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Explorations et traitements de la
Polyglobulie de Vaquez et autres
polyglobulies
Pr François Girodon
Définition
• Augmentation volume globulaire total (VGT)



VGT > 125% VGT théorique (taille, poids)
mesure isotopique Chrome 51
si Ht > 60% (H), 56% (F) en l’absence déshydratation
= polyglobulie vraie
Pearson TC. Blood Rev. 1991
• En pratique : polyglobulie suspectée



si Hb ≥ 16,5 g/dL ou Ht > 47 % femme
si Hb ≥ 18,5 g/dL ou Ht > 54 % homme
une Hb > 18,5 g/dL (H) ou >165 g/dL (F) n’est pas synonyme
de polyglobulie vraie
Pr François Girodon
- Seuls 35% des H avec PV ont Hb > 185 g/L ; 63% des F avec PV ont Hb > 165 g/L
- Cf Cassinat B and Kiladjian JJ (Leukemia 2008) 46% TE étaient PV si VGT mesuré
 Avoir recours au VGT au moindre doute
Pr François Girodon
Johansson PL, BJH 2005
Pr François Girodon
Johansson PL, BJH 2005
Polyglobulies
Pr François Girodon
D’après Pr C Binet, Tours
Acteurs en présence
A. Erythropoïétine





Glycopeptide de 30kDa
Fabriquée à 90% par le rein (cellules péri-tubulaires)
½ vie de 5 heures
Taux sérique 3,7-31 mU/mL
Régulation
PO2 tissulaire
érythropoiétine
Hypoxie
↑ HIF (Hypoxia Inducible Factor)
+
+
synthèse Hb
CFU-E
Proérythroblaste
GR
Transcription gène Epo
Pr François Girodon
D’après Pr C Binet, Tours
Anomalies des voies de l’hypoxie
Renal Epo Producing Cells (REPC)
Pr François Girodon
Courtesy of Betty Gardie, Nantes
Anomalies des voies de l’hypoxie
Renal Epo Producing Cells (REPC)
Erythroid Progenitors
Pr François Girodon
Courtesy of Betty Gardie, Nantes
Anomalies des voies de l’hypoxie
Renal Epo Producing Cells (REPC)
Erythroid Progenitors
Pr François Girodon
Red cells
Courtesy of Betty Gardie, Nantes
Anomalies des voies de l’hypoxie
Germline
alterations
Renal Epo Producing Cells (REPC)
Erythroid Progenitors
Red cells
ECTY3
EGNL1
ECTY1
EPOR
ECTY2
VHL
HBB, HBA1,
HBA2, BPBM
ECTY4
EPAS1
Ladroue et al., NEJM 2008
Ladroue et al., Hematologica 2012
Pr François Girodon
Courtesy of Betty Gardie, Nantes
Régulation de la synthèse d’EPO
Apoptose
EPO
O2 tissulaire
REIN
EPO
 O2 tissulaire
Apoptose 
Régulation endocrine
- le rein : glande
- la moelle osseuse: organe cible
EPO produite par le rein stimule la production de GR  apport d ’O2 aux cellules rénales  diminution de
l ’EPO diminution de production des GR
Pr François Girodon
Acteurs en présence
B. Récepteur Epo (EpoR)
 Famille récepteurs de cytokines hématopoïétiques classe I
 Récepteur de type tyrosine kinase
D1
 Protéine ~ 70kDa
D1
 Jusqu’à 1000/cellules CFU-E et proérythroblastes
D2
 Homodimère transmembranaire avec 3 domaines
o extracellulaire : site de liaison
o transmembranaire
o cytoplasmique
 motifs riches en proline (Box1, Box2)
 variable Box (site liaison stat)
 8 résidus tyrosine
Membrane plasmique
jak2
 Activé par
o
o
o
o
Epo
peptides synthétiques mimétiques Epo (EMP)
Ac monoclonaux bivalents dirigés contre EpoR
protéines virales
Pr François Girodon
D2
JH2
JH1
JH1
JH3 JH7
1
2
JH2
1 JH7 JH3
2
Acteurs en présence
C. Jak2





