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Effets extra-osseux
de la vitamine D
Dr ROSTOM Samira
Service de Rhumatologie
hôpital El Ayachi . CHU Rabat-Salé
Vitamine D – Métabolisme osseux – Effets posi2fs sur la réduc2on du risque de fracture et du risque de chutes. – BRUIT DE FOND sur lien entre vitD et réduc2on risque cancers, risque d’infec2ons, de maladies auto-­‐immunes, maladies cardio-­‐
vasculaires…… Métabolisme vit D 80% BMI 20% Grand polymoprphisme géné2que système vit D – VDR-­‐ VDRE Vitamine D Gènes Récepteur Vit D (VDR) Gènes codant pour régulaBon transcripBon de ces génes (VDRE ) 1 -­‐ hétérogénéité CC sérique vit D à travers les ethnies 2 -­‐ varia2on des effets osseux et extra osseux individuelle en réponse à une hypovitaminose D. 3 -­‐ varia2on de la réponse au traitement par vit D ++ Bouillon R. Lancet. 2010 Comment définir une hypovitaminose D? Hypovitaminose = concentraBon en 25OHvitD inférieure à 30 ng/ml (75 nmol/l) Insuffisance en vitD : reste bilan Ph Ca normal, clinique : RAS Carence en vitD : bilan Ph Ca normal ou perturbé, conséquences cliniques Bischoff-­‐Ferrari AmJ Clin Nutr 2006 Holick.MF. N Eng J Med 2007 PracDce & Research Clinical Rheumatology 2009 H Bischoff-­‐Ferrari, Best Kennel KA. Mayo Clin Proc. 2010 Vit D et réducBon risque de fracture périphérique Panel A: tout type fracture non vertébrale N= 3 265 Panel B: fracture hanche N=31 872 H A. Bischoff-­‐Ferrari. Arch Intern Med. 2009 Effet anB fracturaire de la vitamine D: rôle de la dose H A. Bischoff-­‐Ferrari. Best PracDce & Research Clinical Rheumatology 2009 Effet anB fracturaire de la vitamine D: rôle de la dose H. A. Bischoff-Ferrari. Osteoporos Int 2007
Effets extra-­‐osseux Cellule sein prostate colon Cellule tumorale Cellule musculaire Cellule épithéliale Cellule cible Cellule de l’immunité Cellule nerveuse Vitamine D et muscle 1, 25 OH 2D3 Effet non génomique Effet génomique VDR + ac2va2on protéine kinase C + fibres type II + disponibilité Ca cytosolique + Protéines de contrac2on + diminu2on expression H A Bischoff-­‐Ferrari. JBMR 2004 VDR avec l’age Koto et al J steroid biochem 1999 Vitamine D et muscle •  Evidences cliniques : ü Carence sévère = Myopathie ü  Subs2tu2on = •  ⎫ AmélioraBon équilibre postural •  force musculaire (quadriceps +++) •  Mais… Montero-Odasso M et al. Mol Aspects Med 2005
VITAMINE D ET FONCTION MUSCULAIRE Controverses OUI DiminuBon force musculaire ET vitesse contracBon Baisse taux sérique vit D NON Facteurs de confusion RelaBon entre concentraBon vitamine et force musculaire Facteurs confondants NON
PTH s érique Insuffisance en vitD et fonc2on musculaire •  Etude OPRA –  75 ans –  PTH : + 37 %, p< 0.001 –  Temps d’ac2vité extérieure : 34%, p< 0.001 –  temps de marche +19%, p< 0.001 –  Force quadriceps -­‐ 9%, p=0.09 –  Test d’équilibre – 23%, p=0.01 Risque fracturaire
élevé
Gerdhem et al, Osteoporos Int. 2005 RelaBon entre concentraBon vitamine et force musculaire Annweiler Transversal N=752
et al 2008
Non
-
Age, IMC, comorbidités,
exercice, [PTH], [Ca],
créatinine
Rela2on entre Vitamine D et Vitesse de la marche dkjhgfugfuyzçfgihie
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VITAMINE D ET SYSTEME NERVEUX Évidence et nature de la relaBon – Ac2on génomique via récepteurs nucléaires – Neurones et cellules gliales (Hippocampe++) – Effets SN central MAIS aussi péripherique : –  ↑ synthèse du «nerve growth factor » et Glial cell line-­‐
derived neurotrophic factor (GDNF) –  Influence synthèse neurotransmeneurs –  SNP: carence vitD → réduc2on vélocité conduc2on nerveuse –  effet an2-­‐ oxyda2f; an2ischémique; vasculoprotecteur, an2 anxiodépressive Annweiler C. Journal of NeuroEngineering and Rehabilitation 2010
