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L3 Psycho-physiologie, Bézier.
Mars 2015
- Vieillissement Vieillissement cérébral
Florence Perrin
Integrative Biology of Neuroregeneration
INSERM U1051
Institut des Neurosciences de Montpellier
Université Montpellier
Web site: http://www.ibn-lab.com/
E-mail: florence.perrin@inserm.fr
Sommaire
I Généralités, définitions
II Vieillissement normal
- Théories du vieillissement
- Effets sur l’ensemble de l’organisme
- Effets sur le système nerveux
III Vieillissement cellulaire
IV Vieillissement pathologique
Espérance de vie en France
Espérance de vie : durée de
vie moyenne des individus dans
une population donnée
En France:
Femmes : 85,5 ans
Hommes : 79,3 ans
1900 – 2000: espérance de
vie en France (moyenne
hommes et femmes) est
passée de 45 à 79 ans, soit
+ de 65% en un siècle.
Année
XVIIIe
1810
1900
2008
2009
2010
2011 (p)
2012 (p)
2013 (p)
2014 (p)
Espérance de vie à la
naissance
Hommes
Femmes
25 -- 30
37 (vaccination variole)
45
77,6
84,4
77,8
84,5
78
84,7
78,4
85
78,5
84,9
78,7
85
79,3
85,5
Raisons de l’augmentation de
l’espérance de vie
- Réduction de la mortalité infantile
- Dévelopement de vaccins et antibiotiques
- Meilleure nutrition
- Mesures de santé publique
- Traitement
et
prévention
cardiaques et AVC
des
maladies
Espérance de vie dans le monde
Evolution de l’espérance de vie
1978 - 1998
Espérance de vie a
augmenté de plus de 10
ans
Espérance de vie a
diminué
Distribution des ages
Vieillissement de la population
mondiale
Vieillissement de la population
mondiale
Longévité
Longévité: durée de vie biologiquement programmée
(conditions idéales, absence de maladie ou d'accident). Elle
correspond à la durée de vie maximale d'une espèce
Durée maximale de vie?
Jeanne Calment (1875 -1997)
122 ans, 5 mois et 14 jours
Doyenne actuelle : 117 ans
Misao Okawa, 05/03/1898
L’île japonaise d’Okinawa :
Île des centenaires
Alimentation, exercice, vie sociale
Vieillissement : processus
complexe
Différents niveaux :
• Social
• Psychologique
• Biologique
Richesse : les expériences vécues, un savoir-faire.
Ralentissement des activités motrices et mentales.
Les plaintes sur les troubles mnésiques deviennent
fréquentes après 50 ans.
Vieillissement
- Fin d’une période de croissance et d’expansion
- Début d’une période de régression
- Processus lent et progressif qui conduit à
l’état de vieillesse ou sénescence
Vieillissement dit primaire, dans le cadre d’un
processus naturel. Vieillissement « normal »
Vieillissement pathologique dit secondaire, lié à
une maladie
Sommaire
I Généralités, définitions
II Vieillissement normal
- Théories du vieillissement
- Effets sur l’ensemble de l’organisme
- Effets sur le système nerveux
III Vieillissement cellulaire
IV Vieillissement pathologique
Théories du vieillissement
Plus de 300 théories différentes
Théories génétiques :
Reposent sur la spécificité de l’espèce
Théories non génétiques :
Stochastiques (hasard) ou accumulation
catastrophique d’erreurs
Théories mixtes :
Plus récentes
Théories génétiques
Les facteurs génétiques
- nématode C. elegans et chez Drosophilia: modification de
certains gènes ont pu allonger la longévité
- syndromes de vieillissement prématuré: origine génétique
(progeria, syndrome de Werner)
- Homme, chez les jumeaux, la durée de vie semble
fortement liée à des facteurs génétiques
- centenaires, certains génotypes sont plus fréquent que
chez le autres personnes terrain génétique particulier est
associé à une plus grande longévité (chromosomes 1, 4 et X)
Théories génétiques
Recherche d’un profil d’expression de gènes et longévité
Etude sur les jumeaux de + 90 ans
Kim Narita & Gin Kanie, 106 ans en 1998
Décédées en 2000 et 2001
La Recherche, 385, 2005 & 406, (2007)
Théories génétiques
La limite Hayflick (1968)
Toutes les cellules ont une capacité limitée à se
diviser. Le nombre de divisions diffère selon le
type de cellule.
