1. No category

Razkrivanje skrivnosti srebra
J-Y Maillard, SP Denyer
UVOD
Srebro v ionski obliki (v koncentracijah med 10 -9 in 10-6 mol/liter)
učinkuje baktericidno, fungicidno, virucidno in protozoocidno (1,2).
Širok spekter delovanja je primeren za topično uporabo. Kljub temu,
da se srebro uporablja že več stoletij, pa njegovi baktericidni
mehanizmi delovanja še niso povsem poznani (1). Srebro ima
trenutno v zdravljenju ran pomembno mesto in je zato primerno, da
ga predstavimo natančneje in opišemo različne načine delovanja,
načine uporabe in morebitne pomanjkljivosti pri antimikrobni uporabi.
Prevzem v celico
Za učinkovito delovanje mora srebro prodreti do tarčnega mesta v
mikroorganizmu. Dokazano je, da s srebrovimi ioni tekmujejo še
drugi kationi na prevzemnih mestih na celici (3). Bakterijske celice
po navadi vsebujejo dva mehanizma prevzemanja ionov težkih kovin
(4): nespecifični sistem (prehod različnih ionov) in specifični sistem
(prehod določenih ionov), ki ga lahko v različnih razmerah vključijo
ali izključijo. Možno je, da bakterije ne morejo preprečiti prenosa
težkih kovin v citoplazmo, saj nespecifičnih prenašalnih sistemov ne
morejo izključiti. Tako si lahko razlagamo citotoksičnost težkih kovin
na bakterije (4). Večjo učinkovitost srebrovega sulfasalazina v
primerjavi s srebrovim nitratom pa lahko razložimo z večjim vdorom
srebra v prisotnosti sulfonamida (3).
Molekularna
aktivnost
Vpliv na celično dihanje
Molekularno aktivnost srebra razlagamo z močno afiniteto do
elektron donorske skupine, ki vsebuje žveplo, kisik in dušik. To
povzroča zaviranje delovanja bakterijskih encimov in moti proces
celičnega dihanja na ravni celične membrane (5). Interakcija
srebrovih ionov s tiolno skupino je prikazana z inaktivacijo
aminokislin, npr. cisteina, in natrijevega tioglikolata.
Zaviranje prepisovanja DNK
Srebrovi ioni delajo komplekse z nukleinskimi kislinami (7), medtem
ko in vitro na okvare dvojnega heliksa DNK ne vplivajo. Ali se okvare
DNK pojavljajo in vivo, še ni znano. Glavni način delovanja srebra in
vivo naj bi bila ireverzibilna reakcija z bazami DNK, a je to manj
verjetno, saj srebro prej reagira z zunanjimi strukturami, kar je bilo
dokazano s strukturnimi spremembami površine in okvarami
membrane (1,8,9). Število tarčnih struktur in obseg okvare skupaj
vplivata na učinkovitost srebra.
UČINKOVITOST
Kot pri veliko drugih snoveh tudi na srebrovo učinkovitost vpliva več
dejavnikov, ki so lahko pomembni za način uporabe.
Tipi
mikroorganizmov
Srebrovi ioni imajo širok spekter delovanja (baktericidnost,
fungicidnost, virucidnost in protozoicidnost), medtem ko ima na bolj
odporne oblike, kot so spore, ciste in mikobakterije, šibkejši učinek,
ali pa ga sploh nima. Znano je, da srebrov nitrat dobro učinkuje proti
Pseudomonas aeruinosi, vendar učinek ni nujno tako močan kot
proti drugim mikroorganizmom. V teh raziskavah kompres s
srebrovim nitratom so Cason in sodelavci opisali, da srebrov nitrat ni
pomembno zmanjšal kolonizacije s Staphylococcus aureusom ali
koliformnimi bakterijami v primerjavi z drugimi antiseptičnimi sredstvi
(10). Podatkov o učinkovitosti srebra in srebrovih izdelkov proti
anaerobom je malo (11), čeprav so te bakterije prisotne v kroničnih
ranah (12). Učinkovitost sinergističnega delovanja srebra in
sulfonamida je bila dokazana proti vegetativnim bakterijam, ki jih
najdemo v povezavi z opeklinami (3). Poleg tega naj bi uporaba
nekaterih oblog spodbujala odstranjevanje in inaktivacijo
mikroorganizmov z vpijanjem v samo oblogo.
