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2015年4月23日
特別企画
提供●ブリストル・マイヤーズ株式会社
座談会
アピキサバンが広げる
抗凝固療法の可能性
わが国では従来，心房細動（AF）患者に対する抗凝固療法は，出血への懸念から十分に行われ
てこなかった。加えて，高齢化の進展に伴い AF 患者の増加が予想されること，AF は予後不良
な心原性脳塞栓症の原因となることなどから，有効かつ安全に使用できる新たな抗凝固薬が待
ち望まれていた。そんな中登場したFⅩa阻害薬アピキサバン（エリキュース®）は幅広い層の患者
に対する有用性が認められ，臨床導入が進んでいる。そこで，本座談会では，AF 治療に取り組
むエキスパート５氏に，多様な背景を持つ AF 患者に対する抗凝固療法の現状と課題，アピキサ
バンの果たす役割などについて討議していただいた。
● 司会
●出席者
（発言順）
藤井 理樹 氏
石原 秀行 氏
足立 正光 氏
倉敷中央病院 循環器内科
部長
山口大学 脳神経外科
講師
山陰労災病院 循環器科
第四循環器科 部長
城田 欣也 氏
嶋谷 祐二 氏
松江赤十字病院
循環器内科 部長
広島市立広島市民病院
循環器内科 部長
発症抑制が最も重要になります。
予後不良な心原性脳塞栓症には
抗凝固療法による発症抑制が重要
しかし，実地医家の先生方はとりわけ高齢者において
抗凝固療法による出血を懸念しており，伏見心房細動
藤井　抗凝固療法における薬剤の選択肢はワルファ
患者登録研究
（Fushimi AF Registry）
によると，抗血
リンに新規経口抗凝固薬４剤を加えた５剤となり，国
栓薬の処方割合は70歳代をピークに低下していました5）。
内外でデータが積み重ねられています。そこで，本
J-RHYTHM Registryでは，ワルファリン治療における
日はAF治療に取り組む先生方に，抗凝固療法の在り
プロトロンビン時間国際標準比
（PT-INR）
は低めにコン
方についてご意見を伺ってまいります。まずは石原先
トロールされる傾向があることも示されています6）。
生に，心原性脳塞栓症の疫学や病態，抗凝固療法の
以上から，新規経口抗凝固薬には期待が集まるも
現状についてご説明いただきます。
のの，一方でその安全性が問われているという状況で
石原　脳卒中患者の４分の３は脳梗塞であり，その
あると考えます。
内訳は心原性脳塞栓，ラクナ梗塞，アテローム血栓
性脳梗塞が約３分の１ずつとなっています1）。アテ
抗凝固療法で問われる
効果と安全性のバランス
ローム血栓性脳梗塞と同様に心原性脳塞栓症の脳梗
塞に占める割合は1960年代と比べて高くなっていま
すが2），その背景には高齢化の急速な進展がありま
藤井　足立先生，抗凝固療法に対するニーズや問題
す。わが国の人口の４分の１は65歳以上であり3），都
点としてはどのようなことがあるとお考えですか。
道府県別の高齢化率を見ると中国地方は比較的高齢
足立　Fushimi AF Registryでは，ほぼ半数の患者
化率が高く，その中でも山口県は29.2％で全国第４位
で抗凝固薬は使われていませんでした
（図２）
。その
4）
です 。高齢化とともにAFの有病率は上昇し，それ
理由としては，やはり出血への懸念が挙げられます。
に伴い心原性脳塞栓症患者も増加しています。
ワルファリンのNet Clinical Benefitを考慮すると7），
脳梗塞の病型別に退院時の機能予後を検討した調
CHADS2スコアの高い患者だけに投与となるのも仕
査 によると，心 原 性 脳 塞 栓 症 患 者 ではmodified
方がないのではないでしょうか。
Rankin Scale
（mRS）
４以上の割合が他病型と比べて
新規経口抗凝固薬を投与する際も，効果と安全性の
高いことが明らかになっています
（図１）
。このため，
バランスを考えなければなりません。各新規経口抗凝
組織プラスミノーゲンアクチベータ
（tPA）
の静注療法
固薬の有効性，安全性はワルファリンと比べて同等，
や脳血管内治療に期待が集まるのですが，適応が限