La limite Hayflick détermine la durée de la vie
au niveau cellulaire.
À chaque division, une cellule devient de moins en
moins capable de se diviser jusqu'à qu’elle devienne
sénescente (plus capable de se diviser).
Théories génétiques
Programme de vieillissement
Génome: séquences programmées qui induisent les
processus de vieillissement
- cellules d'un sujet âgé se divisent moins souvent
- latence avant prolifération augmente avec l'âge
- corrélation: longévité maximale de l'espèce et
nombre de division des fibroblastes
- diminution de croissance des fibroblastes dans le
modèle de la progeria
Facteurs génétiques
- Altérations du matériel génétique pourraient
avoir un rôle
- Fréquence des délétions et/ou mutations de
l’ADN et des anomalies de sa réparation
augmente avec l’âge
- Fréquentes altérations de l’ADN mitochondrial
et pourraient être induites par des facteurs
extrinsèques (radiations) intrinsèques (division
cellulaire)
Théories non génétiques
Accumulation des déchets
Lipofuscine pigment cellulaire composé de déchets
cellulaires. Lysosome perdent leur capacité d’auto
dégradation (perte d’activité enzymatique).
Caractéristique des cellules à faible taux de division
(cellules musculaires, cardiaques ou nerveuses).
Oxydation (Radicaux libres): (Harman 1955),
production continue attaquant macromolécules et
lipides membranaires.
Sommaire
I Généralités, définitions
II Vieillissement normal
- Théories du vieillissement
- Effets sur l’ensemble de l’organisme
- Effets sur le système nerveux
III Vieillissement cellulaire
IV Vieillissement pathologique
Vieillissement
Vieillissement: processus lent et progressif qui modifie les
fonctions et les capacités d’un organisme.
- Modifications dans plusieurs systèmes de l’organisme :
- musculo squeletique
- digestif
- cardiaque/circulatoire
- respiratoire
- immunitaire
- sensoriel
- nerveux central (cerveau moelle épinière)
Système musculo squeletique
Perte d’élasticité des tissues connectifs, peut induire des
douleurs et une diminution de mobilité
Perte de masse musculaire. Augmentation de la masse
graisseuse. Atteinte préférentielle des muscles à contraction
rapide
Altération au niveau énergétique des muscles
Conséquences: adaptation à l’effort se fait moins
bien, chutes
Perte de masse osseuse et fragilisation osseuse
(perte de calcium, ralentissement de la synthèse
des protéines)
Système digestif
Constipation (diminution de la circulation et du sens
de la soif, diminution de la motilité gastro
intestinale)
Système cardiaque/circulatoire
- Moins de puissance de la pompe
cardiaque, diminution du flux sanguin,
diminution de la concentration en 02
-Perte d’élasticité des vaisseaux
sanguins, donc sollicite encore plus la
pompe cardiaque
- Rigidification des artères
Système respiratoire
- Diminution de la fourniture en 02 car diminution
de flux sanguin
- Perte d’efficacité du transfert de l’O2 dans le
sang
- Diminution de la capacité à respirer plus
rapidement
- Rigidification des poumons
- Diminution de la taille et du
nombre des alvéoles
Système immunitaire
- Baisse de la sécrétion des anti-corps par les
lymphocytes B
- Augmentation des auto-anticorps
- Moelle osseuse garde des capacités fonctionnelles
Conséquences:
- Réponse aux vaccins est diminuée, vaccins moins
efficace et durée d’efficacité plus courte
- Baisse de sensibilité à l’antibiothérapie
- Fréquence des affections apyrétiques, il ne faut
pas attendre la fièvre.
