Ministry of Health Risk Management and Drug Information
21 October 2014 70023914 Re: Questions and answers with regard to reporting adverse events and new safety information Appointment of a QVVP: 1. Does a QPPV who is in office before the Regulations come into effect have to file forms and obtain the authorization of the Pharmacovigilance Department? Yes. Guideline 6 requires that the license holders appoint a QPPV when the Pharmacovigilance Regulations come into force on 1 September 2014, for every QPPV who has yet to receive appointment authorization from the Risk Management and Drug Information Department. A form must be submitted (Appendix 2 Guideline 6) including the QPPV’s CV, their contact information and the license holder’s address. Every company will have one appointed QPPV who will be the point of contact for drug-related inquiries from the Ministry of Health. Along with the QPPV’s contact information, details about the QPPV’s substitute can be submitted in case of an absence. 2. What experience is required by “two years in his profession” from a pharmacist or physician responsible for pharmacovigilance? Professional work experience in their field according to the license presented (physician or pharmacist). Preference is given to experience in treatment/adverse events treatment, but it is not mandatory. 3. Can the physician in charge of the pharmacovigilance be consulted “as necessary with regard to new clinical questions pertaining to their role” and do they have to be employed by the company? No, but if the physician is an external consultant to the license holder, the license holder must prepare a contract agreement with the advising physician and document the consultations held in their presence. 4. When the QPPV is on vacation or maternity leave, does the license holder need to obtain an appointment for a substitute QPPV? Similar to provisions of the Guideline on appointed pharmacists, for an absence for a period of less than 14 working days, the QPPV will leave an out-of-office message with their role and the substitute’s contact information (including a mobile phone number). For an absence of between 14 and 30 working days, the QPPV will inform the Risk Management and Drug Information Department of the substitute’s details including their job description and contact information (including their mobile phone number). For long absences (more than 30 working days) the license holder will obtain authorization from the Risk Management and Drug Information Department for a substitute after providing details of the contract with them, a description of the substitute's role in the company, and their CV. State of Israel - Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department P.O.B 1176 Jerusalem 91010 call.habriut@moh.health.gov.il Tel: * 5400 Fax: 02-6725820 N.B.: This translation is not the official translation. When and if any discrepancy arises between the original and its English translation, the former is authentic. This document is protected by international copyright permission to reproduction. It must be obtained in advance in writing from Thomson Reuters. Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department Pharmacology Department www.health.gov.il 5. Similar to an appointed pharmacist, can the portfolio of company’s drugs be divided among several QPPVs? The Pharmacovigilance Department appoints one person in the company as the person responsible for pharmacovigilance and they will be the point of contact with the company regarding pharmacovigilance. Internal divisions may be set up inside the company. Reporting requirements: 6. What is the definition of a signal? According to the WHO: Reported information on a possible causal relationship between an adverse event and a drug, whereby the relationship was previously unknown or not documented in full. Usually more than one report is required to generate a signal, depending on the seriousness of the event and the quality of the information. The publication of a signal usually implies the need for some kind of review or action. 7. What is a recognized country? A recognized country is any one of the following: USA, Canada, EU member states, Switzerland, Norway, Iceland, Australia, New Zealand, Japan and Israel, according to the Pharmacists Regulations of 1986. At the time of publication, all EU member states up to the 2004 accession are included. If the Ministry of Health decides to upgrade this definition, this will also apply with regard to pharmacovigilance. 8. What does reporting include according to paragraphs 3.2.2.1 and 3.2.2.2 in Guideline 6? Should the company do an initiated search in all of the sites of the authorities in the recognized countries? Information to be reported in accordance with these paragraphs includes any publication on the website of the EMA, FDA or other regulatory authority of the country of origin from which the CPP was issued regarding molecules that are not registered with the FDA and EMA, as well as DHCPLs, various press releases to the medical team regarding the safety of the drug, requests made by the health authority for information/with regard to carrying out an investigation into the safety of the drug, statements made by the health authority on the commencement of an investigation into the safety of the drug, etc. For molecules originally registered with the EMA and FDA, the report will be according to the information received from the overseas parent company carrying out an initiated search procedure / keeping up-to-date on the FDA and EMA websites. There is no need to search the websites of the health authority in the country that issued the CPP in addition to the FDA and EMA. For generic/local companies (with no overseas parent company) the report will be for an initiated search of information on the websites of the FDA, EMA or country of origin from which the CPP was submitted for molecules not registered with the FDA and EMA. For the remaining recognized countries, the information will be sent upon its receipt if it is obtained by the license holder in Israel. 