1. No category

MITÄ KEUHKOLÄÄKÄRIN PITÄISI
TIETÄÄ NIVELREUMAN JA
VASKULIITTIEN NYKYHOIDOSTA?
Oili Kaipiainen-Seppänen, dosentti, ylilääkäri, KYS,
20.03.2015
Diagnoosijakauma tuoreilla artriittipotilailla (%)
Nivelreuma
Selkärankareuma
13
Psoriaasiartriitti
2
8
Reaktiivinen artriitti
Muu spondylartriitti
4
Sidekudostauti
55
5
3
3
7
Virusartriitti
Kideartriitti
Epäspesifinen
artriitti
Nivelreuman luokittelukriteerit- ACR 1987
Aamujäykkyys vähintään 1 t vähintään 6 vk
 3 nivelalueen artriitti vähintään 6 vk
Käden nivelen artriitti vähintään 6 vk
Symmetrinen artriitti vähintään 6 vk
Reumakyhmy
Seerumin reumatekijä
Röntgenologiset muutokset käden ja tai jalkaterien
röntgenkuvassa
Arnett FC et al. Arthritis Rheum 1988;31:315-24
Diagnoosi ja pisteytys- ACR/Eular 2010
≥ 1 turvonnutta niveltä
1.Jos löytyy tavallisissa röntgenkuvissa tyypillinen reumaeroosio, tauti on
nivelreuma.
2.Muuten pisteytys alla mainituin perustein.
Jos pisteet ≥ 6, tauti on nivelreuma
• NIVELTULEHDUS
(0-5)
•
•
•
•
•
1 keskisuuri-iso nivel
2-10 keskisuurta-isoa niveltä
1-3 pientä niveltä
4-10 pienta niveltä
>10 niveltä (vähintään yksi pieni)
• SEROLOGIA
• Ei RF eikä ACPA positiivinen
• Ainakin yksi testi matala positiivinen
• Ainakin yksi testi korkea positiiivinen
• NIVELTULEHDUKSEN KESTO
• <6 viikkoa
• ≥6 viikkoa
• AKUUTIN FAASIN REAKTANTIT
• CRP ja lasko normaalit
• Poikkeava CRP tai poikkeava lasko
0
1
2
3
5
(0-3)
0
2
3
(0-1)
0
1
(0-1)
0
1
Aletaha D et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1580-1588
RF ja CCP-vasta-aineet ennen
nivelreuman puhkeamista
79 potilasta; Nielen M et al. Arthritis Rheum 2004;50:380-6
Nivelreuma
Laukaisija tuntematon
Tupakointi riskitekijä
Endo-/eksogeeniset tekijät
Poikkeava immuunivaste alttiissa yksilössä
Perimä selittää 20-30 %, joissakin arvioissa
hereditabiliteetin osuudeksi on saatu jopa 60 %.
Tärkein geneettinen ominaisuus kromosomi 6:n HLAkudosantigeenit: DR4, DR1, erityisesti HLA-DRB1 geenin
alleelit 0401, 0404 ja 0408
Nivelkalvo (synovia) on kohde-elin
Hoidon mittarit
Subjektiiviset
Objektiiviset
Aamujäykkyys
Turvonneet nivelet
Arat nivelet
Puristusvoima ?
Toimintakyky – HAQ
Tulehdusparametrit:
(0-3)
Potilaan yleisarvio ja
arvio kivusta (0-10)
Lääkärin arvio
yleistilasta (0-10)
La, CRP
Nivelten radiologiset
muutokset
Työkyky ?
