לצפיה - TheMEDICAL
Group
י להגן על המטופלים שלך/עזור
משברים אוסטיאופורוטיים
2010 אפריל-מרץ
A Publication of The
www.themedical.co.il
2010 אפריל- | מרץ29 'מגזין הרופאים בישראל | גיליון מס
הטיפול היחיד לאוסטיאופורוזיס
:המקנה
• מניעה מוכחת של שברים בירך
ובעמוד השדרה בתוספת של
D של ויטמין5600 IU
פעם בשבוע,•בטבליה אחת
משרד הבריאות לא מתפקד
קובעים חברי הכנסת הרופאים
06
צוואר-גידולי ראש
כימי-טיפול משולב קרינתי
46
FOSAVANCETM 70/ 5600 TABLETS are a combination of a bisphosphonate and vitamin D
indicated for: Treatment of Osteoporosis in Postmenopausal Women, FOSAVANCE increases
bone mass and reduces the incidence of fractures, including those of the hip and spine (vertebral
compression fractures). Treatment to Increase Bone Mass in Men with Osteoporosis.1
FOSALAN® and FOSAVANCE are contraindicated in patients with esophageal abnormalities
which delay esophageal emptying (eg, stricture or achalasia) and in patients unable to
stand or sit upright for at least 30 minutes.
FOSALAN and FOSAVANCE are contraindicated in patients with hypocalcemia
(see WARNINGS AND PRECAUTIONS) and in patients with hypersensitivity to any component
of theseproducts. Hypersensitivity reactions including urticaria and angioedema have
beenreported.
FOSALAN and FOSAVANCE, like other bisphosphonates, may cause local
irritation of the upper gastrointestinal mucosa.1
In postmarketing experience, severe and occasionally incapacitating bone, joint, and/or
muscle pain has been reported in patients taking bisphosphonates that are approved for the
prevention and treatment of osteoporosis. The time to onset of symptoms varied from one
day to several months after starting the drug. Discontinue use if severe symptoms develop.
Most patients had relief of symptoms after stopping treatment.1
Osteonecrosis of the jaw, generally associated with tooth extraction and/or local
infection, often with delayed healing, has been reported in patients
taking bisphosphonates.1
הגנטיקה קובעת
רפואה מותאמת אישית
56
NOF = National Osteoporosis Foundation.
References
1. Isreal Product Circular for FOSAVANCE, 2009.
2. NOF Scientific Statement. National Osteoporosis Foundation‘s Updated
Recommendations for Calcium and Vitamin D3 Intake. Revised. www.nof.
org/prevention/calcium_and_Vitamin D.htm. Accessed 30 July 2009.
3. עדכון לנייר עמדה מטעם העמותה הישראלית לאוסטיאופורוזיס
2009 ינואר, בטיפול באוסטיאופורוזיסD ומחלות עצם ויטמין
על פי עדכון נייר עמדהl
מטעם העמותה הישראלית
לאוסטיאופורוזיס ומחלות עצם
הצריכה היומית,2009 מינואר
לנשיםD המומלצת של ויטמין
ואילך היא50 וגברים מגיל
3 ליום800-1000 IU
לפי מתן מרשם נא לעיין בעלון לרופא כפי שאושר ע”י משרד הבריאות
16
תרופות בהריון
הערכת הבטיחות לאם וליילוד
FOSAVANCE™ (alendronate/colecalciferol) is a trademark of
Merck Sharp & Dohme (Israel-1996) Company Ltd.
FOSALAN® is a registered trademark of Merck Sharp & Dohme
(Isreal- 1996) Company Ltd.
Copyright© 2007, 2009 Merck Sharp
and Dohme(Israel-1996) All rights
reserved 7-11FSP-2007-W-1224165-J
7 -11 FSV-09-IL-615-JA
D
NOF ההנחיות המעודכנות שלl
ויטמין800-1000 IU ממליצות על
250 ליום למבוגרים מעל גיל
טור ראשון
סגן השר יעקב ליצמן הוא רב פעלתן .מספר הכותרות שיוצאות ממשרדו,
חדשות לבקרים ,הוא עצום בהשוואה לקודמיו .הבעיה היא שמרביתן
נשארות בגדר כותרות וכמה מהן פשוט אינן מתקבלות על הדעת .נראה כי
לממלכת הבריאות יש חוקים משלה וסגן השר ליצמן מכתיב אותם.
פרשת סל התרופות והטיפול בשיניים מצביעה על דרך התנהלות מוזרה,
ישראלית למופת -קודם צועקים ,אחר כך מתכננים .ליצמן הצליח לכופף
את ועדת הסל ולהעביר לטיפולי שיניים לילדים 65מיליון שקל .משרד
האוצר ,שעמד בצד ,חוגג .עד רגע כתיבת שורות אלו ,אין תכנית טיפולים,
אין תוספת תקציב נדרשת ואין ,כמובן ,טיפול שיניים לילדים אך משאר
החולים נגרע התקציב המובטח לסל .הכסף שהופקע מוועדת הסל נשאר
במשרד האוצר ומשם ,כפי שידוע ,הוא כבר לא ישוחרר.
לליצמן אצה הדרך בנושא הטיפול בשיניים אבל הוא עוצם עיניים כאשר
מדובר בצפיפות ההולכת וגדלה בבתי החולים .דווקא כאן היינו רוצים
לראות אותו הולך ומקושש כספים ומכין תכניות להצלת המצב .אך זאת,
כמובן ,תקוות שווא .את בניית חדר המיון בבית החולים באשקלון הוא
מונע ממש בגופו ,כפי שאמר בראיון לכותב שורות אלו" :ברור שלא יקום
חדר מיון במקום שבו נמצאו קברים" .לעומת זאת ,באשדוד הוא מגלה
מעורבות רבה ,כנגדה יצא החשב הכללי שוקי אורן ,כשהוא טוען נגד
הנסיונות של ליצמן לכופף את המכרז לטובת העמותה החרדית רפואה
וישועה ,המשויכת לחצר החסידית שלו.
חוסר ההפרדה בין אידיאולוגיה אישית ותכנית מיניסטריאלית בולט גם
בתחומים אחרים .לפני זמן מה התערב סגן השר בהחלטות רפואיות של
רופאי בית החולים שניידר .לאחר מכן הוא יצא נגד המחלקות המעורבות
בבתי החולים הפסיכיאטריים .המכנה המשותף לשתי הקריאות והפעולות
הללו הוא התערבות בוטה וחסרת אחריות בהחלטות רפואיות מקצועיות.
ההכרזה האחרונה ,בינתיים ,מבית מדרשו של ליצמן ,היא כי יש לסגור
יחידות להפריית חוץ גופית שאינן עומדות בסטנדרט מקצועי .נשמע טוב.
הסיפור שמאחורי ההכרזה הוא שליצמן רוצה לפתוח יחידה נוספת בבית
החולים החרדי מעייני הישועה וזאת כאשר מרכז הארץ משופע ביחידות
כאלו ואילו צפונית לחיפה ,אין אפילו יחידה אחת כזאת .ליצמן דרש מאנשי
משרדו שיביאו אליו את הנתונים על איכות העבודה ביחידות לטיפול ,כדי
שאפשר יהיה לברר מהן היחידות הפחות טובות .אנשי המקצוע במשרד
טענו שהנתונים הנמצאים בידיהם אינם אמינים ,אך זה לא שכנע אותו.
כשהובאו הנתונים ,התברר כי היחידות הפחות טובות ,על פי הנתונים הלא
אמינים ,הן היחידה בשיבא והיחידה בביקור חולים .את שיבא אי אפשר,
כמובן ,לסגור וליצמן לא ירשה לעצמו לסגור את היחידה בבית החולים
החרדי ביקור חולים והסיבה ברורה .בכנסת כבר טוענים שהיחידות האלו
לא ייסגרו אבל היחידה במעייני הישועה תיפתח גם תיפתח.
אם כבר מדברים על סגירת יחידות מקצועיות ,מדוע שסגן השר לא ידאג,
למשל ,לשקיפות מלאה של יחידות הצנתור בכל רחבי הארץ ולבניית רמת
מדרוג מקצועית של מחלקות שונות ,כך שלחולים יהיה מושג ברור להיכן
הם הולכים להתרפא ובידי מי הם מוסרים את גופם.
שלכם,
שמעון ביגלמן
bigelman@netvision.net.il
עורך :שמעון ביגלמן עורך מדעי :פרופ' מנחם פיינרו עורכת לשונית :אסתר קטן עיצוב גרפי :רונן סאס תמונת שער shutterstock :משתתפים :ד"ר רם אברהמי ,ד"ר טל אידליץ
מרכוס ,ד"ר אורית גוטפלד ,פרופ' רפאל גורודישר ,פרופ' ארנון ויז'ניצר ,פרופ' יצחק ווירגין ,פרופ' מיכאל וינגרטן ,ד"ר אברהם זכריה ,ד"ר ישי חיימי כהן ,ד"ר עמליה לוי ,פרופ' איתן
לוננפלד ,ד"ר יהודה לימוני ,ד"ר אילן מתוק ,ד"ר בני נגריס ,אליה עוזיאל ,ד"ר דני פילק ,ד"ר גיל פרץ ,ד"ר גדעון קורן ,ד"ר אנדרי קידר ,ד"ר גיא קליינמן ,ד"ר מירי קרן ,ד"ר קלריס
ריזנברג ,פרופ' אילנה שוהם-ורדי ,ד"ר ליאור שושן-גוטמן ,ד"ר דוד שטייר ,פרופ' אייל שינר ,ד"ר מיכאל שרף
מו"ל :פורום מדיה בע"מ מנכ"ל :שלמה בואנו סמנכ"ל :רונית בואנו מנהלת שיווק ומכירות :דנית אור מנהלת הפקה :שירה אביסרור מחלקת כנסים :תמר בקר ,ענת שורץ
מערכת :פורום מדיה בע"מ ,רחוב הברזל 34תל אביב טל 03-7650500 .פקס 03-6493667 .כתובת למשלוח דואר :מדיקל ,ת.ד 53378תל אביב 61534
דוא"לinfo@themedical.co.il :
אין המערכת מתחייבת להחזיר כתבי יד כל הזכויות שמורות לפורום מדיה בע"מ אין להעתיק ,לשכפל ,לצלם ,לתרגם ולאחסן במאגר מידע או להפיץ מגזין זה או קטעים ממנו בשום
צורה ובשום אמצעי ,אלקטרוני ,אופטי או מכני ללא אישור בכתב מהמוציא לאור .כל המידע ,הנתונים והדעות הכלולים במגזין הנם לאינפורמציה בלבד ואין לראות בהם המלצה או
יעוץ לקורא ,בין באופן כללי ובין באופן אישי לצורך מתן טיפול רפואי .הכתבות המוגשות מטעם הרופאים מייצגות את דעתם בלבד והנם באחריותם המלאה .בכל מקרה יש להוועץ
לפני מתן הטיפול .הפרסום במגזין הנו באחריות המפרסמים בלבד ואין המערכת אחראית על תוכן המודעות ועיצובן .אם ברצונך להסיר את שמך ממאגר ההפצה אנא שלח את פרטיך
כולל כתובת לפקס 03-6493667 :ט.ל.ח
3
תוכן | עניינים
כתבות
022
006
ראיון
מחוקקים רופאים | שמעון ביגלמן
012
משפט
חובת הרישום המלא | אברהם בן נגר
013
אתיקה
זכויות אדם ושוויוניות בבריאות | ד"ר דני פילק
מתעדכנים
016
פרמקואפידמיולוגיה
האם התרופה מזיקה לאם ההרה | פרופ' רפאל גורודישר ,ד"ר אילן מתוק ,ד"ר גדעון
קורן ,פרופ' ארנון ויז'ניצר ,פרופ' אילנה שוהם-ורדי ,פרופ' אייל שינר ,ד"ר מיכאל שרף,
ד"ר יהודה לימוני ,פרופ' איתן לוננפלד ,אליה עוזיאל ,ד"ר עמליה לוי
022
משפחה
צרות בצרורות | פרופ' מיכאל וינגרטן
024
אף ,אוזן גרון
מכשיר קטן ומטריף | ד"ר בני נגריס
030
056
תזונה
בעיות אכילה בפעוטות -ההיבט האורגני | ד"ר דוד שטייר ,ד"ר ישי חיימי כהן,
ד"ר טל אידליץ מרכוס ,ד"ר מירי קרן ,ד"ר אברהם זכריה
036
כירורגיה
פצעים קשיי ריפוי | ד"ר רם אברהמי
042
נוירולוגיה
טרשת נפוצה בתחילת העשור השני למילניום | פרופ' יצחק ווירגין
46
0
אונקולוגיה
טיפול קרינתי-כימי משולב בגידולי ראש-צוואר | ד"ר אורית גוטפלד
053
עיניים
קוצר ראייה -יותר מאפשרות אחת | ד"ר גיל פרץ ,ד"ר גיא קליינמן
056
אונקולוגיה
רפואה לפי מידה אישית | ד"ר ליאור שושן-גוטמן
062
איידס
תמונת מצב ותקוות לעתיד | ד"ר קלריס ריזנברג
066
כירורוגיה
השמנת יתר וניתוחים בריאטריים | ד"ר אנדרי קידר
הבהרה
066
4
בכתבה שהתפרסמה בגיליון מס' 28בנושא טיפולים חדשים ב( AMD-ד"ר מיכאלה גולדשטיין
ופרופ' ענת לבנשטיין) נכתב בכותרת המישנה ". . .מי צריך לוסנטיס כשיש אבסטין".
המשפט הנ"ל נכתב על ידי העורך ולא משקף את דעתן של המחברות.
מערכת הבריאות | ראיון
6
מחוקקים רופאים
האם העובדה שחבר כנסת שימש בעברו המקצועי כרופא
מחייבת אותו להקדיש את מירב זמנו בכנסת לנושאי הבריאות
והאם לחבר כנסת שהוא גם רופא יש יתרון על פני הנבחרים
האחרים כאשר דנים בנושאי מדיניות הבריאות?
שמעון ביגלמן
צילום :אריאל ואן סטראטן
ב
כנסת הנוכחית מכהנים ארבעה חברי כנסת שהם גם
רופאים .שניים מהם (ח"כ אריה אלדד וח"כ אחמד
טיבי) הם ותיקים בנוף הפרלמנטרי ,שניים הם חדשים
(ח"כ עפו אגאבריה וח"כ רחל אדטו) ועושים את צעדיהם
7
מערכת הבריאות | ראיון
ח"כ רחל אדטו" :ל 70-אחוז מתושבי
ישראל יש ביטוח משלים .זה מספר
עצום .הביטוח המשלים הוא מקור
הכנסה עצום לקופות החולים ומוריד
את המעמסה מהממשלה"
הראשונים כמחוקקים .ח"כ ד"ר אלדד משמש
כיום כפרופ' לכירורגיה פלסטית בבית הספר
לרפואה של האוניברסיטה העברית בירושלים
ובעברו היה קצין רפואה ראשי בצה"ל .ח"כ
ד"ר טיבי סיים את לימודי הרפואה בישראל
ועבד כגינקולוג עד שחיידק הפוליטיקה כבש
אותו לחלוטין .ח"כ ד"ר רחל אדטו היא בעלת
דוקטור לרפואה מבית הספר לרפואה של הדסה
והאוניברסיטה העברית בירושלים ואוחזת גם
בתואר מוסמך במינהל עסקים MBAמטעם
בית הספר למינהל עסקים של האוניברסיטה
העברית ובתואר בוגר במשפטים .כרופאה היא
עסקה ברפואת נשים ובמיילדות .ח"כ ד"ר עפו
אגאבריה שימש כרופא כירורג בבית החולים
מאיר בכפר סבא .פגשתי אותם בכנסת לשיחה
על מדיניות הבריאות של ישראל.
הצירוף המיוחד של חברי כנסת רופאים ,שכולם
חברי אופוזיציה ,ניתב ,בדרך כלל ,את השיחה
לביקורת על פעולות הממשלה ,אך גם בתוך
האופוזיציה התגלו הבדלים בנושאים שונים
על פי השקפת העולם הכללית של הדוברים.
ח"כ אגבאריה הגיע רק לקראת סוף השיחה
ולכן היה סיפק בידו רק להתייחס לשאלה אחת
בלבד.
האם העובדה שבעברם המקצועי שימשו כרופאים
מחייבת אותם להקדיש את מירב זמנם בכנסת
לנושאי בריאות? האם לח"כ שהוא גם רופא יש
יתרון על פני חברי הכנסת האחרים כאשר דנים
בנושאי מדיניות הבריאות? לדעתם ,כן .ח"כ אדטו
וח"כ אלדד מוסיפים כי מרבים החוקים שהם
מגישים הם בתחום הבריאות.
ח"כ טיבי" :אני לא חושב שאני עדיף על אחרים
בנושאים אחרים אבל בנושאי בריאות ,רופאים
8
ח"כ אריה אלדד" :אני רוצה להגיד
משהו בוטה .אני מקווה שמשרד
הבריאות הוא המשרד הגרוע ביותר
בישראל ,שכן אם יש משרדים גרועים
ממנו ,אנחנו בבעיה .משרד הבריאות
הוא משרד חלש בנושא רגולציה ומשרד
האוצר מתעלל בו .יושבים שם אנשים
מצוינים ,אבל ברמה המיניסטריאלית
אני לא מזהה את טביעות האצבע של
המשרד"
יודעים יותר בנושאי בריאות ורפואה ,מצוקות בתי
החולים והחולים".
מדוע יש לכם יתרון על פני חברי הכנסת האחרים
בתחום הבריאות ,הרי כרופאים עסקתם בטיפול
ולא במדיניות?
ח"כ אדטו" :זה שאני רופאה ,זו המהות שלי .אני
נמצאת כ 30-שנה במערכת הבריאות ועסקתי הן
בטיפול והן בנושאי ניהול .רוב העבודה שלי בכנסת
היא בנושאי בריאות ומדיניות בריאות בכל הקשר
שהוא".
אלדד" :אני לא הייתי רק רופא מטפל אלא
עסקתי במגוון נושאים .בתפקידי האחרון בצבא
הייתי קצין רפואה ראשי ונחשפתי רבות לשאלות
של מדיניות בריאות ,רפואה מונעת ,רפואת
מומחים ,רפואה ראשונית וכו' .יש לנו יתרון
יחסי על פני חברי כנסת אחרים בנושאי הבריאות
שכן אנחנו באים משם .לאחרים יש יתרון
יחסי כאשר הם נמצאים בדיוני ועדת הכספים,
למשל .כשמדברים על רפואה ,אני מבין יותר.
רוב החקיקה שלי בכנסת היא בנושאים רפואיים
ואני מאמין שרצוי שחבר כנסת יביא לעבודה את
הערך המוסף שלו".
מערכת הבריאות הולכת כיום לכיוון ההפרטה.
האם זהו הכיוון הרצוי? האם העובדה שאנחנו
הולכים לכיוון המודל האמריקאי שקרס היא
חיובית או שכדאי לרגע לעצור ולחשוב להיכן
אנחנו מובלים?
ח"כ אלדד" :להערכתי ,מטוטלת המדיניות כיום
הולכת לכיוון של הגדלת ההוצאה הפרטית לרפואה
והגיע הזמן לעצור אותה שכן היא גורמת לרפואה
לא שוויונית .בחדר הזה לא יושב אף קפיטליסט
או תאצ'ריסט מוצהר הרוצה בהפרטת המערכת.
לא יושב כאן אף אחד שחזון מערכת הבריאות שלו
הוא מערכת מופרטת .אנחנו רואים עכשיו מה מנסה
הנשיא אובמה לעשות בחוק הבריאות שלו וגם אם
הוא ישיג הרבה ,הוא עדיין יהיה רחוק מהרפואה
בישראל .הבעיה היא שאנחנו מתרחקים ממה שהיה
לנו פעם ומגיעים למצב של רפואה לא שוויונית,
רפואה לעשירים ,רפואה פחות טובה בפריפריה.
התפקיד שלנו בכנסת הוא להיות שומרי הסף של
המערכת".
ח"כ טיבי ,כשמדברים על בריאות בפריפריה,
מתכוונים ,בין היתר ,גם לקהל הבוחרים שלך,
האוכלוסיה הערבית .כיצד אתה רואה את המערכת
המופרטת מול עיניך?
ח"כ טיבי" :קובעי המדיניות בממשלה הם
תאצ'ריסטים וחובבי הפרטה .ההפרטה המוגזמת
משאירה מאחור את המגזרים העניים והיא עלולה
להחמיר את מצבם .אני ,לעומתם ,סבור כי בנושא
הבריאות צריך ללכת לקראת יותר סוציאליזם ,יותר
שוויון .לתת לכמה שיותר אזרחים כמה שיותר,
להגדיל את חלק הממשלה בהוצאות הבריאות
ולהקטין את חלקם של האזרחים".
ח"כ אדטו" :אני אומרת שחלק מהבעיה נובע
מתופעת הביטוחים המשלימים שעשו חסד עם
קופות החולים .מאז שהחלו לנפק את הביטוחים
המשלימים ,יש מצב שעיקרו הוא הורדת האחריות
מצד משרד הבריאות .לקופות החולים נוח עם
המצב הזה ,שכן הביטוחים האלה הם מקור הכנסה
משמעותי מאוד עבורן .המגמה היא להרחיב את
הביטוחים המשלימים .היום ,ל 70-אחוז מתושבי
ישראל יש ביטוח משלים .זה מספר עצום .הביטוח
המשלים הוא מקור הכנסה עצום לקופות החולים
ומוריד את המעמסה מהממשלה".
הניתוח שלכם הוא דומה .מה אתם עושים ,כחברי
אופוזיציה ,כדי לשנות את המצב?
ח"כ טיבי" :בנושאי בריאות אפשר לשמוע קולות
רמים בכנסת".
ח"כ אלדד" :בהרבה מאוד עניינים אנחנו כחברי
אופוזיציה משתפים פעולה .למשל ,בחוק
ההסדרים .הרבה פעמים חברי ועדת העבודה
והבריאות מצליחים לעצור את החקיקה הממשלתית
המתחבאת בחוק ההסדרים".
בואו ניקח דוגמה קונקרטית -בית החולים
באשדוד .האם זאת לא דוגמה להפרטה מואצת?
ח"כ טיבי" :השתתפתי בהצבעה הראשונה על החוק
הזה והצבעתי בעד ,כשאר חבריי הערבים .אחר כך
הגשתי הצעת חוק זהה לחלוטין ,רק שבמקום המילה
'אשדוד' כתבתי 'טייבה' .הצבעתי על כך שצורכי
תושבי טייבה דומים לאלה של תושבי אשדוד .אתם
מערכת הבריאות | ראיון
יכולים לתאר לעצמכם מה היו תוצאות ההצבעה על
הצעת החוק שלי .מובן שהיא נדחתה".
ח"כ אדטו" :הצורך או אי הצורך בבית החולים
באשדוד איננו מהווה בעיה עם תשובה אחת .לעומת
זאת ,אפשר להציב חזית מאוחדת לגבי דרך ההקמה
וההפעלה של בית החולים הזה".
השאלה האמיתית היא לגבי רמת שירותי הבריאות
שמדינת ישראל נותנת לחולים שלה .מה אתם
עושים כדי לשנות את המציאות הלא כל כך
מחמיאה הקורמת עור וגידים מול פנינו?
ח"כ אדטו" :אתן לך תשובה מתחום העשייה.
אתמול הגשתי הצעת חוק שסגן השר ליצמן
כמעט קיבל התקף לב ממנה .בין היתר ,דיברתי
על סל התרופות ולקיחת הכסף לטובת רפואת
השיניים".
ח"כ טיבי" :למען הפרוטוקול ,אני תמכתי בהצעת
החוק של ליצמן בנושא רפואת השיניים".
ח"כ אלדד" :אני הייתי נגד בשל הצורה ,שכן הוא
לקח כספים מהחולים וזאת לא הדרך הנכונה .ליצמן
היה צריך ללחוץ על האוצר לתקצב את הנושא
באופן נפרד".
ח"כ אדטו" :כחברת אופוזיציה ,אני אומרת את
האני מאמין שלי .לגבי רפואת שיניים ,גם אני
התנגדתי בשל הצורה והדרך .זאת דוגמה מדוע
אנחנו לא יכולים להציג חזית משותפת בכל נושאי
הבריאות .אני ניהלתי מערכה נגד קניית החיסונים
בקנה המידה שהיא נעשתה".
איך אתם מרגישים כשמעלים את פתרון הקסם
לכל מחלות מערכת הבריאות -תאגוד בתי
החולים?
ח"כ אלדד" :הבעיה של מערכת הבריאות איננה
רק בתי החולים .זו נאיביות לחשוב שלחוליי
מערכת הבריאות יש פתרון קסם אחד .תאגוד
בתי החולים יכול לייעל את בתי החולים ,לשפר
את הקשר בינם לבין הקהילה סביבם ,אבל זה
איננו פתרון קסם לכל בעיות הבריאות בישראל.
כשמדברים על תאגוד ,צריך גם לשים לב מה
יקרה לבתי החולים החלשים ומה יקרה לעובדים
שלהם .תאגוד בתי החולים יכול ,אולי ,לתקן את
האנומליה שבה משרד הבריאות הוא גם הרגולטור
וגם ספק השירות ,אבל כאמור ,זהו לא הפתרון
לכל החוליים של מערכת הבריאות .לא לחינם
שאלת התאגוד לא יצאה לפועל .יש הרבה בעיות
ויש הרבה פתרונות .הנה ,למשל בעיית מערכת
בריאות הנפש .מדברים הרבה על רפורמה בנושא.
אני בעד הרפורמה ,אבל היא לא תוכל להתקיים
אם האוצר לא יתקצב אותה כראוי .כאן נמצאת
הבעיה האמיתית".
האם זה נכון שמי שמנהל את מערכת הבריאות
זה משרד האוצר ואילו משרד הבריאות הוא רק
שחקן משנה?
ח"כ טיבי" :אכן כך .אבל לא רק את משרד הבריאות
משרד האוצר מנהל אלא את כל משרדי הממשלה.
10
ח"כ אחמד טיבי" :ההפרטה המוגזמת
משאירה מאחור את המגזרים העניים
והיא עלולה להחמיר את מצבם .קובעי
המדיניות בממשלה הם תאצ'ריסטים
וחובבי הפרטה .אני ,לעומתם ,סבור
כי בנושא הבריאות צריך ללכת לקראת
יותר סוציאליזם ,יותר שוויון ,לתת
לכמה שיותר אזרחים כמה שיותר,
להגדיל את חלק הממשלה בהוצאות
הבריאות ולהקטין את חלקם של
האזרחים"
בלי הסכמה של משרד האוצר ,לא יזוז דבר בשום
נושא .הבעיה היא שעכשיו זה בולט יותר .כאשר אני
מדבר על נושאים שונים עם סגן השר ליצמן ,הוא
לפעמים מסכים איתי אבל מיד מוסיף שהכל תלוי
באוצר .הצעתי לאחרונה הצעת חוק לקיצור תורים
לרופאים מקצועיים .זה נושא שלא צריך להיות
בחוק ,לכל היותר בתקנה של משרד הבריאות ,אבל
המציאות מחייבת אותי כמחוקק להתערב .שאלתי
את ליצמן ,מעל הדוכן ,אם הוא יתמוך בהצעת
החוק שלי והוא השיב כן ,אבל הוסיף שיש לו שותף
סמוי שהוא משרד האוצר".
אם כך ,אולי כדאי לבטל את משרד הבריאות?
ח"כ אדטו" :מה שצריך לבטל הוא את תפקיד
הרפרנט של משרד האוצר בכל משרד ממשלתי.
אתן לך דוגמה טרייה מהיום :ניהלתי את ישיבת
ועדת העבודה ודנו בהקמת יחידה להפריות
מבחנה בצפון .הנתון ברור -ל 650-אלף איש אין
יחידת הפריה צפונה לחיפה .מי הגיע לדיון? נציג
משרד האוצר ,בחור צעיר שבקושי יודע מה זה
בית חולים .חיכינו למישהו בכיר ואנחנו יושבים
ומחכים למוצא פיו של הצעיר ממשרד האוצר .זה
לא רציני".
מערכת הבריאות עוברת פוליטיזציה מואצת.
למשל ,בהצעה של סגן השר ליצמן בנושא
רפואת שיניים ,מדובר על שירות באמצעות
קופות החולים .הבעיה היא שקופות החולים
אינן מפעילות מרפאות שיניים ביישובים ערביים
או ביישובי פריפריה כמו מצפה רמון או קריית
שמונה .מכאן יוצא שסגן השר דואג למעשה בראש
ובראשונה לקהל בוחריו על חשבון האחרים.
ח"כ אדטו" :הסיפור לא נגמר בזה .ידוע לי שליצמן
רצה להעביר את הטיפול ברפואת השיניים לאגודה
שבראשה עומד הרב פירר ושעוזרו של ליצמן,
מנחם ,פעיל בה".
ח"כ אלדד" :השאלה היא אינה עד כמה השר
המופקד על התחום מנסה להשיג משאבים
למגזר שלו .זאת פולטיזיציה מוכרת וידועה.
זה עדיין בגדר הלגיטימי .הבעיה היא שונה.
אם הסיפור על הילדה המונשמת בבית החולים
שניידר נכון ,כאן טמונה הבעיה האמיתית .כאן
יש כניסה לשיקול דעת של הרופאים ומנימוקים
אידיאולוגיים .אני בתור אידיאולוג הייתי נזהר
ממצב כזה".
ח"כ טיבי" :ידוע לי שאין באף ישוב ערבי מרפאת
שיניים של קופות החולים .כשפנינו אליהן ,תמיד
קיבלנו תשובות עם תירוצים שונים ומשונים .השאלה
היא האם משרד האוצר יתקן את העוול הזה .ליצמן
אמר לי שכן והוסיף שהוא מתכוון לפתוח כמה
מרכזי חירום בשלושה-חמישה מקומות חדשים
בארץ ,אבל הוא הוסיף שהוא תלוי בשר האוצר.
אני חייב לציין שלגבי מרפאות השיניים ,הוא איננו
תלוי בשר האוצר".
ח"כ אדטו" :לגבי רפואת השיניים ,צריך לציין
שאין שום הצעה מוסדרת להפעלת השירות,
לכן הכסף שהוקצה לכך שוכב באוצר ולא מגיע
לחולים".
ח"כ אלדד" :אני רוצה להגיד משהו בוטה .אני
מקווה שמשרד הבריאות הוא המשרד הגרוע
ביותר בישראל ,שכן אם יש משרדים גרועים
ממנו ,אנחנו בבעיה .משרד הבריאות הוא משרד
חלש בנושא רגולציה ומשרד האוצר מתעלל
בו .יושבים שם אנשים מצוינים אבל ברמה
המיניסטריאלית אני לא מזהה את טביעות
האצבעות של המשרד".
השירות הרפואי בפריפריה ירוד בהשוואה לשירות
במרכז .תקציב הבינוי של משרד הבריאות שואף
לאפס .פועל יוצא מכך הוא שמערכת הבריאות
מחלקת את ישראל באופן מיוחד .המרכז זוכה
להרבה ,הצפון והדרום להרבה פחות .האם הגענו
לשפל?
ח"כ אדטו" :לא הגענו עדיין לשפל .לא צריך
להגזים בהבדלים שבין המרכז לפריפריה .בסופו
של דבר כולם מקבלים טיפול רפואי .נכון שיש
כאלה ששוכבים חמישה בחדר ,אבל בסופו של
דבר כולם מקבלים את שירותי ה ,MRI-אם זה
המודד".
ח"כ אלדד" :זה יהיה גרוע יותר .העליתי השבוע
הצעת חוק לבטל את הפיקוח על הכנסת מכשירים
כדוגמת MRIלבתי החולים .המצב היום הוא
אבסורדי ,שכן משרד הבריאות ,קרי האוצר ,צריך
לאשר הכנסת מכשור מתקדם לבתי החולים .אני
בטוח שאם יבטלו את הפיקוח הזה ,מנהלי בתי
החולים יוכלו לארגן תרומות להכנסת מכשור
מתקדם לבתי החולים שלהם ובכך יקטינו את
ההבדלים ברמת השירות".
אולי משרד הבריאות צריך לממן את המכשיר?
ח"כ אלדד" :אין להם כסף .קל יותר יהיה להשיג
תרומות".
האם לאזרח יש זכות לקבל בריאות או שזאת
פריבילגיה? האם השר"פ הוא פתרון לבעיית
המימון הציבורי?
ח"כ טיבי" :בחדר הזה יש חילוקי דעות בנושא
זה .שלי יחימוביץ ואני הגשנו הצעת חוק שבבתי
החולים הציבוריים לא יופעל שר"פ .למרות שאני
יודע שהוא שירות טוב ויעיל יותר .אני יודע
שטוענים נגדי שאין סיבה לא לאפשר קבלת שירות
טוב יותר למי שיכול להרשות לעצמו .הבעיה היא
מוסרית ונמצאת בכך שהשימוש במשאב ציבורי
לטובת חלק מהאוכלוסיה איננו ראוי ,שכן השר"פ
יכול לבוא על חשבון השירות לחולה הרגיל .כולם
אמורים להיות שווים בקבלת שירות רפואי בבית
חולים ציבורי .אני לא מבטל את השר"פ אלא מפנה
אותו לבית חולים פרטי".
ח"כ אדטו" :הגשתי הצעת חוק בנושא זה ואני
טוענת בזכות השר"פ .לדעתי ,תושבי הפריפריה
לא יכולים לממש את הביטוח המשלים שלהם
באזור מגוריהם .אם יתאפשר לקיים שר"פ בבתי
החולים בפוריה או בצפת למשל ,יש להניח שימשכו
לשם גם רופאים נוספים טובים והדבר יהיה לתועלת
האזור בכלל".
ח"כ אלדד" :גדלתי בשערי צדק ובהדסה וראיתי
את השר"פ שם .אני חושב שזה טוב לחולים,
טוב לרופאים וטוב לבתי החולים .ראיתי מה
העדר שר"פ גורם לבתי חולים ממשלתיים.
אחרי השעה 13:00הרופאים הבכירים עוזבים את
בית החולים לטובת המרפאות הפרטיות שלהם.
ראיתי מה קורה בהדסה באירוע חירום שבו יש
צורך בהרבה רופאים ואז כל המומחים היושבים
במרפאות השר"פ מגיעים מיידית לחדרי המיון
והטיפול .שר"פ הוא טוב למערכת .כשרופא
צעיר בבית חולים שיש בו שר"פ נתקל בבעיה,
הוא יכול להגיע לרופא בכיר בקלות יחסית,
לעומת מקרה דומה בבית חולים ממשלתי שאין
בו שר"פ".
ח"כ טיבי" :מה שאתה אומר זאת עובדה .השאלה
היא אם זה מצדיק הפקעת הרכוש הציבורי לטובת
חולים פרטיים?".
אסור לשכוח כי קיומו של שר"פ יפלה בין חולי
השר"פ ,שיוכלו לבחור את המנתח שלהם ,לעומת
החולים ה"רגילים" ,שלא יוכלו לבחור את המנתח
שלהם.
ח"כ אדטו" :ל 70-אחוז מתושבי ישראל יש ביטוח
כנסים בישראל
דילמות בגינקולוגיה אונקולוגית ,הכינוס
הבינלאומי לזכרו של אלון דמבו
9-7באפריל ,קראון פלזה ,ירושלים
הפגישה החודשית של החברה הישראלית
לרפואת האם והעובר
9באפריל ,בית סוראסקי ,המרכז הרפואי
שיבא ,תל השומר
פרטים :אלישבע אבן-חן ,טל':
052-5550551
ח"כ עפו אגבאריה" :למרות שאני
ממפלגה (חד"ש) שאמורה להתנגד
לשר"פ ,אני לא נגד .מנסיוני ,זה עשה
טוב לאנשים"
משלים והם יכולים לבחור את המנתח".
מה יהיה על 30האחוז הנותרים?
ח"כ אדטו" :בהצעת החוק שלנו נתנו מענה לכך.
עשינו זאת בתיאום עם מנהלי בתי החולים הגדולים,
שאמרו שהם מוכנים לממן את הניתוח הפרטי עבור
אלה שאין להם את הביטוח המשלים".
ח"כ אגאבריה" :למרות שאני ממפלגה (חד"ש)
שאמורה להתנגד לשר"פ ,אני לא נגד .מנסיוני ,זה
עשה טוב לאנשים".
האם החלוקה בין בתי חולים ממשלתיים ציבוריים
ופרטיים תורמת למערכת או שאולי כדאי לבנות
פלטפורמה אחידה?
ח"כ אלדד" :אני רוצה להגיד שזאת לא הבעיה
העיקרית שלנו .כמו שהאמריקאים אומרים ,אם זה
לא שבור אל תתקן .השיטה הזאת עובדת לא רע
ויש בעיות הרבה יותר קשות שמחכות לפתרון .זה
מצב היסטורי שלא כדאי לגעת בו .שינוי בתחום
הזה הוא מהפכה אדירה שתגרום להתנגדות עצומה.
חבל על המאמץ".
ח"כ אדטו" :יש הרבה דברים חשובים יותר על סדר
היום".
ח"כ אגאבריה" :אין לי בעיה ,כל עוד תהיה אחידות
בין בתי החולים .כפי שאני רואה את התמונה,
הבעיה היא איכות השירות .היום אני מנסה לגרום
לבתי החולים בנצרת להתאחד ולהקים מרכז רפואי
אחד סביר".
ועידת ישראל לבריאות הציבור
28באפריל ,מלון הילטון תל אביב
פרטים בטל'03-7650504 :
הפגישה החודשית של החברה הישראלית
לרפואת האם והעובר
7במאי ,בית סוראסקי ,המרכז הרפואי
שיבא ,תל השומר
פרטים :אלישבע אבן-חן ,טל':
052-5550551
הפגישה המדעית התלת חודשית של
החברה הישראלית לאולטרסאונד במיילדות
וגינקולוגיה
28במאי ,אולם קוט ,בית החולים מאיר,
כפר סבא
פרטים :ד"ר י .שפירא ,מרכז רפואי בני ציון:
ishapiro@inter.net.il
ובאתר החברה לאולטרסאונד:
http://www.isuog.org.il/main/
siteNew/?page=9
אלישבע אבן-חן ,טל'052-5550551 :
האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה ,כינוס
סניף תל אביב והמרכז
1ביוני ,מלון כפר המכביה ,רמת גן
פרטים :אלישבע אבן-חן ,טל':
052-5550551
הפגישה החודשית של החברה הישראלית
לרפואת האם והעובר
4ביוני ,בית סוראסקי ,מרכז רפואי ע"ש
שיבא ,תל השומר
פרטים :אלישבע אבן-חן ,טל':
052-5550551
האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה ,כינוס
סניף ירושלים
8ביוני ,מלון ענבל ,ירושלים
פרטים :אלישבע אבן-חן ,טל':
052-5550551
החברה לכירורגיה של הברך וארטרוסקופיה -
אוסטיאואריתריטיס
18ביוני ,אוניברסיטת תל אביב
פרטיםdybeer12@bezeqint.net :
11
משפט
חובת הרישום המלא
המחשב לא עבד? חפשו את הגיבוי המתאים ,אחרת תשאו בחובת רשלנות
אברהם בן נגר
ה
Anti D
תובעת הייתה צריכה לקבל חיסון
במהלך הריונה הראשון בגלל הבדל בסוג
הדם בינה לבין בעלה ,כדי למנע סיבוכים
וסיכונים רפואיים בהריון העכשווי ובהריונות
עתידיים לה ולעוברים .החיסון לא ניתן לה
והיא תובעת נזקים כספיים על נזקים צפויים לה
ולילדים שייוולדו לה.
ברקע התובענה עומדת מחלה המוליטית -הרס
כדוריות דם אדומות אצל העובר הנגרם על ידי
נוגדנים העוברים מדם האם לדם העובר דרך השליה -
מחלה שהיא הסיבה השכיחה לאנמיה .לתובעת סוג
דם RHשלילי .בדם העובר RHחיובי .קיומו של
האנטיגן Dאו העדרו הוא שקובע אם בדם יהיה RH
חיובי או שלילי .כשבדמו של העובר קיים גורם RH
חיובי ,נמצא האנטיגן Dעל דפנות כדוריות הדם.
מערכת החיסון האימהית מזהה את האנטיגנים
העובריים כזרים ומערכת החיסון של האם מייצרת
נוגדנים לגורם RHהחיובי שעבר מהעובר לדמה.
אלה יחזרו מהאם אל העובר ויגרמו להמוליזה ,הרס
כדוריות הדם האדומות של העובר .חומרת הרס
כדוריות הדם האדומות קובעת את מידת האנמיה
ואת חומרת המחלה.
מחוות הדעת של המומחים שהוגשו במשפט עולה
כי על מנת למנוע את יצירת הנוגדנים אצל אישה
הרה שבדמה גורם RHשלילי ,ניתן לה חיסון אנטי
Dהנועד להבטיח נוכחות של נוגדנים לאנטיגן
העובר מהעובר לאם ,בכמות מספקת ,ובכך למנוע
את החיסון של האם נגד אותו אנטיגן .מתן חיסון
אנטי Dימנע את ייצור הנוגדנים במערכת החיסון
של האם אם יינתן במינון הנכון ובזמן המתאים .לפי
המקובל ,ניתן חיסון אנטי Dלנשים הרות שבדמן
יש גורם RHשלילי בשבוע ה 28-להריון ואם נמצא
בדמו של היילוד גורם RHחיובי ,ניתן לנשים כאלו
חיסון אנטי Dנוסף בתוך 72שעות מהלידה.
התובעת הרתה לראשונה בשנת .2001סוג דמה
12
היה Aעם גורם RHשלילי .דמו של בעלה הוא
מסוג Aומכיל גורם RHחיובי .התובעת פנתה
לרופאה וזו הפנתה אותה לבדיקות שגרה לצורך
המעקב .היא ביצעה בדיקת coombsשתוצאתה
שללה קיום נוגדנים בדמה .בשבוע ה 18-הופנתה
התובעת לבדיקה נוספת של בדיקת מערכות אך
היא נמנעה מלעשות כן בגלל סיבות דתיות .נושא
בדיקת ה coombs-לא עלה פעם נוספת והתובעת
ילדה תינוק בריא.
הרשלנות לה טוענת התובעת היא אי שליחת
התובעת לבדיקת coombsנוספת .בשל מחדל זה
לא נעשתה הבדיקה הנחוצה ולא ניתן לתובעת חיסון
אנטי Dבמועד .בגופה התפתחו הנוגדנים ומעתה,
בכל עת שתהרה יש לה הסיכון לפתח את המחלה
ההמוליטית של העובר .לטענת קופת החולים,
בשבוע ה ,25-יחד עם הפניה ממוחשבת לבדיקות
שגרתיות ,נתנה לה הרופאה שתי הפניות ידניות ,לא
ממוחשבות ,לבדיקת ה coombs-ולחיסון אנטי .D
התובעת מסתמכת על אי הימצאות תיעוד או רישום
על הפניה לבדיקות הנדרשות הנ"ל .קופת החולים
מסתמכת על כך כי הרופאה שלחה את התובעת
לביצוע ה Coombs-הראשונה.
בית המשפט קבע כי העדר תיעוד על הפניית
התובעת לבדיקה מנוגד לנוהל רפואי תקין .העדר
רישום ותיעוד מעביר את נטל הראייה לקופת
החולים .טענת קופת החולים ,כאילו המחשב לא
עבד ולכן ההפניה לא נרשמה ,נדחתה על ידי בית
המשפט המחוזי שאמר כי גם אם הייתה תקלה
כזו ,הרי הרופאה הייתה חייבת לדאוג לגיבוי הולם.
גם טענת הרופאה כאילו אין מצב של שיכחה או
הימנעות מלהפנות את התובעת לבדיקה שנייה
נדחתה מאחר שאין רופא המחוסן מכך.
עוד טענה קופת החולים כי התובעת התרשלה ולא
מילאה את הוראות הרופאה .כך למשל ,היא ניגשה
לבצע את הבדיקות שאליהן הופנתה בשבוע ה25-
רק בשבוע ה 32-וכמו כן חזרה לביקורת מאוחר
יותר מהמועד שציוותה עליה הרופאה .כל זה יכול
רק להצביע כי לתובעת היה אשם תורם לתוצאות
ההימנעות מבדיקת ה coombs-השנייה ולאי קבלת
חיסון אנטי .D
בסופו של דבר קבע בית המשפט כי המאזן נוטה
לחובתה של קופת החולים ,בעיקר כשאין תיעוד
להפניה לבדיקת .coombsבית המשפט גרס כי
לתובעת לא הייתה סיבה לא לעשות את הבדיקה
בכלל ,בשים לב שאת האחרות ביצעה.
התוצאה היא כי קופת החולים לא נשאה בנטל
המוטל עליה ולא הוכיחה שהרופאה הפנתה אותה
לבדיקה השנייה .רשלנותה של הרופאה נובעת גם
מכך שלא הסבירה לתובעת את טיבה של הבדיקה,
את תכליתו של חיסון האנטי Dואת המשמעויות
של הימנעות מקבלת החיסון במועד .היה על
הרופאה להזהיר בלשון מפורשת מתאימה לחומרת
הדבר ,כי אם תימנע מלבצע את הבדיקה ומלקבל
את החיסון במועד ,צפוי עוברה לסכנות מוחשיות
עד כדי מומים קבועים.
