1. No category

Jokiranta, 6.2.2015 Labquality Days
Biologiset reumatautien lääkkeet
(S. Jokiranta 2014)
Lääkeaine
Biologisen reumalääkityksen monitorointi
laboratoriotutkimuksin
Sakari Jokiranta, LKT, dos., erik. lääk.
Kliininen opettaja, Helsingin yliopisto ja
Lääketieteellinen johtaja, Yhtyneet Medix laboratoriot Oy
Lääke
Kohde/vaikutus
Reumatautiindikaatiot
Adalimumabi
Humira
Anti-TNFα-vasta-aine
Etanersepti
Enbrel
Fuusioproteiini TNFR2+Fc-osa,
estää TNFα-vaikutukset
Golimumabi
Infliksimabi
Simponi
Anti-TNFα-vasta-aine
Remicade,
Remsima, Inflectra Anti-TNFα-vasta-aine
Sertolitsumabipegoli
Cimzia
Anakinra
Kineret
Anti-TNFα-vasta-aine
IL1-reseptoriantagonisti
Nivelreuma, nivelpsoriaasi,
aksiaalinen spondylartriitti,
lastenreuma (JIA)
Nivelreuma, nivelpsoriaasi,
aksiaalinen spondylartriitti,
lastenreuma (JIA)
Nivelreuma, nivelpsoriaasi ja
selkärankareuma
Nivelreuma, nivelpsoriaasi ja
selkärankareuma
Nivelreuma, nivelpsoriaasi ja
aksiaalinen spondylartriitti
Nivelreuma (+metotreksaatti)
Tosilitsumabi
RoActemra
Anti-IL6R-vasta-aine
Nivelreuma, lastenreuma (JIA)
Ustekinumabi
Stelara
Psoriartriitti
Abatasepti
Orencia
Belimumabi
Benlysta
Anti-IL12/23-vasta-aine
Fuusioproteiini CTLA4+Fc-osa 
estää T-solujen kostimulaation
Anti-BAFF/BLyS-vasta-aine  Bsolujen inaktivointi
Rituksimabi
Mabthera
Anti-B-soluvasta-aine (anti-CD20) Nivelreuma, polyangiitit
Nivelreuma, lastenreuma (JIA)
Systeeminen lupus
erythematosus (SLE)
S. Jokiranta
Lähde: http://www.ema.europa.eu/ema/
Immunosuppressanttien myynti
Suomessa
Anti-TNFα –lääkkeet
 Myynniltään selkeästi suurin immunosupressanttiryhmä
on TNFα-estäjät - Käyttö lisääntynyt yli 15% vuodessa
 Indikaatioina reumatautien lisäksi psoriaasi ja joidenkin osalta
tulehdukselliset suolistosairaudet
X 1000 EUR
X 1000 EUR
 V. 2014 noin 120 MEur
*
*
* Vuoden 2014 myynti ennakoitu 1-9/2014 osalta
Lähde: Fimean kulutusraportit, www.fimea.fi, S. Jokiranta 2015
S. Jokiranta
* Vuoden 2014 myynti ennakoitu 1-9/2014 osalta
Lähde: Fimean kulutusraportit, www.fimea.fi, S. Jokiranta 2015
Muut biologiset reumataudeissa
käytetyt lääkkeet
X 1000 EUR
 Abataseptin,
ustekinumabin ja
tosilitsumabin käyttö
yleistyy vauhdilla
*
* Vuoden 2014 myynti ennakoitu 1-9/2014 osalta
Lähde: Fimean kulutusraportit, www.fimea.fi, S. Jokiranta 2015
S. Jokiranta
Esimerkki biologisista lääkkeistä:
TNFα –salpaajien rakenteet
Adalimumabi
Golimumabi
Infliksimabi
 Ustekinumabia
käytetään myös
läiskäpsoriaasissa,
Abataseptia ja
tosilitsumabia vain
nivelreumassa ja
lastenreumassa
Sertolitsumabi pegoli
Etanersepti
Vasta-ainepohjaisia eli ”mabi-lääkkeitä”
vaikutus perustuu vasta-aineen sitoutumiseen
TNF-α
S. Jokiranta
© S Jokiranta, 2014
S. Jokiranta
1
Jokiranta, 6.2.2015 Labquality Days
Vasta-aineen ja samalla ”mabi”lääkkeiden rakenne
Vasta-aineen käsivarren pää määrittää
sen sitoutumiskohteen ja -voiman
 Antigeenia sitova alue
koostuu aminohappoketjujen
lenkeistä
 IgG perusrakenteena
 Y-kirjaimen muotoinen
 Kaksi kohdetta (eli antigeenia)
itsenäisesti sitovaa käsivartta
 Häntäosa välittää vasta-aineen
puolustusvaikutuksia