Protéine 130kDa
Appartient famille Janus Kinases (Jak1, Jak2, Jak3, Tyk2)
Protéines de type tyrosines kinases
Codée par gène JAK2 (9p24)
7 domaines JH (Jak Homology), 4 régions
Pr François Girodon
Régulation
Pr François Girodon
Polyglobulie de Vaquez
 Incidence ~ 1/100 000 hab/an.
 Age médian au diagnostic : 68 ans, surtout chez l'adulte > 40 ans
 Erythrose faciale (nez, lèvres, oreilles et cou) et muqueuses, prurit (bains chauds
ou draps frais), syndrome d'hyperviscosité sanguine.
 Splénomégalie dans 70% cas.
 Hyperleucocytose dans >60% cas, thrombocytose modérée dans 50% des
cas (Bonnicelli et al, Br J Haematol. 2013)
 Mutation JAK2V617F (96%), JAK2 exon 12 (2%), absence Ph1 ou bcr-abl.
 Risque de myélofibrose secondaire ou de transformation en leucémie aiguë
(15 % à 15 ans). Risque LA augmenté par alkylants, P32, Pipobroman (Kiladjian et al J
Clin Oncol. 2011).
 Evolution prolongée (en moyenne 12 ans) et une bonne sensibilité au
traitement.
Pr François Girodon
Polyglobulie de Vaquez
 Risque élevé de thrombose au diagnostic (artérielle X5 ; veineuse X 9/ ;
splanchnique X 41 contrôles ; n >11 000), et lors évolution
Hultcrantz et al, ASH 2014
Pr François Girodon
Polyglobulie de Vaquez
Critères OMS 2008
Critères majeurs
1. Taux d’hémoglobine > 18,5 g/dL (homme), > 16,5 g/dL (femme)
2. Présence mutation JAK2V617F ou mutation aux conséquences fonctionnelles similaires
par exemple JAK2 exon 12.
Critères mineurs
1. Hypercellularité myéloïde globale à la biopsie ostéo-médullaire.
2. EPO diminuée.
3. Pousse spontanée des précurseurs érythroblastiques in vitro.
Diagnostic
- Présence des deux critères majeurs + un critère mineur
- Présence du premier critère majeur et de deux critères mineurs
Pr François Girodon
Thiele et al. 2008
Nouveaux critères SMP ?
“In regards to bone marrow examination, whereas it is mandatory for clinical trial and research
study purposes, it might not be necessary for clinically overt cases of PV. These include
JAK2-mutated patients with hemoglobin (hematocrit) levels of >18.5 g/dl (>52%) in men
and > 16.5 g/dl (> 48%) in women.”
Pr François Girodon
Tefferi, Leukemia (2014) 28, 1407–1413
Diagnostic: CAT devant polyglobulie
 Devant une augmentation de l'hémoglobine, objectif : est-ce
une PV ou autre chose ?
o NF :






Ht
GR
VGM (µcytose fréquente)
leucocytes, PNN (>60% PV avec hyperleucocytose à PNN)
plaquettes (50% PV avec thrombocytose)
myélémie ? érythroblastes ? dacryocytes ?
o Interrogatoire : +++
 ATCD personnels et familiaux ; thrombose ? tabac ? apnée du sommeil ?
 âge : PV très rare < 20 ans, exceptionnelle chez l’enfant
 traitement (androgènes ? diurétiques ?) signes fonctionnels :
• prurit à l’eau chaude → Vaquez
• AEG et tumeur maligne
• dyspnée, signes hyperviscosité : céphalées, vertiges, bourdonnements d'oreille,
phosphènes, paresthésies, voire lipothymie, amaurose transitoire, diplopie
Pr François Girodon
CAT devant polyglobulie
o Clinique :

SPM ?