Système reproducteur
Chez la femme (vers 50 ans) cellules folliculaires
dégénérèrent ne produisant plus les œstrogènes et la
progestérone, disparition des cycles menstruels, perte
de fertilité. Involution de l’utérus et des glandes
mammaires
Modifications hormonales induisent
des risques:
Troubles de la ménopause
Ostéoporose
Cancer du sein
Traitement substitutif hormonal :
œstrogènes + progestérone
Risques controversés sur les cancers du
seins,
risques
cardio-vasculaires,
risques d’embolie…
Système reproducteur
Les organes sexuels:
- Chez l’homme, diminution de la sécrétion de
testostérone, augmentation du volume de la
prostate
- Diminution de la production de
sperme et de liquide séminal
- Erection plus difficile
- Période
réfractaire
post
éjaculatoire plus longue (plusieurs
jours)
Modifications thyroïdiennes
Fréquence des troubles thyroïdiens augmente,
dérégulation de la synthèse de thyroxine
Modifications importantes de la thyroïde
-> formation d’un goitre
Hyperthyroïdie: risque de troubles de
l’humeur, hyperactivité: Hypothyroïdie
risque de dépression
Hypothyroïdie: sensation de fatigue,
difficulté de concentration, troubles de
la mémoire, insomnies, frilosité, œdèmes,
crampes musculaires, bradycardie…..
Vincent Van Gogh 1890
Hyperthyroïdie:
sudation, hyperthermie,
tachycardie,
agitation, irritabilité, perte de poids malgré une prise
alimentaire importante...
Sommaire
I Généralités, définitions
II Vieillissement normal
- Théories du vieillissement
- Effets sur l’ensemble de l’organisme
- Effets sur le système nerveux
III Vieillissement cellulaire
IV Vieillissement pathologique
Système sensoriel
Ouïe : Presbyacousie
Perte irréversible de l’ouïe dans les hautes
fréquences
Hommes plus affectés que
les femmes
A partir de 60 ans, la plupart
des gens ont des difficultés à
entendre des fréquences
supérieures à 4000Hz
Parole normale 500-2000Hz
Isolement social
Système sensoriel
Perte auditive moyenne
Presbyacousie
Oreille interne: perte des
cellules ciliées
CCI
Oreille moyenne: perte de la mobilité
de la chaîne des osselets
(Surdité de conduction)
CCE
Système sensoriel
Vue
- Pas toutes les personnes âgées
- Diminution de la vision de près (quarantaine),
presbytie (sclérose du cristallin).
- Plus difficile de voir les couleurs verte et rouge
- Moins bonne vision nocturne
Cataracte :
opacification partielle ou totale du cristallin
Glaucome: maladie dégénérative du nerf optique.
Pression intra-oculaire élevée qui comprime et
endommage les fibres du nerf optique et de la
rétine. Perte progressive de la vision commençant
en périphérie et progressant graduellement vers le
centre.
Système sensoriel
Goût et odorat
- Diminution mineure, pas avant 70 ans
Douleur et sens du toucher
Peau
moins
sensible
(diminution
d’élasticité, de la couche de graisse)
Vieillissement cérébral:
Variabilité interindividuelle
Facteurs innés
Sexe
Facteurs génétiques
Facteurs acquis
Environnement (exposition à des toxines)
Alimentation
Exercice
Socio-économique
Réserve cognitive (niveau d’étude, stimulation
cérébrale)
Maladies/risques cardio-vasculaire
(hypertension, tabac, diabète, cholestérol…)
Vieillissement
Système Nerveux Central
M G Gandhi, 79 ans N Mandela 95 ans
1869 – 1948
1918 – 2013
S Hessel 96 ans
1917 – 2013
E Morin 93 ans
1921 -
A Resnais 92 ans
1922 - 2014
Vieillissement SNC
1950
100 milliards de neurones à la naissance
Pas de possibilité de constitution de nouveau
neurones
Perte de 10 à 20 % entre 20 et 90 ans
Déclin cognitif inévitable par la perte des neurones
Vieillissement SNC
2010
90 ans, 10% de perte des 20
milliards de neurones corticaux
Cortex frontal : région la plus
atteinte
au
cours
du
vieillissement normal (atrophie
des lobes frontaux).
