פוספוליפזה A2 הקשורה לליפופרוטאין )
סקירות הרפואה • כרך • 150חוב' • 2פברואר 2011 פוספוליפזה A2הקשורה לליפופרוטאין )(Lp-PLA2 ארדון רובינשטיין אלנה יצחקוב תקציר: הורדת רמה גבוהה של כולסטרול ,בעיקר כולסטרול בעל צפיפות גבוהה ( )LDL-Cבחולים עם מחלת לב כלילית ,הוא היעד העיקרי במסגרת הניסיון להפחית את השיעור של מחלת לב איסכמית. הורדת רמת כולסטרול LDLבמחקרים אפידמיולוגיים הפחיתה ב־ 50%את שיעור מחלת הלב האיסכמית .על מנת לזהות פרטים עם גורמי סיכון ייחודיים יותר ,יש לאתר תבחינים חדשים .פוספוליפזה A2הקשורה לליפופרוטאין הנישא בדם ) ,(Lp-PLA2קשורה ל־LDL ב־ 80%ול־ HDLב־ ;20%זהו סמן דלקת סגולי המצוי במונוציטים ובמאקרופגים ,אשר נותן מידע על מידת הדלקת ברובד הטרשת ועל יציבותו. Lp-PLA2מבצעת הידרוליזה של פוספוליפידים מחומצנים ,ואז נוצר ליזופוספטידילכולין אשר משפעל דלקת ברובד הטרשת. בעשרים־וחמישה מחקרים אפידימיולוגיים הודגם קשר ישיר בין רמת הפוספוליפזה A2 הקשורה לליפופרוטאין ,המהווה סמן סגולי לשכיחות מחלת לב ,לבין אי יציבות רובד הטרשת. במטה־אנליזה של 20,000חולים ,נמצא קשר סיכוני גבוה בין רמת ה־ Lp-PLA2לבין כסמן מנבא לאירוע מוח היארעות מחלת לב ,Lp-PLA2 .בניגוד לרמת ,LDLנמצאה גם ִ איסכמי ראשוני ושניוני. במחקרים שנערכו ב־ - Drapalibתרופה מעכבת של אנזים ,Lp-PLA2נמצא כי לאחר שנה של טיפול בתרופה ,מנעה זו גדילה של הליבה הנמקית ברובד הטרשת והפחיתה את הדלקת ברובד. חולים בסיכון בינוני למחלת לב איסכמית וחולים בסיכון גבוה ,שנמדדה בהם רמה גבוהה של ,Lp-PLA2יש לקדם בדרגת הסיכון ולטפל בהתאם. מילות מפתח: פוספוליפזה A2הקשורה לליפופרוטאין; דלקת ,רובד טרשתי; מחלת לב כלילית. .Lipoprotein associated phospholipase A2 (Lp-PLA2); Inflammatory; Atherosclerotic Plaque; Coronary heart disease :KEY WORDS הקדמה 136 טרשת עורקים היא מחלה שכיחה אשר גורמת לתמותה של כ–50% במדינות המערב .גורמי הסיכון הקלאסיים מנבאים רק כ–50% מהאירועים הצפויים [ .]1בסקר שהוכללו בו כ– 88,000חולים במחלת לב איסכמית ,נמצא כי ב– 62.4%היה עד גורם סיכון אחד בלבד מגורמי הסיכון הקלאסיים (יתר לחץ דם ,היפרכולסטרולמיה ,עישון ,סוכרת) [ .]2לכן ,חשוב שיהיה מכשיר נוסף ואפקטיבי שיגביר את הניבוי למחלת לב ,אשר יאפשר לנבא מתי רובד הטרשת עשוי להיקרע בהיצרות טרשתית קיימת. Lp-PLA2היא סמן סגולי לדלקת בטרשת ,אשר ממלאת תפקיד חשוב בקריעת רובד הטרשת .לכן ,ככל שמדידת רמתה בנסיוב גבוהה יותר ,כך היא מבטאת ביתר שאת את הדלקת בטרשת ,ומהווה גורם מנבא לקריעת רובד הטרשת ,לאירוע קרדיווסקולרי ואף למוות [.]4,3 הרובד אשר גורם להיצרות הנהור ( )Lumenבעורק הכלילי וגורם לתעוקת בית החזה ,הוא הרובד עם ליבה דלת שומן ,ודופן עבה ולייפתי ,אשר אינו גורם להופעת אוטם בשריר הלב .אוטם שריר הלב נגרם מרובד שמביא להיצרות מתונה בעורק הכלילי ,אך עשיר בשומן ,עם דופן דק ודלקתיות מרובה .