Citotoksičnost
NEŽELENI UČINKI
SREBRA
-
citotoksičnost
pigmentiranje kože in
blaga
methematoglobinemija
motnje ravnovesja
elektrolitov
zaviranje celjenja rane
podaljšanje izločanja
gnojnih vsebin
inaktivacija encimskih
sredstev za čiščenje rane
Koncentracija
Adsorpcija,
precipitacija in
organsko breme
Uporaba prvih srebrovih pripravkov, kot so raztopine in kreme, za
zdravljenje odprtih ran, je bila povezana s številnimi neželenimi
učinki. Citotoksičnost je znana pri uporabi krem in mazi (14).
Nekatere študije in vitro so pokazale toksičnost na keratinocitih (18),
med tem ko druge takšnega vpliva niso pokazale (19), kar govori za
pomen primerne metodologije in vrste keratinocitov. Raziskave in
vivo srebrovih oblog niso dokazale toksičnosti za tkiva (20).
Citotoksičnost srebrovega sulfasalazina je povezana s
sproščanjem sulfasalazina in ne srebra in je bila povezana s pojavi,
kot so pekoč občutek, srbenje, izpuščaj. Opisani sta tudi levkopenija
in argirija (depigmentacija kože zaradi nalaganja srebra) (21).
Raziskava v letu 2002 opisuje tudi povečano sproščanje toksina
toksičnega šok sindroma iz S. aureusa kot posledico majhnih
koncentracij srebrovega sulfasalazina (22). Klinična pomembnost
tega dejstva ni jasna.
Eden izmed najpomembnejših dejavnikov, ki vpliva na učinkovitost
antimikrobne snovi, je njena koncentracija (23). Srebro učinkuje že v
majhnih koncentracijah, a je potrebno upoštevati, da je srebro slabo
topno v vodi, kar lahko vpliva na zavajajoče stopnje učinkovitosti
(24).
Srebrovi ioni se hitro adsorbirajo na površine, verjetno zaradi
reakcije z negativnimi naboji (7). Učinkovitost se hitro zmanjša ob
prisotnosti kloridnih, fosfatnih in sulfidnih ionov ter trde vode.
Teoretično bi zato lahko na učinkovitost srebra pomembno vplivala
količina telesnih izločkov ali gnoja.
Največja koncentracija srebrovih ionov v fiziološkem okolju in
25
vitro
. Večje koncentracije verjetno
rabijo le rezervi za primer porabe ionov. V večjih koncentracijah
nastajajo kompleksi s predvsem kloridnimi anioni in nastajajo
netopne in neaktivne srebrove soli (25). Ni dokazov, da bi bili srebro
ali njegove soli učinkoviti v suhi obliki.
Učinkovitost srebra je odvisna od biološke dostopnosti in je zato
nujno potrebna taka oblika, ki se sprošča počasi in v stalnih
koncentracijah. Večina srebrovih oblog za rane vsebuje velike
koncentracije aktivne snovi. Razvoj srebrovih oblog je omogočil
nastanek takšnih oblik, ki zagotavljajo aktivnost s postopnim
sproščanjem srebra in nadzor nad potencialno toksičnostjo in
stranskimi učinki. Hitrost sproščanja je v oblogah nadzorovana s
stopnjo hidracije (26).
Potrebno se je zavedati, da so srebrove obloge ovira pred
vdorom drugih bakterij iz okolice, medtem ko bakterij, ki so rano že
kolonizirale, ne morejo odstraniti. Reaktivnost srebra z različnimi
molekulami lahko zavira njegovo vdiranje v globlja tkiva, zaradi
česar lahko ne vpliva na bakterije v globini rane (27).
