1. No category

SUBARAKNOIDAALIVUODOSTA SELVINNEIDEN POTILAIDEN
KLIINISET PIIRTEET JA VALLITSEVUUS ITÄ-SUOMEN VÄESTÖSSÄ
Anu Meriläinen
Tutkielma
Lääketieteen koulutusohjelma
Itä-Suomen yliopisto
Terveystieteiden tiedekunta
Lääketieteen laitos / Neurokirurgia
Marraskuu 2014
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO
Terveystieteiden tiedekunta
Lääketieteen koulutusohjelma
Meriläinen Anu: Subaraknoidaalivuodosta selvinneiden potilaiden kliiniset piirteet ja vallitsevuus Itä-Suomen väestössä
Tutkielma, 26 sivua
Ohjaaja: dosentti, neurokirurgian erikoislääkäri Mikael von und zu Fraunberg
Marraskuu 2014
Avainsanat: sakkulaarinen aivovaltimoaneurysma; subaraknoidaalivuoto; selviytyjä; vallitsevuus; kliiniset piirteet.
Sakkulaarisia aivovaltimoaneurysmia (sIA) kehittyy elämän aikana 2 %:lle väestöstä. Aivovaltimoaneurysman seinämän repeäminen aiheuttaa lähes kaikki aneurysmaattisista subaraknoidaalivuodoista (aSAV), joka on lähinnä työikäistä väestöä koskeva kriittinen systeeminen tila. SAV:sta voi seurata lisääntynyttä pitkäaikaissairastavuutta ja -kuolleisuutta,
esimerkiksi epilepsian, masennuksen, dementian, sunttikomplikaatioiden, hypotalaamisten
ja aivolisäkkeen sairauksien sekä aivoverisuonitapahtumien kautta.
Subaraknoidaalivuodosta selvinneiden potilaiden vallitsevuutta arvioivia väestöpohjaisia tutkimuksia ei ole aiemmin julkaistu. Kuopion Aivovaltimoaneurysmarekisteri sisältää tiedot kaikista Kuopion yliopistolliseen sairaalaan (KYS) vuodesta 1980 lähtien toimitetuista potilaista, joilla on vuotanut tai vuotamaton sIA. Tässä tutkimuksessa selvitettiin vähintään 12 kuukautta SAV:n jälkeen hengissä olleiden potilaiden lukumäärä ja
kliiniset ominaispiirteet itäsuomalaisessa väestössä vuonna 2008. Tutkimuskohortti koostui
2284 sIA-SAV-potilaasta, jotka saivat vuodon 1. tammikuuta 1980 ja 31. joulukuuta 2007
välisenä aikana. Tietojen perusteella tarkasteltiin potilaiden kumulatiivista määrää, kuolleisuutta ja suhteellista elossa oloa KYS:n vastuualueen väestössä. Lisäksi tutkimuksessa
tarkasteltiin erikseen vähintään 12 kuukautta SAV:n jälkeen selvinneiden ja 31. joulukuuta
2008 elossa olleiden 1252 potilaan kliinistä vointia.
Riippumattomia kuolleisuutta ennustavia riskitekijöitä vuosi aneurysmaattisen subaraknoidaalivuodon jälkeen olivat miessukupuoli, korkea ikä, vuotaneen aneurysman sijainti kallonpohjavaltimon haarautumiskohdassa, Hunt & Hess-luokka IV tai V ja
keskivaikea tai vaikea hydrokefalus. 1252 SAV-selviytyjästä 81 % oli itsenäisiä tai työssäkäyviä, 68 % sijoittui Glasgow Outcome Scale (GOS)-luokkaan V ja 19 % luokkaan IV 3
kuukauden kohdalla seurannassa SAV:n jälkeen. Seurannassa vuoden kohdalla 76 % potilaista sijoittui GOS-luokkaan V ja 19 % luokkaan IV. 11 %:lla potilaista oli sunttiriippuvainen hydrokefalus. Vuonna 2008 elossa olleiden SAV:sta selvinneiden potilaiden määräksi KYS:n vastuualueella arvioitiin 1400, jonka perusteella vallitsevuuden laskettiin olevan 165 / 100 000 potilasta.
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND
Faculty of Health Sciences
School of Medicine
Meriläinen Anu: Prevalence and clinical features of aneurysmal subarachnoid hemorrhage
survivors in a defined Eastern Finnish population
Thesis, 26 pages
Tutor: adjunct professor, neurosurgeon Mikael von und zu Fraunberg
November 2014
Key words: saccular intracranial aneurysm; subarachnoid hemorrhage; survivors; prevalence; clinical features.
Saccular intracranial aneurysms (sIAs) develop in 2 % of the population. Rupture of the
sIA wall causes almost all cases of aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH). The
sequelae of aSAH may also cause long-term morbidity and mortality, for example through
epilepsy, depression, dementia, shunt complications, hypothalamic and hypophyseal disorders, or cerebrovascular events. Acute aSAH is a critical and complex systemic condition
that affects working age population.
To our knowledge, no population-based estimates of the prevalence and morbidity of survivors of aneurysmal SAH have been published. We estimated for the year
2008 the number and distribution of clinical characteristics of 12-month survivors of aSAH
in a defined population. Kuopio sIA Database includes all ruptured and unruptured sIA
cases admitted to KUH since 1980. The research cohort consists of 2.284 sIA-SAH patients between January 1, 1980, and December 31, 2007, to investigate their cumulative
rate, death rate, and survival rate among the KUH catchment population. In addition, the
1.252 one-year survivors alive in December 31, 2008, were studied for the distribution of
their clinical condition after sIA-SAH.
Independent risk factors for mortality one year after aSAH were male sex,
high age, site of ruptured aneurysm in BAbif, H&H grade IV and V and moderate or severe hydrocephalus. 81 % of one-year survivors alive at 2008 were independent or able to
work 3 months post-aSAH and 68 % had GOS score V and 19 % GOS score IV. At one
year follow-up 76 % of patients had GOS score V and 19 % GOS score IV. 11 % of patients had shunt. Estimated number of survivors of aSAH in KUH catchment population at
2008 is 1400, yielding a prevalence of 165 / 100 000 patients.