Komplikaatioiden
hoitotarve
Kuolleisuus
Varhaisen nivelreuman ennustetekijöitä
Potilaat: 1987ACR kriteerit
Tulos: radiologinen nivelten tuho

IgM – RF
Geneettiset tekijät (SE, double positive)
Korkea tulehdus aktiivisuus
Korkea CRP/La
Luusyöpymät diagnoosivaiheessa
Sitrulliinivasta-aineet

HOITO





Vastemittarit - ACR 20, 50, 70 %
kuvaa muutosta
Paraneminen aroissa nivelissä (68)
Paraneminen turvonneissa nivelissä (66)
Paraneminen 3/5 tekijästä:
 Potilaan arvio kivusta (10 cm VAS)
 Potilaan arvio yleisvoinnista (10 cm VAS)
 Lääkärin arvio yleistilanteesta (10 cm VAS)
 Potilaan täyttämä toimintakykyarvio (HAQ)
 Akuutin vaiheen tulehduslaboratoriolöydökset (La tai CRP)
DAS
Enter clinical data to calculate the Disease Activity Score
DAS28 Calculator v1.1-beta
for the DAS28 with 4 variables
by Alfons & Michiel
Clinical variable
Value
tender joint count (0-28)
0
swollen joint count (0-28)
0
DAS28 #####
ESR (mm/hr)
0 input is not between 1 and 300
VAS general health patient (mm)
0
Nivelreuman hoito
Lääkehoito
Fysioterapia
Toimintaterapia
Kuntoutus:
 Lääkinnällinen
 Ammatillinen
Kirurginen hoito
Nivelreuman lääkehoito
Leflunomidi
Syklofosfamidi
Klorambusiili
D-penisillamiini
Atsatiopriini
Klorokiini
Inliksimabi
Etenersepti
Adalimumabi
Il-1-reseptorisalpaaja
Siklosporiini
Metotreksaatti
Kortisoni
Auranofiini
YHDISTELMÄHOIDOT
Podofyllotoksiini
Sulfasalatsiini
Metotreksaatti
aktiivikäyttöön
Sulfasalatsiini
Natriumaurotiomalaatti
Rituksimabi
Abatasepti
Tosilitsumabi
1930
1940
1950
1960
1970
1980
1990
2000
Golimumabi
Sertolitsumabi
Muu lääkehoito
Kortikosteroidit po ja/tai ia
Ca-D-vit
Osteoporoosilääkitys
Kipulääkitys: NSAID, parasetamoli
Lipidit
Muu hoito: painon hallinta, lihaskunto
Nivelreuman hoito peruslääkkeillä
•
•
•
•
•
•
•
Metotreksaatti 10-25 mg/ vk, annostelu: po, sc tai im
Sulfasalatsiini 1000 mg (yhdistelmissä), muuten 2000-3000 mg/vrk
Hydroksiklorokiini 5 mg/kg/vrk
Leflunomidi 20 mgx1 yleensä
Siklosporiini 3-5 mg/kg
Atsatiopriini 2,5-(ad 5 mg)/kg
Natriumaurotiomalaatti (Myocrisin), alkuun 50 mg im 1 vk välein,
ylläpito 50 mg im 3 vk välein
• Prednisolon 2,5-7,5 mg/vrk
• Satunnaisesti
• Auranofiini 3mgx2(-3)
• Syklofosfamidi 100-150 mg/vrk
• Klorambusiili 2-6 mg/vrk
• Mykofenolaatti 2000-3000 mg/vrk
Similar effects of disease‐modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids, and biologic agents on radiographic
progression in rheumatoid arthritis: Meta‐analysis of 70 randomized placebo‐controlled or drug‐controlled
studies, including 112 comparisons Graudal N, Jürgens G, Arthritis Rheum 2010; 62:2852–63
Arthritis & Rheumatism
Volume 62, Issue 10, pages 2852-2863, 17 JUN 2010 DOI: 10.1002/art.27592
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.27592/full#fig1
Similar effects of disease‐modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids, and biologic agents on radiographic
progression in rheumatoid arthritis: Meta‐analysis of 70 randomized placebo‐controlled or drug‐controlled
studies, including 112 comparisons Graudal N, Jürgens G, Arthritis Rheum 2010; 62:2852–63
Arthritis & Rheumatism
Volume 62, Issue 10, pages 2852-2863, 17 JUN 2010 DOI: 10.1002/art.27592
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.27592/full#fig3
Similar effects of disease‐modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids, and biologic agents on radiographic
progression in rheumatoid arthritis: Meta‐analysis of 70 randomized placebo‐controlled or drug‐controlled
studies, including 112 comparisons Graudal N, Jürgens G, Arthritis Rheum 2010; 62:2852–63
Arthritis & Rheumatism
Volume 62, Issue 10, pages 2852-2863, 17 JUN 2010 DOI: 10.1002/art.27592
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.27592/full#fig2
Hoitovalintoihin vaikuttavat