רשלנותה של הרופאה מתבטאת בכך שלא הפנתה
את התובעת לבדיקת ה coombs-השנייה ,לא נתנה
לה הסבר על טיבה של הבדיקה ועל תכליתו של
חיסון האנטי Dולא ביצעה מעקב כנדרש .חובה
מוטל על קופת החולים לדאוג למנגנון יעיל
שיבטיח העברת תוצאות בדיקות המעבדה לידיעת
הרופא המטפל באופן שהרופאה תסיק את המסקנה
המתבקשת מאי הגעת תוצאות בדיקת הcoombs-
ותגיב בהתאם מבעוד מועד.
בית המשפט הטיל על קופת החולים אחריות לנזקי
התובעת וילדיה העתידיים ,נזקים ישירים ועקיפים,
בגין אי מתן חיסון אנטי Dבשיעור של 70אחוז
וקבע כי רשלנותה של התובעת היא של 30אחוז.
א 05/7250
אתיקה
זכויות אדם ושוויוניות בבריאות
ד"ר דני פילק
ס
וגיית אי השוויון בבריאות מעסיקה זה
שנים את קהילות מערכת הבריאות בכלל
ואת קהילת הרופאים בפרט .לאחרונה,
גם ההסתדרות הרפואית אימצה את המאבק נגד
אי שוויון בבריאות כמטרה של קהילת הרופאים
בישראל .דו"ח שנכתב על ידי ועדה מטעם
הר"י ,בראשות פרופ' ליאון אפשטיין ,מצביע
על ה"צורך לשנות סדרי עדיפויות ולפעול כדי
לגרום לצמצום אי השוויון בבריאות" .אי השוויון
בבריאות קיים על רקע אי שוויון ,קיפוח והדרה
מטעמים מעמדיים ,אתניים ,לאומיים ,מגדריים
ודתיים .במאבק נגד אי שוויון בבריאות ואי
שוויון בנגישות לשירותי בריאות יש לכן תרומה
חשובה לגישה שמדגישה את זכויות האדם.
הפרספקטיבה של זכויות אדם חשובה למאבק
נגד אי שוויון בבריאות בגלל האופי האוניברסלי
והשוויוני של זכויות אדם ,אשר הן פרורוגטיבה
של כל אדם ואישה .בנוסף לכך ,שימת דגש
על זכויות אדם ,על מצבן של קבוצות מודרות,
מופלות לרעה ו/או פגיעות ,מאפשרת רגישות
יתר למגוון קווי המדיניות המשפיעה על בריאותן
של אותן קבוצות.
הקשר בין בריאות וזכויות אדם הוא עשיר ומורכב.
מחד גיסא ,הזכות לבריאות מוכרת היום כחלק
ממכלול הזכויות .האמנה הבינלאומית לזכויות
חברתיות ,כלכליות ותרבותיות מכירה בזכות
ל"רמת בריאות הגבוהה ביותר שניתן להשיג.". . .
האמנה אינה מגבילה את הזכות לבריאות לנגישות
לשירותי בריאות אלא מדגישה את מצב הבריאות
כתוצאה של אינטראקציה בין טיפול וקונטקסט
חברתי .מאידך גיסא ,לפגיעה בזכויות אדם יש
משמעויות בריאותיות (לדוגמה ,הפגיעה בזכות
התנועה של הפלשתינאים בשטחים הכבושים
פוגעת בנגישות לשירותי בריאות ויש לה הלשכות
שליליות על בריאותה של אוכלוסיה זו) .הדגש
על כבוד האדם בעת מתן טיפול ובתכנון מערכת
הבריאות מהווה תרומה נוספת של פרספקטיבה של
זכויות אדם לבריאות ,כפי שבא לידי ביטוי בישראל
בחוק זכויות החולה.
בפרסום מ 2003-של ארגון הבריאות העולמי,
הציעו פולה ברייומן וסופיה גרוסקין מספר דרכים
אפשריות לשלב במאבק לשוויון בבריאות את
הפרספקטיבה של זכויות אדם .ראשית ,הן מציעות
כי פרספקטיבה של זכויות אדם (המדגישה את
הסכנות להדרה ודיסקרימינציה של קבוצות שונות
על בסיס מגדר ,אתניות ,דת וכו') חייבת להיות
חלק אינטגרלי מהתכנון האסטרטגי של שירותי
בריאות וגם של מנגנוני ההערכה שלהם .שנית ,הן
קובעות ,קיימת חשיבות בשיתוף הפעולה בין אנשי
בריאות למערכות אחרות כדי לחזק את השוויון
בנגישות לתנאים החברתיים והפיזיים המשפיעים
על הבריאות (.)social determinants of health
ברייומן וגרוסקין מציינות תנאים כמו מים נקיים,
תזונה מספקת ונכונה ,מערכת ביוב ,חינוך ,בטיחות,
תנאי בריאות במקום העבודה ותנאים סביבתיים
הולמים .ההכלה של זכויות האדם במאבק
לשוויון בשירותי הבריאות מדגישה את העובדה
שאוכלוסיות מודרות נפגעות יותר מהעדר תנאים
אלה בשל הקשר בין עוני לחוסר תזונה ,הקשר
שבין מעמד חברתי-כלכלי ועישון וכלה בעובדה
שאוכלוסיות מודרות מתגוררות לרוב באזורים
שבהם רמת הזיהום הסביבתי גבוהה יותר .דוגמה
בולטת לכך בישראל היא הפגיעה באוכלוסיה
הבדואית המתגוררת בכפרים הבלתי מוכרים ,שם
הנגישות לתנאים פיזיים המאפשרים רמת בריאות
הולמת ,המתבטאים במחסור בתנאים בסיסיים כגון
מים זורמים ,מערכת ביוב וחיבור לחשמל ,היא
נמוכה.
הסוציאליזציה הרפואית לא תמיד הופכת אותנו
למודעים ולרגישים מספיק לממדים החברתיים של
הבריאות (למשל ,בנוגע להשפעת סביבת העבודה
על הבריאות) ולאחריותנו כרופאים גם לכלול
משתנים אלה במסגרת דאגתנו לבריאות מטופלינו.
ברור שרוב תחומים אלה אינם באחריותה הישירה
של מערכת הבריאות או של הרופאים ושברמה
האינדיבידואלית היכולת שלנו להשפיע על גורמים
אלה היא מעטה .אך המודעות לחשיבותם יכולה
להביא לידי שיתוף פעולה עם גורמים שמחוץ
למערכת הבריאות כדי לגבש אופק ראייה רחב,
שיחבר בין בריאות הפרט לקונטקסט החברתי
הרחב שבו הוא נמצא ולתרום בכך לצמצום אי
השוויון בבריאות.
שלישית ,הן מציעות לאמץ שיטות שוויוניות
למימון שירותי הבריאות .בישראל ,חוק ביטוח
הבריאות מעניק מסגרת חוקית ראויה למימון
שוויוני של שירותי בריאות .עם זאת ,מאז 1997
יש נטייה מתמשכת של העברת נטל המימון
מהקופה הציבורית לכיסם של החולים .התופעה
באה לידי ביטוי בצמצום המקורות הציבוריים (כגון
ביטול המס המקביל ,או העדכון החסר של עלות
הסל) ובהגדלת הנטל על החולים ,בגידול בשיעור
ההשתתפויות העצמיות למיניהן .שיטת מימון זו
היא בלתי שוויונית ופוגעת באוכלוסיות חלשות
ומודרות.
מבקר המדינה הצביע על בעיה זו ומשרד הבריאות
אף הכין מסמך שמציע להקטין את שיעור
ההשתתפויות העצמיות ולהגדיל את המקורות
הציבוריים .היות שמשרד האוצר מתנגד לכך
בטענה שאין לכך מקורות מימון ,הפתרון האפשרי
לכך יכול להיות בדמות מספר אופציות שיהפכו
את המימון ליותר שוויוני וצודק ,כמו העלאת
מס הבריאות לרמות המקובלות במדינות אירופה,
ביטול תקרת מס הבריאות שממנה נהנים בעלי
ההכנסות הגבוהות מאוד ו/או החזרת המס המקביל,
מס מקובל ברוב מדינות הרווחה.
היבט נוסף הקשור למימון שוויוני של שירותי
הבריאות הוא החלוקה של המשאבים .בהקשר
הישראלי ,הכרחי לתקן את הפערים הגדולים
בתשומות הקיימות בין אזור המרכז לפריפריות
השונות .יש צורך לפתח מנגנוני תקצוב ,איוש כוח
אדם ובקרה במטרה לסגור את הפערים בהיצע
השירותים.
התמודדות עם אי השוויון בבריאות היא מורכבת
ודורשת מאמצים ממושכים ,חשיבה מקורית ,עשייה
רב תחומית ושינויים סוציופוליטיים .התמודדות זו
אינה יכולה להיות באחריותה הבלעדית של מערכת
הבריאות או של עובדיה ,אבל יש לנו מקום חשוב
בהתמודדות זו .לפרספקטיבה שמדגישה את
מרכזיותן של זכויות אדם תרומה חשובה למאבק
זה.
ד"ר דני פילק ,חבר הנהלת רופאים לזכויות אדם
13
מתעדכנים | פרמקואפידמיולוגיה
האם התרופה מזיקה
לאם ההרה?
16
תרופות בהריון והערכת הבטיחות לאם וליילוד
פרופ' רפאל גורודישר ,ד"ר אילן מתוק ,ד"ר גדעון קורן ,פרופ' ארנון ויז'ניצר ,פרופ' אילנה שוהם-ורדי,
פרופ' אייל שינר ,ד"ר מיכאל שרף ,ד"ר יהודה לימוני ,פרופ' איתן לוננפלד ,אליה עוזיאל ,ד"ר עמליה לוי
מ
רבית התרופות אינן מאושרות לשימוש
בזמן הריון .בהוראות השימוש
שמצורפות לאריזה של התרופות
המשווקות ,יש אזהרה" :שימוש בהריון אינו
מומלץ אלא אם התועלת הפוטנציאלית עולה
על הסיכון הפוטנציאלי לעובר" .מהאזהרה
הזאת מבינים בדרך כלל שהתרופה עלולה
להזיק לעובר ומסיבה זו ,הרבה אמהות נמנעות
מליטול תרופות חיוניות להן ובכך מסכנות את
עצמן ואת בריאות העובר .בחלק מהמקרים נשים
בהריון שנטלו תרופות מסוימות פונות לוועדות
להפסקת הריון בגלל הסיכון האפשרי שהן חשות
לגבי העובר .בעיה זאת מתעצמת בגלל הנטייה
של נשים ללדת בגיל מבוגר יותר ובגלל המספר
הגדול של נשים עם מחלות כרוניות המבקשות
להרות וללדת.
בעיית המסוכנות של התרופות לנשים בהריון
נובעת מכך שלא קיימת מערכת שיכולה לזהות
תרופות טרטוגניות לפני הכנסתן לשוק .אסון
ה ,thalidomide-שהתפרץ לאחר שנשים נטלו את
התרופה בשליש הראשון להריונן וילדו תינוקות עם
מומים קשים ונדירים בגפים (פוקומליה) ,17לימד
אותנו שלא ניתן להסיק שתרופות שבטיחותן הוכחה
במבוגרים בריאים (בדרך כלל גברים) ,יהיו בטוחות
לשימוש בקבוצות אחרות של האוכלוסיה ,כמו
נשים בהריון וילדים .מהחשש של בטיחות התרופה
והמורכבות של ניסויים קליניים בנשים בהריון,
תרופות משווקת עם אזהרה שמציינת העדר נתונים
בקבוצה הזאת של מטופלות .זאת הסיבה שבגינה
אנו עדים למציאות האומללה שבה למעשה כל
האפקטים הטרטוגניים מתגלים רק אחרי שהתרופה
אושרה לשימוש ,לפעמים רק עשרות שנים לאחר
שהוכנסה לשוק וכמובן ,לאחר שנשים נטלו אותה
בשבועות הראשונים של ההריון.
השימוש בתרופות בזמן הריון הוא נפוץ ביותר.
מחקרי עוקבה (קוהורט) הראו שכ 90-אחוז
מהנשים נוטלות לפחות תרופה אחת בזמן ההריון.9
יתר על כן ,יש נשים שנחשפות לתרופות עוד לפני
שהן מודעות להריונן .עבודות שבוצעו בחו"ל וגם
בארץ מצביעות על כך שכמחצית ההריונות לא
תוכננו ומצד שני ,שיעור גבוה מאוד של נשים בגיל
הפוריות חשופות לתרופות.20,4
מודל להערכה של מעבר התרופות בשליה פותח
על ידי Schneiderוחבריו .במודל זה ניתן להעריך
in vitroאת המעבר של תרופות שונות מהצד
האימהי לצד העוברי .במודל זה משתמשים בשליה
לאחר לידה ומבודדים את היחידה הקטנה ביותר
של השליה הקרויה קוטילידון .דרישת הקדם ברוב
התרופות שמכניסים לשימוש בהריון היא לבדוק
את התרופה במודל כזה .בשיטה זאת אין ,כמובן,
הערכה לפוטנציאל הנזק של התרופה על העובר
אלא ההערכה כמותית של מעבר התרופה דרך
השליה לקראת הלידה.27
שיטות להערכת בטיחות
התרופות בהריון
מחקרים בחיות ניסוי מוגבלים ביכולתם לחזות
אפקטים טרטוגניים בבני אדם בשל השונות הרבה
בין המינים ואפילו בין היונקים ,כפי שהדגים אסון
התלידומיד.
משתמשים בשיטות פרמקואפידמיולוגיות שונות
כדי לגלות אפקטים טרטוגניים של תרופות אחרי
הכנסתן לשוק.
תיאורי מקרה -תיאורי מקרה מהווים מקור
חשוב ,במיוחד כאשר התרופה גורמת למום
נדיר או למקבץ אופייני של מומים (לדוגמה:
.)thalidomide, isotretinoinדיווח על מספר
קטן של נשים עם אקנה שנטלו 29( isotretinoin
מקרים בלבד) הספיק כדי לגלות מקבץ של מומים
במערכת העצבים המרכזית ,בלב ובאוזניים -מקבץ
שעד אז היה נדיר מאוד באופן ספונטני .1תרופות
בקטגוריה זאת מוכרות כHigh risk teratogens-
וגורמות למומים לפחות ב 25-אחוז מהעוברים
החשופים .אולם ,כאשר המום הוא שכיח
והטרטוגן גורם לעלייה קטנה בסיכון מעל שיעור
הרקע ,הקלינאי לא מזהה את האפקט המזיק של
התרופה על העובר.
יש צורך לזהות גם תרופות שגורמות למומים
מולדים בשיעורים נמוכים יותר של הריונות
(של 0.2עד עשרה אחוזים) ,הmoderate risk-
( teratogensכגון תרופות נוגדות כפיון) .זיהוי של
תרופות טרטוגניות מהסוג הזה נעשה באמצעות
מחקרים מבוקרים היכולים לבסס קשר סיבתי בין
החשיפה לתרופה לבין מומים מולדים :מחקרי
מקרה-בקרה ,case control surveillance ,מחקרי
עוקבה ( ,)cohortמטה-אנליזה ולאחרונה ,שימוש
במאגרי מידע ממוחשבים.
מחקרי מקרה-בקרה -אלה מחקרים
רטרוספקטיביים שנערכים בשלב התחלתי בחיפוש
אחרי אטיולוגיה כאשר תרופה אחת חשודה בין
גורמים אפשריים רבים .בשיטה הזאת משווים
מאפיינים של נשים שילדו תינוקות עם מום (קבוצת
המקרים) עם אלו שילדו תינוקות ללא המום (קבוצת
הבקרה) .אם החשיפה לתרופה החשודה קשורה
למום ,יש לצפות לשיעור גבוה יותר של מקרים של
אמהות שהיו חשופות בהשוואה לקבוצת הבקרה.
למרות החסרונות המתודולוגיים של מחקרי מקרה-
בקרה ,שיטה זאת טובה במיוחד כאשר מדובר במום
נדיר.
שיטת ה case control surveillance-מרחיבה את
המיקוד של מחקרי מקרה-בקרה קלאסיים כדי
לקבל יותר עוצמה סטטיסטית .אפשר לבצע מספר
רב של מחקרים באותה תשתית מחקרית (למשל,
התשתית שפיתח A. Mitchellבבוסטון שכוללת
ארבעה אזורים גיאוגרפיים שונים ,26של הCenter-
for Disease Control and Preventionשכולל שמונה
מדינות בארצות הברית 10ושל European Network
.)Teratology Information Service11במחקרים אלה
מראיינים נשים ,תוך התמקדות על פרטי החשיפה
הטרום לידתית לתרופות מרשם ,לתרופות OTC
ומוצרים צמחיים .מחקרים אלה מאפשרים בדיקה
של מספר גדול של מומים ביחס לטווח גדול של
תרופות שהאישה נטלה .בשיטה זאת זוהה ,למשל,
סיכון בינוני לגבי gastroschisisביחס למרחיבי
סימפונות 18ול ,28pseudoephedrine-בתרופות נוגדות
יתר לחץ דם ומומים של מחיצת חדרי הלב.4
חסרונם של מחקרי מקרה-בקרה נובע בעיקר
מהחשש להטיית מידע ובמיוחד להטיית זיכרון,
בגלל הנטייה המודעת או הבלתי מודעת של אמהות
שילדו תינוקות עם מומים לזכור יותר אירועים
בלתי שגרתיים במהלך ההריון מאשר אמהות שילדו
תינוקות בריאים.
מחקרי עוקבה ( - )cohort studiesבמחקרי
עוקבה משווים נשים חשופות לתרופה מסוימת
בהריון לנשים שאינן חשופות ונערך מעקב על מנת
לזהות תוצאי ( )outcomesההריון .מחקרים אלה
יכולים להתבצע גם כ pregnancyregistries-והם
נערכים על ידי מרכזים אקדמיים ועל ידי התעשיה
הפרמצאבטית .תכנון הpregnancy registries-
מאפשר לחוקרים לגלות באופן יעיל תרופות
טרטוגניות בסיכון גבוה ,ולמטרה הזאת מספיקים
מספרים קטנים של נשים (המקרה עם ,isotretinoin
17
מתעדכנים | פרמקואפידמיולוגיה
מחקר שבו דווח על 154הריונות במעקב כדי לאמת
את הטרטוגניות) .15דוגמה למחקרים מסוג זה היא
ה Motherisk Program-שפיתח G. Korenבבית
החולים לילדים בטורונטו.12
היתרון המתודולוגי העיקרי של מחקרי עוקבה
הוא בגישה הפרוספקטיבית .מחקרים מסוג זה
הם חזקים פחות בגילוי moderate risk teratogens
בגלל העוצמה הסטטיסטית המוגבלת במיוחד
כאשר מדובר במום נדיר .מצד שני ,מחקרים אלה
חשובים גם בגילוי תרופות להן אין עדות להיותן
טרטוגניות .בשיטה הזאת דווח למשל על בטיחות
20
של glyburideב 404-נשים עם סוכרת הריונית
ועל בטיחות של fluoroquinolonesב 200-נשים
שנחשפו להם בזמן הריון.19
מטה-אנליזה -מתגברים על הבעיה של עוצמה
סטטיסטית מוגבלת של מחקרים בודדים על ידי
מיזוגם .מטה-אנליזה כזאת מהווה מקור חשוב
למידע טרטולוגי ,אך עדיין קיימת אפשרות לסוגים
שונים של הטיה :א .הטיית פרסום ,מפני שהרבה
פעמים לא מתפרסמות תוצאות שליליות .ב.
הטיה במיון/סיווג הנחקרים לקבוצות המתאימות
( )misclassification biasמפני שהמטופלות
אינן מתחלקות באופן אקראי לקבוצות החשיפה
השונות.
שימוש במאגרי מידע אלקטרוניים -בשנים
האחרונות הורחב השימוש במאגרי מידע ממוחשבים
לביצוע מחקרים על השפעת תרופות ותופעות
הלוואי שלהן .במחקרים אלה נעשה שימוש
בבסיסי נתונים ממוחשבים מנהליים של שירותי
הבריאות ,שמנפקים תרופות מרשם לאישה ההרה
המבוטחת ומקשרים אותם עם קבצים של היילוד
לאחר הלידה .למשל Cooper 5 ,בדקו את הבטיחות
של angiotensin - converting( ACE inhibitors
)enzyme inhibitorsלאחר חשיפה בשליש הראשון
של ההריון .הם קישרו את ניפוק תרופות המרשם
(שהתקבלו מקבצים של "מדיקייד") עם בסיס נתונים
שכלל מידע על תוצאי הריונות ,כולל מומים מולדים.
תוצאות המחקר הצביעו על קשר מובהק בין חשיפה
ל ACE inhibitors-לבין מומים מולדים.
שימוש בבסיסי נתונים ממוחשבים מעלה את
השאלה של היענות (או "דבקות") לקבלת התרופה.
בדרך כלל ,בסיסי נתונים מכילים מידע לגבי
תרופות שנופקו לנשים ,אבל אין לנו דרך לדעת
האם הן אמנם נטלו את התרופות .אפשר שנופקו
יותר תרופות מאשר אלו שהנשים נטלו .עם זאת,
עבודות מצביעות על כך שקבצים מבתי מרקחת
מספקים נתונים אמינים לגבי נטילת תרופות וקיים
שיעור גבוה של התאמה עם דיווחים של נשים
בהריון .29,25,24מאגרי מידע ממוחשבים במערכת
הבריאות בישראל הלכו והשתכללו בשנים
האחרונות .מאגרי מידע אלה של הרפואה הציבורית
כוללים משתנים רבים וחשובים על המטופלים ועל
התרופות שהם מקבלים.
18
שיתוף פעולה נגב-קנדה
במערך הרפואה הציבורית בנגב ובבית החולים
סורוקה ,שמדי שנה נולדים בו מספר רב של ילדים,
נוצרו תנאים אופטימליים ונדירים לביצוע מחקרים
מסוג זה .בנגב קיים מצב ייחודי של מרכז שלישוני
יחיד שבו מרוכזים נתוני היולדות והתינוקות של
כל אוכלוסיית המחוז ,וכ 70-אחוז מהנשים בגיל
הפוריות במחוז מבוטחות על ידי שירותי בריאות
כללית .הקבוצה שלנו משתמשת בבסיסי נתונים
ממוחשבים של הכללית -מחוז הדרום ושל המרכז
הרפואי האוניברסיטאי סורוקה .שיתוף פעולה
בינינו באוניברסיטת בן גוריון בנגב והמרכז הרפואי
סורוקה ,לבין ה MotheriskProgram-של בית
החולים לילדים בטורונטו ,החל בBeMore 2007-
) .)Collaborationכל מחקרי ה BeMore-אושרו
על ידי ועדת הלסינקי של בית החולים סורוקה ולא
נדרשה הסכמה מדעת.24
קישור בין בסיס הנתונים של תרופות שנופקו
לנשים בזמן ההריון עם אלה שלהן ושל יילודיהן
בבית החולים סורוקה מאפשר בדיקה של היחס
בטיחות-סיכון של תרופות לגבי העובר ולגבי האם
תוך התגברות על בעיות מתודולוגיות שלא ניתן
היה להתגבר עליהן בעבר.
בסיס הנתונים של בתי המרקחת של הכללית מכיל
מידע על ניפוק התרופה .שני בסיסי הנתונים של
בית החולים ,הכוללים מידע דמוגרפי ותאריכי
אשפוז הנוצרים ברגע קבלת האישה לאשפוז ושל
לידת התינוק יחד עם אבחנות האשפוז .בסיס
הנתונים של החטיבה למיילדות וגינקולוגיה כולל
בעיקר מידע על המצב הבריאותי של האישה בזמן
ההריון והלידה.
המחקרים כללו את כל הלידות של נשים בגיל 49-
15שנים .הקוהורט מתחיל בשנת 1998ונאגר באופן
שוטף .עד מרס 2007היו 117,960לידות ,כמחציתן
יילודים להורים יהודים וכמחציתן להורים בדואים.
החוקרים מקבלים את הנתונים משלושת בסיסי
הנתונים הנ"ל לאחר קידוד וקישור על פי מספר
תעודת זהות מוצפן על מנת ליצור registryאנונימי
של תרופות המנופקות בזמן ההריון ותוצאי ההריון.
המחקרים שבוצעו עד כה ב BeMore-היו מחקרי
עוקבה רטרוספקטיביים .קבוצת המחקר כוללת
נשים חשופות לתרופה ספציפית (או קבוצת
תרופות) בזמן ההריון ,וכל הנשים שלא נחשפו
לאותה תרופה מהוות את הקבוצה הלא חשופה.
נתונים על הפסקות הריון יזומות שבוצעו מסיבות
רפואיות נאספים באופן ידני לאחר קידוד והצפנה
מרשומות הוועדה להפסקות הריון של בית החולים,
ומקושרים לשאר בסיסי הנתונים לפי מספר תעודת
הזהות המוצפן של האישה.
תוצאי הריון שנחקרו היו :מומים מאג'וריים ,תמותה
סב לידתית ,לידה מוקדמת (לידה בגיל הריון פחות
מ 37-שבועות) ,משקל לידה נמוך (פחות מ2,500-
גרם) ,משקל לידה נמוך מאוד (פחות מ1,500-
גרם) ו Apgar score-בדקה ובחמש דקות .מערפלים
אפשריים שנכללו בניתוח הסטטיסטי היו :גיל
האישה ,מספר לידות ,דיווח עצמי על עישון בזמן
ההריון ,סוכרת בזמן ההריון ,חום סב לידתי ומוצא
אתני (יהודי או בדואי).
תיקוף מערכת הBeMORE-
חשיפה לנוגדי חומצה פולית -במטרה לתקף את
מערכת ה BeMore-לגילוי סיכון לחשיפה עוברית,
בחרנו בתרופות נוגדות חומצה פולית שלגביהן
הודגמה במחקרי מקרה-בקרה עלייה בסיכון למומים
בצינור העצבי בעקבות חשיפה בשליש הראשון של
ההריון .המערכת שלנו כוללת עד כה 117,960
יילודים ,מהם 84,823שנולדו לנשים חברות
הכללית 527 ,מהן היו חשופות לנוגד חומצה פולית
אחד או יותר ( 346לdihydrofolatereductase-
inhibitorsו 179-לנוגדי חומצה פולית אחרים)
וכן בהוספת הפסקות ההריון היזומות 44 ,נחשפו
לנוגדי חומצה פולית.
מצאנו כי החשיפה קשורה לסיכון מוגבר לסך הכל
מומים מולדים ()OR=2.43, 95% CI: 1.92-3.08
אבל לא למשקל לידה נמוך או לתמותה סב
לידתית .תרופות נוגדות פרכוסים נמצאו עם
סיכון של פי שניים למומים מולדים (OR= 2.10,
)95% CI: 1.36-3.25והdihydrofolate reductase-
trimetoprim, sulfamethoxazol,( inhibitors
)cholesteramineולסיכון של פי שלושה למומים
של דרכי השתן (.)OR= 3.05, 95% CI: 1.13-8.23
ממצאים אלה עולים בקנה אחד עם ממצאי מחקרי
המקרה-בקרה שפורסמו קודם לכן ומוכיחים
שהמערכת החדשנית תקפה.23
חשיפה ל - metoclopramide-תוצאות שקיבלנו
באמצעות מערכת BeMoreמראות את בטיחות
השימוש של metoclopramideושל מעכבי H2
במהלך ההריון .21כ 80-50-אחוז מהנשים סובלות
מבחילות ומהקאות בשליש הראשון של ההריון.
תסמינים אלה יכולים להיות קשים ולהימשך
מעבר לשליש הראשון .אם כי הוראת השימוש
של metoclopramideלא כוללות בחילות והקאות
בזמן ההריון ,תרופה זו מהווה את טיפול הבחירה
נגד בחילות והקאות הן באירופה והן בישראל .מעט
מחקרים בדקו את הבטיחות של metoclopramide
בהריון וגודל מדגם קטן של המחקרים הללו
הגביל את עוצמתם בגילוי תופעות בלתי רצויות
של התרופה .במערכת BeMoreבדקנו סוגיה זאת
עם נתונים על 81,703נשים ,מהן 3,458שנטלו
את התרופה בשליש הראשון של ההריון (בין אלו
שעברו הפסקת הריון יזומה מספר החשופות היה
.)38הראנו שחשיפה ל metoclopramide-בשליש
הראשון של ההריון אינה קשורה לסיכון מוגבר
למומים מולדים (,)OR=0.99, 95% CI 0.86-1.14
למשקל לידה נמוך ,ללידה מוקדמת או לתמותה
סב לידתית .ממצאים אלה נותנים ביטחון לקלינאים
טבלה .1תרופות נבחרות בשימוש נפוץ בנשים בגיל הפוריות ובהריון*
מחקרים בבני אדם או בחיות ניסוי
הוכיחו מומים עובריים ,או על בסיס
של ניסיון בבני אדם .יש עדות
לסיכון לעובר שעולה על כל תועלת
אפשרית .יש הוריית נגד בשימוש
התרופה בנשים שעשויות להיכנס
להריון או שהן בהריון
עדות לסיכון לעובר בבני אדם ,אבל
ייתכן שהתועלת לשימוש בזמן
ההריון היא סבירה למרות הסיכון
לעובר
חסרים נתונים בבני אדם .השפעה
מזיקה לעובר במחקרים בחיות ניסוי
או מחקרים אלו???????? לא בוצעו.
ניתן להשתמש בתרופה רק אם
התועלת הפוטנציאלית מצדיקה את
הסיכון הפוטנציאלי לעובר
בוצעו מחקרים מבוקרים בבני אדם.
אפשרות רחוקה של סיכון לעובר
הנתונים בבני אדם מרגיעים
ומעודדים
Aminopterin
Carbamazepine
Amikacin
Acyclovir
Folic acid
Damazol
Diazepam
Amlodipine
Cephalosporins
Levothyroxine
Ergotamine
Lithium
Aspirin
Cimetidine
Multivitamins
Iodines
Paroxetine
Betamethasone
Clavulanic acid
Isotretinoin
Phenytoin
Biphosphonates
Clopidogrel
Lovastatin
Tetracyclines
Captopril
Clotrimazole
Methotrexate
Valproic acid
Carvedilol
Diclofenac
Oral contraceptives
Clonidine
Erythromycin
Simvastatin
Digoxin
Famotidine
Thalidomide
Enalapril
Hydrochlorothiazide
Fluconazole
Ibuprofen
Furosemide
Ipratropium
Gentamicin
Loratadine
Heparin
Methyldopa
Hepatitis A, B Vaccines
Metoclopramide
Hydralazine
Nitrofurantoin
Mebendazole
Paracetamol
Miconazole
Penicillins
Naproxen
Polymyxin
Nystatin
Ranitidine
Propranolol
Sotalol
Quinolones
Terbutaline
Rabies vaccine
Ramipril
Salbutamol
Tetanus- diphtheria toxoid
Varicella vaccine
Zidovurine
* סיווג לפי.Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ (Editors). Drugs in Pregnancy and Lactation, 8th edn., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2008 :
הערה :במטרה להצביע על הסיכון לעובר מול התועלת לאם ,נערכים היום לציון כל תרופה עם המלצות מבוססות ספרות במקום הסיווג על פי אותיות.
ביחס לבטיחות של metoclopramideכאשר
התרופה ניתנת לנשים כדי להקל על בחילות
והקאות בזמן הריון.
מעכבי - H2מעט נתונים היו קיימים בספרות אודות
לבטיחות של תרופות מקבוצת מעכבי .H2בסך
הכל היו ידועות 1,148נשים שנחשפו למעכבי H2
בטרימסטר הראשון של ההריון וכן 27מתוך 998
מאלו שעברו הפסקת הריון .התוצאות שלנו הראו
שחשיפה למעכבי H2אינה קשורה לסיכון מוגבר
למומים מולדים ()OR=1.17, 95% CI: 0.93-1.46
ולא לתמותה סב לידתית ,ללידה מוקדמת ,למשקל
לידה נמוך או ל Apgar score-נמוך .מחקר זה הוא
הגדול ביותר שפורסם על יילודים שנחשפו למעכבי
H2בשליש הראשון של ההריון.22
לסיכום ,היות שטרטוגניות של תרופות מתגלה רק
אחרי שנשים בהריון השתמשו בהן ,ניתן היה לצפות
שתהיה מערכת שתזהה אותן באופן שיטתי ,מהיר
ואמין .למרבה הצער ,עד כה לא קיימת מערכת
כזאת ויש צורך במערכת סיקור כוללנית ושוטפת.
קיימת עלייה מתמדת בשימוש במערכות
ממוחשבות בשירות הרפואי היומיומי ,על הנתונים
הקליניים ,הרוקחים והדמוגרפיים שלהן .מערכות
אלו מכילות כמות אדירה של מידע זמין למחקר
שיכול לשמש כמערכת התרעה לסיגנלים לגבי
טרטוגניות של תרופות .ניתן לאשרר סיגנלים אלה
באמצעות שיטות פרמקואפידמיולוגיות אחרות
כמו מחקרי מקרה-בקרה ,מחקרי עוקבה (קוהורט)
ומטה-אנליזה .מחקרים באמצעות מאגרי מידע
אלקטרוניים ,כמו אלה הקיימים בישראל ,יכולים
19
מתעדכנים | פרמקואפידמיולוגיה
מחקרים. . .מה חדש
ממצאי מחקר מהפכני לטיפול בכבד
לטיפול השגרתי לחוליD הוספת ויטמין
מעלה את סיכוייC צהבת נגיפית מסוג
. אחוז96- אחוז ל48-ההצלחה של הטיפול מ
מנהל,הממצאים הוצגו על ידי ד"ר עאסי נימר
מרפאת הכבד במרכז הרפואי זיו בצפת ועל
בכנס ידי ד"ר אבו מוך מבית החולים הלל יפה
.AAsld האמריקאי
ד"ר נימר הציג את האפקט החיובי של
peg( לטיפול השגרתיD הוספת ויטמין
) הניתן לחולי צהבתinterferon + Ribavirin
.C נגיפית מסוג
C חולי צהבת נגיפית מסוג90 במחקר נבדקו
המטופלים במרכז הרפואי זיו ובבית החולים
ובמהלכן, שבועות24 המחקר ארך.הלל יפה
מטופלים את הטיפול השגרתי60 קיבלו
מטופלים קיבלו30- וD ללא תוספת ויטמין
.D את הטיפול השגרתי בתוספת ויטמין
למתן12-בדיקת הווירוס נעשתה בשבוע ה
והעלתה כי בשבוע זה סולק הווירוס,הטיפול
אחוז מהחולים שקיבלו את הטיפול48 אצל
96 לעומתD השגרתי ללא תוספת ויטמין
אחוז מהחולים שקיבלו את הטיפול השגרתי
שנבדקו, ממצאים נוספים.D בתוספת ויטמין
למתן הטיפול ובסיום12-לאחר השבוע ה
,המחקר המחזקים את יעילות הטיפול החדש
"EAS" בכנס האירופי2010 יוצגו באפריל
.לחקר הכבד
נחשב לתורם עיקרי לבניית הסידןD ויטמין
כי הוויטמין, מחקרים חדשים מגלים.בעצמות
מסרטן,מסייע גם למניעת מחלות רבות
ועד סוכרת נעורים ומחלות של המערכת
מתברר שרוב בני האדם בעולם.החיסונית
העובדים במקומות סגורים ואינם,המערבי
סובלים ממחסור בוויטמין,נחשפים לשמש
.החיוני
בעולם כבר התחילו לדבר על,למעשה
לפי. במונחים של מגפהD המחסור בוויטמין
,מחקרים שנערכו בישראל בשנים האחרונות
80 אפילו בישראל שטופת השמש סובלים
.D אחוז מהתושבים ממחסור בוויטמין
הפקולטה, פרופסור לאפידמיולוגיה,ורדי-שוהם
' אוניברסיטת בן גוריון בנגב; פרופ,למדעי הבריאות
,חבר למיילדות וגינקולוגיה- פרופסור,אייל שינר
אוניברסיטת בן גוריון,הפקולטה למדעי הבריאות
מנהל המרכז הרפואי,בנגב; ד"ר מיכאל שרף
מנהל,האוניברסיטאי סורוקה; ד"ר יהודה לימוני
' שירותי בריאות כללית; פרופ, מחוז הדרום,רפואי
, פרופסור למיילדות וגינקולוגיה,איתן לוננפלד
אוניברסיטת בן גוריון,הפקולטה למדעי הבריאות
, מנהלת השירות הסוציאלי,בנגב; אליה עוזיאל
המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה; ד"ר עמליה
אוניברסיטת בן, הפקולטה למדעי הבריאות,לוי
גוריון בנגב
לתרום להפיכת הטיפול התרופתי של נשים בהריון
.ליותר מבוסס עדות
פרופסור אמריטוס לרפואת,פרופ' רפאל גורודישר
אניברסיטת בן, פקולטה למדעי הבריאות,ילדים
מומחה לרפואת ילדים ולפרמקולוגיה,גוריון בנגב
, המחלקה לאפידמיולוגיה,קלינית; ד"ר אילן מתוק
אוניברסיטת בן,הפקולטה למדעי הבריאות
Motherisk מנהל,גוריון בנגב; ד"ר גדעון קורן
בית החולים לילדים של טורונטו,Program
, קנדה; פרופ' ארנון ויז'ניצר,ואוניברסיטת טורונטו
אוניברסיטת בן גוריון,פקולטה למדעי הבריאות
מומחה למיילדות וגינקולוגיה; פרופ' אילנה,בנגב
{}רשימה ביבליוגרפית
1. Anonimus. Isotretinoin- a newly recognized human teratogen. MMWR 1984; 33: 171-3
2. Banach R, Boskovic R, Einarson T, Koren G. Long term developmental outcome of children of mothers with
epilepsy unexposed or exposed prenatally to antiepileptic drugs: a meta- analysis of controlled studies. Drug Saf
2010; 33: 73-9
3. Burtin P, Taddio A, Ariburnu O, Einarson TR, Koren G. Safety of metronidazole in pregnancy: a meta-analysis.
Amer J Obst Gyn 1995; 172: 525-9
4. Caton AR, Bell EM, Druschel CM, Werler MM, Lin AE, Browne ML, McNutt LA, Romitti PA, Mitchell AA, Olney RS,
Correa A; Antihypertensive medication use during pregnancy and the risk of cardiovascular malformations. Hypertension. 2009;5 4:63-70.
5. Cooper WO, Hernandez-Diaz S, Arbogast PG, Dudley JA, Dyer S, Gideon PS, Hall K, Ray WA. Major congenital
anomalies after first trimester exposure to ACE inhibitors. N Engl J Med 2006; 354: 2443-51
6. Einarson TR, Leeder JS, Koren G. A method for meta analysis of epidemiological studies. Drug Intell Clin Pharm
1988; 22: 813-24
7. Glover DD, Rybeck BF, Tracy TS.Medication use in a rural gynecologic population: prescription, over-the-counter,
and herbal medicines. Am J Obstet Gynecol. 2004; 190:351-7.
8. Hernandez-Diaz S, Werler MM, Walker AM, Mitchell AA. Folic acid antagonists during pregnancy and risk of
specific birth defects. N Engl J Med 2000; 343: 1608-14
9. Headley J, Northstone K, Simmons H, Golding J; ALSPAC Study Team. Medication use during pregnancy: data
from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children. Eur J Clin Pharmacol. 2004;60:355-61
10. http://www.cdc.gov/ncbddd/index.html
11. http://www.entis-org.com/
12. http://www.motherisk.org/women/index.jsp
13. Koren G, Pastuszak A, Ito S. Drugs in pregnancy. N Engl J Med 1998; 338: 1123-37
14. Kulin NA, Pastuszak A, Sage SR et al. Pregnancy outcome following maternal use of new selective serotonine
reuptake inhibitors. JAMA 1998; 279: 609-10
15. Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, Agnish ND, Bemke PJ, Braun JT, Curry CJ, Fernhoff PM, Grix AW Jr, Lott IT et al.
Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985; 313: 837-41
16. Langer O, Conway DL, Berkus MD, Xenakis EM, Gonzales O. A comparison of glyburide and insulin in women
with gestational diabetes mellitus. N Engl J Med. 2000;343:1134-8
17. Lenz W. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1962; 4: 45
18. Lin S, Munsie JP, Herdt-Losavio ML, Bell E, Druschel C, Romitti PA, Olney R. Maternal asthma medication use and
the risk of gastroschisis. Am J Epidemiol. 2008;168:73-9
19. Loebstein R, Addis A, Ho E, Andreou R, Sage S, Donnenfeld AE, Schick B, Bonati M, Moretti M, Lalkin A, Pastuszak
A, Koren G,*Pregnancy Outcome Following Gestational Exposure to Fluoroquinolones: a Multicenter Prospective
Controlled Study. Antimicrob Agents Chemother,
1998; 42: 1336-920. Matok I, Gorodischer R, Koren G, Levy A. Medication use by women of child-bearing age in
Southern Israel. 23th International Conference on Pharmacoepidemiology & Therapeutic Risk Management. Quebec, Canada, Aug 19-22, 2007
21. Matok I, Gorodischer R, Koren G, Sheiner E, Wiznitzer A, Levy A. The Safety of Metoclopramide During The First
Trimester of Pregnancy. N Engl J Med 2009; 360: 2528-35
22. Matok I, Gorodischer R, Koren G, Sheiner E, Wiznitzer A, Uziel E, Levy A
The Safety Of H2-Blockers Use During Pregnancy. J Clin Pharmacol 2010; 50: 81-7
23. Matok I, Gorodischer R, Koren G,, Landau D, Wiznitzer A, Levy A. Exposure To Folic Acid Antagonists During The
First Trimester of Pregnancy and the Risk of Major Malformations. Br J Clin Pharmacol 2009; 68: 956-62
24. Matok I, Levy A, Gorodischer R, Lunenfeld E, Limony Y, Koren G. BeMORE: a novel method for detection of
adverse fetal effects induced by drugs. Current Drug Safety (in press)
25. Meyerovitch J, Sherf M, Antebi F, Barhoum-Noufi M, Horev Z, Jaber L, Weiss D, Koren A. The incidence of anemia
in an Israeli population: a population analysis for anemis in 34,512 Israei infants aged 9 to 18 months. Pediatrics
2006; 118: 1055-60
26. Mitchell AA. Systematic identification of drugs that cause birth defetcs- a new opportunity. N Engl J Med 2003;
349: 2556-9
27. Schneider H, Panigel M, Dancis J. Transfer across the perfused human placenta of antipyrine, sodium and leucine. Am J Obstet Gynecol 1972; 114: 822–8
28. Werler MM, Sheehan J, Mitchell AA. Maternal medication use and risk of gastroschisis and small intestinal
atresia. Am J Epidemiol 2002; 155: 26-31
29. West SL, Savitz DA, Koch G, Strom BL, Guess HA, Hartzema A. Recall accuracy for prescription medications: self
report compared with database information. Am J Epidemiol 1995; 142: 1103-12
20
מתעדכנים | רפואת משפחה
צרות בצרורות
האם המעבר לשיטת טיפול ממוקד מחלה משיטת הרופא האישי
אכן עוזר למטופל או שהוא טומן בחובו סכנות גדולות למטופל
איור :רונן סאס
22
פרופ' מיכאל וינגרטן
א
ני מכיר את האישה ,בת ,35מאז שהייתה
ילדה קטנה .אני לא מטפל בבעלה
ובילדה אך היא ממשיכה אצלי ,כי אני
מכיר את הנטייה שלה לחרדה מוגזמת מכל
מחוש גופני .היא גדלה אצל אמא עם דאגנות יתר
מופגנת והפנימה את המסר שמחושים מבשרים
מחלה ואסור להתעלם מהם .בביקור היום היא
פתחה וחזרה על התלונה שהעלתה גם בביקור
הקודם לפני חודשיים-שלושה -כאב אפיגסטרי
מלווה לפעמים בהקאה .היא סיפרה על החמרת
הכאב אחרי צום ואני חשבתי על דיספפסיה.
חשבתי גם על רפלוקס אך בתשובה לשאלתי היא
אמרה שהכאב לא החמיר בעת ההריון .חזרתי
שוב לחשוב על דיספפסיה ובעקבות זאת היא
נשלחה לעבור גסטרוסקופיה ,שכן בעבר היא
קיבלה טיפול נגד הליקובקטר פילורי עם הוכחה
מעבדתית להשמדת החיידק ,אך היא ממשיכה
לסבול מהכאב ורניטידין עוזר לה.
בשלב זה בא ה"דרך אגב ,דוקטור" שאני כל
כך מחכה לו ,כי זה הדבר שמרחיב את אופק
הקונסולטציה ומספק לי את מרחב התמרון
הטיפולי" .יש לי כאב בעקב" ,אמרה .לא אבחנתי
שום קשר בין שתי התלונות וחשבתי שיש לי
גם מקרה גסטרואנטרולוגי וגם מקרה אורתופדי
באותה אישה" .עוד משהו?" שאלתי ,כי כשאני
צריך להתמודד עם צרור של תלונות" ,רשימת
הקניות" ,אני מעדיף לעשות סדר מראש ולהחליט
במה לטפל קודם ובמה אחרון .ובכן ,מתברר כי יש
לה סחרחורת ,אולי בצורת ורטיגו אבל לא ממש,
מלווה בכאב ראש; היא לא מצליחה לרזות ,למרות
שהיא איננה אוכלת כמעט כי אין לה תיאבון.
מבחר המקצועות מתחיל לגדול בפני -אף ,אוזן
וגרון ,כלי דם ,נוירולוגיה ,פסיכיאטריה ואולי
אנדוקרינולוגיה.