קריעת הדופן של רובד הטרשת גורמת להופעת הקריש ולאוטם שריר הלב. פלך וחב' [ ]5הראו ,שמרבית האוטמים נגרמים מרובד המביא להיצרות של פחות מ– 50%בנהור ,וכי רק 16%מהאוטמים נגרמים מרובד הגורם להיצרות של יותר מ–.70% מכון מטבולי ,מרכז רפואי סוראסקי ,תל אביב שבעים אחוזים מהמיתות החטופות ( )Sudden deathנזקפו לקרע ברובד הטרשת ונמצאו באסוציאציה עם רמת Lp - PLA 2 בדמם [ .]6,5אין לנו כיום אפשרות דימותית לנבא איזה רובד דק דופן עלול להיקרע בעתיד ולגרום לאוטם שריר הלב או למוות. Kolodgieוחב' [ ]7מצאו רמות גבוהות של Lp-PLA2בליבת הנמק של הרובד הקרוע ,בשוליו ובמאקרופגים המצויים בו ,והרבה פחות ברובד היציב .ממצאים אלה הביאו להשערה ,ש– Lp-PLA2ממלאת תפקיד באי היציבות של הרובד דק הדופן [ .]7ה– Lp-PLA2נוצרת במונוציטים ההופכים למאקרופגים ,ובתאי קצף כאשר הם חודרים את האינטימה. האנזים נודד בנסיוב על חלקיקי ה– LDLותפקידו לבצע הידרוליזה של פוספוליפיד מחומצן; תוצרי הפירוק הם חומצות שומן מחומצנות וליזופוספטידיל כולין ,המשפעלים את תהליכי דלקת בדופן כלי הדם באזור רובד הטרשת .לכן ,רמות Lp-PLA2בדם מהוות מכשיר בלתי חודרני למדידת יציבות רובד הטרשת (תרשים .)1 פוספוליפזה A2הקשורה לליפופרוטאין )(Lp-PLA2 Lp-PLA2היא אנזים אחד ממשפחה גדולה של אנזימים הקרויה פוספוליפזה .]8[ A2אנזים זה נע בזרם הדם ,כאשר 80%ממנו קשורים לחלקיק של LDL-Cו– 20%קשורים ל– .HDL-Cפעילות האנזים מוגברת כאשר הוא קשור ל– LDLקטן וצפוף. סקירות הרפואה • כרך • 150חוב' • 2פברואר 2011 תרשים :1 הקשר בין פק"ל התהליך הטרשתי והדלקת הנלווית אליו פק"ל ליבה נקרוטית עשירה בשומן + קליפה דקה Thin Fibrous CUP תאי קצף הגברת ביטוי הדלקת Cytokins מקרופאגים WBCצימות מולקולות ()Adhesion Molecules תוצרי פירוק Lyso-PC + OX FA LDLמחומצן LDLחודר את הפנימונת (האינטימה) LDL = Low Density Lipoprotein Lyso-PC = Lyso Phospatidil Cholin OxFA = Oxidized Fatty Acids העובדה שהוא מתבטא בשולי הרובד הופך את האנזים לסמן ייחודי לנוכחות טרשת עורקים. הוא נמצא כבר בשלב הראשוני של הטרשת .רמתו של Lp-PLA2 בדם אינה עולה בעקבות מחלת מפרקים ,אוסטאוארתריטיס ,דלקת מפרקים שגרונתית ,ברונכיטיס כרונית וסינוסיטיס ,בניגוד ל–,CRP שרמתו עולה בנוכחות מחלות אלו .בחולי זאבת (לופוס) לא נמצאה רמה גבוהה של ,Lp-PLA2אלא אם כן הייתה מחלה כלילית נלווית [ .]9רמות Lp-PLA2אינן עולות בעקבות מחלת הסוכרת ,התסמונת המטבולית ותנגודת לאינסולין [ .]11,10במחקר ]12[ BRUNEKנערך מעקב אחר 765אנשים; לאורך הזמן נמצא ,כי רמת ) Lp(aגבוהה המלווה ברמות גבוהות של Lp-PLA2העלתה פי 4את הסיכון לפתח אירוע קרדיווסקולרי .נמצא ,כי רמה גבוהה של Lp-PLA2פוגעת בתפקוד האנדותל של העורק הכלילי ,כפי שהוכח באמצעות הזרקת אצטיל כולין [.]14,13 בעשרים וחמש עבודות אפידמיולוגיות הודגם ,כי רמה גבוהה של Lp-PLA2מנבאת אירוע כלילי ,ביניהן העבודות ]15[ WHSו–ARIC [ .]16במחקר ,WOSCOPנמצא כי Lp-PLA2מהווה מנבא עצמאי לאירוע לב [ .]17בנוסף נמצא כי הוא מנבא אירוע מוח איסכמי ,בניגוד לרמת .]19,18[ LDLבמחקר בנושא מניעה ראשונית ומשנית ,נמצא שרמות הגבוהות מ– 225נאנוג'/מ"ג היו באסוציאציה עם תמותת יתר ואירועים קרדיווסקולריים .