1. No category

GLP-1 analogit lihavuuden
hoidossa
Aila Rissanen
Lihavuustutkimusyksikkö ja
Syömishäiriöklinikka
HYKS
aila.rissanen@hus.fi
Mikä on GLP-1?
Ihmisen GLP-1
• GLP-1 on 31-aminohapon
muodostama peptidi
• Kuuluu inkretiineihin
• Erittyy pääosin suolen Lsoluista mutta myös aivoista
(nucleus tractus solitarus)
His
Ala
Glu
Gly
Thr
Phe
Thr
Ser
Asp
Val
Ser
Lys
Ala
Ala
Gln
Gly
Glu
Leu
Tyr
Ser
Glu
Phe
Ile
Ala
Trp
Leu
Val
Lys
Gly
Arg
Gly
Entsymaattinen hajotus DPP-4:llä
t½=1,5–2 min
1. Knudsen ym. J Med Chem 2000;43:1664–9; Merchenthaler et al. J Comp Neurol 1999;403:261–80; Baggio, Drucker. Gastroenterology 2007;132:2131–57; Ducker, Nauck. Lancet
2006;368:1696–705
GLP-1:n erittyminen ja reseptorit
GLP-1:n erittyminen:
Nucleus tractus
solitarius
GLP-1:n reseptorien esiintyminen
Aivot
Endoteeli
Sydänlihas
L-solut
Haima
Munuaiset
Maha-suolikanava
Merchenthaler et al. J Comp Neurol. 1999;403:261–80; Baggio, Drucker. Gastroenterology 2007;132:2131–57; Ban et al. Circulation
2008;117:2340–50;
Vrang et al. Prog Neurobiol 2010;92:442–62; Pyke et al. Endocrinology 2014;155:1280–90
GLP-1 erittyy ruokaillessa
Ateria
Ateria
Ateria
9
13
19
Plasman GLP-1
(pmol/l)
50
40
30
20
10
0
22
24
Aika (h)
Orskov et al. Scand J Gastroenterol 1996;31:665–70
GLP-1:n vaikutukset aineenvaihduntaan
Ruokahalu1
Kylläisyys
Täyteyden tunne
Nälkä
Ruokamäärä
Energian otto
Sokeriaineenvaihdunta2
(Glukoosista riippuvainen)
Insuliinin eritys
Glukagonin eritys
Vaikutukset
mahalaukkuun3,4
Tyhjeneminen
Hapon eritys
1. Flint et al. J Clin Invest 1998;101:515–20; 2. Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4; 3. O'Halloran et al. J Endocrinol
1990;126:169–73;
4. Nauck et al. Am J Physiol 1997;273:E981–8
Meta-analysis of change in body weight (kg) after at least
20 weeks of GLP-1 agonist treatment, using random
effects model.
Tina Vilsbøll et al. BMJ 2012;344:bmj.d7771
©2012 by British Medical Journal Publishing Group
Diabeteslääkkeiden vaikutus painoon:
meta-analyysi
• 17521 tyypin 2 diabeetikkoa, 51 tutkimusta,
keskipituus 31 vko
• Eksenatidin (10 µg) ja liraglutidin (1,8 mg)
käyttäjät laihtuivat, km. 2-3 kg, lumeeseen
verrattuna
• Metformiini painoneutraali
• Muut lääkkeet suurentavat painoa
Sun F ym. J Diabetes Res 2015
GLP-1 agonistit ja painon muutos
- Kaikki GLP-1 agonistit alentavat painoa
- Head-to head vertailuja vähän
Diabeetkoilla: Liraglutidi > dulaglutidi
Liraglutidi > eksenatidi
-Systemaattista tietoa vain liraglutidi vs. lume, josta kattava
tutkimussarja sekä lihavuudessa että diabeteksessa
Liraglutidi lihavuuden hoidossa (faasi 2)
Liraglutidi 3,0 mg
Liraglutidi 3,0 mg s.c.
• BMI ≥ 30 tai ≤ 40
kg/m2
• Ikä 18–65 vuotta
• Paino pysynyt
vakaana
• FPG < 7 mmol/l
tutkimusviikolla -2
Liraglutidi 2,4 mg s.c.
