‫טיפול תזונתי מניעתי למחלת הדגנת‬ ‫ד"ר פיראס רינאוי ‪,‬‬ ‫פרופ' רענן שמיר‬ ‫‪1‬‬ ‫‪1,2‬‬ ‫‪1‬המכון לגסטרואנטרולוגיה‪ ,‬תזונה ומחלות‬ ‫כבד‪ ,‬מרכז שניידר לרפואת ילדים‬ ‫‪2‬הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר‪ ,‬אוניברסיטת‬ ‫תל אביב‬ ‫תקציר‬ ‫מחלת הדגנת ( ‪ )Celiac Disease‬היא מחלה בעלת מאפיינים‬ ‫אוטואימוניים הנגרמת בעקבות אכילת מזונות שמכילים גלוטן‪.‬‬ ‫מדובר במחלה עם אטיולוגיה מורכבת ומועד הופעתה תלוי ביחסי‬ ‫גומלין בין גורמים גנטיים וגורמים סביבתיים שונים‪ .‬נכון להיום‪,‬‬ ‫הטיפול היחיד במחלת הדגנת הוא דיאטה נטולת גלוטן לכל‬ ‫החיים‪.‬‬ ‫באחרונה התרבו הדיווחים לגבי הדרך למנוע את מחלת הדגנת או‬ ‫לפחות לדחות את הופעתה וחומרתה בעזרת עידוד הנקה בזמן‬ ‫החשיפה לגלוטן והן על ידי המלצה לגבי התחלת החשיפה לגלוטן‬ ‫בטווח גילאים מסוים (‪ 6-4‬חודשים)‪ .‬מאמר סקירה זה נועד‬ ‫להציג את הנתונים הקיימים כיום בספרות לגבי מניעת מחלת‬ ‫הדגנת בעזרת שינויים בתזונת התינוק‪.‬‬ ‫יש להקפיד על התחלת חשיפה לגלוטן‬ ‫בקרב תינוקות בעודם יונקים ולא לפני גיל ‪4‬‬ ‫חודשים או לאחר גיל ‪ 7‬חודשים‬ ‫הקדמה‬ ‫מחלת הדגנת‪ ,‬הידועה גם בשמות נוספים כגון כרסת‪Celiac ,‬‬ ‫‪ Disease, Non Tropical Spure‬ו‪ Enteropathy Gluten-Sensitive-‬היא‬ ‫מחלה המתווכת על ידי המערכת החיסונית ומאופיינת בתסמינים‬ ‫במערכת העיכול‪ ,‬כדוגמת פגיעה ביכולת הספיגה של המעי‬ ‫ותסמינים מערכתיים נוספים המופיעים כתוצאה מאכילת גלוטן‬ ‫(חלבון הנמצא בחיטה‪ ,‬בשעורה ובשיפון) או פרולאמינים שבגלוטן‬ ‫‪1‬‬ ‫(כגון גליאדין בחיטה) בילדים בעלי רקע גנטי מתאים‪.‬‬ ‫‪2‬‬ ‫שכיחות מחלת הצליאק היא ‪ 1-0.5%‬מהאוכלוסייה הכללית‪.‬‬ ‫התסמינים הקליניים של המחלה‪ ,‬השונים בחומרתם בין הפרטים‬ ‫השונים‪ 3,‬עלולים להוביל לתחלואה משמעותית (דוגמת אנמיה‬ ‫מחוסר ברזל‪ ,‬חוסר פריון‪ ,‬ירידה בצפיפות העצם ושכיחות יתר של‬ ‫מחלות אוטואימוניות) ואפילו תמותה מוגברת‪ 4,5.‬כאמור‪ ,‬הטיפול‬ ‫היחיד הקיים למחלה זו הוא דיאטה נטולת גלוטן לכל החיים‪ .‬יש‬ ‫לזכור שנוסף לסימנים הקליניים‪ ,‬מחלת הדגנת מהווה מעמסה‬ ‫כלכלית על החברה בכלל ועל החולים ומשפחותיהם בפרט‪,‬‬ ‫‪6,7‬‬ ‫ועקב כך זיהוי מוקדם של המחלה יכול לחסוך כספים רבים‪.