בשלב זה בדקתי אותה ומצאתי לחץ דם נמוך למדי,
,90/60ונקודה רגישה בצד הפנימי של העקב ואולי
בליטה גרמית תחתיה .עם כל זאת ,היא נראית לי
בריאה לגמרי ,לא בדיכאון ,רק בחרדה .כעת הייתי
מבולבל לגמרי .אולי בכל זאת יש כאן פשוט אוסף
של בעיות נפרדות? למה לא? אולי הכל סומטיזציה
ואני צריך להקשיב שוב לנרטיב של החולה ,לצורת
הניסוח ,למבחר המילים שלה ולהבין מהו הטקסט
מתחת לטקסט? עוד אפשרות עולה בדעתי ,אולי
היא מדברת אלי בשפה סימבולית והיא רוצה להגיד
לי משהו דרך הסימפטומים .חיפשתי בתוכי תגובה
רגשית ,ההעברה הנגדית (,)counter-transference
ולא מצאתיה .עייפתי .אז באה ההברקה .הבנתי
שזאת בדיוק ההעברה ממנה .הכל התחיל עם הכאב
בעקב .היא אישה שרגילה לעסוק בפעילות גופנית
על בסיס קבוע ,בעיקר הליכה מהירה או ריצה קלה.
מאז שהרגל כואבת לה ,היא הפסיקה להתעמל,
האיזון שלה הופר והיא התרוקנה מהאנרגיה הרגילה
שלה .התיאבון ירד .היא מסתחררת וסובלת מכאב
ראש ,כי היא שותה מעט מדי בשעות העבודה
הארוכות כמורה בכיתה .היא אוכלת יותר מדי
ממתקים וסובלת מכאב בטן ומקיאה לפעמים כדי
לא לעלות במשקל .כשהיא שמעה את ההסבר שלי,
היא נרגעה .אין לי עדיין הסבר ברור לכאב בעקב,
שלחתי אותה לצילום ,אבל בינתיים היא לא חזרה
אלי .נמתין ונראה.
רופא המשפחה או רפואת
מחלות
רפואת המשפחה בארץ התחילה את דרכה כמקצוע
המציע רופא אחד לכל המחלות במקום שיטת
הפולי-קליניקה ,שבה אדם הולך ביוזמתו ישירות
למומחה בכל תחום ותחום ,בהתאם לפירוש שהוא
נותן לעצמו לגבי הסימפטומים שהוא מרגיש.
כאב ראש לנוירולוג ,צריבה בשתן לאורולוג ,כאב
בטן לגסטרואנטרולוג ,כאב ברגל לאורתופד או
לריאומטולוג .כעת ,הגענו למצב ביניים כאשר כל
הקופות מעודדות את המטופל לרכז את הטיפול
אצל רופאו האישי ויש אף קופות החוסמות את
הדרך לפנייה עצמית למומחה ברוב המקצועות,
אם לא בכולם .רפואת נשים נשארת ,רובה ככולה,
מחוץ לתחומו של רופא המשפחה .הקשר עם
המערך הפסיכיאטרי רופף ברוב אזורי הארץ.
רפואת ילדים וטיפול ביתי סופני ,גם הם ,לרוב ,לא
בידי רופא המשפחה.
המעבר החלקי משיטת הפולי-קליניקה לשיטת
הרופא האישי התרחש במשך 40שנה והיה מלווה
בהתנגדות פרופסיונלית מצידם של הרופאים
המומחים הספציפיים ,בספקות מטעם אנשי השיווק
שהיו צריכים להתמודד עם המטופלים שחיפשו
דווקא את הפנייה הישירה למומחה ובהסתייגות או
באמביוולנטיות בהנהלות הקופות .לאחרונה ,יש
אופנה חדשה -טיפול לפי מחלות .בעקבות העלות
הגבוהה של הטיפול באשפוז ,נעשים נסיונות
להוריד את מספר האשפוזים על ידי טיפול קהילתי
ממוקד ומשודרג במחלות כרוניות מסוימות ,ביניהן
סוכרת ,אי ספיקת לב ואי ספיקת כליות .מחלות
נוספות ממתינות בתור עד שיקימו גם להן מרפאות
קהילתיות מיוחדות כדי לרכז בהן את מיטב
המומחים והאמצעים כדי שהמטופלים יקבלו טיפול
מיטבי באותה מחלה שהן עוסקות בה.
רופא המשפחה לומד יותר מהחיים ופחות
מהטקסטבוק .הוא יודע שהחיים מורכבים
ושהמאמץ לפרוט את האדם לפריטים בודדים
מחטיא את המטרה .יש כאן שתי סכנות או
טעויות .מצד אחד ,סך החלקים של האדם עדיין
אינו שווה לכולו -הוא גדול מסכום החלקים
שאנחנו יכולים לראות .מצד שני ,ההסתכלות
הצרה המתמקדת במערכת אחת או במחלה אחת
גורמת להזנחת התחומים האחרים .כדי להבין
את האדם החולה ,יש יותר ממערכת תיאורטית
אחת ולא די במודל הביו-רפואי בלבד .לפעמים
אנחנו צריכים להשתמש גם בתובנות פסיכולוגיות
או סוציולוגיות או אנתרופולוגיות .לפעמים
אנחנו חייבים להשתמש בכלים פילוסופיים מתוך
הספרות ( )literary theoryכדי להבין את המסרים
של החולה ,כדי לבחון מהי הדרך הנכונה .אנחנו
חייבים להשתמש בשיטות פדגוגיות כדי להדריך
את החולים בצורה יעילה .מעל לכל אנחנו זקוקים
לתורת המורכבות ולתיאוריית המשחקים כדי
לכוון את היחסים שלנו עם החולים.1
נחזור למקרה המתואר ,שהוא סיפור של מקרה
אמיתי מעבודתי במרפאה קהילתית .בנקל ניתן היה
להפנות את החולה למרפאות הייעוץ .היא תעבור
גסטרוסקופיה חוזרת ובירור מקיף שיכלול אבחנה
מבדלת רחבה :בין היתר ,אסופגיטיס ,אולקוס,
גסטריטיס או דיאודניטיס מסיבות שונות ,אבני מרה,
צליאק ,אמביאזיס ,מחלת מעיים דלקתית ,תסמונת
המעי הרגיש .במרפאת הסחרחורת היא תופנה
להולטר א.ק.ג ולהולטר לחץ דם ,אקו לב ,דופלקס
קרוטיס ולבדיקת שמיעה ו .BERA-האנדוקרינולוג
יתייחס לסיבות לכך שהיא לא מצליחה לרזות
ויבדוק ,בין היתר ,תפקוד בלוטת המגן ,פרולקטין,
קורטיזול והגונדוטרופינים .עם כאב ראש גם תגיע
לנוירולוג שלא יפטור אותה מ CT-מוח .האורתופד
יציע סונר כף הרגל לאבחנה של פסצאיטיס ,אולי
אף מיפוי עצמות או .MRI
כדי לקבל אישור לכך נצטרך להיאבק עם הנהלת
הקופה .כולם צודקים ,כולם עובדים לפי תקנים
מקובלים ולפי הנחיות קליניות וכולם לא מסתכנים
בטענת הזנחה או ברשלנות ,חלילה .האישה ,לעומת
זאת ,יוצאת אומללה מהחוויה .היא התחילה כאישה
חרדתית למדי ובסופו של דבר היא תפתח תסמונת
סומטיזציה קבועה.
כדי למנוע את ההשתלשלות הזאת ,שהיא כל כך
נפוצה בארצנו ,מישהו צריך לקחת סיכון ולהחליט
להפנות אותה רק לבדיקות ולייעוצים שיש סיכוי
סביר שישנו את הטיפול בה .הוא צריך להעריך
את הסבירות ואת החומרה של כל אחת ואחת
מהאבחנות האפשריות ואת האמצעים שיש לנו
לטפל בהן .מעל לכל ,הוא צריך לראות את התמונה
כולה ולהבין את האדם העומד לפניו.
זו מהותו של רופא המשפחה.
פרופ' מיכאל וינגרטן ,אוניברסיטת תל אביב (החוג
לרפואת המשפחה והחוג לחינוך רפואי) ושירותי
בריאות כללית (מרפאת ראש העין והמחלקה לרפואת
המשפחה בבילינסון)
}רשימה ביבליוגרפית{
1. T Greenhalgh. Primary health care: theory and
practice. Blackwell 2007, chapter 2
23
מתעדכנים | א.א.ג
מכשיר קטן ומטריף
בעיות שמיעה (פרסביאקוזיס) בגיל המבוגר ,הפתרון המשתכלל
והולך נמצא בדמות מכשירי שמיעה זעירים ודיגיטליים.
בעתיד ישתמשו במכשירים זעירים ומושתלים
ד"ר בני נגריס
א
חת מהתופעות השכיחות המאפיינות את
הגיל המבוגר היא ירידת שמיעה .הבעיה
הפכה להיות משמעותית עקב השינויים
בתוחלת החיים במאה ה 20-האוכלוסיה בארצות
הברית מתחת לגיל 65גדלה פי שלושה ומספרם
של אלה שגילם מעל גיל 65גדל פי .11כיום ,בעיית
ירידת השמיעה מוכרת כבעיה שכיחה ומשמעותית
בתחום בריאות הציבור בחברה המערבית.
הנתונים מציגים תמונה ברורה .כ 60-אחוז
מהאוכלוסיה מעל גיל 70ומעלה סובלת מירידת
שמיעה קלה לפחות ,כלומר של 25דציבל .ב30-
אחוז מהאוכלוסיה הבוגרת ,ירידת השמיעה היא
בדרגה כזו שמפריעה לתקשורת שוטפת .כשהבעיה
ממשיכה ואינה מטופלת ,היא גוררת בעקבותיה
ירידה ברורה באיכות החיים ואפילו מובילה לבידוד
חברתי .הבעיה חמורה עוד יותר לאור העובדה
שבגילאים המתקדמים ירידת השמיעה לרוב אינה
מבודדת ומלווה בירידה בראייה ,בתחושה ובקצב
עיבוד הנתונים של מערכת העצבים המרכזית.
הראשון שהתייחס ותיאר את התופעה היה
Zwaardemakerשכבר בשנת 1891קבע
שפרסביאקוזיס מאופיינת בעיקר בירידת שמיעה
בתדירויות הגבוהות וברוב המוחלט של המקרים
היא משנית לפגיעת שמיעה מסוג תחושתי-עצבי
ולא לירידת שמיעה מסוג הולכתי.
תמונה קלינית
הדרך שלנו לאבחן פרסביאקוזיס מאופיינת לרוב
בשילוב של הרגל והגיון .כשאנו נתקלים בליקוי
שמיעה תחושתי-עצבי שאין לו הסבר אחר (תרופות
אוטוטוקסיות ,חבלת ראש ,חשיפה לרעש) באדם
בן ,70זוהי אבחנתנו .אך אם אותם ממצאים בדיוק
24
יופיעו בחולה בן ,40לא נתאר זאת כפרסביאקוזיס
אלא כירידת שמיעה תחושתית-עצבית על רקע
לא ידוע .במקרה של ירידת השמיעה בגיל צעיר
מעורבים ,ככל הנראה ,גורמים גנטיים אך ברור לנו
שלרקע הגנטי יש חשיבות גם בקביעת התפתחות
פרסביאקוזיס גם בגיל 70ומחקר גנטי רב
מבוצע כעת על מנת לזהות את החשופים לפתח
פרסביאקוזיס מבעוד מועד.
לפגיעה בשמיעה עם העלייה בגיל גורמים מרובים
וביניהם הזדקנות ראשונית של המערכת השמיעתית
עצמה (פרסביאקוזיס) ו/או ירידת שמיעה משנית
למחלות ותופעות סיסטמיות כמו רמת כולסטרול,
יתר לחץ דם ,עישון ,סוכרת ,חשיפה לרעש
ומקור גנטי .פעמים רבות קשה להבדיל בין ליקוי
שמיעה ראשוני לבין משני למחלות והתנהגויות
שונות ואז ייקרא המצב .Age related hearing loss
ליקוי שמיעה זה שכיח יותר בגברים ובולט יותר
בתדירויות הגבוהות.
פתופיזיולוגיה
במשך השנים נחקר הנושא רבות אך העבודה
החשובה והבסיסית ביותר בתחום נעשתה על ידי
פרופ' הרלד שוקנכט מMassachusettes Eye &-
Ear Infirmaryבבוסטון (מחלקת אף ,אוזן וגרון
של בית החולים הכללי Massachusettes General
)Hospitalהמסונפת לאוניברסיטת הרווארד .פרופ'
שוקנכט יסד מעבדה גדולה של עצמות טמפורליות
של בני אדם .לכל עצם טמפורלית מצורף גיליון
רפואי מלא ומפורט המתאר את מחלותיו של התורם
כמו את בדיקות השמיעה ,בדיקות הדם ורשימת
התרופות וכן כל פרט בריאותי נוסף שעשוי להיות
רלבנטי .במשך השנים נוצר מאגר של אלפי עצמות
טמפורליות של בריאים וחולים .עצמות טמפורליות
אלו נבחנו היסטופתולוגית והביאו מידע רב שמהווה
את הבסיס העיקרי לכל הידוע לנו היום על מערכת
השמיעה ושיווי המשקל בבריאים ובחולים .אחד
מבסיסי המידע העיקריים הוא לגבי שינויים באוזן
הפנימית בעקבות הגיל והקורלציה שלהם לבדיקות
השמיעה .הממצאים של פרופ' שוקנכט הביאו
לחלוקת הנזק שנגרם למערכת השמיעה בשל הגיל
לארבעה מנגנונים:
- Sensory presbycusis .1הצורה השכיחה ביותר.
כאן קיים אובדן תאי שערה מבסיס הקוכליאה עד
לפסגתה .סוג זה מאופיין בירידת שמיעה מסוג
תחושתי-עצבי בעיקר בתדירויות הגבוהות.
- Neural presbycusis .2ירידה בכמות הסיבים
בעצב השמע .ירידה זו מובילה לירידה
בדיסקרימינציה (מבחן הבנת המילים).
- Vascular presbycusis .3ירידה באספקת הדם
לאזור תאי השערה ,מצב המביא לירידת שמיעה
מסוג תחושתי-עצבי בכל התדירויות .אין פגיעה
משמעותית בדיסקרימינציה.
- Conductive presbycusis .4הסיבה הפחות
שכיחה .כאן מופיעה ירידה בגמישות הממברנה
הבזילארית שעליה מונח איבר החישה של האוזן
הפנימית ותאי השערה .כתוצאה מכך יש הפחתה
במעבר אנרגיית הקול לתאי השערה ,המובילה
לירידה בסף השמיעה התחושתי-עצבי בכל
התדירויות.
אבחון
האבחון מבוצע בעזרת בדיקת שמיעה .בדיקת
השמיעה הרגילה מבוצעת בתוך תא אטום לרעש
ומחולקת בגדול לשני חלקים :החלק הראשון,
מתעדכנים | א.א.ג
תמונה .1נזק לתאי השערה
מה חדש . . .מחקרים
פגוע
תקין
Yost & Nielsen, 1985
בדיקת סף שמיעה בתדירויות טהורות .כאן
מושמעות לחולה ,בכל אוזן לחוד ,סידרת תדירויות
שונות (8,000 ,4,000 ,2,000 ,1,000 ,500 ,250
הרץ) ועליו לסמן בכל אחת מהתדירויות את
26
העוצמה הנמוכה ביותר שבה הוא שומע את הצליל.
החלק השני של הבדיקה הוא בדיקת דיסקרימינציה
(הבנת המילים) .לנבחן מושמעת סדרת מילים,לכל
אוזן לחוד ,ברמה הגבוהה במעט מזו שנמצאה כסף
אני רואה ,משמע אני מודע
מחקר של פרופ' רפאל מלאך ותלמיד המחקר
ליאור פיש מהמחלקה לנוירוביולוגיה במכון
ויצמן למדע בשיתוף עם פרופ' יצחק פריד
ורופאים בכירים נוספים מהמרכז הרפואי תל
אביב ע"ש סוראסקי ,הביא באחרונה עדויות
לקיומה של פעילות עצבית חזקה באזורים
המעבדים מידע ראייתי במוח האנושי ,אשר
יוצרת את החוויה הראייתית המודעת.
ליאור פיש ופרופ' מלאך ביקשו מחולי
אפילפסיה שעברו השתלה של אלקטרודות
לצורך הליך רפואי להשתתף במשימה
שתוכננה כדי לפענח את המנגנונים האחראיים
לתפישה מודעת .הנבדקים התבקשו להביט
במסך מחשב עליו הוקרן במהירות "עצם
מטרה" כלשהו -פני אדם ,בית או חפץ ,ולומר
מהו העצם בו צפו .מיד לאחריו הוקרנה תמונה
נוספת ,חסרת משמעות -שכל מטרתה לעצור
את התהליך התפישתי -אשר הוצגה בפרקי
זמן משתנים לאחר הקרנת עצם המטרה.
באופן זה יכלו המדענים לשלוט ביכולתם
של הנבדקים לראות ולזהות את התמונה כך
שבחלק מהפעמים הם הצליחו לזהות אותה
ובחלק מהפעמים -נכשלו .באמצעות השוואת
הפעילות החשמלית שנמדדה במקרים בהם
הצליחו הנבדקים לזהות את עצם המטרה,
לאלה שהתקבלו כאשר נכשלו בזיהוי של תאי
העצב ,עלה בידי המדענים להצביע במדויק
על הפעילות המתחוללת במוח בעת המעבר
לתפישה מודעת ,על מיקומה ועל מאפייניה.
המדענים גילו התפרצות מהירה של פעילות
עצבית המתחוללת באזורים הגבוהים של
המוח אשר קשורים בעיבוד מידע ראייתי,
כלומר ,אזורים המגיבים למראה עצמים
שלמים (כמו פני אדם) .פעילות זו התחוללה
רק כאשר הנבדקים הצליחו להבחין בעצם
המטרה שהוקרן להם .מכאן עולה כי המעבר
לתפישה מודעת אינו הדרגתי אלא מתחולל
בבת אחת במעין תהליך של "הידלקות".
המחקר ,שהתפרסם באחרונה בכתב העת
המדעי ,Neuronחושף את הקשר בין
המנגנון המצית את פעילותם של תאי עצב
הממוקמים באזורים גבוהים של עיבוד מידע
ראייתי ,לבין תפישה מודעת בבני אדם .עם
זאת ,שאלות רבות נותרות פתוחות :האם זה
המנגנון היחיד האחראי על המעבר לתפישה
מודעת? אם לא ,מהם המנגנונים הנוספים?
האם מדובר בתופעה מקומית ,או שאולי
קיימים אזורים נוספים במוח -גבוהים או
נמוכים יותר בהיררכיה של עיבוד המידע -
המעורבים בה?
מתעדכנים | שמיעה
שמיעה ממוצע בתדירויות הדיבור (,1,000 ,500
2,000הרץ) בחלק הבדיקה הקודם .מודדים את
אחוז המילים שזוהו מתוך רשימת המילים הקבועה
הנבדקת .בסיכום הבדיקה ייתכן שתאופיין שמיעה
תקינה או שמיעה עם סף שמיעה לקוי בתדירויות
הדיבור עם /בלי הפרעה בדיסקרימינציה.
יש להדגיש שהבדיקה מבוצעת בתנאים סטנדרטיים
אך לא פיזיולוגיים (בתא אטום ,בדיקת תדירויות
נפרדות) .בחיי היום-יום שמיעתנו נבדקת בנוכחות
רעש סביבתי וכן כמקבץ מילים ומנגינה ותנאים אלה
לא נבדקים בבדיקת שמיעה סטנדרטית .למרות
זאת ,בשל היותה בדיקה עם אפיוני ,test-retest
עקביות וחזרתיות גבוהות ,היא משקפת ,אם כי לא
מדייקת ,את רמת השמיעה היום-יומית.
מניעה וטיפול
מניעה של פרסביאקוזיס היא אפשרית במידה
על ידי הימנעות מחשיפה לכל הגורמים הידועים
לירידת שמיעה ,כגון :חשיפה לרעש ,נטילת
תרופות אוטוטוקסיות וכו'.יש לבצע לאוכלוסיה
המבוגרת בדיקת שמיעה אחת למספר שנים על
מנת לזהות את הלוקים בשמיעתם מוקדם ולטפל
בהם בטרם יפתחו בידוד מסביבתם ,אובדן ביטחון
עצמי ודיכאון.
איך ניתן לעזור כשמתגלה ליקוי השמיעה?
עזרי שמיעה -מדובר בסדרה שלמה של מכשירים
שנועדו להקל על ליקוי השמיעה בסביבות
מסוימות :שעון מעורר רוטט במקום מצלצל,
טלפון שבו מותקנת נורה מהבהבת עם או במקום
צלצול ,טלפון עם מגבר פנימי ,מערכת שמע אישית
לטלוויזיה שעובדת בשידור FMוכך לקוי השמיעה
שומע היטב ובעוצמה מוגברת דרך האוזניות ושאר
בני הבית שומעים בעוצמה הרגילה.
מכשירי שמיעה -במחקרים שונים ראו שרק
עשרה אחוזים עד 20אחוז מהאנשים הסובלים
מליקוי שמיעה רוכשים מכשיר שמיעה ,והסיבה
העיקרית לאי רכישה הייתה מחירו הגבוה של
המכשיר (בישראל ,טווח המחירים של מכשיר
נע מ 6,000-שקל עד ל 17-אלף שקל והמחיר
מוכפל אם יש צורך בשני מכשירים) .בנוסף לסיבה
הכלכלית ,הימנעות משימוש במכשיר נבעה
ממראה המכשיר המושך תשומת לב ומרמז על
נכות /מוגבלות; זיקנה וקושי בהפעלת המכשיר.
סוד גלוי הוא שרק מכמחצית מרוכשי המכשירים
מרכיבים ונעזרים בהם .כלומר ,רק מחצית
מהאנשים שכבר השקיעו במכשיר חשבו /קיוו
שהתגברו על הסטיגמה הטמונה ,לדעתם ,בשימוש
במכשיר וגם יודעים להפעילו ,משתמשים בו
(בישראל ,כל היבואנים מאפשרים תקופת ניסיון
חינם עד שלושה שבועות במכשיר טרם רכישתו
על מנת לוודא שהמטופל יודע להפעיל המכשיר
ומרוצה מתרומתו).
מהי הסיבה לכך? עד לשנים האחרונות ,תרומת
מכשירי שמיעה לסובלים מפרסביאקוזיס ,בעיקר
בשלבים הראשונים כשהפגיעה היא רק בתדירויות
הגבוהות ,הייתה מעטה .כאמור ,פגיעת השמיעה
בתחילה היא רק בתדירויות הגבוהות ומכשירי
השמיעה המקובלים מתקשים להגביר בתחום
התדירויות שמעל ל 3,000-הרץ .בהמשך ,כשירידת
השמיעה מתרחבת לכל התדירויות ,תרומת מכשיר
השמיעה רבה יותר.
הנתונים הטכניים וההתנהגותיים שהיו ידועים גם
לרופאי הא.א.ג ,לאודיולוגים וליצרני מכשירי
השמיעה הביאו לשינוי טכנולוגי ועיצובי משמעותי
בשנים האחרונות .מאמצים רבים הושקעו בייצור
מכשירים שאינם בולטים ומפריעים אסתטית,
כמה מהם קטנים מאוד ו"מוחבאים" במלואם
בתוך תעלת השמע החיצונית .לגבי העיצוב ,היות
שמדובר במכשיר אלקטרוני שלא רבים השתמשו
בו גם בשל עיצובו ,הוכנסו בסוד העיצוב מספר
מעצבי על וכמה מהמכשירים המוצעים היום הם
אסתטיים ביותר .התפתחות נוספת היא מכשירי
שמיעה בטכנולוגיה דיגיטלית (בניגוד לטכנולוגיה
אנלוגית שהייתה נהוגה עד כה) .בטכנולוגיה זו
ניתן לדייק יותר בכיוון המכשירים ,ניתן להפחית
את רעשי הרקע שאותם איננו מעוניינים לשמוע,
להתאים המכשיר לסביבות חיים שונות (כיתה,
תיאטרון ,רחוב) ,לשוחח בטכנולוגיית Blue-
toothבטלפון סלולרי וכן ל"אסוף" את התדירויות
הגבוהות (מעל 3,000הרץ) ,להעביר ,לדחוס
ולהשמיע אותן באותן תדירויות שבהן השמיעה
טובה יותר.
לסיכום ,המהפך העיצובי והטכנולוגי שחל בשנים
האחרונות בתחום יגרום ככל הנראה לנזקקים רבים
יותר להשתמש במכשיר .השלב הבא בהתפתחות
מכשירי השמיעה יהיה כנראה יצירת מכשירי
שמיעה מושתלים .המכשיר יוחדר לאוזן בניתוח
פשוט יחסית והטעינה החשמלית תבוצע בעזרת
מגנט דרך העור .לא יהיה צורך לכוון המכשיר,
להוציאו בזמן רחצה או אף לנקותו.
ד"ר בני נגריס ,מנהל השירות האודיולוגי ,המרכז
הרפואי רבין ,פתח תקוה
}רשימה ביבליוגרפית{
1. Nadol, J.B ,Jr:Electron microscopic findings in presbycusis: Degeneration of the basal turn of the human cochlea.
Otolaryngol. Head Neck Surg.87:818,1979.,Laryngoscope
65:402 1955 .2. Schuknecht,H.F.: Presbycusis
3. Schuknecht,H.F.:Further observations on presbycusis.Arch. Otolaryngol.,80:369,1964.
4. Schuknecht,H.F.,and Woellner,R.C.: Experimental and clinical study of deafness from lesions of the cochler
nerve. J. Laryngolo. 69:756,1955
28
מה חדש . . .מחקרים
כיצד משפיעים הגידים על עיצוב העצמות
במהלך ההתפתחות העוברית
בבסיס המכונה המורכבת הקרויה "גוף האדם"
מצויים עצמות ,שרירים וגידים ,אשר פועלים
בתיאום מושלם כדי לספק לגוף שיווי משקל,
יציבה ויכולת תנועה .כעת מתברר כי שיתוף
הפעולה הזה בין מרכיביו הבסיסיים של הגוף
מתחיל בשלב מוקדם הרבה יותר מהצפוי.
מחקר של מדעני מכון ויצמן למדע ,שהתפרסם
באחרונה בכתב העת ,Developmental Cell
מתאר לראשונה יחסי גומלין בין הגידים
והעצמות ,אשר אחראים להיווצרות מבנים
מסוימים החיוניים לבניית מערכת שלד חזקה
כבר במהלך ההתפתחות העוברית."השלד שלנו ,על עצמותיו ,מפרקיו והשרירים
המקשרים ביניהם ,משרת אותנו בחיי היום-
יום באופן כל כך טוב וחלק ,עד שאיננו
מבחינים בכך שבעצם מדובר במערכת יוצאת
דופן ,מורכבת וסתגלנית" ,אומר ד"ר אלעזר
זלצר מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון
ויצמן למדע" .מחקרים קודמים הצליחו
אומנם לחשוף את המנגנונים אשר אחראיים
להתפתחות ולגדילה של כל אחד מהרכיבים
שלה ,אך יחסי הגומלין הייחודיים בין
העצמות ,השרירים והגידים ,שמניעים את
ארגון המערכת הזאת ,אינם מובנים במלואם".
ד"ר זלצר ,יחד עם תלמידת המחקר עינת
בליץ ,טכנאי המעבדה סרגיי ויוקוב ועמיתים
נוספים ,ביקשו לחשוף את המנגנונים
המולקולרים אשר מווסתים את היווצרותם
של מבנים מיוחדים דמויי בליטות על פני
השטח של העצם המהווים נקודות עגינה
יציבות לגידים -אשר מחברים בין השרירים
לעצמות -והן שמאפשרות לשלד להתמודד
עם הלחץ המכני החזק שמפעילים עליו
השרירים.
המדענים השתמשו בשלדים של עוברי
עכברים כדי לחקור את היווצרותה של בליטה
מסוימת מסוג זה המחוברת לשריר הדלתא
( ,)Deltoid tuberosityאשר ממוקמת על
עצם הזרוע .הם גילו כי התפתחותה אינה
מבוקרת על-ידי העצם בה היא נוצרת ,אלא
על-ידי הגידים והשרירים ,בתהליך דו שלבי:
יחסי הגומלין בין הגיד והשריר גורמים לתאי
הגיד ליצור חלבון מסוים הקרוי "סקלרקסיס"
( ,)scleraxisאשר מבקר את יצירתו של
חלבון אחר .BMP4חלבון זה משרה את
השלבים הראשונים ביצירת הבליטה ומפקח
עליהם.
ממצאים אלה מראים כי הגידים חיוניים
להנעת תהליך ההיווצרות של מבנים משניים
("מבני עזר") הבולטים מפני השטח של
העצם.
מתעדכנים | תזונה
בעיות אכילה בפעוטות -
ההיבט האורגני
המהלך ההתפתחותי של פעוטות הוא החלון להתבוננות בפעוט המסרב לאכול
ד"ר דוד שטייר ,ד"ר ישי חיימי כהן ,ד"ר טל אידליץ מרכוס ,ד"ר מירי קרן ,ד"ר אברהם זכריה
ב
עיית אכילה בפעוטות מוגדרת כקושי
מתמשך באכילה ובמתן תזונה מספקת
ומתאימה לצורכי הגדילה וההתפתחות
הגופנית ,השכלית ,הנפשית והחברתית של
הפעוט .התינוק המתפתח רוכש מיומנויות
אכילה במקביל להתפתחותו הכללית ולרכישת
מיומנויות של מוטוריקה עדינה ,מוטוריקה גסה,
שפה ויכולת קוגניטיבית .3-1רכישת מיומנויות
אכילה מונעת על ידי תחושת רעב החיונית
להישרדות התינוק .הזנת התינוק טעונה רגשית,
כי בנוסף לאם גם המשפחה והחברה רואים
את האם אחראית לצרכיו התזונתיים ,לגדילתו
ולשלומו .לכן האכילה ,בנוסף לפן הפיזיולוגי
גופני ,תלויה ביחסי אם-ילד ובגורמים נפשיים
חברתיים .5,4
החלוקה המסורתית לבעיות אכילה מסיבות
אורגניות ומסיבות לא אורגניות אינה מקובלת כיום,
מאחר שלרוב לבעיות אכילה יש סיבות מעורבות,
קיימים היבטים נפשיים וחברתיים למחלות ,ולהפך,
יש היבטים גופניים לבעיות אכילה ולחוסר שגשוג
מסיבות של יחסי אם-ילד לקויים.6
במאמר הנוכחי נתרכז בדיון בבעיות אכילה בפעוטות
מההיבט האורגני.
אבני דרך באכילה
אבני הדרך באכילה כוללים מעבר מיניקה
רפלקטיבית לגריפה רצונית של מחית מכפית,
כרסום ,לעיסה של מזון חצי-מוצק ,נגיסה ולעיסת
מזון מוצק ,אחיזת בקבוק ,שתייה מכוס ושימוש
עצמאי בכלי אוכל .מיומנויות אכילה תלויות
בהתפתחות הכללית אך גם בלימוד מתוך התנסות
וסקרנות של התינוק.
גרף הלימוד של התינוקות הוא מרשים ביותר.
לאחר הלידה ,היילוד יונק בעזרת רפלקס המציצה
והבליעה בתיאום עם הנשימה .3-1בגיל חודש עד
חודשיים ,יש שיפור בתיאום בין הנשימה לאכילה
30
עם פחות השתנקויות .בגיל שלושה עד חמישה
חודשים ,יש שליטה טובה על הראש עם תגובות
מציצה ונשיכה יעילה ורצונית והתחלת תנועה
מכוונת בלסת .רפלקס ההקאה נסוג מקדמת החיך
הקשה אל החיך הרך .התינוק מסוגל להושיט את
ידיו לבקבוק ולומד להחזיקו בכוחות עצמו .בגיל
שישה חודשים התינוק ילמד לגרוף מרקם רך או
מעוך מכפית ולתמרן את המזון בחלל הפה .הוא
יבצע תנועות מכוונות בלסת ( ,(munchingיכין את
גוש המזון בעזרת הלשון לבליעה ,תוך תיאום עם
הנשימה ויגלה רצון להאכלה עצמית על ידי הכנסת
היד לפה .התינוק ,אשר עד גיל חצי שנה היה תלוי
בצורה מוחלטת בהוריו והיה בקשר סימביוטי עם
אמו ,מגלה ניצנים ראשונים של עצמאות ואת היותו
ישות נפרדת מאמו.
בגיל שישה-שבעה חודשים התינוק מסוגל לכרסם
ולמוסס ביסקוויט ויכול לשבת ביציבות או עם
תמיכה בכיסא אוכל .התינוק לומד להכיר מרקמים
וטעמים חדשים של מזון ,להעביר את האוכל מצד
לצד ולעבד את המזון בחלל הפה בעזרת הלשון
והשיניים לגוש רך המוכן לבליעה .בגיל שבעה
חודשים הוא מסתדר עם מרקמים נימוחים כמו
ירקות מבושלים ופירות מרוסקים במעבד מזון.
בגיל שישה-שמונה חודשים ניתן להגיש לתינוק כוס
שתייה .התינוק לומד תוך כדי התנסות "לשאוב"
מהכוס את השתייה .בתחילה ,תוך איבוד רב של
נוזל ,אך במהרה הוא רוכש שליטה טובה ולומד
לארגן את שפתיו על שולי הכוס ולגמוע את הנוזל.
בימים הראשונים עלול להיות שיעול קל אשר
ייעלם בתוך זמן קצר בעקבות ההתנסויות החוזרות
ורכישת שליטה טובה יותר בארגון תנועות הפה,
הבליעה והנשימה בזמן השתייה .בגיל שמונה-
תשעה חודשים ניתן לתת לפעוט להביא לפה
מוצקים רכים .התינוק חסר השיניים ילעס בתנועות
לעיסה סיבוביות מזון רך .חשיפת הפעוט החסר
שיניים אך המפותח מוטורית למזונות רכים או
נימוחים אינה מסוכן ודחיית ההתנסות עלולה לעכב
רכישת מיומנויות אכילה.
מגיל תשעה חודשים עד גיל שנה ,התינוק מגלה
יכולת אכילה עצמאית תוך עזרה והכוונה של
ההורה כשהוא הולך ומשתפר במיומנויות הנגיסה,
הלעיסה והבליעה .בתחילה ,יביא את האוכל לפיו
בעזרת ידיו ובמקביל יסתייע באמו באכילה מכפית.
לקראת גיל שנה ,התינוק ישתה מכוס עם קיבוע
של השפה התחתונה .רוב הפעוטות עד גיל שנה
ירכשו מיומנות של שתייה מכוס .בשנה השנייה
לחיים הפעוט ילמד להאכיל את עצמו עם כפית
וילמד לעבד מספר מרקמים כמו מוצק ונוזל בבת
אחת .התבססות השליטה באכילה תחזק את
עצמאותו ועצמיותו .ההתקדמות תהיה מהירה
וכל התנסות תתרום לשיפור מיומנויות האכילה.
במקביל להתקדמות במיומנויות האכילה ,חל
שיפור במוטוריקה של הדיבור ,בהיגוי וברכישת
השפה .העדר חשיפה והתנסות בשלב ההתפתחות
המתאים יגרמו לקשיים ברכישת מיומנויות אכילה
כמו שתייה מכוס או אכילה מכפית במועד מאוחר
יותר ואף לאיחור בדיבור.5-1
בעיות אכילה בדרגות חומרה קלות מדווחות בשיעור
של 25אחוז מהפעוטות הבריאים .בעיות אכילה
חמורות מדווחות בשיעור של שלושה עד עשרה
אחוזים מהפעוטות ,בשיעור של עשרה אחוזים עד
49אחוז מהפגים ,ובשיעור בולט של 26עד 90
אחוז בפעוטות עם ליקוי נוירולוגי ההתפתחותי
וצרכים מיוחדים.7
תלונות ותסמינים שכיחים
תלונות ותסמינים שכיחים הם פליטות והקאות,
יניקה לא רציפה ולא מתואמת עם הנשימה ,קשיים
בנגיסה ,בלעיסה ובבליעה ,השתנקות באכילה ,קושי
בתיאום מוטורי וקשיים תחושתיים בפה ובלוע,
קושי במעבר ממאכלים נוזליים לחצי-מוצקים
ולמוצקים .קשיים אלה עלולים לגרום בפעוט
לסרבנות ולמיעוט אכילה ,להרגלי אכילה קלוקלים,
לבררנות במרקמים ובטעמים ,לאגירת אוכל בפה,
להעלאת גירה .התגובה של ההורים יכולה להיות
האכלה בשינה ,האכלה בהסחות ובכפייה ולמצב
שבו האוכל והאכלה גורמים לתסכול הדדי ומהווים
מרכיב מרכזי בסדר היום .כל אחד מהתלונות הנ"ל
עלול להיות מלווה גם בחוסר שגשוג.9-6
סיבות לבעיות אכילה בפעוטות
כמעט כל מחלה בילדות ,מולדת או נרכשת ,יכולה
להתבטא בבעיית אכילה או באיחור בשגשוג.
בעיות אכילה ואיחור בשגשוג יכולים לנבוע
מסיבות גופניות ,תזונתיות ,התנהגותיות ,נפשיות
וסביבתיות.
ברוב החולים אפשר לאתר יותר מגורם אחד לבעיית
אכילה ובגלל המורכבות יש יתרון לטיפול של צוות
רב מקצועי (צר"מ) על רופא הילדים הראשוני.
ניתוח הסיבות להפניית פעוטות למרכז שלישוני
המטפל בבעיות אכילה הראה כי שישה אחוזים
מהפעוטות היו בריאים ,ל 77-אחוז היו בעיות
במערכת העיכול ו 17-אחוז היו ילדים עם
צרכים מיוחדים ונכויות וכמעט לכולם היו בעיות
התנהגותיות נלוות.7
המחקר על בעיות אכילה בילדות נתקל בקשיים
אבחנתיים וקונספטואליים .הבלבול נובע ממורכבות
של יותר מסיבה אחת לבעיות האכילה ויחסי
הגומלין המורכבים בין גורמים ביולוגיים לסביבה.8
במחקר על 770פעוטות שהופנו למרכז שלישוני
המטפל בבעיות אכילה בילדים ,ניסו לסווג את
הבעיות לגורמים גופניים ,אוראליים והתנהגותיים.
האספקטים האוראליים כללו בעיקר מקרים של
בעיות בליעה שמקורם בבעיות של הפה ,הלוע או
והוושט .מחלת החזר הוושט הייתה סיבה שכיחה
מאוד לבעיות אכילה בתינוקות במחקר .השיפור
בטיפול ביחידות לטיפול נמרץ והפגיות והעלייה
בהישרדות של תינוקות עם פגות קיצונית ,מומי
לב קשים ומחלות מולדות או נרכשות קשות,
העלו משמעותית את השיעור הגבוה של בעיות
אכילה בתינוקות .שכיחות בעיות אכילה בתינוקות
עם משקל לידה נמוך או עם עיכוב בגדילה התוך
רחמית הוא גדול יחסית .בעיות אכילה מסיבות
גופניות שכיחות יותר בפעוטות עד גיל שנתיים
וסיבות התנהגותיות שכיחות יותר מעל גיל
שנתיים .8לעתים קרובות מדי גורמים לאם רגשות
אשם ,כיוון שמתייחסים ליחסי אם-ילד כגורמים
לבעיית האכילה של הפעוט ,כשלמעשה הסיבה
היא גופנית.8
בעיות אכילה בפעוטות בריאים
בעיות אכילה שכיחות גם בילדים בריאים הגדלים
ומתפתחים היטב .האכילה התקינה של פעוטות
כרוכה במעבר מהתלות בהורים לאכילה עצמאית.
בררנות מסוימת באכילה שכיחה אצל פעוטות
ועידוד מתאים יביא להתנסות ולהרחבת מגוון
המזונות .עם זאת ,חלק מהילדים נצמד בעקשנות
לתפריט המצומצם .המשך האכילה הבררנית עלול
לנבוע מהעדר חשיפה למרקמים ולטעמים חדשים,
מאלרגיה למזונות ,מהחזר לוושט ,מניסיון קודם לא
מוצלח עם מזון מסוים או עקב בעיות תחושתיות
אצל הילד .הפעוט מגיל שנתיים אוכל פחות ,פעיל
יותר ומאבד את המראה ה"מרופד" של גיל הינקות.
ההורים הסובלים מדאגת יתר משוכנעים כי לילדם
"מראה חולני" וכתגובה עלולים להאכילו בניגוד
לרצונו ולגרום לבעיית אכילה ולהרגלי אכילה לא
תקינים .התייחסות נכונה לאיתותים של רעב
ושובע ,עידוד התנסות במרקמים ובטעמים חדשים
וכיבוד רצונות הילד אך תוך הצבת גבולות ,ימנעו
בעיות אכילה בפעוטות בריאים .אכילה ליד שולחן
האוכל יחד עם המשפחה ובנסיבות חברתיות תסייע
בהתפתחות הרגלי אכילה תקינים.9,7
בעיות אכילה בפעוטות עם מחלה
גופנית
כמעט כל מחלה המתוארת בספרי רפואת ילדים
עלולה להתבטא בבעיות אכילה או בחוסר שגשוג,
אך הן שכיחות במיוחד בפעוטות עם מחלות כרוניות
כמו מחלת ריאה כרונית ,אסתמה ,לייפת כיסתית,
מחלות כליות כרוניות ,מחלות כבד כרוניות ,מומי
לב ,מחלות של מערכת העצבים המרכזית ,חסר
חיסוני וקבוצה בולטת במיוחד מחלות דרכי העיכול.
הצרכים הקלוריים של ילדים אלה גדולים משל
ילדים בריאים אך תאבונם לרוב לקוי .7אף "מחלות
קלות" יכולה לפגוע בתיאבון ולגרום לבעיית אכילה
כגון :דלקות אוזניים ,זיהומים בדרכי הנשימה,
שלשולים ועצירות .מאבקי שליטה בין הילד המנסה
להימנע מאי נוחות וכאב ,או המתקשה לאכול
להוריו הכופים עליו לאכול ,מהווים מנגנון בכל
בעיית אכילה אורגנית .הסרבנות עלולה להתבטא
בנעילת הפה ,בבכי ,ביריקה ובהקאת המזון.
פעוטות אלה לעתים קרובות נתונים ללחץ ,לכפייה
ולמאבקים בארוחה המחמירים את בעיית האכילה.
לשיפור האכילה יש לטפל במחלת הילד ויש לשפר
את דפוסי ההאכלה של ההורים.9,7
מחלות דרכי העיכול עלולות לגרום לכאב ,לאי
נוחות ,לדיכוי תיאבון ולבעיית אכילה .בעיות
אכילה שכיחות במצבים של קשיי בליעה ,מחלת
החזר הוושט ,אלרגיה למזונות ,שאיפת תוכן קיבה
לריאות ,עצירות ,כרסת ,בעיות בתנועתיות המעי,
מחלת הירשפרונג ותסמונת המעי הקצר.
קשיי בליעה יכולים להיות על רקע מולד ,נרכש
או תפקודי ויכולים לנבוע משלבים שונים בעיכול,
שלב הטרום פה ,שלב הפה ,שלב הלוע או שלב
הוושט והמעי.7
שלב הטרום פה -שלב שבו הפעוט מביא לידיעת
הוריו את תחושת הרעב שלו .מרכז הרעב והשובע
בהיפותלמוס מושפע מאותות שונים הורמונליים
ועצביים ,הקיבה הריקה מפרישה את הורמון
הגרלין המעורר תחושת רעב ,והורמון הלפטין
המופרש מרקמת השומן משדר שובע .גורמי
דלקת שונים כמו הקכקטין מפחיתים את התיאבון.
התיאבון מושפע על ידי שורה של תרופות כמו
מגסטרול ,ציפרוהפטידין ,סטרואידים המגבירים
תיאבון ואמפטמינים המפחיתים אותו .מנגנוני
הרעב והשובע בתינוקות ובפעוטות אינם מובנים
מספיק .קיים רושם כי לחלק מהם יש תחושת
רעב מופחתת ,אשר אינה מאפשרת צריכה קלורית
מספקת לצורכי הגדילה התקינה ,אך לא נמצאה
עדות לבעיה במערכת העיכול ,ללקות הורמונלית
או עצבית .סירוב למזון יכול לנבוע מתיאבון ירוד,
לקות תחושתית ,לקות במיומנות אכילה או מאי
נוחות וכאב באכילה .הבנה לא נכונה של איתותי
הרעב והשובע של התינוק והאכלה בכוח יגרמו
לסרבנות אכילה.9
שלב הפה -שלב שבו המזון הופך בפה לגוש
המוכן לבליעה .מבנה הפה של התינוק מותאם
ליניקה ומתאפיין בלסת קטנה ,לשון גדולה ולחיים
מרופדות .בזמן היניקה ,השפתיים מקיפות את
הפטמה ,הלשון נדחפת כנגד הלוע ויוצרת חלל עם
תת לחץ .כוח יניקה של 150מיליליטר כספית נוצר
בזמן ירידת הלסת התחתונה והלשון .נפח החלב
הנשאב בכל יניקה הוא 0.2מ"ל .התינוק הבריא
שואב כ 60-מ"ל חלב ב 300-יניקות בחמש דקות.
התינוק הבשל יודע להתאים את קצב הבליעה לקצב
זרימת החלב בהתאם לגודל החור בפטמה .חור
הפטמה עלול להיות קריטי בפג או בתינוק הפגוע
נוירולוגית ,היונקים בכוח חלש ומתקשים להתאים
את קצב הבליעה והנשימה לקצב הזרימה המוגבר או
המופחת של החלב .המצב משתפר החל מהשבוע
ה 34-להריון עם התקדמות הבשלות של הפג.