9. According to paragraph 3.2.2.3 (serious adverse events in Israel), do SUSARs from clinical trials need to be reported? State of Israel - Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department P.O.B 1176 Jerusalem 91010 call.habriut@moh.health.gov.il Tel: * 5400 Fax: 02-6725820 Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department Pharmacology Department www.health.gov.il If the license holder obtains a SUSAR report from a clinical trial conducted in Israel for a drug it registered in Israel, they must submit this report if it creates a signal or if it concerns an abnormal incidence of reports. There is no need to perform an initiated collection of the reports. They only have to be passed on if they were received. Reports from clinical trials of registered drugs used in the trial according to the registered indication will be made as required for a report of serious adverse events in Israel (paragraph 3.2.2.3) if they have been received by the license holder. 10. Does the requirement for reporting adverse events also relate to solicited reports? There is no need to report solicited reports if they were deemed as not relating to the drug or are not serious. A report should be made if there is an abnormal incidence of reports. 11. According to paragraph 3.2.2.4 (adverse events or lack of efficacy observed within the first 12 months), must every adverse event or abnormal incidence be reported during the first 12 months of bringing a new drug to market? The duty to report pursuant to this paragraph does not apply to new drugs, but concerns only drugs after a Type II formulation change. However, the duty to report stipulated in this paragraph does not remove the requirement to report pursuant to the other paragraphs in the Guideline. In the case of abnormal incidence (paragraph 3.2.2.8 in the Guideline) being observed for a drug within the first year after any change (not just a formulation change), the incidence report will be accompanied by information regarding the date and nature of the change that was made. In the case of an abnormal incidence, it is to be accompanied by reports of adverse events from Israel. 12. In the European Changes Guideline under the general category entitled B.II.a “Description and composition” there are details of various changes to the finished product and its composition. Do the changes with regard to Type II in paragraph 3.2.2.4 (Adverse events or lack of efficacy observed in the first 12 months) only relate to changes in subcategory B.II.a.3 entitled “Changes in the composition (excipients) of the finished product”? Yes. In all other cases, if and when there is an accumulation of reports indicating an abnormal incidence, reporting will be in accordance with paragraph 3.2.2.8 of the Guideline, and will be accompanied by information on the date and nature of the change that was made. 13. What are the requirements for reporting adverse events that occurred outside of Israel according to paragraph 3.2.2.5? The duty to report applies to adverse events requiring the particular attention of the company (signals) and having a causal relationship to the drug. The source of the signals is not only the professional literature, but also the adverse events collected from overseas regarding the drug (if it is marketed there). This paragraph does not relate only to serious adverse events. New safety information can also include a new non-serious event or common adverse events. State of Israel - Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department P.O.B 1176 Jerusalem 91010 call.habriut@moh.health.gov.il Tel: * 5400 Fax: 02-6725820 Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department Pharmacology Department www.health.gov.il The Risk Management and Drug Information Department can be consulted on which signals are to be reported in line with the license holder’s signal processing procedures. 14. What are the reporting duties according to paragraph 3.2.2.6 (new information published in the professional literature)? According to the European Directive, articles are to be reported only if they relate to medicinal treatment in humans. The report will include articles describing new safety information on the use of the drug. The search will also include articles dealing with pregnancy and breastfeeding, off-label use, misuse, abuse, overdose, and medication errors only if the article describes an adverse event that has occurred. Articles are not to be reported if they describe the use of the drug but there is no description of the consequences or adverse events. Do not report articles that do not refer to new drug safety information. The duty to report applies to articles where at least the abstract is in Hebrew or English, or articles from a country of origin that issued the CPP if the drug is not registered by the FDA or EMA (or if there is no abstract in Hebrew or English). If the abstract from the country of origin that issued the