‬‬ ‫‪8‬‬ ‫החיים ללא גלוטן‪ :‬דגנת (צליאק)‪ ,‬רגישות ואלרגיה‬ ‫מובן שהדרך הטובה ביותר להפחית את המעמסה הכלכלית היא‬ ‫למנוע את הופעת המחלה מלכתחילה‪.‬‬ ‫בסקירה זו ננסה להציג לפניכם את העדויות העדכניות להשפעת‬ ‫שיטות האכלה שונות בתקופת הינקות על הסיכון לפתח מחלת‬ ‫דגנת במשך החיים‪.‬‬ ‫בסיס תיאורטי‬ ‫חלב אם הוא המזון הטבעי לתינוקות והמזון האופטימלי והבלעדי‬ ‫לתינוקות עד גיל ‪ 6‬חודשים‪ 8 ,‬על כן מומלץ להניק את כל‬ ‫התינוקות‪.‬‬ ‫בהקשר של הדגנת‪ ,‬נשאלת השאלה האם ההנקה יכולה להגן על‬ ‫הילד מפני הופעת מחלת זו‪.‬‬ ‫מבחינה תאורטית‪ ,‬חלב אם יכול להשרות סבילות לגליאדין‬ ‫בעזרת מנגנונים אחדים‪ :‬הימצאות גליאדין בחלב אם‪ ,‬שכיחות‬ ‫נמוכה לדלקת מעיים חדה אצל תינוקות יונקים‪ ,‬שינויים בפלורת‬ ‫החיידקים של המעי‪ ,‬ירידה בחדירות המעי ושינויים בפעילות‬ ‫תת‪-‬קבוצות של תאי ‪ T‬אצל תינוקות אלו‪.‬‬ ‫כבר לפני יותר מ‪ 20-‬שנה במחקר של ‪ Troncone‬ואח'‪ 9‬הודגם‬ ‫שצריכת ‪ 20‬גר' גלוטן על ידי אמהות מניקות (‪ )n=53‬גורמת‬ ‫להופעת גליאדין ב‪ 54-‬מתוך ‪ 80‬דגימות של חלב אם (‪41/53‬‬ ‫בשבוע הראשון‪ 8/17 ,‬בגיל ‪ 6‬שבועות‪ 3/6 ,‬בגיל ‪ 3‬חודשים ו‪2/4-‬‬ ‫בגיל ‪ 5‬חודשים)‪ .‬במחקר זה‪ ,‬רמת הגליאדין נעה בין ‪ 5‬ל‪95-‬‬ ‫ננוגרם למ"ל והרמה המקסימלית שלו הייתה ‪ 2-4‬שעות לאחר‬ ‫צריכת הגליאדין‪ .‬באותה עבודה‪ 9,‬לא זוהה גליאדין כלל בסרום‬ ‫האימהי‪.‬‬ ‫במחקר אחר של ‪ Chirdo‬ואח'‪ 10,‬הגליאדין נמצא בכל ‪ 49‬דגימות‬ ‫חלב האם אשר נבדקו ורמתו נעה בין ‪ 5‬ל‪ 1,200-‬ננוגרם למ"ל‪.‬‬ ‫בקולוסטרום (‪ )n=14‬רמת הגליאדין הייתה גבוהה אף יותר (טווח‬ ‫של ‪ 9,000-28‬ננוגרם למ"ל)‪ ,‬וגליאדין זוהה גם בסרום האימהי‬ ‫אצל ‪ 14‬מתוך ‪ 31‬האמהות‪ .‬ייתכן שההבדלים בין שתי העבודות‬ ‫נובעים מרגישות גבוהה יותר של הבדיקה במחקר של ‪Chirdo‬‬ ‫ועמיתיו‪ .‬בכל מקרה‪ ,‬נוכחות הגליאדין בחלב האם יכולה להיות‬ ‫גורם ביצירת סבילות בתינוקות יונקים‪.‬‬ ‫להנקה יש השפעה מגינה על הופעת דלקת מעיים חדה וידוע‬ ‫שאירועים חוזרים של דלקת מעיים חדה מגבירים את הסיכון‬ ‫להופעת מחלת הדגנת‪ 12,11 .‬הפחתת היארעות דלקת מעיים‬ ‫חדה אצל תינוקות יונקים יכולה לנבוע מהימצאות ציטוקינים‬ ‫ואמינוגלובולינים בחלב אם וירידה בחדירות דופן המעי ביונקים‬ ‫‪13‬‬ ‫בהשוואה לתינוקות הניזונים מתרכובות מזון תינוקות מוכנות‪.