1. No category

Uporaba mikofenolat mofe0la v zdravljenju SLE Rok Ješe Klinični oddelek za revmatologijo UKC Ljubljana Mikofenolat mofe=l (MMF) •  2-­‐morfolinoe=lni ester mikofenolne kisline •  produkt plesni Penicillium brevicompactum Sinclair A et al. Mycophenolate mofe=l: an overview. Lupus, 2006 MMF – mehanizem delovanja •  pretvorba v mikofenolno kislino (MPA) •  inhibicija inozin-­‐5-­‐monofosfat dehidrogenaze (IMPDH) à zavora de novo sinteze gvanozinskih nukleo=dov à zavora proliferacije in ak0vacije limfocitov T in B –  druge celice lahko uporabijo t.i. rešilno pot (limfoci= izključno de novo) –  močnejša inhibicija IMPDH =p II (izražena v ak=viranih limfoci=h) •  ugoden vpliv na proces ateroskleroze? Sinclair A et al. Mycophenolate mofe=l: an overview. Lupus, 2006 MMF – neželeni učinki • 
• 
• 
• 
slabost, bruhanje, diareja (≥ 1/10) levkopenija, anemija, trombocitopenija (≥ 1/10) hepa==s (1/100 – 1/10) okužbe •  teratogenost (kontraindiciran v nosečnos=) SmPC CellCept 500 mg filmsko obložene tablete Natrijev mikofenolat (v gastrorezistentnih tabletah) •  mikofenolna kislina v obliki natrijeve soli •  1000 mg MMF ≈ 720 mg Na-­‐MPA •  manjša incidenca GI neželenih učinkov •  pantoprazol ne vpliva na farmakokine=ko Na-­‐MPA SmPC Myfor=c 360 mg gastrorezistentne tablete Darji P et al. Conversion From Mycophenolate Mofe=l to Enteric-­‐coated Mycophenolate Sodium in Renal Transplant Recipients With Gastrointes=nal Tract Disorders. Transplant Proc, 2008 Rupprecht K et al. Bioavailability of Mycophenolate Mofe=l and Enteric-­‐Coated Mycophenolate Sodium Is Differen=ally Affected by Pantoprazole in Healthy Volunteers. J Clin Pharmacol, 2013 MMF in SLE – zgodovina •  1995: pričetek uporabe (preprečevanje zavrnitve po presaditvi ledvice) •  1998: prva uporaba za SLE (refraktarni lupusni glomerulonefri=s) •  1999: prva serija primerov SLE (rezistentni in relapsirajoči prolifera=vni LGN) •  2000: prva randomizirana kontrolirana raziskava za SLE (difuzni prolifera=vni LGN) Sinclair A et al. Mycophenolate mofe=l: an overview. Lupus, 2006 MMF in lupusni glomerulonefri=s (indukcijsko zdravljenje) •  2 ključni raziskavi: –  Ginzler et al., 2005 [N=140, 24 tednov] –  Appel et al. (ALMS Group), 2009 [N=370, 24 tednov] –  LGN razred III, IV ali V –  MMF [1 à 3 g/dan] vs. IV CYC 6x[0,5 à 1 g/m2/mesec] Indukcijsko zdravljenje LGN Ginzler EM et al. Mycophenolate Mofe=l or Intavenous Cyclophosphamide for Lupus Nephri=s. N Engl J Med, 2005 Indukcijsko zdravljenje LGN Appel GB et al. Mycophenolate Mofe=l versus Cyclophosphamie for Induc=on Treatment of Lupus Nephri=s. J Am Soc Nephrol, 2009 Indukcijsko zdravljenje LGN •  prolifera0vni LGN (III, IV): –  MMF (3g/dan) pri večini primerov (1A) –  IV CYC po Euro-­‐Lupus shemi pri belcih (1B) –  IV CYC po NIH shemi primerljivo učinkovit, bolj toksičen (vendar edini dokazano učinkovit pri neugodnih prognos=čnih znakih) –  učinkovitost MMF verjetno večja pri temnopol=h •  membranski LGN (V): –  MMF pri večini primerov (2B) –  IV CYC po NIH shemi primerljivo učinkovit, bolj toksičen Bertsias GK et al. Joint European League Against Rheuma=sm and European Renal Associa=on–European Dialysis and Transplant Associa=on (EULAR/ERA-­‐