HPM ?

endocrinopathie ?

hématurie ? (VS ?)

signes cérébelleux ?
Pr François Girodon
CAT devant polyglobulie
Premier bilan biologique de débrouillage :
 Toujours contrôler la NF
 Iono sang, protéines : hémoconcentration ?
 JAK2V617F :
> 0 → PV (95% des PV) ;
< 0 : PV peu probable (demander exon 12 : 2% des PV)
 Epo :
o
o
o
o
si élevée, en faveur d’une polyglobulie secondaire
Si normale, ne permet pas d’orienter
si abaissée, en faveur PV (Mossuz P, Clin Chem. 2005; Haematologica. 2004)
rares mutations Epo-R (De la Chapelle et al, Lancet 1993)
Pr François Girodon
IV. Régulation
D1
1. SOCS: Suppressors of cytokine signaling
CIS: Cytokine inducible SH2-domain-containing protein
D2
Membrane plasmique
SOCS-1
JH1 JH1
JH2
JH2
JH3 JH7
STAT5
SOCS-3
STAT5
Y343
Y401
Y429
Y431
Y443
Y460
Y464
Y479
1
2
1
2
JH7 JH3
Y343
Y401
Y429
Y431
Y443
Y460
Y464
Y479
P
Membrane nucléaire
_
CIS
SOCS-1
SOCS-3
P
STAT5
CIS
ARNm
P
STAT5
Séquence promotrice cible
Pr François Girodon
ADN
chromosomique
CAT devant polyglobulie
Premier bilan biologique de débrouillage
gaz du sang artériels ( ou capillaires) et veineux (P50)
o
o
o
o
SatO2 > 95% ; si < 95%, hypoxie ?
PaO2 > 70 mmHg ?
HbCO ?
P50 gaz du sang veineux : N 27 mmHg
• si > 23 mmHg : normale
• si < 23 mmHg :
• *soit Hb hyperaffine (séquencer
gènes a et b de la globine) ; non vue
en HPLC
*Soit déficit en 2,3 DPG (rare)
Pr François Girodon
CAT devant polyglobulie
En fonction du contexte (distance/ CH, signes cliniques)
 écho abdominale : rate, foie, reins, utérus, ovaires
Si premier bilan débrouillage < 0, envisager :
 épreuves fonctionnelles respiratoires, recherche SAS
 si augmentation modérée de l'Ht : masse globulaire isotopique
 culture progéniteurs hématopoïétiques (sang ou moelle)/caryotype/PBO
Pr François Girodon
CAT devant polyglobulie
Les polyglobulies vraies secondaires :
 Hypoxie tissulaire avec hypersécrétion appropriée epo
A. Soit par désaturation artérielle en O2 (le plus souvent)
Gaz du sang +++ (↓ SaO2)
• vie en altitude
• tabagisme important (40 cigarettes /j)
• maladies pulmonaires : BPCO, hypoventilations alvéolaires
• cardiopathies congénitales avec shunt droit-gauche
Pr François Girodon
CAT devant polyglobulie
B. Soit par défaut de transfert de l'oxygène des hématies aux tissus (très
rarement) : Gaz du sang +++
• intoxication au CO (tabagisme notamment)
• hémoglobine anormale d'affinité augmentée pour l'O2 (souvent familiale) :
P50 GdS veineux 
• déficit en 2,3 diphosphoglycérate (2,3-DPG)
Pr François Girodon
CAT devant polyglobulie
 Polyglobulie avec hypersécrétion inappropriée EPO
o soit par une tumeur bénigne ou maligne
• tumeurs rénales surtout (40 %) : kystes rénaux et cancer du rein
• tumeur malignes du foie (hépatome)
• hémangioblastome du cervelet
• tumeur utérine, en particulier fibrome et leiomyome
• tumeurs ovariennes, bénignes (kyste épidermoide) ou malignes
o soit du fait d'un désordre endocrinien
• phéochromocytomes, adénomes de la surrénale avec hyperaldostéronisme
• maladie de Cushing
• traitement par androgènes à fortes doses
Pr François Girodon
Anomalies des voies de l’hypoxie
Renal Epo Producing Cells (REPC)
Erythroid Progenitors
Red cells
ECTY3
EGNL1
ECTY1
EPOR
ECTY2
VHL
HBB, HBA1,
HBA2, BPBM
ECTY4
EPAS1