Liraglutidi 1,8 mg s.c.
Liraglutidi 2,4 mg
Liraglutidi 1,2 mg s.c.
Lume s.c.
Orlistaatti 120 mg × 3
Jatkotutkimus*
n = 398
Seulonta:
Vko –3
Lume
sisäänajo:
Vko–2
Satunnaistaminen
n = 564
20 viikkoa
loppuun asti = 472
1 vuosi
loppuun asti = 356
2 vuosi
loppuun asti = 268
Ruokavalion muutos −500 kcal/päivä + liikunnan lisääminen
*20–52 viikon jälkeen tutkimus oli toimeksiantajan osalta sokkouttamaton, mutta tutkittavat ja tutkijat
jatkoivat sokkoutettuina; 1 vuoden jälkeen tutkimus oli avoin
Astrup ym. Int J Obes. 2012;36:843-54
Liraglutidi lihavuuden hoidossa (faasi 2)
Liraglutidi 3,0 mg
Liraglutidi 3,0 mg s.c.
• BMI ≥ 30 tai ≤ 40
kg/m2
• Ikä 18–65 vuotta
• Paino pysynyt
vakaana
• FPG < 7 mmol/l
tutkimusviikolla -2
Liraglutidi 2,4 mg s.c.
Liraglutidi 1,8 mg s.c.
Liraglutidi 2,4 mg
Liraglutidi 1,2 mg s.c.
Lume s.c.
Muutettu, kun
hyväksytty
paikallisesti,
70-96
tutkimusviikon
aikana
Orlistaatti 120 mg × 3
Jatkotutkimus*
n = 398
Seulonta:
Vko –3
Lume
sisäänajo:
Vko–2
Satunnaistaminen
n = 564
20 viikkoa
loppuun asti = 472
1 vuosi
loppuun asti = 356
2 vuosi
loppuun asti = 268
Ruokavalion muutos −500 kcal/päivä + liikunnan lisääminen
*20–52 viikon jälkeen tutkimus oli toimeksiantajan osalta sokkouttamaton, mutta tutkittavat ja tutkijat
jatkoivat sokkoutettuina; 1 vuoden jälkeen tutkimus oli avoin
Astrup ym. Int J Obes. 2012;36:843-54
Tutkittavat satunnaistamisvaiheessa
Orlistaat
ti
120 mg x
3
Lume
Tutkittavia
95
Prediabetes
Liraglutidi
1,2 mg
1,8 mg
2,4 mg
3,0 mg
98
95
90
93
93
28
33
31
33
33
29
96,0 (11,7)
97,3
(12,3)
96,2
(13,5)
98,0
(12,5)
98,4
(13,0)
97,6
(13,7)
BMI, kg/m2,
keskiarvo (SD)
34,1 (2,6)
34,9
(2,8)
34,8
(2,6)
35,0
(2,6)
35,0
(2,8)
34,8
(2,8)
Vyötärönympärys, cm,
keskiarvo(SD)
108 (9,7)
108
(10,0)
109
(10,4)
108
(9,5)
110
(10,7)
109
(8,3)
Paino, kg,
keskiarvo
(SD)
Joko suurentunut paastoglukoosi (5,6–6,9 mmol/l) tai heikentynyt glukoosinsieto
(7,8–11,0 mmol/l) , oraalinen glukoosirasitustesti (75 g glukoosia)
Astrup ym. Int J Obes. 2012;36:843-54
Painon muutos seulontavaiheesta
n = 561
n = 472
2
Lume
Liraglutidi 1,2 mg
Liraglutidi 2,4 mg
Orlistaatti
120 mg x 3
Liraglutidi 1,8 mg
Liraglutidi 3,0 mg
n = 356
n = 268
ITT-LOCF
seulonnasta
-2
-4
–4,9
–6,5
–6,5
–6,8
–7,5
–9,7
-8
-10
-12
-14
-3 0
Satunnaistaminen
-6
Seulonta
Painonlasku (kg)
0
8
20
32
40
48 52 56
Viikko
68
80
92
104
kg
kg
kg
kg
kg
kg
GI-kanavan oireet, joiden esiintyvyys ≥ 5 % ( 1. vuosi)