תינוקות ופעוטות עם בעיות תחושה ותיאום בשל
מומים בחלל הפה כמו שפה ו/או חיך שסועים,
חיך גבוה ,לשון גדולה ולסת קטנה או הפרעה
נוירולוגית עם חולשת שרירים ,עלולים לסבול
מקשיים בתפקוד הפה (נגיסה ,לעיסה ,יצירת גוש
המזון ובליעה).9
שלב הלוע -מתחיל במגע של גוש המזון בשקדים
ובלוע ,ממשיך בסגירת המעבר לאף על ידי החיך
הרך והלוע העליון ,בהתרוממות הלרינקס ,בסגירת
מיתרי הקול ,בפתיחת סוגר הוושט העליון ובהופעת
גל התכווצות בלוע המעביר את גוש המזון לוושט
בתיאום עם הנשימה .הלרינקס ממוקם בתינוקות
גבוה מול חוליה צווארית ,ראשונה עד שלישית,
מה שמאפשר לוולום ,ללשון ולאפיגלוטיס להיות
בקרבה ולהפרדה תפקודית של נתיבי האוויר
והוושט .הסיכון לשאיפת מזון עולה בגיל שנתיים
בשל תפקוד לא בשל של הלרינקס הממוקם נמוך
יותר ומופרד פחות טוב מהוושט .במידה שהנשימה
אינה מפסיקה בזמן מעבר המזון בלוע ,או אם אין
הפרדה אנטומית בין בית בליעה לנתיב האוויר
31
מתעדכנים | תזונה
טבלה .1שכיחות בעיות אכילה בפעוטות (באחוזים)
בעיות אכילה בפעוטות
בריאים
בעיות אכילה חמורות
בעיות אכילה בפגים
בעיות אכילה בנכים וצרכים
מיוחדים
25
10-3
49-10
90-26
(לדוגמה ,בשל נצור מולד בין הוושט לקנה),
קיימת סכנה של שאיפת מזון לריאות .באכלזיה
לא תהיה הרפיה של סוגר הוושט העליון והמזון
התקוע בלוע עלול להישאף לריאות .התיאום בין
הנשימה לבליעה "מסובך" יותר בתינוקות הנושמים
מהר .התינוק מאט את קצב הנשימה בזמן היניקה
והבליעה ,מצב שעלול לגרום לחוסר חמצן בתינוק
עם מחלת ריאות או מחלת לב .הפג מפסיק לנשום
לשניות עד לסיום הבליעה .ליקויים נוירולוגיים
או החזר ושטי עלולים לפגוע במנגנוני הגנה בלוע
ובלרינקס מפני שאיפת מזון לריאות .מומים מולדים
בלוע ובלרינקס עלולים לגרום לדיספגיה ולשאיפת
מזון לריאות כמו תנועתיות לקויה של הלוע.9,7
שלב הוושט -בזמן הבליעה סוגר הוושט העליון
נפתח ומאפשר את מעבר גוש המזון בוושט בגל
התכווצויות דרך הסוגר הוושט התחתון לקיבה.
בעיות אנטומיות ותפקודיות של הוושט ,כגון מצב
לאחר תיקון היצרות או אטימות הוושט ,מחלת
החזר הוושט עם אזופגיטיס ,עלולים לגרום לכאב
בזמן האכילה ולסרבנות אכילה.9,7
שלב המעי -לאחר פירוק מכאני וכימי של גוש
המזון ,המזון עובר בהדרגה לתריסריון להמשך
העיכול ולספיגה במעי הדק .בעיות מבניות או
תפקודיות בקיבה ובמעי ,מצבים של התרוקנות
איטית של הקיבה או התרוקנות מהירה (dumping
)syndromeעלולים לגרום לסרבנות אכילה.9,7
פעוטות עם צרכים מיוחדים
פעוטות אלה סובלים לעתים קרובות מבעיות
תקשורת סביב האכילה בגלל לקות בראייה,
בשמיעה ,בדיבור ,בתחושה ובתנועה .ילדים עם
שיתוק מוחין סובלים מבעיות תחושה ,מירידה
בחוש הטעם והריח ומבעיות תנועה ולכן מחוסר
יכולת לאכילה עצמאית ,מיומנויות אכילה והרגלי
אכילה בלתי תקינים ,אכילה בררנית ואי רצון
לאכול .בנוסף ,פעוטות אלה עלולים לסבול מחסך
רגשי ,דחייה וסביבה קשה .אבחון בעיות התחושה
(ירידה בתחושה או תחושתיות יתר) ,אבחון
המגבלות המוטוריות כמו גם התייחסות לגורמים
הנפשיים והחברתיים ,חיוניים להצלחת הטיפול
בפעוטות אלה.7
פעוטות עם איחור התפתחותי
בעיית אכילה שכיחות בפעוטות עם איחור
התפתחותי ותסמונות גנטיות כגון דאון ,טרנר ,נונן,
אנג'למן ,פיאר-רובין ,דיסאוטונומיה משפחתית,
ויליאמס ואברציות כרומוזומליות .לפעוטות אלה
יש קשיים במציצה ,בנגיסה ,בתנועות הלשון,
32
בטונוס השרירים וסיכון יתר להשתנקות ושאיפת
המזון לריאות .האכלתם מתסכלת ,מעוררת חרדה
ואף מלווה לעתים ברגשות דחייה מודחקים או
גלויים לילד .שכן ההאכלה הממושכת והאכילה
צורכים אנרגיה רבה .תינוקות אלה עלולים לסבול
מתת תזונה המצריכה הזנה באמצעות צינור הזנה
דרך הוושט או הקיבה .בפעוטות המוזנים באמצעות
צינור הזנה ,יש חשיבות להמשך חשיפה לטעמים
ולמרקמים דרך הפה ,כדי לשמר את מיומנויות
האכילה ,כדי לקדם את הדיבור וכדי לאפשר גמילה
קלה יותר מצינור ההזנה בעתיד.7
הערכה ואבחון הפעוט עם בעיית
אכילה
צוות רב מקצועי הוא הדבר הנכון ביותר לאבחון,
להערכת צורכי הפעוט ולקביעת תכנית טיפולית.
מחקר מוושינגטון על ילדים עם מוגבלויות הראה
כי צוות רב מקצועי הביא לשיפור האכילה והשגשוג
וצמצם תחלואה ואשפוזים .הצוות כלל קלינאי
תקשורת ,מרפאה בעיסוק ,פסיכולוג ,תזונאית,
רופא ילדים ומומחים שונים לפי הצורך.
אנמנזה תזונתית -צריכה להתייחס להיסטוריה
התזונתית החל מהלידה ,לתפריט היומי ,לסדר
יום בארוחות ,למשך הארוחה ,לחשיפה לטעמים
ולמרקמים ולתנוחה בארוחה .משך ארוחה מעל
לחצי שעה בפעוט בריא מצביע על קשיי אכילה על
רקע התנהגותי .לעומת זאת ,בפעוטות עם בעיות
רפואיות ,הימשכות הארוחה נובעת מקושי על רקע
אורגני .הערכה התזונתית צריכה לתת תשובה האם
הצריכה קלורית מספיקה לצרכים המטבוליים של
הפעוט.
היסטוריה רפואית -יש לברר עבר של דלקות
ריאה חוזרות כרמז לאירועים של שאיפת מזון
לריאות וסטרידור בארוחה כסימן לבעיה בגלוטיס
או בסובגלוטיס .העדר תסמינים גלויים של בעיית
בליעה אינם שוללים בעיית בליעה סמויה במיוחד
בפעוטות עם מחלת ריאות .נחירות והפרעה
חסימתית בשינה כסימן להגדלת שקדים ופוליפים.
דחייה של מזונות מסוימים יכולה לנבוע מאלרגיה
למזונות או לרמוז למחלה מטבולית.
פגים ותינוקות עם מחלות של מערכת העיכול או
לאחר אשפוז ביחידות לטיפול נמרץ וחוויות שליליות
לחלל הפה ,הלוע ,הוושט והקנה מהנשמה ,מצנרור
ומפיום הקנה ,משאבות והזנת זונדה ,מניתוחים,
חבלות וטיפולי שיניים ,סובלים מבעיות אכילה זמן
רב לאחר האירוע הטראומתי בשל חוסר התנסות
באכילה או מרגישות יתר לחלל הפה והלוע .תלונה
המתפרשת על פניה כתפקודית ,כמו הכנסת היד
לפה לגירוי להקאה ,עלולה להיות גופנית ובאה
להקל על תחושת אי נוחות בבליעה .מקרים אלה
יש להמשיך לברר על ידי הדמיה או אנדוסקופיה.
הערכה פסיכולוגית בתהליך האבחון חשובה לזיהוי
הגורמים ההתנהגותיים והמשפחתיים התורמים או
המחמירים את בעיית האכילה האורגנית.9-7
תצפית אכילה -תתבצע על ידי מרפאה בעיסוק,
קלינאית תקשורת ,פסיכולוג רופא או אחות.
התצפית מספקת מידע רב על ההיבט הגופני של
האכילה כמו בעיית הבליעה ,אך גם על ההיבטים
ההתנהגותיים של האכילה .צפייה בביטויים
התנהגותיים של הפעוט בזמן הארוחה כמו הטיית
הראש ,יריקה ,זריקת המזון ואי שקט או תופעות
שליליות של המטפל כמו האכלה בכוח ,הסחות,
שכנוע או חוסר עקביות ,ילמדו אותנו רבות .ניתן
ללמוד על יחסי אם-ילד מחילופי המבט ,מטון
הדיבור ,מהמגע ומהרגש שבין ההורה לפעוט.
ההבנה האם התופעה ההתנהגותית הבעייתית היא
ראשונית או משנית חיונית לתכנון המשך הבירור
והטיפול.
מרפאה בעיסוק או קלינאית תקשורת יבחנו את
תנוחת האכילה ,הטונוס ,מבנה ותפקוד הפה ,הרצון
לאכול ,יעילות וקצב האכילה .מתן מענה לשאלות
בתצפית האכילה ,כגון :האם המציצה ותנועות
הלשון והלסת יעילות; האם הבליעה והנשימה
מתואמות; האם יש ריור יתר; אובדן מזון מהפה;
הקאה או שיעול בזמן האכילה; יכול לכוון אותנו
לאבחון בעיה מבנית או בעיה נוירולוגית .מאחר
שהדיבור והאכילה כרוכים בהפעלת אותם שרירים,
שימת לב להפקת הדיבור וגוון הקול תסייע בהבנת
בעיית האכילה.
בדיקה גופנית -יש לבדוק את מבנה הפה ולשלול
לשון קשורה ,לשון גדולה ושפה וחיך שסועים
ולהשלים כמובן בדיקה גופנית קפדנית .ההיסטוריה
הרפואית יחד עם הבדיקה הגופנית יכוונו אותנו
לבירור המעבדתי ולבדיקות העזר הנדרשות ,לכן
אין מקום לביצוע "בדיקות מעבדה שגרתיות"
שאינן מכוונות.9,7
בדיקות עזר -צילום בריום נותן מענה לבעיות
מבניות במערכת העיכול (כגון :היצרות ,נצור ,גושים
ומלרוטציה) .הבדיקה הוידיאופלורוסקופית תעזור
באבחון בעיות תפקודיות של מנגנון הבליעה.
בדיקה פיברואופטית גמישה של הלוע והגרון
בזמן דיבור או בליעה תשלים את הבדיקה המבנית
והתפקודית ותאפשר לאבחן שאיפה של הפרשות.
בדיקה אנדוסקופית ייחודית של הלוע תלמד על
התחושה ועל מנגנוני ההגנה של הלוע והגרון בזמן
בליעה על ידי נשיפת אוויר על האריתונואידים
והאפיגלוטיס וצפייה בסגירת מעבר האוויר לקנה
ובליעה בטוחה .בדיקה פיברואופטית קשיחה
תשלים את הבדיקה הפיברואופטית הגמישה לצפייה
ולשלילת מומים בגרון .בדיקת אנדוסקופיה של
מערכת העיכול חיונית לבירור היצרויות ,שסעים,
מתעדכנים | תזונה
דלקת ,כיב וארוזיות בוושט או בקיבה .בדיקת MRI
של המוח ,גזע המוח ,בסיס הגולגולת וחוט השדרה
חיונית בחשד לגידול או למחלה במערכת העצבים
המרכזית או במקרים של מעורבות עצבי הגולגולת
( )12 ,10 ,9 ,7 ,5הקשורים באכילה ובבליעה
(לדוגמה .(Arnold-Chiari malformation ,בדיקת
MRI/CTשל בית חזה תעשה במקרים של סטרידור
וקשיי בליעה בחשד לגידול ,בחשד למחלת ריאה
כרונית בשל שאיפה לראות או בחשד לvascular-
.9ring/sling
טיפול בבעיות אכילה
בחלק מהפעוטות עם בעיית אכילה על רקע אורגני,
אבחון וטיפול בבעיה הגופנית יפתרו את בעיית
האכילה ,אך יש להדגיש כי ברוב המקרים האורגניים,
חייב הרופא להתייחס גם למרכיב ההתנהגותי
וב"התניות הקלוקלות" שהתקבעו בפעוט ,וטוב
שייעזר בפסיכולוג או בפסיכיאטר ילדים .מאחר
שהגבלנו את הדיון במאמר לפן האורגני ,לא נרחיב
לגבי הגישות ושיטות הטיפול הנפשי וההתנהגותי.
התערבות טיפולית של מרפאה בעיסוק או קלינאית
תקשורת תכלול תרגילים לגירוי תחושתי בפה
ולחיזוק שרירי הבליעה ,שינויים במרקם ,בטעם,
בחום המזון ,התאמת כלי האוכל או התנוחה
בזמן הארוחה וסידור זמני הארוחות .הפעוט עשוי
להתקדם באכילה בכוחות עצמו ובדרכו ,למרות
ליקוי מבני או קיפוח נוירולוגי .למרבה הצער ,חלק
מהפעוטות סובלים מלקות אנטומית או נוירולוגית,
שאינה מאפשרת אכילה בטוחה דרך הפה ומחייבת
התקנת צינור הזנה לקיבה .למרות שאין למהר
בהתקנת צינור הזנה לקיבה ,במקרים אלה יש
לשקול את היתרון הרגשי של אכילה דרך הפה
כנגד הסיכון של שאיפת מזון לריאות.
הורים נתונים ללחץ חברתי ושל אנשי מקצוע
לאכילה דרך הפה תוך התעלמות מההתעסקות
הממושכת באכילה והעדר זמן למשחק ולפעילות
חיונית אחרת או אף התעלמות מסכנת ההשתנקות
ומשאיפת מזון לריאות .במקרים אלה יש לעזור
להורים להגיע להחלטה הנכונה ,כי טובת הילד
מחייבת הזנה באמצעות צינור הזנה .במקרים אלה,
יש לשמר מיומנויות אכילה על ידי גרייה של הפה
וטעימות למניעת רגישות יתר בחלל הפה להקל על
גמילה עתידית ,לשמירה על בריאות השן ולמענה
לצרכים הרגשיים של האם והפעוט.
הערכה תקופתית חוזרת של הסיכון מול הסיכוי של
האכילה דרך הפה חיונית בשל שינויים תפקודיים
ואנטומיים החלים עם הזמן בבליעה ובמהלך
המחלה הגופנית .ההערכה של בטיחות האכילה
דרך הפה צריכה לכלול את מנגנון הבליעה והערכה
של מצב הריאות כולל רוויון החמצן ,צילום חזה,
טומוגרפיה של בית החזה ותפקודי ריאה .ההחלטה
מתי להתחיל טיפול התנהגותי לקידום הזנה דרך
הפה בפעוט המוזן בצינור תלויה בשלב ההתפתחותי
ובמצב הבריאותי של הפעוט .אין להמעיט בחשיבות
הצרכים החברתיים והתפתחותיים של הפעוט
בארוחה בנוסף לדאגה לצרכיו התזונתיים בין דרך
הפה או באמצעות צינור הזנה.9
הטיפול הכוללני בפעוט עם בעיית אכילה טוב
שיעשה בצוות ,כשהרופא יעסוק בבירור ובטיפול
בבעיה הרפואית הראשונית ,הדיאטנית תיחשב
את הצרכים הקלוריים ותתאים את סדר היום
באכילה והתפריט ,המרפאה בעיסוק תבדוק את
מיומנות האכילה ותתאים את המזון מבחינת הטעם,
טמפרטורת המזון ,המרקם וכלי האוכל ,והפסיכולוג
יטפל באספקטים ההתנהגותיים של האכילה,
בחרדה ובתסכול של ההורה והפעוט ובהרגשת אי
היכולת של ההורים בתפקידם הבסיסי ביותר ,הזנת
ילדם.7
לסיכום ,בירור וטיפול במקצועיות ,באמפתיה,
תוך בניית יחסי אמון ועבודת צוות ,יעזרו להורים
להתגבר על בעיית האכילה של ילדם.
ד"ר דוד שטייר ,ד"ר ישי חיימי כהן ,ד"ר טל
אידליץ מרכוס ,ד"ר מירי קרן ,ד"ר אברהם זכריה,
המרפאה לבעיות אכילה והאכלה בגיל הרך,FTT-
היחידה לאשפוז יום ילדים מרכז שניידר לרפואת
ילדים בישראל
}רשימה ביבליוגרפית{
1. Sheppard JJ, Mysak ED. Ontogeny of infantile oral reflexes and emerging chewing. Child Development
1984;55(3):831-843.
2. Stevenson RD, Allaire JH. The development of normal feeding and swallowing. Pediatric Clinics of North America
1991;38(6):1439-1453.
3. Palmer, M. The neonatal oral motor assessment. Journal of prinatology 1993; 13:
28-35.
4. Mathisen B, Skuse D, Wolke D, Reilly S. Oral-motor dysfunction and failure to thrive among inner-city infants.
Developmental Medicine and Child Neurology 1989;31(3):293-302.
5. Bosma JF. Evaluation and therapy of impairments of suckle and transitional
feeding. Journal of Neurologic Rehabilitation 1990;4:79-84.
6. Frank DA, Zeisel SH. Failure to thrive. Pediatr Clin North Am 1988;35(6):1187-1206.
7. Manikam R, Perman JA. Pediatric feeding disorders. J Clin Gastroenterol 1999;30(1):34–46.
8. Rommel N, De Meyer AM, Feenstra L, Veereman-Wauters G. The complexity of feeding problems in 700 infants
and young children presenting to a tertiary care institution. J pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37(1):75-84.
9. CD.Rudolph, D.Thompson. Feeding disorders in infants and children. Pediatric Clinics of North America
2002;49:97-112.
34
מה חדש . . .שירותים
חדר מיון ללא נייר ברמב"ם
המלר"ד (מיון) של רמב"ם הוא הראשון
בארץ שעובד "ללא נייר" .הפרויקט הוא חלק
מתפישה כללית שעליה החליטה הנהלת
בית החולים לפני מספר שנים .לפי תפישה
זו הוקמה בבית החולים רשומה רפואית
ממוחשבת כוללת לכל מטופל ,שמימושה
מתבצע באמצעות מערכת פרומתאוס
שפותחה על ידי צוות באגף המחשוב.
"מאות החולים שמגיעים למיון מדי יום
וגודלו מחייבים שליטה ממוחשבת" ,אומר
ד"ר שלומי ישראלית ,מנהל המלר"ד
ברמב"ם" .הפרויקט מייעל את העבודה
והופך את המידע לנגיש באופן המתאים
לצורכי המחלקה .בדיקות ,היסטוריה רפואית,
התרעות על בעיות ואירועים חריגים ועוד .כל
אלה מגיעים אל הצוות ומסייעים בתהליך
הטיפול בחולה ובתפעול המיון".
משמעות הפרויקט היא שכל המידע שנוצר
בתוך בית החולים ממוחשב ומרושת .המערכת
תוכננה להעביר מידע לבעלי התפקידים
השונים והזנת הנתונים ונגישות המידע
מאפשרות טווח רחב של פעולות המסייעות
לצוות בכל תחום .המערכת מבליטה אירועים
חריגים ומסבה את תשומת הלב לחולים
מסוימים ,מידע שעוזר לווסת את העומס
ואת כוח האדם בהתאם לנתונים .המערכת
גם בודקת את כל רישומי התרופות ומתריעה
במקרה של בעיה .לצד קישורים לגליונות
אשפוז קודמים בבית החולים ,מרושתת
המערכת לשירותי בריאות כללית וכשהחולה
מגיע לרמב"ם ,יש גישה להיסטוריה הרפואית
שלו מחוץ למרכז הרפואי ,מה שיכול לעזור
במקרה שהמטופל לא זוכר או לא מסוגל לתת
מידע שיכול להיות משמעותי ולחסוך בדיקות
רפואיות .בדיקות ה CT-והמעבדות מגיעות
היישר אל גליון החולה ועוד פונקציות נוספות
רבות.
חשיבותו של חדר המיון חייבה תכנון קפדני
של גיבוי למערכת ולפיכך נפרסו בשטח
המלר"ד תשתיות שונות .ליד כל מיטה הוצב
מחשב עם זרוע ,הותקנה רשת אלחוטית
שמאפשרת את עבודתן של עמדות "העגלה
הממוחשבת" ,שמונה מחשבים על עגלות
המאובזרות גם באנטנות ומצברי חשמל,
וכגיבוי לרשת האלחוטית הוצב מחשב נייח
ליד כל עמדת קבלה .בנוסף ,המידע המצטבר
מגובה אף הוא ,כך שבמקרה של נפילת
המערכת ,ניתן להדפיס את המידע ממחשב
שמרכז את כל הנתונים ולייצר "תיקים
ידניים" עד להקמת המערכת מחדש.
מתעדכנים | כירורגיה
פצעים קשיי ריפוי
פצע שאינו מתרפא מוציא את החולה ממעגל העבודה ,דורש עזרה סיעודית גורפת ,יכול
לסכן את האיבר ואת חיי החולה .חברות ביוטכנולוגיה עמלות קשה בניסיון למצוא את
תרופת הקסם .האם יש אחת כזו?
ד"ר רם אברהמי
ה
עלייה בתוחלת החיים הביאה לעלייה
חדה בשכיחות פצעים כרוניים .בארצות
הברית ,כ 5.7-מיליון אנשים בשנה
סובלים מפצעים כרוניים והעלויות הכלכליות
הנלוות כתוצאה מכך מוערכות בכ 20-מיליארד
דולר בשנה .פצע שאינו מתרפא מוציא את
החולה ממעגל העבודה ,דורש עזרה סיעודית
גורפת ,יכול לסכן את האיבר ואף את החיים .2,1
שלבי ריפוי פצע
השלב האינפלמטורי (שלב עצירת הנזק) -נמשך
שלושה ימים .קלינית ,האזור יהיה אדום ,חם ,כואב
ובצקתי .התגובה האינפלמטורית אינה בהכרח עדות
לזיהום אלא תגובה פיזיולוגית של התגייסות הגוף
בתגובה לנזק .טסיות ו PMN-מופיעים ראשונים
באזור ,המקרופגים ,שהם "המנהלים" של השלב
האינפלמטורי ,עושים פגוציטוזה של תאים מתים;
חומרי נמק וחיידקים מפרישים אינטרלאוקינים
ומדיאטורים כדוגמת DFGFלנדידת פיברובלסטים,
MDGFהגורמים לפרוליפרציה של רקמת חיבור
כלי דם ואפיתל באזור הפצע.
כשמסתיים השלב האינפלמטורי והנזק נעצר ,מגיעים
הפועלים והחומרים הדרושים לתיקון ומתחיל שלב
הפרוליפרציה -השיפוץ.
השלב הפרוליפרטיבי -שלב התיקון ויצירת
רקמות חדשות ,הנמשך מיומיים עד לשלושה
שבועות .קלינית ,הפצע "שקט" יותר ,כואב פחות,
בצקתי ,מתכסה ברקמת גרנולציה ובשוליו מתחדשת
רקמת אפיתל .התא השולט הוא הפיברובלסט.
אחד השלבים הבעייתיים אך החשובים בשלב
הפרוליפרטיבי הוא סגירת העור מעל לפצע .נראה
שייצור הקרטונוציטים הוא מנגנון אוטוקריני ,רגיש
ומתוזמן ובלעדיו הפצע יישאר חשוף לזיהומים.
בסוף השלב הפרוליפרטיבי ,הפצע יהיה סגור עם
צלקת ,אז מתחיל השלב השלישי.
שלב המטורציה (רה מודולינג) -חיזוק הרקמה
ותהליכי תיקון צלקת .שלב זה נמשך בין שלושה
חודשים לשנה .במהלך שלושת השבועות הראשונים,
הרקמה שנוצרה ב"חיפזון" משדרגת את עצמה ,קולגן
לא מסודר הופך להיות מסודר יותר ,מה שמגביר את
כוח הרקמה .תהליך האפתליזציה נמשך יחד עם
הופעת מיופיברובלסטים אשר גורמים להתכווצות
הצלקת והצלקת נהיית שטוחה יותר ויפה.4-3
36
פצע קשה ריפוי הוא פצע שלא מתקדם ב"קסקדת".
ריפוי פצע ומהלך הריפוי נמשך מעל שלושה
שבועות.
סיבה וטיפול
סיבות להיווצרות הפצע וחוסר ריפויו הן חשובות
ביותר לקביעת הגישה הטיפולית ולכן יש לאבחן
מדוע הפצע נוצר ומדוע אינו מתרפא .יש מספר
סיבות להיווצרות פצעים ובהן :איסכמיה ,זיהום,
לחץ מתמשך (פצע לחץ) ,נוירופטיה ברגל סוכרתית,
אי ספיקה ורידית ,טראומה ,גידול וסקוליטיס.
כדי לאבחן את סיבת הפצע ,יש ראשית לברר מספר
נושאים:
אספקת דם -בדיקה פיזיולוגית לקיום דפקים
דיסטליים ,בדיקת לחצים עורקיים במנוחה ומאמץ,
בדיקת לחץ חמצן עורי .העדר דפקים דיסטליים
נמושים או יחס קרסול זרוע קטן מ 0.7-מצביעים
על הפרעה ממשית בזרימה העורקית.
זיהום -בדיקת הפצע לנוכחות זיהום ,מקומי,
צלוליטיס ,זיהום סיסטמי ,ספסיס .לקיחת תרביות
בהתאם.
לחץ -בדיקת רמת הלחץ באזור הפצע המתבטאת
במיקום הפצע ביחס לנקודת לחץ פוטנציאלית (מנעל,
שכיבה או כיסא גלגלים) ודפורמציות בעצמות.
אי ספיקה ורידית -בדיקה לנוכחות דליות,
שינויים ורידיים כרוניים ,פיגמנטציה ,בצקת ,עור
אטרופי ,כיבים ישנים ,דופלקס ורידים של המערכת
השטחית והעמוקה .כל אלה תורמים להערכת מידת
ואופי ההפרעה הוורידית.
בצקות -בדיקה פיזקלית לסוג הבצקת ,גומתית או
לימפטית ,מידת הבצקת ,סיבת הבצקת -לבבית,
כלייתית ,ורידי וסיבות אחרות.
בירור למחלות סיסטמיות -סוכרת ,מחלה לבבית,
כלייתית ,הערכה תזונתית ומטבולית ומחלות
סיסטמיות נוספות.
בדיקת הפצע כוללת מראה ,מיקום ,גודל ,עומק,
שכבות מעורבות ,הפרשות ,ריח ,הימצאות זיהום,
רקמת נמק ,רקמת גרעון אפיתל ,היפרגרנולציה,
אנארגיה ,רגישות ,כאב ,בצקת ,אודם מקומי .כל
אלה נותנים תמונה רגעית של מצב הפצע ,אך יש
גם להתרשם מהדינמיקה .הטיפול הוא רב מערכתי
וכולל התייחסות למערכות השונות.
שיפור בחמצון -אין חיים בלי חמצן ואין ריפוי פצע
ללא חמצן .כשיש חסימת עורקים ,לא מגיע חמצן
לרקמה ולכן יש לפתוח את החסימות בעורקים,
בצנתור או בניתוח .כשלא ניתן ,יש לשפר את רמת
החמצון בדרכים עוקפות ,על ידי טיפול בתא לחץ,
טיפול באוזון (ראו מסגרת) או באמצעות תרופות
מרחיבות כלי דם כדוגמת איליומדין .לכן ,בכל מצב
חובה להיבדק על ידי כירורג כלי דם כדי להעריך
את רמת זרימת הדם.5
טיפול בזיהום -זיהום הרסני יכול להוביל לאיבוד
גפה ואף למוות .חובה לטפל בזיהום בצורה
אגרסיבית .בצלוליטיס או בסימנים סיסטמיים יש
לטפל באנטיביוטיקה במתן פומי או דרך הווריד
לפי סוג החיידק וחומרת הזיהום .בפצע מזוהם ,רצוי
לטפל באופן מקומי בשטיפות ובהחלפת חבישה
מדי יום .ניתן להסתייע במכשיר ואקום ()VAC
לשאיבת הההפרשות .בזיהומים קלים מקומיים יש
להשתמש בחבישות הסופחות הפרשות וחיידקים
ומפרישות יוני כסף הפוגעים במזהם .ניתן לטפל
על ידי הזרקת מקרופגים (ראו מסגרת) לפצע ,תאים
שהם חומרים פעילים כנגד הזיהום ומעודדים את
מנגנון הריפוי.7-6
הסרת רקמת נמק -רקמת נמק מפריעה לריפוי
ומשמשת מצע לחיידקים .ברקמת הנמק אין
אספקת דם ולכן גם האנטיביוטיקה וגם תאי מערכת
החיסון הנלחמים בחיידקים לא יגיעו לאזור הנמק,
מה שיהפוך את המקום ל"בונקר" מלא חיידקים
אשר יפגעו בעוד רקמה וייתכן שאף יחדרו לזרם
הדם ויביאו למצבים של אלח דם וסכנה לחיים .לכן,
יש להסיר את רקמת הנמק על ידי ניתוח כירורגי,
הטריה סלקטיבית על ידי רימות (ראו מסגרת) ,על
ידי חבישות שונות או טיפול אנזימטי.
מניעת לחץ מקומי -חובה למנוע לחץ על הפצע
ובכל מחיר ,שכן לחץ נשנה על פצע קיים יחמיר
את הנזק ולא יאפשר ריפוי ,כמו במקרה של שכיבה
ממושכת בנוכחות פצעי לחץ ,או שימוש בנעל לא
מתאימה אשר גורמת ללחץ על פצע קיים ועוד .יש
להתאים חבישות ,מדרסים ,גבס או אפילו כיסא
גלגלים לתקופה מוגבלת .בחולים מרותקים ,יש
לדאוג לניוד ולשינוי תנוחה כל 20דקות ולהשתמש
במזרנים פנאומטיים אשר משנים את נקודות הלחץ.
אי ספיקה ורידית -אי ספיקה ורידית פוגעת בחילוף
חומרים ובחמצון ברמת העור והפצע .במקרה זה ,יש
לדאוג לניתוח ורידים ,טיפולי אנדו לייזר ,גלי רדיו
בשילוב לפי הצורך עם הטרשה ישירה או תחת סונר
לוורידים הקלוקלים .במקרים של אי ספיקה עמוקה,
יש לטפל באגידות אלסטיות קבועות והמלצה
להליכה שעה ביום ומנוחה ברגליים מורמות.8
הורדת בצקת -בצקת פוגעת באספקת הדם
ובחילוף חומרים ולכן יש לטפל בגורמים לבצקת
מבחינת איזון מערכתי ולהוסיף שילוב של אגידות
אלסטיות מסג לימפטי או טיפול במכשירים
פנאומטיים כדוגמת ונופרס או לימפה פרס.
איזון מחלות רקע -קיום פצע מוציא את הגוף
מאיזון ומחלות הרקע פוגעות בריפוי .לכן ,יש
להחזיר את הגוף למצב מאוזן ככל שניתן.
שיפור מאזן מטבולי -יש להתייעץ בדיאטטיקנית
ולפי הצורך לצרוך תוספת מרכיבי מזון בדיאטה
כדוגמת חומצות אמינו אסנציאליות ,מטיונין,
פרולין ,גליצין ,ליזין ,חומצות שומן אסנציאליות
לינולניק ולינולאית .כמו כן ,יש יש מקום לתת
ויטמין C ,Aו ,E-מגנזיום ואבץ המשפרים ריפוי.
תמונה .1הזרקת מקרופגים
טיפול במיקרוקוסמוס של הפצע
תמונה .3טיפול בפצע ורידי כרוני
הפצע הכרוני "תקוע" לרוב בשלב האינפלמטורי.
כאשר המנגנון הריפוי לא מתקדם ,ניתן לנסות
ולהשפיע על המהלך בתוך הפצע עצמו.
חבישות מתקדמות -פותחו כדי לתת סביבה
אופטימלית לריפוי .החבישות מאפשרת מצד
אחד ספיחה סלקטיבית ,לכידת חיידקים והפרשות
מהפצע ,ומצד שני ,מעבר לחות וחמצן אל הפצע.
בחלק מהחבישות יש מרכיבים נוספים כמו יוני כסף,
אנטי פרוטאזות ,מרכיבי קולגן ,הידרוגל ,מיקרוספרות
(פוליהיל) וחומרים פרוטאוליטים המשמשים להטריה
ולגירוי הפצע לתגובת ריפוי .אפשר לקבוע שהחבישות
המתקדמות משפיעות על שיפור המיקרוקוסמוס
בפצע אך הן אינן מרכיב מכריע בריפוי.10-9
.1פצע ורידי כרוני
תמונה .2נמק איסכמי יבש
.2הכנת קצף
מנגנוני restart
הטריות -הטריות כירורגיות גורמות להפיכת הפצע
הכרוני לאקוטי ולהתחלה מחודשת של פעולת
הריפוי אך הן אינן סלקטיביות וכואבות.
גלי הלם -גלי ההלם ניתנים בפולסים ובעוצמה
מכוונת .לאזור הפצע נגרמת "טראומה" לרקמה
ובעטיה מגיעה תגובה רקמתית .השימוש בגלי הלם
החל לאחרונה ובהצלחה מסוימת.
גירוי חשמלי -הדבקת אלקטרודות סביב אזור הפצע
ושינוי השדה החשמלי עובדים על העיקרון שבטראומה
חדה משתנה השדה החשמלי סביב לפצע .על ידי
הגירוי מדמים מצב אקוטי ולכאורה גורמים לתגובה
מחודשת לריפוי .הצלחות הטיפול הן מוגבלות.
השתלת עור -השתלת עור על פצע גורמת לזירוז
הסגירה שלו אך מחייבת פצע נקי עם רקמת
גרנולציה טובה ומטופל שיכול לעבור ניתוח.
פותחו תחליפי עור כדוגמת אפליגרפט ,שאותם
ניתן להניח על הפצע ולקבל זירוז תגובת ריפוי
בהצלחה מסוימת.11
.3סקלרו בהנחיית דופלקס
טיפולים ביולוגיים
טיפולי מקרופגים -התא העיקרי המנצח על מלאכת
הריפוי של הפצע הנו המקרופג .על ידי הזרקת
מקרופגים משופעלים לפצע וסביבתו מקדמים את
תהליך הריפוי התקוע .המקרופגים המשופעלים
פועלים בפצע ובנוסף משחררים סיגנלים לתאי
הגוף כדוגמת פקטורי גדילה וכמוטקסיס המגייסים
את תאי הגוף לשוב ולפעול באזור הפצע .הטיפול
בתנאים המתאימים הוא טוב ומשיג אחוזי ריפוי
.4חבישה אלסטית
גבוהים .על אותו עיקרון מבוססים מגוון טיפולי
הזרקת טרומבוציטים ומרכיבי דם נוספים לפצע.
תרביות רקמה -קיימים נסיונות טיפול בתרביות
רקמת קרנוציטים המזרז תהליכי ריפוי ,אך הדבר
דורש זמן רב לגידולם והם אינם עמידים לתנאים
הקשים של פצע כרוני.
תאי אב -היום קיימות מחשבות לשימוש בתאי אב
כחלק מהטיפול הביולוגי ,מתוך פילוסופיה שריפוי
פצע הוא ייצור מחדש של איבר שלם המורכב
המשך בעמ' 40
37
מתעדכנים | כירורגיה
שימוש באוזון
טיפול ברימות
מולקולת האוזון ( (O3מוכרת כגז בסטרטוספירה השומרת על כדור הארץ כנגד
קרינה אינפרא-סגולה הנפלטת מהשמש .התכונות האנטיספטיות של האוזון התגלו
במלחמת העולם הראשונה .גז האוזון הוא כחול ובעל ריח .אוזון רפואי מיוצר על ידי
התפרקות חשמלית בתווך חמצן .מגוון שימושי האוזון הוא רחב ,החל מסטריליזציה
של מי שתייה ועד מתן בעירוי דם .חשוב לציין כי האוזון הוא רעיל לנשימה.
האוזון פועל דרך שלושה מרכיבים עיקריים :הראשון ,השמדת מזהמים.
האוזון הוא אנטיאוקסידנט פוטנטי ובמגע ישיר יש פגיעה עד 90אחוז ויותר
בפתוגן ללא פגיעה בתאי הגוף .זאת מאחר שלתאי הגוף יש מנגנוני הגנה
אנטיאוקסידנטיים ואילו לחיידקים אין .השימוש הנפוץ הוא בטיפול מקומי
המתבצע על ידי הכנסת הרגל עם הפצע לשקית אטומה שאליה מוזרמת
תערובת אוזון וחמצן למשך 30דקות .מובן שהדיפוזיה היא לרמה שטחית
בעור ולא מטפלת בזיהומים עמוקים או סיסטמיים .המנגנון השני הוא שפעול
מנגנונים אנטיאוקסידנטיים ומערכות אימוניות .מתן אוזון מסיס בדם או תמיסה
דרך הווריד גורם לשינויים מטבוליים ,לשפעול מערכת האנטיאקסידנטים
ולהפרשת ציטוקינים ואינטרלאוקינים .המנגנון השלישי הוא שיפור החמצון
ברקמה .האוזון שמסיסותו בדם גבוהה מאוד מעשיר את האריטרוציטים בחמצן
ומגביר את מעבר החמצן לרקמות דרך עלייה ברמות .3,2DPG
משלושת מרכיבי פעולת האוזון בריכוזים שונים נגזרים הטיפולים הבאים :במגע
ישיר -שקיות ,משחת אוזון; דרך הווריד; בחוקנים ואף בהזרקה ישירה לעורק
במקרים של פצעים איסכמיים קשים .בעבודות שונות נצפו הצלחות בשיפור
כאבי גב ,מחלות ריאומטיות ,נוירופתיה ,סחרחורת והפטיטיס.
טיפול בחמצן מקומי בהזלפה לשקית אטומה ניתן בסדרות של עשרה עד 20
טיפולים בתדירות של פעמיים-שלוש בשבוע כתלות במצב הזיהום .חמשת
הטיפולים הראשונים ניתנים כאשר ריכוזי האוזון הניתנים הם ברמה שהורגת
חיידקים .לאחר מכן מורידים את רמת ריכוז האוזון לרמה נמוכה יותר המשפרת
את החמצון והגרנולציה .במתן בעירוי ,הסדרות נמשכות חמישה עד עשרה
טיפולים .במהלך חודשי הטיפול מומלץ לתת למטופל אנטיאוקסידנטים
וויטמינים Eו C-במתן פומי.
תופעות לוואי :בריכוז גבוה במגע ישיר לעור ייתכן עקצוץ ותחושת שריפה
שחולפים בירידה בריכוז .במתן IVבתוך תמיסה פיזיולוגית או דם תיתכן
תחושת אאופוריה ,אודם בפנים ,ירידת לחץ דם ,כאבי ראש בשל חמצון מוגבר
והרחבת כלי דם .תופעות אלו חולפות כעבור מספר דקות.19-15
פצע שהעלה נמק עשוי להתרפא דווקא בעזרת רימות זבובים שזוללות את
הרקמה הנגועה ומונעות מהנמק להתפשט .רימה היא שלב הפג במחזור חייו של
הזבוב והיא בדרך כלל נקשרת למוות .הרימות משמשות לטיפול יעיל בפצעים
שהעלו נמק .טיפול רפואי באמצעות רימות החל לראשונה בתקופתו של הקיסר
הצרפתי נפוליאון והוא חזר לאופנה בשנים האחרונות ובינואר 2004אף התקבל
אישור ה FDA-לטיפול זה .שיטת הטיפול ברימות היתה פופולרית מאוד במשך
שנים רבות ,עד לגילוי הפנצילין בשנת .1928כיום ,הרימות הרפואיות זוכות
לרנסנס כי בהטריה כירורגית תמיד נפגעת גם רקמה בריאה ואילו הרימות לעולם
לא יפגעו ברקמה הבריאה .
הרימות פועלות על הפצע בשלושה אופנים :סילוק סלקטיבי של רקמת נמק,
הורדת פלורת חיידקים על ידי בליעתם וגירוי מקומי ההופך תהליך כרוני
לאקוטי .נדרשים בין טיפול אחד לחמישה טיפולים בממוצע כדי לקבל תוצאות
משמעותיות .בתהליך הטיפול הרופא מניח את הרימות הזעירות בתחבושת
אוטמת על הפצע והרימות ניזונות מהנמק במשך 24עד 48שעות .הרימה אינה
נוגסת ברקמה אלה משחררת חומרים פרוטאליטים המפרקים רקמה נמקית
והיא מוצצת את הנוזל יחד עם החיידקים וההפרשות .ניתן להניח רימות
ישירות על הרקמה במקרה של סינוסים ומחילות או בצורה יותר אסתטית
להכניסן ל"שקיקי תה" ולהניח על הרקמה 100 .רימות מסוגלות לפרק 50גרם
רקמה נמקית ביום.23-20
נמק
נמק מוגדר כמוות נרחב של רקמות בשל חוסר חמצן או זיהום .יש שני סוגי
נמקים .הראשון ,נמק יבש הנוצר עקב חסימה בכלי דם ללא תהליך משני של
זיהום ומופיע בקצוות אצבעות בהונות .בתחילה מורגש כאב חד וקשה ומופיע
אזור כהה שחור ונפוח .בהמשך ,מתגלה עור יבש ומכווץ על פני העצמות אך ללא
כאב .קיים קו ברור בין רקמה בריאה לרקמה היבשה .התהליך נקרא מומיפיקציה
על שם המומיות שנשארות חנוטות ולא נעכלות מתהליכי רקב .נמק שכזה הוא
הביטוי האולטימטיבי להתמודדות של הגוף עם איסכמיה בלתי הפיכה.
הסוג השני הוא נמק רטוב ,שנוצר כאשר ברקמה מתיישבים חיידקים אלימים
המפרישים חומרים טוקסיים לתאים ,לעתים יחד עם מרכיבים הגורמים לקריש
דם "קואגולז פוזטיב" ,ואז נוצר "נמק מתגלגל" ,כמו אש בשדה קוצים .נמק
רטוב יכול להתרחש בסביבה וסקולרית תקינה או גבולית אך כאשר מתרחש נמק
מסוג זה באזור איסכמי ,המהלך הוא הרסני ומהיר .לדוגמה ,במצב של נמק ברגל
סוכרתית עם חסימות כלי הדם מתחת לעורקים הפמורלים ,ללא שחזור זרימת
הדם צפוי נמק מתקדם ואיבוד גפה ,בעוד שמהלכו של נמק בפצע נוירופתי,
באזור מטטרסוס עם אספקת דם טובה ,הוא שונה .מידת אספקת הדם לרקמות
היא המרכיב העיקרי ביכולת הגוף להתמודד עם נמק .כלומר ,תהליך הנמק
ייעצר במקום שבו קיימת זרימת דם טובה והעדר זיהום.
38
טיפול במקרופגים
המקרופג הוא התא הפעיל בשלב האינפלמטורי ודוחף את התקדמות
התהליך לשלב הפרוליפרטיבי שבו מתחלפת אוכלוסיית המקרופגים בעיקר
בפיברובלסטים.
פרופ' דנון מבנק הדם בישראל פיתח פטנט להפיכת מונוציטים מתרומת דם
למקרופגים פעילים על ידי שוק אוסמוטי .המקרופגים הפעילים מוזרקים לתוך
הפצע ולסביבתו ומתערבים בהנעת תהליך הריפוי קדימה .הטיפול במקרופגים
מתאים למקרים של פצעים כרוניים התקועים באחד משלבי הריפוי ,כעזרה
במצבים של רקמה תשושה ,אצל אנשים מבוגרים לאחר ניתוחי לב (בהם מכונת
לב-ריאה סופחת והורסת חלק מהתאים הלבנים) ,במקרה של זיהומים ברמות
שונות וכעזר למתן אנטיביוטיקה והטריות.
המקרופגים נשמרים בטמפרטורת החדר וניתנים להזרקה עד 72שעות ממיצויים
ממנות הדם .נדרשת התאמת סוג דם אך ניתן לתת מקרופגים ממנות דם מסוג
Oמינוס ,ללא צורך בהתאמה .המקרופג פעיל ברקמה לאחר ההזרקה למשך
כשלושה שבועות ויש לבחון ולחזור על התהליך בתדירות של שלושה-ארבעה
שבועות .לרוב נדרשים שניים-שלושה מחזורים להשגת שיפור משמעותי
בריפוי .יש לזכור שהמקרופג הוא תא חי .לכן ,לפני טיפול במקרופגים ושבוע
לאחר מכן ,יש לטפל בפצע בחבישות פיזיולוגיות עם הרטבות מקומיות לפצע.