もしくは優れるという結果が出ていますが8），実臨床で
られているため解決策にはならず，抗凝固療法による
は高齢者，低体重例，腎機能低下例，抗血小板薬との
併用例において特に注意が必要です。
城田　抗凝固療法が必要な患者に抗
図１ 脳梗塞病型別の退院時機能予後
脳
血小板薬が投与されるケースが見ら
れるのですが，先生方は抗凝固療法
ラクナ梗塞
（215例）
の啓発にどのように取り組まれてい
ますか。
アテローム血栓性脳梗塞
（308例）
足立　不整脈で紹介となった場合も
31％
54％
紹介元への返事の半分は抗凝固療法
心原性脳塞栓症
（245例）
0
mRS
0
1
2
3
に関する内容であり，抗凝固療法を
20
症状なし
仕事・活動ができる
身の回りは可能（介助不必要）
援助なしで歩行可（介助多少必要）
40
60
患者割合
80
（％）
100
継続するように念を押しています。さ
まざまな機会を捉えて抗凝固療法の
必要性も説明しています。
4 援助なしで歩行不可（介助必要）
5 寝たきり
6 死亡
藤井　倉敷地区は病診連携が機能し
ており，AF 患者は専門医に紹介の
上，治療方針を決めるというスタンス
（奥村謙, 他. 心電図 2011; 31: 292-296）
2
です。病診・病病連携に当たり，抗
レベルAに位置付けられました9）。
凝固療法の重要性を啓発していくことが大切ですね。
嶋谷　私も同感です。きちんと抗凝固療法を継続す
年齢別のサブグループ解析によると，65歳以上の
るように実地医家の先生方にはお話ししています。
高齢者に対してもアピキサバンの有効性，安全性が
示されており，その安全性は80歳以上の高齢者でも
認められています10）。腎機能別のサブグループ解析
幅広い層の患者に対して示された
アピキサバンの有用性
では，脳卒中および全身性塞栓症，大出血ともに腎
機能が低下すると両群で発現率が高まっていました
藤井　2014年に発表されたわが国の「心房細動治療
が，アピキサバン群ではいずれも低値であり，特に大
（薬物）
ガイドライン
（2013年改訂版）
（
」以下，ガイドラ
出血に関しては腎機能低下に伴う発現率の上昇がア
ピキサバン群で大きく抑制されていました11）。
イン）
では，CHADS2スコア１点の患者にはダビガトラ
ンとアピキサバン，同スコア２点以上の
患者には各新規経口抗凝固薬とワル
ファリンが推奨されています。心筋症
やCHA2DS2-VAScスコアの要素である
65～74歳，血管疾患を有している場合
は，各新規経口抗凝固薬とワルファリ
嶋谷先生に抗凝固療法におけるアピキ
サバンの位置付けやそのデータについ
伏見心房細動患者登録研究における抗血栓薬の投与割合
伏
（CHADS2スコア別）
処方なし
ワルファリン＋アスピリン
80
60
40
0
嶋谷　アピキサバンの国際共同第Ⅲ相
臨床試験であるアリストテレス試験は，
全体
0
1
対象：心房細動患者3,183例
有効性の主要評価項目である脳卒中
および全身性塞栓症の発症率は，ワル
ファリン群の1.60％/年に対し，アピキ
サバン群では1.27％/年と抑制されてい
脳卒中および全身性塞栓症
（％/年）
6.0
P＝0.01
Cox比例ハザードモデル
5.0
2.13％/年と低く，有効性，安全性とも
1.0
3.94％/年でしたが，アピキサバン群で
は3.52％/年と有意に低値でした
（ハザー
ド比0.89：P＝0.047，Cox比例ハザード
モデル）
。この結果を受け，わが国のガ
イドラインでアピキサバンはCHADS2ス
コア１点，同スコア２点以上の患者の両
5.0
3.0
2.0
た
（図３）
。全死亡率はワルファリン群で
（％/年）
6.0
4.0
3.09％/年に比べ，アピキサバン群では
アピキサバンの優越性が認められまし
5, 6（点）
4
2013; 61: 260-266）
脳卒中および全身性塞栓症の発症率，大出血の発現率
脳
（国際共同第Ⅲ相臨床試験：アリストテレス試験）
発現率
大出血の発現率もワルファリン群の
図３
発症率
ました。安全性の主要評価項目である
3
（Akao M, et al.