Temperatura in pH
SREBRO IN
ZDRAVLJENJE
RAN
Višja temperatura poveča baktericidno aktivnost. Preizkusi in vitro pri
sobni temperaturi lahko zato pokažejo slabšo učinkovitost, kot jo
dosežemo pri temperaturi kože. Aktivnost prav tako zveča alkalno
okolje, a so nekatere oblike, kot je srebrov sulfasalazin, nestabilne
pri višjem pH. pH kože je navadno kisel, kar pa lahko bakterijska
kontaminacija in rast spremenita (28).
Uporaba srebrovih preparatov pri celjenju ran se veča. Zgodnje
raziskave so pokazale, da uporaba srebrovega nitrata povečuje
preživetje kožnih presadkov v primerjavi z drugimi antiseptiki (29).
Obstajajo tudi dokazi, da naj bi imelo srebro protivnetne
sposobnosti, ker zmanjšuje aktivnost metaloproteaz, ki so prisotne v
kronični rani (30). Kljub množični uporabi oblog po vsem svetu, pa
še vedno manjkajo kvalitetne raziskave na tem področju (31,32).
Z razvojem tehnik impregnacije in polimerov se je povečalo
zanimanje za obloge s srebrom. Sodobne izdelke so razvili s
poznavanjem lastnosti srebra, predvsem odnosa med srebrom in
oblogo ter oblogo in rano. Skušajo spodbujati celjenje rane z
zmanjševanjem biološkega bremena v rani.
Lastnosti, ki povečujejo učinkovitost srebrove obloge so:
- enakomerno sproščanje srebra (čeprav na raven ionskega
srebra vplivajo lastnosti v rani)
- optimalen stik obloge z rano, ki povečuje površino stika in s
tem boljšo antimikrobno aktivnost (33)
- zmožnost vpijanja nekaterih oblog skupaj z aktivnostjo srebra
zmanjšuje biološko breme.
Med izdelki obstajajo velike razlike v sestavi, obliki in koncentraciji
srebra.
Obloge in drugi izdelki, ki vsebujejo srebro, imajo boljšo
antimikrobno učinkovitost, kot jo imata srebrov nitrat ali sulfasalazin
(34,35). Kombinacija srebrovega sulfasalazina z drugimi antiseptiki,
kot sta klorheksidin ali povidon jodid, lahko poveča baktericidno
učinkovitost (in zmanjša zmožnost razvoja odpornosti), vendar lahko
poveča citotoksičnost (19). Kombinacije niso novost, saj so jih
raziskovali že v letu 1971 po pojavu na srebro rezistentnega S.
aureusa v Avstraliji (19). Nedavno sta Garner in Heppell podrobno
preučila klinično uporabo srebrovega sulfasalazina v kombinaciji s
cerijem (36).
Uporaba uveljavljenih srebrovih pripravkov, kot sta srebrov nitrat
in srebrov sulfasalazin, je bila povezana s podaljšanim izločanjem
gnojnih vsebin (10), počasnejšim celjenjem rane (16) in inaktivacijo
encimov (17). Obloge s srebrom zmanjšujejo stranske učinke s
počasnim in enakomernim sproščanjem srebra, zmanjšujejo lokalno
citotoksičnost in pigmentacije in spodbujajo celjenje rane in
odvajanje izločkov. Brez zanesljivih podatkov, ki bi usmerjali
uporabo oblog, je pomembno, da po lastni presoji izberemo ustrezen
izdelek, ki bo dosegel največjo učinkovitost.
ODPORNOST
BAKTERIJ
Obstajajo dokazi o bakterijski odpornosti na srebro, zato je možno,
da z razširjeno uporabo srebrove obloge selekcioniramo odporne
seve (37, 39). Li in ostali poročajo o in vitro nastanku sevov bakterij,
odpornih na velike koncentracije (>1024 ppm) po ponavljajočih
izpostavljanjih čedalje večjim koncentracijam srebra (40).