הטיפול במקרופגים אינו מונע שילוב עם טיפולים אנטיביוטיים ,אוזון או חמצן
היפרברי.
לרוב משתמשים במנה של 5CCמקרופגים ,המוזרקים בכמויות זעירות של ,0.3 CC
במרווחים קטנים של 1.0-0.5ס"מ לתוך ,בשולי הפצע ואף בסמוך לפצע ,לתוך
רקמה בריאה .לאחר ההזרקה יש לחבוש את האזור הנגוע עם פד גזה ספוג בתמיסת
המקרופגים ולהשאיר את החבישה ל 24-שעות תוך כדי הרטבתה .לאחר 24שעות
מורידים את החבישה ובהמשך יש לשים חבישות פיזיולוגיות לשבוע.26-24
מתעדכנים | כירורגיה
CHF PVD CRF חולת סוכרת68 בת:באוזון ובאנטיביוטיקה, טיפול משולב ברימות.5 תמונה
שבועות5 אחרי
חולת סוכרת לאחר טיפול50 בת.7 תמונה
אנטיביוטי בן חודש
אנטיביוטיקה,אוזון, טיפול משולב רימות.4 תמונה
לפני
הורג- טיפול בשקית אוזון.6 תמונה
מזהמים ומשפר חימצון
, מכלי דם, משריר, מעצם,מסוגי רקמות שונות
.14-12 מרקמת חיבור ומעור,משומן
הסיבה העיקרית לכשלון ריפוי פצעים קשים,לסיכום
היא העדר זמינות ואנשים מומחים בריפוי פצע ובשל
כך חלק מהמטופלים בפצעים כרוניים מקבל טיפול
הסיבה השנייה היא השהיה וטיפול.לא הולם ולא נכון
"ממושך באמצעים ששומרים את הפצע על "אש קטנה
התוצאה היא החמרה פתאומית.אך לא מביאים לריפוי
הדורשת התערבות מהירה וקטיעה או אף קריסת
הסיבה השלישית תלויה במטופל.מערכות ואובדן חיים
עצמו אשר מחפש פתרונות קסם ואת הרופא שיגיד לו
ובכך הוא בעצם מדרדר עצמו,שאין בעיה והוא ירפא
. בלתי הפיך,בקצב איטי למצב חמור יותר
, מומחה בכירורגיית כלי דם,ד"ר רם אברהמי רם
מ מרכז רפואי תל אביב.ל. ת,בית חולים בילינסון
1. Ramsey SD, Newton K, Blough D, et al. Incidence, outcomes, and cost of foot ulcers
in patients with diabetes. Diabetes Care. Mar 1999;22(3):382-7. [Medline].
2. Phillips T, Stanton B, Provan A, et al. A study of the impact of leg ulcers on quality
of life: financial, social, and psychologic implications. J Am Acad Dermatol. Jul
1994;31(1):49-53. [Medline].
3. Chin GA, Diegelmann RF, Schultz GS. Cellula and Molecular Regulation of Wound
Healing. Wound Healing. 2005;17-39.
4. Shirakata Y, Kimura R, Nanba D, et al. Heparin-binding EGF-like growth factor
accelerates keratinocyte migration and skin wound healing. J Cell Sci. Jun 1
2005;118:2363-70. [Medline]
5. Kranke P, Bennett M, Roeckl-Wiedmann I, et al. Hyperbaric oxygen therapy for
chronic wounds. Cochrane Database Syst Rev. 2004;CD004123. [Medline].
6.Robson MC, Mannari RJ, Smith PD, et al. Maintenance of wound bacterial balance.
Am J Surg. Nov 1999;178(5):399-402. [Medline].
7. Argenta LC, Morykwas MJ. Vacuum-assisted closure: a new method for wound
control and treatment: clinical experience. Ann Plast Surg. Jun 1997;38(6):563-76;
discussion 577. [Medline]
8. Gohel MS, Barwell JR, Taylor M, et al. Long term results of compression therapy
alone versus compression plus surgery in chronic venous ulceration (ESCHAR):
randomised controlled trial. BMJ. Jul 14 2007;335(7610):83. [Medline].
9. Alvarez OM, Fernandez-Obregon A, Rogers RS, et al. Chemical debridement of
pressure ulcers: a prospective, randomized, comparative trial of collagenase and
papain/urea formulations. Wounds. Jun/Jul 2000;12(2):15-25.
10. Failla G, Campo S, Ardita G, et al. Proteases and chronic leg ulcers. Minerva
Cardioangiol. Aug 2008;56(4):409-15. [Medline].
11. Eaglstein WH, Falanga V. Tissue engineering and the development of Apligraf a
human skin equivalent. Adv Wound Care. Jul-Aug 1998;11(4 Suppl):1-8. [Medline].
12. Eaglstein WH, Falanga V. Tissue engineering and the development of Apligraf a
human skin equivalent. Adv Wound Care. Jul-Aug 1998;11(4 Suppl):1-8. [Medline].
13. Harding KG, Morris HL, Patel GK. Science, medicine and the future: healing chronic
wounds. BMJ. Jan 19 2002;324(7330):160-3. [Medline].
14. Jeffcoate WJ, Harding KG. Diabetic foot ulcers. The Lancet 2003 May 03; 361 (9368):
{}רשימה ביבליוגרפית
1545-1551
15. Mudd JB, Leavitt R, Ongun A, McManus T. Reaction of ozone with amino acids and
proteins. Atmos Environ 1969; 3:669-682
16. Roy D, Wong PK, Engelbrecht RS, Chian ES. Mechanisms of enteroviral inactivation
by ozone. Applied Environmental Microbiology 1981; 41:728-723
17. Sunnen G. Ozone in medicine: Overview and future directions. Journal of
Advancement in Medicine 1988; 1(3): 159-174
18. Vaughn JM, Chen YS, Novotny JF. Effects of ozone treatment on the infectivity of
hepatitis A virus. Can J Microbiol 1990; 36: 557-560
19. Bocci V. Biological and clinical effects of ozone. Br J Biomed Sci 1999 Jan; 56(4): 270-279
20. Whitaker IS, Twine C, Whitaker MJ, Welck M, Brown CS, Shandall A (2007). "Larval
therapy from antiquity to the present day: mechanisms of action, clinical applications
and future potential". Postgraduate medical journal 83 (980): 409–
21. Parnés, A.; Lagan, K. M.. "Larval Therapy in Wound Management: A Review". http://
www.medscape.com/viewarticle/554795_1. Retrieved 2007-05-06. 22. Huberman, L., N. Gollop, K.Y. Mumcuoglu, C. Blockc & R. Galun. properties of 2007.
Antibacterial the whole body extracts and hemolymph of Lucilia sericata maggots. J.
Wound Care 16: 123-127.
23. B rin, Y.S., K.Y. Mumcuoglu, S. Massarwe, M. Wigelman, E. Gross & M. Nyska. 2007.
Chronic foot ulcer management using maggot debridement and topical negative
pressure therapy. J. Wound Care 16:111-113.
24. Steed DL. The role of growth factors in wound healing. Surg Clin North Am. Jun
1997;77(3):575-86. [Medline]
25. Adi Zuloff-Shani, Abraham Adunsky, Aviva Even-Zahav, Haim Semo, Arie
Orenstein, Jeremy Tamir, Eli Regev, Eilat Shinar , David Danon. Hard to heal pressure
ulcers (Stage III-IV): Efficacy of injected activated macrophage suspension as
compared with standard of care (SOC) treatment controlled trial, accepted for
publication October 2009, Archive of Gerontology and Geriatrics
26. Orenstein A., Kachel E, Zuloff-Shani, A, Paz Y, Sarig O, Haik J, Smolinski AK, Mohr
R, Shinar E, Danon D. Treatment of deep sternal wound infection post-open heart
surgery by application of activated macrophage suspension. Wound Rep & Reg 2005;
13: 237-
40
מתעדכנים | נוירולוגיה
42
טרשת נפוצה בתחילת
העשור השני למילניום
למרבה הצער אין עדיין הסבר מספק לטרשת נפוצה ואין עדיין תרופות מרפאות.
בפועל ,הטיפול ניתן בשיטת ניסוי ותהיה תוך הסתמכות על נסיונו ומזגו של
הרופט המטפל.
פרופ' יצחק ווירגין
ט
רשת נפוצה (ט"נ) היא מחלה של מערכת
העצבים המרכזית הפוגעת בעיקר
בצעירים וגורמת לנכות מצטברת לאורך
שנים .בצורתה השכיחה ביותר מתבטאת המחלה
בהתקפים חוזרים של הפרעה בתפקוד מסילות
שונות במערכת העצבים ( relapsing remitting
,(multiple sclerosisכשחלק מהתקפים אלה אינם
חולפים באופן מלא ומותירים נכות שרידית .עם
התקדמות המחלה ,נצפית בחלק ניכר מהחולים
ירידה בתדירות ההתקפים ,אולם חולים רבים
עוברים לצורת מהלך מתקדם בהדרגה עם נכות
ההולכת וגוברת לאורך השנים ( secondary
.)progressive multiple sclerosisכיוון שמדובר
במחלה שכיחה למדי (שכיחות המתקרבת
ל 1:1,000-ובמדינות הצפון אף מעבר לשיעור
זה) מושקעים משאבי עתק בחקר מנגנוני המחלה
ובפיתוח טיפולים תרופתיים ואחרים להקלת
השלכות המחלה על איכות חיי המטופלים .עם
זאת ,חרף עושר הפרסומים בנושא (44,699
מאמרים בספירת MEDLINEהאחרונה) ,עדיין
נותרות האטיולוגיה והפתוגנזה של המחלה
עלומות .בסקירה זו נבחן בקצרה מספר
התפתחויות בחקר המחלה ובדרכי הטיפול אשר
תפסו את מרכז תשומת הלב בשנים האחרונות.
פתולוגיה ופתוגנזה
במשך שנים מקובל היה לראות את מוקד המחלה
בנגעים הדלקתיים /דמיאלינטיביים המתרבים בחומר
הלבן של המוח וחוט השדרה .בשל המאפיינים
הדלקתיים והעדויות שהצטברו על הפעלת רכיבים
שונים של מערכת החיסון ,התפתחה הראייה
ההיסטורית על פיה ט"נ היא מחלה אוטואימונית
שהתקפיה מושרים על ידי חדירת תאי Tמשופעלים
למערכת העצבים המרכזית .תאים אלה מגיבים
בעיקר כנגד חלבוני המיאלין ומשרים תגובה
דלקתית אזורית שבה מתפתחת תמונת דמיאלינציה
ונזק משני לאקסונים ולנאורונים .חולשתה העיקרית
של תיאוריה זו נובעת מכך שהיא עדיין נסמכת
בעיקר על עדויות נסיבתיות ,כאשר לא ניתן לזהות
אוטואנטיגן קונסיסטנטי ותקפות המודלים בבעלי
חיים נמצאת במחלוקת סוערת ,כך שהמחלה
רחוקה מלעמוד באופן מובהק בקריטריונים של
וויטבסקי לאפיון מחלה אוטואימונית 3-1תיאוריה
אלטרנטיבית מייחסת את הופעת המחלה לנוכחות
מחולל זיהומי ,אולם עד היום נכשלו כל הנסיונות
לבודד מחולל כזה באופן עקבי מחולים במחלה.4
בעשור האחרון הולכת ומשתרשת התפישה שבט"נ
קיים גם מרכיב ניווני ,נוירודגנרטיבי המסתמן
בפגיעה אקסונלית ,באובדן נוירונים ובאיבוד נפח
של שכבות הקורטקס .6,5הנטייה השלטת היא לייחס
את השינויים הניווניים לתוצאה משנית של התהליך
הניווני ומכך נובעת ההמלצה הרווחת כיום לשאוף
להתחיל בטיפול תרופתי מוקדם ככל האפשר ,מתוך
ניסיון להפחית למינימום את התמונה הדלקתית
ובכך לעצור את התקדמות תהליכי הניוון.
ברם ,קיימים מקרים רבים שבהם אין מתאם טוב בין
חומרת המחלה הדלקתית (כפי שבאה לידי ביטוי
בהתווספות נגעים חדשים בסריקת )MRIלבין
התקדמות חסרים נוירולוגיים המיוחסים לתהליך
נוירודגנרטיבי ובראשם התפקודים הקוגניטיביים.
יתרה מזאת ,לאחרונה קיימות עבודות פתולוגיות
באיכות טובה שבהן נבדקו בצורה מדוקדקת נגעים
טריים תוך כדי התהוותם .מעבודות אלו עולה
שהאירוע הראשון בהתהוות הנגע הוא מוות של
האוליגודנדרוציטים ,שסיבתו לא ברורה ,וכי חדירת
תאי הדלקת והמקרופגים לאזור מתרחשת באופן
משני .8,7נתונים אלה מעלים מחדש את סף אי
הוודאות לגבי הפתוגנזה והאטיולוגיה של המחלה
ומרעננים את הוויכוח לגבי ממצאים נוירופתולוגיים:
האם מדובר בשלבי התפתחות שונים של תהליך
ראשוני אחיד או שקיימים מספר מנגנונים
אימונולוגיים שונים באופן שניתן יהיה לטעון
שט"נ היא תסמונת הכוללת בתוכה ביטויים של
מספר אטיולוגיות שונות שמתחייב לאפיינן בנפרד
ולהתאים צורת טיפול ייחודית לכל אחת מהן.9
נראה ,אם כן ,שדרושה עוד מידה גדושה של מחקר
יצירתי ואיכותי על מנת להביא להבנה מלאה של
התהליכים העומדים ביסודה של מחלה זו.
בהקשר זה ,התעורר לאחרונה נושא נוסף המרתק
את תשומת לב הקלינאים המטפלים ,החוקרים
וארגוני החולים ,אשר נובע מממצאיהם של
Zamboniוחבריו ,על פיהם נמצאו בחולי ט"נ
היצרויות משמעותיות במערכת הוורידית המנקזת
את המוח .11,10על סמך ממצא זה העלו החוקרים את
ההשערה שאי ספיקה ורידית כרונית היא העומדת
ביסוד המחלה ,וזאת למרות העובדה שהממצאים
הפתולוגיים לא מראים שינויים של סטאזיס ורידי
(דליות) בנגעים של ט"נ .במחקר קליני פתוח
הראו החוקרים שניתן בגישה אנדווסקולרית לטפל
בהיצרויות אלו עם אחוזי הצלחה סבירים ,ואנליזה
43
מתעדכנים | נוירולוגיה
קלינית הראתה שקיימת נטייה להפחתה במספר
ההתקפים והאטה בהתקדמות המחלה בחולים
שבהם הוקלה אי הספיקה הוורידית .עם כל זאת,
נראה שאין מנוס מלהמתין לתוצאות מחקר סמוי
ומבוקר שיוכל לאשש או להזים תיאוריה יצירתית
זו.
טיפולים תרופתיים
עד לסוף שנות ה 80-של המאה הקודמת נחשבה
ט"נ למחלה חשוכת מרפא .כל שניתן היה להציע
לחולים היה טיפול קצר טווח במינון גבוה של
סטרואידים בעת התקף .טיפול זה האיץ את משך
ההחלמה מההתקף אך לא השפיע באופן מהותי
על המהלך לאורך זמן .במהלך שנות ה 90-נכנסו
לשימוש שתי התרופות הראשונות (קופאקסון
ושלוש פורמולציות שונות של ביתא אינטרפרון)
שהראו השפעה מיטיבה מוכחת על מהלך
המחלה .טיפולים אלה ניתנים בהזרקה (בתדירות
שבין יום יומית לפעם בשבוע) וכולם מתאפיינים
בהשפעה בסדר גודל דומה על תדירות ההתקפים
ועל הצטברות הנגעים בסריקות ה .MRI-עדויות
מעט פחות חותכות קיימות ביחס ליכולת תרופות
אלו להאט בחלק מהחולים את התקדמות הנכות
הנירולוגית .12כל ארבעת התכשירים מתאפיינים
ברמה גבוהה של בטיחות ,עם מיעוט תופעות לוואי
רציניות ,ובהתאם אפקט מיטיב צנוע יחסית ,שאינו
עוצר את התקדמות המחלה ואינו משפיע במידה
שווה בכל המטופלים .לגבי תכשירי האינטרפרון,
קיימת בעיה של התפתחות נוגדנים המנטרלים
את אפקט התרופה .שכיחות התופעה משתנה בין
התכשירים השונים ודרך ההתמודדות עימה שנויה
עדיין במחלוקת.
מהניסיון המצטבר לאורך כ 15-שנות טיפול
בתרופות אלו ,נראה שעם החדרתן לשימוש חל
שינוי משמעותי באווירה שסביב המחלה והחולים,
שינוי שהיקפו גדול יותר מהאפקט הביולוגי הטהור
של התרופות ,כפי שנמדד בניסויים הקליניים
הרבים שנערכו ,ושנובע מעצם היכולת להציע
טיפול ומהמשאבים שהושקעו ביצירת מרכזי טיפול
מולטי-דיסציפלינריים הנוגעים לכל האספקטים
של חיי המטופלים .יחד עם זאת קיים צורך אמיתי
בתרופות בעלות אפקט ביולוגי ניכר יותר כדי לשפר
הישגי הטיפולים וכדי להשיג עצירה של התקדמות
המחלה במרבית החולים.
בימים אלה אנו נמצאים בתחילת הופעתו של גל
תרופות חדשות שנמצאות בשלבי פיתוח שונים
ואשר עשויות לשנות מהותית את פני הטיפול
במחלה .תרופות אלו הן בחלקן מקבוצת הנוגדנים
המונוקלונליים 13וחלקן מולקולות קטנות שניתנות
ללקיחה דרך הפה ,14רובן ככולן בעלות השפעה
מודולאטורית או מדכאת על פעילות מערכת
החיסון.
הסנונית הראשונה ,Natalizumab ,היא נוגדן
מונוקלונאלי המעכב חדירת תאי Tאל תוך מערכת
העצבים .תכשיר זה ,המאושר זה כשלוש שנים
לשימוש במרבית מדינות העולם ,הראה יעילות
עודפת יחסית לתרופות ה"קלאסיות" במחקרים
הקליניים .עם הזמן החלו להסתמן תופעות
לוואי מדאיגות הכוללות הופעת ממאירויות
וזיהומים אופורטוניסטיים .השכיחה שבהן נובעת
מריאקטיבציה של נגיף אופורטוניסטי (נגיף
)JCבתוך מערכת העצבים והתפתחות מחלה
מוחית דוהרת progressive multifocal( PML
.15)leucoencephalopathyמחלה זו ,אף שבניגוד
למופעים קודמים שלה ניתנת לעצירה על ידי
שחזור התגובה החיסונית על ידי פלסמהפרזיס
והוצאת התרופה ,מותירה נזקים נוירולוגיים כבדים
בשורדים אותה .קיום סיבוך זה הביא להגבלת
השימוש בתכשיר למקרים שאינם מגיבים לתרופות
קו ראשון או למקרים דוהרים במיוחד ,וגם זאת
רק בתנאי תצפית ומעקב צמודים וככל הנראה,
גם בהמלצה להגביל את משך השימוש בתרופה
לשנתיים לכל היותר.
שתי תרופות אימונוסופרסיביות פומיות,
Fingolimodו Cladribine-השלימו לאחרונה ניסויי
פאזה 3ונמצאו יעילות בהשוואה לאינבו ופינגולימוד
גם בהשוואה לאינטרפרון .18-16A1בנוסף ,מספר
נוגדנים מונוקלונליים נוספים כנגד אוכלוסיות תאים
של מערכת החיסון כגון Rituximab, Daclizumab
ו Alemtuzumab-ותרופות פומיות נוספות
כ Laquinimod-ו Fumarate-נמצאות אף הן בשלבי
פיתוח מתקדמים.19,14
לסיכום ,ניתן להעריך שבעתיד הקרוב צפוי מאגר
התרופות לטיפול בטרשת נפוצה להתרחב באופן
משמעותי .במקביל יש להניח שככל שיעילות
התרופות תגבר ,פעולתן תהיה מלווה בתופעות
לוואי קשות ומסוכנות יותר .בתנאים אלה ייווצר
אתגר אמיתי לקלינאים המטפלים בחולי ט"נ וזאת
כיוון שאין עדיין סמנים ביולוגיים מתוקפים להערכה
מהירה ובזמן אמת של מידת פעילות המחלה בעת
שימוש בתכשיר כלשהו והשימוש במדדי MRI
כמדד לפעילות המחלה הוא שנוי במחלוקת.20
אפשר שבעתיד הלא רחוק ניתן יהיה ליישם שיטות
פרמקוגנטיות לחיזוי התגובה האינדיבידואלית של
כל חולה לתרופות המוצעות ,אולם עד אז הטיפול
ימשיך להינתן בשיטת ניסוי וטעייה תוך הסתמכות
על נסיונו ומזגו של כל אחד מהרופאים העוסקים
בתחום.
פרופ' יצחק ווירגין ,המחלקה לנוירולוגיה ,המרכז
הרפואי האוניברסיטאי סורוקה ,באר שבע
}רשימה ביבליוגרפית{
11. Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, et. al. A prospective open-label study of
endovascular treatment of chronic cerebrospinal venous insufficiency. J Vasc Surg
2009;50:1348-1358.
12. Berger T. Current therapeutic recommendations in multiple sclerosis. J Neurol Sci
2009;287(S1):S37-45.
13. Bielekova B, Becker BI. Monoclonal antibodies in MS: mechanisms of action.
Neurology 2010;74:S31-40.
14. Rammohan KW, Shoemaker J. Emerging multiple sclerosis oral therapies.
Neurology. 2010;74( Suppl 1):S47-53.
15. Sadiq SA, Puccio LM, Brydon EWA. JCV detection in multiple sclerosis patients
treated with natalizumab. J Neurol 2010;epub ahead of press.
16. Giovannoni G, Comi G, Cook S, et. al. A placebo-controlled trial of oral cladribine
for relapsing remitting multiple sclerosis. NEJM 2010;362:416-426.
17. Kappos L, Radue E-W, O’Connor P, et. al. A placebo controlled trial of oral
fingolimod in relapsing multiple sclerosis. NEJM 2010;362:387-401.
18. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et. al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for
relapsing multiple sclerosis. NEJM 2010;362:402-415.
19. Comi G, Pulizzi A, Rovaris M, et.al. Effect of laquinimod on MRI-monitored
disease activity in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre,
randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIb study. Lancet. 2008
;371(9630):2085-92.
20. Daumer M, Neuhaus A, Morrissey S, Hintzen R, Ebers GC. MRI as an outcome in
multiple sclerosis clinical trials. Neurology 2009;72:705-711.
44
1. Rose NR, Bona C. Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky's postulates
revisited) Immunol Today. 1993 Sep;14(9):426-30.
2. Sriram S, Steiner I. Experimental allergic encephalomyelitis: a misleading model of
multiple sclerosis. Ann Neurol. 2005;58:939-45.
3. Steinman L, Zamvil SS. How to successfully apply animal studies in experimental
allergic encephalomyelitis to research on multiple sclerosis. Ann Neurol. 2006;60:1221.
4. Giovannoni G, Cutter GR, Lunemann J, et. al. Infectious causes of multiple sclerosis.
Lancet Neurol. 2006;5:887-94.
5. Tsutsui S, Stys PK. Degeneration versus autoimmunity in multiple sclerosis. Ann
Neurol 2009;66:711-713.
6. Calabrese M, Rinaldi F, Mattisi I, et. al. Widespread cortical thinning characterizes
patients with MS with mild cognitive impairment. Neurology 2010;74:321-328.
7. Henderson APD, Barnett MH, Parratt JDE, Prineas JW. Multiple asclerosis:
distribution of inflammatory cells in newly forming lesions. Ann Neurol 2009;66:739753.
8. Barnett MH, Parratt JD, Cho ES, Prineas JW. Immunoglobulins and complement in
postmortem multiple sclerosis tissue. Ann Neurol. 2009;65:32-46.
9. Barnett MH, Parratt JD, Pollard JD, Prineas JW. MS: is it one disease? Int MS J.
2009;16:57-65.
10. Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, et. al. Chronic cerebrospinal venous
insufficiency in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psych
2009;80:392-399.
מתעדכנים | אונקולוגיה
טובים השניים מן האחד
טיפול קרינתי-כימי משולב ((Chemoradiotherapy
בגידולי ראש-צוואר בשלב מקומי מתקדם
ד"ר אורית גוטפלד
ב
שני העשורים האחרונים חל שינוי דרמטי
בטיפול בגידולי ראש-צוואר ,כאשר
טיפול משולב בקרינה וכימותרפיה
הולך וקונה לו מקום מרכזי בטיפול ,הן כטיפול
דפיניטיבי והן כטיפול משלים לאחר ניתוח.
ככלל ,הטיפול בגידולי ראש-צוואר בשלב מתקדם
מקומי (שלבים IIIו )IV-כולל שילוב של לפחות
שני אמצעי טיפול ולפיכך עשוי לכלול שילובים
שונים של ניתוח ,קרינה ,כימותרפיה ותרופות
ביולוגיות .כפועל יוצא מכך טיפול מיטבי בגידולי
ראש-צוואר בשלב מתקדם מקומית מצריך עבודת
צוות בינתחומי ,הכולל מומחים בניתוחי ראש-
צוואר ,מומחים באונקולוגיה קרינתית ורפואית
ומומחים מתחומים נוספים כגון רפואת שיניים
ושיקום.
תוספת כימותרפיה בו זמנית לטיפול הקרינתי
נועדה לרגש ( )sensitizeאת תאי הגידול לקרינה.
מנגנוני הריגוש אינם מפוענחים כל צורכם ,אך
כוללים ,בין היתר ,עיכוב הפעולה של מנגנוני
תיקון ,)DNA repair( DNAעיכוב האכלוס מחדש
( )repopulationשל תאי הגידול ,הרג של תאי
גידול היפוקסים ,העמידים יחסית לקרינה ועוד.1
במהלך השנים נחקרו שילובים שונים של קרינה
וכימותרפיה .כימותרפיה יכולה להינתן בו זמנית
עם ההקרנה ()concurrent chemoradiotherapy
או באופן עוקב ,לפני (neoadjuvant or induction
)chemotherapyאו אחרי הטיפול הדפיניטיבי
( .)adjuvant chemotherapyמטה-אנליזה של
כימותרפיה בגידולי ראש-צוואר הראתה כי מתן
משולב של קרינה וכימותרפיה מקנה יתרון אבסולוטי
של 4.5אחוזים בהישרדות לחמש שנים ,בהשוואה
למתן קרינה בלבד ללא כימותרפיה .היתרון היה גדול
יותר במתן קרינה וכימותרפיה בו זמנית ( 6.5אחוזים)
לעומת מתן כימותרפיה לפני ההקרנה ( 2.4אחוזים).
למתן כימותרפיה משלימה ( )adjuvantלא נמצא כל
יתרון הישרדותי משמעותי .בעבודה זו לא נמצא
הבדל בין מתן תרופה אחת לבין טיפול רב-תרופתי.
בין הטיפולים שכללו תרופה כימותרפית אחת בלבד,
ציספלטין נמצאה יעילה יותר בהשוואה לתרופות
אחרות .השפעת הכימותרפיה על ההישרדות פחתה
ככל שגיל המטופל עלה ובחולים מעל גיל ,70לא
נמצא יתרון לטיפול משולב בקרינה וכימותרפיה על
46
2
פני הקרנה בלבד .
הטיפול בגידולי ראש-צוואר נקבע בהתאם
למאפייני הגידול והחולה .מאפייני הגידול כוללים
את אתר המחלה הראשוני ,שלב המחלה ומאפיינים
פתולוגיים כגון דרגת ההתמיינות ,הימצאות של
הסננה מסביב לעצבים או חדירה לכלי לימפה ודם,
חדירה מעבר לקופסית בבלוטות לימפה מעורבות
ומצב השוליים הניתוחיים .גורמים הקשורים לחולה
כוללים את גיל החולה ,מחלות רקע ,מצב תפקודי
ואת רצונו והעדפותיו של החולה .ככלל ,גידולים
של חלל הפה ושל חלל האף והסינוסים מצריכים
הסרה בניתוח ,עם או בלי טיפול משלים ,בהתאם
למאפיינים הפתולוגיים .לעומת זאת ,מתן בו זמני
של קרינה וכימותרפיה הוא טיפול הבחירה לגידולים
מתקדמים מקומית של לוע האף (,)nasopharynx
של הלוע ( )oropharynxוכן למרב הגידולים
המתקדמים של בית הדיבור ( .)larynxטיפול זה
מאפשר שימור איבר ותפקוד במרבית המקרים.
בסקירה זו יוצג הטיפול בגידולי ראש-צוואר בשלב
מתקדם מקומית ,תוך סקירת הספרות העדכנית,
על פי אתרי המחלה השונים .הנתונים מתייחסים
לגידולים מסוג תאי קשקש בלבד (squamous cell
.)carcinoma
בית הדיבור ()Larynx
גידולים של בית הדיבור מאובחנים לרוב בשלב
מוקדם .הטיפול בגידולים בשלב Iאו IIהוא הסרה
בניתוח או הקרנה בלבד .עבור גידולים מתקדמים
מקומית ,בשלב IIIאו ,IVכריתה שלמה של בית
הדיבור ( ,)total laryngectomyעם או בלי טיפול
היה קרינתי משלים ,הייתה טיפול הבחירה עד לפני
כשני עשורים .מאז ,התפתחו גישות משמרות איבר
העושות שימוש במתן קרינה וכימותרפיה כטיפול
ראשוני במאמץ לחסוך לחולים את התחלואה
התפקודית הכרוכה בניתוח.
מאמר המפתח של הDepartment of Veterans-
,Affairs Laryngeal Cancer Groupשפורסם
ב ,1991-סימן את נקודת המפנה .עבודה זו הראתה
כי בחולים עם גידולים בשלב IIIו IV-של בית
הדיבור ,מתן עוקב של כימותרפיה (ציספלטין
ו-5-פלואורואורציל) ולאחריו טיפול קרינתי מאפשר
שימור של בית הדיבור ב 64-אחוז מהמקרים וזאת
מבלי לפגוע בסיכויי ההישרדות בהשוואה לקבוצה
שטופלה בניתוח תחילה ולאחריו הקרנה.3
מחקר של הRadiation Therapy Oncology( RTOG-
)Group 91-11השווה שלוש גישות לשימור בית
הדיבור בחולים עם גידולים מתקדמים מקומית של
בית הדיבור :הקרנה בלבד ,כימותרפיה ולאחריה
הקרנה (ציספלטין ו-5-פלואורואורציל) ,ומתן של
קרינה וכימותרפיה בו זמנית (ציספלטין מדי שלושה
שבועות) .4מינון הקרינה שניתן לגידול ולבלוטות
מעורבות היה 70גריי ב 35-פרקציות על פני שבעה
שבועות .הצוואר כולו הוקרן במינון של 50גריי
לפחות .חולים בזרוע הכימותרפיה הטרום קרינתית
שנזקקו לניתוח הצלה ( ,)salvageבשל העדר תגובה
לכימותרפיה ,טופלו בהקרנה משלימה במינון
שנע בין 50ל 70-גריי ,בהתאם למצב השוליים
הניתוחיים .במעקב חציוני של כמעט שבע שנים,
שיעורי הבקרה המקומית ושימור בית הדיבור
היו טובים יותר בזרוע הטיפול הבו זמני בקרינה
וכימותרפיה בהשוואה למתן כימותרפיה טרום
קרינתית או הקרנה בלבד (בקרה מקומית-אזורית
של 69אחוז בהשוואה ל 55-ו 51-אחוז ,שימור
בית הדיבור לאחר חמש שנים 84 :לעומת 70.5
ו 66-אחוז ,בהתאמה) .לא היו הבדלים בהישרדות
הכוללת ( )overall survivalבין שלוש הקבוצות
(כ 55-אחוז בחמש שנים) .שיעור ההופעה של גרורות
מרוחקות היה נמוך יותר בשתי הקבוצות שקיבלו
הקרנה וכימותרפיה לעומת החולים שקיבלו הקרנה
בלבד ,אולם הבדל זה לא היה מובהק סטטיסטית.5
מחקר ה RTOG 91-11-ביסס את מקומו של הטיפול
הבו זמני בקרינה וכימותרפיה כחלופה לכריתה
שלמה של בית הדיבור בחולים עם גידולים בשלב
מתקדם מקומית .עם זאת ,יש לציין כי רק עשרה
אחוזים מהחולים במחקר היו עם גידולים בשלב
.T4חולים עם T4בעלי נפח גדול ,מעורבות ניכרת
של הסחוס או פלישה משמעותית אל מחוץ לבית
הדיבור ,נפסלו מראש מהשתתפות במחקר .לפיכך,
עבור חולים אלה ניתוח לכריתה שלמה של בית
הדיבור משמש עדיין כטיפול הבחירה.
באוניברסיטת מישיגן ,התגובה הקלינית למחזור
טיפול אחד בכימותרפיה משמשת ככלי לבחירת
טיפול ההמשך בחולים עם גידולים מתקדמים של
בית הדיבור .גישה זו מוצעת לחולים עם גידולים
בשלב IIIו ,IV-כולל T4מתקדמים ובלבד שתפקוד
בית הדיבור טרם הטיפול אינו פגוע במידה קשה.
חולים המגיבים לכימותרפיה בנסיגה של לפחות
50אחוז בממדי הגידול ממשיכים לטיפול בקרינה
וכימותרפיה בו זמנית .חולים שאינם מגיבים מופנים
לניתוח באופן מיידי ולאחריו מטופלים בקרינה
משלימה .6ניתוח רטרוספקטיבי של תוצאות הטיפול
בגישה זו בחולים עם T4הראה הישרדות כוללת
של 78אחוז והישרדות ללא כריתה של בית הדיבור
של 65אחוז בשלוש שנים .גישה זו נראית מבטיחה
אך מצריכה אישוש במחקר פרוספקטיבי.7
הלוע ()Oropharynx
גידולים של הלוע כוללים גידולים של בסיס הלשון,
השקדים ,החך הרך וקירות הלוע .בשנים האחרונות
הסתמנה עלייה בשכיחות של גידולי הלוע באנשים
צעירים ללא חשיפה לעישון ולאלכוהול שנחשבת
לגורמי הסיכון השכיחים לגידולים אלה .בקבוצה זו נמצא
קשר בין הגידול ל .Human papilloma virus-גידולים
על רקע HPVהסתמנו בשנים האחרונות כקבוצה
נפרדת ונבדלת ,בעלת מאפיינים קליניים ,פתולוגים
ומולקולריים ייחודיים לה .קבוצה זו מתאפיינת ,בין
היתר ,במהלך קליני ובפרוגנוזה טובים יותר בהשוואה
לגידולי הלוע שאינם על רקע זיהום ב.9,8HPV-
ככלל ,בגידולים של הלוע בשלב מוקדם ניתן לטפל
בניתוח או בהקרנה בלבד .ניתוח תחילה אפשרי גם
במחלה מתקדמת ,אולם אלה לרוב ניתוחים נרחבים
המצריכים שחזורים מורכבים ועלולים להוביל
לליקוי תפקודי משמעותי .בנוסף ,לאחר הניתוח
בדרך כלל יהיה צורך בטיפול משלים .לפיכך,
הטיפול המועדף בגידולים מתקדמים של הלוע הוא
קרינה וכימותרפיה בו זמנית ,עם התערבות כירורגית
לאחר מכן בהתאם לצורך (למשל ,דיסקציית בלוטות
לימפה במקרה של מחלה שארית בצוואר).
מחקר צרפתי ( ,)GORTEC 94-01אשר כלל חולים
עם סרטן הלוע בשלב IIIו ,IV-הראה כי מתן קרינה
וכימותרפיה בו זמנית (קרבופלטין ופלואורואורציל)
הביא לשיפור הן בבקרה המקומית והן בהישרדות
הכוללת בהשוואה לקרינה בלבד .8מחקרים נוספים,
אשר כללו חולים עם סרטן הלוע כחלק מאוכלוסיית
המחקר ,הראו תוצאות דומות.
לוע האף ()Nasopharynx
מחקר ה US Intergroup 0099-היה הראשון
אשר הראה יתרון בהישרדות בחולים עם גידולים
מתקדמים של לוע האף המטופלים בקרינה
ובכימותרפיה בו זמנית ולאחריה כימותרפיה
משלימה ,בהשוואה לחולים המטופלים בקרינה
בלבד .היתרון בהישרדות לאחר שלוש שנים
היה מרשים 76 -לעומת 46אחוז 9והוא נשמר
גם במעקב ארוך יותר .10בעקבות עבודה זו
נערכו מחקרים נוספים 18-14ותוצאות אחדים מהם
מסוכמות בטבלה מס' .1שתי מטה-אנליזות הראו
כי תוספת כימותרפיה בו זמנית לטיפול הקרינתי
הובילה לשיפור משמעותי הן בבקרה המקומית-
אזורית ,הן בשיעור ההופעה של גרורות מרוחקות
והן בהישרדות הכוללת של החולים.12,11
חלל הפה ()Oral cavity
במחקרים הקליניים שבדקו מתן קרינה וכימותרפיה
בו זמנית כטיפול דפיניטיבי לגידולי ראש-צוואר,
לא היה ייצוג משמעותי לגידולים של חלל הפה.
בחלק מהמחקרים ,גידולים של חלל הפה אף היוו
קריטריון לאי הכללה במחקר בשל אמונה ,לא
בהכרח מבוססת ,כי קרינה יעילה פחות בגידולים
אלה אם בשל עמידות יחסית או בשל אי יכולת
להגיע למינון קרינה מספק לנוכח רעילות הטיפול.
לפיכך ,טיפול הבחירה בגידולים אלה הוא ניתוח
ולאחריו קרינה או קרינה וכימותרפיה בו זמנית,
בהתאם למאפייני הגידול והחולה.
טיפול משלים
טיפול משלים בקרינה וכימותרפיה בו זמנית לאחר
ניתוח נבדק בשני מחקרים גדולים -מחקר EORTC
22931של הארגון האירופאי למחקר וטיפול בסרטן
(European Organization for the Research and
13)Treatment of Cancerומחקר ה.14RTOG 9501-
בשני המחקרים נכללו חולים עם גידולים מתקדמים
מקומית של חלל הפה ,הלוע או בית הדיבור ,עם
מאפיינים של סיכון גבוה להישנות כגון שולי ניתוח
נגועים ,מעורבות של שתי בלוטות לימפה או יותר,
או פלישה אל מחוץ לקופסית (extracapsular
.)extensionבנוסף ,מחקר ה EORTC-כלל כגורמי
סיכון גם הסננה מסביב לעצבים ,הימצאות תסחיפי
גידול בכלי דם וכן מעורבות בלוטות בתחנות צוואריות
נמוכות בחולים עם גידולים של חלל הפה והלוע.
בשני המחקרים ,מתן קרינה בלבד הושווה למתן
קרינה וציספלטין בו-זמנית ( 100מ"ג למטר רבוע
מדי שלושה שבועות) .בשתי העבודות נמצא יתרון
למתן בו זמני של קרינה וכימותרפיה הן בשיעור
הבקרה המקומית-אזורית והן במשך ההישרדות
ללא מחלה .במחקר ה EORTC-נמצא יתרון גם
בהישרדות הכוללת .ניתוח השוואתי של שני
המחקרים העלה כי שני גורמי הסיכון המשמעותיים
ביותר היו שולי ניתוח נגועים ופלישה אל מחוץ
לקופסית .15לפיכך ,בחולים אלה כמו גם בחולים עם
מעורבות של יותר מבלוטת לימפה אחת ,הטיפול
המקובל לאחר ניתוח הוא קרינה וכימותרפיה בו
זמנית בחולים הכשירים לכך.
הקרנה בפרקציונציה שונה
(Altered fractionation
)radiation therapy
בטיפול דפיניטיבי בגידולי ראש-צוואר ,הקרנה למנה
כוללת של 70גריי ב 35-פרקציות במשך שבעה
שבועות נחשבת לטיפול המקובל .מתן אותה מנה
מה חדש . . .מחקרים
זוהה אזור בדנ"א המכיל גורם גנטי שכיח
שמעלה את הסיכון למחלות כליה
בשנים האחרונות הראו מחקרים בארצות
הברית כי לאוכלוסיה ממוצא אפריקני יש
רמת סיכון גבוהה פי ארבעה למחלת כליה
סופנית ולאוכלוסיה ממוצא היספני יש רמת
סיכון גבוהה (פי שניים) לעומת האוכלוסיה
ממוצא אירופאי .עוד התברר כי המצב הכלכלי-
חברתי של החולים לא מסביר את ההבדלים
הניכרים בשכיחות המחלה בין האוכלוסיות
השונות .עובדות אלו רמזו לקיומו של גורם גנטי
המעורב בהופעת המחלה .לפני כשנה ,זיהו
שתי קבוצות חוקרים גן על כרומוזום ( 22שם
הגן ,)MYH9 :ששינויים מסוימים בו מסבירים
את השכיחות הגבוהה של מחלת כשל כליה
סופנית באוכלוסיה ממוצא אפריקני.
פרופ' קרל סקורצקי וד"ר דורון בהר ,יחד עם
הדוקטורנט שי צור וחוקרים נוספים מהטכניון,
מהמרכז הרפואי רמב"ם ,מאוניברסיטת
תל-אביב ,מהמרכז הרפואי הדסה עין-כרם
בירושלים ובהשתתפות ד"ר ולטר וסר וחוקרים
מהמכון הלאומי לבריאות בארה"ב (,)NIH
מדווחים במאמר שפורסם לאחרונה בכתב
העת המדעי Human Molecular Genetics
על זיהויים של גורמים גנטיים חדשים בגן
MYH9המסבירים ,באופן טוב יותר ,את
השכיחות הגבוהה של מחלת כשל כליות
סופנית בקרב אוכלוסיות ממוצא אפריקני.
במחקר זוהו גורמים גנטיים חדשים שמוצאם
באזור מרכז אפריקה המעלים משמעותית את
הסיכון למחלה הסופנית גם בקרב האוכלוסייה
המעורבת של היספנים אמריקנים (בני תערובת
ממוצא אירופאי ,אפריקני ואמריקני) .הגורמים
הגנטיים שזוהו על ידי החוקרים שכיחים מאוד,
מצויים ב 45-אחוז מהאנשים ממרכז אפריקה
ומעלים את הסיכון למחלה באופן משמעותי
עד פי שלושה עד חמישה לנושאים אותם,
אומרים החוקרים.
בניגוד לשכיחות הגבוהה של המחלה בקרב
אפריקנים-אמריקנים ,נמצא בעבר כי יהודי
אתיופיה אינם סובלים מרמה גבוהה יותר של
מחלת כשל כלייתי סופנית .לפיכך ,מחקר גנטי
השוואתי עתידי עשוי לעזור בזיהוי המוטציה
הספציפית האחראית לפגיעה בכליה ולהבנת
המנגנון הגורם למחלה.
ממצאי המחקר עשויים לקדם את השימוש
בבדיקות סקר גנטיות לאנשים המצויים
בסיכון למחלת כשל כליה סופנית ,לצורך
טיפול מונע מקדים .בנוסף ,ממצאי המחקר
יקדמו מחקרים עתידיים אשר עשויים להוביל
לפיתוח טיפולים רפואיים חדשים המיועדים
לטיפול ולמניעה של מחלת כשל כליה
סופנית.
47
מתעדכנים | אונקולוגיה
טבלה .1השוואת סוגי טיפול בלוע ובאף
)OS (%
)PFS (%
)DMfs (%
78
70
*85
*87
)LRC (%
Time POint
2 years
58.6
52.1
**70.3
**60.2
54.2
53
69.9
*72.3
*71.6
78.7
79.7
72.5
78.7
91.9
*89.8
*84.6
*86.5
*98
78
61
73
82
78
70
76
*92
5 years
5 years
Treatment Arms
Median
FollowUp
WHO Type
Stage
N
)RT alone (70 Gy
3.2 years
II-III
T3-4NxM0
TxN2-3M0
)(UICC 1997
221
Concurrent CRT (DDP
25mg/m2/d for 4 days on
weeks 1, 4 and 7 of RT
RT alone (66 Gy, optional
parapharyngeal boost of
)10-20 Gy
3 years
)Chan et al. (14
Concurrent CRT with weekly
)DDP (40 mg/m2
)RT alone (70-74 Gy
5.4 years
Concurrent CRT (DDP 20
mg/m2/d and 5FU 400mg/
m2/d as a 96-hour infusion
)during weeks 1 and 5 of RT
)RT alone (70Gy
2 years
5.5 years
II-III
)(1% type I
II-IV
)(UICC 1997
350
)Wee et al. (13
2.4 years
II-III (3%
)type I
II-III
T3-4NxM0
TxN2-3M0
)(UICC 1997
II-III
Tx N2-3M0
)(UICC 1997
Concurrent CRT with weekly
)DDP (40 mg/m2
RT alone (≥66 Gy, parapha)ryngeal boost in ~30%
2.3 years
III-IV (UICC
)1992
284
316
348
)Lin et al. (15
)Chen et al. (16
)Lee et al. (17
Concurrent CRT (DDP 100
)mg/m2 q3wk
Adjuvant DDP/5FU
WHO - World Health Organization
LRC - Locoregional control
DMFS - Distant metastasis free survival
PFS - Progression free survival
OS - Overall survival
)DDP - Cisplatin (diammine-dichloroplatinum
5FU - 5-Fluorouracil
UICC -International Union against Cancer Criteria
* denotes a statistically significant difference
** A subgroup analysis demonstrated a statistically significant difference in PFS and OS for T3/T4 but not for T1/T2
כוללת ,בתוך פרק זמן קצר יותר ,למשל על ידי מתן
פרקציה נוספת בשבוע ()accelerated fractionation
או מתן של שתי פרקציות יומיות קטנות למנה
כוללת גבוהה יותר (,)hyperfractionation
מביאים לשיפור בבקרה המקומית ,בהשוואה
להקרנה בפרקציונציה המקובלת .מטה-אנליזה
של 15מחקרים בנושא מצאה יתרון גם בהישרדות
הכוללת .שימוש ב hyperfractionation-הוביל
ליתרון של שמונה אחוזים בהישרדות לחמש שנים
בהשוואה לפרקציונציה המקובלת ,יתרון הדומה
לזה שבתוספת כימותרפיה בו זמנית לטיפול
הקרינתי המקובל.16
נסיונות להוסיף כימותרפיה בו זמנית להקרנה
בפרקציונציה שונה הביאו לשיפור נוסף בבקרה
המקומית בהשוואה לאותה הקרנה ללא כימותרפיה,
אולם במחיר של עלייה משמעותית ברעילות החדה
במרבית העבודות .18,17מכל מקום ,בשני מחקרים
גדולים אשר השוו מתן כימותרפיה בו זמנית עם
48
הקרנה בפרקציונציה המקובלת לאותה כימותרפיה
עם הקרנה בפרקציונציה שונה ,לא הסתמן כל יתרון
לפרקציונציה השונה.20,19
או
מואצת
בפרקציונציה
שימוש
ב hyperfractionation-מהווה התקדמות חשובה
בטיפול הקרינתי לגידולי ראש-צוואר ועשוי להוות
חלופה למתן כימותרפיה בו זמנית במקרים שבהם
רוצים להימנע ממתן כימותרפיה .עם זאת ,כאשר
ניתנת כימותרפיה בו זמנית ,נראה כי יש להשתמש
בפרקציונציה המקובלת.