キサバン投与群とワルファリン投与群
たランダム化二重盲検比較試験です。
2
CHADS2スコア
弁膜症性AF患者約１万8,000例をアピ
に割り付けて有効性と安全性を検討し
ワルファリン単独
20
てご紹介いただきます。
脳卒中リスク因子を１つ以上有する非
アスピリン単独
（％）
100
処方率
ンが考慮可となります9）。これを踏まえ，
図２
0
HR（95%CI）
1.27
P＜0.001
Cox比例ハザードモデル
4.0
3.0
2.0
1.60
大出血（ISTH基準）
3.09
2.13
1.0
0
アピキサバン群 ワルファリン群
（N＝9,120） （N＝9,081）
0.79（0.66∼0.95）
HR（95%CI）
アピキサバン群 ワルファリン群
（N＝9,088） （N＝9,052）
0.69（0.60∼0.80）
対 象： 非弁膜症性心房細動/心房粗動が確認され，脳卒中リスク因子を１つ以上有する患
者１万8,201例（日本人336例を含む）
方 法： アピキサバン群は５mg１日２回経口投与，ワルファリン群は目標PT-INRの範囲
を2.0∼3.0として用量を調節し，経口投与した
安全性： 主な副作用は，アピキサバン群では鼻出血5.0％，血尿2.6％，挫傷1.7％，ワルファ
リン群では鼻出血6.1％，血腫3.5％，血尿3.2％
方において唯一，クラスⅠ，エビデンス
（Granger CB, et al.
3
2011; 365: 981-992より作図）
合も高く，一定期間は抗血小板療法も必要となりま
低下例に対しても有用性が期待でき，新規導入はも
す。抗凝固薬と抗血小板薬の併用について，城田先
ちろん，ワルファリンや他の新規経口抗凝固薬からの
生にご解説いただきます。
切り替えも十分可能であると考えます。
城田　わが国のガイドラインでは，冠動脈疾患
（CAD）
石原　新規経口抗凝固薬の登場を受け，実地医家の
合併AF患者に対する「PCIや外科的血行再建術を行
先生方も抗凝固療法を積極的に行うようになってい
う際の抗血小板療法と抗凝固療法の併用」
はクラス
ると思います。アピキサバンはそうした先生方にも使
9）
Ⅱb，レベルCに位置付けられています 。
い勝手がよいのではないでしょうか。
一方，欧州では経口抗凝固薬＋クロピドグレル＋ア
藤井　お話にあったように，アピキサバンは高齢者や
スピリンの３剤併用療法と経口抗凝固薬＋クロピドグ
腎機能低下例にも投与可能な薬剤プロファイルを有し
レルの２剤併用療法の出血性合併症の発現頻度を比
ています。通常は１回５mg，１日２回投与ですが，80
較したWOEST試験において，一次エンドポイント
（出
歳以上，体重60kg以下，血清クレアチニン値1.5mg/
血）
，二次エンドポイント
（死亡，心筋梗塞，脳卒中，
dL 以上という３項目のうち，２項目以上に該当する場
標的血管再血行再建術，ステント血栓症）
とも３剤併
合は１回2.5mg，１日２回投与に減量となります。
用療法群において発現率が高くなったことが報告さ
（ESC）
の
「急
れました12）。これを受け，欧州心臓病学会
性冠症候群
（ACS）
を伴う
（またはPCIを施行した）AF
CAD合併AF患者における
抗凝固療法のポイント