CPP is not in English, it is to be translated into English. The Risk Management and Drug Information Department is also authorized to ask the company to submit the full article translated from a foreign language into English. When the drug signal is identified by the manufacturer or overseas license holder on behalf of an Israeli license holder, and the survey includes a search in professional literature, the reports should include any relevant literature. When submitting literature surveys to the Risk Management and Drug Information Department, whether as a list of signals or pursuant to paragraphs 3.2.2.5 – 3.2.2.8 in Guideline 6, the license holder will state if the safety information mentioned in the article is referred to in the drug's leaflet for physicians, and the license holder is addressing the new information and the need to update the consumer/health professional safety information or to disseminate the information to medical personnel. 15. With regard to license holders who do not receive signals from abroad, is it possible to define the requirements of the search in the professional literature pursuant to paragraph 3.2.2.6 (New information published in the professional literature?) Any license holders in Israel who do not receive professional literature on signals will conduct a search of the professional literature on their drugs at least once a month. The search will be conducted in PubMed at the very least. 16. What are the differences between paragraph 3.2.2.6 “New information published in the professional medical literature” and paragraph 3.2.2.7 “New information published as valid case reports”? State of Israel - Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department P.O.B 1176 Jerusalem 91010 call.habriut@moh.health.gov.il Tel: * 5400 Fax: 02-6725820 Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department Pharmacology Department www.health.gov.il Paragraph 3.2.2.7 is actually included in paragraph 3.2.2.6 and deals with specific articles that describe valid cases of adverse events. As far as possible, reporting according to paragraph 3.2.2.7 should be in the form of a detailed report using the online form. Valid case reports from the professional literature concerning cases that occurred in Israel should be reported as adverse events using an online form or in the E2B format. 17. Should a DSUR be submitted to the Risk Management and Drug Information Department and how is the DSUR divided between the Risk Management and Clinical Trials departments? According to paragraph 3.2.2.9 in the Guideline, a DSUR must be submitted for registered drugs only in the case of post-marketing studies. If the DSUR includes at least one post-marketing study, it is to be submitted in the standard manner, even if the rest of the studies are not post-marketing studies. The requirements for reporting on clinical trials in Guideline 6 do not cancel the requirements of the Clinical Trials Guidelines. 18. According to paragraph 3.2.2.10, a report must be produced for non-serious adverse events observed in Israel. This applies to many adverse events that are a burden to license holders and require preparation time. This paragraph will be in effect from December 2014 following start of automatic submission of reports with the E2B format and use of digital vault technology. There is no need to report non-serious adverse events prior to this period, except in cases of abnormal incidence / accumulation. 19. According to paragraph 3.2.2.10, is the license holder required to report non-serious adverse events observed in clinical trials? Non-serious adverse events observed in clinical trials are to be reported only if they were defined by the company as a signal or have an abnormal incidence (paragraph 3.2.2.8 in the Guideline) or if the reports led to a change during the trial, or to the publication of a letter to the researcher, or to the research being stopped. 20. What are the submission timeline requirements for PBRER / PSUR reports? According to European Regulations, reports covering a period of less than one year should be submitted within 70 days from a data lock point, and reports for a period of more than one year should be submitted within 90 days of a DLP. The Risk Management and Drug Information Department allows an additional seven working days to the date stated in the EUDR list to allow for submission of the declaration along with the PSUR. 21. What if there is no requirement to submit a PBRER / PSUR for the drug in accordance with the European Regulation? Is the drug also exempt from a PBRER / PSUR submission process in Israel? If this relates to a generic drug that is not regulated by the European Regulation, the requirement is to report a component or combination of components that do not appear in the EMA list. The Risk State of Israel - Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department P.O.B 1176 Jerusalem 91010 call.habriut@moh.health.gov.il Tel: * 5400 Fax: 02-6725820 Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department Pharmacology Department www.health.gov.il Management Department must be contacted to obtain a waiver or guidelines for the submission of a periodic safety report. An automatic waiver will not be given for a drug that is marketed in Israel and does not require the submission of periodic reports according to the EMA. Each case will be considered individually. 