רעילות
רעילות חדה ( )acute or early toxicityשל טיפול
קרינתי מופיעה במהלך הטיפול ועד שבועות
ספורים לאחר סיומו ,בעיקר ברקמות עם תחלופת
תאים גבוהה ,כגון ריריות ועור .נזקים ארוכי טווח
של קרינה כגון :הצטלקות ,אטרופיה ,נזק עצבי או
נזק לכלי דם ,עלולים להופיע חודשים ושנים לאחר
ההקרנה ,לרוב ברקמות בעלות קצב תחלופת תאים
נמוך .הרעילות החדה היא בדרך כלל זמנית וחולפת,
אם כי רעילות חדה קשה יכולה להוות גורם ,חלקי
לפחות ,לנזק מאוחר .הרעילות המאוחרת היא לרוב
קבועה ובלתי הפיכה ואף עלולה להתקדם ולהחמיר
עם הזמן ולהשפיע לרעה על איכות חייהם של
המטופלים.
דלקת חריפה של הריריות ( )acute mucositisהיא
רעילות מגבילת מינון ()dose limiting toxicity
בהקרנה לגידולי ראש-צוואר והסיבה המובילה
להפסקות בלתי מתוכננות בטיפול .שיעור
ה mucositis-ודרגת החומרה שלה גבוהים יותר
כאשר הקרינה ניתנת עם כימותרפיה בו זמנית
בהשוואה למתן קרינה בלבד .השיעורים המדווחים
נעים על פני טווח גדול ( 25עד 80אחוז ויותר),
המשקף שונות גדולה בשיטות המעקב ,הדיווח
והדירוג בין עבודות שונות .22,21במחקרים מוקדמים,
כשליש מהמטופלים לא היו מסוגלים להשלים את
מתעדכנים | אונקולוגיה
תמונה .1שדות הטיפול בשיטת .IMRTנעשה שימוש
במספר רב של שדות ,מזוויות שונות ,כאשר כל שדה
מחולק לתת אלומות בעלות עוצמת קרינה משתנה
הטיפול הכימי במלואו בשל רעילות חדה .בחילות
והקאות ודיכוי מח העצם הם תופעות לוואי נוספות
ששכיחותן גבוהה יותר במהלך טיפול קרינתי-כימי
בו זמני בהשוואה לקרינה בלבד.
מחקרים מוקדמים הראו כי שיעור הנזקים לטווח
ארוך אינו גבוה יותר במתן קרינה וכימותרפיה בו
זמנית בהשוואה לקרינה בלבד ,אולם מעקב ממושך
יותר ועבודות נוספות הראו שלא כך הדבר בהכרח.
יובש של הפה ( )xerostomiaופגיעה במנגנון
הבליעה ,עם אספירציות חוזרות או צורך בצינור
הזנה ( ,)feeding tubeהם הנזקים ארוכי הטווח
השכיחים ביותר לאחר הקרנה לגידולי ראש-צוואר.
שכיחות הפגיעה במנגנון הבליעה נעה בין 30ל100-
אחוז בהתאם לשיטת הבדיקה ,והיא גבוהה יותר
במתן טיפול משולב .23באנליזה של שלושה מחקרי
RTOGנמצא כי 43אחוז מהמטופלים סבלו מפגיעה
קשה בתפקוד הבליעה לאחר טיפול קרינתי כימי
בו זמני .גיל מבוגר ,גידול ראשוני בשלב מתקדם,
גידולים של בית הדיבור וההיפופרינקס ודיסקציית
בלוטות לימפה צוואריות לאחר הטיפול הקרינתי
כימי נמצאו כגורמי סיכון להופעת נזק מאוחר.24
ירידה עצבית בשמיעה עלולה להופיע כנזק מאוחר
במקרים שבהם האוזן הפנימית נחשפת למינון
קרינה משמעותי .הסיכון לכך עולה כאשר הקרינה
ניתנת עם ציספלטין.25
שימוש בשיטות הקרנה מתקדמות ומתוחכמות כמו
IMRTכדוגמת (Intensity Modulated Radiation
)Therapyעשוי להפחית את שיעור הרעילות ,הן
המוקדמת והן המאוחרת ,ואת חומרתה .מדובר
בטכנולוגיה המאפשרת מתן הקרנה מדויקת יותר,
שבה הגידול ואזורים בסיכון להימצאות מחלה
מיקרוסקופית מוקרנים למנה הרצויה ,תוך מזעור
של מנת הקרינה לרקמות בריאות סמוכות (תמונה
50
תמונה .2מודל תלת ממדי שבו הצהוב מייצג
את הנפח המקבל מנת קרינה טיפולית .ניתן
לראות שבלוטות הפרוטיד וחלק ניכר מחלל
הפה נמצאים מחוץ לאזור המינון הגבוה
תמונה .3דוגמה נוספת לפיזור המנה בIMRT-
מס' .)1בקרינה לגידולי הראש והצוואר ,הגבלת
מינון הקרינה לבלוטות הרוק באמצעות
(תמונות מס' )3 ,2הביאה לשימור חלקי של
תפקוד הבלוטות ולהתאוששות נוספת בתפקוד
שלהן לאורך זמן ,בלי לפגוע בסיכויי הריפוי.27,26
השיפור ביובש בפה התבטא גם בשיפור באיכות
החיים המדווחת על ידי המטופלים .הגבלת מינון
הקרינה לחלל הפה במקרים המאפשרים זאת
מגבילה את היקף הדלקת החדה בריריות ומפחיתה
את שיעורה וחומרתה .הגבלת מנת הקרינה למבנים
הקשורים בתהליך הבליעה ,ובעיקר לpharyngeal-
,constrictorsמפחיתה את שיעור הפרעות הבליעה
ובכלל זה אספירציות חוזרות .28מטרות נוספות
הניתנות להשגה באמצעות IMRTהן הגבלת
המינון למסלולי הראייה ולאוזן הפנימית בחולים
עם גידולים מתקדמים של לוע האף או מערות
האף.
IMRT
כיוונים לעתיד
מתן קרינה וכימותרפיה בו-זמנית הביא לשיפור
בתוצאות הטיפול בחולים עם גידולי ראש-צוואר
בשלב מתקדם מקומית .עיקר השיפור הושג על ידי
שיפור הבקרה המקומית-אזורית ,בעוד ההשפעה
על הופעת גרורות מרוחקות הייתה זניחה.
מחקרים שעשו שימוש בכימותרפיה טרום קרינתית
( )induction chemotherapyהראו בחלקם שיעור
מופחת של הופעת גרורות מרוחקות ובחלקם אף
הודגם שיפור בהישרדות הכוללת ,בעיקר כשנעשה
שימוש בפרוטוקולים אינטנסיביים דוגמת השילוב
של דוסטקסל ,ציספלטין ופלואורואורציל ).29(TPF
בעבודות אלו ההשוואה נערכה עם קרינה בלבד או בין
פרוטוקולים שונים של כימותרפיה טרום קרינתית.
באף לא אחד מהמחקרים הללו נערכה ההשוואה
המתבקשת לטיפול הסטנדרטי בקרינה ובכימותרפיה
בו זמנית .שני מחקרים גדולים המתנהלים כעת
עורכים את ההשוואה הזו ותוצאותיהם צפויות
להגדיר את תפקידה של הכימותרפיה הטרום
קרינתית בטיפול בגידולי ראש-צוואר.
תוספת תרופות ביולוגיות לטיפול הקרינתי היא כיוון
נוסף .תוספת ( Cetuximabהתרופה הוכנסה לאחרונה
לסל התרופות בהתוויה לסרטן ראש וצוואר) ,נוגדן
כנגד ,(Epidermal Growth Factor Receptor) EGFR
בו זמנית עם הטיפול הקרינתי ,הניבה יתרון בהישרדות
הכוללת בהשוואה להקרנה בלבד .30השוואה עם מתן
קרינה וכימותרפיה בו זמנית לא נערכה .שילוב של
Cetuximabעם כימותרפיה המבוססת על ציספלטין
הראה יתרון בהישרדות של חולים עם הישנות של
גידולי ראש-צוואר או עם מחלה גרורתית .31שילוב זה
נבדק כעת גם במצבים אחרים ,כגון טרום קרינה או
לאחר ניתוח.32
הערכה מדויקת של דרגת הסיכון של החולה ,תוך
שימוש במאפיינים מולקולריים של הגידול ,עשויה
לשפר את התאמת הטיפול לחולה .דוגמה לכך היא
גידולים של הלוע הקשורים ל ,HPV-שכאמור,
מתאפיינים במהלך קליני ובפרוגנוזה טובים יותר
בהשוואה לגידולי הלוע שאינם על רקע .HPV
ייתכן שבקבוצת חולים זו ניתן להסתפק בטיפול
פחות אגרסיבי מזה המקובל כיום ועל ידי כך
לחסוך לחולים רעילות מיותרת .מחקרים בעתיד
יצטרכו לתת מענה לשאלה זו.
תוספת כימותרפיה בו זמנית לטיפול הקרינתי
שיפרה את תוצאות הטיפול בגידולים מתקדמים
מקומית של אזור הראש והצוואר מסוג תאי קשקש.
עם השיפור בהישרדות הכוללת ,שימור איכות החיים
של המטופלים הפך למטרה מרכזית ,כאשר הדגש
הוא על שימור התפקוד ,ולא רק שימור האיבר.
מתעדכנים | אונקולוגיה
, המחלקה לאונקולוגיה קרינתית,ד"ר אורית גוטפלד
בתמיכת הקרן, ארצות הברית,אוניברסיטת מישיגן
המרכז,ע"ש סינתיה פנלי ומכון הרדיותרפיה
הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי
הם אפיקים אפשריים,הסלקטיביות לרקמה הבריאה
ידע והבנה מעמיקים יותר של.להשגת המטרה
הן ברקמת,תגובת הגומלין בין קרינה לתרופה
. יהיו המפתח לכך,הגידול והן ברקמות הבריאות
1. Seiwert TY, Salama JK, Vokes EE. The concurrent chemoradiation paradigm-general principles. Nat Clin Pract Oncol 2007;4:86-100.
2. Pignon JP, le Maitre A, Maillard E, Bourhis J, MACH-NC Collaborative Group. Metaanalysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93
randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol 2009;92:4-14.
3. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation
in patients with advanced laryngeal cancer. The Department of Veterans Affairs
Laryngeal Cancer Study Group. N Engl J Med 1991;324:1685-90.
4. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M, et al. Concurrent chemotherapy and
radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med
2003;349:2091-8.
5. Forastiere AA, Maor M, Weber RS, et al. Long-term results of Intergroup RTOG 91-11:
A phase III trial to preserve the larynx - Induction cisplatin/5-FU and radiation therapy
versus concurrent cisplatin and radiation therapy versus radiation therapy. Presented
at the 42nd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Atlanta,
June 2-6, 2006. Abstract.
6. Urba S, Wolf G, Eisbruch A, et al. Single-cycle induction chemotherapy selects
patients with advanced laryngeal cancer for combined chemoradiation: a new
treatment paradigm. J Clin Oncol 2006;24:593-8.
7. Worden FP, Moyer J, Lee JS, et al. Chemoselection as a strategy for organ
preservation in patients with T4 laryngeal squamous cell carcinoma with cartilage
invasion. Laryngoscope 2009;119:1510-7.
8. Vidal L, Gillison ML. Human papillomavirus in HNSCC: recognition of a distinct
disease type. Hematol Oncol Clin North Am 2008;22:1125,42, vii
9. Fakhry C, Westra WH, Li S, et al: Improved survival of patients with human
papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma in a prospective
clinical trial. J Natl Cancer Inst 100:261-269, 2008
10. Denis F, Garaud P, Bardet E, et al. Final results of the 94-01 French Head and Neck
Oncology and Radiotherapy Group randomized trial comparing radiotherapy alone
with concomitant radiochemotherapy in advanced-stage oropharynx carcinoma. J
Clin Oncol 2004;22:69-76.
11. Al-Sarraf M, LeBlanc M, Giri PG, et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in
patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup
study 0099. J Clin Oncol 1998;16:1310-7.
12. Al-Sarraf M, LeBlanc M, Giri PGS, et al. Superiority of five year survival with
chemoradiotherapy (CT-RT) vs radiotherapy in patients (pts) with localy advanced
nasopharyngeal cancer (NPC). Intergroup (0099) (SWOG 8892, RTOG 8817, ECOG
2388) Phase III study: final report. Presented at the 37th Annual Meeting of the
American Society of Clinical Oncology, San Francisco, May 12-15, 2001. Abstract.
13. Wee J, Tan EH, Tai BC, et al. Randomized trial of radiotherapy versus concurrent
chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in patients with American
Joint Committee on Cancer/International Union against cancer stage III and IV
nasopharyngeal cancer of the endemic variety. J Clin Oncol 2005;23:6730-8.
14. Chan AT, Leung SF, Ngan RK, et al. Overall survival after concurrent cisplatinradiotherapy compared with radiotherapy alone in locoregionally advanced
nasopharyngeal carcinoma. J Natl Cancer Inst 2005;97:536-9.
15. Lin JC, Jan JS, Hsu CY, Liang WM, Jiang RS, Wang WY. Phase III study of concurrent
chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal
carcinoma: positive effect on overall and progression-free survival. J Clin Oncol
2003;21:631-7.
16. Chen Y, Liu MZ, Liang SB, et al. Preliminary results of a prospective randomized
trial comparing concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy with
radiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal
carcinoma in endemic regions of china. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:1356-64.
17. Lee AW, Lau WH, Tung SY, et al. Preliminary results of a randomized study
on therapeutic gain by concurrent chemotherapy for regionally-advanced
nasopharyngeal carcinoma: NPC-9901 Trial by the Hong Kong Nasopharyngeal
Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2005;23(28):6966-6975.
18. Baujat B, Audry H, Bourhis J, et al. Chemotherapy in locally advanced
nasopharyngeal carcinoma: an individual patient data meta-analysis of eight
randomized trials and 1753 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:47-56.
19. Langendijk JA, Leemans CR, Buter J, Berkhof J, Slotman BJ. The additional value
of chemotherapy to radiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: a
meta-analysis of the published literature. J Clin Oncol 2004;22:4604-12.
התפתחויות טכנולוגיות נוספות בתכנון ובמתן
- פיתוח של תרופות מרגשות,הטיפול הקרינתי
או פיתוח,קרינה סלקטיביות יותר וסגוליות לגידול
)"radioprotectors"( של תרופות מגנות מקרינה
{}רשימה ביבליוגרפית
20. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, et al. Postoperative irradiation with or without
concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med
2004;350:1945-52.
21. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, et al. Postoperative concurrent radiotherapy
and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N
Engl J Med 2004;350:1937-44.
22. Bernier J, Cooper JS, Pajak TF, et al. Defining risk levels in locally advanced head
and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation
plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501). Head Neck
2005;27:843-50.
23. Bourhis J, Overgaard J, Audry H, et al. Hyperfractionated or accelerated
radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Lancet 2006;368:843-54.
24. Brizel DM, Albers ME, Fisher SR, et al. Hyperfractionated irradiation with or
without concurrent chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl
J Med 1998;338:1798-804.
25. Budach V, Stuschke M, Budach W, et al. Hyperfractionated accelerated
chemoradiation with concurrent fluorouracil-mitomycin is more effective than
dose-escalated hyperfractionated accelerated radiation therapy alone in locally
advanced head and neck cancer: final results of the radiotherapy cooperative clinical
trials group of the German Cancer Society 95-06 Prospective Randomized Trial. J Clin
Oncol 2005;23:1125-35.
26. Ang K, Pajak D, Rosenthal D, et al. A phase III trial to test accelerated versus
standard fractionation in combination with concurrent cisplatin for head and neck
carcinomas (RTOG 0129): Report of efficacy and toxicity. Presented at the 51st Annual
Meeting of the American Society for Therapeutic Oncology and Radiology, Chicago,
November 1-5, 2009. Abstract.
27. Bourhis J, Sire C, Lapeyre M et al. Accelerated versus conventional radiotherapy
with concomitant chemotherapy in locally advanced head and neck carcinomas:
results of phase III randomized trial. Presented at the 50th Annual Meeting of the
American Society for Therapeutic Oncology and Radiology, Boston, September 21-25,
2008. Abstract.
28. Bieri S, Bentzen SM, Huguenin P, et al. Early morbidity after radiotherapy with
or without chemotherapy in advanced head and neck cancer. Experience from four
nonrandomized studies. Strahlenther Onkol 2003;179:390-5.
29. Trotti A, Garden A, Warde P, et al. A multinational, randomized phase III trial of
iseganan HCl oral solution for reducing the severity of oral mucositis in patients
receiving radiotherapy for head-and-neck malignancy. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2004;58:674-81.
30. Eisbruch A, Lyden T, Bradford CR, et al. Objective assessment of swallowing
dysfunction and aspiration after radiation concurrent with chemotherapy for headand-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:23-8.
31. Machtay M, Moughan J, Trotti A, et al. Factors associated with severe late toxicity
after concurrent chemoradiation for locally advanced head and neck cancer: an RTOG
analysis. J Clin Oncol 2008;26:3582-9.
32. Low WK, Toh ST, Wee J, Fook-Chong SM, Wang DY. Sensorineural hearing loss after
radiotherapy and chemoradiotherapy: a single, blinded, randomized study. J Clin
Oncol 2006;24:1904-9.
33. Eisbruch A. Radiotherapy: IMRT reduces xerostomia and potentially improves QoL.
Nat Rev Clin Oncol 2009;6:567-8.
34. Lee N, Xia P, Quivey JM, et al. Intensity-modulated radiotherapy in the treatment
of nasopharyngeal carcinoma: an update of the UCSF experience. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2002;53:12-22.
35. Feng FY, Kim HM, Lyden TH, et al. Intensity-modulated radiotherapy of head
and neck cancer aiming to reduce dysphagia: early dose-effect relationships for the
swallowing structures. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68:1289-98.
36. Posner MR, Hershock DM, Blajman CR, et al. Cisplatin and fluorouracil alone or
with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med 2007;357:1705-15.
37. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamouscell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354:567-78.
38. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al. Platinum-based chemotherapy plus
cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008;359:1116-27.
39. Haddad RI, Tishler RB, Norris C, et al. Phase I study of C-TPF in patients with locally
advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 2009;27:444853.
52
יותר מאפשרות אחת
ניתוחי הסרת משקפיים לתיקון קוצר ראייה (מיופיה) הפכו לאופנתיים.
הסיכוי להסיר את המשקפיים הוא רב וכיום הסיבוכים נדירים
ד"ר גיל פרץ ,ד"ר גיא קליינמן
ה
תלות במשקפיים ,בעיקר במספרים
הגבוהים ,משולה בעיני רבים לנכות של
ממש .ב 15-השנים האחרונות קיימת
עלייה תלולה בביקוש לניתוחי הסרת משקפיים
בקרב האוכלוסיה קצרת הרואי (מיופית) בעולם.
הנתונים מדברים בעד עצמם .בארצות הברית,
מתוך כלל האוכלוסיה 32 ,אחוז הם קצרי רואי
בדרגה של -1דיופטר ומעלה .בשנת ,2009
בוצעו בארצות הברית לבדה 3.4מיליון ניתוחי
הסרת משקפיים (רפרקציה) .קהל היעד דורש
כיום לא רק את הסרת המשקפיים עצמה אלא גם
מינימום של תופעות לוואי הכרוכות בפרוצדורה.
בעקבות זאת וכדי לתת מענה מיטבי למטופלים,
מושקע מאמץ טכנולוגי אדיר.
רוב הכוח האופטי של העין נובע מהקרנית (70-60
אחוז) ,כשהשאר מתקבל מהעדשה הטבעית התוך
עינית .קוצר ראייה נובע משבירה חזקה מדי של
קרני האור ביחס לאורך העין ,כך שמוקד הקרניים
(פוקוס) נמצא בתוך חלל העין ולא במרכז הראייה
על פני הרשתית .על כן ,מרבית הניתוחים לתיקון
קוצר ראייה מחלישים את כוח השבירה של הקרנית
על ידי השטחתה (הורדת קמירות הקרנית).
טיפולים ראשונים
המחקרים הנסיוניים הראשונים לתיקון קוצר
ראייה פורסמו ב 1896-על ידי Lendeer Jans
.Lansב 1930-ביצע לראשונה ,Tsutomu Sato
רופא עיניים יפני ,חתכים רדיאלים בקרנית.
ב 1963-פיתח Ignacio Barraquerאת שיטת
ה keratomileusis-שמשמעותה עיצוב מחדש
של צורת הקרנית .הנסיונות הראשונים כללו
הוצאת שכבת קרנית ,הקפאתה ,עיצובה באופן
ידני כנדרש והשתלתה חזרה .נסיונות נוספים
כללו את ה ,)Radial Keratotomy( RK-שפותחה
על ידי פיודורוב ב .1974-בשיטה זו מבוצעים
חתכים רדיאלים בהיקף הקרנית שבעקבותיהם
יורדת קמירות הקרנית וכוח השבירה שלה נחלש.
בשיטה זו התקבלה חדות ראייה של 6/12או טובה
מכך בכ 85-אחוז מהמטופלים .1מעבר לסיבוכים
של הפרוצדורה עצמה (שכללו ,בין השאר,
זיהומים והצטלקויות בקרנית) ,נצפתה גם חוסר
יציבות בכוח השבירה של הקרנית .נוצר בעיקר
מעבר לרוחק ראייה (היפראופיה) גם שנים לאחר
הניתוח (אפילו מעל עשר שנים) בקרב אחוז ניכר
מהמטופלים .2כמו כן ,נצפתה היפראופיה הפיכה
בחשיפה לתנאים של גובה .ניתוחים נוספים
שנוסו כללו קיצור של הלובן (סקלרה) ,ניסיון
ניתוחי להביא את מרכז הראייה ברשתית אל
מוקד קרני האור בחלל העין וAutomateD( ALK-
,)Lamellar Keratectomyאשר גם הם לא היו
מוצלחים .ב ALK-מתבצע פיצול החלק השטחי
של הקרנית ויצירת מתלה קרניתי על ידי שימוש
במיקרוקרטום .המתלה ,שנותר מחובר לקרנית,
מורם .בשלב הבא מוסרת רקמת סטרומה ממרכז
הקרנית על ידי המיקרוקרטום ,והמתלה שהורם
מוחזר למקומו .בכך מחלישים את כוח השבירה
של הקרנית .גם בשיטות אלו ,פרט לסיבוכים
הניתוחיים ,היה חוסר דיוק ברפרקציה הסופית
ושיעור אסטיגמציה לא מבוטל ( 6.3אחוזים).3
באפיקרטופלסטיה ( ,)Epikeratoplastyלאחר הסרת
שכבת תאי האפיתל השטחיים של הקרנית ,הונח
על הקרנית שתל קרנית תורם אשר הוכן במיוחד
עבור כל מטופל .שתל זה עוגן לקרנית על ידי
החדרת היקף השתל לחריץ שנעשה בהיקף קרנית
המטופל .בשיטה זו ניתן היה לתקן מיופיה של עד
37דיופטריות ,אולם גם שיטה זו נכשלה על רקע
אחוז הסיבוכים הרב :חוסר דיוק וצילינדר אירגולרי,
החלמה לא מלאה של האפיתל ,שקיפות ירודה
4
של השתל וזיהומים .עקב הסיבוכים היה צורך
בהחלפת השתל ב 7.7-אחוזים מהמקרים ולעתים
התפתחו הצטלקויות בקרנית המטופל גם לאחר
הסרת השתל.
ניתוחים מתקדמים
פריצת הדרך המשמעותית ביותר בתחום ניתוחי
הסרת המשקפיים הייתה פיתוחו של האקסימר
לייזר ( .)excimer laserב 1980-גילה ,R. Srinivasan
שהשתמש באקסימר לייזר ליצירת מעגלים
מיקרוסקופיים ,שהלייזר יכול לחתוך רקמה
ביולוגית בדיוק רב .ב ,1983-ביחד עם טרוקל,
בוצעה האבלציה (עיצוב מחדש של צורת הקרנית
באמצעות הלייזר) הראשונה .מדובר בלייזר ארגון
פלואוריד בעל אורך גל של 193ננומטר אשר
מעצב בדיוק מיקרוסקופי את צורת הקרנית על
ידי אבלציה במרכז הקרנית .בדרך זו מוחלש
כוח השבירה של הקרנית ומתאפשר תיקון קוצר
הראייה .מאז המצאתו ,בוצעו בלייזר שיפורים
רבים בתוכנה ,במהירות ובדיוק .הלייזר מאפשר
תיקון מיופיה של עד -14דיופטריות .ניתוחים אלה
מבוצעים בהרדמה מקומית עם טיפות בלבד.
ניתן לחלק את ניתוחי הלייזר להסרת משקפיים
לשתי קבוצות עיקריות :ניתוחים על פני השטח של
הקרנית ( (Surface Ablationוניתוחים עם פיצול
הקרנית.
ניתוחים על פני השטח של הקרנית
((Surface Ablation
- )photorefractive keratectomy( PRKהשיטה
הראשונה שעשתה שימוש באקסימר לייזר .בשיטה
זו מסירים את אפיתל הקרנית ולאחר מכן מבוצעת
האבלציה באמצעות הלייזר .חסרונותיה של השיטה
הם כאבים שעלולים להופיע ולהימשך מספר ימים
53
מתעדכנים | עיניים
לאחר הניתוח בשל הארוזיה (חסר תאי האפיתל)
בקרנית ,שיקום איטי יחסית של הראייה וסכנה
להתפתחות הצטלקות בכאחוז עד ארבעה אחוזים
מהמקרים .5ככל שהתיקון הנדרש גבוה יותר ,כך יש
יותר סיכון להתפתחות צלקת על פני הקרנית .ניתן
להוריד באופן משמעותי את הסיכון להיווצרות צלקת
על ידי אפליקציה מקומית לזמן קצר של חומרים
אנטי מטבוליים (כגון (MMC Cבתום הניתוח ,האצת
הריפוי (הנחת עדשת מגע טיפולית) ,שליטה בדלקת
ואופטמיזציה של פני שטח הקרנית (טיפול ממושך
בטיפות סטרואידים מקומית וטיפות לובריקציה).
- (Laser Epithelial Keratomileusis( LASEK
שכבת אפיתל הקרנית משוחררת על ידי אלכוהול
מהול ומורמת .לאחר מכן מבוצעת האבלציה על
השטח החיצוני של הקרנית כמו ב .PRK-בסיום
פעולת הלייזר מוחזר האפיתל למקומו .בעצם
מדובר במודיפיקציה קלה של ה PRK-שבה,
במקום להסיר את האפיתל לאחר האבלציה ,מוחזר
האפיתל למקומו (התאים אינם חיים עקב החשיפה
לאלכוהול) .קיימים דיווחים סותרים בכל הנוגע
למהירות ההחלמה ,מידת הכאב והסיכון להצטלקות
בהשוואה ל.PRK-
שיטת ה epiLASIK-היא בעצם פיתוח של
ה .LASEK-בשיטה זו מרימים את שכבת האפיתל
על ידי אפיקרטום (במקום אלכוהול) וכך לא אמורים
לפגוע בתאי האפיתל.
ניתוחים עם פיצול הקרנית
- )laser in situ keratomileusis( LASIKשיטת
ניתוח שפותחה על מנת לתת מענה להחלמה
האיטית יחסית ולכאבים שנצפו בקבוצת הsurface-
.ablationמדובר בעצם ב ALK-בשילוב עם .PRK
הקרנית מפוצלת על ידי מיקרוקרטום ויוצרים
מתלה קרניתי הכולל את ה 20-אחוז השטחיים של
הקרנית .המתלה מורם ומבוצעת אבלציה באקסימר
לייזר .יתרונותיה לעומת ה PRK-מתבטאים
בהחלמה מהירה יותר (" - "Wow effectראייה טובה
מיד לאחר הניתוח וללא כאבים) וללא הצטלקות
סטרומלית .6חסרונותיה קשורים בסיבוכים הנדירים
של המתלה (יצירת מתלה חלקי ,אובדן המתלה,
תמס של המתלה ,זיהום במתלה ,דיסלוקציה של
המתלה) .כמו כן קיימת שכיחות גבוהה יותר של
תלונות על עין יבשה ,תלונות שבדרך כלל חולפות
במהלך השנה הראשונה לאחר הניתוח.
תוצאות הראייה בהשוואה בין ה Lasik-ל,PRK-
דומות .11לאחר שישה חודשים מהניתוח נמצא
ש 90-אחוז מהחולים ראו 6/6או טוב יותר בקוצר
ראייה קל.
הסיבוך המשמעותי ביותר שנצפה בתחילת הדרך
בעיקר ב LASIK-היה הופעה של עיוות הקרנית
( .(Corneal ectasiaסיבוך זה ,למרות היותו נדיר
מאוד גם בתחילת הדרך (אחד למספר אלפי
ניתוחים) ,פגע מאוד בניתוחים אלה והיה קשור
54
לחוסר הניסיון של תחילת הדרך .התפתחות אקטזיה
עלולה לגרום להפרעה משמעותית בראייה אשר
במקרים מתקדמים ניתנת לתיקון רק על ידי עדשת
מגע קשה .במידה שמתפתחת אי סבילות לעדשת
מגע קשה ,יש צורך בהשתלת קרנית .גורמי סיכון
שנמצאו כקשורים לסיכון מוגבר להיווצרות אקטזיה
הם שארית רקמה סטרומלית דקה (שארית של
מתחת ל 250-מיקרון) ,מיופיה גבוהה וכן קרטוקונוס
(אשר מהווה קונטרהאינדיקציה לביצוע הניתוח).7
על מנת לזהות מועמדים לניתוח הנמצאים בסיכון
מוגבר לפיתוח אקטזיה של הקרנית ,מבוצעות לפני
הניתוח בדיקות סקירה רבות הכוללות ,בין השאר,
בדיקת עובי קרנית (פכימטריה) וצילום טופוגרפיה
של הקרנית .בין 20ל 30-אחוז מהנבדקים נפסלים
מביצוע הניתוח בעקבות בדיקות סקירה מקדימות
אלו .לאחר סינון המטופלים שנפסלו ,הופעת
אקטזיה של הקרנית הפכה לסיבוך נדיר ביותר.
בנוסף לכך ,לאחרונה פותחה שיטה שבאמצעותה
ניתן לעצור את התקדמות האקטזיה הכוללת ביצוע
Crosslinkingבין סיבי הקולגן של הקרנית ובכך
חיזוקה של הקרנית.
סיבוך נוסף של ה LASIK-הוא הDiffuse( DLK-
.)Lamellar Keratitisמדובר בתגובה דלקתית לא
ספציפית אשר מתפתחת לאחר ה .LASIK-קיימת
חשיבות לאבחנה מוקדמת והתחלת טיפול מוקדם
בסטרואידים מקומיים ולעתים אף סיסטמיים.
בחולים שבהם מזוהה הבעיה והטיפול ניתן מוקדם,
קיימת החלמה מלאה ותוצאות הראייה דומות
למקרים שבהם לא התפתח .8DLK
סיבוכים נוספים שעלולים להופיע בשתי השיטות
כוללים :חזרה חלקית של המספר -ככל שקוצר
הראייה גבוה יותר ,הסיכוי לחזרה חלקית של
המספר (במקרים קיצוניים עד שליש מהמספר
המקורי) גבוה יותר .במידה שחזר מספר ,לאחר
התייצבותו ניתן לבצע ניתוח תיקון (במידה שנשארה
מספיק רקמת קרנית והטופוגרפיה נשארה תקינה),
אולם ניתוחים חוזרים מרובים אינם מומלצים.
הילות וסנוורים הם תופעה יחסית שכיחה לאחר
ניתוחי הסרת משקפיים בשתי השיטות .אצל מרבית
החולים היא שולית וחולפת עם הזמן.
זיהום הוא סיבוך נדיר המופיע בשתי השיטות .יש
לציין ששכיחות הזיהומים בקרב מרכיבי עדשות
מגע ,האלטרנטיבה המשמעותית ביותר למשקפיים,
היא גבוהה משמעותית מהסיכון החד פעמי של
זיהום בתקופה המיידית לאחר הניתוח.
יותר בהדירות מצוינת .עובי המתלה הוא משמעותי
משום שככל שהמתלה הוא דק יותר ,כך נשארת
יותר רקמת סטרומת קרנית לאחר האבלציה -עובדה
החשובה לשמירת יציבות הקרנית.
שיטה נוספת שהתפתחה ליצירת המתלה היא על
ידי שימוש ב Femtosecond Laser-שבאמצעותו
ניתן לקבל מתלים דקים בהדירות טובה .עם זאת,
דיווחים בספרות מלמדים על תוצאות חדות ראייה
דומות בהשוואה לחיתוך המכאני.9
בניסיון לשלב את היתרונות של הניתוחים שמבוצעים
על פני השטח עם הניתוחים שבהם מבוצע פיצול
הקרנית ,פותחה הגישה של ביצוע פיצול עם FLAP
דק במיוחד הכולל מעט מאוד רקמת סטרומה מתחת
לתאי האפיתל (.)sub-bowman keratomileusis
התקדמות משמעותית נוספת שחלה בשנים
האחרונות היא בתחום מדידת הפרעות התשבורת
(האופטיות) של העין .מעבר להפרעות הבסיסיות
של "המספר" ( )defocusוהצילינדר קיימות בקרנית
גם הפרעות תשבורת מורכבות יותר (high order
)abberationאשר להן השפעה משתנה על איכות
הראייה .לאחר הניתוח עלולות האברציות מסדר
גבוה לעלות .על מנת לנסות ולטפל בהפרעות
אלו התפתחה שיטת ה .Wavefront-בשיטה זו,
אשר יושמה בעבר לכיול מכשירים אופטיים,
מודדים את כלל הפרעות התשבורת (האברציות
האופטיות) הספציפיות לעין המנותחת .בהמשך,
פעולת האבלציה של הלייזר מונחית על פי תוצאות
הבדיקה הספציפית לעין המנותחת וכך ניתן להקטין
את הפרעות התשבורת לאחר הניתוח .בצורה
זו מתאפשר ,כאמור ,תיקון ראייה המסתמך על
"טביעת האצבע האופטית" האישית של המטופל.
יש תיאורים בספרות לפיהם ניתן בשיטה זו להשיג
ראייה טובה יותר משניתן היה להשיג בניתוח ללא
שימוש בנתונים אלה (.10)supernormal vision
לאחרונה הופיעו דיווחים על נסיונות לתיקון קוצר
ראייה באמצעות ה Flex Femtosecondlaser-בלבד
) .)Femtosecond Lenticular Extractionבניתוח זה
מבוצע חיתוך של חלק מהסטרומה של הקרנית
(לפי חישוב החלק שיש להוציא) על מנת להביא
לשינוי הקמירות הדרוש של הקרנית .רקמה זו,
שאינה עוברת אבלציה כמו באקסיימר לייזר,
מוצאת החוצה דרך חתך צידי אשר גם הוא נעשה
בעזרת ה( Femtosecond Laser-כאמור ,ללא שימוש
באקסימר לייזר) .הדיווחים הראשונים מלמדים על
תוצאות טובות ,אך יש לזכור כי ניתוח זה עדיין לא
אושר על ידי ה.FDA-
התקדמות רבה נצפתה לא רק באקסיימר לייזר עצמו,
ברמת דיוקו ובמהירות פעילותו ,אלא גם בפיצול
הקרנית וביצירת המתלה .המיקרוקרטומים המכאניים
(המכילים סכין הנעה בתדר מאוד גבוה) בתחילת דרכם
יצרו מתלים שהיו עבים באופן יחסי ובהדירות נמוכה.
בהמשך פותחו מיקרוקרטומים שיצרו מתלים דקים
ניתוחים תוך עיניים
התקדמות נוספת
לניתוחים תוך עיניים מספר יתרונות :ניתן להציע
אותם למטופלים אשר נפסלו בשל חוסר התאמה
לניתוח הלייזר ,יש טווח גדול יותר של טיפול
בקוצר ראייה ,שיקום הראייה מהיר ,התוצאה יציבה
וכן מדובר על הליך הפיך (על ידי הוצאת העדשה).
בנוסף ,לא קיימים הסיבוכים הקשורים לפיצול
הקרנית או להסרת תאי האפיתל .לעומת זאת,
בניתוחים אלה פותחים את העין לצורך השתלת
העדשה ועל כן העין נחשפת לזיהומים ולדלקות
תוך עיניות ,אשר למרות היותם סיבוכים נדירים הם
עלולים להיות בעלי תוצאות גרועות מאוד .בנוסף,
יש דיווחים על פגיעה לאורך זמן בשכבת התאים
הפנימית של הקרנית (תאי אנדותל) אשר שומרים
על שקיפות הקרנית על ידי הוצאת הנוזלים
העודפים מהקרנית .לתאים אלה לא קיימת יכולת
התחדשות ומכאן החשיבות למנוע פגיעה בתאים
אלה .סיבוכים נוספים כוללים היווצרות קטרקט
והיפרדות רשתית .ניתוחים מסוג זה נשמרים בדרך
כלל לתיקון של קוצר ראייה (מיופיה) גבוה.
בניתוחים אלה מבוצעת השתלת עדשה תוך עינית
אשר יכולה להיות אחת משתיים :הראשונה,
השתלת עדשה מלאכותית לאחר הוצאת העדשה
הביולוגית (Refractive lens extraction with lens
.)implantationבשיטה זו ,אם לא מושתלת עדשה
ביפוקלית המטופל מאבד את הראייה לקרוב
ויזדקק למשקפיים לראייה לקרוב .השיטה השנייה,
השתלת עדשה מלאכותית ללא הסרת העדשה
הביולוגית (.)Phakic intraocular lens implantation
כאשר משתילים עדשה בשיטה זו ,ניתן להשתיל
את העדשה ללשכה הקדמית ,לעגן את העדשה
לקשתית או להשתילה בין הקשתית לבין העדשה
הביולוגית ללשכה האחורית .יש מספר עדשות
בשוק שניתן להשתיל ללשכה הקדמית לשם
תיקון ראייה .עדשות אלו מקובעות בזוויות של
הלשכה הקדמית .הסיבוכים העיקריים שתוארו
כוללים פגיעה בתאי אנדותל הקרנית בשל הקרבה
היחסית לקרנית ואובליזציה של האישון .עיגון
עדשה לקשתית הוא בעדשת Artisanעל ידי שני
תופסנים הנמצאים בקצוות העדשה .קיים ויכוח לגבי
מידת הפגיעה בתאי אנדותל הקרנית בשיטה זו.12
תיקון הראייה ,כאמור ,נותר מדויק גם לרמות קוצר
ראייה גבוהות .13למרות זאת ,תוארו מספר סיבוכים:
אישון אובלי ,בצקת קרנית זמנית ,עכירויות בעדשה
ודיסלוקציה טראומטית של העדשה.
ICL
השתלת עדשה ללשכה האחורית,
) - (Intraocular Contact Lensהעדשה מוזרקת
דרך חתך בקרנית .יתרונה הוא תיקון יציב ומדויק
אפילו של קוצר ראייה גבוה .14אולם ,קיימים מספר
חסרונות :סיכון להיפרדות רשתית ,מיקום לא מרכזי
של העדשה ,גלאוקומה והיווצרות קטרקט.
לסיכום ,מגוון רחב של אפשרויות עומד כיום בפני
המטופל המעוניין בניתוח להסרת משקפיים .בשנים
האחרונות נראו התפתחות והתקדמות מואצת בשיטות
הניתוחים לתיקון קוצר ראייה ,שהובילו לעלייה
משמעותית בבטיחות הניתוחים (ירידה משמעותית
בכמות הסיבוכים) יחד עם עלייה בתוצאות הניתוחים,
במיוחד במערכות עם ניסיון רב.
ד"ר גיל פרץ ,מחלקת עיניים ,המרכז הרפואי
קפלן ,רחובות ,מסונף לבית הספר לרפואה של
האוניברסיטה העברית ,ירושלים; ד"ר גיא קליינמן,
מחלקת עיניים ,המרכז הרפואי קפלן ,רחובות,
הדסה אופטימל ,המרכז הרפואי של הדסה להסרת
משקפיים בלייזר מחלקת עיניים
}רשימה ביבליוגרפית{
)1. Waring GO 3rd et al and PERK study group: Results of the Prospective Evaluation of Radial Keratotomy (PERK
Study 10 years after surgery, Arch Ophthalmol 112:1298-1308, 1994.
2. Deitz MR, Sanders DR, Raanan MG, DeLuca M: Long term (5 to 12 year) follow up of metal blade radial keratotomy
procedures, Arch ophthalmol 112:614-620, 1994.
3. Lyle WA, Jin GJ: Initial results of automated lamellar keratoplasty for correction of myopia: one year follow up, J
Cataract Refract Surg 22(1):31-43, 1996.
4. McDonald MB, Kaufman HE, Aquavella JV et al: The nationwide study of epikeratophakia for myopia, Am J
Ophthalmol 103:375-383, 1987.
5. Shojaei A, Mohammad- Rabei H, Eslani M, Elahi B, Noorizadeh F: Long term evaluation of complication and
results of photorefractive keratectomy in myopia: an 8- year follow up, Cornea Apr28(3):304-10, 2009.
6. Wang Z, Chen J, Yang B: Comparison of laser in situ keratomileusis and photorefractive keratectomy to correct
myopia from -1.25 to -6 diopters, J Refract Surg 13:528- 534, 1997.
7. Holland SP, Srivannaboon S, Reinstein DZ: Avoiding serious corneal complications of laser assisted keratomileusis
and photorefractive keratectomy, Ophthalmology 107(4):640-652, 2000.
8. Stulting RD, Randleman JB, Couser JM, Thompson KP: The epidemiology of diffuse lamellar keratitis, Cornea Oct
23(7):680-8, 2004.
9. Chan A, Ou J, Manche EE: Comparison of the femtosecond laser and mechanical keratome for laser in situ
keratomileusis, Arch Ophthalmol Nov;126(11):1484-90, 2008.
10. Seiler T, Mrochen M, Kaemmerer M: Operative correction of ocular aberrations to improve visual acuity, J Refract
Surg 16(5):S619-S622,2000.
11. Slade SG, Durrie DS, Binder PS: A prospective, contralateral eye study comparing thin- flap LASIK (sub- bowman
keratomileusis) with photorefractive keratectomy, Ophthalmology Jun; 116(6):1075-1082,2009.
12. Silva RA, Jain A, Manche EE: Prospective long- term evaluation of the efficacy, safety, and stability of the phakic
intraocular lens for high myopia: Arch Ophthalmol Jun; 126(6):775-81, 2008.
13. Maloney RK, Nguyen LH, John ME: Artisan phakic intraocular lens for myopia. Short term results of a
prospective, multicenter study, Ophthalmology 109:1631-1641, 2002.
14. Zaldivar R, Davidorf JM, Oscherow S: Posterior chamber phakic intraocular lens for myopia of -8 to -19 diopters,
J Refract Surg 14:294-305, 1998.
מה חדש . . .מחקרים
הקשר שבין צניחת איברי האגן ובקעים
בדופן הבטן
במחקר שבוצע על ידי ד"ר יורם אברהמוב,
מנהל שירות האורוגינקולוגיה ושיקום רצפת
האגן בבית החולים כרמל ,בהשתתפות ד"ר
רון אוסלנדר מנהל מחלקת נשים ויולדות
במרכז הרפואי כרמל ,ד"ר אריה ליסק ,סגן
מנהל מחלקת נשים ויולדות ,ד"ר יקיר שגב
וד"ר עופר לביא ,נמצא ,כי נשים הסובלות
מצניחת רחם ונרתיק נוטות לסבול גם מבקעים
(הרניות) בדופן הבטן ובסרעפת .המחקר
בדק עשרות נשים בגילאי 83-45הסובלות
מצניחה מתקדמת של הרחם והנרתיק ומולן
נבדקו נשים בקבוצת הביקורת שלא סבלו
מצניחה .המחקר שנערך לאורך כשנה גילה
כי בקבוצת הנשים הסובלות מצניחת הרחם
והנרתיק היה שיעור הבקעים במפשעות
ובסרעפת גדול באופן מובהק בהשוואה לנשים
ללא צניחה .בנשים הסובלות מצניחה התגלו
בקעים בשיעור של 32אחוז לעומת רק
חמישה אחוזים מהנשים בקבוצת הביקורת.