GI-kanavan
häiriöt
Vatsakipu
Ylävatsakipu
Ummetus
Ripuli
Keskeytykset
haittatapahtu
mien vuoksi
Orlistaat
ti
120 mg
x3
Lume
60 (63,2)
110
37 (37,8)
62
4
(4,2)
5
4
(4,1)
4
2
(2,1)
2
3
(3,3)
3
1
(1,1)
1
5
(5,4)
5
7
(7,4)
8
1
(1,0)
1
5
(5,3)
6
2
(2,2)
3
5
(5,4)
5
5
(5,4)
7
7
(7,4)
8
12 (12,2)
14
15 (15,8)
17
11
(12,2)
12
21
(22,6)
24
17
(18,3)
18
28
(29,5)
40
10 (10,2)
11
8
(8,4)
13
9
(10,0)
12
12
(12,9)
13
14
(15,1)
15
3
(3,2)
5
(5,3)
6
(6,7)
7
(7,5)
Liraglutidi
3
(3,1)
1,2 mg
1,8 mg
2,4 mg
3,0 mg
55 (57,9)
101
58 (64,4)
121
66 (71,0)
157
72 (77,4)
167
12 (12,9)
Astrup ym. Int J Obes. 2012;36:843-
SCALE – faasin 3a tutkimusohjelma
SCALE Lihavuus ja prediabetes
Painonlasku &
diabeteksen
esiasteen
ilmaantuvuus
SCALE Diabetes
Liraglutidi 3,0
mg
n = 2487
SCALE Ylläpito
2
Liraglutidi 3,0 mg
n = 212
Painonhallinta
painonlaskun jälkeen
Lume
n = 1244
Lume
n = 210
SCALE Uniapnea
3
Liraglutidi 3,0 mg
n = 423
Painonhallinta ja
painonlasku tyypin 2
diabeteksessa
Liraglutidi 1,8 mg
n = 211
Liraglutidi lihavilla
tutkittavilla, joilla
keskivaikea tai vaikea OSA
Liraglutidi 3,0 mg
n = 180
Lume
n = 179
Lume
n = 212
1.
Pi-Sunyer ym. New Engl J Med 2015;373:11–22; 2. Wadden ym. Int J Obes 2013;37:1443-51;
3. Davies ym. JAMA 2015;314:687-699;
4. Blackman ym. Diabetologia 2014:57;Abstract 184-OR; 5. Saxenda® valmisteyhteenveto 2015
SCALE Obesity and Prediabetes
•
•
•
BMI ≥ 30,0 kg/m2 tai BMI ≥ 27,0 kg/m2 ja lisäksi
joko hoidettu tai hoitamaton dyslipidemia
ja/tai hypertensio
Painonvaihtelu viimeisten 3 kk aikana ≤ 5 kg
Aiemmat yritykset laihduttaa ruokavaliolla
epäonnistuneet
Liraglutidi
2-viikon
seurantajakso
Liraglutidi 3,0 mg ( n=959)
Lume
Normoglykemia*
Lume (n=478)
Seulonta
Lume
Liraglutidi 3,0 mg (n=1588)
Prediabetes
Lume ( n=757)
(ADA 2010 )
Ruokavalion muutos -500 kcal/päivä + liikunnan lisääminen
Viikko
-2
0**
4
Annoksen
nostaminen
56
Päätutkimus
68
12-viikon uudelleen
satunnaistettu jakso
Pi-Sunyer ym. NEJM 2015;373:11-22
Painon keskimääräinen muutos
Normoglykemia
Prediabetes
Liraglutidi 3,0 mg
Lume
Liraglutidi 3,0 mg
Lume
0
Painonmuutos (%)
-2
LOCF
-4
-6
LOCF
-8
-10
-12
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
56
60
Viikkoa
Pi-Sunyer ym. NEJM 2015;373:11-22
Kategorinen painonmuutos, vko 56
Liraglutidi 3,0 mg
Lume
100
OR 4,8 (95 % CI, 4,1 – 5,6)
Tutkittavat (%)
80
p < 0,001
OR 4,3 (95 % CI, 3,5 – 5,3)
60
p < 0,001
OR 4,9 (95 % CI, 3,5 – 6,7)
40
p < 0,001