• Vasta-aiheet:
• Yliherkkyydet
• Raskaus
• Imetys
• Oheissairaudet:
•
•
•
•
•
•
•
•
Maksa
Munuaiset
Keuhkot
Sydän
Diabetes
Verenpainetauti
Sairastetut syövät
Muistisairaudet
• Ikä
Varhaisen hoidon merkitys taudin aktiivisuuden
laannuttamisessa
Möttönen et al. Arthritis Rheum 2002;4:894-8
Suomalainen yhdistelmähoitotutkimus (Fin- RACo)
Rantalaiho et al 2007
Reko 11 v
Rantalaiho ym. Arthritis Rheum 2009;60:1222-1231
Radiologiset muutokset
Isot nivelet 11 v
kombi 13% vs
single 28 %
Rantalaiho et al. Arthr Res Ther 2010 12:R122 doi:10.1186/ar3060
Nivelreuman hoitoon käytettyjen peruslääkkeiden
haittavaikutuksia
Ruuansulatuskanavan oireet
Ihottumat
Keskushermostosivuvaikutukset
Verenkuvamuutokset
Maksakokeiden nousut
Munuaisärsytys
Keuhkosivuvaikutukset
Verenpaineen nousu
Infektiot
Nivelreumapotilaan peruslääkehoidon
seurantakokeet
• aloitettaessa 2 vk välein 2 kk ja sitten 3 kk välein
• annosnostojen yhteydessä yhdet turvakokeet 2 vk
•
•
•
•
•
•
kuluttua
pvk, alat yleensä
pvk, alat, RR – leflunomidi
krea, RR – siklosporiini
pvk, U-prot stixillä – Myocrisin, auranofiini
pvk, alat, U-solut – syklofosfamidi
ei säännöllisiä verikokeita – hydroksiklorokiini/klorokiini
TNF-salpaajia
Biologiset lääkkeet
Lääke
Vaikutuskohde
annostelu
annostelutiheys
Etanersepti
TNFα, TNFβ
50 mg sc
x1/vk
Infliksimabi
TNFα
3-5 mg/kg iv
0, 2, 6 vk, 8 vk väl
Adalimumabi
TNFα
40 mg sc
x1/2 vk
Serolitsumabi
TNFα
200 mg sc
400 mg sc
x1/2 vk (alku 400mgx3)
x1/4 vk
Golimumabi
TNFα
50 mg sc
X1/4 vk
Anakinra
IL-1
100 mg sc
x1/vrk
Rituksimabi
B-solu
1000 mg iv
x1 2 vk välein, uusi sarja yl
> 8 kk kul
yksittäisiä infuusioita
Abatasepti
T-solu
500-1000 mg iv
125 mg sc
0, 2, 4 vk, 4 vk välein
X1/vk
Tosilitsumabi
IL-6
8mg/kg iv
162 mg sc
4 vk välein
X1/vk
TNFantagonistien käytön vasta-aiheet I
o Aktiivinen infektio (jos ei samanaikaista hoitoa, tbc),
g-i-kanavan abskessit
o Korkea infektioriski
• sairastettu tuberkuloosi
• septinen artriitti < 12 kk
• poistamattoman tekonivelen tulehdus
• jatkuva virtsakatetrin käyttö
o Opportunisti-infektio 2 kk sisällä
• herpes, VZV, CMV, mykobakteeri- ja PCC-infektio
• eläviä heikennettyjä mikrobeja sisältävät rokotteet (tauko 3
kk ennen tai jälkeen infliksimabihoidon)
TNFantagonistien käytön vasta-aiheet II
o Suolistotukos
o Maligniteetti (paitsi basalioma tai yli 5- (10) v
aikaisemmin hoidettu)
o MS-tauti tai optikusneuriitti
o Sydämen vajaatoiminta NYHA III-IV
o Kimeerisissä valmisteissa aiempi allerginen reaktio
hiiriperäiselle tuotteelle
o Raskaus ja imetys (hyöty/haittaharkinta)
ACR-remissiot yksittäis- ja yhdistelmähoidoissa
tehostettu yksittäishoito
vs tavanomainen
DAS- tai DAS28-remissiot
Biologisten lääkkeiden remissio (DAS28) 1
(0,5) vuoden hoidossa metotreksaattiin liitettynä
ja ilman (Samurai:TOS-DMARDs)
60
50
40
30
20
10
0
combi
single
Radiologiset muutokset lähtöarvoista 1 vuoden
aikana
448
Sharp-van der Heijde
398
348
298
248
combi
198
single
148
98
48
-2
Comet
Premier
Aspire
Samurai
Gobefore Westhoven
Similar effects of disease‐modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids, and biologic agents on radiographic
progression in rheumatoid arthritis: Meta‐analysis of 70 randomized placebo‐controlled or drug‐controlled
studies, including 112 comparisons Graudal N, Jürgens G, Arthritis Rheum 2010; 62:2852–63
Arthritis & Rheumatism
Volume 62, Issue 10, pages 2852-2863, 17 JUN 2010 DOI: 10.1002/art.27592
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.27592/full#fig4
Turvallisuus
oReaktiot vieraaseen valkuaisaineeseen
oInfektiot
oAutoimmuuni-ilmiöt
oSydämen vajaatoiminta
oMaligniteetit
Eroja biologisten lääkkeiden turvallisuudessa
Lääke
TNFsalpaajat
Anti IL-1
Anti-CD
80/86
AntiCD20
Anti IL-6
Infektio
+
+
+
+
+
Vakavat
+
+
+
+
+
Opportunistiset
+
+
?