患者への抗血栓療法に関するconsensus document」
では，脳梗塞リスク，出血リスクを評価した上で，安
藤井　抗凝固療法が必要となるAF 患者では，虚血
定CAD
（PCI施行）
かACSかで薬剤や治療期間を選択
性心疾患を合併しているケースが多くあります。経
するとなっています
（図４）
。３剤併用療法に関しては，
皮的冠動脈インターベンション
（PCI）
を施行される割
可能な限り期間を短くすること，ステントは新世代の
図４ ACSまたはPCIを伴ったAF患者に対する抗血栓療法のアルゴリズム
A
ステップ４は抗血栓療法の強
度をベース地の色の濃淡で表
している
（例：濃い＝強度が高
い；淡 い＝強 度 が 低 い）。
は推奨薬を表すが，点
CHA2DS2-VASc＝１
CHA2DS2-VASc≧２
ステップ１｜脳梗塞リスク
線で囲んである薬剤について
は，臨床での判断により投与
を考慮。特に出血リスクの低
い患者（HAS-BLED０-２）に
低∼中等度のリスク
高リスク
低∼中等度のリスク
高リスク
は，ベアメタルステントより新
ステップ２｜出血リスク
（例. HAS-BLED＝0‐2）（例. HAS-BLED≧３）（例. HAS-BLED＝0‐2）（例. HAS-BLED≧３） 世代薬剤溶出ステントの選択
が好ましい。３剤併用療法で
ビタミンK拮 抗 薬を投 与する
際 は，国 際 標 準 比（INR）
を
2.0-2.5の 範 囲 内 で 治 療 し，
安定CAD
安定CAD
安定CAD
安定CAD
ACS
ACS
ACS
ACS
ステップ３｜患者背景
治 療 域 内 時 間（TTR）
は70％
超を維持すべきである。*経口
抗凝固薬とクロピドグレルの
PCI施行
PCI施行
PCI施行
PCI施行
併用療法は，特定の患者に考
慮 可。**クロピドグレルの代
0
替薬としてのアスピリンの投与
３剤または
３剤または
３剤または
３剤または
２剤併用療法*
２剤併用療法* ２剤併用療法*
２剤併用療法*
は，併用療法の患者に考慮可
３剤または ３剤併用療法 O A C O A C （例：経口抗凝固薬と抗血小
O A C ３剤併用療法
O A C
２剤併用療法*
２剤併用療法
４週
or
板薬単剤）。***経口抗凝固薬
O A C
抗血小板薬 O A C
と抗血小板薬（アスピリンまた
O A C
O C
２剤併用療法
はクロピドグレル）
の併用療法
or
A C
ステップ４｜抗血栓療法
２剤併用療法** ２剤併用療法** は，冠動脈イベントの高リスク
抗血小板薬
２剤併用療法**
６カ月
患者に考慮可。急性冠症候群
２剤併用療法**
２剤併用療法 O A or C
O A or C O A or C
（ACS），冠動脈疾患（CAD），
O A or C ２剤併用療法**
２剤併用療法** ３剤または
A C
２剤併用療法*
経 皮 的 冠 動 脈 インター ベン
or
O A or C
抗血小板薬２剤併用療法 O A or C
ション
（PCI）
O A C
A C
12カ月
単剤療法*** O
単剤療法*** O
それ以後
PCI/ACSからの経過
A アスピリン75‐100mg/日
C クロピドグレル75mg/日
O 経口抗凝固薬
非弁膜症性心房細動
（Lip GY, et al.