22. Contrary to the European requirements, the need to submit periodic safety reports for generic drugs creates a great deal of work for license holders in Israel. To ease the burden on license holders, all license holders are eligible to submit a joint periodic safety report for a particular molecule with the same route of administration and for the same indication (original and generics), and thus carry out a joint search for information and literature on new safety information for the same molecule. Every company will add the obtained drug-related information to the report, including articles, case studies, safety warnings, safety updates, notifications from authorities, information resulting from clinical trials and a summary of safety information including reports on adverse events directly affecting its drug (and not only the active ingredient). 23. In accordance with Module VI in the GVP Regulations of the EMA, there is no need to report adverse events or new information for drugs for which the license holder can confirm with certainty that these are not drugs that they registered in Israel (with a trade name, form of administration, batch number, different route of administration, and country). Are the requirements in Israel the same? Yes. Although, if this is a license holder of a generic drug for which an original drug is not registered in Israel, reports that do not relate with certainty to the registered drug (same active ingredient) will also be submitted to the Risk Management and Drug Information Department. 24. What should be used as a reference when classifying adverse events as expected / unexpected? The physician leaflet approved in Israel or the CCDS can be used. The reference must be stated. Generic drugs with no leaflet for physicians or CCDS will make reference to the physician leaflet of the original drug or the safety information in the generic company. Special cases: 25. Do signals have to be submitted for a drug that has not yet been registered in Israel but is currently undergoing the registration process? There is no need to submit signals for drugs that have yet to be registered in Israel but are currently undergoing the registration process. However, during the drug registration process, from the moment of submitting the registration file, every item of safety information concerning a change to the drug safety profile must be up-to-date. This includes warnings from the EMA, FDA or from any country that submitted the CPP if the drug is not registered in the EMA or the FDA, letters to the medical personnel published in recognized countries and distributed to the future license holders, changes to leaflets and signals. The information will be sent to the Risk Management and Drug Information Department for an examination on the date of submitting an application for a first batch release and in accordance with the State of Israel - Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department P.O.B 1176 Jerusalem 91010 call.habriut@moh.health.gov.il Tel: * 5400 Fax: 02-6725820 Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department Pharmacology Department www.health.gov.il declaration in the batch release guideline (the format of the current declaration will be updated as soon as possible.) 26. Do drugs registered but not marketed in Israel have to be reported according to the requirements of the Guidelines? The safety information in the company must be collected according to Guideline 6 and passed on to the Risk Management and Drug Information Department if a decision is made to market the drug in Israel. With regard to PBRER / PSUR reports – if the drug is not and has never been marketed in Israel, a waiver can be obtained with respect to submitting periodic safety reports. A declaration must be made to the Department that the drug is not marketed. If the drug is marketed, an up-to-date PBRER / PSUR report must be forwarded before starting the drug marketing process. 27. When does the reporting requirement end according to the Pharmacists Regulations for Medicinal Products for drugs with cancelled or lapsed registration? Reports must continue to be made until the expiration date of the last batch of the marketed drug. 28. Do drugs imported under regulation 29c, have to be reported – for instance when the drug is being recalled after a defect has been reported? The Pharmacists Regulations (Medicinal Products) of 2013 concerning pharmacovigilance define the need to send reports on drugs exempt from registration to the Risk Management and Drug Information Department in paragraph 26vii. Reporting should be in accordance with the requirements of paragraph 26vii of the Pharmacovigilance Regulations. Israeli reports of adverse events that are not serious will be submitted once every 90 days. Reports from Israel of serious adverse events or events with an abnormal incidence should be submitted immediately and no later than 15 days from receipt. If the importer receives information regarding a recall / concern over quality problems or concern over anomalous problems requiring special and immediate attention, it is to be passed on to the Risk Management and Drug Information Department. 29. Is there a duty to report with regard to a special drug (unlisted drugs) produced for consumers or hospitals / clinics? Companies that produce drugs are required to report adverse events relating to the prepared drugs. The duty to report also applies when the active ingredient used to prepare the drug is not manufactured by the company that prepared the drug. To avoid any doubt, the duty to report also applies to the license holder (even if a change was made to their product) if the information came to their knowledge. 