?
+
Maligniteetit
Iho
Iho
Iho
?
-
Lymfooma
?
?
?
-
-
Iho/infuusioreaktiot
+
+
+
+
+
Turvallisuus raskauden
aikana
?
?
?
?
?
Sydämen vajaatoiminta
? Tul väh, väh
kuolemia?
-
-
-
-
Maksatoksisuus
+
-
-
-
Ents nous
Käyttö hepat C
+
?
?
?
?
Demyelinisaatio
+
-
-
-
-
PML
Lipidit
Neutropenia
?
-
Muuta
Yhdistelmä biol
lääkkeiden kanssa
-
-
-
Latentin tuberkuloosin seulonta
o Korkeaan riskiryhmään kuuluvat
o Ennen v 1950 syntyneet
o Endeemiseltä alueelta saapuneet maahanmuuttajat
o Perheet, joissa on hoidettu avotuberkuloosia
o Työssä altistuneet
o Päihdeongelmaiset/syrjäytyneet
Latentin tuberkuloosin aktivoituminen
o Tuberkuloosin reaktivaation riskiä lisäävät
• TNF-α-salpaajat, anakinra, abatasepti, tosilitsumabi
• Solunsalpaajat
• Glukokortikoidit
o Jos todetaan latentti tbc, se hoidetaan, jos aloitetaan
TNF-α-salpaaja, anakinra, abatasepti tai
tosilitsumabi
o Ei hoideta, jos aloitetaan rituksimabi
Ihoreaktiot
Ihottumat
 SLE
Vaskuliitit
Palmoplantaarinen pustuloosi
Biologisten lääkkeiden immunogeenisuus
• vieraita valkuaisaineita
• vasta-aineita voi muodostua, infliximabi ad 30 %
• pitoisuus vähenee, teho katoaa
• Adalimumabi: S-Adalimu, S-AdaliAb
• Etanersepti: S-Etane,S-EtaneAb
• Golimumabi: S-Golim,S-GolimAb
• Infliksimabi: S-Infliks, S-InfliAb
• Sertolitsumabi: S-Serto, S -SertoAb
• indikaatiot:
• annoksen tai annosteluvälin muutosharkinnan tai lääkevaihtopäätöksen
tueksi.
• Lääkevasta-ainemääritykset:TNF-alfa-salpaajahoidon vaihtotarpeen
arvioimiseksi epäiltäessä tehon vähenemistä. Hoitopäätösten tueksi
merkittävien TNF-alfa -salpaushoidon sivuvaikutusten jälkeen.
Percentages of patients according to the original patient groups, randomised to receive either
initial infliximab (FIN-RACo+INFL) or initial placebo infusions (FIN-RACo+PLA) in addition to a
combination of three DMARDs and small-dose prednisolone, in (A) strict ACR remission, and
in (B) disease activity score 28 (DAS28) remission between 2–5 years.
