Kunskapsakuten/ Gravida drabbas av besvär relaterade till själva graviditeten och många gravida har andra underliggande sjukdomar. Kunskaps akuten går igenom vilka läkemedel som går bra att använda och vilka som kan vara farliga enligt den kunskap som finns idag. science photo library t e t i d i grav Kunskapsakuten ger dig allt från en repetition av basfakta till en spaning vid forskningsfronten. Varsågod! alla texter: Fredrik Hedlund, layout: Pär ek. Materialet får ej kopieras och distribueras. LmV. ➥ Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden september 2011. / 1 Kunskapsakuten /Från basfakta till forskningsfront DUBBEL FÖRSIKTIGHET Läkemedel vid graviditet är ett särskilt problematiskt område eftersom läkemedlens effekter på det mänskliga fostret inte går att studera på något bra sätt. All kunskap bygger därför på erfarenhet eller otillräckliga studier. Det innebär att det oftast är gamla läkemedel som det finns tillräcklig erfarenhet kring som rekommenderas. Gravida kan drabbas av särskilda åkommor som orsakas av graviditeten och som ibland måste läkemedelbehandlas. Många gravida har också underliggande sjukdomar som de redan tidigare behandlas för. Då krävs kunskap kring vilka behandlingar som kan orsaka problem och vilka som det går bra att fortsätta med. Fakta. Folsyra minskar risken för ryggmärgsbråck Folsyra eller folat är ett B-vitamin, tidigare benämnt B9, som är nödvändigt för cellernas delning. I början av graviditeten går fostrets celldelning som snabbast och behovet av B-vitaminet är som störst. Folat är den naturliga formen av vitaminet och finns i mörkgröna bladgrönsaker, olika slag av kål, bönor, linser, rotfrukter och bär. Folsyra är den konstgjorda formen av folat som används vid berikning och som tillskott. Flera studier har visat att tillskott av folsyra minskar risken för ryggmärgsbråck. För att få effekt bör tillskottet tas minst en månad före befruktningen och eftersom alla graviditeter inte är planerade rekommenderar Livsmedelsverket alla kvinnor som kan tänkas bli gravida att ta extra folsyra i tablettform, 400 mikrogram/ dag. Kvinnor som tidigare har fött ett barn med neuralrörsdefekt, tar läkemedel mot epilepsi eller har någon tarmsjukdom som minskar upptaget av folsyra bör istället ta ett tillskott på 5 milligram/dag. Klassificeringssystemet i Fass osäkert Klassificeringssystemet som finns i Fass och som ska vara vägledande i frågan om ett läkemedel har någon fosterskadande effekt är inte längre tillförlitligt. Systemet introducerades som det första i världen 1978 och från början fanns det en myndighetskontroll över texterna. Men sedan inträdet i EU där produktresuméerna är de officiella dokumenten och där en liknande klassindelning saknas har ansvaret för texterna landat helt på de enskilda läkemedelstillverkarna. Beroende på olika grundtexter från olika godkännandeländer och bristande samordning mellan tillverkarna finns det nu ett antal exempel på inkonsekventa skrivningar där samma substans i samma läkemedelsform med samma indikation 2 har fått olika klassificeringar. Det finns även exempel på substanser som i tablettform klassas som ofarliga medan samma substanser i kräm eller salva klassas som farligare. Det är dessutom oklart hur ofta texterna uppdateras. Som alternativ rekommenderas istället Janusinfos graviditetsinformation som hittas på adressen www.janusinfo.se/ gravreg /Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden september 2011. Guide: Så funkar klasserna i Fass Även om klassificeringssystemet i vissa delar är inkonsekvent kan det vara bra att känna till vad de olika klasserna står för. × A: Ingen känd risk. × B: Otillräckligt