‬‬ ‫הנקה מקטינה את חדירות המעי ותצפית זו יכולה לספק הסבר‬ ‫נוסף להגנה שמספקת ההנקה‪ .‬אחד המנגנונים האפשריים‬ ‫לירידה בחדירות רירית המעי הוא הימצאות אימונוגלובולין ‪A‬‬ ‫בחלב האם אשר יכול להפחית את התגובה החיסונית לגלוטן על‬ ‫ידי היצמדות של האלרגן לקומפלקסים אימוניים על דופן המעי‬ ‫‪14‬‬ ‫ובעקבות כך לנטרל את האלרגן מלחדור למחזור הדם‪.‬‬ ‫‪15‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬חלב אם גורם לשינויים בפלורה החיידקית של המעיים‬ ‫ויש נתונים חדשים בספרות המקשרים בין שינויים אלו ובין‬ ‫הופעת מחלת הדגנת‪ 16,17.‬באחד המחקרים‪ 18,‬נמצאה שכיחות‬ ‫מוגברת של ‪ B.vulgatus‬בגיל שבוע בתינוקות יונקים לעומת אלו‬ ‫הניזונים מתרכובות מזון לתינוקות‪.‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬יש דיווחים‪ 19,‬שאצל תינוקת יונקים יש דיכוי של פעילות‬ ‫תת‪-‬קבוצות ספציפיות של לימפוציטים מסוג ‪ .T‬דיכוי זה יכול‬ ‫לכוון את מערכת החיסון לתגובה שאינה אלרגית‪.‬‬ ‫התחלת החשיפה לגלוטן בזמן שהתינוק‬ ‫עדיין יונק יכולה למנוע את הופעת מחלת‬ ‫הדגנת או לדחות את מועד הופעתה‬ ‫עדויות קליניות‬ ‫הנקה‪ ,‬מועד חשיפה לגלוטן והשפעתם על מחלת הדגנת‬ ‫מחקרים רטרוספקטיביים מעטים הדגימו קשר הפוך בין משך‬ ‫ההנקה וההיארעות של מחלת הדגנת‪ 20-23.‬למרות זאת‪ ,‬באחד‬ ‫ממחקרי עוקבה אלו‪ ,‬לא נמצא הבדל‪ ,‬בהמשך‪ ,‬בשכיחות‬ ‫הכוללת של מחלת הדגנת בתינוקות יונקים לעומת קבוצת‬ ‫הביקורת‪ ,‬מה שמרמז שהנקה יכולה אולי לדחות את מועד‬ ‫הופעת המחלה אך לא למנוע אותה‪ .‬יתרה מכך‪ ,‬יש מחקרים‬ ‫שבהם לא הודגם הבדל מובהק בשכיחות מחלת הדגנת בין‬ ‫תינוקות יונקים לבין תינוקות הניזונים מתרכובות מזון‬ ‫‪24,25‬‬ ‫תינוקות‪.‬‬ ‫בכל זאת‪“ ,‬מגפת הדגנת" בשבדיה מספקת כמה רמזים לתפקיד‬ ‫החשוב של ההנקה במניעת או בדחיית מחלת הדגנת‪ 26.‬מגפה‬ ‫זו פרצה בשנים ‪ 1996-1984‬בקרב ילדים שבדים צעירים מגיל‬ ‫שנתיים והיא יוחסה לשינויים בהזנת התינוקות באותה תקופה‪.‬‬ ‫קדמה לעלייה בשכיחות הדגנת עלייה בכמות הגלוטן בכלכלה‬ ‫ודחייה בגיל החשיפה לגלוטן‪ .‬כתוצאה מכך‪ ,‬הייתה ככל הנראה‬ ‫חשיפה לכמויות גדלות של גלוטן בזמן שהתינוק כבר לא ינק‪ .