Rantalaiho V et al. Ann Rheum Dis 2014;73:1954-1961
©2014 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism
(A) The cumulative percentage of increase in the total Sharp/van der Heijde scores (SHS)
from baseline to 5 years, (B) the mean (SD) increase in the total SHS from baseline to 2 years
and 5 years, and (C) the percentage (95% CI) of erosive patients in the original patient groups,
randomized to receive either initial infliximab (FIN-RACo+INFL) or initial placebo infusions
(FIN-RACo+PLA) in addition to a combination of three DMARDs and small-dose prednisolone.
Vappu Rantalaiho et al. Ann Rheum Dis 2014;73:1954-1961
©2014 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism
Nivelreuman alkuhoito KYS-piirissä
(ellei vasta-aiheita)
•
•
•
•
•
•
•
•
Hydroksiklorokiini 5 mg/kg/vrk, mutta ei yli 300mg/vrk
annostelua
Sulfasalatsiini 500 mg 1x2 1 viikko, sitten 2+1
1 viikko, sitten 2x2
Metotreksaatti 10 mg/vk 2 viikkoa, sitten 20 mg/vk p.o.
Prednisoloni 5 mgx1
Lisäksi käytetään metotreksaattia saavilla foolihappoa 5 mg/vk
ja kaikilla prednisolonia saavilla kalsium 500 mg+ D3-vit 400
IU 1x2 -annostelua oheishoitona.
Jos potilaalla on vastaanotolla tulehtuneita niveliä, niitä
hoidetaan kortisonipistoksin.
Ensimmäisen vuoden aikana sulfasalatsiini-annos voidaan
nostaa 3x2:ksi ja metotreksaatti 25 mg/vk ja muuttaa
viimemainitun annostelumuoto ihonalaiseksi tai lihaksen
sisäiseksi injektioksi.
Mitä puuttuu?
Pysyvä remissio lääkkein
Pysyvä remissio lääkkeittä
Taudin puhkeamisen ehkäisy
 lääkkein: RF+ MTX, RF- ?
 kokonaan
Vaskuliitit
2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides
Arthritis & Rheumatism
Volume 65, Issue 1, pages 1-11, 27 DEC 2012 DOI: 10.1002/art.37715
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.37715/full#fig1
2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides
Arthritis & Rheumatism
Volume 65, Issue 1, pages 1-11, 27 DEC 2012 DOI: 10.1002/art.37715
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.37715/full#fig2
Tyypillisiä vaskuliittien aiheuttamia yleis-,
elin- ja kudosmuutoksia
• YLEISOIREET: Kuume, laihtuminen, ruokahaluttomuus, väsymys
• IHO: Palpoitava purppura, vaskuliittinen urtikaria, ihonalaiset kyhmyt, vaskuliittiset
•
•
•
•
•
•
•
•
•
haavaumat ja kuolio, livedo reticularis
LIMAKALVOT: Suun ja genitaalien aftat, nenäverenvuoto, nenän karstaisuus
TUKI- JA LIIKUNTAELIMET: Artralgia, myalgia, artriitti, myosiitti
HERMOSTO: Päänsärky, mononeuritis multiplex, polyneuropatia,
aivohermohalvaus,selkäytimen vauriot, aivohalvaus
KORVAT: Seröösi välikorvantulehdus, konduktiivinen kuulon menetys
SILMÄT: Sidekalvon verenvuoto, skleriitti, uveiitti, keratiitti, proptoosi,
silmälihasten halvaus ja kaksoiskuvat, amaurosis fugax, silmänpohjan vuodot ja
eksudaatit, sokeutuminen
KARDIOVASKULAARISET: Systoliset suhinat, pulssi- ja paine-erot,