4
2014; 35: 3155-3179）
2015年 4月 23日
これらのことから，アピキサバンは高齢者，腎機能
2015年 4月 23日
薬剤溶出ステント
（DES）
かベアメタルステント
（BMS）
レーションは午後に施行するので，新規経口抗凝固
であること，抗血小板薬と抗凝固薬を併用する場合
薬は当日の朝に中止し，翌日に再開しています。
は，治療域内時間
（TTR）70％超のビタミンK 拮抗薬
嶋谷　新規経口抗凝固薬でも投与回数にかかわらず
または新規経口抗凝固薬を低用量で使用することな
アブレーション前日の夜に中止してヘパリンに切り替
ども推奨されています。
え，当日の夕方に投与を再開しています。
城田　アブレーションを施行すると決まった段階で，
全例１日２回投与の新規経口抗凝固薬に切り替えま
アブレーション周術期における
新規経口抗凝固薬の役割
す。アブレーションは午前中から施行しているので，
前日の夜に休薬しています。
藤井　続いて，カテーテル・アブレーション
（以下，
藤井　本日は豊富な臨床経験に基づき，貴重なご意
アブレーション）
の周術期における抗凝固療法に話題
見をいただきました。今後，われわれ循環器内科医
を移したいと思います。わが国の「カテーテルアブ
は脳神経外科の先生方ともより連携を深め，抗凝固
レーションの適応と手技に関するガイドライン」
では，
療法を行っていくことが大事になると思います。先生
基本的に抗凝固療法を継続し，中断する場合はヘパ
方，有意義なご討議をありがとうございました。
13）
リンに切り替えることになっています 。
この際，新規経口抗凝固薬を用いる場合は，１日２
1）
荒木信夫, 他. 脳卒中データバンク2009, 中山書店, 2009, pp22-23.
2）
Kubo M, et al. Neurology 2006; 66: 1539-1544.
3）
人口推計
（平成25年10月１日現在）
4）
平成25年版高齢社会白書
5）
Akao M, et al. J Cardiol 2013; 61: 260-266.
6）
Atarashi H, et al. Circ J 2011; 75: 1328-1333.
7）
Singer DE, et al. Ann Intern Med 2009; 151: 297-305.
8）
Miller CS, et al. Am J Cardiol 2012; 110: 453-460.
9）
心房細動治療
（薬物）
ガイドライン
（2013年改訂版）http://www.
j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2013_inoue_h.pdf
（2014年12月閲覧）
10）
Halvorsen S, et al. Eur Heart J 2014; 35: 1864-1872.
11）
Hohnloser SH, et al. Eur Heart J 2012; 33: 2821-2830.
12）
Dewilde WJ, et al. Lancet 2013; 381: 1107-1115.
13）
カテーテルアブレーションの適応と手技に関するガイドライン
http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2012_okumura_
h.pdf
（2014年12月閲覧）
回投与の薬剤の方が適していると考えます。アピキサ
バンのように１日２回投与の薬剤は薬剤血漿中濃度の
ピーク値が下がり，トラフ値が上がることから
（図５）
，
出血，梗塞のリスクが低下します。効果の発現，消
失が早いので休薬期間の短縮も可能です。われわれ
の施設ではアブレーション施行例に対して新規経口
抗凝固薬を投与する際，１日２回投与の薬剤を選択
し，アブレーション当日の朝のみ休薬して夕方には再
開しています。先生方の施設ではいかがでしょうか。
足立　入院期間の短縮を考慮し，基本的にワルファ
リンは新規経口抗凝固薬に切り替えています。アブ
図５ ア
アピキサバンの投与回数別に見た薬物動態プロファイル（海外データ）
（ng/mL）
250
（ng/mL）
250
アピキサバン 10mg １日１回群（N＝６）
200
平均血漿中濃度
平均血漿中濃度
ピーク値：197.91
150
100
トラフ値：29.13
50
0
0
12
200
150
アピキサバン 2.5mg １日２回群（N＝５）
アピキサバン ５mg １日２回群（N＝６）
ピーク値：126.24
100
トラフ値：37.42
50
24（時間）
0
ピーク値：62.89
0
12
トラフ値：23.43
24（時間）
対象・方法：健康成人男性（各群６例）に対してアピキサバンを７日間反復経口投与し，薬物動態を検討した
（アピキサバン承認時評価資料）
本特別企画はブリストル・マイヤーズ株式会社の提供です
5
EQ/15-02/0495/17-01
6