SISÄLLYS
1. JOHDANTO………………………………………………………………………………...5
2. TUTKIMUKSEN TEOREETTINEN TAUSTA…………………………………………....7
3. AINEISTO JA MENETELMÄT………………………………………………………........8
3.1. KYS:n vastuualueen väestö………………………………………………………...8
3.2. Kuopion Aivovaltimoaneurysmarekisteri (http://www.uef.fi/ns).............................8
3.3. Tutkimuskohortti ja seurantatiedot……..………………………………………….9
3.4. Muuttujat………………………………………………………………………….10
3.5. Tilastolliset menetelmät…………………………………………………………..10
3.6. Eettiset näkökohdat……………………………………………………….............10
4. TULOKSET…………………………………………………………………….................11
4.1. KYS:n vastuualueen väestö vuonna 2008..……………………………….............11
4.2. Tutkimuskohortti………………...……………………………………………......11
4.3. aSAV:sta selvinneiden potilaiden kliiniset piirteet KYS:n vastuuväestössä vuonna
2008……………………………………………………………………………….12
4.4. aSAV:sta selvinneiden potilaiden vallitsevuus Itä-Suomen väestössä…………...18
5. POHDINTA…………………………………………………………………………..........19
5.1. Tutkimuksen tulokset………………………………………………………..........19
5.2. Tutkimuksen vahvuudet ……………………………………………………….....20
5.3. Tutkimuksen heikkoudet……………………………………………………….....21
5.4. Tutkimustulosten merkitys………………………………………………………..21
5.5. Yhteenveto………………………………………………………………………..21
6. LÄHDELUETTELO………………………………………………………………............22
5
1. JOHDANTO
Sakkulaarisia aivovaltimoaneurysmia kehittyy elämän aikana aivovaltimoiden haaroihin 2
%:lla väestöstä (Ronkainen, A. 1998). Aivovaltimoaneurysman seinämän repeäminen aiheuttaa lähes kaikki tavattavista aneurysmaattisista subaraknoidaalivuodoista (van Gijn, J.
2007). Akuutti aSAV on kriittinen ja monimutkainen systeeminen tila, joka koskee työikäistä väestöä (Bederson, J.B. 2009) (van Gijn, J. 2007) (Levine, J.M. 2009). Aneurysman
seinämän repeämisen kannalta tärkeimpiä riskitekijöitä ovat tupakointi, korkea verenpaine,
naissukupuoli ja alkoholin suurkulutus (Feigin, V.L. 2005) (van Gijn, J. 2007) (Juvela S.
2002) (Lindgren, A.E. 2014) (Rinkel, GJ. 1998).
Potilaat tarvitsevat modernia neurotehohoitoa, jotta voidaan ehkäistä mahdollisia vuodon
seurauksena syntyviä komplikaatioita, kuten uusintavuoto, hydrokefalus, kohonnut kallonsisäinen paine, viivästynyt iskeeminen aivovamma, kouristuskohtaukset, elektrolyyttihäiriöt, sydämen tai keuhkojen toimintahäiriö, ja terapeuttisten toimenpiteiden komplikaatiota
(Bederson, J.B. 2009) (Levine, J.M. 2009).
Potilaiden kuolleisuus on merkittävästi koholla ainakin vuoden SAV:n jälkeen (Guresir, E.
2008), ja kliininen kunto, aneurysman koko ja akuutti subduraalihematooma ovat akuutin
(ensimmäiset 3 päivää) kuolleisuuden riippumattomia riskitekijöitä. Ikä, kliininen kunto
sairaalahoitoon otettaessa, verenvuoto aivokammioihin tai aivokudokseen, jättianeurysman
puhkeaminen, vuotaneen aneurysman sijainti sisemmässä kaulavaltimossa tai kallonpohjavaltimon haarautumiskohdassa ja akuutti hydrokefalus ovat subakuutin (4–30 päivää) ja
viivästyneen (1–12 kuukautta) kuolleisuuden riippumattomia riskitekijöitä (Karamanakos
P.N. 2011) (Niskanen, M.M. 1993) (Rosengart, A.J. 2007) (Wartenberg, K.E. 2006).
Aneurysmaattinen
subaraknoidaalivuoto
voi
aiheuttaa
pitkäaikaissairastavuutta
ja
-kuolleisuutta esimerkiksi epilepsian, masennuksen, dementian, shunttikomplikaatioiden,
hypotalaamisten ja aivolisäkkeen sairauksien sekä aivoverisuonitapahtumien kautta (Huttunen, T. 2011). Pitkäaikaisia väestöpohjaisia tutkimuksia edellä mainittujen tilojen ilmenemisestä aSAV-potilaiden keskuudessa ei ole aiemmin julkaistu. ISAT-kohortissa IsossaBritanniassa tehdyssä tutkimuksessa löytyi 1413 vuoden aSAV:n jälkeen elossa ollutta
6
potilasta, joista 144 menehtyi 9 vuoden seurannassa, kun odotettavissa oleva kuolemien
lukumäärä olisi ollut normaalisti 92 (Molyneux, A.J. 2009).
KYS:n Aivovaltimoaneurysmarekisterin pohjalta tehdyssä, 1746 vuoden SAV:n jälkeen
elossa ollutta potilasta kattaneessa, tutkimuksessa todettiin 12 %:n ylikuolleisuus 15 vuoden kohdalla vastaavaan itäsuomalaiseen verrokkiväestöön suhteutettuna. Miessukupuoli,
yli 64 vuoden ikä, vuotaneen aneurysman sijainti kallonpohjavaltimon haarautumiskohdassa, vaikea hydrokefalus tulovaiheessa, vuotokohdan tukkimiseen pyrkivän hoidon puuttuminen ja kuuluminen GOS-luokkaan II–IV seurannassa todettiin 12 kuukauden kohdalla
aSAV:n jälkeen kuolleisuutta ennustaviksi riippumattomiksi riskitekijöiksi (Huttunen, T.
2011).
Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida aSAV:n jälkeen vähintään vuoden selvinneiden ja 2008 lopussa elossa olleiden potilaiden lukumäärää Kuopion yliopistollisen sairaalan (KYS) vastuualueen väestössä ja kuvata kyseisen potilasjoukon kliiniset ominaispiirteet akuuttivaiheessa sairaalaan tullessa ja seurannan aikana.
Lyhenteitä:
aSAV, aneurysmaattinen subaraknoidaalivuoto; SAV, subaraknoidaalivuoto; sIA, sakkulaarinen aivovaltimoaneurysma; GOS, Glasgow Outcome Scale; H&H, Hunt & Hess Scale; ICH, aivoverenvuoto; IVH, aivokammioiden sisäinen verenvuoto
7
2. TUTKIMUKSEN TEOREETTINEN TAUSTA
Subaraknoidaalivuodon sairastaneiden ja siitä selvinneiden potilaiden vallitsevuutta ja sairaalloisuutta arvioivia väestöpohjaisia tutkimuksia ei ole käytännössä aiemmin julkaistu.
Kuitenkin monien sairauksien (Acosta, A.A. 2011) (Williamson, R.M. 2011), kuten syövän
(O´Connor, S.J. 2011), osalta on pyritty arvioimaan niiden vallitsevuutta väestössä. Tämänkaltaiset arviot auttavat ohjaamaan resursseja näiden potilaiden seurantaan ja hoitoon.
Väestöpohjaisia pitkäaikaisia seurantatutkimuksia aSAV:n epäsuotuisista lääketieteellisistä
lopputulemista ja niiden sosioekonomisista seurauksista on julkaistu vain muutamia. sIAtauti on luonteeltaan monimutkainen, ja siihen vaikuttavat sekä genomiset että hankitut
riskitekijät (Hardy, J. 2009) (Hindorff, L.A. 2009) (Ronkainen, A. 2001). Patomekanismi,
jolla tiedetyt sIA-lokukset vaikuttavat aivovaltimoaneurysman muodostumiseen, sIAtaudin etenemiseen ja aneurysman seinämän repeytymiseen, on yhä epäselvä. Samanaikaisten sairauksien tutkiminen sIA-potilailla on tärkeää (Lindgren, A. 2013), koska silloin
muiden sairauksien geneettisen taustan limittyminen sIA-taudin kanssa voi selkiintyä.