30. What is the duty to report in terms of veterinary drugs? According to Guideline 6, paragraphs 3.2.2.4 – 3.2.2.10 and 3.2.2.12 are exempted. In other words, paragraphs 3.2.2.1, 3.2.2.2, 3.2.2.3 and 3.2.2.11 must be reported. As regards the frequency of submitting a drug PBRER or PSUR report, unlike in Europe, reporting must be once a year for the first State of Israel - Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department P.O.B 1176 Jerusalem 91010 call.habriut@moh.health.gov.il Tel: * 5400 Fax: 02-6725820 Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department Pharmacology Department www.health.gov.il five years of the drug registration in Israel and once every three years after the first five years of the drug registration in Israel, unless another guideline has been received from the Risk Management and Drug Information Department. Reporting methods: 31. Once the option of automatically and securely submitting reports with E2B using Digital Vault Technology has been introduced, will it be possible to continue submission of reports using the online form on the Ministry of Health’s website? Yes. Since not all companies have the option to submit forms with E2B, the option of sending reports on adverse events by means of the online form will be available. The online form version will be revised so that a CIOMS can be attached while the initial report is being updated on the online form. 32. Must a CIOMS form be attached to the online form? There is no requirement to attach a CIOMS for any type of report, but you are welcome to do so. Be sure to complete the online form or to send a report in the E2B format with all the details known to the reporter. 33. What format is required for reporting signals? Signals should be submitted to the ADR mailbox. The email should include a description of the signal, the signal reference, as well as the company’s action plan with regard to the signal. 34. How must adverse events of abnormal incidence be reported in accordance with paragraph 3.2.2.8? If it concerns a drug with an overseas license holder/ manufacturer, reports can be made on the signals, provided that when evaluating signals the abnormal incidence of adverse events is also evaluated. For drugs not registered overseas or if the signals information is not conveyed from overseas, the incidence of adverse events must be evaluated once every three months in terms of reports in Israel according to the information in the company’s possession, the physician leaflet authorized in Israel, or the reports contained in the professional literature. Reports should be e-mailed to Adr@moh.health.gov.il, with detailed reports submitted via the online form or in E2B format where possible. 35. If a risk assessment plan has to be submitted for the drug as part of the registration process, where should it be sent? Risk assessment plans sent to the Risk Management and Drug Information Department should also be submitted to the ADR mailbox at Adr@moh.health.gov.il . When submitting a request for the first batch release of a new drug that requires a risk assessment plan as part of the registration process, the approval of the risk management plan by the Risk Management and Drug Information Department must be attached. State of Israel - Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department P.O.B 1176 Jerusalem 91010 call.habriut@moh.health.gov.il Tel: * 5400 Fax: 02-6725820 כ"ז בתשרי ,התשע"ה 21אוקטובר 2014 70023914 הנדון :שאלות ותשובות בנושא דיווחי תופעות לוואי ומידע בטיחות חדש מינוי :QPPV .1האם QPPVמכהן לפני כניסת התקנות לתוקפן חייב להגיש טפסים ולקבל אישור של אגף הרוקחות? כן .נוהל 6מחייב מינוי QPPVעבור כל בעל רישום עם תחולת התקנות למעקב תרופתי ב .01.09.2014-עבור כל QPPVשטרם קיבל אישור מינוי של המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי .יש להגיש טופס בקשה למינוי (נספח 2בנוהל .)6עם הטופס יש להעביר קורות חיים של ה ,QPPV-פרטי ההתקשרות עמו וכן כתובת של בעל הרישום. לכל חברה ימונה QPPVאחד אשר יהווה את הכתובת לפניות ממשרד הבריאות בנושא. יחד עם פרטי ה QPPV-ניתן להעביר פרטים על ממלא מקומו בעת היעדרות. .2איזה ניסיון נדרש לרוקח או רופא אחראי מעקב תרופתי במסגרת "שנתיים ניסיון במקצועם"? ניסיון עבודה מקצועי בהתאם לרישיון המוצג (רופא או רוקח) ,עדיפות לניסיון בתחום בטיחות הטיפול/תופעות לוואי ,אך אין חובה. .3האם הרופא עמו יכול אחראי מעקב תרופתי להתייעץ "בהתאם לצורך לגבי שאלות קליניות חדשות הנוגעות לתפקידו" חייב להימנות עם צוות העובדים של החברה? לא ,אך במידה ומדובר ברופא שהינו יועץ חיצוני לבעל הרישום ,יערוך בעל הרישום חוזה התקשרות עם הרופא המייעץ ויתעד את ההתייעצויות המתקיימות מולו. .4כאשר ה QPPV-יוצא לחופשה או לחופשת לידה ,האם על בעל הרישום לקבל מינוי עבור QPPVמחליף? בדומה לנוהל רוקח ממונה ,היעדרות לתקופה שאינה עולה על 14ימי עבודה -ישאיר ה QPPV-במייל שלו הודעה עם תיאור תפקידו ופרטי ההתקשרות של מחליפו (כולל מספר טלפון נייד). היעדרות לתקופה שבין 14-30ימי עבודה ,יודיע ה QPPV-למחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי את פרטי ממלא מקומו עם תיאור תפקידו ופרטי ההתקשרות של מחליפו (כולל מספר טלפון נייד). היעדרות ארוכה (מעל 30ימי עסקים) – יקבל בעל הרישום את אישור המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי לממלא מקום לאחר שהעביר את פרטי ההתקשרות עמו ,תיאור תפקידו בחברה וקורת חיים שלו. .5האם בדומה לרוקח ממונה ,ניתן לפצל את תכשירי החברה למספר ?QPPV המינוי של אחראי מעקב תרופתי ניתן ע"י אגף הרוקחות לאדם אחד בחברה והוא יהווה גורם התקשרות בנושא מעקב תרופתי מול החברה .ניתן לבצע חלוקה פנימית בתוך החברה. משרד הבריאות המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי ת.