sydäninfarkti, perikardiittikipu ja hankausääni, rytmihäiriöt ja sydämen
vajaatoiminta varsinkin nuorella potilaalla, jolta puuttuvat tavanomaiset riskitekijät
HENGITYSELIMET: Nenän sivuontelotulehdus, nenän tukkoisuus, satulanenä,
henkitorven ahtauma, veriyskä, muuttuvat keuhkoinfiltraatit
VATSA: Vatsakivut, meleena, perforaatiot, pankreatiitti
MUNUAISET: Glomerulonefriitti, sekundaarinen korkea ja vaikeahoitoinen
verenpaine
Pettersson T , Konttinen Y. Suomen Lääkäril 2005;17:1947-1959
Sekundaariset vaskuliitit
• INFEKTIOT: Hepatiitti C, Hepatiitti B, HIV, Parvovirus B19,
•
•
•
•
•
•
Meningokokki-infektioon liittyvä septikemia, Streptokokkiinfektioon liittyvä septikemia Gonokokki-infektioon liittyvä
septikemia
LÄÄKEAINEET: Allopurinoli, fenytoiini, isotretinoiini,
metotreksaatti, tulehduskipulääkkeet, antibiootit, diureetit
ROKOTUKSET: Pneumokokkirokotus, influenssarokotus,
hepatiitti B-rokotus
RUOKA-AINEET: Ruoka-aineet, ruoan lisäaineet
SIDEKUDOSSAIRAUDET: Nivelreuma, SLE, Sjögrenin
oireyhtymä, dermato/polymyosiitti
TULEHDUKSELLISET SUOLISTOSAIRAUDET: Crohnin tauti,
haavainen paksusuolitulehdus
MALIGNITEETIT: Lymfoproliferatiiviset taudit,
myeloproliferatiiviset taudit, keuhkosyöpä
Valevaskuliitit
• Infektio: Endokardiitti, sepsis, syfilis, borrelioosi,
virushepatiitti, miliaarituberkuloosi
• Syöpä: Lymfooma, karsinomatoosi, hypernefrooma
• Hyytymishäiriö: Fosfolipidivasta-aineoireyhtymä,
tromboottinen mikroangiopatia, DIK
• Muut: Goodpasturen oireyhtymä, sydämen myksooma,
ateroskleroosi, kolesteroliembolisaatio, feokromosytooma,
Bürgerin tauti, sarkoidoosi, fibromuskulaarinen dysplasia
Vaskuliittiepäilyyn liittyviä
laboratoriokokeita ja -löydöksiä
• Lasko ja CRP
• Täydellinen verenkuva: anemia, leukosytoosi, eosinofilia,
•
•
•
•
•
•
trombosytoosi
Nenän sivuontelojen röntgenkuva
Thoraxkuva
Keskivirtsanäyte
ANCA:t
Suurin osa kokeista kliinisen kuvan perusteella
Pyritään osoittamaan laukaiseva tai ylläpitävä tekijä
sekundaarisessa vaskuliitissa sekä sulkemaan pois
valevaskuliitti
Neutrofiilin sytoplasmaattiset autovasta-aineet
(ANCA) akuuttien vaskuliittien diagnostiikassa
• Immunofluoresenssitutkimus (IF) c-ANCA:n ja p-ANCA:n määrittämiseksi on
•
•
•
•
•
•
•
•
seulontamenetelmä
Positiivinen ANCA on varmistettava ELISA:lla mahdollisten proteinaasi 3(PR3) ja myeloperoksidaasi- (MPO) vasta-aineiden osoittamiseksi
c-ANCA/PR3 erityisesti granulomatoottisessa polyangiitissa (90%), mutta myös
mikroskooppisessa polyangiitissa ja Churg-Straussin oireyhtymässä
Yleensä myös histologinen varmistus
p-ANCA/MPO mikroskooppisessa polyangiitissa (90%), eosinofiilisessa
granulomattoottisessa polyangiitissa (40%)
pANCA ilman positiivista PR3- tai MPO- ELISA-tulosta on epäspesifinen löydös,
mm. infektioissa ja autoimmuunitaudeissa.
Negatiivinen ANCA ei sulje pois vaskuliittia
Jatkuvasti koholla oleva ANCA liittyy taudin uusiutumisvaaraan.