Le poids du cerveau diminue.
Peu de perte de neurones
durant le vieillissement
normal, diminution en qualité et quantité des connexions
neuronales
- Le cerveau perd un nombre important de
neurones au cours du vieillissement normal.
- Ceci explique les troubles de la mémoire liés à
l'âge.
Mort cellulaire étendue ne survient que dans les
démences
neurodégénératives,
(maladie
d'Alzheimer, …). Dans le vieillissement normal, il
s'agit plutôt alors d'un changement des propriétés
des neurones.
Vieillissement
Système Nerveux Central
Vieillissement des organes sensoriels : modifie la saisie
correcte de l'information, diminue l'efficience de sa
mémorisation.
Informations: propagation influx nerveux le long des
membranes de la cellule nerveuse (dépolarisation de la
membrane se propage jusqu'à la synapse).
La vitesse et l'amplitude de l'onde de dépolarisation
diminuent d'une manière linéaire avec l'âge chez les plus de
50 ans (baisse de 10 à 30%).
Due à une altération progressive de la membrane plasmique
(attaque radicalaire qui modifie la structure des lipides et
des lipoprotéines).
Efficacité synaptique
Dendrites
Soma
Axone
Altération de la plasticité
synaptique
Tout au long de la vie des contacts synaptiques
• se stabilisent,
• se créent
• disparaissent
Ils sous-tendent les processus de mémoire et
d’apprentissage
Au cours du vieillissement :
Modification dans la dynamique des contacts
synaptiques entre neurones
Modification des synapses
Neocortex Macaque
24 ans
9 ans
Hof & Morrison, TiNS, 2004
Perte d’épines dendritiques
Disparition de synapses
Prix Nobel en 2000, mémoire
Modification des réseaux
neuronaux
L’activité cérébrale dépend de l’activation de réseaux de
neurones
1011 neurones
1015 synapses
Présence et implication des cellules gliales
Potentialisation à long terme
=
Renforcement synaptique
Vieillissement : diminution de la PLT
Potentialisation à long terme
Stim
Enr.
PPSE
Pré-
Post-
Amplitude en mV
 Mise en évidence en 1973 par Bliss et Lomo dans
l'hippocampe du lapin
Train de stimulations
intenses
0.3
0.2
0.1
0
0
30 60 90 120
Temps en min
Durée d'une LTP de quelques minutes, à des heures, voire
des jours. Permet l’augmentation durable de l’efficacité
synapses entre deux neurones. Permet la formation de
nouvelles synapses.
Potentialisation à long terme
Glutamate comme neuromédiateur
(plupart des synapses)
Récepteur NMDA « stimulé » par le glutamate. Ouverture
du canal ionique, entrée du Ca2+ extracellulaire dans le
neurone post synaptique. Réactions moléculaires qui
induisent une modification durable de la synapse
(phosphorylation des récepteurs AMPA ).
Plasticité cérébrale
neurogénèse
1998 : Göteborg Peter Erikson et Fred H. Gage.
Neurogénèse dans le gyrus denté de l’hyppocampe
(500 nouveaux neurones par jour)
Bulbe olfactif : courant de migration de cellule souches.
Souris 30 000 au niveau du bulbe olfactif et 9 000 dans le
gyrus denté de l’hyppocampe.
Preuve de neurogénèse chez l’oiseau, le rat, la souris, le
primate et l’homme.
Stimulation : apprentissage, exercice physique
Plasticité cérébrale et sommeil
Sommeil impliqué dans les processus
de consolidation des connaissances
apprises dans la journée
Vieillissement : diminution voir disparition du sommeil
lent profond (stades 3 et 4)
Sommeil paradoxale: modification plutôt qualitative que
quantitative
Vieillissement du SNC
100 milliards de neurones à la naissance.
1 neurone : 10 000 synapses
Possibilité de constitution de nouveau neurones
Plasticité synaptique. En lien avec l’apprentissage.