ד 7711.ירושלים 07979 call.habriut@moh.health.gov.il טל *0055 :פקס02-6725820 : State of Israel - Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department P.O.B 1176 Jerusalem 91010 call.habriut@moh.health.gov.il Tel: * 5400 Fax: 02-6725820 דרישות הדיווח: .6מהי ההגדרה של סיגנל? סיגנל לפי הגדרת :WHO Reported information on a possible causal relationship between an adverse event and a drug, the relationship being unknown or incompletely documented previously. Usually more than a single report is required to generate a signal, depending upon the seriousness of the event and the quality of the information. The publication of a signal usually implies the need for some kind of review or action. .7מהי מדינה מוכרת? מדינה מוכרת – כל אחת מהמדינות הבאות :ארה"ב ,קנדה ,מדינה החברה באיחוד האירופי ,שוויץ ,נורבגיה, איסלנד ,אוסטרליה ,ניו זילנד ,יפן וישראל ,בהתאם למופיע בתקנות הרוקחים .1986-נכון למועד פרסום מסמך זה, מדינה החברה באיחוד האירופי – כל חברות האיחוד עד מאי .2004במידה ויוחלט ע"י משרד הבריאות לעדכן הגדרה זו ,העדכון יחול גם לנושא המעקב התרופתי. .8מה כולל דיווח בהתאם לסעיפים 3.2.2.1ו 3.2.2.2-בנוהל ?6האם על החברה לבצע חיפוש ייזום בכל אתרי הרשויות של המדינות המוכרות? מידע אשר ידווח במסגרת סעיפים אלו ,כולל כל פרסום באתר של FDA ,EMAאו רשות רגולטורית של מדינת מקור ממנה הוגש ה CPP -עבור מולקולות שאינן רשומות ב FDA -או ב EMA-וכן ,DHCPLפרסומים שונים לצוות הרפואי הנוגעים לבטיחות התכשיר ,בקשה של רשות הבריאות לספק מידע/לבצע חקירה בנוגע לבטיחות התכשיר ,הודעה של רשות בריאות על פתיחת חקירה /בדיקה הנוגעת לבטיחות התכשיר וכו'. עבור מולקולות הרשומות ב EMA -או ב FDA-של חברות המקור ,הדיווח ייעשה בהתאם למידע המתקבל מחברת האם בחו"ל אשר מבצעת חיפוש ייזום /מתעדכנת באתרי FDAו .EMA-אין צורך לבצע חיפוש באתר של רשות הבריאות במדינה ממנה הוצג ה CPP -בנוסף ל EMA-ו.FDA- עבור חברות גנריות /חברות מקומיות (ללא חברת אם בחו"ל) ,הדיווח ייעשה עבור חיפוש ייזום של מידע באתרי EMA ,FDAאו מדינת מקור ממנה הוגש ה CPP -עבור מולקולות שאינן רשומות ב FDA -או ב .EMA-לגבי שאר המדינות המוכרות ,המידע יועבר עם קבלתו במידה והתקבל ע"י בעל הרישום בישראל. .9האם במסגרת סעיף ( 3.2.2.3תופעות לוואי חמורות מישראל) יש צורך לדווח על SUSARsמניסויים קליניים? במידה ובעל הרישום קיבל דיווח על SUSARמניסוי קליני המתבצע בישראל על תכשיר אשר הוא רשם בישראל, עליו להעביר את הדיווח במידה ודיווח זה גורם ליצירת סיגנל או אם מדובר בצבר חריג של דיווחים .אין צורך לבצע איסוף ייזום של הדיווחים ,אלא רק להעבירם במידה והתקבלו .דיווחים מניסויים קליניים על תרופות רשומות המשמשות בניסוי בהתאם להתוויה הרשומה ,ידווחו בהתאם לדרישת דיווח תופעות לוואי חמורות מישראל (סעיף )3.2.2.3במידה והגיעו לידי בעל הרישום. .10האם דרישת הדיווח על דיווחי תופעות לוואי מתייחסת גם דיווחים שהינם ?Solicited אין צורך לדווח על דיווחים שהינם Solicitedוהוערכו כי אינם קשורים לתרופה או על דיווחים שהינם Solicited ואינם חמורים ,אלא אם מדובר בצבר חריג (שכיחות חריגה) של דיווחים. משרד הבריאות המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי ת.ד 7711.ירושלים 07979 call.habriut@moh.health.gov.il טל *0055 :פקס02-6725820 : State of Israel - Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department P.O.B 1176 Jerusalem 91010 call.habriut@moh.health.gov.il Tel: * 5400 Fax: 02-6725820 .11האם במסגרת סעיף ( 3.2.2.4תופעת לוואי או חוסר יעילות שהתגלתה במהלך 12החודשים הראשונים) יש לדווח גם על כל תופעת לוואי או צבר של תופעות לוואי במהלך 12החודשים הראשונים של תכשיר חדש? חובת הדיווח במסגרת סעיף זה אינה חלה על תכשירים חדשים ,אלא מתייחסת רק לתכשירים לאחר שינוי פורמולציה מסוג .Type IIחובת הדיווח בסעיף זה אינה מייתרת את הצורך בדיווח בהתאם לשאר הסעיפים בנוהל. במקרה של שכיחות חריגה (סעיף 3.2.2.8בנוהל) שנצפתה עבור תכשיר במהלך השנה הראשונה לאחר שינוי כלשהו (לא רק שינוי פורמולציה) ,דיווח הצבר ילווה במידע לגבי מועד ומהות השינוי שבוצע .במקרה של צבר ,יש ללוות את הדיווחים הפרטניים במייל לתיבת ADRהמודיע על דיווח של צבר. הדיווחים מתייחסים לתופעות לוואי מישראל. .12בנוהל השינויים האירופאי תחת הקטגוריה הכללית B.II.a Description and compositionמפורטים מגוון שינויים הקשורים בתכשיר ובהרכבו .האם השינויים במסגרת Type IIבסעיף ( 3.2.2.4תופעת לוואי או חוסר יעילות שהתגלתה במהלך 12החודשים הראשונים) מתייחסים לשינויים בתת הקטגוריה B.II.a.3 Changes in the composition (excipients) of the finished productבלבד? כן .בכל שאר המקרים ,במידה ויש צבר דיווחים המעיד על שכיחות חריגה ,הדיווח יתבצע במסגרת סעיף 3.2.2.8 בנוהל וילווה במידע לגבי מועד ומהות השינוי שבוצע. .13מהן דרישות הדיווח עבור תופעות לוואי מחוץ לישראל במסגרת סעיף ?3.2.2.5 חובת הדיווח הינה עבור תופעות לוואי אשר מצריכות מבחינת החברה התייחסות מיוחדת (סיגנל) ונמצא עבורן קשר לתרופה .המקור לסיגנלים אינו רק הספרות המקצועית ,אלא גם מאיסוף תופעות לוואי של התכשיר בחו"ל (במידה ומשווק שם). אין הכוונה בסעיף זה מתייחסת רק לתופעות לוואי חמורות .מידע בטיחותי חדש יכול לכלול גם תופעת לוואי לא חמורה חדשה או אשר נצפתה עליה בשכיחותה. ניתן לפנות למחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי להתייעצות בנוגע לאילו סיגנלים יש להעביר בהתאם לתהליך עיבוד הסיגנלים אצל בעל הרישום. .14מהי חובת הדיווח במסגרת סעיף ( 3.2.2.6מידע חדש שפורסם בספרות המקצועית)? בהתאם לדירקטיבה האירופאית יש לדווח על מאמרים הקשורים לבטיחות הטיפול התרופתי בבני אדם בלבד. הדיווח יכלול מאמרים אשר מתארים מידע בטיחותי חדש הנוגע לשימוש בתכשיר .כמו כן ,החיפוש יכלול מאמרים המתייחסים לשימוש בהריון והנקה off-label use, misuse, abuse, overdose, medication errors ,רק במידה ומתוארת במאמר תופעת לוואי שהתרחשה. אין לדווח על מאמרים בהם מתואר שימוש בתרופה ,אך אין תיאור של ההשלכות או תופעת הלוואי .אין לדווח מאמרים ללא מידע בטיחותי חדש הנוגע לתכשיר. חובת הדיווח הינה עבור מאמרים בהם לפחות התקציר של המאמר הינו בשפה עברית או אנגלית או מאמרים ממדינת מקור ממנה הוצג ה CPP-במידה והתכשיר אינו רשום ב FDA -או ( EMAגם אם אין תקציר באנגלית או עברית) .