ידוע ששינוי בסגנון חיים ,הורדת לחץ דם וטיפול בהיפרליפידמיה ,מפחיתים את הדלקת בטרשת ,מגבירים את יציבות רובד הטרשת ,ומפחיתים בהתאם את רמת ה–Lp-PLA2 הנמדדת [ .]20נמצא שסטטינים הניתנים להורדת כולסטרול מפחיתים את הסיכון למחלות קרדיווסקולריות [ ]23-21ואת רמת ה–Lp-PLA2 בנסיוב .נראה שהמנגנון הפליאוטרופי של הסטטינים הוא בייצוב רובד הטרשת על ידי הפחתת התהליך הדלקתי .תוספת של ניאצין [ ,]24חומצת ]25[ W-3ופנופיברט הפחיתו את רמת ה–Lp-PLA2 בנוסף להפחתה המושגת בעקבות הטיפול בסטטינים .במחקר נוסף הודגמה הפחתה ברמת Lp-PLA2בהשפעת אזיטימיב [.]26 בעבודות היסטופתולוגיות הודגם ריכוז יתר של Lp-PLA2בשולי הרובד הפגיע במקום הקריעה הצפוי של הרובד .תוצרי פירוק האנזים גורמים לתחילת שרשרת האירועים של הדלקת בטרשת .ייתכן שה– Lp-PLA2אינו רק סמן ,אלא גם גורם סיכון המביא בסופו של דבר לקריעת רובד הטרשת .נדרשים מחקרים פרוספקטיביים על מנת לוודא האם עצירה של Lp-PLA2מפחיתה תמותה כלילית מטרשת. ה– Lp-PLA2מהווה מדד נוסף לדלקת בטרשת בחולים עם סיכון קרדיווסקולרי בינוני וגבוה .כאמור Lp-PLA2 ,נעה בזרם הדם עם )80%( LDLועם .)20%( HDLהיא נוצרת במאקרופגים ,בתאי קצף וברובד הטרשת מתחת לאינטימה ,ולכן היא סגולית יותר לטרשת מסַמנים אחרים .מניעה של פעולת האנזים בחיות ניסוי האטה את התפתחות הטרשת ,ולכן ייתכן ש– Lp-PLA2אינה רק סמן ,אלא גורם מאיץ של טרשת. במחקרים אפידמיולוגיים שנערכו בנושא מניעה ראשונית ושניונית ,הסתייעו החוקרים ב– Lp-PLA2כסמן לטרשת פעילה. במטה–אנליזה של גזרה וחב' [ ,]4דיווחו המחברים על 14מחקרים שהוכללו בהם יותר מ– 20,000חולים ,ובדקו את השפעת ה–Lp-PLA2 כגורם סיכון קרדיווסקולרי .במחקרים אלו ואחרים נמצא קשר ישיר בין רמת Lp-PLA2לבין הסיכון לפתח אירוע קרדיווסקולרי -גם לאחר התאמה של גורמי הסיכון הקלאסיים .נמצא כי רמה גבוהה של Lp-PLA2הכפילה את הצפי לאירועים קרדיווסקולריים (תרשים .)2 היא נמצאה כמדד עצמאי ללא קשר לרמות ,HS-CRPולכן נבחרה על ידי ]28[ CDC ,]27[ AHAו–NCEPIII ˆ ˆפוספוליפזה A2הקשורה [ ]29כמנבאת מחלה באנשים עם לליפופרוטאין ()Lp-PLA2 רמת סיכון בינונית וגבוהה .רמת מהווה סמן ייחודי לדלקת Lp-PLA2נמצאה חשובה במיוחד בטרשת העורקים .ככול באנשים עם תסמונת קרדיו– שרמתה גבוהה ,כך מוגברות מטבולית -השמנה ,דיסליפידמיה, עוצמת הדלקת בטרשת ונטייתו דיסגליקמיה ויתר לחץ דם .כאשר של רובד הטרשת להיקרע. ערכה נמצא גבוה באנשים אלו ,הם עברו מרמת סיכון גבוהה לגבוהה ˆ ˆ Lp-PLA2מגבירה את הניבוי מאוד ,ולכן היה עליהם להפחית את לאירוע לב וגם (בניגוד ל–)LDL-C רמת ה– LDL-Cל– 70מ"ג/ד"ל לכל את הניבוי לאירוע מוח איסכמי. הפחות. שלאחר , HS CRP ל– בניגוד ˆ ˆאם רמת Lp-PLA2גבוהה בחולים שהוא עובר התאמה לגורמי הסיכון עם סיכון קרדיווסקולרי בינוני, הקלאסיים ,פוחת משמעותית יש להתייחס אליהם כאילו הם חוזק הניבוי שלו ,הרי ש–Lp-PLA2 נמצאים בסיכון גבוה ,ולחולים מאפשרת לסנן אוכלוסייה עם בסיכון גבוה יש להתייחס כאילו רמת סיכון גבוהה מתוקף היותה הם מצויים בסיכון גבוה מאוד. סמן סגולי לדלקת בכלי הדם .