20
0
63,2
27,1
≥5%
33,1
10,6
> 10 %
14,4
3,5
> 15 %
Painon muutos
Pi-Sunyer ym. NEJM 2015;373:11-22
Glukoosipitoisuudet OGTT:n aikana
Seulontavaiheessa ja viikolla 56, lähtötilanteen glykemian mukaan
Seulonta
Liraglutidi 3,0 mg
Lume
Prediabetes
Normoglykemia
Plasman glukoosi (mmol/l)
8,0
7,5
7,0
6,5
6,0
5,5
5,0
4,5
4,0
0
20
40
60
Minuuttia
80
100
120
0
20
40
60
80
100
120
Minuuttia
Pi-Sunyer ym. NEJM 2015;373:11-22
Prediabeteksen esiintyvyys
Viikolla 56, seulontavaiheen statuksen mukaan
Liraglutidi 3,0 mg
Osuus tutkittavista, joilla
diabeteksen esiaste viikolla 56 (%)
100
Uusi prediabetes
Lume
Aiempi prediabetes
OR 4,9 (95 % CI, 4,0 – 5,9)
80
p < 0,001
60
40
OR 3,3 (95 % CI, 2,4 – 4,7)
p < 0,001
20
0
7,2
20,7
Normoglykemia seulontavaiheessa
30,8
67,3
Diabeteksen esiaste seulontavaiheessa
Pi-Sunyer ym. NEJM 2015;373:11-22
Tyypin 2 diabeteksen ilmaantuvuus
Diabetesgiagnoosin saaneet tutkittavat (%)
3,0
Liraglutidi 3,0 mg
2,5
2,0
Lume
p < 0,001
1,5
14
OR=8,1
13
10
1,0
8
1
1
2
2
CI:2,6-25,3
9
5
4
3
0,5
11
12
3
4
0,0
0
8
16
24
32
40
48
56
Diabetesdiagnoosin saaneiden tutkittavien kumulatiivinen määrä 56 viikon ajalta
Liraglutidi
Lume
1 (2219)
1 (1225)
2 (2210)
2 (1210)
3 (2137)
3 (1204)
4 (2130)
4 (1096)
5 (1035)
8 (984)
9 (911)
10 (908)
11 (818)
12 (817)
13 (816)
14 (813)
Pi-Sunyer ym. NEJM 2015;373:11-22
SCALE Obesity and Prediabetes
• Liraglutidi 3,0 mg (sc), yhdistettynä elämäntapaohjaukseen, johti
lihavilla merkittävään painon laskuun, kardiometabolisten
riskitekijöiden ja elämän laadun paranemiseen
• Liraglutidi oli hyvin siedetty: pahoinvointi, ripuli ja ummetus
yleisimmät haitat
• Sappirakkoon ja haimaan liittyvät haitat harvinaisia, mutta
yleisempiä liraglutidilla
- sappi 3,1 vs. 1,4 tapahtumaa/100 altistusvuotta (n = 61 vs. 12)
-akuutti pankreatiitti 0,4 vs < 0,1/100 altistusvuotta (n=10 vs 1)
Pi-Sunyer ym. NEJM 2015;373:11-22
SCALE – faasin 3a tutkimusohjelma
SCALE Ylläpito
SCALE Lihavuus ja prediabetes
Liraglutidi 3,0 mg
n = 2487
Painonlasku &
diabeteksen esiasteen
ilmaantuvuus
Lume
n = 1244
SCALE Diabetes (1922) 3
Painonhallinta
painonlaskun
jälkeen
Liraglutidi 3,0 mg
n = 212
Lume
n = 210
SCALE Uniapnea (3970) 4,5
Liraglutidi 3,0 mg
n = 423
Painonhallinta ja
painonlasku tyypin 2
diabeteksessa
Liraglutidi 1,8 mg
n = 211
Liraglutidi lihavilla
tutkittavilla, joilla
keskivaikea tai vaikea OSA
Liraglutidi 3,0 mg
n = 180
Lume
n = 179
Lume
n = 212
1.