SKLEP
Srebro ima mnoge lastnosti, ki so primerne za topično antimikrobno
uporabo v ranah, ki kažejo znake okužbe. Problem je pomanjkanje
raziskav, ki bi lahko usmerjale uporabo različnih oblik glede na vrsto
bakterije in mesto okužbe. Kombiniranje srebrovih izdelkov z drugimi
antimikrobnimi sredstvi povečuje učinkovitost, a lahko povzroča
citotoksičnost in zvečuje ceno zdravljenja. V prihodnosti je nujno
potrebno iskati dokaze o klinični učinkovitosti in spremljati nastajanje
bakterijske odpornosti.
Glavne točke:
1. Srebro je antimikrobno sredstvo širokega spektra, ki je pri
uporabi na ranah le malo toksičn.
2. Srebro je aktivno v ionski obliki, katere koncentracija je odvisna
od topnosti srebrovih soli.
3. Srebro je lahko vključeno v različne oblike oblog, ki rabijo kot
rezervoar za postopno sproščanje.
4. Bakterijska odpornost na srebro je že bila ugotovljena.
5. Potrebne so še dodatne znanstvene raziskave uporabe srebra v
oblogah.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Russell AD, Hugo WB. Antimicrobial activity and action of
silver. Prog Med Chem 1994; 31: 351-71.
Maillard J-Y. Virus susceptibility to biocides: an understanding.
Rev Med Microbiol 2001; 12(2): 63-74.
Richards ME, Taylor RG, Xing DKL, et al. An evaluation of the
antibacterial activities of combinations of sulphonamides,
trimethoprim, dibromopropamidine, and silver nitrate
compared with uptakes by selected bacteria. J Pharm Sci
1991; 80(9): 861-67.
Nies DH. Microbial heavy-metal resistance. Appl Microbiol
Biotechnol 1999; 51(6): 730-50.
McDonnell G, Russell AD. Antiseptics and disinfectants:
activity, action, and resistance. Clin Microbiol Rev 1999; 12:
147-79.
Liau SY, Read DC, Pugh WJ, et al. Interaction of silver nitrate
with readily identifiable groups: relationship to the antibacterial
action of silver. Lett Appl Microbiol 1997; 25: 279-83.
Richards RM. Antimicrobial action of silver nitrate. Microbios
1981; 31: 83-91.
Coward JE, Carr HS, Rosenkranz HS. Silver sulphadiazine:
effect on the growth and ultrastructure of Staphylococci.
Chemotherapy 1973; 19: 348-53.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Coward JE, Carr HS, Rosenkranz HS. Silver
sulphadiazine: effect on the ultrastructure of
Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents
Chemother 1973; 3(5): 621-24.
Cason JS, Jackson DM, Lowbury EJ, et al. Antiseptic
and aseptic prophylaxis for burns: use of silver nitrate
and of isolators. BMJ 1966; 2: 1288-94.
Jones SA, Bowler PG, Walker M, et al. Controlling wound
bioburden with a novel silver-containing Hydrofiber®
dressing. Wound Repair Regen 2004; 12(3); 288-94.
Bowler PG. The anaerobic and aerobic microbiology of
wounds: a review. Wounds 1998; 10(6): 170-78.
Newman GR. Visualisation of bacterial sequestration and
bactericidal activity within hydrating Hydrofiber® wound
dressings. Biomaterials 2006 [in press].
Mehta DK (Ed). Silver nitrate. In: British National
Formulary. Issue 50. Oxford: Pharmaceutical Press,
2005.
Sweetman S (Ed). Silver nitrate. In: Martindale: the
complete drug reference. 33rd edition. London:
Pharmaceutical Press, 2002.
16. Muller MJ, Hollyoak MA, Moaveni Z, et al. Retardation of
wound healing by silver sulphadiazine is reversed by
aloe vera and nystacin. Burns 2003; 29: 834-36.
17. Sweetman S (Ed). Silver sulfasalazine. In: Martindale:
the complete drug reference. 33rd edition. London:
Pharmaceutical Press, 2002.
18. Lam PK, Chan ES, Ho WS, et al. In vitro cytotoxicity
testing of a nanocrystalline silver dressing (Acticoat) on
cultured keratinocytes. Br J Biomed Sci 2004; 61(3): 12527.
19. Fraser JF, Cuttle L, Kempf M, et al. Cytotoxicity of topical
antimicrobial agents used in burn wounds in Australasia.