SAV:n jälkeisestä monimuotoisesta sairaalloisuudesta huolimatta potilaille ei ole erityisiä
avohoitoklinikoita, joissa olisi mahdollista tarttua heidän lääketieteellisiin ja sosioekonomisiin ongelmiinsa ja tukea samalla potilaiden kuntoutumista.
8
3. AINEISTO JA MENETELMÄT
3.1 KYS:n vastuualueen väestö
Kuopion yliopistollisen sairaalan neurokirurgian klinikka palveli tutkimusajanjaksona
1980–2008 vuorokauden ympäri tarjoten ainoana yksikkönä Itä-Suomessa päivystyksellistä ja kiireetöntä neurokirurgista hoitoa KYS:n vastuualueen väestölle (Huttunen, T. 2010)
(Huttunen, T. 2011). KYS:n vastuualueella on viisi keskussairaalaa, joissa on oma neurologinen yksikkö. Maantieteellinen alue pysyi muuttumattomana koko tutkimusajanjakson
1980–2008, vastuualueen väestön määrä pienentyi 863 726 henkilöstä 843 732 henkilöön,
mediaani-ikä kasvoi 31 vuodesta 42 vuoteen miehillä ja naisilla vastaavasti 34 vuodesta 45
vuoteen, ja sukupuolijakauma pysyi ennallaan siten, että miesten osuus oli 49 % ja naisten
51 % (Tilastokeskus) (kuva 1).
3.2 Kuopion Aivovaltimoaneurysmarekisteri (http://www.uef.fi/ns)
Kaikki selkäydinnestenäytteen avulla tai tietokonetomografialla (TT) diagnosoidun subaraknoidaalivuodon saaneet potilaat KYS:n vastuualueella toimitettiin päivystyksellisesti
KYS:aan katetriangiografiaa ja hoitoa varten kuolevia ja erittäin iäkkäitä potilaita lukuunottamatta. Vuotamattomat aivovaltimoaneurysmat havaittiin pään kuvantamistutkimuksissa
sattumalöydöksinä tai sIA-perheenjäsenten kuvantamisissa, ja kaikista potilaista tehtiin
neurokirurgin konsultaatio kiireetöntä ennaltaehkäisevää aneurysman sulkua ajatellen.
Löydökset varmennettiin varjoainekuvauksen avulla, joko pään magneettiangiografialla tai
TT-angiografialla. Kummassakaan tapauksessa tarkkaa lukua negatiivisista löydöksistä ei
voida esittää.
KYS:n neurokirurgian klinikka ylläpitää tietokantaa kaikista KYS:aan vuonna 1980 tai sen
jälkeen toimitetuista potilaista, joilla on todettu vuotanut tai vuotamaton aivovaltimoaneurysma (Huttunen, T. 2010) (Huttunen, T. 2011). Tietokanta on ollut prospektiivinen
vuodesta 1990 lähtien, ja tätä aiemmat tapaukset on kirjattu tietokantaan sairaalan arkiston
tietojen perusteella. Tietokannan ylläpidosta vastaa täysipäiväinen tutkimushoitaja, joka
haastattelee kaikkia uusia potilaita sekä kerää ja kirjaa ohjelmaan muuttujina yksityiskoh-
9
taiset tiedot, kuten perhehistorian. sIA-perheestä puhutaan, kun perheessä on vähintään 2
ensimmäisen asteen sukulaista, joilla on todettu aivovaltimoaneurysma (Huttunen, T.
2010). Tietokannassa on potilaiden kliiniset tiedot sairaalassa toteutetuilta hoitojaksoilta ja
seurantakäynneiltä.
Kaikkien potilaiden kohdalla on etsitty tieto taudin lopputulemasta ja samanaikaisista sairauksista kansallisia rekistereitä hyödyntäen. Tieto potilaiden apteekista noutamista reseptilääkkeistä (1994–2008) on saatu Kansaneläkelaitokselta, sairausdiagnooseista (ICD-8–
ICD-10; 1969–2008) Terveyden ja hyvinvoinnin laitokselta, syöpädiagnooseista Syöpärekisteriltä ja kuolinsyydiagnooseista Tilastokeskukselta. Potilaiden ja heidän ensimmäisen
asteen sukulaistensa syntymäajat ja -paikat on saatu Väestörekisterikeskukselta. Geneetikot
täydentävät sIA-jättisukupuuta 297 nykyisestä tiedetystä sIA-perheestä ja heidän 41 000
sukulaisestaan ja esi-isistään seurakuntien asiakirjojen avulla 1500-luvulta asti. Ilmiasua,
genetiikkaa ja itäsuomalaisen sIA-taudin lopputulemaa on analysoitu monissa paikallisissa
ja yhteistyönä tehdyissä tutkimuksissa (Hardy, J. 2009) (Hindorff, L.A. 2009) (Ronkainen,
A. 2001).
3.3 Tutkimuskohortti ja seurantatiedot
Potilaat sisällytettiin tutkimukseen seuraavin ehdoin: henkilö on Suomen kansalainen ja
asui KYS:n vastuualueella ensimmäisen subaraknoidaalivuodon aikaan; potilaan ensimmäinen aSAV tapahtui 1. tammikuuta 1980–31. joulukuuta 2007; potilas toimitettiin elossa
KYS:aan; sIA tai useampia varmistettiin angiografialla tai ruumiinavauksessa. Potilas suljettiin tutkimuksen ulkopuolelle, mikäli vuotanut aneurysma oli tyypiltään jokin muu kuin
sakkulaarinen (esim. fusiforminen, traumaattinen, mykoottinen).
Kuolintodistukset ICD-9 tai ICD-10-koodeilla saatiin Tilastokeskukselta. Kaikkia potilaita
seurattiin kuolinpäivään tai 31. joulukuuta 2008 saakka, eikä yhdenkään potilaan seuranta
päättynyt ennenaikaisesti.
10
3.4 Muuttujat
Kliiniset muuttujat esitetään taulukossa 1. Diskreetit muuttujat esitetään osuuksina ja jatkuvat muuttujat mediaaneina. Muuttujia verrattiin käyttämällä Mann-Whitneyn U-testiä tai
2-testausta soveltuvin osin. Kaikki muuttujat, joiden P-arvo oli < 0,2 useampisuuntaisessa
varianssianalyysissä, sisällytettiin logistiseen regressioanalyysiin, jotta saatiin selville
ryhmien
välillä
riippumattomasti
eronneet
muuttujat.
Käytössä
oli
SPSS-
tilastointiohjelman versio 19.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL).