Taudin seurannassa käytetään IF- tai ELISA-määritystä sen mukaan, mikä oli
positiivinen taudin diagnosointihetkellä
ANCA-vaskuliittien ilmaantuvuus
• Granulomatootttinen polyangiitti
8-10/milj./vuosi
Jouko Takalan väitöskirja 2011
Ilmaantuvuus 9.3/milj
• Mikroskooppinen polyangiitti
4-10/milj./vuosi
• Eosinofiilinen granulomatoottinen
polyangiitti
3-4/milj./vuosi
Taudinkuva granulomatoottisessa
polyangiitissa-Suomi
ANCA-vaskuliittien taudinkulusta




Granulomatoottisen polyangiitin luonnollinen kulku: 80 %:n
mortaliteetti 1 vuoden kohdalla
Remissio saavutetaan standardihoidolla 90–94%:lla
tapauksista 6 kuukauden sisällä
20%:lle kehittyy dialyysihoitoa
vaativa munuaisten vajaatoiminta
Granulomatoottosessa
polyangiitissa relapseja
50% 5 vuoden kohdalla
Ennuste granulomatoottisessa
polyangiitissa - Suomi
ANCA-vaskuliittien remission
induktiotutkimukset- vaihtoehdot
syklofosfamidille
• CYC-MTX (NORAM)
• CYC- RITUKSIMABI (RAVE)
• CYC- RITUKSIMABI (RITUVAS)
Remission induktio CYC -MTX

NORAM: 95 potilaan (89 WG, 6 MPA)
 12 kuukauden hoito, seuranta ad 18 kk
 Glukokortikoidi ja oraalinen syklofosfamidi 2 mg/kg/vrk tai
glukokortikoidi ja oraalinen metotreksaatti 15 mg/viikko
(myöhemmin ad 20-25 mg/viikko)
 Remission induktio: MTX-ryhmä 89,8 %, CYC-ryhmä 93,5 %
 Remission induktio kesti kauemmin MTX:lla ja relapseja oli
enemmän MTX-ryhmässä
43
46
 Jatkoseuranta 18 kk jälkeen
remission saavuttaneilla
De Groot K, et al. Arthritis Rheum
2005;52:2461–9
Faurschou M et al. Arthritis Rheum 2012;64:
3472–3477
CYC
MTX
RAVE
• 197 potilasta
• Tavoite remissio 6 kk kohdalla
• Syklofosfamidi 2 mg/kg
• Rituksimabi 375 mg/m² x1/ vk 4 viikkoa
• Molemmat metyyliprenisoloni 1000 mg iv 1-3 pulssia ja
Prednisoloni 1 mg/kg, joka purettiin remissiossa olevilta
viimeistään 5 kk kohdalla
• Remissiossa olevat syklofosfamidilla hoidetut voitiin
siirtää saamaan AZA 3-6 kk välillä ja rituksiryhmässä AZAplasebo
RAVE
• 197 potilasta
• 49 % uusia potilaita
• 148 potilasta (75%) granulomatoottinen polyangiitti
• 48 potilasta (24%) mikroskooppinen polyangiitti
• Remissio 6 kk
rituksimabi
syklofosfamidi
p
Gran poly
73/ 46 (63%)
74/ 37 (50%)
0.11
Mikr poly
24/ 16 (67%)
24/ 15 (62%)
0.76
RITUXIVAS
• 44 potilasta
• Plasmafereesi (24 vas 27%) tai metyyliprenisoloni max 2000
•
•
•
•
•
•
mg iv (mediaani 1000 mg) sallittuja ennen randomisaatiota
Tavoite remissio 12 kk kohdalla
Randomoiduille metyyliprednisoloni 1000 mg iv
Syklofosfamidi iv 3-6 kk, AZA jatko
Rituksimabi 375 mg/m² x1/ vk 4 viikkoa + syklofosfamidi 15
mg/kg inf 1 ja 3 yhteydessä
Prednisoloni 1 mg/kg, jota pienennettiin 6 kk mennessä 5
mg/kg
Remissiossa olevat syklofosfamidilla hoidetut voitiin siirtää
saamaan AZA jo 3-6 kk välillä
Jones RB ym. N Engl J Med 2010;363:211-20
RITUXIVAS
• 44 potilasta, uusia potilaita, munuaisaffiisio
• Mediaani-ikä 68 v
• Remissio 6 kk ajan 12 kk kohdalla
rituksimabi
syklofosfamidi
p
remissio
33/ 25 (76%)
9/ 11 (82%)
-6% 95%CI-33
to 21, p=0.68
elossa
27/ 25 (93%)
10/ 9 (90%)
0.80
mediaaniaika
remissioon, vrk
90
94
0.87
Remission ylläpitohoidot
• AZA vs syklofosfamidi
• CYCAZAREM (2003) 144 18 kk AZA 84,5% vs CYC
86,3%
• Saunders et al (2003) 136 18 kk AZA 89,6% vs CYC
88,1%
• Leflunomidi vs MTX
• Mykofenolaatti vs AZA
• AZA vs MTX
• Rituxi vs AZA
Relapse Free Survival (major relapses) during treatment with methotrexate (MTX) or
leflunomide (LEF).