רמות נמוכות Lp-PLA2מגבירות את הביטחון שאין צורך בהקצנה בטיפול, שכן פרוגנוזה של חולים אלו טובה Lp-PLA2 .ברמות גבוהות מנבאת רובד הנוטה להיקרע .אולם כאשר הרמות של Lp-PLA2יציבות ,נראה שהרובד יציב. במחקרים אפידמיולוגיים ,רמות LDLכולסטרול לא היוו מנבא טוב להתפתחות אירוע מוח [ .]30לעומת זאת ,נמצא קשר ישיר בין רמות Lp-PLA2לבין התפתחות אירוע מוח איסכמי [ .]32,31רמה גבוהה של Lp-PLA2מכפילה את הסיכון לאירוע מוח -הן ראשוני [ ]33והן נשנה [ ,]34מהווה סמן לרופא לתת טיפול אינטנסיבי למניעת אירוע מוח נשנה ,ואמינה בשיעור הגבוה פי שניים מרמות HS-CRPלניבוי אירוע מוח (תרשים .)3 137 סקירות הרפואה • כרך • 150חוב' • 2פברואר 2011 תרשים :2 מחקר Mayoלמחלת לב 504 :חולים עם הוכחה באנגיוגרפיה לטרשת עורקים 5 4 2 מידת סיכון לאירוע לב 3 1 2.3 1.7 1.0 <266 266-200 רמת פק"ל ()ng/ml >200 0 תרשים :3 מחקר :Aricמידת הסיכון לאירוע מוח איסכמי ביחס לרמות פק"ל בכל רמה של לחץ דם 9 8 6 5 4 3 מידת סיכון לאירוע מוח רמה גבוהה של פק"ל רמה נמוכה של פק"ל 7 2 6.8 3.5 <130 2.1 3.5 113-130 לחץ דם (ממ"כ) 1.0 2.3 >113 1 0 אנשים עם לחץ דם נורמלי אך עם עלייה ברמת פק"ל סיכוייהם לאוטם מוח מוכפלים. כאשר לחץ הדם מוגבר ורמת פק"ל גבוהה הסיכון לאירוע מוח גבוה כמעט פי .7 במחקר ,BRUNEKשנערך בו מעקב ארוך טווח אחר 765אנשים, נמצא שאם רמת Lp-PLA2גבוהה מלווה ברמת ) - LP(aשאף היא גבוהה ,הסיכון לפתח אירוע וסקולרי חד גבוה פי 3מאשר בנבדקים עם רמות תקינות של סמנים אלו. חשיבות קלינית של קביעת 138 Lp-PLA2 Lp-PLA2נמצאה כסמן סגולי למדידת דלקת בטרשת עורקים וגורם עצמאי לניבוי המחלה ,בנוסף לגורמי הסיכון הקלאסיים. רמות גבוהות של Lp-PLA2מכפילות את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים ראשונים ושניוניים .כששני גורמי הדלקת Lp-PLA2ו– HS-CRPנמצאים ברמות גבוהות ,אזי הם מגבירים את הניבוי מסיכון גבוה לאירוע קרדיווסקולרי לסיכון גבוה מאוד. רמות גבוהות של Lp-PLA2מצויות ברובד דלקתי הנוטה לקריעה, אשר ככל הנראה משתחרר בכמות גבוהה משולי הרובד הנוטה להיקרע .לאחרונה ,נמצא גם קשר בין רמתו לנפח האטרומה ,הנמדד באמצעות סקירת על שמע ( )USתלת ממדית. במחקרים אפידמיולוגיים פרוספקטיביים הודגמה קשר בין רמות גבוהות של Lp-PLA2לבין אירוע לב ושטף דם במוח .בשנים-עשר מתוך 13מחקרים שנחקר בהם סיכון שניוני הודגמה משמעות סטטיסטית לאירוע לב נשנה ,וב– 6הודגמה משמעות סטטיסטית לאירוע מוח איסכמי .בשנים־עשר מתוך 12מחקרים הודגם הקשר בין רמות גבוהות של Lp-PLA2לבין אירועים קרדיווסקולריים. Lp - PLA 2מהווה כיום סמן לסיכון ,ומדידה חד פעמית של רמתה טובה דייה לקבלת מידע מהימן .ייתכן שבעתיד היא תהווה גורם סיכון ולא רק סמן ,אך נדרשות עבודות נוספות כדי לקבוע את היותה גורם סיכון .