‬לפי‬ ‫הנתונים האחרונים‪ ,‬שכיחות מחלת הדגנת אצל תינוקות שנולדו‬ ‫בזמן המגפה בשבדיה הגיעה עד לכ‪ 27 ,3%-‬פי ‪ 3‬מהשכיחות‬ ‫המקובלת של ‪.1%‬‬ ‫באחד המחקרים‪ Ivarsson 23,‬ניסתה לנתח את הקשר בין שיטות‬ ‫ההאכלה של התינוקות להופעת מחלת הדגנת בזמן המגפה‪.‬‬ ‫במחקר זה נמצא שלילדים מתחת לגיל שנתיים‪ ,‬אשר ינקו בזמן‬ ‫התחלת החשיפה לגלוטן‪ ,‬הסיכון להופעת מחלת הדגנת היה‬ ‫נמוך יותר (‪ .)OR 0.59, 95% CI 0.42-0.83‬ירידה נוספת בסיכון‬ ‫להתפתחות מחלת הדגנת נצפתה בתינוקות שהמשיכו לינוק‬ ‫גם לאחר התחלת החשיפה לגלוטן בתזונה שלהם (‪OR 0.48,‬‬ ‫‪ .)95% CI 0.40-0.59‬במטה‪-‬אנליזה אשר כללה גם את מחקר‬ ‫העוקבה של ‪ Ivarsson‬נמצא שהסיכון להתפתחות מחלת הדגנת‬ ‫נמוך באופן משמעותי אצל תינוקות אשר ינקו בזמן התחלת‬ ‫‪28‬‬ ‫החשיפה לגלוטן בתזונתם‪.‬‬ ‫מחקר אחר של ‪ Akobeng‬העריך שאם כל התינוקות היו יונקים‬ ‫בזמן החשיפה לגלוטן‪ ,‬כ‪ 2,500-‬מקרים של דגנת היו נמנעים‬ ‫‪29‬‬ ‫מדי שנה‪.‬‬ ‫כיום‪ ,‬הנתונים הזמינים הטובים ביותר בספרות לגבי הזמן‬ ‫האופטימלי לחשיפה לגלוטן מגיעים ממחקר פרוספקטיבי אשר‬ ‫בוצע בארצות הברית‪ 30.‬מחקר זה עקב אחר ‪ 1,560‬ילדים בדנוור‬ ‫בשנים ‪ .2004-1994‬ילדים אלו היו בקבוצת סיכון הן להופעת‬ ‫סוכרת סוג ‪ 1‬כתוצאה מקרבת משפחה מדרגה ראשונה לחולה‬ ‫הסובל מסוכרת סוג ‪ 1‬והן להופעת מחלת הדגנת כתוצאה‬ ‫מהיותם חיוביים ל‪ HLA-DR3 / DR4 -‬בבדיקת סיווג הרקמות‪.‬‬ ‫הסיכון להופעת מחלת הדגנת הוגדר כ‪ 2-‬בדיקות סרולוגיות‬ ‫חיוביות לדגנת (נוגדנים ל‪)Tissue Transglutaminase Antibodies -‬‬ ‫בזמנים שונים או כשנצפתה בדיקה סרולוגית חיובית אחת נוסף‬ ‫לביופסיה עם ממצאים המתאימים למחלת הדגנת‪ .‬מחקר זה‬ ‫הראה שלילדים אשר נחשפו לגלוטן ב‪ 3-‬החודשים הראשונים‬ ‫לחייהם היה סיכון גבוה פי ‪ 5‬להתפתחות דגנת לעומת ילדים אשר‬ ‫נחשפו לגלוטן בגיל ‪ 4-6‬חודשים‪ .‬יתרה מכך‪ ,‬אי חשיפה לגלוטן‬ ‫עד גיל ‪ 7‬חודשים הכפילה את הסיכון להתפתחות דגנת לעומת‬ ‫ילדים אשר נחשפו בגיל ‪ 4-6‬חודשים‪HR=1.87, 95% CI 0.97-( .‬‬ ‫‪ .)0.36‬כאשר‪ ,‬בניתוח התוצאות‪ ,‬נכללו רק הילדים עם ביופסיה‬ ‫אבחנתית לדגנת ה‪ HR -‬היה ‪)CI 4.55-115.9 95%( 23.97‬‬ ‫לילדים אשר נחשפו לגלוטן לפני גיל ‪ 3‬חודשים לעומת ילדים‬ ‫אשר נחשפו בגיל ‪ 6-4‬חודשים ו‪)CI 1.18-13.46 95%( 3.98-‬‬ ‫בקבוצת הילדים אשר נחשפו לאחר גיל ‪ 7‬חודשים‪ .