VITAMINE D ET SYSTEME NERVEUX Approche expérimentale chez la souris VDR K.O. TOILETTE Souris Tg VDR knockout (-­‐/-­‐) Phénotype sauvage (+/+) Progression céphalo-­‐caudale + Progression anarchique +DistribuBon atypique (pales) + Durée allongée + InterrupBons Kalueff AV et al. J Neurogenet 2005
VITAMINE D ET SYSTEME NERVEUX Approche expérimentale chez la souris VDR K.O. COMPORTEMENT MOTEUR Souris Tg VDR knockout (-­‐/-­‐) Phénotype sauvage (+/+) Troubles moteurs sévères •  Capacité à fixer une image •  Capacité à nager Kalueff AV et al. J Neurogenet 2005
VITAMINE D ET SYSTEME NERVEUX Approche expérimentale chez la souris VDR K.O. Comportement social •  DiminuBon des contacts sociaux •  Agressivité •  ConfecBon des nids imparfaite •  Comportements maternels aberrants •  (négligence, cannibalisme) Kalueff AV et al. J Neurogenet 2005
VITAMINE D ET SYSTEME NERVEUX Approche chez l’homme •  Études observaBonnelles et d’intervenBon •  Chute chez le sujet âgé → acBon double musculaire et neurologique : –  altéraBon réacBon posturale d’originale centrale –  effet FN périphérique –  acBon sur cogniBon –  acBon musculaire : diminuBon force musculaire et la vitesse de la marche Annweiler C. Journal of NeuroEngineering and Rehabilitation 2010
Dégenérescence maculaire liée à l’age •  NHANES III ( n= 7753, 11% avec DMLA) •  Rela2on inverse entre le taux vitD ( quin2le sup vs quin2le inf) et la prévalence de la DMLA : 0.64( IC 95%: 0.5-­‐0.8) –  quin2le sup: 25vitD > 31.2 ng/ml –  quin2le inf: 25vitD < 14.8 ng/ml Parekh et al. Arch Ophtalmo 2007
Vitamine D et arthrose Controverses •  Felson DT et al. Arthr Rheum 2007. –  Framingham Osteoarthri2s Study ( 715 sujets) et Boston Osteoarthri2s of the Knee Study (BOKS) ( 277 sujets) –  Pas de lien entre statut vitD et risque d’altéra2on interligne ar2culaire ou car2lage •  Bergink AP. J Clin Rheumatol. 2009. –  Ronerdam Study: Cohorte prospec2ve 1248 sujets (728 femmes 520 hommes), suivi 6.5 ans –  Progression OA : 7.7 (95% CI: 1.3-­‐43.5 –  quin2le sup: 5.1%; quin2le inf: 12.6% Vitamine D et risque de chute: H A Bischoff-­‐Ferrari. BMJ 2009 RéducBon de la mortalité de 7 %..... Méta-­‐analyse 18 RCT portant sur la vit D (n = 57 311) •  apport régulier de vitamine D entre 300 et 2000UI/j est associé à une diminu2on du risque de mortalité: •  RR= 0.93 (IC 95%, 0.77–0.96 )/ groupe control AuDer P. Arch InternMed 2007 Dietrich T. AmJ Clin Nutr 2004 Comment expliquer ce lien? •  Rela2on entre taux vitD et la longueur des télomères •  vitamine D et cancer –  s2mula2on différencia2on –  Inhibi2on proliféra2on et angiogènese –  augmenta2on apopotose –  et surtout données épidémiologiques •  vitamine D et risque cardiovasculaire Brent Richard J et al Am J ClinNutr 2007
Souberbielle JC. Autoimmunity 2010
Bischoff-Ferrari H. DermTher, 2010
Vitamine D et cancer •  Lien entre des CC élevées de 25OH-­‐vitD et une réducBon du risque de cancer •  Méta-­‐analyse , baisse du risque de cancer colorectal et du sein aleint 50% pour des CC de 25OH-­‐vitD respecBvement supérieures à 33 ng/ml (82.5 nmol/
l) et 52 ng/ml (13 nmol/l) Gorham ED, Am J Prev Med 2007 Garland CF . J Steroid BiochemMol Biol 2007 Vitamine D et cancer: rôle de la dose Garland CF . J Steroid BiochemMol Biol 2007 Vit D et cancer •  RCT de 4 ans, N=1 179 F ménopausées : réduc2on significa2ve du risque de cancer ( sein, prostate, colorectal……) de 60% / groupe placébo. •  nécessité d’autres études randomisées. Gorham ED, Am J Prev Med 2007 ; Garland CF . J Steroid BiochemMol Biol 2007 ; VitD et risque cardio-­‐vasculaire •  VDR: cellules endothéliales des vaisseaux et des cardiomyocytes. •  Lien controversé •  Effet sur la tension artérielle par contrôle de l’expression