ההמלצות שעולות היום מהידע שהצטבר עד כה הן ,שיש למדוד Lp-PLA2בחולים עם סיכון בינוני לפתח אירוע לב :דהיינו עם קיום שני גורמי סיכון לפתח אירוע לב ,או לפי פרמינגהם סיכון של פחות מ– 20%ללקות באירוע לב במהלך עשר השנים הבאות ,ואם רמת ה– Lp-PLA2גבוהה ,יש להעלות את דרגת הסיכון ולהפחית את רמת ה– LDL-Cלא ל– ,130אלא ל– 100מ"ג/ ד"ל .חולים המצויים בסיכון גבוה לעבור אירוע קרדיווסקולרי הם אלו שעברו כבר אירוע לב ,או כאלו עם סיכון אקוויוולנטי לאירוע קרדיווסקולרי ,או לפי פרמינגהם עם סיכון של יותר מ– 20%בעשור הקרוב .אם רמת ה– Lp-PLA2גבוהה ,יש להפחית בקרב חולים אלו את רמות ה– LDL-Cל– 70מ"ג/ד"ל ולא ל– 100מ"ג/ד"ל. Lp-PLA2אינה מומלצת כמדידה שגרתית באוכלוסייה עם סיכון נמוך לאירוע קרדיווסקולרי .במחשבה שה– Lp-PLA2אינה רק סמן, אלא גם גורם סיכון מתוקף היותה מאיצת דלקת בתהליך הטרשת, נעשה ניסוי תרופתי ב– - Drapaliתרופה המעכבת את האנזים; נמצא ,כי לאחר שנת טיפול נצפתה הקטנה של החלק הנמקי ברובדים הטרשתיים ].[35 לסיכום Lp-PLA2פעילה מהווה סמן קרדיווסקולרי סגולי לדלקת ברובד הטרשת ,והיא ממלאת תפקיד בהאצת התהליך הדלקתי בטרשת. ה– Lp-PLA2מופרשת ממקרופאגים ומתאי קצף המצויים בשולי הרובד ,ומעידה על פעילות דלקת בטרשת .לכן ,היא מהווה סמן מבשר לקריעת רובד הטרשת .ה– Lp-PLA2נישאת בדם בעיקר על חלקיקי .LDL במחקרים אפידמיולוגיים רבים הודגם הקשר בין רמתLp-PLA2 לבין אירועי לב ואירועי מוח איסכמיים .הוחלט שאם רמתה גבוהה ,יש להגדיר חולה בטרשת עם סיכון בינוני כחולה בסיכון גבוהה ,וחולה בסיכון גבוה לחולה בסיכון גבוה מאוד .בהתאם לכך ,יש להתייחס למידת אגרסיביות הטיפול המונע בהפחתת רמות הכולסטרול .מכל האמור לעיל ,עולה שיש חשיבות ראשונה במעלה לבצע בדיקת Lp-PLA2בחולים עם סיכון מוגבר לאירועים קרדיווסקולריים. • מחבר מכותב :ארדון רובינשטיין מכון מטבולי ,מרכז רפואי סוראסקי ,תל אביב טלפון03-6973415 : פקס03-6974494 : דוא"לardon@tasmc.health.gov.il : סקירות 2011 • פברואר2 ' • חוב150 הרפואה • כרך ביבליוגרפיה 1. NCEP Expert Panel on Detection Evaluation and Treatment of high Blood Cholesterol in Adults. Circulation, 2002;106:3413-3421. 2. Khot UM, Khot NB, Bajzer CT & al, Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease. JAMA, 2003;290:898-904. 3. May HT, Hovne BD, Anderson & al, Lipoprotein associated phosphlipase A2 independently predict the angiographic diagnosis of coronary artery disease and coronary death. Am Heart J, 2006;152:997-1003. 4. Garza CA, Montori VM, McConnell JP & al, Association between lipoprotein associated phospholipase A2 and cardiovascular disease: a systematic review. Mayo Clin Proc, 2007;82:159-165. 5. Falk E, Shah PK & Fuster V, Coronary plaque disruption. Circulation, 1995;92:657-671. 6. Gerber Y, McConnell JP, Jattas & al, Lipoprotein Associated Phospholipase A2 and Prognosis of her Myocardial Infarction in the Community. ATVB, 2006;26:2517-2522. 