3.5 Tilastolliset menetelmät
KYS:aan subaraknoidaalivuodon takia hoitoon otettujen potilaiden kumulatiivinen lukumäärä vuosina 1980–2007 ja SAV:n jälkeen kuolleiden potilaiden kumulatiivinen lukumäärä laskettiin erikseen miesten ja naisten osalta. Sairaalahoitoon toimitettujen ja kuolleiden potilaiden kumulatiivisten lukumäärien ero kuvastaa SAV:sta selvinneiden potilaiden
kumulatiivista määrää tutkimusväestössä (kuva 2). Neurokirurgian klinikan bioinformaatikko FT Mitja Kurjen asiantuntemusta apuna käyttäen ekstrapoloitiin sairaalaan otettujen
ja kuolleiden potilaiden kumulatiivisista lukumääristä piirretyt käyrät, kunnes aSAV:sta
selvinneiden potilaiden kumulatiivinen lukumäärä saavutti tasannevaiheen (kuva 3). Laskelmissa ei ole huomioitu niitä harvoja potilaita, joiden SAV tapahtui ennen vuotta 1980 ja
jotka ovat yhä elossa 31. joulukuuta 2008.
Tutkimuksessa selvitettiin aSAV:sta selvinneiden ja 31. joulukuuta 2008 elossa olevien
potilaiden kliiniset piirteet, ja muuttujat valittiin yleisesti tiedettyjen SAV:sta selviytymiseen vaikuttavien tekijöiden perusteella. Selviytymistä ennustavien tekijöiden, ja epäsuoraan 2008 lopussa elossaoloa ennustavien tekijöiden, selvittämiseksi tehtiin Coxregressioanalyysi.
3.6 Eettiset näkökohdat
Pohjois-Savon sairaanhoitopiirin tutkimuseettinen toimikunta on antanut tutkimukselle
puoltavan lausunnon. Tiedon kerääminen kansallisista rekistereistä suoritettiin Sosiaali- ja
terveysministeriön hyväksynnän mukaisesti.
11
4. TULOKSET
4.1 KYS:n vastuualueen väestö vuonna 2008
Vuonna 2008 KYS:n vastuualueen väestö (843 732) koostui 416 362 miehestä, joiden mediaani-ikä oli 42 vuotta, ja 427 370 naisesta, joiden mediaani-ikä oli 45 vuotta. Väestön
ikäjakauma on esitetty kuvassa 1.
8 000
6 000
4 000
2 000
0
Miehet
1
7
13
19
25
31
37
43
49
55
61
67
73
79
85
91
97
Naiset
-2 000
-4 000
-6 000
-8 000
KUVA 1.
Kys:n vastuualueen väestön ikäjakauma. Miesten ja naisten lukumäärä ikäluokittain.
4.2 Tutkimuskohortti
Vuosina 1980–2007 KYS:aan toimitettiin 306 familiaalista ja 1978 sporadista elossa olevaa SAV-potilasta, joiden lukumäärät ja kuolemat on esitetty erikseen kaikkien potilaiden,
miesten ja naisten osalta kuvassa 2.
12
KUVA 2.
KYS:aan 1980–2007 elossa toimitettujen SAV-potilaiden lukumäärä sekä kuolemat esitettynä kaikkien potilaiden, miesten ja naisten osalta. (Pisteviiva = sairaalaan toimitettujen
aSAV-potilaiden kumulatiivinen lukumäärä, katkoviiva = aSAV-potilaiden kuolemien kumulatiivinen lukumäärä, yhtenäinen viiva = elossa olevien potilaiden kumulatiivinen lukumäärä.)
4.3 aSAV:sta selvinneiden potilaiden kliiniset piirteet KYS:n vastuualueen väestössä
vuonna 2008
SAV:n jälkeen vähintään vuoden elossa olleiden ja 31. joulukuuta 2008 elossa olevien potilaiden kliiniset piirteet on esitetty taulukossa 1. Kaikkiaan ehdot täyttäviä potilaita löytyi
1252, joista naisia oli 693 (55 %) ja miehiä 559 (45 %). Mediaani-ikä SAV:n aikaan oli 51
vuotta, naisten 54 ja miesten 48 vuotta, kun taas mediaani-ikä 31. joulukuuta 2008 oli 48
vuotta, naisten 51 ja miesten 45 vuotta. 191 (15 %) potilaalla oli familiaalinen sIA-tauti.
Seuranta-ajan mediaani aina SAV:sta 31. joulukuuta 2008 asti oli 13 vuotta.
13
Vähintään vuoden SAV:sta selvinneiden ja 2008 lopussa elossa olevien potilaiden kliinisen
profiilin kuvaamiseksi käytettiin monimuuttuja-analyysiä (Cox-regressio), jonka avulla
selvitettiin riippumattomat selviytymisen ennustetekijät. 2284 potilaan joukossa aSAV:sta
selviytymistä ennustaneet tekijät olivat naissukupuoli, nuori ikä, H&H-luokka <IV, klipsaamalla toteutettu aneurysman sulku ja hydrokefaluksen ilmaantumattomuus. Vuotaneen
sIA:n koko, familiaalisuus tai aivovaltimoaneurysmien lukumäärä eivät vaikuttaneet selviytymisennusteeseen (taulukko 1).
Miespuoliset (HR: 1,5, CI: 1,3–1,7) ja iäkkäämmät potilaat (HR: 1,04, CI: 1,03–1,05) selviytyivät epätodennäköisemmin aSAV:sta. Vuotaneen sIA:n sijainti oli merkityksellinen
vain, jos aneurysma sijaitsi kallonpohjavaltimon haarautumiskohdassa (HR: 1,52, CI:
1,10–2,09). Kuuluminen H&H-luokkaan I (HR: 1,00) oli vahva 1 vuoden selviytymisen
indikaattori; kuuluminen H&H-luokkaan IV tai V (HR: 2,17, 5,35, CI: 1,53–3,07, 3,67–
7,80) oli yhteydessä suurempaan kuoleman riskiin ensimmäisen vuoden aikana aSAV:n
jälkeen. Hydrokefaluksen ilmaantumattomuus ennusti parempaa todennäköisyyttä eloonjäämiselle vuosi subaraknoidaalivuodon jälkeen verrattuna potilaisiin, joille kehittyi keskivaikea (HR: 1,22, CI: 1,04–1,42) tai vaikea (HR: 1,38, CI: 1,08–1,77) hydrokefalus.
Suurimmalla osalla vuoden aSAV:n jälkeen hengissä selvinneistä potilaista toimintakyky
oli hyvä; 3 kuukautta SAV:n jälkeen 28 % potilaista oli itsenäisiä ja 53 % työssäkäyviä ja
suurin osa potilaista sijoittui GOS-luokkaan V (68 %) tai IV (19 %). Karnofskyn suorituskykyasteikolla 38 % potilaista sai 80–100 pistettä ja Rankin-asteikolla 20 % sijoittui luokkaan 0 ja 14 % luokkaan I. Yhden vuoden kohdalla seurannassa 76 % potilaista sijoittui
GOS-luokkaan V ja 19 % luokkaan IV ja 11 %:lla potilaista oli sunttiriippuvainen hydrokefalus.