Ces mutations n’expliquent que 30% des érythrocytoses idiopathiques
Pr François Girodon
Causes des polyglobulies
• Secondaires
 Congénitales
 Anomalies des voies de la régulation de l’hypoxie
o
o
o
o
mutations VHL (polyglobulie de Chuvash)
mutations PHD2
mutations HIF
Autres…
• Idiopathiques
Pr François Girodon
Polyglobulie
NB :
- Si Ht
> 56 % femme
> 60 % homme
 on peut affirmer une polyglobulie vraie
- JAK2⊕ dans 95 % des PV
- faire dosage epo avant tout traitement
Toujours contrôler dans votre laboratoire
Iono sang (hémoconcentration ?)
Protidémie- urée
Interrogatoire
Examen clinique
Signes en faveur
d'une origine primitive
(splénomégalie, érythromélalgie…)
d'une origine secondaire
(hypoxie, chronique, tabagisme+++
ATCD cancer rein, polykystose…)
JAK2 + epo
- Si epo élevée (> norme sup)  ce n'est probablement pas une PV ; chercher une cause à cette polyglobulie secondaire
- Si JAK2⊕  syndrome myéloprolifératif chronique
JAK2⊕
JAK2⊝
VGT
VGT 
PV
VGT nle
① culture progéniteurs
Ce n'est pas une
② gaz du sang art et veineux
polyglobulie
③ PBO
④ échographie
Si bilan négatif, penser aux anomalies voies
abdominopelvienne
hypoxie,surtout si contexte familial:
- HIF2
- PHD2
- VHL
Pr François Girodon
Réseau d’exploration des érythrocytoses idiopathiques
C. Marzac/N. Casadevall
JJ. Kiladjian/S. Giraudier
F. Delhommeau
B. Dupriez/ J.L. Demory
JJ.Ianotto/ V. Ugo
L. Roy
S. Hermouet
P. Mossuz
E. Lippert
• 2 coordinateurs : F. Girodon, B. Gardie
• réseau du FIM
•1 base de donnée nationale
•1 site d’analyse génomique
L. Legros
J.Rey
P. Martinez
francois.girodon@chu-dijon.fr
betty.gardie@inserm.fr
Réseau d’exploration des érythrocytoses idiopathiques
1
envoi formulaire
Validation Erythrocytose
idiopathique
francois.girodon@chu-dijon.fr
betty.gardie@inserm.fr
Réseau d’exploration des érythrocytoses idiopathiques
2
feu vert pour
Envoyer échantillons
francois.girodon@chu-dijon.fr
betty.gardie@inserm.fr
Réseau d’exploration des érythrocytoses idiopathiques
3
Envoi À Nantes
-Echantillons
(2 tubes EDTA)
-Formulaire de demande
-Consentement éclairé
-Bon commande (BHN 2400)
francois.girodon@chu-dijon.fr
betty.gardie@inserm.fr
Traitement PV
 1. Les saignées :
•
•
•
•
•
•
•
•
Seul ttt de l’urgence
Prélèvement de 300 à 500 ml de sang
± compensation par un volume équivalent de soluté macromoléculaire
s'imposent si Ht > 60% ou si Hb> 20 g/dl
Objectif : Ht <45% (la répétition des saignées →une carence en fer).
Peuvent être répétées plusieurs jours de suite pour ramener l’Ht ≤ 45%
Ambulatoire ; coût d’une saignée = 41 € (EFS)
En chronique si sujet jeune et pas ↑ leucocytes et plaquettes
Pr François Girodon
Traitement PV
 2. Les agents cytotoxiques
•
•
•
•
•
a. Hydroxyurée (Hydréa), gélules à 500 mg
Ttt d'attaque : 2 à 4 gélules /jour
Ttt d'entretien continu nécessaire pour maintenir Ht < 45%
Surveillance NFS+++ (cytopénie) 1x/sem au début
tolérance très bonne : macrocytose progressive (parfois VGM à 130 µ3),
troubles cutanés muqueux (ulcères malléolaires, sécheresse cutanée,
aphtes buccaux, rares cancers cutanés)
• Rare intolérance (fièvre, douleurs) qui nécessite ↕
• Coût : 0,4 €/gel
Pr François Girodon
Traitement PV
 2. Les agents cytotoxiques
• b. Pipobroman (Vercyte), cp à 25 mg
• À réserver aux sujets âgés si