7. Kolodgie FD, Burke AP, Skorija KS & al, Lipoprotein-associated phospholipase A2 protein expression in the natural progression of human coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromd Vasc Biol, 2006;26:2523-2529. 8. John E, Burke & Edward A, Dennis, Phospholipase A2 structure/function, mechanism and signaling; Journal of Lipid Research April Supplement, 2009 139 9. Cederholm A, Svenungsson E, Stengel D & al, Platelet-activating factor acetylhdrolase and other novel risk and protective factors for cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 2004;50:2869-2876. 10.McLaughlin TM, Abbasi F, Wolfert R & al, Lipoprotein associated phospholipase A2 is not increased in association with insulin resistance. Arterioscler Thromd Vasc Biol, 2004;24:E-67. 11.Bogaty P, Brophy Jm, Boyer L & al, Fluctuating inflammatory markers in patients with stable ischemic heart disease. Arch intern med, 2005;165:221-226. 12.Kiechl S, Willeit J, Mayr M & al, Oxidized phospholipids, lipoprotein(a), lipoprotein associated phospholipase A2 activity, and 10 year cardiovascular outcomes: prospective results from the Bruneck study. Arterioscler Thromd Vasc Boil, 2007;27:188-1795. 13.Yang Eh, Mcconnell J.P, Lennon R J & al, Lipoprotein Associated Phospholipase A2 Is An Independent Marker For Coronary Endothelial Dysfunction In Humans. Arterioscler Thromb Vasc Boil, 2006;26:106-111. 14.Lavi S, Mcconnell J.P, Rihal Cs & al, Local Production Of Lipoprotein Associated Phospholipase A2 And Lysophosphatidy Ichline In The Coronary Circulation: Association With Early Coronary Atherosclerosis And Endothelial Dysfunction Un Humans. Circulation, 2007;115:2715-1721. 15.Blake GJ, Dada N, Fox JC & al, Prospective evaluation of lipoprotein-associated phospholipase A2 levels and the risk of future cardiovascular events in women. J Am Coll Cardiol,2001;38: 1302-1306. 16.Ballantyne C, Hoogeveen RC, Bang H & al, Lipoprotein-associated phospholipase A2, highsensitivity C-reactive protein, and risk for incident heart disease in middle-aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circulation, 2004;109:837-842. 17. Packard CJ, O‘Reilly DSJ, Caslake MJ & al, Lipoproteinassociated phospholipase A2 as an independent predictor of coronary heart disease. N Engl J Med, 2000; 343:1148-1155. 18.Oei H-HS, van der Meer IM, Hofman A & al, Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is associated with risk of coronary heart disease and ischaemic stroke: the Rotterdam Study. Circulation, 2005; 111:570-575. 