du gène de la rénine •  Effet sur l’athérosclérose et la CRP VitD et risque cardio-­‐vasculaire •  Méta analyse de 8 RCT, 10 cohortes prospecBves: – Supplementa2on par dose moyenne et forte VitD pourrait réduire le risque d’évenement CVD – Calcium : effet minimal sur risque CVD Lu Wang. Ann Intern Med. 2010 Effet immunomodulateur vit D Fernandes D.A. Psychoneuroendocrinology 2009 Effet immunomodulateur vit D Sclérose en plaques (SEP) •  cohorte prospec2ve, 7 millions US militaires, suivi 12 ans, nmbre cas SEP (n=257) •  réduc2on significa2ve du risque de SEP (OR = 0.38 ; IC95% = 0.19-­‐0.75 ; p = 0.006). Munger et al JAMA 2006
Effet immunomodulateur vit D Sclérose en plaques (SEP) •  Suivi de femmes issues de 2 cohortes (Nurses' Health Study I : 92 253 femmes suivies de 1980 à 2000 ; Nurses' Health Study II : 95 310 femmes suivies de 1991 à 2001) → apport d’au moins 400 UI de vitamine D par jour est lié à une diminu2on de 41% du risque de développer une SEP. • 
RhumaBsmes inflammatoires Etudes transversales –  lien taux bas de 1,25(OH)2-­‐vitD et augmentaBon du risque de poussées au cours de la polyarthrite rhumatoïde . •  Suivi 2 cohortes (Nurses' Health Study I et Nurses' Health Study II, n = 186 389) –  Pas de relaBon entre apports élevés en vitamine D et diminuBon du risque d’être aleint d’une polyarthrite rhumatoïde ou d’un lupus systémique Merlino Arthritis Rheum 2004
Costabender K. Ann Rheum Dis 2008
Diabète •  Etude finlandaise, l’administra2on de vitamine D (2000 UI/jour) à 10366 enfants durant la 1ère année de leur vie réduit le risque de diabète de type 1 de 80% (suivi 30 ans). •  Lien ente↓vitD et ↑ l’insulino-­‐résistance et ↓ de la produc2on d’insuline. •  Rôle dans le diabète type 2 avec rôle dose Hyppönen E, Lancet 2001.
Chiu KC, AmJ Clin Nutr 2004.
Pittas. Diabetes Care 2006
InfecBon et vit D → ↑ cathélicidine
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Surexpression TLR2, le VDR et la 1α-­‐ hydroxylase. ↓vit D →↓Cathélicidine effet an2nflammatoire; immunité innée hypovitD -­‐hiver : saison-­‐ infec2ons grippales Russell W. journal Peaditrics 2010
Effet de la vitamine D sur le périodonBte •  lien entre l’ostéoporose, une faible densité de l’os alvéolaire et la perte des dents •  essai randomisé contre placebo, 3 ans n=145 (âge moyen = 71.5 ans) •  supplementa2on par vitD (700 UI/jour) et calcium (500 mg/jour) diminue la perte des dents de 60% (IC95% = 0.2-­‐0.9) •  effet indépendamment de l’effet du calcium et de la vitamine D sur la densité osseuse Dietrich T, AmJ Clin Nutr 2004
Vitamine D et douleurs chroniques •  Lien entre douleurs chroniques et insuffisance
en vitamine D. •  Certaines études suggèrent que la correc2on de l’insuffisance en vitamine D chez des pa2ents aneints de neuropathie diabé2que réduit significa2vement l’intensité de la douleur. Lee P. Arch InternMed 2008 CONCLUSION •  Effets osseux : –  Diminu2on risque rela2f de fracture, risque de chute 25OH-­‐vitD : 75 à 100 nmol/l (soit 30 à 40 ng/ml). •  Effets extra osseux: –  Diminu2on RR cancer : 96 nmol/l –  Diminu2on Risque chute dent : 112 nmol/l –  Diminu2on risque SEP : 100 nmol/l –  Diminu2on PA : 151 nmol/l CONCLUSION –  Effet possible : rôle réel vit D ou reflet d’un mauvais état de santé ? –  Pas de preuve suffisante pour considérer vit D comme moyen thérapeuBque de ces affecBons –  Nécessité de RCT. –  recommandaBons groupes d’experts internaBonaux 1-­‐ H Bischoff-­‐Ferrari, Best PracDce & Research Clinical Rheumatology 2009 2-­‐ Kennel KA. Mayo Clin Proc. 2010 3-­‐ Souberbielle. JC Autoimmunity Reviews 2010 CHEZ QUI DOSER LA VIT D? sujets à risque Souberbielle. JC Autoimmunity Reviews 2010
Souberbielle et al. Recommandations de bon usage