1252 aSAV-selviytyjästä 34 %:lla (427) oli käytössä verenpainelääkitys ja 12 %:lla (155)
lääkehoito tyypin II diabetekseen (apteekista noudetut reseptilääkkeet 1994–2008). 2 %:lla
potilaista oli diagnosoitu dementia ja 5 %:lla masennus (sairausdiagnoosit ICD-8–ICD-10;
1969–2008). 11 %:lla oli iskeemisen sydänsairauden diagnoosi, ja potilaista 5 % oli sairastanut akuutin sydäninfarktin ja 3 % aivoinfarktin.
14
TAULUKKO 1. aSAV-potilaiden kliiniset piirteet.
TULOVAIHE
%
Potilaat
Naiset
Miehet
Ikä (vuosia)
Naiset
39
40–64
65
Miehet
39
40–64
65
aSAV:n ajankohta
1980–1989
1990–1999
2000–2007
sIA:n sijainti*
AcomA
A2–5
MCAbif
ICA
BAbif
Muu
Vuotaneen sIA:n
koko (mm)
<7
7–14
15–24
25
NA
sIA-perheen jäsen
Ei
Kyllä
2 sIA:a
Ei
Kyllä
ICH
Ei
Kyllä
NA
2284
1221
1063
51
54
175
746
300
48
263
687
113
ELOSSA
31.12.2008
%
RISKITIHEYKSIEN SUHDE
KUOLLEISUUTEEN
vaara
luottamus p-arvo
suhde
väli
25
64
11
1252
693
559
48
51
136
448
109
45
185
355
19
796
876
612
35
38
27
329
490
433
26
39
35
1 (ref)
1,08
1,04
0,94-1,25
0,87-1,26
684
122
702
484
86
206
30
5
31
21
4
9
408
71
370
264
32
107
33
6
29
21
3
8
1 (ref)
1,01
1,12
1,21
1,52
1,05
1,003
0,74-1,39
0,93-1,36
1,00-1,47
1,10-2,09
0,81-1,36
0,99-1,02
773
1065
207
65
174
34
46
9
3
8
492
601
76
20
63
39
48
6
2
5
1978
306
87
13
1061
191
85
15
1 (ref)
0,83
0,67-1,03
1687
597
74
26
922
330
74
26
1 (ref)
1,05
0,91-1,23
1677
587
20
73
26
1
1013
236
3
81
19
0
1 (ref)
1,25
0,98-1,60
53
47
14
61
25
55
45
1 (ref)
1,50
1,04
1,30-1,73
1,03-1,05
<0,001
<0,001
19
65
16
33
64
3
0,012
15
TULOVAIHE
%
IVH
Ei
Kyllä
NA
Hunt & Hess
I
II
III
IV
V
Hoitomenetelmä
Klipsaaminen
Embolisaatio
Muu toimenpide
Konservatiivinen
Hydrokefalus
Ei
Keskivaikea
Vaikea
NA
ELOSSA
31.12.2008
%
RISKITIHEYKSIEN SUHDE
KUOLLEISUUTEEN
vaara
luottamus p-arvo
suhde
väli
1606
651
27
70
29
1
1004
245
3
80
20
0
1 (ref)
1,18
0,97-1,42
233
922
601
286
242
10
40
26
13
11
163
626
317
117
29
13
50
25
10
2
1 (ref)
0,93
1,24
2,17
5,35
0,68-1,25
0,90-1,72
1,53-3,07
3,67-7,80
<0,001
<0,001
1662
335
55
232
73
15
2
10
996
224
21
11
79
18
2
1
1 (ref)
1,33
2,13
8,11
1,04-1,69
1,44-3,16
6,32-10,2
0,024
<0,001
<0,001
1313
763
178
30
58
33
8
1
811
390
46
5
65
31
4
0
1 (ref)
1,22
1,38
1,04-1,42
1,08-1,77
0,013
0,010
*AcomA, etumainen yhdysvaltimo; A2–5, etumaisen aivovaltimon haarat 2–5; MCAbif,
keskimmäisen aivovaltimon haarautumiskohta; ICA, sisempi kaulavaltimo; BAbif, kallonpohjavaltimon haarautumiskohta
16
TAULUKKO 2. aSAV:sta selvinneiden potilaiden diagnoosit ja toimintakyky 31.12.2008.
1252 SEURANTAPOTILAAN ICD-DIAGNOOSIT JA
TOIMINTAKYKY 31.12.2008
Aika aSAV:sta (vuosia, mediaani)
Nainen
Mies
Aika viimeisimmästä seurantakäynnistä (vuosia, mediaani)
Ikä (vuosia, mediaani)
Nainen
Mies
Toimintakyky 3 kuukautta / viimeisin seurantakäynti
Itsenäinen
Työssäkäyvä
Pieni avuntarve
Jatkuva avuntarve
NA
GOS 3 kuukautta / 1 vuosi
V
IV
III
II
NA
Karnofsky 3 kuukautta
0–40
50–70
80–100
NA
Rankin 3 kuukautta
0
I
II
III
IV
V
NA
Suntti
Ei
Kyllä
Neurologinen haitta
Ei
Kyllä
NA
Viivästyneitä komplikaatioita
Ei
Kyllä
NA
n
%
13
12
14
8
61
63
59
351 / 377
659 / 746
88 / 96
114 / 32
40 / 2
28 / 30
53 / 60
7/8
9/2
3/0
850 / 947
240 / 233
118 / 69
1/3
43 / 0
68 / 76
19 / 19
9/5
0/0
4/0
22
106
473
651
2
8
38
52
257
172
76
56
33
10
648
20
14
6
4
3
1
52
1110
142
89
11
831
337
85
66
27
7
1060
68
124
85
5
10
17
1252 SEURANTAPOTILAAN ICD-DIAGNOOSIT JA
TOIMINTAKYKY 31.12.2008
Samanaikaiset sairaudet*
Psyykkiset sairaudet ja käyttäytymisen häiriöt
dementia (F00-F03)
masennus (F32-33, F34.1)
Iskeemiset sydänsairaudet
angina pectoris (I20.01-9, .81-9, .91-99)
akuutti sydäninfarkti (I21)
uusiva sydäninfarkti (I22)
eräät sydäninfarktin tuoreet komplikaatiot (I23)
muut akuutit iskeemiset sydänsairaudet (I24.0, .8-9)
pitkäaikainen iskeeminen sydänsairaus (I25.0-2, .5, .8-9)
Aivoverisuonisairaudet
muu ei-traumaattinen kallonsisäinen verenvuoto (I62)
aivoinfarkti (I63.0,5, .8-9)
vaikea aivoverenkiertohäiriö, jota ei ole määritetty
verenvuodoksi eikä infarktiksi (I64)
aivoinfarktia aiheuttamattomat aivoihin verta tuovien
valtimoiden tukkeumat tai ahtaumat (I65)
aivoinfarktia aiheuttamattomat aivovaltimoiden tukkeumat ja
ahtaumat (I66)
Muut sairaudet
hypopituitarismi (E23.0)
ateroskleroosi (I70)
polykystinen munuaissairaus, määrittelemätön (Q61.3)
Reseptilääkkeet
Verenpainetauti
NA
Diabetes II
NA
*sairausdiagnoosit 1969–2008
n
%
90
29
66
136
63
61
5
0
3
78
50
14
34
0
7
2
5
11
5
5
0
0
0
6
4
1
3
0
3
0
0
0
35
0
34
1
3
0
3
0
427
570
155
2
34
46
12
0
18
4.4 aSAV:sta selvinneiden potilaiden vallitsevuus Itä-Suomen väestössä
Sairaalahoitoon otettujen ja kuolleiden potilaiden kumulatiivisista lukumääristä piirretyt
käyrät ekstrapoloitiin, kunnes aSAV:sta selvinneiden potilaiden kumulatiivinen lukumäärä
saavutti tasannevaiheen (kuva 3). Arvioksi vuonna 2008 elossa olleiden aSAV:sta selviytyneiden potilaiden kokonaislukumäärästä saatiin 1400 +- 100, jolloin vallitsevuuden laskettiin olevan 165 / 100 000 asukasta.