19.Ballantyne CM, Hoogeveen RC, Bang H & al, Lipoproteinassociated phospholipase A2, high-sensitivity C-reactive protein, and risk for incident ischemic stroke in middle-aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Arch Intern Med, 2005;165:2479-2484. 20.Mockel M, Muller R, Vollert JO & al, Lipoproteinassociated phospholipase A2 for early risk stratification in patients with suspected acute coronary syndrome: a multi-marker approach: the North Wuerttemberg and Berlin Infarction StudyII (NOBIS-II). Clin Res Cardiol, 2007;96:604-612. 21.Albert MA, Glynn RJ, Wolfert RL & Ridker PM, The effect of statin therapy on lipoprotein associated phospholipase A2 levels. Atherosclerosis, 2005;182:193-198. 22.Muhlestein JB, May HT, Jensen JR & al, The reduction of inflammatory biomarkers by statin, fibrate, and combination therapy among diabetic patients with mixed dyslipidemia. J Am Coll Cardiol, 2006;48:396-401. 23.Saougos VG, Tambaki AP, Kalogirou M & al, Differential effect of hypolipidemic drugs on lipoprotein-associated phospholipase A2. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007;27:2236-2243. 24.Kuvin JT, Dave DM, Sliney KA & al, Effects of extended-release niacin on lipoprotein particle size, distribution, and inflammatory markers in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol, 2006;98:743-745. 25.Shalwitz RA, Maki KV, Doyle RT & Ballantyne CM, Lipoprotein subfraction responses differentially predict changes in lipoprotein-associated phospholipase A2 during prescription omega-3 therapy [abstract]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007;27:e93-e94. 26.Saougos VG, Tambaki AP, Kalogirou M & al, Differential effect of hypolipidemic drugs on lipoprotein-associated phospholipase A2. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007;27:2236-2243. 27.National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation, 2002;106:3143-342 1II-30-II-31. 28.Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN & al, Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation, 2004;110:227-239. 29.Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW & al, Markers of inflammation סקירות הרפואה • כרך • 150חוב' • 2פברואר 2011 34.Wassertheil-Smoller S, Kooperberg C & al, Lipoprotein-associated phospholipase A2, hormone use, and the risk of ischemic stroke in postmenopausal women. Hypertension, 2008;51:1115-1122. 35.Serruys PW, Garcia Garcia HM, Buszmanie & al, Effect of the direct Lipoprotein-associated phospholipase A2 inhibutoz human coronary plaque. Circulation, 2008;118:1172-1182. 32.Elkind MS, Tai W, Coates K & al, High-sensitivity C-reactive protein, lipoprotein-associated phospholipase A2, and outcome after ischemic stroke. Arch Intern Med, 2006;166:2073-2080. 