במידה והתקציר של מאמר ממדינת המקור ממנה הוצג ה CPP-אינו באנגלית ,יש להגישו מתורגם לאנגלית .כמו כן ,המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי רשאית לבקש מהחברה להגיש את המאמר המלא מתורגם משפה זרה לאנגלית. בעלי רישום שעבור תכשיריהם מבוצע Signal detectionע"י היצרן או בעל הרישום בחו"ל ,במידה והסקירה כוללת חיפוש ספרותי ,יגישו דיווחים על ספרות מקצועית במסגרת דו"חות סיגנלים. בעת הגשת סקירת ספרות לידי המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי ,בין אם בצורת רשימת סיגנלים ובין אם במסגרת סעיפים 3.2.2.5-3.2.2.8בנוהל ,6יציין בעל הרישום האם קיימת התייחסות למידע הבטיחותי המוזכר במאמר ב עלון לרופא של התכשיר וכן התייחסות בעל הרישום למידע החדש והצורך בעדכון עלון לצרכן/עלון לרופא או הפצת המידע לצוות הרפואי. משרד הבריאות המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי ת.ד 7711.ירושלים 07979 call.habriut@moh.health.gov.il טל *0055 :פקס02-6725820 : State of Israel - Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department P.O.B 1176 Jerusalem 91010 call.habriut@moh.health.gov.il Tel: * 5400 Fax: 02-6725820 .15לגבי בעל רישום אשר אינו מקבל סיגנלים מחו"ל – האם ניתן להגדיר את הדרישות לחיפוש הספרות המקצועית במסגרת סעיף ( 3.2.2.6מידע חדש שפורסם בספרות המקצועית)? בעל רישום בישראל אשר אינו מקבל ספרות מקצועית במסגרת סיגנלים יבצע חיפוש יזום של הספרות המקצועית בנוגע לתכשיריו לפחות פעם בחודש .החיפוש יבוצע לכל הפחות ב.PubMed- .16מהם ההבדלים בין סעיף " 3.2.2.6מידע חדש שפורסם בספרות המקצועית הרפואית" לבין סעיף " 3.2.2.7מידע חדש אשר פורסם כ Case reports-ולידיים"? סעיף – 3.2.2.7כלול בעצם בסעיף 3.2.2.6ומתייחס למאמרים ספציפיים בהם מתוארים מקרים ולידיים של תופעות לוואי .דיווח בהתאם לסעיף 3.2.2.7יבוצע במידת האפשר כדיווח פרטני באמצעות הטופס המקווןCase . reportsולידיים מהספרות המקצועית הנוגעים למקרים אשר התרחשו בישראל ידווחו כתופעות לוואי באמצעות טופס מקוון או בפורמט .E2B .17האם יש להגיש למחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי DSURוכיצד מתבצעת חלוקת ה DSUR-בין המחלקה לניהול סיכונים לבין המחלקה לניסויים קליניים? בהתאם לסעיף 3.2.2.9בנוהל ,יש להגיש DSURעבור תרופות רשומות בישראל רק עבור מחקרי .Post-marketing במידה וה DSUR-מכיל לפחות מחקר אחד של post-marketingיש להגישו כמקובל ,גם אם שאר המחקרים אינם מחקרי .postmarketing הדרישות לדיווח מניסויים קליניים בנוהל 6אינו מייתר את הדרישות במסגרת נוהל ניסויים קליניים. .18במסגרת סעיף 3.2.2.10נדרש דיווח על תופעות לוואי לא חמורות מישראל .מדובר בתופעות לוואי רבות אשר מעמיסות על בעלי הרישום ודורשות זמן היערכות. סעיף זה ייכנס לתוקפו בדצמבר 2014לאחר שתתאפשר שליחה אוטומטית של הדיווחים בפורמט E2Bבאמצעות שימוש בכספות. אין צורך בדיווח תופעות לוואי לא חמורות עד התקנות תקופה זו ,אלא במקרים של שכיחות חריגה /צבר חריג. .19האם במסגרת סעיף 3.2.2.10בעל הרישום נדרש לדווח על תופעות לוואי לא חמורות ממחקרים קליניים ? דיווחים לא חמורים ממחקרים קליניים יש לדווח רק אם הוגדרו ע"י החברה כסיגנל או שקיימת שכיחות חריגה (סעיף 3.2.2.8בנוהל) או במידה והדיווחים הובילו לשינוי במהלך המחקר ,להוצאת מכתב לחוקר או לעצירת המחקר. .20מהן הדרישות לזמני הדיווח עבור דוחות ?PBRER / PSUR בהתאם לרגולציה האירופאית ,דוחות עבור תקופה של פחות משנה ידווחו תוך 70ימים מData lock point- ודוחות לתקופה של מעל שנה ידווחו תוך 90ימים מיום .DLPהמחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי מאפשרת תוספת של 7ימי עבודה נוספים לתאריך הרשום ב EUDR list-על מנת לאפשר הגשה של ההצהרה יחד עם ה.PSUR- משרד הבריאות המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי ת.ד 7711.ירושלים 07979 call.habriut@moh.health.gov.il טל *0055 :פקס02-6725820 : State of Israel - Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department P.O.B 1176 Jerusalem 91010 call.habriut@moh.health.gov.il Tel: * 5400 Fax: 02-6725820 .21אם לא מופיעה דרישה להגשת PBRER/PSURעבור התכשיר בהתאם לרגולציה האירופאית ,האם התכשיר פטור מהגשת דוח PBRER/PSURגם בישראל? במידה ומדובר בתכשיר גנרי עבורו לא מוגדרת עפ"י הרגולציה האירופאית דרישה לדיווח או במרכיב או בשילוב של מרכיבים הלא מופיעים ברשימה של –EMAיש לפנות למחלקה לניהול סיכונים לקבלת פטור או הנחיות להגשת דוח בטיחות תקופתי. לא ניתן לתת פטור אוטומטי עבור תכשיר המשווק בישראל ואינו דורש הגשת דוחות תקופתיים בהתאם ל.EMA- כל מקרה יידון לגופו. .22הדרישה להגשת דוחות בטיחות תקופתיים עבור תכשירים גנריים בניגוד לדרישה באירופה מעמיסה עבודה רבה על בעלי הרישום בישראל. על מנת להקל על בעלי הרישום ,כל בעלי הרישום עבור מולקולה מסוימת בצורת מתן והתוויה זהה (מקור וגנריקה) רשאים להגיש דו"ח בטיחות תקופתי משותף ובכך לבצע חיפוש משותף של ספרות ומידע בטיחות חדש עבור אותה המולקולה .כל חברה תוסיף לדו"ח את המידע הנאסף על ידה אודות התכשיר שלה ובכלל זה מאמריםCase , ,studiesאזהרות בטיחות ,עדכוני בטיחות ,הודעות רשות ,מידע מניסויים קליניים וסיכום מידע בטיחותי הכולל דיווחי תופעות לוואי הנוגעים לתכשיר שלה ישירות (ולא לחומר הפעיל בלבד). .23בהתאם למודול 6בתקנות ה GVP-של ה – ,EMAאין צורך לדווח על תופעות לוואי או מידע חדש עבור תרופות לגביהן בעל הרישום יכול לקבוע בוודאות כי לא מדובר בתכשירים אותם רשם בישראל (על בסיס שם מסחרי ,צורת מתן ,מספר אצווה ,דרך מתן שונה ,ארץ) .האם הדרישות בישראל זהות? כן ,עם זאת ,במידה ומדובר בבעל רישום של תכשיר גנרי עבורו לא רשום תכשיר מקור בישראל ,יועברו למחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי גם דיווחים שאינם מתייחסים בוודאות לתכשיר הרשום (חומר פעיל זהה). .24בסיווג תופעת לוואי בנוגע ל Expected/Unexpected-אנא ציינו מהו הרפרנס . ניתן להשתמש כרפרנס בעלון לרופא המאושר בישראל או ה .CCDS-יש לציין מהו הרפרנס. תכשירים גנריים ,להם אין עלון לרופא או CCDSישתמשו כרפרנס בעלון לרופא של תרופת המקור או בהתאם למידע בטיחות המצוי בחברה הגנרית. מקרים מיוחדים: .25האם קיימת חובת הגשת סיגנלים עבור תכשיר שטרם נרשם בישראל ,אך נמצא בתהליך רישום? אין צורך להגיש סיגנלים עבור תכשיר שטרם נרשם בישראל ונמצא בהליך רישום ,אולם במהלך תהליך רישומו של התכשיר ,מרגע הגשת תיק הרישום ,יש להתעדכן בנוגע לכל מידע בטיחותי הנוגע לשינוי בפרופיל הבטיחות של התכשיר ובכלל זה אזהרות של FDA ,EMAאו מדינה ממנה הוגש ה CPP-במידה והתכשיר אינו רשום ב EMA-או ב- ,FDAמכתבים לצוות הרפואי שפורסמו במדינות מוכרות המגיעים לידי בעל הרישום העתידי ,שינויים בעלונים וסיגנלים .