‬ניתנו קיימים‬ ‫כמה הסברים אפשריים לתוצאות אלו‪ :‬מצד אחד בילדים הקטנים‬ ‫מגיל ‪ 3‬חודשים‪ ,‬יש חוסר בשלות של הדופן האפיתליאלית של‬ ‫המעי ובתגובה לחשיפה לגליאדין יש שחרור של חלבון בשם‬ ‫‪ zonulin‬אשר בתורו מגביר את הפגיעה בשלמות הדופן על ידי‬ ‫פירוק ה‪ Tight junctions-‬בין האנטרוציטים וחשיפת יתר לגליאדין‬ ‫עם שפעול יתר של לימפוציטים‪ 31 .‬אך בילדים אשר נחשפים‬ ‫לאחר גיל ‪ 7‬חודשים‪ ,‬העלייה בשכיחות הדגנת יכולה להיות‬ ‫משנית למתן כמויות גדולות של גלוטן בתינוקות גדולים יותר‪.‬‬ ‫למרות כל מה שהוצג לעיל‪ ,‬טרם הוברר האם הנקה ושינוי גיל‬ ‫החשיפה לגלוטן מונעים את התפתחות הדגנת או רק דוחים‬ ‫את הופעתה‪ .‬כדי לשפוך אור על הקשר בין הנקה‪ ,‬גיל החשיפה‬ ‫לגלוטן ומחלת הדגנת‪ ,‬האיחוד האירופי מממן מחקר עוקבה‬ ‫פרוספקטיבי ( ‪ )PREVENTCD FP6‬ב‪ 10-‬מרכזים רפואיים‬ ‫אירופיים‪ ,‬כולל בישראל‪ 32.‬במחקר עוקבה זו‪ ,‬גויסו נשים הרות‬ ‫עם היסטוריה משפחתית של דגנת‪ .‬נלקחו בדיקת סיווג רקמות‬ ‫ל‪ HLA DQ2 or DQ8-‬לילודים של אותן נשים עם היוולדם‪ .‬עד סוף‬ ‫דצמבר ‪ 2010‬גויסו למחקר ‪ 1,345‬תינוקות ומתוכם נכללו ‪986‬‬ ‫(‪ )73%‬עם ‪ HLA DQ‬חיובי‪ .‬במידת האפשר‪ ,‬האמהות הונחו להניק‬ ‫עד גיל ‪ 6‬חודשים‪ .‬בגיל ‪ 4‬חודשים הילדים חולקו באופן רנדומלי‬ ‫לשתי קבוצות‪ ,‬אחת קיבלה תוספת יומית של ‪ 100‬מ"ג‬ ‫‪Why not gluten: sensitivity, allergy and celiac disease‬‬ ‫‪9‬‬ ‫ הסברים‬.‫התפתחות המערכת החיסונית בילודים ובתינוקות‬ ‫אפשריים כוללים הקטנת חדירות דופן המעי תוך שימור‬ ‫ מניעת אפופטוזיס של‬,Tight Junction-‫החלבונים החיוניים של ה‬ ,‫ ירידה ביכולת ההיצמדות של חיידקים פתוגניים‬,‫תאי אפיתל‬ ‫אינפלמטוריים ועלייה בייצור ריר אשר‬-‫הפחתה בציטוקינים פרו‬ 34 .‫מגן על דופן המעי‬ ‫בהתחשב בעובדה שתועדו שינויים בפלורת החיידקים אצל חולי‬ ‫ תיתכן השפעה למתן‬33,‫ והממצאים בחיות מעבדה‬35-36,‫דגנת‬ ‫פרוביוטיקה או פרהביוטיקה על התגובה החיסונית לגלוטן בחולים‬ ‫ חשוב לציין שבשלב זה אין עדויות בספרות ליעילות של טיפול‬.‫אלו‬ ‫בחיידקים כלשהם או טיפול בפרהביוטיקה במניעה של הופעת‬ ,‫ השינויים בפלורה שנצפים בחולי דגנת‬,‫ יתרה מזו‬.