33.Furie KL, Parides MK, Greer DM & al, Lipoproteinassociated phospholipase A2 activity predicts early stroke recurrence [abstract]. Stroke, 2007;382s:458. stroke in middle-aged men and women in the Atherosclerosis Risk in )Communities (ARIC study. Arch Intern Med, 2005;165:2479-2484. 31.Oei H-HS, van der Meer IM, Hofman A & al, Lipoproteinassociated phospholipase A2 activity is associated with risk of coronary heart disease and ischaemic stroke: the Rotterdam Study. Circulation, 2005;111:570-575. and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice (A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association). Circulation, 2003;107:499-511. 30.Ballantyne CM, Hoogeveen RC, Bang H & al, Lipoproteinassociated phospholipase A2, high-sensitivity C-reactive protein, and risk for incident ischemic כרוניקה מתקצר זמן ההמתנה להריון נוסף לאחר הפלה משנת 2005ממליץ ארגון הבריאות העולמי לנשים שעברו הפלה, להמתין לפחות שישה חודשים לפני ניסיון נוסף להרות .במדינות המפותחות ,נשים יולדות ילד ראשון בגיל מבוגר יחסית ,וכשליש מההריונות של נשים בגיל 40שנה מסתיימים בהפלה. חוקרים בסקוטלנד ניתחו ממצאים מ־ 30,000נשים שעברו הפלה בהריון הראשון והרו אחר כך .נמצא ,כי 85%מהנשים שהרו תוך שישה חודשים ממועד ההפלה זכו ללדת ילד בריא ,בעוד שבקרב הנשים שהמתינו מעל שישה חודשים ,פחות מ־80% הצליחו להרות וללדת .קשה לנתח תוצאות אלה ,מאחר שאין מידע מתי החלו הנשים לנסות להרות לאחר ההפלה .כמו כן סברו החוקרים ,כי נשים שהצליחו להרות זמן קצר לאחר ההפלה היו ממילא בעלות מערכת רביה בריאה יותר ,ומכאן אולי נובעת הצלחתן להרות וללדת (.)link.reuters.com/caj73n BMJ 2010 איתן ישראלי כרוניקה משטחי כיח אינם יעילים באיתור הדבקה בשחפת העמידה לאנטיביוטיקה 140 מור וחב' מלונדון בדקו 93חולי שחפת בפרו שנטלו תרופות נגד שחפת ,כדי להעריך האם ניתן לעקוב אחר התקדמות הריפוי ( link.reuters.com/zaj73nhttp://link.reuters.com/bej73, Clin .)Infect Dis 2010 החוקרים מצאו ,כי החולים נשארו במצב מדבק זמן ארוך יותר מכפי שסברו תחילה .החוקרים העריכו זאת על פי מציאת החיידקים בכיח לעומת בידוד בתרבית .מיד עם תחילת הטיפול, 67%מהחולים בעלי תרבית שפורשה כחיובית היו 'חיוביים' גם במשטח כיח .לאחר חודשיים של טיפול רק 25%היו 'חיוביים' בתבחין כיח ולאחר 4חודשים רק .20%הזמן החציוני שבו הפכו בדיקות התרבית והמשטח מחיוביות לשליליות היה 17.5ו־38.5 ימים ,בהתאמה .רוב החולים ( )90%היו 'שליליים' במשטח כיח ביום 47לטיפול ובתרבית ביום 93לטיפול .יותר ממחצית החולים נשארו 'חיוביים' במבחן תרבית אפילו לאחר שישה חודשי טיפול אנטיביוטי. החוקרים סיכמו ,כי יש להגביר ולשפר את אבחנת ההדבקות בחיידקי שחפת עמידים לאנטיביוטיקה ,מאחר שטיפול בתרופות לא יעילות מאריך את הזמן שבו החולים מדבקים ומבטל לחלוטין את המאמצים לבקרת המחלה. איתן ישראלי
© Copyright 2024