KUVA 3.
Arvio subaraknoidaalivuodosta selvinneiden potilaiden lukumäärästä Kuopion yliopistollisen sairaalan 843 732 asukkaan vastuualueella. (Sininen viiva = sairaalaan toimitettujen
aSAV-potilaiden kumulatiivinen lukumäärä, punainen viiva = aSAV-potilaiden kuolemien
kumulatiivinen lukumäärä, vihreä viiva = elossa olevien potilaiden lukumäärä vuosittain,
yhtenäinen viiva = data, katkoviiva = ennuste.)
19
5. POHDINTA
5.1 Tutkimuksen tulokset
1. Väestöpohjaisia tutkimuksia aneurysmaattisesta subaraknoidaalivuodosta selvinneiden
potilaiden määrästä väestössä on julkaistu vähän. aSAV:sta selviytyneiden potilaiden arvioitu kokonaislukumäärä vuoden 2008 lopussa KYS:n 843 732 asukkaan vastuualueen väestössä on 1400 +- 100 vallitsevuuden ollen 165 / 100 000 asukasta.
2. Tässä 2284 Kuopion Aneurysmarekisterin aSAV-potilaasta koostuvassa kohortissa oli
1745 vuoden aSAV:n jälkeen selvinnyttä potilasta, joista 1252 oli elossa 31. joulukuuta
2008. Riippumattomia kuolleisuuden riskitekijöitä välittömästi vuoden aSAV:n jälkeen
olivat miessukupuoli, korkea ikä, vuotaneen aneurysman sijainti kallonpohjavaltimon haarautumiskohdassa, H&H-luokka IV–V ja keskivaikea tai vaikea hydrokefalus. 2284 potilaan kohortissa aSAV:sta selviytymistä ennustaneita tekijöitä olivat naissukupuoli, nuori
ikä, H&H-luokka I–III, klipsaamalla toteutettu aneurysman sulkeminen ja hydrokefaluksen
ilmaantumattomuus. Puolestaan vuotaneen sIA:n koolla, familiaalisuudella tai aivovaltimoaneurysmien lukumäärällä ei ollut vaikutusta selviytymisennusteeseen.
3. 31.12.2008 elossa olleesta 1252 aSAV:sta selviytyneestä potilaasta 34 %:lla (427) oli
käytössä verenpainelääkitys ja 12 %:lla (155) lääkehoito tyypin II diabetekseen. 2 %:lla
potilaista oli diagnosoitu dementia ja 5 %:lla masennus. 11 %:lla oli iskeemisen sydänsairauden diagnoosi. 5 % potilaista oli sairastanut akuutin sydäninfarktin ja 3 % akuutin aivoinfarktin. 11 %:lle aSAV-selviytyjistä oli asetettu suntti. Vuonna 2008 suomalaisessa
väestössä verenpainetaudin esiintyvyys oli 16,3 %, diabeteksen 3,9 %, sepelvaltimotaudin
1,5 %, sydäninfarktin 0,4 % ja masennuksen 6,2 % (Tilastokeskus, 2009). Samanaikaisten
sairauksien tutkiminen sIA-potilailla on tärkeää, koska silloin muiden sairauksien geneettisen taustan limittyminen sIA-taudin kanssa voi selkiintyä.
4. aSAV-selviytyjistä suurimmalla osalla toimintakyky palautui hyvin 3 kuukautta subaraknoidaalivuodon jälkeen. 81 % potilaista oli täysin itsenäisiä (351, 28 %) tai työssäkäyviä
(659, 53 %) 3 kuukauden kuluttua vuodosta, ja 90 % kuului edellä mainittuihin ryhmiin
viimeisimmän seurantakäynnin aikaan (mediaani 8 vuotta). GOS-asteikolla mitattuna yleisesti hyvän toipumisen merkkinä pidettyihin luokkiin IV (240, 19 %) – V (850, 68 %) kuu-
20
lui 87 % potilaista 3 kuukauden kuluttua vuodosta, ja 95 % 1 vuoden kuluttua. Karnofskyn
suorituskykyasteikolla 38 % potilaista sai 80–100 pistettä 3 kuukauden kohdalla seurannassa, ja Rankin-asteikolla luokkaan 0 (257, 20 %) tai I (172, 14 %) kuului 34 % potilaista.
5.2 Tutkimuksen vahvuudet
Suomen terveydenhuoltojärjestelmä on yksi tämän tutkimuksen vahvuuksista. Vastuuväestön alueella palveli yksinomaan KYS:n neurokirurgian klinikka, mikä mahdollistaa valikoimattomien ja tasapuolisten kohorttien muodostamisen. Tarkka vakaana pysyvän populaation väestömäärän ja kuolleisuuden tilastointi, esimerkiksi käytännössä kaikkien kuolemien kuolinsyykoodien tilastointi, mahdollistavat määritellyn tautikohortin vertaamisen
väestöön.
Tutkimuksessa oli pitkä seuranta-aika vuodesta 1980 vuoteen 2007 kansallisten rekisterien
tietoja hyödyntäen, eikä yhdenkään potilaan seuranta päättynyt ennenaikaisesti.
Suomi on ollut vuosisatojen ajan maantieteellisesti, kielellisesti ja kulttuurisesti eristetty
alue (Peltonen, L. 1999). Mitokondriaalinen DNA osoittaa, etteivät suomalaiset merkittävästi
eroa
muista
eurooppalaisista
populaatioista
(Lahermo,
P.
1996).
SNP-
assosiaatioanalyysi (Salmela, E. 2008) ja Y-kromosomaaliset muunnokset (Lappalainen, T.
2006) viittaavat siihen, että Länsi- ja Itä-Suomella olevan osin eri väestöhistorian. Itäsuomalaiseen geenipooliin ovat vaikuttaneet eristäytyneisyys ja pieni esi-isien määrä (Peltonen, L. 1999). Tämän tutkimuksen kohortissa oli 244 familiaalista aneurysmaattisen subaraknoidaalivuodon saanutta potilasta, ja monella heistä on todennäköisesti yhteisiä esi-isiä
1500–1900-luvuilla itäsuomalaisen väestön pienen perustajajoukon takia (Peltonen, L.