המידע יועבר לעיון המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי במועד הגשת הבקשה לאישור אצווה ראשונה ובהתאם להצהרה בנוהל אצווה ראשונה (נוסח ההצהרה הנוכחי יעודכן בהקדם). משרד הבריאות המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי ת.ד 7711.ירושלים 07979 call.habriut@moh.health.gov.il טל *0055 :פקס02-6725820 : State of Israel - Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department P.O.B 1176 Jerusalem 91010 call.habriut@moh.health.gov.il Tel: * 5400 Fax: 02-6725820 .26האם יש צורך לדווח בהתאם לדרישות הנוהל עבור תכשיר שהינו רשום בישראל ,אך לא משווק? יש צורך לאסוף את המידע הבטיחותי בחברה בהתאם לנוהל 6ולהעביר אותו למחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי במידה והוחלט על שיווק התכשיר בישראל. בנוגע לדוחות – PBRER/PSURבמידה והתכשיר אינו משווק בישראל ולא שווק מעולם בישראל ,ניתן לקבל פטור מהגשת דוחות בטיחות תקופתיים .יש להעביר למחלקה הצהרה כי התכשיר אינו משווק. במידה ויוחלט על שיווק התכשיר ,יש להעביר דו"ח PBRER/PSURעדכני לפני תחילת השיווק של התכשיר. .27מתי מסתיימת דרישת הדיווח בהתאם לנוהל עבור תכשיר אשר בוטל /פג תוקף רישומו? יש להמשיך לדווח עד לסיום תוקפה של האצווה האחרונה של התכשיר אשר שווקה. .28האם יש צורך לדווח על תכשירים המיובאים במסגרת 92ג' ,למשל בעת ביצוע Recallשל התכשיר עקב הודעה על פגם? תקנות הרוקחים (תכשירים) (תיקון) התשע"ג 2013הנוגעות למעקב תרופתי מגדירות בסעיף 26ז את הצורך להעביר למחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי דיווחים אודות תכשיר הפטור מרישום .יש לדווח בהתאם לדרישות בתקנות מעקב תרופתי-סעיף 26ז – דיווחים על תופעות לוואי לא חמורות מישראל יועברו אחת ל 90-יום; דיווחים על תופעות לוואי חמורות או בשכיחות חריגה מישראל יועברו באופן מיידי ולא יאוחר מ 15-יום מיום קבלתם. במידה ומגיע לידי היבואן מידע בנוגע ל / RECALLחשש לבעיות איכות או חשש לבעיות חריגות אשר דורשות התייחסות מיוחדת ומיידית יש להעבירו לידי המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי. .29האם קיימת חובת דיווח עבור הכנות מיוחדות (תכשירים לא רשומים) אשר מיוצרות עבור לקוחות או בתי חולים, מרפאות? חברות שמכינות הכנות רוקחיות ,קיימת לגביהן חובת דיווח של תופעות לוואי שהתקבלו אצלן בנוגע לתכשירים שהוכנו .חובת הדיווח חלה גם כאשר החומר הפעיל אשר שימש בהכנת התכשיר אינו מיוצר ע"י החברה מכינת ההכנה. למען הסר ספק ,חובת הדיווח חלה גם על בעל הרישום (גם אם נעשה שינוי במוצר שלו) במידה והמידע הגיע לידיעתו. .30מהי חובת הדיווח עבור תכשירים וטרינריים? בהתאם לנוהל ,6עבור תכשירים וטרינריים יוחרגו סעיפים 3.2.2.10 – 3.2.2.4וסעיף ,3.2.2.12כלומר יש לדווח על סעיפים 3.2.2.3, 3.2.2.2 ,3.2.2.1 :ו.3.2.2.11- בנוגע לתדירות הגשת דו"ח PSURאו PBRERשל התכשיר ,בשונה מאירופה ,תדירות הדיווח הינה אחת לשנה במהלך 5השנים הראשונות לאחר רישום התכשיר בישראל ואחת ל 3-שנים לאחר 5השנים הראשונות לאחר רישום התכשיר בישראל אלא אם התקבלה הנחיה אחרת מהמחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי. אופן הדיווח: .31האם לאחר תחילת האפשרות של שליחת הדיווחים באופן אוטומטי בפורמט E2Bבדרך מאובטחת באמצעות שימוש בכספות ניתן יהיה להמשיך ולהגיש דיווחים באמצעות הטופס המקוון באתר משרד הבריאות? כן .היות ולא לכל החברות יש כרגע אפשרות לשליחת דיווחים באמצעות ,E2Bהאפשרות להגשת דיווחי תופעות לוואי באמצעות הטופס המקוון תישאר .הטופס המקוון יעבור עדכון גרסה על מנת לאפשר צירוף CIOMSבעת עדכון דיווח ראשוני על גבי הטופס המקוון. משרד הבריאות המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי ת.ד 7711.ירושלים 07979 call.habriut@moh.health.gov.il טל *0055 :פקס02-6725820 : State of Israel - Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department P.O.B 1176 Jerusalem 91010 call.habriut@moh.health.gov.il Tel: * 5400 Fax: 02-6725820 .32האם קיימת חובה לצרף טופס CIOMSלטופס הדיווח המקוון? בכל סוגי הדיווחים ,צירוף CIOMSאינו חובה אלא רשות .יש להקפיד למלא את הטופס המקוון במלואו או להעביר דיווח בפורמט E2Bעם כל הפרטים הידועים למדווח. .33מהו הפורמט להגשת סיגנלים? סיגנלים יוגשו באמצעות מייל לתיבת .ADRהמייל יכיל את תיאור הסיגנל ,מקור המידע לסיגנל ( ,)referenceוכן מהן הפעולות שבכוונת החברה לנקוט לאור הסיגנל. .34כיצד יש לדווח על תופעות לוואי בשכיחות חריגה במסגרת סעיף ? 3.2.2.8 במידה ומדובר בתכשיר עם בעל רישום /יצרן בחו"ל – ניתן לדווח באמצעות סיגנלים ,במידה ובמסגרת הערכת הסיגנלים מתבצעת הערכה לשכיחות חריגה של תופעות לוואי. עבור תכשירים להם אין בעל רישום בחו"ל או המידע אינו מתקבל באמצעות סיגנלים מחו"ל – יש לבצע הערכה ייזומה של שכיחות תופעות הלוואי אחת לשלושה חודשים ביחס לדיווחים בישראל בהתאם למידע הנמצא בחברה, העלון לרופא המאושר בישראל או בהתאם למדווח בספרות המקצועית .הדיווח ייעשה ע"י הודעה לתיבת ADR@moh.health.gov.ilוע"י העברת הדיווחים הפרטניים באמצעות הטופס המקוון או בפורמט E2Bבמידת האפשר. .35במידה ובמסגרת הרישום קיימת דרישה להגשת תוכנית לניהול סיכונים לתכשיר ,לאן יש לשלוח את התוכנית? תוכנית לניהול סיכונים אשר מועברת לאישורה של המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי תועבר לתיבת ADR בכתובת .ADR@moh.health.gov.il בהגשת בקשה לאצווה ראשונה עבור תכשיר חדש ,עבורו נדרשה תוכנית לניהול סיכונים במסגרת תהליך הרישום, יש לצרף את אישור המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי על התוכנית לניהול סיכונים של התכשיר. משרד הבריאות המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי ת.ד 7711.ירושלים 07979 call.habriut@moh.health.gov.il טל *0055 :פקס02-6725820 : State of Israel - Ministry of Health Risk Management and Drug Information Department P.O.B 1176 Jerusalem 91010 call.habriut@moh.health.gov.il Tel: * 5400 Fax: 02-6725820
© Copyright 2024