‫דגנת בבני אדם‬ ‫ מרמזים על‬16,‫כדוגמת השינויים שנצפו בזמן המגפה בשבדיה‬ ‫ אך יכולים להיות סמן‬,‫חשיבות הפלורה בפתוגנזה של המחלה‬ .‫מלווה או תוצאה של מחלת הדגנת ולא בהכרח גורם אטיולוגי‬ ‫סיכום‬ ‫ המלצות האיגוד‬,2009 ‫ בהסתמך על המידע הקיים עד‬,‫עד כה‬ ‫ הן שיש להימנע‬,ESPGHAN ,‫האירופי לגסטרואנטרולוגיה בילדים‬ ‫ חודשים) ומחשיפה‬4 ‫מחשיפה מוקדמת לגלוטן (לפני גיל‬ ‫ חודשים) ושיש לחשוף את התינוק‬7 ‫מאוחרת לגלוטן (מעבר לגיל‬ 8 .‫לגלוטן בעודו יונק‬ ‫אמנם עדיין אין ודאות לגבי כמות הגלוטן‬ ‫המומלצת בדיאטת התינוק ולגבי גיל‬ ‫ אך עלינו לזכור‬,‫החשיפה המומלץ לגלוטן‬ ‫שחלב אם הוא המזון הטבעי לתינוק והמזון‬ 6 ‫האופטימלי והבלעדי לתינוקות עד גיל‬ ‫חודשים‬ ‫ תוצאות סופיות יהיו‬.‫גליאדין לעומת פלצבו בקבוצה האחרת‬ ‫ התקווה שמחקר זה‬.‫ שנים‬3 ‫זמינות עם הגעת ילדים אלו לגיל‬ ‫יספק את התשובות לגבי השפעת ההנקה וזמן התחלת החשיפה‬ .‫לגלוטן על ההיארעות של מחלת הדגנת‬ ‫פרוביוטיקה ודגנת‬ ‫נוסף להשפעה האפשרית של ההנקה וזמן החשיפה לגלוטן‬ ‫ קיימות השערות על‬,‫בדיאטה על הסיכון להתפתחות דגנת‬ ‫השפעה אפשרית של טיפולים פרהביוטיים ופרוביוטיים על‬ ‫ אפשרות זו הודגמה במחקרים אשר בוצעו‬.‫הסיכוי לדגנת בילדים‬ ‫ אחד המחקרים הראה השפעה מגינה של מתן‬.‫בחיות מעבדה‬ ‫ על התפתחות דגנת אצל‬Saccharomyces boulardii - ‫פרוביוטיקה‬ .‫ עד כה לא הודגמה השפעה כזו בבני אדם‬33.‫עכברים מרוגשים‬ ‫מקובל כיום לחשוב שלחיידקים של פלורת המעיים יש יכולת‬ ‫לווסת את התגובה החיסונית של המאחסן על ידי אינטראקציה‬ ‫ ולהשפיע על‬,‫עם תאי מערכת החיסון במוקוזה של המעי‬ References 1. Mozer-Glassberg Y, Zevit N, Rosenbach Y, et al. Follow up of children with celiac disease – lost in translation? Digestion 2011; 83: 283-7. 8. ESPGHAN Committee on Nutrition. Breast feeding. A position paper by the ESPGHAN Committee on Nutrition.J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 49: 112-25. 2. Mustalahti, K, Catassi C, Reunanen A, et al. The prevalence of celiac disease in Europe: results of a centralized, international mass screening project. Ann Med 2010; 42: 587-95. 9. Troncone R, Scarcella A, Donatiello A, et al. Passage of gliadin into human breast milk. Acta Paediatr Scand 1987; 76: 453-6. 