med humandata. B1: Inga fosterskadande effekter i djurstudier. B2: Otillräckliga djurdata. B3: Fosterskadande effekter i djurstudier. × C: Farmakologiska effekter på fostret. × D: Orsakar, eller misstänks orsaka, fosterskada hos människa. Detta är en sammanfattning av innebörden av klasserna. För en fullständig förklaring, se Fass. LmV. graviditet äp pa nd e I BILD. Så kan problem relaterade till graviditeten behandlas Hormonerna gör att slemhinnorna svullnar, även i andningsvägarna. I första hand kan koksaltsköljning provas (1/2 liter vatten + en struken tesked salt). Läkemedel: Natriumkromoglikat (Lomudal Nasal, Pollyferm) kan användas kontinuerligt. Räcker inte det rekommenderas lokala steroider (Flutide Nasal, Nasonex, Rhinocort) dagligen, eventuellt i kombination med avsvällande näsdroppar som oximetazolin (Nezeril m fl) eller xylometazolin (Otrivin m fl) som tas 15 minuter före. OBS! Användning längre än tio dagar med näsdroppar bör alltid undvikas på grund av så kallade reboundfenomen. ä nn a Näs t Illam åe Åtta av tio gravida upplever illamående i början av graviditeten. I första hand rekommenderas råd om diet och livsstil och eventuellt akupunktur/akupressur även om övertygande evidens saknas. ggsmär r Relativt många får problem med halsbränna, särskilt i slutet av graviditeten då livmodern växer. Förstahandsråden handlar om diet och livsstil. Läkemedel: Antacida (Link, Novalucol m fl) eller alginsyra (Gaviscon, Galieve) eller i enstaka fall sukralfat (Andapsin), H2-receptorblockerare (Zantac, Pepcid m fl) eller protonpumpshämmare (Losec, Lanzo m fl) kan användas. ta/ g in sn Fö rs to Läkemedel: Vid svårare tillstånd kan paracetamol användas, eventuellt i kombination med kodein. m la i ps on kti fe högt blodtryck (>140/90 mm Hg), vanligtvis drabbar det förstföderskor. Ett förhöjt blodtryck ökar risken att senare under graviditeten drabbas av preeklampsi (havandeskapsförgiftning). Läkemedel: Säkra läkemedel som kan användas under hela graviditeten är labetalol (Trandate), pindolol (Viskén) och hydralazin (Apresolin). Läkemedel som ska undvikas är ACE-hämmare och angiotensin II-antagonister på grund av ökad risk för missbildning, sjukdom och död för fostret. Kalciumantagonister bör undvikas tidigt i graviditeten på grund av missbildningsrisk, men kan användas senare. Lågdos acetylsalicylsyra är ett vanligt profylax mot preeklampsi hos kvinnor som tidigare upplevt det. Effekten är måttlig. on ti Urinväg sin fe k På grund av den bromsad tarmmotorik på grund av hormonförändringarna. För det mesta hjälper en fiberrik kost tillsammans med ett ökat vätskeintag och fysisk aktivitet. Läkemedel: Ibland krävs bulklaxSm antia (Lunelax, Inolaxol är m fl) eller osmotiskt t Smärta hos gravida verkande läkemekan behandlas med läkemedel. del (exempelvis Läkemedel: Både acetylsalicylsyra Duphalac, och NSAID anses vara riskfria under Movicol). graviditetens första två tredjedelar. Men under den tredje trimestern har man sett en ökad förekomst av förträngning av ductus arteriosus hos barnen. Enstaka doser kan dock ges. Paracetamol kan användas av gravida på samma sätt som av icke-gravida. Opiater kan användas under hela graviditeten, men långtidsbruk bör undvikas på grund av tillvänjningsrisk och abstinenssymtom hos fostret. Vid Candid migrän kan sumatriptan användas ai n under hela graviditeten. Mycket vanligt hos gravida kvinnor men det behöver inte behandlas vid symtomfrihet 1. Sista menstruationens första dag 6. Beräknat eftersom det inte innebär 2. Befruktning 14 dagar födelsedatum någon risk för fostret. 3. 