Pi-Sunyer ym. New Engl J Med 2015;373:11–22; 2. Wadden ym. Int J Obes 2013;37:1443-51;
3. Davies ym. JAMA 2015;314:687-699;
4. Blackman ym. Diabetologia 2014:57;Abstract 184-OR; 5. Saxenda® valmisteyhteenveto 2015
SCALE ylläpito
• BMI ≥ 30 kg/m2 tai 27 kg/m2 ja
lisäksi joko hoidettu tai hoitamaton
dyslipidemia ja/tai hypertensio
• Ikä ≥ 18 vuotta
• Paino pysynyt vakaana viimeiset 3
kk
• fP-glukoosi <7 mmol/l viikolla –12
Liraglutidi 3,0 mg/vrk
2,4 mg
Lume 3,0 mg/vrk
1,8 mg
1,2 mg
2,4 mg
0,6 mg
1,8 mg
1,2 mg
0,6 mg
Elämäntapamuutos kummassakin hoitoryhmässä:
ruokavalion muutos −500 kcal/vrk + liikunnan lisääminen
Hoitojakso
Annoksen nostaminen
1200–1400 kcal/ruokavalio*
‘Run-in’-jakso
4
Viikko −14 −12
Seulonta ‘Run-in’
n = 675 n = 551
0
Satunnaistaminen(n = 422)
(≥ 5 % laihtuneet)
56
Lääkkeetön
seurantajakso
Tutkimuksen päättäminen
n = 305
)
*Lisäksi liikunnan lisääminen (150 min/viikko)
Wadden ym. Int J Obes 2013;37:1443–
68
Run-in painonlaskun säilyttäneet ja ≥ 5 % takaisin
lihoneet, vko 56
‘Run-in’-jaksolla saavutetun
painonlaskun säilyttäneet
≥ 5 % satunnaistamisvaiheen
painosta takaisin saaneet
p < 0,0001
100
100
60
40
50%
laihtui
lisää >
5%
48,9
20% laihtui
lisää >5%
20
0
Liraglutidi 3,0 mg
Lume
Osuus tutkittavista (%)
Osuus tutkittavista (%)
81,4
80
80
60
p < 0,0001
40
17,5
20
0
1,9
Liraglutidi 3,0 mg
Lume
Wadden ym. Int J Obes 2013;37:1443–51
SCALE – faasin 3a tutkimusohjelma
SCALE Lihavuus ja prediabetes
SCALE Ylläpito
Liraglutidi 3,0 mg
n = 2487
Painonlasku &
diabeteksen esiasteen
ilmaantuvuus
SCALE Diabetes
Liraglutidi 3,0 mg
n = 212
Painonhallinta
painonlaskun jälkeen
Lume
n = 1244
Lume
n = 210
SCALE Uniapnea
3
Liraglutidi 3,0 mg
n = 423
Painonhallinta
ja painonlasku
tyypin 2
diabeteksessa
Liraglutidi 1,8 mg
n = 211
Liraglutidi lihavilla
tutkittavilla, joilla
keskivaikea tai vaikea OSA
Liraglutidi 3,0 mg
n = 180
Lume
n = 179
Lume
n = 212
1.