3. Freeman HJ, Chopra A, Clandinin MT, Thomson ABR. Recent advances in celiac disease. World J Gastroenterol2011; 17: 2259-72. 10. Chirdo FG, Rumbo M, Anon MC, et al. Presence of high levels of nondegraded gliadin in breast milk from healthy mothers. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 1186-92. 4. Rubio-Tapia A, Kyle RA, Kaplan EL, et al. Increased prevalence and mortality in undiagnosed celiac disease. Gastroenterology 2009; 137: 88-93. 11. Stene LC, Honeyman MC, Hoffenberg EJ, et al. Rotavirus infection frequency and risk of celiac disease autoimmunity in early childhood: a longitudinal study. Am J Gastroenterol 2006; 101: 2333-40. 5. Corrao G, Corazza GR, Bagnardi V, et al. Mortality in patients with coeliac disease and their relatives: a cohort study. Lancet 2001; 358: 356-61. 12. Troncone R, Auricchio S. Rotavirus and celiac disease: clues to the pathogenesis and perspectives on prevention. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 44: 527-8. 6. Shamir R, Hernell O, Leshno M. Cost-effectiveness analysis of screening for celiac disease in the adult population. Med Decis Making 2006; 26: 1-12. 13. Shulman RJ, Schanler RJ, Lau C, et al. Early feeding, antenatal glucocorticoids, and human milk decrease intestinal permeability in preterm infants. Pediatr Res 1998; 44: 519-23. 7. Hershcovici T, Leshno M, Goldin E, et al. Cost effectiveness of mass screening for celiac disease is determined by time-delay to diagnosis and quality of life on a gluten free diet. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 901-10. 14. Juto P, Meeuwisse G, Mincheva-Nilsson L. Why has coeliac disease increased in Swedish children? Lancet 1994; 343: 1372. 15. Kau AL, Ahern PP, Griffin NW, et al. Human nutrition, the gut microbiome and the immune system. Nature 2011; 474: 327-36. www.mediclmedia.co.il ‫ באתר מדיקל מדיה‬References-‫המשך רשימת ה‬ ‫ רגישות ואלרגיה‬,)‫ דגנת (צליאק‬:‫החיים ללא גלוטן‬ 10