EDTA) recommenda=ons for the management of adult and paediatric lupus nephri=s. Ann Rheum Dis, 2012 MMF in lupusni glomerulonefri=s (vzdrževalno zdravljenje) •  2 ključni raziskavi: –  Houssiau et al. (MAINTAIN Trial), 2010 [N=105, 48 mesecev] (po indukciji z MP 3x750 mg + IV CYC 6x[500 mg/2 tedna]) –  Dooley et al. (ALMS Group), 2011 [N=227, 36 mesecev] (po indukciji z MMF ali IV CYC 6x[0,5 à 1 g/m2/mesec]) –  MMF [2 g/dan] vs. AZA [2 mg/kg/dan] Vzdrževalno zdravljenje LGN Houssiau FA et al. Azathioprine versus Mycophenolate Mofe=l for Long-­‐term immunosuppression in Lupus Nephri=s: Resilts from the MAINTAIN Nephri=s Trial. Ann Rheum Dis, 2010 Vzdrževalno zdravljenje LGN Dooley MA et al. Mycophenolate versus Azathioprine as Maintenance Therapy for Lupus Nephri=s. N Engl J Med, 2011 Vzdrževalno zdravljenje LGN –  MMF ali AZA -­‐ primerljiva učinkovitost (1A) –  nadaljevanje z MMF ob uspešnem indukcijskem zdravljenju –  Aza=oprin (AZA) v primeru načrtovane nosečnos= –  Kalcinevrinski inhibitorji (CNI) v izbranih primerih Bertsias GK et al. Joint European League Against Rheuma=sm and European Renal Associa=on–European Dialysis and Transplant Associa=on (EULAR/ERA-­‐
EDTA) recommenda=ons for the management of adult and paediatric lupus nephri=s. Ann Rheum Dis, 2012 MMF in lupusni glomerulonefri=s •  Priporočila EULAR/ERA-­‐EDTA (2012): Bertsias GK et al. Joint European League Against Rheuma=sm and European Renal Associa=on–European Dialysis and Transplant Associa=on (EULAR/ERA-­‐
EDTA) recommenda=ons for the management of adult and paediatric lupus nephri=s. Ann Rheum Dis, 2012 MMF in zunajledvične manifestacije SLE •  ni (ločenih) podatkov o učinkovitos= iz randomiziranih študij •  posamezni primeri uspešnega zdravljenja rezistentnih manifestacij SLE: – 
– 
– 
– 
– 
huda trombocitopenija, hemoli=čna anemija difuzna alveolarna krvavitev, kronični inters=cijski pnevmoni=s nevropsihiatrični SLE artri=s, kožni LE (ne CCLE?) enteri=s •  MMF predstavlja alterna0vo (Aringer et al., 2013): –  če z uveljavljenimi imunosupresivi ni mogoče umiri= bolezni –  če ni mogoče znižanje odmerka glukokor=koidov do 7,5 mg prednizolona/dan Doria A et al. Mycophenolate Mofe=l and Systemic Lupus Erythematosus. Lupus, 2006 Aringer M et al. Stellungnahme zum Einsatz von Mycophenolat-­‐Mofe=l beim systemischen Lupus erythematodes. Z Rheumatol, 2013 MMF in zunajledvične manifestacije SLE •  Ginzler et al. (ALMS Group), 2009 (ak=vnost bolezni po BILAG indeksu ob indukcijskem zdravljenju LGN) Ginzler EM et al. Nonrenal Disease Ac=vity Following Mycophenolate Mofe=l or Intravenous Cyclophosphamide as Induc=on Treatment for Lupus Nephri=s. ArthriBs Rheum, 2010 Uporaba MMF na KOR UKCLJ (hospitalizirani pacien= s SLE 1/2010 – 11/2014) Vsi hospitalizirani pacien0, N=66 Pacien0 s prvič ugotavljano ledvično prizadetostjo, N=20 Zadnja vzdrževalna terapija Zadnja vzdrževalna terapija MMF 4 AZA 6 2 24 CNI 3 MTX 11 3 2 MP+CQ 7 9 CQ MP RTX MMF 9 AZA CNI 1 MP+CQ 5 RTX Zaključek •  MMF pri zdravljenju lupusnega glomerulonefri0sa: –  indukcija: primerljiva učinkovitost s CYC, manjša toksičnost –  vzdrževanje: primerljiva (boljša?) učinkovitost kot AZA à Zdravilo prve izbire za večino pacientov s prolifera0vnim in/
ali membranskim LGN •  Alterna=vno zdravilo za rezistentne zunajledvične manifestacije SLE •  MMF s pridom uporabljamo tudi na KOR UKCLJ