ד"ר אברהמוב " :צניחת איברי האגן ובקעים
בדופן הבטן הם מהבעיות הרפואיות השכיחות
ביותר בנשים ,הנובעות ,בין היתר ,מחולשה
של רקמות חיבור בגוף האישה ,אשר אמורות
לתמוך באיברי האגן או הבטן .צוות החוקרים
הניח שהיות ששני המצבים הרפואיים הללו
נובעים מחולשה של רקמות חיבור ,תהיה
נטייה להופעה של שני המצבים יחד באותן
נשים .כדי להמשיך ולגלות את הסיבות
להפרעות אלו ,אנו ממשכים ומבצעים כיום
מספר מחקרים שמטרתם להבין טוב יותר את
הרקע הגנטי לצניחת איברי האגן ,דליפת שתן
ובקעים בדופן הבטן .בין היתר ,אנו בודקים
קיומן של מוטציות (שינויים נקודתיים במטען
הגנטי) אשר גורמות להחלשת רקמת החיבור
אצל הנשים כגורמים אפשריים לבעיות אלו".
בעיתון
פורסמו
המחקר
תוצאות
International Urogynecology Journal
.and Pelvic Floor Dysfunction
55
מתעדכנים | אונקולוגיה
רפואה מותאמת אישית
56
מספר האפשרויות לשימוש ברפואה מותאמת אישית בתחומי
המניעה ,האבחנה והתאמת הטיפול במחלות ממאירות הולך
וגדל ופותח אפשרויות חדשות לטיפול טוב יותר
ד"ר ליאור שושן-גוטמן
ק
בוצת המחלות המכונות "סרטן" היא
הטרוגנית מאוד ,לפחות כפי שאוכלוסיית
החולים במחלות אלו היא הטרוגנית.
המשמעות היא שכל חולה יכול להציג תמונה
קלינית שונה בעבור אותה ממאירות וכל גידול
עלול לגרום לתסמינים מגוונים בחולים שונים.
מעבר לכך ,קיימת שונות עצומה באופי התגובה,
החיובית וגם השלילית ,של כל חולה ומחלתו
לסוגי טיפול ספציפיים.
קל להבין כי כאשר אומרים כי בעבור מחלה
מסוימת יש לתת טיפול מסוים ,אנו עוסקים למעשה
בהתאמה סטטיסטית של הטיפול למטופל .התאמה
המבוססת על תוצאות מחקרים רפואיים ומאפשרת
לרפואה המודרנית לדעת אילו טיפולים מתאימים
למחלות מסוימות .אולם ,תוצאות מחקרים
כלשהם ,אינן מסוגלות לנבא את תגובתו של חולה
מסוים הלוקה בגידול מסוים למינון מסוים של
טיפול נבחר .עקב כך ,מתמקדים מאמצים רבים
באונקולוגיה הקלינית ובמחקר המעבדתי בפיתוח
בדיקות מעבדתיות אשר יסייעו בהערכת סיכון,
גילוי מוקדם והתאמה פרטנית של טיפול אנטי-
ניאופלסטי למחלה המסוימת של האדם המסוים.
הרפואה המותאמת אישית מיועדת לסייע לרופא
המטפל לקבל החלטות המתאימות לחולה שלמולו
ולגידול הספציפי שבו הוא לוקה בשלוש רמות
הניתנות לתיאור על פני צלעות המשולש המקשרות
בין חולה ,מחלה ותרופה (איור מס' .)1
שלוש צלעות המשולש כוללות בדיקות לאבחנת
נשאות של תסמונות גנטיות/תורשתיות -בדיקות
המתמקדות בחיבור בין מטופל ומחלתו ,שעיקרן
בדיקות גנטיות להערכת הנטייה לחלות במחלות
ממאירות וזאת לצורך מניעה מרבית של הופעת
המחלה ,במקרים שבהם מאותר שינוי גנטי מולד
במטען הגנטי של האדם.
בדיקות בתחום הפרמקוגנטיקה -בדיקות
המתמקדות בחיבור בין תגובת המטופל לתרופה.
אלו הן בדיקות גנטיות המיועדות לאפיין את היקף
ואופי המטבוליזם שעוברת תרופה בגוף המטופל
ועל ידי כך ניתן לצפות מראש את מידת ההשפעה
החיובית ואף השלילית שיכולה להיות לתרופה
מסוימת על אדם מסוים.
בדיקות בתחום הגנומיקה -בדיקות המתמקדות
בחיבור בין המחלה והתרופה .אלו הן בדיקות
גנומיות המיועדות לניבוי מהלך והתנהגות
המחלה (פרוגנוזה) ,כמו כן לניבוי יעילות/
עמידות הטיפול על ידי בדיקת הפרופיל הגנטי
של תאי הגידול.
בסקירה זו אתאר כמה מהבדיקות הזמינות כיום
בתחום הרפואה המותאמת אישית על שלושת
רבדיה בעולם האונקולוגיה הקלינית.
תסמונות גנטיות /תורשתיות
מחלת הסרטן היא גנטית ולכן בחלק מהמקרים
אף מורשת .במקרה של נטייה תורשתית ללקות
בסרטן ,השינוי הגנטי עובר במשפחה ,מאחד
ההורים או משניהם ,ולכן המוטציה קיימת בכל תאי
הגוף וניתנת לזיהוי בבדיקת דם .כדוגמה לבדיקות
בתחום זה אציין את הבדיקות הבאות:
בדיקת - BRACanalysisבדיקה גנטית המיועדת
לזיהוי סיכון מוגבר לסרטן שד והשחלות ומיועדת
לנשים עם סיפור משפחתי רלוונטי .ידועות יותר
מ 50-מוטציות בגנים BRCA1ו BRCA2-בקרב
יהודים .שלוש מוטציות עיקריות ,המשותפות
בכ 96-78-אחוז מהנשים ממוצא אשכנזי /מזרח
אירופאי הנושאות מוטציה כלשהי ,מכונות founder
mutationsונבדקות באופן שגרתי במדינת ישראל.
עם זאת ,קיימות מוטציות רבות נוספות אשר אינן
נבדקות בשגרה ועלולות להוביל אף הן להתמרה
ממארת .מוטציות אלו ניתנות לאיתור בריצוף מלא
של הגנים לאחר שלילת קיום שלוש עד חמש
המוטציות הנבדקות באופן שגרתי במכונים הגנטיים
השונים.
כיום ,קיימת חשיבות רבה לבירור גנטי זה כיוון
שניתן לטפל בחולות סרטן שד ,נשאיות למוטציות
בגנים ,BRCA1&2במעכבי ADP- poly( PARP
)ribose polymeraseהנמצאים בניסויים קליניים.
,PARPכמו ,BRCAהוא אנזים לתיקון .DNAתאי
גידול הנושאים מוטציה ב BRCA-ואינם מכילים
אף עותק תקין של הגן ,בעקבות loss of( LOH
)heterozygosityשל ,BRCAשורדים בזכות פעילות
ה PARP-ולכן עיכובו פוגע בתאי הגידול.
בדיקת - COLARISבדיקה גנטית המיועדת לזיהוי
סיכון מוגבר להופעת תסמונת .HPNCCהתסמונת
מבוטאת לרוב בהופעת מוטציות באחד משלושה
גנים MLH1 :ו 90( MLH2-אחוז מהמקרים) ובגן
( MLH6עשרה אחוזים מהמקרים) ,אף כי קיימות
גם מוטציות נוספות העלולות לגרום להופעת
התסמונת .מאפיין גנטי נוסף של התסמונת הוא אי
יציבות של החומר הגנטי ( )MSIבתאי הגידול .ביצוע
ריצוף הגנים המוזכרים למציאת מוטציה מסייע
במיקוד המטופלים הזקוקים למעקב ,כדלקמן:
נבדקים המאובחנים כנשאים לתסמונת יוכלו
להתחיל במעקב אינטנסיבי הכולל קולונוסקופיה
שנתית בגברים ונשים מגיל ,25בדיקת אולטרסאונד
וביופסיה שנתית של רירית הרחם בנשים מגיל 30
ובדיקת אולטרסאונד של השחלות והסמן CA-125
מדי שנה בנשים ,החל מגיל .30בדיקות נוספות
מומלצות בהתאם לסיפור המשפחתי והמוטציה
שאובחנה.
בדיקת - COLARIS APבדיקה המיועדת לזיהוי
המוטציות המאפיינות את נשאי התסמונת FAP
) .(Familial Adenomatous Polyposisתסמונת
זו מאופיינת בהופעת מאות עד אלפי פוליפים
אדנומטיים במעי הגס כבר בגיל צעיר (תחילת
העשור השני לחיים) .ברוב המקרים תתרחש
התמרה סרטנית של פוליפ אחד או יותר ולמעשה,
כ 100-אחוז מהחולים בתסמונת ילקו בסרטן המעי
הגס במהלך חייהם .פרט לכך ,הם מצויים בסיכון
מוגבר לממאירות גם בקיבה ,התריסריון ,בלוטת
התריס ,הכבד ,הלבלב ומערכת העצבים המרכזית.
תסמונת זו היא אחת ממספר תסמונות גנטיות
הקשורות לסרטן המעי הגס כמו AFAPותסמונת
.MAPהגורם לתסמונת FAPהוא קיום מוטציות
בגן ,APCמוטציות הניתנות לאיתור בריצוף מלא
של הגן.
בדיקת - Li Fraumeniבדיקה גנטית המזהה
נשאות לתסמונת לי פראומני הגורמת לסיכון
מוגבר להופעת גידולים סרטניים ממקורות שונים,
בגיל צעיר מאוד ,העלולים לשוב ולהופיע באותו
החולה מספר פעמים .החשד לקיום התסמונת
מתעורר בדרך כלל לאחר גילוי של מספר מקרי
סרטן באותה משפחה ,בגיל חולים צעיר יחסית.
התסמונת נובעת משינוי או מחוסר תפקוד של
הגן P53המתפקד כTumor Suppressor Gene-
ומזהה סיכון מוגבר ללקות במספר רב של גידולים
ממאירים באיברים שונים כדוגמת סרטן השד וסרטן
המעי הגס .בבדיקה מתבצע ריצוף מלא של הגן
המקודד ל.P53-
פרמקוגנטיקה
קיימים שינויים גנטיים/מוטציות במטען הגנטי של
האדם המשפיעים על אופי והיקף המטבוליזם של
תרופות שאותן הוא נוטל .בחלק זה אתאר את
השינויים הגנטיים/תורשתיים בגנום המנבאים את
מידת ההשפעה השלילית/רעילות מחד ואת מידת
57
מתעדכנים | אונקולוגיה
איור .1תחומי היישום של הרפואה המותאמת אישית מבוטאים כצלעות
המשולש המקשר בין אדם ,מחלה ותרופה
איור .2גרף סיכון בהשוואה לאוכלוסיה הכללית
איור .3האלגוריתם של אונקוטייפ
איור ALK-EML4 .4
58
היעילות ,מאידך ,שעשויה להיות לתרופה מסוימת על אדם מסוים ,שינויים גנטיים
הניתנים לבדיקה.
בדיקת 5FU Theraguideהיא דוגמה לבדיקה פרמקוגנטית המורה על פוטנציאל
רעילות הטיפול התרופתי .זוהי בדיקה גנטית הבודקת את הרצף הגנטי של הגנים
המקודדים את האנזימים (Dihydropyrimidine dehydrogenase) DPDוTS-
) (Thymidylate synthaseהאחראים לפעילות התרופה פלואורואורציל (,)5FU
תרופה המשמשת לטיפול במספר סוגי סרטן כדוגמת ממאירויות מערכת העיכול.
בדומה לטיפולים כימיים אחרים ,הטיפול ב 5FU-כרוך בסיכון לתופעות לוואי
חמורות ,סיכון התלוי בשינויים גנטיים מולדים בגנים DPDו .TS-באופן נורמלי,
לאחר קבלת טיפול ב ,5FU-כ 85-אחוז מהחומר הפעיל מפורקים (ועקב כך הופכים
לבלתי פעילים) על ידי האנזים .DPDבחלק מהמטופלים ,כתוצאה משינוי גנטי
בגן ,פעילות האנזים נמוכה ועקב כך נגרמת הצטברות החומר הפעיל בגוף ועלייה
בשכיחות תופעות הלוואי .יתרה מזאת ,השפעת 5FUמושגת על ידי קשירת
התרופה לאנזים TSועיכובו .לאחר קבלת טיפול ב ,5FU-במקרים שבהם כמות
ה TS-בגוף נמוכה (עקב שינוי גנטי הניתן לבדיקה מוקדמת) ,נותר עודף חומר פעיל
בגוף ,והסיכון לתופעות לוואי משמעותיות עולה .חוסר ב TS-עלול לגרום לתופעות
לוואי גם במקרים שבהם רמת 5FUבגוף תקינה.
בדיקת CYP2D6היא דוגמה לבדיקה פרמקוגנטית המורה על פוטנציאל יעילות
הטיפול התרופתי .המדובר בבדיקה גנטית הבודקת את הרצף הגנטי של הגן לאנזים
,CYP2D6השייך למערכת ציטוכרום P450בכבד .אנזים זה ,בין השאר ,אחראי
להפיכת התרופה טמוקסיפן למטבוליט הפעיל שלה (אנדוקסיפן) .טמוקסיפן היא
תרופה הורמונלית המשמשת כ 30-שנה לטיפול בסרטן השד .השפעת הטמוקסיפן
קיימת בגידולים המבטאים קולטנים להורמון אסטרוגן ,והפעילות הפרמקולוגית
שלה תלויה בהפיכתה לתוצר (מטבוליט) אנדוקסיפן ,היפוך המבוצע על ידי האנזים
.CYP2D6אנזים זה מבוטא בעיקר ברקמת הכבד ומשתתף במטבוליזם של כרבע
מהתרופות הנמצאות כיום בשימוש .פעילות נמוכה של אנזים CYP2D6יכולה
לנבוע כתוצאה מנטילת תרופות נוספות המעכבות את פעילות האנזים ,כדוגמת
התרופות נוגדות הדיכאון פרוזאק (פלואוקסטין) או סרוקסט (פרוקסטין) ,או
כתוצאה משינויים גנטיים /תורשתיים.
הגן המקודד ל CYP2D6-נמצא על כרומוזום 22והוא אחד הגנים הפולימורפיים
ביותר :ידועים כ 33-אללים פולימורפיים וכ 75-מוטציות שונות המרכיבות אותם
ומשפיעות בחלקן על הפעילות האנזימטית .רוב האללים הם אללים "שקטים"
הנקראים גם .)Extensive metabolizers( EMאלה הם אללים המבטאים חלבונים
עם פעילות תקינה של האנזים .CYP2D6בכשישה עד עשרה אחוזים מהאוכלוסיה
קיימים ואריאנטים אחרים המכילים החסרה או פולימורפיזם ואלה מונעים את
יצירת האנזים הפעיל ומכונים Null allelesוגם .(Poor Metabolizers) PMהווריאנט
הנפוץ מסוג זה באוכלוסיות אירופאיות ובמזרח התיכון הוא .CYP2D6 *4קבוצה
נוספת של אללים המבטאת פעילות מופחתת של האנזים שייכת לקבוצת הIM-
( .)Intermediate metabolizersהווריאנט הנפוץ מסוג זה באוכלוסיות אסיאתיות
הוא ,CYP2D6*10באוכלוסיות אירופאיות *41ובאוכלוסיות אפריקאיות .*17
מטופלים/ות בעלי שני אללים מסוג PMמסווגים כ .PM-מטופלים/ות בעלי
גנוטיפ EM/PMאו EM/EMיבטאו פעילות תקינה של האנזים ויאובחנו
כ .EM-מטופלים בעלי גנוטיפ IM/IMאו IM/PMהם בעלי פעילות מופחתת
של האנזים .IMכמו כן נמצאו פרטים שבגנום שלהם יש הכפלות של הגן
,CYP2D6בהם קיימות רמות ביטוי גבוהות ביותר של האנזים CYP2D6בכבד,
ולכן פירוק התרופות על ידי אנזים זה יהיה מהיר מהרגיל .(ultra rapid) UR
מספר מחקרים רטרוספקטיביים בדקו את הקשר בין גנוטיפ CYP2D6ויעילות
הטיפול בטמוקסיפן והראו כי בקבוצת נשים אחרי תקופת הבלות עם סרטן שד
המבטא קולטנים לאסטרוגן ,אשר עברו ניתוח לכריתת הגידול וסווגו כגנוטיפ מסוג
PMשל ,CYP2D6מדד ה Disease-free survival-היה קצר יותר כמעט פי שניים
בהשוואה לקבוצות אחרות .לעומת זאת ,קיימות גם עבודות רטרוספקטיביות
במטופלות בטמוקסיפן אשר לא הצליחו להראות קשר בין המבנה הגנטי של
CYP2D6ויעילות התרופה.
גנומיקה
בגידולים כדוגמת סרטן השד וסרטן המעי גס,
המאובחנים בשלבים המוקדמים של המחלה ולאחר
טיפול כירורגי מקומי ,ניצבת בפני האונקולוג
שאלת הצורך בטיפול סיסטמי ,כימי ו/או ביולוגי
לצורך מניעת הישנות .עד לפני מספר שנים נשען
האונקולוג על פרמטרים קליניים-פתולוגיים בלבד
כדוגמת גיל המטופל ,גודל הגידול ,דרגת בשלות
הגידול וכדומה .בעשור האחרון נתגלו פרופילים
גנומיים (בדיקות לביטוי גנים בגידול) המאפשרים
לאונקולוג לחזות ברמת דיוק גבוהה את מידת
הסיכון להישנות המחלה ובהתאם לבצע בצורה
מושכלת את שיקולי מאזן התועלת והסיכון כאשר
שוקלים לתת לחולה טיפול בעל תופעות לוואי
משמעותיות.
כדוגמה לבדיקת פרופילים גנטיים המנבאים
סיכון מוגבר להישנות סרטן השד נמנות הבדיקות
,Oncotype DX Breast Mammaprint & PAM 50
בדיקות המבוססות על זיהוי פרופילים גנומיים
באמצעות פלטפורמות מולקולריות שונות .בדיקת
Oncotype Dx Breastהיא בדיקה גנומית המודדת
את ביטויים של 21גנים בגידול ומאפשרת להעריך
את מידת הסיכון להישנות סרטן השד אשר אובחן
בשלב מוקדם.
מרבית גידולי סרטן השד מבטאים רצפטורים
לאסטרוגן ,כך שיש מקום לעשות שימוש בטיפול
הורמונלי אדג'ובנטי ובדרך זו להעלות את מידת
הביטחון בהחלמתה המלאה של המטופלת לאחר
ניתוח .כיום ,סיכויי הישנות המחלה לאחר עשר
שנים בקרב חולות המטופלות בטיפול הורמונלי,
לאחר כריתה כירורגית ,עומדים על כ 15-אחוז.
שיעור הישנות נמוך זה ,בקרב אוכלוסיית החולות
שיש להן גידול חיובי לקולטני אסטרוגן ,מעלה
התלבטות מוצדקת בדבר הצורך במתן טיפול
כימותרפי סיסטמי .השימוש בבדיקת Oncotype
DX Breastמאפשר קבלת החלטה מושכלת במקרים
אלה :במחקרים רבים אשר עשו שימוש בבדיקת
Oncotype DX Breastהוכח כי הבדיקה מנבאת
את הסיכוי להישנות המחלה בצורה מדויקת ביותר
בהשוואה לגורמים קליניקו-פתולוגיים כגון :גיל,
גודל הגידול ודרגתו וביטוי חלבונים שונים .לפיכך,
ביצוע הבדיקה וגילוי חתימה גנומית המנבאת סיכון
נמוך להישנות המחלה עשויים לחסוך לכ 40-אחוז
מהחולות טיפול כימותרפי קשה.
מחקרים ,מהשנתיים האחרונות ,הראו כי יש תועלת
בביצוע הבדיקה גם בקרב חולות סרטן שד בשלבי
מחלה מתקדמים יותר ,שבהם מועמדת המטופלת
לטיפול כימותרפי טרום-ניתוחי (ניאו-אדג'ובנטי),
או במצבים שבהם מטופלות אובחנו עם בלוטות
לימפה אקסילריות נגועות (עד שלוש בלוטות) .עד
כה בוצעו בעולם יותר מ 130-אלף בדיקות ,מתוכן
כ 4,000-בישראל.
על בסיס הצלחה זו בזיהוי הסיכון להישנות ושימוש
בסיכון זה לצורך קבלת החלטה על טיפול כימותרפי
אדג'ובנטי ,נכנסה לשימוש בחודש האחרון בדיקה
מקבילה אשר מטרתה לנבא את מהלך והתנהגות
סרטן מעי גס המאובחן בשלב מוקדם ,שלב ,II
בדיקת .Oncotype Dx Colon
מטרות מולקולריות בתוך תאי
גידולים ממאירים
זיהוי גנים מוטנטיים והשינויים החלים במסלולי
איתות תוך-תאי הקשורים להתמרה ממארת אפשר
מחד את קיום התובנה כי קיימות "חתימות" גנטיות
של גידולים אגרסיביים יותר לעומת כאלה עם
חותם "טוב" יותר ובמקביל ,הביא לפיתוח תרופות
ביולוגיות ,ממוקדות מטרה לצד התרופות הכימיות
הוותיקות יותר .חשוב לציין כי בדומה לתרופות
הביולוגיות המתקדמות ,גם התרופות הכימיות
"ממוקדות מטרה" ,פועלות גם הן על מטרות תאיות
ספציפיות .ההבדל המרכזי בין תרופות כימיות
לתרופות ביולוגיות הוא בכך שתרופות ביולוגיות
מעכבות גנים או חלבונים בעלי שינוי (מוטציה,
חסר ,הכפלה) שקיים בתאים הסרטניים ואינו מופיע
בתאים הבריאים .לכן ,לתרופות הביולוגיות חלון
תרפויטי רחב יותר בזכות הדיפרנציאציה הניכרת
יותר שהן מגלות בין תאים ממאירים לתאי הרקמות
הבריאות.
לאור זאת ,גם בהקשר לתרופות ביולוגיות וגם בנוגע
לשימוש בתרופות כימיות ,קיימת חשיבות לבדיקת
"המטרות" של הטיפול המיועד בטרם החלתו.
אפיון קיום/העדר/שינוי המטרות התאיות הללו
מאפשר לנבא מראש את יעילות/חוסר היעילות
בשימוש בתרופות בכלל והתרופות הביולוגיות
בפרט.
בפרק זה בחרתי להציג מספר דוגמאות לבדיקות
גנומיות המיועדות לאפיין את אתר הפעולה של
תרופות ביולוגיות.
בדיקה לאפיון אתר פעולה הגן ל /HER2-התרופה
Trastuzumabו - Lapatinib-הגן המקודד
ל HER2-מבוטא ביתר בכ 20-אחוז מגידולי השד
כתוצאה מאמפליפיקציה גנטית .ממצא זה הוביל
לפיתוח תרופה ביולוגית הפועלות על קולטן זה.
טיפול בנוגדן כנגד החלק החוץ תאי של הקולטן
ל ,HER2-ה( Trastuzumab-הרספטין) ,בנשים עם
סרטן שד המבטא ביתר את הגן ל ,HER2-נמצא
כמפחית את הסיכון להישנות המחלה ב 50-אחוז.
בנוסף נמצא לאחרונה כי תוספת הרספטין לטיפול
כימי בחולים עם סרטן קיבה ,המבטאים ביתר את
הקולטן ל ,HER2-הקנה גם במקרים אלה יתרון
בהישרדות.
תרופה נוספת ,ה ,Lapatinib-מולקולה קטנה כנגד
האנזים טירוזין קינאז המהווה חלק ממנגנון הפעולה
המצומד לקולטן ל ,HER2-אף היא מאושרת כיום
לטיפול בסרטן שד גרורתי.
לפיכך ,זה כעשור ,בדיקת ביטוי היתר של הגן
מה חדש . . .שירותים
יחידה לפסיכולוגיה רפואית במרכז הרפואי
וולפסון
במרכז הרפואי וולפסון בחולון נפתחה יחידה
לפסיכולוגיה רפואית הנותנת טיפול פסיכולוגי
לאנשים עם בעיות ומחלות גופניות ,שזקוקים
לסיוע נפשי בהתמודדות עם המחלות .השירות
ניתן הן למטופלי בית החולים והן לציבור
הרחב כיוזמה משותפת של המרכז הרפואי
ושל המכללה האקדמית תל אביב-יפו השוכנת
בסמוך למרכז.
פרופ' רבקה יעקובי ,ראש המגמה ללימודי תואר
שני בפסיכולוגיה רפואית במכללה האקדמית
תל אביב-יפו וד"ר נועה ברק ,יו"ר החטיבה
הרפואית בהסתדרות הפסיכולוגים בישראל,
פסיכולוגיות רפואיות בכירות המנהלות את
היחידה ,הסבירו כי רבים מהחולים ובני
משפחותיהם זקוקים לסיוע נפשי בהתמודדות
עם מחלות כגון סרטן ,לב ,סוכרת ,עור,
גסטרואנטרולוגיה ,בעיות פריון ועוד .מדובר
בהתמודדות עם כאבים ,חרדות ,פחדים,
בושה ,אובדן ,דיכאון ,קשיים בתקשורת עם
הסביבה עקב המחלה ועוד .בנוסף ,ערוכה
היחידה לטיפול במצבים טראומתיים כגון
פציעות ותאונות .במקרים רבים אנשים
אלה חווים בדידות גדולה כי אין להם עם מי
להתייעץ או לחלוק את מצוקתם וזאת בשעה
שעליהם לגייס את כל המשאבים הנפשיים
להתמודדות עם מחלתם.
פרופ' יעקובי אמרה שאין בציבור די מודעות
לתחום הפסיכולוגיה הרפואית ,כאשר סיוע
קצר וממוקד יכול לשפר משמעותית את
איכות חייהם של החולים ולהקנות להם כלים
להתמודדות עם הבעיות ,והוסיפה" :אנשים לא
צריכים להישאר לבד בהתמודדות הקשה".
59
מתעדכנים | אונקולוגיה
איור PDGFR .5
המקודד ל HER2-נכנסה לרוטינה מעבדתית וכלולה
בכל תשובה פתולוגית של סרטן שד ולאחרונה גם
בגידולי קיבה.
בדיקה לאפיון אתר הפעולה הגן ל/EGFR-
התרופה Gefitinibאירסה -אירסה היא מולקולה
קטנה המעכבת את קישור ה ATP-לאנזים טירוזין
קינאז ,המהווה חלק מהקולטן ל( EGFR-גורם
צמיחה של תאי אפיתל ברקמות רבות) ובכך היא
מונעת למעשה את תהליך הזרחון והפעלת הקולטן
(האמור לשפעל נתיבי איתות תוך-תאיים המעודדים
התרבות ואל-מוות של תאי אפיתל) .כתרופה
האמורה להיות יעילה כנגד גידולים אפיתליאליים,
אירסה משמשת כיום לטיפול בסרטן ריאות מסוג
.NSCLCידוע כי כעשרה אחוזים מחולים הלוקים
בסרטן ריאה מסוג NSCLCנושאים מוטציות
משפעלות באנזים טירוזין קינאז של הגן ל.EGFR-
מוטציות אלו גורמות להפעלת הקולטן ולפיכך,
מולקולות קטנות הנקשרות לאזור זה בקולטן
יעילות בעיכובו .ממחקרים של השנים האחרונות
התברר כי קיימת קורלציה גבוהה בין קיום
המוטציות המשפעלות ויעילות הטיפול באירסה.
בנוסף ,אופיינה עמידות נרכשת למעכבי טירוזין
קינאז כדוגמת אירסה .עמידות זו יכולה להופיע
בגידול שהגיב בעבר לתרופה ועקב "רכישת"
מוטציה כגון מוטציה T790Mבקולטן ל,EGFR-
אשר גורמת לעלייה באפיניות ל ATP-ולפיכך,
לעמידות למעכבי טירוזין קינאז.
מלבד ,EGFRמסתמנות מטרות נוספות לטיפול
בסרטן ריאה מסוג .NSCLCחלבון האיחוי
,EML4-ALKהמורכב מהקצה ה N-טרמינל של
(Echinoderm microtubuleassociated
EML4
(protein-like 4 geneעם החלק התוך תאי טירוזין
קיאז של האונקוגן .ALKנכון להיום זוהו מספר
ואריאנטים של ALK-EML4בסרטן ריאה ,כולם
קשורים לחסר במוטציות בגנים ל EGFR-או
,KRASלגיל צעיר של החולה ולהיסטולוגיה מסוג
.acinar adenocarcinomaגידולים אלה ,המכילים
60
את חלבון האיחוי של ,ALKמהווים מטרה טיפולית
למעכבי ALKהנמצאים כיום בניסויים קליניים.
היות שמוטציות בגן המקודד ל EGFR-מהוות
תנאי ליעילות השימוש באירסה בגידולי ,NSCLC
בדיקות לזיהוי מוטציות בגן ל EGFR-מהוות תנאי
מקדים לטיפול באירסה מאז הכללתה בסל התרופות
בישראל בינואר ,2010כחלק מהטיפול בחולי סרטן
ריאה מסוג .NSCLC
בדיקה לאפיון אתר הפעולה /C-KITיעילות
השימוש בתרופה Imatinibגליבק -גליבק,
מולקולה קטנה המעכבת את האנזים טירוזין קינאז
המשופעל כתוצאה מייצור האונקוגן ,BCR-ABL
אושרה כבר בשנת 2001כטיפול במחלת לוקמיה
מסוג .CMLבמחלה זו נוצר חלבון איחוי ,כתוצאה
מטרנסלוקציה 9ו( 22-כרומוזום פילדלפיה) .האנזים
טירוזין קינאז הנוצר מחלבון איחוי זה מופעל באופן
בלתי תלוי (קונסטיטוטיבי) ועל כן מעודד באופן
רציף תהליכי התרבות ואל-מוות בתאים הממאירים.
בדומה לאירסה ,גם גליבק מעכבת קישור ATP
לאתר הרלוונטי של האנזים טירוזין קינאז ובכך
מונעת זרחון ושפעול נתיבי האיתות התוך-תאי
המעודדים את התא להתרבות.
נמצא כי גליבק מעכבת טירוזין קינאז ספציפי
של האונקוגנים KITו PDGFR-האופייניים לתאי
גידולים מסוג .GISTכ 85-75-אחוז מגידולי GIST
נושאים מוטציה בגן KITוכחמישה עד עשרה אחוזים
מגידולי GISTנושאים מוטציה בגן .PDGFRלעומת
זאת ,כעשרה אחוזים עד 15אחוז מגידולי GIST
אינם נושאים מוטציות KITאו PDGFRכלל.
העמידות הראשונית של גידולי ה GIST-לטיפול
בגליבק עומדת על כעשרה אחוזים עד 20אחוז
מכלל גידולים אלה .עמידות לטיפול עלולה
להתפתח גם בקרב חולים אשר הגיבו לטיפול
בתחילתו .ממחקרים רבים עולה כי קיום מוטציות
משפעלות בשני הגנים הללו מהווה סמן מנבא
ליעילות הטיפול ב .Imatinib-כאשר המוטציה
נמצאת בחלק הגן המכונה "אקסון ,"11לא נמצא
הבדל ביעילות בשימוש בין מינוני Imatinibשונים,
בעוד שבמקרים שבהם המוטציה היא בחלק הגן
המכונה "אקסון ,"9שימוש במינון מוגבר של
( Imatinibמינון 800מ"ג במקום 400מ"ג) משפר
את יעילות הטיפול.
תרופה נוספת ממשפחת מעכבי טירוזין קינאז היא
ה .Sunitinib-תרופה זו נמצאה יעילה במקרים
שבהם השימוש בתרופה Imatinibנכשל ולכן יש
הגיון בשימוש בתרופה זו כקו טיפול נוסף ,מעבר
לטיפול בגליבק .אולם ,במקרים שבהם המוטציה
בגן KITהיא ב "אקסון ,"11אין עדויות ליעילות
השימוש ב Sunitinib-במקרים שבהם השימוש
בגליבק נכשל.
למרות העדויות הברורות לקשר בין קיום המוטציות
בגנים CKITו PDGFR-לבין יעילות התגובה לגליבק
בגידולי ,GISTעדיין לא הוכללה הטכנולוגיה כתנאי
לטיפול בתרופה וקביעת המינונים.
בדיקה לאפיון אתר הפעולה /K-Rasיעילות
השימוש בתרופה ( Cetuximabארביטוקס) -
ארביטוקס הוא נוגדן הנקשר לחלק החוץ תאי של
הקולטן EGFRובכך הוא מעכב את קישור הליגנד
(גורם צמיחה בעל השפעות פרו-ניאופלסטיות).
ארביטוקס מאושר כטיפול בחולי סרטן המעי הגס
וגידולי ראש צוואר .אחד ה"שחקנים" המשתתפים
בשרשרת האיתות התוך-תאי המתרחשת בעקבות
הפעלת הקולטן EGFRהוא חלבון ה.K-RAS-
נמצא כי בכ 40-אחוז מגידולי המעי הגס קיימות
מוטציות בגן המקודד ל K-RAS-אשר ,ככל
הנראה ,גורמות לפעילות תמידית של החלבון,
גם לאחר עיכוב פעילות הקולטן .EGFRמחקרים
הראו כי בהתאם לכך ,קיים קשר מובהק בין
העדר מוטציה בגן K-RASלבין יעילות הטיפול
בארביטוקס .לעומת זאת ,לא נמצא יתרון בטיפול
בארביטוקס לעומת טיפול תומך בלבד בקרב חולים
אשר גידוליהם נשאו מוטציות בגן.
בדיקות לזיהוי מוטציות בגן ל KRAS-מהוות תנאי
מקדים לטיפול בארביטוקס מאז הכללתה בסל
התרופות בישראל בינואר ,2009לחולי סרטן המעי
הגס.
בדיקת - Target Nowבדיקה רחבת יריעה
המבוצעת בתאי הגידול וסוקרת מספר עצום של
מטרות פוטנציאליות לפעילות תרופתית ,כגון
אלו שתוארו כאן ורבות אחרות .סיכום הממצאים
מעלה פעמים רבות אפשרויות טיפוליות שלא
ניתן היה לחשוב עליהן קודם לכן ולעתים פוסל
את האפשרות לעשות שימוש בתרופה המותווית
למחלה (על פי תוצאות מחקרים סטטיסטיים).
התוויית הטיפול התרופתי ,בין אם כימותרפי ובין
אם בתרופות ביולוגיות חדישות ,מאפשרת הארכת
תוחלת החיים של חולים גם במקרים שבהם כבר
לא ניתן היה לצפות לכך .הבדיקה ניתנת לביצוע
בכל סוגי הגידולים הסולידיים ואף במקרים שבהם
רקמת המקור אינה ידועה בוודאות.
העתיד כבר (כמעט) כאן
פרויקט הריצוף הגנומי הוא אחד הכיוונים בהתהוות
בתחום הרפואה המותאמת אישית לחולים במחלות
ממאירות .כתחום שבו העתיד הופך למציאות על
בסיס יומיומי ,מאופיינת הרפואה המותאמת אישית
בתהליך היווצרות בדיקות אבחנתיות בקצב המדביק
את קצב הגילויים המדעיים בתחום חקר הסרטן.
לאחר השלמת פרויקט הגנום האנושי ,מספר
מעבדות בעולם משקיעות מאמץ משותף בפרויקט
גנום הסרטן .במסגרת פרויקט זה משתמשים במידע
שהופק מפרויקט הגנום האנושי כדי לאתר מוטציות
וגנים הקשורים באופן ישיר להתמרה ממארת
מכ 350-גנים המוכרים לנו כיום ,לסדר גודל של
כ 2,000-גנים בעתיד הנראה לעין.
מיפוי מלא של כל המוטציות הסומטיות ברקמת
שירותים. . .מה חדש
טיפול בבעיות פסיכוסומטיות בילדים
במרכז שניידר
הפסיכוסומטיקה היא תחום קליני אשר שואף
להבין את תרומתו של הקשר בין הגוף והנפש
.בהתפתחות של מחלות או תופעות גופניות
פעילות הגומלין בין הגוף לנפש מוסברת
-במישור הפסיכולוגי דרך קונפליקטים פנים
נפשיים המקבלים את ביטוים דרך הגוף
,ובאמצעות האופן שבו מערכת העצבים
המערכת האנדוקרינית ומערכת החיסון
.מושפעות מהאירועים בסביבתו של האדם
כיום ידוע שיש קשר בין מצבים רגשיים כגון
לבין תגובות פיזיולוגיות אשר,מצבי לחץ ודחק
.עלולות ליצור תסמינים באיברים שונים בגוף
מרכז שניידר התחיל להפעיל לאחרונה תכנית
לטיפול בהפרעות, יחידה מסוגה,לילדים
שבמסגרתה ניתן טיפול,פסיכוסומטיות
,להתמודדות עם בעיות פסיכוסומטיות שונות
סבל וכאב שאין להם תמיכה בממצאים:כגון
הפרעה כפייתית של תלישת שיער,רפואיים
, לעיסת בגדים, גירודים אובססיביים,מהגוף
) תנועות לא רצוניות (טיקים,חרדות ופוביות
.ומחלות נוספות המושפעות ממתח ומחרדה
מטרת הטיפול במרפאה היא לשנות את
תפישתו של הילד בקשר לבעיה ממנה הוא
סובל ובכך להיות מעורב ולהשפיע על השינוי
.במצבו
בראשות,התכנית להפרעות פסיכוסומטיות
פועלת בתוך,הפסיכולוג אנדרס קוניצ'זקי
מרפאת חרדה בראשותו של הפסיכולוג דני
לוטן ובמסגרת המחלקה לרפואה פסיכולוגית
. בראשות פרופ' אלן אפטר,במרכז שניידר
61
אין כיום ספק כי תהליכים אלה של מיפוי מוטציות
מלא של גידולים ספציפיים עתידים להפיק "בנק
,מטרות" גדול מאוד של מוטציות בחומר הגנטי
בנק שיאפשר פיתוח של תרופות ייעודיות
ובמקביל בדיקות ייעודיות אשר יוכלו לנבא מראש
,את מידת היעילות הצפויה משימוש בתרופות אלו
ללא קשר לסוג הגידול אלא לפי פרופיל המוטציות
ניתן יהיה לקבל אפיון טוב, כמו כן.של הגידול
.ומדויק יותר של המהלך הפרוגנוסטי של החולה
אונקוטסט/גוטמן מנהלת אדבנטסט-ד"ר ליאור שושן
טבע-
nature
כפי שפורסם בכתב העת המדעי,מלנומה
מאפשר להבדיל בין מוטציות,2009 בשנת
סומטיות שיש להן תפקיד בהתנעת התהליך
לבין,)Driver mutations הממאיר (מכונות גם בשם
מוטציות נלוות אליהן ושאינן משמעותיות בתהליך
ההתמרה הממארת של תאי הגידול (מכונות בשם
גם, באותה שנה התפרסם.)Passenger mutations
מיפוי מלא של המוטציות הסומטיות,nature-כן ב
Small( המופיעות בגידול תאים קטנים של הריאה
מיפוי זה הצליח לאפיין.)Cell Lung Cancer
ולהבדיל בין מוטציות הנובעות מחשיפה לניקוטין
.לבין מוטציות אחרות
{}רשימה ביבליוגרפית
1. Downward J, Finding the weakness in Cancer. N Engl J Med. 2009;361:922-924.
2. Vogelstein B, & al. Genetic alterations during colorectal-tumor development. N Engl J Med. 1998;319:525-532.
3. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A & al. Fluorouracil, Leucovorin, and oxaliplatin with and without
cetuximab in the first-lone treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008;27:663-671.
4. Pleasance E. D. & al. A comprehensive catalogue of somatic mutations from a human cancer genome. Nature.
Published online 16 December 2009.
5. Pleasance E. D. & al. A small-cell lung cancer genome with complex signatures of tobacco exposure. Nature.
Published online 16 December 2009.
6. Casali P. G. & al. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Annals of Oncology. 2009. (Supplement 4): iv64–iv67.
7. Debiec-Rychter M. & al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal
stromal tumours. Eur J Cancer. 2006. 42:1093-1103.
8. Coombes, R. C. & al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in
postmenopausal women with primary breast cancer. N. Engl. J. Med. 2004. 350;1081–1092.
9. Howell, A. & al. Results of the ATAC (arimidex, tamoxifen, alone or in combination) trial after completion of 5
years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet. 2005. 365:60–62.
10. Kaufmann, M. & al. Improved overall survival in postmenopausal women with early breast cancer after
anastrozole initiated after treatment with tamoxifen compared with continued tamoxifen: the ARnO 95 Study. J.
Clin. Oncol 2007. 25:2664–2670.
11. Thurlimann, B. & al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast
cancer. N Engl J Med 2005. 353:2747–2757.
12. Wu, X. & al. The tamoxifen metabolite, endoxifen, is a potent antiestrogen that targets estrogen receptor for
degradation in breast cancer cells. Cancer Res 2009. 69:1722–1727.
13. Ingelman-Sundberg, M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2d6 (CYP2D6): clinical consequences,
evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenomics J 2005; 5:6–13.
14. Jin, Y. & al. CYP2D6 genotype, antidepressant use,and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer
treatment. J. Natl Cancer Inst 2005;97:30–39.
15. Nelson, d. R. et al. Comparison of cytochrome P450 (CYP) genes from the mouse and human genomes,
including nomenclature recommendations for genes, pseudogenes and alternative-splice variants.
Pharmacogenetics 2004;14:1–18.
16. Goetz, M. P. & al. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of
efficacy and hot flashes. J. Clin. Oncol 2005;23:9312–9318.
17. Wegman, P. & al. Genotype of metabolic enzymes and the benefit of tamoxifen in postmenopausal breast
cancer patients. Breast Cancer Res 2005;7:R284–R290.
18. Leora, H and William, P EML4-ELK: Honing In on a New Target in Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO 27, sep 10
2009
19. Rebbeck TR, et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation
carriers: The PROSE study group. Journal of Clinical Oncology. 2004;22:1055.
20. Lynch HT, et al. Review of the Lynch syndrome: History, molecular genetics, screening, differential diagnosis and
medicolegal ramifications. Clinical Genetics. 2009;76:1.
21. C. Aschele, S. Lonardi and S. Monfardini. Thymidylate Synthase expression as a predictor of clinical response
to fluoropyrimidine-based chemotherapy in advanced colorectal cancer. CANCER TREATMENT REVIEWS 2002; 28:
27-47.
22. Wolff AC, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline
recommendations for human epidermal growth factor 2 testing in breast cancer. Journal of Clinical Oncology.
2007;25:118.
23. Johnson DH, et al. Cancer of the lung: Non-small cell lung cancer and small cell lung cancer. In: Abeloff MD, et al.
Abeloff's Clinical Oncology. 4th ed. Philadelphia, Pa.: Churchill Livingstone; 2008:1307.
24. Paik S. et al. Gene Expression and Benefit of Chemotherapy in Women With Node-Negative, Estrogen Receptor–
Positive Breast Cancer. J Clin Oncol 2006.
25. Goldstein L. J. et al. Prognostic Utility of the 21-Gene Assay in Hormone Receptor–Positive Operable Breast
Cancer Compared With Classical Clinicopathologic Features. J Clin Oncol 2008;26.
מתעדכנים | איידס
איידס .תמונת מצב
והתקווה לעתיד
הרפואה המודרנית השתלטה על נושאי הוירוס .החברה המודרנית ,ובעיקר
החברה המסורתית ,לא הצליחה להשתלט על התפשטות המגפה .הבעיה העיקרית
היא שההתקדמות ביכולת הריפוי איננה מלווה בהתקדמות משמעותית בתחום
המניעה ,החינוך למניעת הדבקה והנגישות לטיפול בעולם המתפתח
ד"ר קלריס ריזנברג
ב
שנת 1981החלה ההתפרצות הגדולה של
מחלת האיידס והיא נמשכת עד היום.
באותה שנה פורסמו בעיתוני הרפואה
המובילים מאמרים שדנו בהצטברות מקרי דלקת
ריאות הנגרמת על ידי פנאומוציסטיס גירובצי
( (Pneumocystis jiroveci pneumoniaבגברים
בריאים המקיימים יחסי מין עם גברים .בהמשך,
דווח על מקרים דומים בקרב נשים ומזריקי
סמים ,בילדים שרק נולדו ובקרב אנשים שקיבלו
דם או מוצרי דם .המשותף לכל המקרים הללו
היה פגיעה קשה במערכת החיסונית שנרכשה
במהלך החיים והתופעה הוגדרה כתסמונת החסר
החיסוני הנרכש ( .)AIDSתסמונת האיידס כוללת
מחלות זיהומיות מרובות ,כמה מהן נדירות,
גידולים ופגיעות רב מערכתיות (כולל במערכת
העצבים) שקשורות באופן ישיר לפגיעה במערכת
החיסונית התאית.
בשנת 1983בודד נגיף ה HIV-מבלוטת לימפה
מוגדלת של חולה ובשנת 1984הוכח הקשר בין
נגיף ה HIV-להופעת תסמונת האיידס.