1999). Tutkimus pohjautuu homogeeniseen itäsuomalaiseen väestöön, eikä saatuja tuloksia
voi soveltaa suoraan monietnisiin populaatioihin ilman lisätutkimusta.
21
5.3 Tutkimuksen heikkoudet
Tutkimuksessa ei ole ollut käytettävissä tietoa ennen vuotta 1980 sSAV:iin sairastuneista
potilaista, joten tuolloin vuodosta selvinneiden ja 31.12.2008 elossa olleiden potilaiden
lukumääräksi arvioitiin 100–150. KYS:aan 1980 lähtien toimitettujen aSAV-potilaiden ja
kuolleiden aSAV-potilaiden kumulatiivisista lukumääristä piirretyt käyrät ekstrapoloitiin
(kuvassa 3), kunnes aSAV:sta selvinneiden potilaiden kumulatiivinen lukumäärä saavutti
tasannevaiheen. aSAV:sta selvinneiden potilaiden kumulatiivinen määrä on sairaalaan otettujen ja kuolleiden potilaiden kumulatiivisten lukumäärien erotus. Potilaat, jotka menehtyivät aneurysmaattiseen subaraknoidaalivuotoon ennen sairaalaan toimittamista, eivät
vaikuta vallitsevuuteen, eivätkä myöskään potilaat, joilla vuoto on ollut niin pieni, ettei
heille diagnoosin puuttumisen vuoksi ole tehty pään tietokonetomografiaa tai selkäydinnestetutkimusta.
5.4 Tutkimustulosten merkitys
Tieto aSAV:sta selviytyneiden potilaiden vallitsevuudesta Itä-Suomen väestössä, selviytymisen ennustetekijöistä ja aSAV-potilaiden sairastavuudesta auttaa kohdentamaan terveydenhuollon resursseja, tunnistamaan myöhäisvaikutuksia ja järjestämään poliklinikkakontrolleja kohdennetusti.
5.5 Yhteenveto
Aneurysmaattisesta subaraknoidaalivuodosta selvinneiden potilaiden vallitsevuus KYS:n
vastuualueen väestössä on 165 / 100 000 asukasta. Tutkimuskohortissa aSAV:sta selviytymistä ennustaneita tekijöitä olivat naissukupuoli, nuori ikä, H&H-luokka I–III, aneurysman sulkeminen klipsaamalla ja hydrokefaluksen ilmaantumattomuus. Vuodosta selvinneillä potilailla esiintyi runsaasti sairastavuutta, etenkin sydän- ja verenkiertoelimistön
sairauksia.
22
6. LÄHDELUETTELO
Acosta AA, Samuels JA, Portman RJ, Redwine KM. Prevalence of Persistent Prehypertension in Adolescents. J Pediatr. 2011 Dec 6. PMID: 22153679
Bederson JB, Connolly ES Jr, Batjer HH, Dacey RG, Dion JE, Diringer MN, Duldner JE
Jr, Harbaugh RE, Patel AB, Rosenwasser RH; American Heart Association. Guidelines for
the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association.
Stroke. 2009 Jul;40(7):e518. PMID: 19164800
Bilguvar K, Yasuno K, Niemelä M, Ruigrok YM, von Und Zu Fraunberg M, van Duijn
CM, van den Berg LH, Mane S, Mason CE, Choi M, Gaál E, Bayri Y, Kolb L, Arlier Z,
Ravuri S, Ronkainen A, Tajima A, Laakso A, Hata A, Kasuya H, Koivisto T, Rinne J,
Ohman J, Breteler MM, Wijmenga C, State MW, Rinkel GJ, Hernesniemi J, Jääskeläinen
JE, Palotie A, Inoue I, Lifton RP, Günel M. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in
European and Japanese populations. Nat Genet. 2008 Dec;40(12):1472-7. Epub 2008 Nov
9. PMID: 18997786
Feigin VL, Rinkel GJ, Lawes CM, Algra A, Bennett DA, van Gijn J, Anderson CS. Risk
factors for subarachnoid hemorrhage: an updated systematic review of epidemiological
studies.Stroke. 2005 Dec;36(12):2773-80. PMID: 16282541
Fogelholm R, Hernesniemi J, Vapalahti M. Impact of early surgery on outcome after aneurysmal
subarachnoid
hemorrhage.
A
population-based
study.
Stroke.
1993
Nov;24(11):1649-54. PMID: 8236337
Güresir E, Beck J, Vatter H, Setzer M, Gerlach R, Seifert V, Raabe A. Subarachnoid hemorrhage and intracerebral hematoma: incidence, prognostic factors, and outcome. Neurosurgery. 2008 Dec;63(6):1088-93; discussion 1093-4. PMID: 19057320
Hardy J, Singleton A. N Engl J Med. Genomewide association studies and human disease.
2009 Apr 23;360(17):1759-68. Epub 2009 Apr 15. PMID: 19369657
23
Helgadottir A, Thorleifsson G, Magnusson KP, Grétarsdottir S, Steinthorsdottir V,
Manolescu A, Jones GT, Rinkel GJ, Blankensteijn JD, Ronkainen A, Jääskeläinen JE, Kyo
Y, Lenk GM, Sakalihasan N, Kostulas K, Gottsäter A, Flex A, Stefansson H, Hansen T,
Andersen G, Weinsheimer S, Borch-Johnsen K, Jorgensen T, Shah SH, Quyyumi AA,
Granger CB, Reilly MP, Austin H, Levey AI, Vaccarino V, Palsdottir E, Walters GB,
Jonsdottir T, Snorradottir S, Magnusdottir D, Gudmundsson G, Ferrell RE, Sveinbjornsdottir S, Hernesniemi J, Niemelä M, Limet R, Andersen K, Sigurdsson G, Benediktsson R,
Verhoeven EL, Teijink JA, Grobbee DE, Rader DJ, Collier DA, Pedersen O, Pola R, Hillert J, Lindblad B, Valdimarsson EM, Magnadottir HB, Wijmenga C, Tromp G, Baas AF,
Ruigrok YM, van Rij AM, Kuivaniemi H, Powell JT, Matthiasson SE, Gulcher JR, Thorgeirsson G, Kong A, Thorsteinsdottir U, Stefansson K. Nat Genet. The same sequence
variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm. 2008 Feb;40(2):217-24. Epub 2008 Jan 6. PMID: 18176561
Hernesniemi J, Vapalahti M, Niskanen M, Tapaninaho A, Kari A, Luukkonen M, Puranen
M, Saari T, Rajpar M. One-year outcome in early aneurysm surgery: a 14 years experience.
Acta Neurochir (Wien). 1993;122(1-2):1-10. PMID: 8333298
Hindorff LA, Sethupathy P, Junkins HA, Ramos EM, Mehta JP, Collins FS, Manolio TA.
Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human
diseases and traits. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jun 9;106(23):9362-7. Epub 2009 May
27. PMID: 19474294
Huttunen T, von und zu Fraunberg M, Frösen J, Lehecka M, Tromp G, Helin K, Koivisto
T, Rinne J, Ronkainen A, Hernesniemi J, Jääskeläinen JE. Saccular intracranial aneurysm
disease: distribution of site, size, and age suggests different etiologies for aneurysm formation and rupture in 316 familial and 1454 sporadic eastern Finnish patients. Neurosurgery.
2010 Apr;66(4):631-8; discussion 638. PMID:20190670
Huttunen T, von und Zu Fraunberg M, Koivisto T, Ronkainen A, Rinne J, Sankila R, Seppä K, Jääskeläinen JE. Long-term excess mortality of 244 familial and 1502 sporadic oneyear survivors of aneurysmal subarachnoid hemorrhage compared with a matched Eastern
Finnish catchment population. Neurosurgery. 2011 Jan;68(1):20-7. PMID: 21099703
24
Juvela S. Natural history of unruptured intracranial aneurysms: risks for aneurysm formation, growth, and rupture. Acta Neurochir Suppl 2002;82:27-30. PMID: 12378985
Karamanakos PN, Von Und Zu Fraunberg M, Bendel S, Huttunen T, Kurki M,
Hernesniemi J, Ronkainen A, Rinne J, Jaaskelainen JE, Koivisto T. Risk Factors for Three
Phases of 12-Month Mortality in 1657 Patients from a Defined Population After Acute
Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. World Neurosurg. 2011 Nov 7 [Epub ahead of
print]. PMID: 22120293
Lahermo P, Sajantila A, Sistonen P, et al. The genetic relationship between the Finns and
the Finnish Saami (Lapps): analysis of nuclear DNA and mtDNA. Am J Hum Genet.
1996;58(6):1309-1322. PMID: 8651309
Lappalainen T, Koivumaki S, Salmela E, et al. Regional differences among the Finns: a Ychromosomal perspective. Gene. 2006;376(2):207-215. PMID: 16644145
Lehecka M, Niemelä M, Seppänen J, Lehto H, Koivisto T, Ronkainen A, Rinne J, Sankila
R, Jääskeläinen J, Hernesniemi J. Neurosurgery. No long-term excess mortality in 280 patients with ruptured distal anterior cerebral artery aneurysms. 2007 Feb;60(2):235-40; discussion 240-1. PMID: 17290173
Levine JM. Critical care management of subarachnoid hemorrhage. Curr Treat Options
Neurol. 2009 Mar;11(2):126-36. PMID: 19210915
Lindgren AE, Kurki MI, Riihinen A, Koivisto T, Ronkainen A, Rinne J, Hernesniemi J,
Eriksson JG, Jääskeläinen JE, von und zu Fraunberg M. Hypertension predisposes to the
formation of saccular intracranial aneurysms in 467 unruptured and 1053 ruptured patients
in Eastern Finland. Ann Med. 2014 May;46(3):169-76. PMID: 24579936
Lindgren AE, Kurki MI, Riihinen A, Koivisto T, Ronkainen A, Rinne J, Hernesniemi J,
Eriksson JG, Jääskeläinen JE, von und zu Fraunberg M. Type 2 diabetes and risk of rupture
of saccular intracranial aneurysm in eastern Finland. Diabetes Care. 2013 Jul;36(7):2020-6.
PMID: 23536581
25
Molyneux AJ, Kerr RS, Birks J, Ramzi N, Yarnold J, Sneade M, Rischmiller J; ISAT Collaborators. Risk of recurrent subarachnoid haemorrhage, death, or dependence and standardised mortality ratios after clipping or coiling of an intracranial aneurysm in the International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT): long-term follow-up. Lancet Neurol. 2009
May;8(5):427-33. PMID: 19329361
Niskanen MM, Hernesniemi JA, Vapalahti MP, Kari A. One-year outcome in early aneurysm surgery: prediction of outcome. Acta Neurochir. 1993;123(1-2):25-32. PMID:
821327
O´Conner S.J. Review of the incidence, prevalence, mortality and causative factors for
lung cancer in Europe. Eur.J.Cancer, 2011, 47 Suppl 3, S346-7, England. PMID: 21944010
Peltonen L, Jalanko A, Varilo T. Molecular genetics of the Finnish disease heritage. Hum
Mol Genet. 1999;8(10):1913-1923. PMID: 10469845
Rinkel GJ, Djibuti M, Algra A, van Gijn J. Prevalence and risk of rupture of intracranial
aneurysms: a systematic review. Stroke 1998;29:251-6. PMID 9445359
Ronkainen A, Niskanen M, Rinne J, Koivisto T, Hernesniemi J, Vapalahti M.Stroke. Evidence for excess long-term mortality after treated subarachnoid hemorrhage. 2001 Dec
1;32(12):2850-3. PMID: 11739986
Ronkainen A, Niskanen M, Piironen R, Hernesniemi J. Stroke. Familial subarachnoid
hemorrhage. Outcome study. 1999 May;30(5):1099-102. PMID: 10229750
Ronkainen A, Miettinen H, Karkola K, Papinaho S, Vanninen R, Puranen M, Hernesniemi
J. Risk of harboring an unruptured intracranial aneurysm. Stroke. 1998 Feb;29(2):359-62.
PMID: 9472874
Rosengart AJ, Schultheiss KE, Tolentino J, Macdonald RL. Prognostic factors for outcome
in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke. 2007 Aug;38(8):2315-21.
PMID: 1756987
26
Salmela E, Lappalainen T, Fransson I, et al. Genome-wide analysis of single nucleotide
polymorphisms uncovers population structure in Northern Europe. PLoS ONE.
2008;3(10):e3519. PMID: 18949038
Tilastokeskus. Suomen tilastollinen vuosikirja 2009. Helsinki: Multiprint Oy 2009, s. 512.
van der Voet M, Olson JM, Kuivaniemi H, Dudek DM, Skunca M, Ronkainen A, Niemelä
M, Jääskeläinen J, Hernesniemi J, Helin K, Leinonen E, Biswas M, Tromp G. Intracranial
aneurysms in Finnish families: confirmation of linkage and refinement of the interval to
chromosome 19q13.3. Am J Hum Genet. 2004 Mar;74(3):564-71. Epub 2004 Feb 6.
PMID: 14872410
Van Gijn J, Kerr RS, Rinkel GJ. Subarachnoid haemorrhage. Lancet. 2007 Jan
27;369(9558):306-18. PMID: 17258671
Wartenberg KE, Schmidt JM, Claassen J, Temes RE, Frontera JA, Ostapkovich N, Parra
A, Connolly ES, Mayer SA. Impact of medical complications on outcome after subarachnoid hemorrhage. Crit Care Med. 2006;34(3):617-23; quiz 624. PMID: 16521258
Williamson RM, Price JF, Hayes PC, Glancy S, Frier BM, Johnston GI, Reynolds RM,
Strachan MW; on behalf of the Edinburgh Type 2 Diabetes Study Investigators. Prevalence
and markers of advanced liver disease in type 2 diabetes. QJM. 2011 Dec 7. PMID:
22156706