Perte de 10 à 20 % entre 20 et 90 ans
En l’absence de pathologie la plasticité synaptique
compense la perte neuronale.
Sommaire
I
II
Généralités, définitions
Vieillissement normal
III Vieillissement cellulaire
- Mitoses: cycle cellulaires, télomères
- Réparation de l’ADN
- Mitochondries
- Radicaux libres
- Repliement des protéines
- Survie cellulaire
IV Vieillissement pathologique
Sommaire
I
II
Généralités, définitions
Vieillissement normal
III Vieillissement cellulaire
- Mitoses: cycle cellulaires, télomères
- Réparation de l’ADN
- Mitochondries
- Radicaux libres
- Repliement des protéines
- Survie cellulaire
IV Vieillissement pathologique
Hypothèses génétiques
- Après un certain nombre de divisions, arrêt
irréversible du cycle cellulaire.
- Programmation génétique (durée de vie des
espèces, jumeaux , centenaires, syndromes de
vieillissement…)
- Altération de l’ADN
- Télomères = « horloges biologiques »
Mitose
Mitoses : marqueurs de temps
Les mitoses sont contrôlées par les cyclines et
cyclines kinases (cdk, cyclin dependent kinases).
Diminution des cdk et de leur activité (aussi dans
Alzheimer)
A chaque mitose, l’extrémité des chromosomes est
érodée
Théorie Télomérique
Télomères: séquences spécialisées
l’extrémité des chromosomes
d’ADN
à
Théorie Télomérique
Raccourcissement des télomères: à chaque cycle
de division cellulaire, les télomères perdent un
fragment de ADN.
Après plusieurs divisions, la fonction du télomère,
qui contribue à maintenir la stabilité du DNA du
chromosome, est altérée, ce qui pourrait être le
substratum de «l’horloge biologique».
Théorie Télomérique
Réplication normale de l’ADN
l’extrémité du
chromosome n’est pas copiée entièrement, laisse
des « trous »
La télomérase, enzyme qui remplie les trous en
attachant
les
bases
à
l’extrémité
des
chromosomes.
Tant que les cellules ont assez de télomérase, la
longeur des télomères est suffisante pour éviter
une perte d’information.
Avec l’âge :
-diminution de niveau de télomérase
-télomères deviennent de plus en plus courts
Théorie Télomérique
Jeune
A
B
Agé
Les télomèrases réparent les extrémités des chromosomes
Découverte de la télomérase
Elisabeth Blackburn,Carol Greider, Jack Szostak, Prix Nobel
de médecine et physiologie 2009
Théorie Télomérique
Télomères
– Séquences répétées TTAGGG qui coiffent
l’extrémité des chromosomes et les protègent
contre l’attaque radicalaire
– Longueur décroît avec l’âge (BLACKBURN, Cell
2001;106:661-73)
– Protection par une télomérase (BODNAR,
Science 1998;279:349-52)
– La transmission de cette protection est liée à
l’X (NAWROT, Lancet 2004;363:507-10).
Théorie Télomérique
Télomères plus courts sont observés:
– Athérosclerose
– Pathologies cardiadiaques
– Hepatite
– Cirrhose
Théorie Télomérique
et cancer
• 90% des cellules cancéreuses possèdent de la
télomérase
– Télomérase prévient le racourssisement des
chromosomes
– Permet aux cellules cancéreuses de se
reproduire (croissance de tumeurs)
Recherche
Mesure de la télomérase pourrait permettre la
détection des cancers.
Stopper la télomérase (lutte contre le cancer)
Réparations de l’ADN
A chaque mitose, des erreurs de réplication l’ADN
se produisent
Enzymes de
réparations
Topo-isomérases,
Exonucléases,
ADN-polymérases III,
Ligases…
Activités
ADN
Altération des protéines
Conséquences de l’altération de
l’ADN
Modifications de l’expression de certains gènes
Modifications de la synthèse
commandée par ces gènes
Perturbation du cycle cellulaire
des
protéines
Recherche de marqueurs
Le transcriptome : expression de l’ensemble des gènes dans
des cellules dans une condition définie.