5 veckor Läkemedel: Vid symtom hjärta, hjärna används ekonazol (Pevaryl) eller klotrimazol Miss(Canesten). a Hype rto ni/ pr ee Cirka åtta procent k av alla gravida har g nin p Många får en p ditetsklock avi an r G H sb al y R fog Läkemedel: Behövs till en av 20 och lo då är förstahandsbehandlingen s åksjukepreparat som Två av tre gravida meklozin (Postafen) eller drabbas av ryggsmärta, för kortare tider framför allt i den senare delen metoklopramid av graviditeten på grund av belastningen (Primperan). Inom från magen. En av fem drabbas slutenvården kan av foglossning som ger smärta ondansetron på grund av fysiologisk uppluckring av (Zofran) bäckenledsfogarna. I första hand ges belastanvänningsråd och icke-farmakologisk behandling das. som akupunktur eller bassängträning. hormonella omställningen vid graviditet ökar risken att asymtomatisk bakteriuri, ABU, utvecklas till bildnings 4. 10 veckor period akut njurbäckeninflammation Tillväxt av Graviditet gom, öron (pyelonefrit), särskilt under den senare hjärnan 40 veckor Även om ett läkemedel är fosterskadande kan det delen av graviditeten. Därför görs rutinmäsRiskzonen användas om den kritiska tiden för just den fostersigt urinodling runt graviditetsvecka 16. för de flesta Utveckling skadan undviks. Därför är det viktigt att känna till hur missbildningar: av inre fostret utvecklas. Graviditetsklockan visar fosterutveckLäkemedel: Lämplig behandling är någon strax efter fyra organ lingen och när läkemedel kan ha en fosterskadande av pivmecillinam (Selexid), nitrofurantoin fullgångna veckor till effekt. Störst risk är mellan vecka 4 till vecka 14, men (Furadantin), cefadroxil (Cefamox) eller mellan 10 och 14 veckor. läkemedel kan även ha ogynnsamma effekter på fostret i mitten cefalexin (Keflex), alla i fem dagar. Källa: Läkemedelsboken LmV. och i slutet av graviditeten. 5. 20 veckor SVENSKA GRAFIKBYRÅN Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden september 2011. / 3 Kunskapsakuten /Från basfakta till forskningsfront LMV ställde sex frågor till Karin Pettersson, överläkare på kvinnokliniken, Karolinska universitetssjukhuset Huddinge. »Gravida kvinnor underbehandlas ofta« Vad är den största utmaningen när det gäller gravida och läkemedelsbehandling? – Det är kvinnans oro för påverkan på fostret. Att få kvinnan att förstå att vi är vana att både tänka på kvinnan och på fostret när vi ordinerar läkemedel. Även om Neurosedynkatastrofen ligger ganska långt tillbaks i tiden nu så finns det i vår historia och i vår kultur en rädsla för att få ett läkemedel som kan orsaka fosterskador. Är det generellt en över- eller underbehandling av gravida? – Det är generellt en underbehandling. Och den står inte bara kvinnorna för, utan det finns också en enormt stor oro ute bland våra kollegor som inte är förlossningsläkare. Kvinnor möter väldigt ofta attityden att det är nog bättre att du inte tar de här medicinerna när du är gravid för säkerhets skull. Vad är det som den övriga vården missar när det gäller gravida och läkemedel? – Det händer att man avstår från att behandla en infektion med tanke att det kanske inte är helt säkert med antibiotika och så får vi något mycket allvarligare, till exempel en lunginflammation. När det gäller depressionsbe- Sex läke medel att se upp med till gravida: 4 mycket oftare Janusinfo än Fass. Problemet är att både allmänläkare och patienter läser i Fass. Ett bra exempel på hur det kan gå är astmabehandling där det finns mycket publicerat idag som visar att majoriteten av vanliga astmaläkemedel är ofarliga för fostret. Ändå kommer otroligt många kvinnor till oss med en försämring i sin astma på grund av att doktorn bara har läst i Fass och inte tagit reda på någonting mer. Karin Pettersson tycker