•
•
•
•
intolérance à Hydréa et
Intolérance IFN et
↑ leucocytes et/ou plaquettes et
Saignées mal tolérées
Ttt d'entretien continu nécessaire pour maintenir Ht < 45%
Surveillance NFS+++ (cytopénie) 1x/sem au début
tolérance bonne mais ↑ risque leucémogène à long terme
Coût : 0,4 €/gel
Pr François Girodon
Traitement PV
 3. Interféron a 2a ou b Pégylé (ex.Pegasys) : HORS AMM
• plutôt sujets jeunes et femmes enceintes
• Contre indications (maladie auto-immune, ATCD Ψ, insuffisance hépatique)
• Effets indésirables
 Syndrome pseudo grippal
 Tb thyroïdiens
 Toxicité hépatique
 Maladie auto-immune
 dépression
• Commencer par petite dose 45 µg/semaine SC, puis ↑ progressivement jusqu’à 135
µg/semaine (voire 180 µg); seringue ou stylo
• Possibilité espacer à terme injections, voire ↕
• Surveillance NFS+++ , bilan hépatique 1x/mois au début, ANA /6 mois
• Surveillance bilan thyroïdien /3 mois ; habituellement ~20% ↕ par intolérance
• Coût = 1 €/µg soit 90 ou 135 €/sem
Pr François Girodon
Traitement PV
 4. Antiagrégants
• dans tous les cas (sf CI gastrique ± inhibiteurs pompe protons)
• Faible doses : 75 à 160 mg/j
• Prévient complications thrombotiques
• Si plaquettes >1500 G/L, risque hémorragique Willebrand acquis
 5. circonstances particulières
• grossesse : aspirine  3ème trim puis HBPM ( 6 sem après accouchement) ± interféron si
besoin (haut risque)
• Thrombose splanchnique : AVK au long cours et maintenir plaquettes < 200 G/L
• Dans tous les cas, toujours essayer de corriger les FdR cardiovasculaires
 6. Indications
• < 60 ans et Ø ATCD thrombose : saignées, aspirine, corriger FdR
• > 60 ans et/ou ATCD thrombose : saignées, aspirine, corriger FdR et cytoréduction
Pr François Girodon
Traitement autres polyglobulies
 Toujours essayer de corriger les FdR cardiovasculaires
 Pas de recommandations officielles
 Aspirine faible dose si pas de contre indication
 Faut-il saigner ces patients ? Oui si on pense que hyperviscosité joue rôle dans
symptômes ischémiques; cible Ht 45% ?
 si Hb hyperaffine (adaptation physiologique)
• réserver saignées aux patients symptomatiques (vertiges, dyspnée,
angor)
• ou si ATCD (personnels ou familiaux) de thromboses
• cible: Ht 52%
Pr François Girodon
Take home message
 Interrogatoire et signes cliniques +++
 Contrôler NFS et iono sang
 Utilité JAK2 (V617F :96% PV ; exon 12 :2% PV), epo, gaz du sang art
et veineux, échographie abdominale
 Quand on ne sait pas, on demande à celui qui sait (ou croit savoir)
 Contrôler FdR cardiovasculaires
 Aspirine faible dose/saignée en urgence
 Cytoréducteurs/interféron pégylé
Pr François Girodon