בשנת 1985הוכנסה לשימוש רחב בדיקת הסקירה
למציאת נוגדנים כנגד הנגיף ה HIV-בשיטת
ה ,ELISA-בדיקה פשוטה וזולה שאפשרה להעריך
את מידת ההתפרצות של המחלה באוכלוסיה
הכללית .מאז ,למרות ההתקדמות העצומה בהבנת
המחלה ומהלכה ,בהבנת דרכי העברת הנגיף מאדם
לאדם ובדרכי מניעת ההדבקה ,בטיפול ומעקב
בנשאי נגיף ה HIV-ובמחלת האיידס ,האפידמיה
עדיין בעיצומה.
על פי הדיווחים של ארגון הבריאות העולמי
( )WHOשפורסמו בנובמבר ,2009בסוף שנת 2008
היו בעולם כ 33.4-מיליון בני אדם עם נגיף ה,HIV-
מחציתם נשים ולמעלה משני מיליון ילדים עד גיל
62
.15בשנת 2008נפטרו בעולם כשני מיליון בני אדם
מאיידס ,רובם מארצות מתפתחות באפריקה ,דרום
מזרח אסיה ויורו-אסיה .בשנת 2008נדבקו בכל
יום כ 7,400-בני אדם ברחבי העולם בנגיף ה,HIV-
מתוכם כ 97-אחוז בעולם השלישי ,מעל 1,200
ילדים ,כמחצית מהמבוגרים נשים וכ 40-אחוז
מהאנשים בגילאים בין 15ל.124-
על פי דיווחים של משרד הבריאות מנובמבר
,2009בין השנים 1981עד סוף שנת ,2008אובחנו
בישראל 5,751מקרים של .HIV/AIDSהחל משנת
2004מאובחנים כ 350-נשאים/חולים חדשים בשנה
(שיעור של 52.8נשאים/חולים חדשים למיליון
תושבים ,שיעור הנמוך מרוב מדינות המערב).
התפתחות הטיפול
ההיסטוריה של הטיפול האנטי-וירליART ,
) ,(antiretroviral therapyהחלה במחקר קליני
עם תרופה חדשה בשם זידובודין (.(Zidovudine
לראשונה הייתה תקווה ,שכן המחקר הצביע על כך
שמתן זידובודין בזמן הריון ,בלידה וליילוד מוריד
בשני שלישים את סיכוי ההידבקות של תינוק
מאם הנושאת את הנגיף .בהמשך הופיעו תרופות
נוספות ,אבל מהר מאוד הסתבר שמתן תרופה
אחת או שתיים מאריך רק במקצת את אורך חיי
הנשא/חולה.
בשנות ה ,90-בד בבד עם פיתוח תרופות חדשות
וביצוע מחקרים קליניים פורצי דרך בתחום,
התאפשר שינוי בתפישת הטיפול באיידס .בשנת
1996נכנסה שיטת טיפול חדשהHighly( HAART ,
,)Active Antiretroviral Therapyשעיקרה טיפול
תלת-תרופתי שכלל תרופות משתי קבוצות טיפול
שונות .שיטה זו הוכחה כיעילה מאוד והובילה
לירידה של 80-60אחוז בתחלואה ובתמותה
כתוצאה מאיידס .למעט ההצלחה של החיסונים
במניעת מחלות מידבקות ,אין עוד דוגמה ברפואה
לטיפול תרופתי ששינה בצורה כה דרמטית את
מהלכה הטבעי של מחלה קטלנית .כיום ,מחלת
האיידס ,בעידן ה( HAART-במדינות שבהן הטיפול
זמין) ,הפכה ממחלה חסרת ריפוי למחלה כרונית.
כתוצאה מכך ,אין היום טיפול או פרוצדורה רפואית
שנשא HIVאינו יכול לעבור :הורות והולדת ילדים
בריאים שאינם נושאים את הנגיף ,טיפולי פוריות
כולל הפריה חוץ גופית ,טיפול בזיהומים צולבים
מורכבים כגון דלקת כבד כרונית מסוג Bאו ,C
טיפולים כימיים ,דיאליזה ,השתלות ועוד .עם זאת,
הטיפול מורכב ולעתים מסובך ,כרוך בתופעות
לוואי ,דורש מעקב וניטור קליני ומעבדתי צמוד.
הצלחת הטיפול במחלת האיידס תלויה מעל הכל
במוכנות ובהיענות מקסימלית מצד המטופל לאורך
כל החיים.
ההחלטה על עיתוי התחלת הטיפול ב HIV-ועל
אופי השילוב התרופתי הניתן היום לבחירה מבין
האפשרויות הקיימות היום היא לא רק החלטה
שמתבססת על מחקרים קליניים רציניים ועל
הנחיות של פורומים מקצועיים בינלאומיים ,אלא גם
על הבנה ,הסכמה ומודעות מלאה מצד המטופל.
הנחיות עדכניות לטיפול
בסוף שנת 2009פורסמו הנחיות עדכניות לטיפול
בחולי ,HIV/AIDSעל ידי המחלקה לבריאות
ושירות של ארה''ב ( (DHHSועל ידי האיגוד
האירופי הקליני לאיידס (.3,2)EACS
הטיפול בנשאי HIVוחולי איידס בארץ מתבסס על
הנחיות אלו .תמצית ההנחיות היא כדלקמן:
מתי להתחיל בטיפול? יש הסכמה מלאה כי יש
צורך בטיפול מיידי במטופלים עם היסטוריה של
מתעדכנים | איידס
מחלות או תסמינים משמעותיים הקשורים לאיידס
ובנשאי HIVשרמת תאי ה CD4-בדם פחותה
מ .200-מחקרים רבים הוכיחו חד משמעית
שהטיפול האנטי-רטרו וירלי באנשים אלה מוריד
בצורה משמעותית את התמותה ומאט את התקדמות
המחלה .4יתרה מזאת ,ממחקרים קליניים וממחקרי
עוקבה עולה כי התחלואה והתמותה גבוהות באופן
משמעותי כשהטיפול החל ברמת תאי CD4נמוכה
מ 200-בהשוואה לטיפול שהחל ברמת CD4בין
200ל .3505-יש קונצנזוס גם לגבי תחילת הטיפול
בנשאים ללא סימפטומים עם רמת תאי CD4בדם
בין 200ל 350-לממ''ק .כמו כן ,אין חילוקי דעות
גם לגבי חובת הטיפול בנשים הרות נשאיות כדי
להוריד את סיכויי ההידבקות של העובר בנגיף
ה.HIV-
שני מחקרי עוקבה גדולים North American cohort
ו )ART Cohort Collaboration( ACCORD-הראו
ירידה משמעותית בסיכוי לפתח איידס/למוות
באנשים שהחלו טיפול ב HAART-עם רמת CD4
בין 300ל ,500-לעומת אלה שהטיפול בהם הוחל
מתחת לרמה זו .7,6ההנחיות האמריקאיות ממליצות
כיום להתחיל טיפול כאשר רמת ה CD4-בדם יורדת
מתחת ל 500-תאים לממ''ק ,בעוד שהאירופאים
ממליצים על תחילת טיפול ברמה זו של תאי CD4
רק במקרה שיש מחלות נלוות כגון דלקת כבד מסוג
Bאו ,Cמחלת כליה משנית לזיהום ב ,HIV-מחלות
קרדיווסקולריות ,כשגיל המטופל/ת מעל ,50כאשר
העומס הנגיפי מאוד גבוה (מעל 100,000עותקים
לממ''ק) או כשרמת תאי ה CD4-יורדת במהירות
(מעל 100-50תאים לממ''ק בשנה).
לאחרונה החל להצטבר מידע חדש המצביע כי
ייתכן שהתחלה מוקדמת של הטיפול (מעל 500
תאים )CD4מפחיתה את התהליך הדלקתי המזיק
של הזיהום ב HIV-הגורם לתחלואה ויתרה מכך,
טיפול מוקדם מפחית תמותה ממחלות שלא
קשורות באופן ישיר לאיידס .7בעקבות מידע זה,
50אחוז מהמומחים שהשתתפו בפאנל האמריקאי
הצביעו בעד התחלת טיפול בספירת תאי CD4מעל
500תאים לממ''ק ,אך 50אחוז מהאחרים הצביעו
נגד .האירופאים ,זהירים יותר ,מציעים טיפול
לנשאים עם ספירות תאי CD4גבוהות רק כאשר
יש מחלות נלוות או במקרה שהנשא מעוניין מאוד
ומבין את הסיכונים וההשלכות לטווח הארוך של
הטיפול התרופתי.
מהו השילוב התרופתי שעימו כדאי להתחיל?
במשך 14שנה הצטרפו לארסנל ה"קוקטייל"
שבאפשרותנו להרכיב יותר מ 20-תרופות .תרופות
אלו שייכות ,על פי מנגנון פעילותן ,לשש קבוצות
הפועלות בחמישה שלבים שונים בהתרבות הנגיף:
מעכבי האנזים - reverse transcriptaseכוללים
שתי קבוצות ,אנלוגיים של נוקלאוזידים ()NRTIs
ומעכבים שאינם אנלוגיים של נוקלאוזידים
(.)NNRTIs
מעכבי אנזימי פרוטאז (.)Protease inhibitors, PIs
חוסמי האנזים אינטגרז (- )integrase inhibitors
מונעים את חדירת החומר הגנטי הנגיפי לתוך
הגרעין של התא האנושי.
מעכבי כניסת הנגיף לתא באמצעות חסימת
הקולטן .)Inhibitors CCR5( CCR5
אנפווירטיד ( - )Enfuvirtideהמונע את היצמדות
הנגיף לתא.
רוב התרופות מאושרות בישראל ונמצאות בסל
הבריאות ,באינדיקציות שונות ,למעט התרופות
החוסמות את קולטן ה.CCR5-
בהנחיות העדכניות של הפורומים האמריקאיים
והאירופאיים ,יש הסכמה שהטיפול הראשוני
המועדף יכיל שילוב של מעכבי פרוטיאז ()PIs
או מעכבי אנזים reverse transcriptaseשאינם
אנלוגיים של נוקלאוזידים ( ,)NNRTIsעם שתי
תרופות מקבוצת ה .3,2NRTIs-התרופות המומלצות
שונות ולכן חשוב להבין את היתרונות והחסרונות
של כל אחת מהקומבינציות ולמצוא לכל חולה את
השילוב המתאים לו ביותר.
יתרון ה"קוקטייל" המכיל מעכבי פרוטיאז הוא
יעילותו בדיכוי הנגיף ,שנמשכת לאורך שנים רבות
כיוון שהנגיף אינו מצליח לפתח בקלות מוטציות
עמידות .החיסרון הוא שלמעכבי פרוטיאז יש שיעור
גבוה יותר לתופעות לוואי מטבוליות ,כגון עלייה
בטריגלצרידים וכולסטרול ,פיזור השומנים בגוף
בצורה לא סימטרית ,נטייה לעמידות לאינסולין
וסוכרת ,אינטראקציה לא רצויה עם תרופות אחרות,
תופעות לוואי במערכת העיכול ולרוב ,מספר גדול
יותר של כדורים ליום.
מנגד ,בחירת "קוקטייל" המתבסס על NNRTIs
מביא לתוצאות לטווח ארוך לא פחות טובות.
בנוסף ,יש ל"קוקטייל" זה יתרון נוסף בדמות
פחות תופעות לוואי מטבוליות ושימוש במספר
כדורים קטן יותר (בין כדור אחד עד שני כדורים
ליום בלבד) .החיסרון העיקרי הוא שטיפול זה
כרוך בפחות סלחנות (הופעת עמידות לכמעט כל
התרופות בקבוצה ,אם ההיענות לטיפול איננה
מקסימלית) ובתופעות לוואי במערכת העצבים
המרכזית ,בכבד ואלרגיות ,שלעתים אינן מאפשרות
המשך הטיפול.
יש להדגיש שוב שהדבר החשוב ביותר הוא
להתאים את הטיפול הטוב ביותר לחולה הבודד,
תוך כדי מודעות והיכרות מעמיקה עם היתרונות
והחסרונות של כל אחת מהבחירות .כמו כן ,לפני
תחילת כל טיפול תרופתי ,מומלץ לבצע בדיקה של
עמידות הנגיף לתרופות האנטי-רטרו וירליות ,כדי
לוודא שלא מדובר בנגיף עמיד מראש (כיום עד 16
אחוז מהנשאים החדשים שנדבקים בנגיפים עמידים
לתרופות).
עמידות הנגיף
לתרופות בנגיף הHIV-
הוא מסוג "בר" (wild
מנגנון התפתחות העמידות
הוא מורכב .הנגיף השולט
,)typeנגיף הרגיש לכל או לרוב התרופות האנטי-
רטרו וירליות .אחת התכונות החשובות של הנגיף
היא היכולת לעבור מוטציות רבות בחומר הגנטי
עקב חוסר במערכת המתקנת "טעויות" בזמן
התרבות הנגיף .כאשר הטיפול התרופתי הוא במינון
תת אופטימלי או כאשר ההיענות לטיפול נמוכה,
הנגיף עובר מוטציה ואז הטיפול התרופתי הופך
להיות מסובך ומורכב הרבה יותר .עד כה הטיפול
היה כמעט בלתי אפשרי .כיום ,בזכות תרופות
יעילות מאוד ,שנכנסו לשוק בשנים האחרונות,
ניתן לטפל בהצלחה רבה גם באנשים שנושאים נגיף
עמיד לתרופות הישנות .הרכבת השילוב התרופתי
בחולים אלה מתבססת בעיקר על תוצאות בדיקת
עמידות נגיף ה.HIV-
לסיכום ,בעולם המערבי קיימת שאיפה להוריד את
התחלואה ,להקטין תמותה ולשפר את איכות החיים
של נשאי נגיף ה .HIV-למרבה הצער ,ההתקדמות
שנצפית בטיפול אינה מלווה באותה התקדמות
בתחומים אחרים הקשורים באיידס כמו חינוך
למניעת הדבקה ונגישות לטיפול בעולם המתפתח.
ד"ר קלריס ריזנברג ,מנהלת המרפאה למחלות
זיהומיות ומרפאת איידס ,המרכז הרפואי סורוקה,
באר שבע
}רשימה ביבליוגרפית{
randomized strategy trial. PLoS One. 2009;4(5):e5575.
5. Severe P, Pape J, Fitzgerald DW. A randomized clinical trial of early versus standard
antiretroviral therapy for HIV-infected patients with a CD4 cell count of 200-350 cells/
ml (CIPRAHT001). Paper presented at: 49th Interscience Conference on Antimicrobial
Agents and Chemotherapy; Sep 12-15, 2009; San Francisco, CA. Abstract H1230c.
6. May M, Sterne JA, Sabin C, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients up to 5
years after initiation of HAART: collaborative analysis of prospective studies. AIDS.
2007;21(9):1185-1197.
7. Kitahata MM, Gange SJ, Abraham AG, et al. Effect of early versus deffered
antiretroviral therapy for HIV on survival. N Engl J Med. 2009;360(18): 1815-1826.
64
1. World Health Organization.AIDS Epidemic Update 2009. (httsp://www.unaids.org/
en/).
2. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents .Guidelines for the
use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department
of Health and Human Services. December 1, 2009; 1-161. (httsp://www.aidsinfo.nih.
gov/).
3. Clinical Management and Treatment of HIV Infected Adults in Europe. European
AIDS Clinical Society. November 2009.
(httsp://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp).
4. Zalopa A, Andersen J, Powderly W, et al. Early antiretroviral therapy reduces AIDS
progression/death in individuals with acute opportunistic infections: a multicenter
מתעדכנים | כירורוגיה
לא מחלה
אלא מגפה
66
טיפול כירורגי בהשמנת יתר חולנית.
סוגי הניתוחים הקיימים סיבוכיהם ובחירת הניתוח
ד"ר אנדרי קידר
ב
שנים האחרונות נצפתה עלייה חדה
בשיעור האוכלוסיה הסובלת מהשמנת
יתר חולנית בישראל ובעולם .1השמנת
יתר מוגדרת על פי מדד מסת גוף BMI>35
( ,)body Mass Indexועל פי הגדרה זו כשלושה-
ארבעה אחוזים מכלל התושבים עונים להגדרה
של השמנת יתר חולנית.
ב 1979-רשם ארגון הבריאות העולמיWHO 2
את ההשמנה כמחלה בInternational) ICD-
.)classification of diseaseקוד המחלה כפי שרשום
במהדורה עדכנית ICD9הוא 278.00ו.278.01-
העלייה בשכיחות ההשמנה ,הן בקרב אוכלוסיית
המבוגרים והן בקרב הילדים והמתבגרים ,מקבלת
תשומת לב רבה בספרות הרפואית המקצועית,
בתקשורת ,בממשל ובקרב האוכלוסיה הכללית.
שיעור ההשמנה בישראל נמצא בעלייה ומדאיגה
במיוחד העלייה בשכיחות ההשמנה בילדים .מספר
מחקרים שבדקו את יעילות הטיפולים הלא-
ניתוחיים בחולים שסובלים מהשמנת יתר באמצעות
דיאטה ,שינוי התנהגותי וטיפול תרופתי ,הראו כי
טיפולים אלה גורמים לירידה זמנית וקצרת מועד
במשקל .לאחר חמש שנים 95 ,אחוז מהמטופלים
יחזרו למשקלם הקודם או יעברו אותו .3כשלונות
הטיפולים השמרניים בחולים הסובלים מהמחלה
הובילו לכך שלמרבית החולים הללו הטיפול היעיל
ביותר הוא טיפול על ידי ניתוח.
בעבודה שבחנה באופן פרוספקטיבי הבדלים
בתוצאות של טיפול שמרני לעומת טיפול ניתוחי
( ,)Swedish Obesity Subjects Studyנמצא שיש
הבדל משמעותי בירידת משקל ,היעלמות של מחלות
נלוות כגון סוכרת ,יתר לחץ דם והיפרטריגליצרידמיה
לטובת קבוצת המנותחים במעקב של עשר שנים .4יתר
על כן ,החוקרים הוכיחו כי חלה ירידה משמעותית
בשיעורי התמותה בקבוצת המנותחים לעומת
קבוצות ביקורת .כך למשל ,התמותה מסוכרת פחתה
בקבוצת המנותחים ב 92-אחוז לעומת קבוצת החולים
שטופלו באופן שמרני .5ההכרה שזהו הטיפול היעיל
ביותר לחולים אלה הביאה להגדרת התוויות ברורות
למועמדות לניתוח.
אינדיקציות לניתוח
בשנת 1991קבע ה( NIH-ארגון הבריאות האמריקאי)
בועידת קונצנזוס כי לחולים הסובלים מהשמנת יתר
חולנית ועומדים בקריטריונים מסוימים ,יש להציע
פתרון כירורגי לטיפול בהשמנת יתר חולנית.3
בעקבות הוועידה הראשונה נערכו ועידות ועדכונים
נוספים ,כך שהיום ניתן לסכם את ההתוויות לניתוח
לטיפול בהשמנה חולנית :בעלי אינדקס מסת גוף
של BMI>40ללא תחלואה נלווית להשמנה ובעלי
מדד מסת הגוף המגיע ל BMI<35-הסובלים
מתחלואה נלווית להשמנה.
מנגנוני הפעולה של הניתוחים
קיימות שלוש קבוצות של ניתוחים לירידה במשקל.
בבסיס כל קבוצה נמצא עיקרון המאפשר ירידה
במשקל :ניתוחים מגבילים (,)restrictive procedures
ניתוחים הגורמים לתת ספיגה (malabsorptive
)proceduresושילוב בין השניים .ניתוחים מגבילים
מאפשרים הקטנת נפח הקיבה או יצירת אזור תפקודי
המוגדר כמאגר מזון מוקטן בקיבה ובנוסף מאפשרים
האטה של קצב העברת המזון מאזור זה או מהקיבה
כולה על ידי הצרת מוצא אזור זה .ניתוחים הגורמים
לתת ספיגה מקטינים את שטח הספיגה של המעי
הדק ,על מנת להקטין את ספיגת המזון.
ניתוחים הגורמים בעיקר לתת ספיגה מובילים
לירידה ניכרת יותר במשקל בהשוואה לניתוחים
המגבילים ,אך עם זאת כרוכים בתופעות לוואי
מטבוליות משמעותיות יותר ,כגון תת ספיגת
ויטמינים ומינרלים .ניתוחים מגבילים נחשבים
לפשוטים ולקלים יותר לביצוע .6לאחרונה ,התבררו
גם שינויים נוירואנדוקרינים ,אשר מידת תרומתם
משתנה מניתוח אחד למשנהו.6
השינויים הנוירואנדוקרינים המתרחשים לאחר
ניתוחים אלה הם בעלי תפקיד בהשלת משקל עודף.
מתווכי מערכת העיכול ,שמשפיעים על משקל
הגוף ,נחלקים לאלה שמעודדים את שימור האנרגיה
(בצורת קלוריות) והם :גרלין ,גאלנין ,בומבזין,
גלוקגון ,Gastric Inhibitory Peptide ,או לכאלה
שגורמים לאובדנה :אוקסינטומודולין ,אורוקורטין,
Glucagon-like Peptide1ועוד .הגרלין ,הורמון
גדילה ,נחשב לגורם מרכזי במערכת ויסות התיאבון
ומשקל הגוף .מספר עבודות הראו כי קיימת ירידה
ברמות הגרלין לאחר ניתוחי מעקף קיבה ושרוול
קיבה ,אשר ככל הנראה תורמת לאובדן משקל עודף
לאחר הניתוח .ניתוח מעקף קיבה משרה שינויים
פיזיולוגיים שגורמים לשינויי בתחושת הרעב
והתיאבון .הירידה בצריכת הקלוריות וההשפעות
ההורמונליות בניתוח המשלב הגבלה ותת ספיגה
היא יעילה ביותר .האומדן המקובל ביותר למדידת
ירידה במשקל הוא אחוז ההפחתה של המשקל
העודף ,)excess Body Weight Loss( EBWLשהוא
הפער בין המשקל בפועל והמשקל הרצוי.
ניתוחים מגבילים (רסטריקטיבים)
ניתוח טבעת מתכוונת Laparoscopic( LAGB
- (Adjustable Gastric Bandingעד לפני חמש
שנים הייתה זו שיטת הניתוח היחידה בישראל .בניתוח
זה משתילים טבעת מתכווננת עשויה מסיליקון סביב
החלק העליון של הקיבה .הטבעת מחלקת את הקיבה
לשני חללים נפרדים ,הכיס העליון ושאר הקיבה,
וגורמת להגבלת נפח המזון שהקיבה יכולה להכיל
בעת אחת .המעבר הצר בין שני החללים מעכב את
התרוקנות הכיס העליון .השליטה בקצב התרוקנותו
של הכיס העליון מתאפשרת הודות לכך שהטבעת
היא בעלת חלל פנימי המתחבר בעזרת צינור להתקן
ניפוח ( ,)portאשר מושתל בתת עור של דופן הבטן
(תמונה מס' .)1
הניתוח אינו מתאים לאנשים שצורכים מזון מתוק,
משום שמעבר רוב המזונות המתוקים לא מוגבל
במידה משמעותית .אי לכך ,על המועמד גם להיות
בעל משמעת עצמית גבוהה .קצב הירידה הצפוי
איטי ותלוי מאוד בתדירות הניפוחים ()adjustments
ולכן ,הירידה יכולה להימשך גם שלוש שנים.
מכל הניתוחים שמבוצעים היום לטיפול בהשמנה,
ניתוח LAGBהוא הניתוח עם שיעורי תמותה
וסיבוכים מסכני חיים הנמוכים ביותר .שיעורי
התחלואה והתמותה של ניתוח זה עומדים על 11.3
אחוז ו 0.1-0.05-אחוזים בהתאמה .הסיבוכים
המיידיים הקשים של הניתוח כרוכים בפגיעה סב
ניתוחית באיזור מעבר ושט-קיבה והם נדירים
7
מאחוז אחד .9-7הסיבוכים המאוחרים השכיחים
של הניתוח הם החלקת הטבעת (,)Band Slippage
סיבוכים הקשורים בהתקן הזרקה או בפורטPort( ,
)site complicationsוחדירת הטבעת לתוך דופן
הקיבה ( .)Band Erosionשכיחותם הכוללת היא
בין חמישה אחוזים ל 25-אחוז .הטווח הרחב של
הסיבוכים מוסבר על ידי הבדלים בבחירת החולים,
טכניקה ניתוחית ,קפדנות ותדירות המעקב .שיעור
סיבוכים אלה עולה ככל שגדל משך המעקב ,בקצב
של שני אחוזים עד ארבעה אחוזים בשנה ,ומגיע
לשיעור מצטבר של 40-20אחוז במעקב לאורך של
עשר שנים עד 15שנה -משך המעקב הארוך ביותר
שמדווח כיום.11,10
לעומת הניתוחים האחרים ,זהו הניתוח היחידי
שניתן להפיכה מלאה על ידי הוצאת הטבעת ,הוא
בולט בשיעור סיבוכים קשים נמוך מאוד לעומת
שאר הניתוחים ודורש הכנה פסיכולוגית ומעקב
הדוק יותר להבטחת הצלחתו.
ניתוח שרוול קיבה Laparoscopic Sleeve( LSG
67
מתעדכנים | כירורוגיה
טבלה .1סוגי ניתוח ותוצאות
ניתוח
משך הניתוח
(שעות)
משך אשפוז
(ימים)
סיבוכים ()%
סיבוכים מסכני
חיים ()%
תמותה ()%
ניתוח טבעת
1-0.5
2-1
20-5
<1
0.1-0.05
מעקף קיבה
3-1.5
5-1
15-5
5-2
0.5-0.1
שרוול קיבה
2-1
5-1
10-1
5-2
0.5-0.1
מעקף תריסריון
4-2
5-1
20-5
5-2
0.8-0.4
טבלה .2שיעור היעלמות הסוכרת על פי סוג הניתוח
7
Duodenal switch
Sleeve
Gastrectomy
Gastric bypass
Gastric banding
Operation/diadetes
Resolution
97.9%
60-80%
83.6%
47.8%
Resolution of diabetes
- )Gastrectomyבניתוח זה מבוצעת כריתה תת-
שלמה של הקיבה בציר האורכי משוער הקיבה
ועד הזווית ע"ש היס על ידי הרחקת כל העקומה
הגדולה .נפח הקיבה החדשה הוא 100-50סמ"ק.
ניתוח זה נחשב ל"פיזיולוגי" יחסית ,בהיותו משמר
את העצבוב הוגאלי והשוער של הקיבה ואת
ההמשכיות האנטומית של מערכת העיכול (תמונה
מס' .)2
בנוסף למנגנון ההגבלתי העומד בבסיס הירידה
במשקל ב ,LSG-מצטברות עדויות על הירידה
בריכוז הגרלין ,התורמת להגברת השובע ולשינוי
בהרגלי האכילה .בשנים האחרונות דווח שLSG-
הוא ניתוח יעיל המוביל לאיבוד ממוצע של
70-40אחוז מהמשקל העודף כעבור שנה.
הניתוחים הראשונים בוצעו בישראל לפני ארבע
שנים בלבד.
בעבר שימש הניתוח רק כשלב ראשון בניתוח גדול
יותר ,מעקף תריסריון .ההתוויה המקובלת כיום
לניתוח זה היא כשלב ראשון בטיפול בחולים עם
ערכי BMIגבוהים או בחולים עם סיכון ניתוחי
גבוה .לאחר הירידה במשקל ,פוחת הסיכון הניתוחי
וכך ניתן לבצע בשלב שני ניתוח דפיניטיבי -מעקף
קיבה או מעקף תריסריון .עם זאת ,ההתוויות
הנוספות מתפתחות זה עתה והן מגדירות את
ה LSG-כניתוח דפיניטיבי (בשלב אחד ויחיד)
בחולים על פי האינדיקציות הרגילות.
הסיבוכים האפשריים של הניתוח הם דלף מקו
סיכות ,ששכיחותו נאמדת בכשניים עד שבעה
אחוזים ,והיצרות בשרוול ששיעורו עומד על אחוז
אחד עד שלושה אחוזים .הסיבוך של דליפה מקו
הסיכות מהווה סיבוך קשה מאוד ועקשני לטיפול
ומסביר שיעורי תמותה של 0.5אחוזים של
הניתוח.
אין היום נתונים על תוצאות ניתוח זה לטווח ארוך
מחמש שנים .רוב התוצאות המדווחות הן לטווח
של שנתיים–שלוש בלבד .12קיימים דיווחים מעטים
מאוד והסדרות כוללות מספרים מצומצמים של
מנותחים עם משך מעקב עד חמש שנים.
החסרונות המובהקים של הניתוח הם חוסר
סטנדרטיזציה של הטכניקה הניתוחית בהקשר
68
לגודל ונפח של הקיבה הנותרת ,ואי לכך
הפוטנציאל להרחבת השרוול ועלייה חוזרת
במשקל ,ששיעורם נע סביב חמישה אחוזים עד 20
אחוז שנמצאו בסדרות שונות במעקב של שלוש
שנים בלבד .הקלות הטכנית בביצוע של הניתוח
גרמה לעלייה משמעותית במספר הניתוחים
המבוצעים בישראל .כירורגים בריאטרים רבים
אימצו את השיטה כפתרון רסטריקטיבי פשוט ,אך
יש לזכור שמדובר בניתוח כריתת קיבה ,עם כל
הסיכונים המתלווים לכך.
לניתוח יתרונות מסוימים מול ניתוחים בריאטרים
אחרים ,ביניהם שימור של תפקוד שוער הקיבה
ואפשרות לנטילת תרופות שלא רצויות בניתוחים
אחרים.
ניתוחי תת ספיגה
ניתוח הטיה ביליופנקראטית עם מעקף תריסריון
Biliopancreaic Diversion with( BPD-DS
- )Duodenal Switchזהו הדור השני של הBPD-
והוא מוכר כBiliopancreatic Diversion( BPD-DS-
,)withDuodenal Switchאו מעקף תריסריון.6
הניתוח בוצע לראשונה ב 1988-והוא משלב
מרכיב מגביל (רסטריקטיבי) בצורת שרוול קיבה
כפי שתואר לעיל עם מעקף תריסריון ,ותת ספיגה
על ידי מעקף של רוב האורך של המעי הדק ,ללא
כריתתו (תמונה מס' .)3
התוצאות העדכניות עם מעקב קפדני של עשר
שנים בסדרות גדולות מעיד על ירידה של 75אחוז
מעודף המשקל ,עם שיעור תמותה של 1.1-0.4
אחוזים .היתרונות של ניתוח זה הם שמירה טובה
על הירידה במשקל לטווח ארוך והעדר סיבוכים
האופיינים למעקף קיבה – תסמונת דמפינג ומחלת
כיב .הניתוח גם גורם לירידת משקל מצוינת בחולים
בעלי BMIגבהים מאוד( 16מעל .)60-50
לרוב המכריע של המנותחים תדירות היציאות נעה
בין פעמיים לשלוש פעמים ביום ומיעוטם סובלים
מחסרים של ויטמינים ,סידן ,ברזל וחלבון ברמה
הקלינית ,ולכן למעקב אחרי ניתוח זה חשיבות
עליונה במניעת סיבוכים.
ניתוח זה נחשב לניתוח אולטימטיבי לטיפול
בהשמנה חולנית והוא גורם לשינוים משמעותיים
במערכת האינקרטינית .הניתוח מבוצע בישראל
בשלוש השנים האחרונות במרכז הרפואי בהדסה
עין כרם.
ניתוח מעקף קיבה Laparoscopic ( LRYGB
- )Roux-en-Y Gastric Bypassניתוח
מעקף קיבה הוא ניתוח שמשלב מנגנון מגביל
(רסטריקטיבי) עם מנגנון של תת ספיגה מתונה.
תוצאותיו ידועות טוב יותר מכל הניתוחים
שמוצעים היום לטיפול בהשמנה חולנית והוא
מהווה כ 75-אחוז מכלל הניתוחים לטיפול
בהשמנה בארצות הברית .בארץ הניתוח מבוצע
זה כארבע-חמש שנים .15,14
בניתוח זה מחלקים את הקיבה לשני חלקים נפרדים
זה מזה :הכיס העליון (פאוץ') ,בנפח של 20-15
סמ"ק ,אשר מהווה את החלק הרסטריקטיבי,
ושאר הקיבה .לאחר מכן מחברים לולאת מעי
(ג'ג'ונום) לכיס העליון בשיטת .Roux-en-Yהמזון
עובר דרך כיס הקיבה ללולאת ג'גונום וכך עוקף
את רוב הקיבה ,התריסריון וחלק קטן של מעי דק
הפרוקסימלי (תמונה מס' .)4
הניתוח נחשב לגורם לשינויים משמעותיים במערכת
האינקרטינית .רוב הירידה מושגת בשנה הראשונה
והיא עומדת בטווח של 75-60אחוז מעודף
המשקל.
לאחר חמש שנים ומעלה יש עלייה מתונה של עד
15אחוז במשקל ולאחר מכן יש התייצבות המשקל,
כאשר במעקב הארוך ביותר המדווח בספרות (14
שנה) ,אובדן המשקל העודף נאמד בכ 50-אחוז.
הניתוח גורם לירידה בתיאבון ועל ידי כך מפחית
את כמות המזון הנצרך.
הסיבוכים המשמעותיים לאחר מעקף קיבה הם :דלף
מההשקה -אחוז אחד עד שני אחוזים ,חסימת מעי
2.9אחוזים וסיבוכי מחלת כיב פפטי -כשלושהאחוזים .התמותה בניתוח זה במרכזים המתמחים
בתחום אמורה להיות נמוכה מחצי אחוז.
בחירת ניתוח
קיים דיון לוהט בין המנתחים הבריאטרים לגבי
הניתוח האופטימלי .שני ניתוחים שמהווים את רוב
הניתוחים המבוצעים בעולם הם מעקף קיבה וטבעת
מתכווננת .בארצות הברית ,הניתוח שנחשב לGold-
standardותופס יותר מ 50-אחוז מכלל הניתוחים
הוא מעקף קיבה.17
באופן מיטבי ,הניתוח המוצע למועמד צריך להיות
בעל סיכון נמוך (תמותה פחות מאחוז ותחלואה
משמעותית פחות מעשרה אחוזים) ,לספק ירידת
משקל עודף של לפחות 50אחוז לכל חייו ,לספק
איכות חיים טובה ולהיות מלווה במעט תופעות
לוואי לטווח ארוך.
כשבוחנים את הניתוחים על פי התוצאות במעקב בן
עשר שנים ,רק שני סוגי ניתוחים נשארים ברשימה
והם מעקף קיבה ומעקף תריסריון.
תמונה .1טבעת מתכווננת
כשמדובר במועמדים המאופיינים בהשמנה
מורבידית קשה יותר ,למשל עם BMIמעל ,50
שיעור הכשלונות עולה בכל ניתוח .כך למשל,
ניתוח מעקף קיבה נכשל ב 49-אחוז (ירידת משקל
עודפת פחות מ 50-אחוז) מהמנותחים לעומת 16
אחוז מנותחי מעקף תריסריון.
שיקול נוסף בבחירת הניתוח הוא לא רק הירידה
במשקל אלא גם היעלמות המחלות הנלוות
להשמנה .ידוע כי כמחצית המנותחים בניתוחים
בריאטריים לוקים בתסמונת המטאבולית ,הכוללת
סוכרת או התחלתה ,יתר לחץ דם ורמות גבוהות
של שומנים בדם .התסמונת גורמת לטרשת עורקים
מוקדמת ועל ידי כך לתחלואת לב וכלי דם גבוהה,
המלוות בהתקפי לב ,שבץ מוחי וסתימת עורקים.
שיעור ההחלמה מהתסמונת על פי הניתוחים הוא:
טבעת מתכווננת 60-50 -אחוז ,מעקף קיבה 80 -
אחוז ,מעקף תריסריון 99-97 -אחוז .לגבי ניתוח
שרוול קיבה ,אין נתונים אך קרוב לוודאי שהתוצאות
מתקרבות לניתוח מעקף קיבה.
כאשר מחליטים על סוג הניתוח ,יש להתחשב בכל
אחד מהגורמים המשפיעים על התוצאה הסופית:
גיל ,מחלות נלוות להשמנה ,תרופות שהמנותח
נוטל (שהם משפיעים על הסיכון הניתוחי) ,מידת
ההשמנה (הנמדדת על ידי ה ,)BMI-הרגלי אכילה
תמונה .2ניתוח שרוול קיבה
של המועמד ,מידת המשמעת העצמית (המרכיבים
את ההצלחה הצפויה של הניתוח) ,הציפיות שלו
מהניתוח וכמובן ,הסיכון הניתוחי על פי סוג הניתוח
(על פי הטבלה לעיל) מול יעילותו במעקב של עשר
שנים.
הדעה המקובלת היום היא שניתוחים מגבילים
(טבעת ,שרוול) קלים יותר לביצוע ,בעלי סיכון
ניתוחי נמוך יותר ,אך התוצאה שלהם מבחינת
תועלתם לטווח ארוך ואיכות חיים ,בעיקר
המתייחסת להרגלי אכילה ,מוטלת בספק.
ניתוחים המשלבים הגבלה ותת ספיגה (מעקף קיבה
ותריסריון) הם ניתוחים גדולים יותר ,מלווים בסיכון
ניתוחי מיידי גבוה יותר ,אבל בעלי תועלת מרבית
הן מבחינת ירידת משקל לטווח ארוך והן בכל מה
שנוגע לאיכות חיים ומגבלות תזונתיות .גם הסברה
כי ניתוח שרוול קיבה הוא בעל סיכון ניתוחי נמוך
מסתברת כלא נכונה בשנים האחרונות .מתרבים
הדיווחים בספרות על שיעור דליפה גבוה יחסית
והטיפול בסיבוך התגלה כמסובך מאשר בניתוחים
בריאטרים אחרים.
מוסכמה המקובלת כיום טוענת כי אכילת מתוקים,
אכילה בצורת binge eatingובעלי BMIמעל
50הם גורמי ניבוי שלילים להצלחת ניתוחים
רסטריקטיבים.
ניתוחים בריאטרים בחולי סוכרת
בכל הנוגע לחולי סוכרת ,אחד השיקולים
החשובים ביותר הוא השיפור באיזון הסוכרת
או אף היעלמותה .לפני יותר מעשור התגלתה
העובדה שניתוחים לטיפול בהשמנה חולנית
גורמים להיעלמות או לשיפור של מחלת הסוכרת.
יתר על כן ,גם התמותה מסיבוכי סוכרת הולכת
וקטנה באופן משמעותי כפי שהראו חוקרים
במחקר אשר התפרסם בעיתון New England
.Journal of Medicineהתברר שסיכוי התמותה
מסוכרת פחתו בקבוצת המנותחים ב 92-אחוז
לעומת קבוצת החולים שטופלו באופן שמרני.4
מכאן ברור שלחולה שסובל מסוכרת ומרמות
גבוהות של שומנים בדם עדיף לעבור פעולה עם
שיעור החלמה מהתסמונת הגבוה יותר ,תוך נטילת
סיכון ניתוחי סביר.
לפני הניתוח
יש לדאוג שהמועמד לניתוח יקבל מידע מלא על
הטיפול המוצע לו ועל משמעות הטיפול .הוא חייב
להיות בעל מוטיבציה לרדת במשקל ולהביע נכונות
להשתתף במעקב וטיפול ארוכי טווח .עליו להבין
שיהיה שינוי ניכר בתצרוכת המזון ובהרגלי החיים שלו.
חשוב שהמועמד לניתוח יוערך על ידי צוות
69
מתעדכנים | כירורוגיה
ניתוח מעקף קיבה.4 תמונה
.3בארצות הברית על התוצאות
לא רק ששיעור הסיבוכים מושפע ממספר הניתוחים
אלא שגם בניתוח שנחשב,המבוצעים בבית החולים
לפשוט ביותר בכירורגיה בריאטרית (הניתוח של
,)השתלת טבעת מתכווננת בגישה הלפרוסקופית
ההצלחה של הירידה במשקל לאחר הניתוח זה
תלויה באופן ישיר במספר הניתוחים המבוצעים
.4במרכז מסוים
מרפאה כירורגית לטיפול בהשמנה,ד"ר אנדרי קידר
ירושלים, הדסה עין כרם, מחלקה כירורגית,חולנית
ניתוח הטיה ביליופנקראטית עם מעקף תריסריון.3 תמונה
עקומת מעקף.בריאטרים היא משמעותית מאוד
נחשבתRoux-en-Y קיבה לפרוסקופי בשיטת
דיווח על שיעורWhittgrove .לתלולה מאוד
דליפה מההשקה של שלושה אחוזים במנותחים
הראשונים ורק על אחוז אחד לאחר רכישת ניסיון
במספר עבודות נבדק.18,17 ניתוחים100 של מעל
קצב הירידה בשיעור הסיבוכים והתגלה כי העקומה
מגיעה לשפל לאחר שהמנתח ביצע לפחות
שיעורי, יתר על כן. ניתוחים מסוג זה100-75-כ
התמותה במרכזים רבי נפח לעומת מרכזים בעלי
1.2 אחוזים לעומת0.3 נפח ניתוחי נמוך היה
אחוזים במחקר שסרק השפעה של מספר ניתוחים
בריאטרים מבוצעים על ידי מרכזים רפואיים
, פנימאי, פסיכולוג,רב תחומי הכולל מנתח
עליו. אחות ודיאטנית קלינית,אנדוקרינולוג
קבוצות,להיחשף למקורות מידע כמו הרצאות
חומר כתוב על מהות הפרוצדורות השונות,תמיכה
ועל חשיבות המעקב הרפואי והתזונתי לאחר
כל אלה חשובים לחולה כדי שיפנים ויבין.הניתוח
.היטב את משמעות השינוי שאותו הוא עומד לעבור
בצד זה חייבת להיות לחולה נגישות למומחים
, אנדוקרינולוגים,בתחומים שונים (קרדיולוגים
.) פסיכולוגים, פסיכיאטרים,דיאטנים
לא ניתן להפריז בחשיבותו של מרכז שמתמחה
בתחום של ניתוחים בריאטרים וצבר ניסיון
עקומת הלמידה של ניתוחים.משמעותי בתחום
{}רשימה ביבליוגרפית
1. Santry HP, Gillen DL, Lauderdale DS. Trends in bariatric surgical procedures. JAMA.
2005; 294:1909-1917.
2. Keinan-Boker L, Noyman N, Chinich A,Green MS, Kaluski DN. Overweight and
Obesity Prevalence in Israel: Findings of the First National Health and Nutrition
Survey (MABAT). IMAJ 2005: 7: 219-223
3. Buchwald H. Health Implications of Bariatric Surgery. J Am Coll Surg. 2005; 200:
593-604.
4. Sjonstrom L, et al. Lifestyle, Diabetes, and Cardiovascular Risk Factors 10 Years after
Bariatric Surgery. N Engl J Med 2004;351:2683-93.
5. Adams, T.D., et al., Long-term mortality after gastric bypass surgery. N Engl J Med,
2007. 357(8): p. 753-61.
6. Crookes PF, Surgical treatment of morbid obesity. Annu. Rev. Med. 2006. 57:243–64.
7. BuchwaldH, Avidor Y, Braunwald E et al. Bariatric surgery a systematic review and
metaanalysis. JAMA 292(14): 1724-1737, 2004.
8. Chapman AE, Kiroff G, Game P, et al., Laparoscopic adjustable gastric banding in
the treatment of obesity: a systematic literature review. Surgery 135: 326-351, 2004
9. Weiner R, Blanco-Engert R, Weiner S, et al. Outcome after laparoscopic adjustable
gastric banding – 8 years experience. Obes Surg 13: 427-434, 2003.
10. Suter M, Calmes JM, Paroz A, Giusti V, A ten year experience with laparoscopic
gastric banding for morbid obesity: high long-term complication and failure rate,
Obes Surg, 2006, 16, 829-835.
11. Tolonen P, Victorzon M, Makela J. 11 years experience with laparoscopic adjustable
gastric banding system for morbid obesity – what happened to the first 123 patients?
Obes Surg. 2008 Jan 24; [Epub ahead of print]
12. Clinical Issues Committee of the American Society for Metabolic and Bariatric
Surgery. Sleeve gastrectomy as a bariatric procedure: position statement. Surgery for
Obesity and Related Diseases 3 (2007) 573–576
13. Pories WJ, Swanson MS, MacDonald KG, et al. Who would
have thought it? An operation proves to be the most effective
therapy for adult-onset of diabetes mellitus. Ann Surg 1995;
222:339–352.
14. Podnos YD, Jimenez JC, Wilson SE, Stevens CM, Nguyen N Complications after
laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass: review of 3464 cases. 2003, Arch Surg 138,
957-961
15. McCarty TM, Arnold DT, Lamont JP, Fisher TL, Kuhn JA Optimizing outcomes in
bariatric surgery: outpatient laparoscopic gastric bypass. Ann Surg 2005, 242: 494-501
16. Korenkov M, Sauerland S, Junginger T. Surgery for obesity. Curr Opin
Gastroenterol 2005, 21:679-683
17. Wittgrove AC, Clark GW (2000) Laparoscopic gastric bypass,
Roux-en-Y—500 patients: technique and results, with 3–60 month
follow-up. Obes Surg 10: 233–239
18. Nguyen NT, Paya M, Stevens CM, Mavandadi S, Zainabadi K, Wilson E. The
relationship between hospital volume and outcome in bariatric surgery at academic
medical centers. Ann Surg. 2004 Oct;240(4):586-93
70
© Copyright 2024