Pi-Sunyer ym. New Engl J Med 2015;373:11–22; 2. Wadden ym. Int J Obes 2013;37:1443-51;
3. Davies ym. JAMA 2015;314:687-699;
4. Blackman ym. Diabetologia 2014:57;Abstract 184-OR; 5. Saxenda® valmisteyhteenveto 2015
SCALE Diabetes
Liraglutidi 3,0 mg/vrk
2,4 mg
1,8 mg
1,2 mg
0,6 mg
• Tyypin 2 diabetes
• BMI ≥ 27 kg/m2
• HbA1c 7,0–10,0 %
• Hoitona
ruokavalio ja
liikunta ± 1-3
OAD (met, SU*,
TZD)
2,4 mg
1,8 mg
1,2 mg
0,6 mg
Lume 3,0 mg/vrk
Liraglutidi 1,8 mg/vrk
1,2 mg
0,6 mg
Lume 1,8 mg/vrk
1,2 mg
0,6 mg
Tutkimushoidon
päättyminen
Satunnaistaminen
2:1:1
Annoksen
nostaminen
Seulonta
Viikko −2
0
Tarkkailu-/
seurantajakso
52-viikon hoitojakso
4
Tutkimuksen
päättyminen
56
68
Elämäntapamuutos kaikissa hoitoryhmissä:
ruokavalion muutos -500 kcal/päivä + liikunnan lisääminen
Davies ym. JAMA 2015;314:687-699
Tutkittavat lähtötilanteessa
Yhteenveto kaikista satunnaistetuista
Liraglutide 3.0 mg
Liraglutide 1.8 mg
Placebo
423
211
212
Ikä, vuosia
55,0 (10,8)
54,9 (10,7)
54,7 (9,8)
Naisia, n %
203 (48,0)
103 (48,8)
115 (54,2)
105,7 (21,9)
105,8 (21,0)
106,5 (21,3)
37,1 (6,5)
37,0 (6,9)
37,4 (7,1)
Plasman paastoglukoosi, mmol/l
8,8 (1,8)
8,9 (2,0)
155,5 (33,0)
HbA1c, %-yksikköä
7,9 (0,8)
8,0 (0,8)
7,9 (0,8)
Diabeteksen kesto, vuosia
7,5 (5,7)
7,4 (5,2)
6,7 (5,1)
Hypertensio lähtötilanteessa, n %
293 (69,3)
148 (70,1)
145 (68,4)
Dyslipidemia lähtötilanteessa, n %
295 (69,7)
143 (67,8)
126 (59,4)
Kardiovaskulaarinen sairaus
seulontavaiheessa, n (%)†
69 (16,4)
31 (14,8)
26 (12,3)
Pelkkä ruokavalio ja liikunta, %
11,2
14,2
9,5
Pelkkä metformiini, %
57,5
54,4
59,7
Satunnaistetut
Paino, kg
BMI, kg/m2
Diabeteshoito therapy
Arvot ovat keskiarvoja (±standardipoikkeama), ellei toisin ilmoitettu. †Potilaan itse raportoima.
BMI, painoindeksi
Davies ym. JAMA 2015;314:687-699
Diabeetikoiden painonmuutos (%)
Viikot 0–56
Paastopainon muutos (%)
Lähtötilanteen
keskipaino:
106,0 kg 0
Liraglutidi 3,0 mg
Liraglutidi 1,8 mg
Lume
-2
–2,0
-4
–4,7
-6
–6,0
-8
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56
n=
412 410 400
385
365
352
337
329
320
317
n=
204 200 192
182
179
176
172
165
160
158
n=
211 209 205
193
165
154
137
124
116
116
Aika (viikkoa)
Davies ym. JAMA 2015;314:687-699
HbA1c:n muutos (%)
Viikot 0–56
Lähtötilanteen
HbA1c:n keskiarvo, %
Liraglutidi 3,0 mg
7,9
Liraglutidi 1,8 mg
Lume
8,0
7,9
0,0
HbA1c:n muutos (%)
-0,4
-0,3
-0,8
-1,2
-1,1
-1,3
-1,6
p < 0,0001
-2,0
p = 0,0125
p < 0,0001
FAS, LOCF. Muutokset lähtötilanteesta ovat havaittuja keskimääräisiä muutoksia. Tilastolliset analyysit ANCOVA:lla.
FAS, koko analyysijoukko; LOCF, ‘last observation carried forward’, viimeisin käytetty havainto
Davies ym. JAMA 2015;314:687-699
Painonlasku SCALE-tutkimuksissa
SCALE Obesity & Prediabetes1
56 viikkoa; n = 3731
SCALE Diabetes2
56 viikkoa; n = 844
SCALE Maintenance3
12 viikon ‘run-in’, 56 viikkoa; n = 420
0,2 %
2,0 %
2,6 %
5,9 %
6,2 %
8,0 %
63,2
27,1
49,9
50,5
13,8
21,8
Liraglutidi 3,0 mg Lume
Painonlasku tutkimuksen lopussa
≥ 5 % painonlaskun saavuttaneet, %
Pi-Sunyer ym. New Engl J Med 2015;373:11–22; 2. Davies ym. JAMA 2015;314:687-699; 3. Wadden ym. Int J
Obes (Lond) 2013;37:1443–51
1.