26
28
C. Metzler et al. Rheumatology 2007;46:1087-1091
© The Author 2007. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for
Rheumatology. All rights reserved. For Permissions, please email:
journals.permissions@oxfordjournals.org
Proportion of patients on treatment with methotrexate (MTX) or leflunomide (LEF).
C. Metzler et al. Rheumatology 2007;46:1087-1091
© The Author 2007. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for
Rheumatology. All rights reserved. For Permissions, please email:
journals.permissions@oxfordjournals.org
From: Mycophenolate Mofetil vs Azathioprine for Remission Maintenance in Antineutrophil Cytoplasmic
Antibody–Associated Vasculitis: A Randomized Controlled Trial
JAMA. 2010;304(21):2381-2388. doi:10.1001/jama.2010.1658
Aza 80
Myco 76
Figure Legend:
Patients were censored at first relapse or death. CI indicates confidence interval; HR, hazard ratio.
Date of download: 3/10/2015
Copyright © 2015 American Medical
Association. All rights reserved.
MTX vs AZA
• 159 potilasta, 126 remissiossa
• Tavoite remission pysyminen 28 kk kohdalla
• metyyliprednisoloni 15 mg/kg iv 3 pv, prednisoloni alkaen
1 mg/kg 3 vk vähentäen siten, että 12,5 mg/vrk 6 kk, 5
mg/vrk 18 kk ja lopetus 24 kk
• Syklofosfamidi 0.6 mg/m² vk 0, 2 ,6, sitten 3 vk välein
remissioon ja sitten 0.7 mg/m² x 3 3 vk välein ennen
ylläpitohoitoon siirtymistä
ylläpito
• MTX 0.3 mg/kg/vk nostaen ad 25 mg/vk 12 kk
• AZA 2 mg/kg 12 kk
purku 3 kk
Pagnoux C et al al for the French Vasculitis Study Group
N Engl J Med 2008;359:2790-2803
MTX vs AZA ylläpidossa
• 126 potilasta
• 96 potilasta (76%) granulomatoottinen polyangiitti
• randomisaatio 6,7±2,0 kk hoidon alusta, prednisoloni
13,4±3,8 mg
• seuranta-aika 29,2±13,3 kk
relapsi
MTX
AZA
p
63/ 21 (33%)
63/ 23 (36%)
0.71
Rituxi vs AZA
• 115 potilasta
• 18-75 v
• 87 potilasta (75%) granulomatoottinen polyangiitti
• 23 potilasta (24%) mikroskooppinen polyangiitti
• 5 munuaisiin rajoittunut ANCA-vaskuliitti
• 92 ens hoito, 23 relapsin jälkeen
• Remissiossa syklofosfamidi-glukokortikoidihoidon jälkeen
• Tavoite remission pysyminen 28 kk kohdalla
Guillevin L for the French Vasculitis Study Group N Engl J Med
2014;371:1771-1780
Rituxi vs AZA ylläpidossa
• joillakin metyyliprednisoloni 500-1000 mg iv 1-3 pv
• Prednisoloni alkaen 1mg/kg
• Syklofosfamidi iv 0.6 g/m² pv 0, 14, 28 ja sitten 0,7 g/m² 3
•
•
•
•
•
vk välein x3-6
1 kk syklofosfamidin jälkeen
Rituksimabi 500 mg pv 0, 14, kk 6, 12, 18
AZA 2 mg/kg 12 kk, 1,5 mg/kg 6 kk, 1mg/kg 4 kk
Prednisoni 5 mg/vrk ad 18 kk
Remissio 4,6±2,8 kk hoidosta, prednisoni 17,6±7,3 mg
relapsi
rituksimabi
AZA
Hazard ratio
57/ 3 (5%)
58/ 17 (29%)
6.61
95%CI1.5627.96, p=0.002
RITUXI
vs
AZA
MTX
vs
AZA
Rituksimabi ANCA-vaskuliittien hoidossa
AINAKIN SEURAAVISSA:
• Aktiivi tauti, joka ei rauhoitu syklofosfamidilla/MTX:lla
• Relapseissa
• Suhteellinen vasta-aihe syklofosfamidille
• Remission ylläpidossa yksin/osana muuta lääkitystä