ANZ J Surg 2004; 74: 139-42.
20. Dunn K, Edwards-Jones V. The role of Acticoat with
nanocrystalline silver in the management of burns. Burns
2004; 30(Suppl 1): S1-S9.
21. Mehta DK (Ed). Silver sulfasalazine. In: British National
Formulary. Issue 50. Oxford: Pharmaceutical Press,
2005.
22. Edwards-Jones V, Foster HA. Effects of silver
sulphadiazine on the production of exoproteins by
Staphylococcus aureus. J Med Microbiol 2002; 51: 5055.
23. Russell AD, McDonnell G. Concentration: a major factor
in studying biocidal action. J Hosp Infect 2000; 44(1): 13.
24. Hamilton-Miller JM, Shah S, Smith C. Silver
sulphadiazine: a comprehensive in vitro reassessment.
Chemotherapy 1993; 39(6): 405-09.
25. Percival SL, Bowler PG, Russell D, et al. Bacterial
resistance to silver in wound care. J Hosp Infect 2005;
60(1): 1-7.
26. Walker M, Cochrane CA, Bowler PG. Silver deposition
and tissue staining associated with wound dressings
containing silver. Ostomy Wound Manage 2006; 52(1):
42-50.
27. Burrell RE. A scientific perspective on the use of topical
silver preparations. Ostomy Wound Manage 2003; 49(5A
Suppl): 19-24.
28. Messager S, Hann AC, Goddard PA, et al. Use of the
‘ex-vivo’ test to study long term bacterial survival on
human skin and their sensitivity to antisepsis. J Appl
Microbiol 2004; 97(6): 1149-60.
29. Klasen HJ. A historical review of the use of silver in the
treatment of burns. II. Renewed interest for silver. Burns
2000; 26: 131-38.
30. Lansdown AB, Sampson B, Laupattarakasem P, et al.
Silver aids healing in the sterile skin wound: experimental
studies in the laboratory rat. Br J Dermatol 1997; 137(5):
728-35.
31. Vermeulen H, Ubbink DT, Goossens A, et al. Systematic
review of dressings and topical agents for surgical
wounds healing by secondary intention. Br J Surg 2005;
92(6): 665-72.
32. O’Meara SM, Cullum NA, Majid M, et al. Systematic
review of antimicrobial agents used for chronic wounds.
Br J Surg 2001; 88(1): 4-21.
33. Jones S, Bowler PG, Walker M. Antimicrobial activity of
silver-containing dressing is influenced by dressing
conformability with wound surface. Wounds 2005; 17(9):
263-70.
34. Wright JB, Lam K, Hansen D, et al. Efficacy of topical
silver against burn wound pathogens. Am J Infect Control
1999; 27: 344-50.
35. Yin HQ, Langford R, Burrell RE. Comparative evaluation
of the antimicrobial activity of ACTICOAT antimicrobial
barrier dressing. J Burn Care Rehabil 1999; 20: 195-200.
36. Garner JP, Heppell PS. Cerium nitrate in the
management of burns. Burns 2005; 31: 539-47.
37. Wenzel RP, Hunting KJ, Osterman CA, et al. Providencia
stuartii, a hospital pathogen: potential factors for its
emergence and transmission. Am J Epidemiol 1976;
104(2): 170-80.
38. Bridges K, Lowbury EJ. Drug resistance in relation to use
of silver sulphadiazine cream in a burns unit. J Clin
Pathol 1977; 30(2): 160-74.
39. Silver S. Bacterial silver resistance: molecular biology
and uses and misuse of silver compounds. FEMS
Microbiol Rev 2003; 27: 341-53.
40. Li XZ, Nikaido H, Williams KE. Silver-resistant mutants of
Escherichia coli display active efflux of Ag+ and are
deficient in porins. J Bacteriol 1997; 179: 6127-32.
41. Fong J, Wood F, Fowler B. A silver coated dressing
reduces the incidence of early burn wound cellulitis and
associated costs of inpatient treatment: comparative
patient care audits. Burns 2005; 31: 562-27.