Cortex humain
26 ans
Augmentation
Diminution
Young
Adult
Old
106 ans
Lu et al., Nature 2004.
Modification d’expression de gènes au cours du vieillissement
Sommaire
I
II
Généralités, définitions
Vieillissement normal
III Vieillissement cellulaire
- Mitoses: cycle cellulaires, télomères
- Réparation de l’ADN
- Mitochondries
- Radicaux libres
- Repliement des protéines
- Survie cellulaire
IV Vieillissement pathologique
Mitochondries
Organites cibles dans le
vieillissement
Métabolisme énergétique :
• Production ATP
• Libération CO2
• Consommation O2
Métabolisme oxydatif
Métabolisme mitochondrial : cycle citrique et synthèse d’ATP
Production d’ions superoxydes, de radicaux libres
La superoxyde dismutase (SOD)
Cibles des radicaux libres :
• Les membranes
• ADN génomique
• ADN mitochondrial
Hypothèses somatiques
Radicaux libres et stress oxydatif
Radicaux libres
• Avec l’âge, dommages induits aux cellules à
cause de la production de radicaux libres
• Radicaux libres : molécules avec un électron
très réactif. Reactive oxygen species (ROS).
Dérivés réactifs de l'oxygène peuvent être
produits au cours du métabolisme ou résulter
d’une pollution de l’environnement
Radicaux libres
Atomes ou molécules instables avec électron libre
(O2--OH°) issus du métabolisme de l’oxygène.
Puissants agents oxydants
Radicaux libres
Les radicaux libres “capturent” un électron
d’une autre molécule qui est à proximité
Les électrons “préfèrent” exister sous forme
de paire
Quand il y a capture d’un électron d’une autre
molécule, celle ci est endommagée
Radicaux libres
Molécules qui peuvent être endomagées par les
radicaux libres: lipides, protéines, ADN (nucléaire
et mitochondrial)
- Lipides membranaires attaqués: destruction de
la membrane
- Protéines attaquées: destruction de ces
protéines, perte de fonctions et accumulation de
composés “toxiques”
-
ADN
attaqué:
induction
(vieillissement, cancer)
de
mutations
Radicaux libres
Quand le radical libre (vert) attaque la membrane
cela peut induire la libération d’un autre radical
libre (bleu)
Radicaux libres
Damaged membrane
mitochondrion
Le radical libre (bleu) attaque l’ADN libérant un autre
radical libre (violet)
Radicaux libres
Théorie des radicaux libres dans le contexte du
vieillissement: petit à petit, de petits dommages
s’accumulent et contribuent à la détérioration
des tissus et des organes.
Radicaux libres
En condition normale: défenses naturelles
préviennent les dommages oxydatifs
• Defenses:
– Antioxidants naturels dans le corps:
bilirubine
– Enzymes: superoxide dismutase (SOD),
catalase, & glutathione peroxidase.
– Antioxidants dans l’alimentation: béta
carotène, vitamines C et E
Radicaux libres
Molecule antioxydante
Reparation membranaire
ADN endommagé
Antioxydant détruisent les radicaux libres. Réparation
membranaire, mais l’ADN reste endommagé, modification de
functions cellulaire. De plus, l’antioxydant à maintenant un
électron libre et peut devenir un nouveau radical libre.
Radicaux libres
Vitamine E: destruction des radicaux libres MAIS
peut devenir un radical libre plus carcinogène que
celui d’origine.
Prendre de fortes doses de suppléments en
vitamine E peut AUGMENTER les risques de
cancers et non les diminuer.
Fumeurs qui prennent des suppléments en bêtacarotène ont PLUS de risque de cancer du poumon
que ceux qui n’en prennent pas
Radicaux libres
Tous les radicaux libres ne causent pas de
dommages
Certains sont utilisés dans le cadre du système de
réponse immunitaire
- Réactions induites par le radicaux libre dans les
macrophages détruisent certaines bactéries
- Faut-il éliminer les radicaux libres de notre
corps en prenant des suppléments???