att det är bekymmersamt om man använder potenta naturläkemedel som en ersättning för vanliga läkemedel. handling är vi ju idag övertygade om att det finns bra preparat där vi har ganska stor erfarenhet och där alternativet att kvinnan går in i en djup depression är mångdubbelt allvarligare för både henne och barnet. Epilepsi är ett mindre problem, tycker jag, eftersom de preparaten har funnits så länge och neurologerna är vana vid den här frågeställningen. Nästan alla neurologer tar upp detta med sina kvinnliga, fertila, patienter. – Är det lika vanligt i Sverige är det ett stort bekymmer. De här preparaten är ju inte alls kontrollerade på samma sätt som våra läkemedel. Mest bekymmersamt är det ju om man använder potenta naturläkemedel som en ersättning för det som ändå är mycket mer kontrollerat – de vanliga läkemedlen. Undersökningar pekar på att mellan 40 och 50 procent av de gravida kvinnorna i Norge använder naturläkemedel, ofta i tron att de är ofarligare. Hur ser du på det? Är det svenska klassificeringssystemet som finns i Fass bra? – Nej, det är det inte. Det är läkemedelsproducenterna som har skrivit det vilket gör det ganska tungt eftersom de tar med allt överhuvudtaget. Dessutom vet jag inte hur ofta de texterna revideras. När jag tittar på läkemedel och graviditet så använder jag Valproinsyra Absenor, Ergenyl, Orifiril. Används vid både epilepsi och bipolär sjukdom. Har hög missbildningsfrekvens där den värsta missbildningen är ryggmärgsbråck. Warfarin Waran. Kan orsaka fetalt Warfarin-syndrom och CNS-missbildningar. Bör före graviditet bytas ut mot heparin, som inte passerar placentan, eller klopidogrel som inte är lika skadligt. Förra året kom uppgifter om att paracetamolanvändning i mer än fyra veckor till gravida innebar en ökad risk för kryptorkism (testikel som inte vandrat ner i pungen), men det är fortfarande klassat som A (inga kända risker) i Fass. Vilka råd ger ni om paracetamol till gravida? – Där kan man ju fundera på hur snabb Fass är på att revidera uppgifterna. Sedan är det ju inte så jättemånga kvinnor som behöver paracetamol så lång tid, men kvinnor med kroniska smärttillstånd har ju inte sällan paracetamol som bas i sin behandling och det fortsätter vi att ordinera. × Fredrik hedlund Cytostatika Främst folsyrahämmare som till exempel metotrexat. Vid lägre doser mot autoimmuna sjukdomar som reumatoid artrit eller Crohns sjukdom går det rätt bra, men vid högre doser mot cancer skadas fostret. /Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden september 2011. LmV. graviditet Ny forskning kan ge bättre kunskap om fosterskador När ett nytt läkemedel godkänns är dess fosterskadande effekt i människa i princip helt okänd. De placentastudier och djurförsök som är gjorda säger alltför lite. Men nu utvecklas nya metoder som förhoppningsvis kommer att ge bättre kunskap. T idigare i år gick Kim Brøsen, professor i klinisk farmakologi vid Syddansk universitet i Odense, ut och sa: »När en gravid kvinna får ett nytt läkemedel utskrivet första gången inleds ett experiment.« Även om det är drastiskt uttryckt, så stämmer det i princip. Att det är så beror på ett ännu så länge olösligt etiskt dilemma. Eftersom det inte är försvarbart att genomföra randomiserade kliniska studier på gravida kvinnor och deras foster används andra forskningsmetoder. Men de metoder som står till buds – placentastudier, djurförsök och epidemiologi – ger inte alls lika säker information som kliniska studier gör. Forskningen på läkemedels förmåga att ta sig över placentan, eller moderkakan, kan endast utföras på framfödda moderkakor. – Den forskningen är ju väldigt relevant när det gäller effekter sent under graviditeten, men för frågan om miss- Isotretinoin Roaccutan. A-vitamin. Licenspreparat i Sverige vilket gör att patienterna får god information om riskerna. Inget säkert fall av missbildning finns rapporterat i Sverige. Däremot finns många fall i USA. LmV. bildningar är den inte särskilt relevant eftersom de sker så tidigt i graviditeten att placentan antingen inte finns eller ser helt annorlunda ut, säger Bengt Källén, professor emeritus i embryologi och Sveriges nestor i dessa frågor. Han har varit med redan från början i forskningen kring läkemedels fosterskadande effekter som tog fart efter Neurosedynkatastrofen. Djurförsöken har upprepade gånger visat sig vara otillförlitliga eftersom ett läkemedels fosterskadande effekter många gånger kan skilja sig åt mellan olika djurarter och människa. Och den epidemiologiska forskningen kan ju endast göras efter att läkemedlen godkänts och börjat användas av de gravida kvinnorna. Och trots att Sverige har byggt upp register och system för att fånga upp en så stor andel av både missbildningar och läkemedelsanvändning som det bara går så har all epidemiologisk forskning nackdelar som grumlar resultaten. – Det största problemet är att egenskaper hos kvinnan kan påverka både användningen av läkemedel och risken för fosterskada. Den svåraste faktorn är alltid den underliggande sjukdomen som gör att hon använder läkemedlet. Det finns ingen riktigt bra lösning på detta, det är ett ständigt spöke som vi kal�- Acitretin Neotigason. A-vitamin. Psoriasismedel som ger grava missbildningar, framför allt av hjärnan. Utsöndras så långsamt att det måste gå två år efter att behandlingen slutat innan det kan vara aktuellt med en graviditet. TEST. Fyra frågor om graviditet och läkemedel: 1 Hur högt tryck är för högt blodtryck för gravida och vilka läkemedel är ok att använda för att sänka trycket? 2 Vilka smärtläkemedel är att rekommendera till gravida? 3 Nämn sex läkemedel som gravida bör undvika? 4 När ska gravida börja ta tillskott av folsyra och i vilken dos? Svar på alla frågor finns i Kunskapsakuten! Du hittar dem även på www.lakemedelsvarlden.se/facit lar för »confounding by indication«, säger Bengt Källén. Men nu utvecklas flera olika metoder som kanske skulle kunna ge en bättre kunskap om nya substansers effekt på människofoster och dessutom, så småningom, göra djurförsöken onödiga. Det handlar om olika typer av in vitro-test på humana celler. En metod som utvecklas i Sverige handlar om läkemedelssubstansers effekter på genuttryck i embryonala stamceller. Målsättningen är att ta fram en karta över de gener som har betydelse för fosterutvecklingen för att därefter kunna analysera nya substansers påverkan på dessa gener och på så vis förutsäga substansernas fosterskadande effekt. – Vi kan avläsa effekter redan inom några timmar, jämfört med redan etablerade cellsystem som tar en till två veckor, säger Michael Stigson, forskare vid institutionen för farmacevtisk biovetenskap vid Uppsala universitet som är med och utvecklar metoden. Men eftersom fosterutvecklingen kan störas på många sätt kommer det att krävas ett helt batteri av olika celltester för att kartlägga hur säker en ny substans är för ett mänskligt foster. Så det är ännu en relativt lång väg kvar innan dessa tester blir praktisk verklighet och ännu längre kommer det ta innan de kommer att kunna ersätta djurförsöken. × fredrik hedlund Mykofenolatmofetil Cellcept. Immunsuppressivt läkemedel som används för att förhindra avstötningsreaktioner efter organtransplantation. Risk för allvarliga missbildningar. Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden september 2011. / 5