 Antigeenia sitovan käsivarren
pään rakenne on kullakin
vasta-aineella yksilöllinen
 Nimi ”mabi” tulee sanoista
Monoclonal Antibody (mAb)


S Jokiranta ja IJT Seppälä: Mikrobiologia ja infektiosairaudet 2011/Duodecim
S. Jokiranta
Mitä haittaa immunisoitumisesta on?
Vähäinenkin muutos
aminohappoketjuun voi
vaikuttaa paljon sitoutumiseen
Yleensä mitä paremmin sitoutuu
sitä parempi teho
Voi siten aina olla
immunogeeninen eli herättää
immuunipuolustuksen
Riski olemassa myös
lääkevasta-aineilla eli mabilääkkeillä
S Jokiranta ja IJT Seppälä: Mikrobiologia, Immunologia ja infektiosairaudet, Duodecim 2011
S. Jokiranta
Adalimumabi-vasta-aineet ja
kliininen vaste psoriaasissa1
 Lääke ei pysty sitoutumaan kohteeseensa ja/tai poistuu
elimistöstä tavallista nopeammin  ei vaikuta
 Anti-infliksimabi tai anti-adalimumabivasta-aineet heikensivät
hoitovastetta lääkkeelle 68% (RR=0.68, 95% CI=0.12 to 0.36)1
 Lähinnä vain mabi-lääkkeitä vastaan havaitaan kliinisesti
merkittäviä vasta-aineita (esim. kliinisesti merkittäviä
etanerseptivasta-aineita ei havaita)1
 Lääkkeen annon yhteydessä voi tulla reaktioita,
todennäköisesti immuunikompleksien muodostuessa
 Riski 7.7-kertainen2
TNF-α
TNF-α
Mabi-lääke
1. Garces et al, Ann Rheum Dis 2013;72:1947-55
2. Baert et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014; pii: S1542-3565
S. Jokiranta
1. Menting et al., JAMA Dermatol. 2014;150(2):130-136.
S. Jokiranta
Miksi biologisen lääkkeen teho vaihtelee
potilaasta toiseen?
1. Kaikilla saman diagnoosin saaneilla potilailla taudin
syntymekanismi ei ole täysin sama
Biologisten lääkkeiden pitoisuusja vasta-ainemääritykset
2. Samalla annoksella (myös mg/kg annostelussa)
lääkepitoisuus voi vaihdella potilaasta toiseen
• Lääkkeen poistumisnopeus on yksilöllinen
• Taudin aktiivisuus vaikuttaa
• Mahdollinen immunisoituminen nopeuttaa poistumista paljon
3. Lääkevasta-aineet voivat estää lääkemolekyylien
tehon
S. Jokiranta
S. Jokiranta
2
Jokiranta, 6.2.2015 Labquality Days
Onko biologisen lääkkeen
seerumipitoisuudella väliä?
Saatavilla olevat reumataudeissa
käytettyjen biologisen lääkkeiden
seurantatutkimukset
Keskimääräinen DAS28muutos parempaan
 On. Useissa tutkimuksissa on havaittu, että kaikkien
eniten käytettyjen TNF-α salpaajien
seerumipitoisuus on suoraan verrannollinen
lääkkeen tehoon
 Tavoitepitoisuus vaihtelee lääkkeittäin. Alla
adalimumabilla saatu teho-pitoisuuskäyrä1
Adalimumabin pitoisuus seerumissa (µg/ml)
Lääke
Pitoisuusmääritys
Pitoisuuden
tavoitetaso (µg/ml)
Vastaainemääritys
Infliksimabi
S –Infliks
(2-)4-10 µg/ml
S –InfliAb
Adalimumabi
S –Adalimu
(4-)5-10 µg/ml
S –AdaliAb
Etanersepti
S –Etane
>2,1 µg/ml
S –EtaneAb
Golimumabi
S –Golim
>1,4 µg/ml
S –GolimAb
Sertolitsumabipegoli
S –Serto
>9 µg/ml
Rituksimabi
S –Rituk
S –SertoAb
S –RitukAb
Tosilitsumabi
S –Tosil
S –TosilAb*
Ustekinumabi
S –Ustek*
S –UstekAb
Abatasepti
S –Abata*
TNFαsalpauskapasiteetti
S –TNFsalp* (reportterigeenitesti)
* Testi validointivaiheessa
Testit tilattavissa ainakin Yhtyneet Medix laboratoriot Oy:stä tai sen kautta
1. Pouw et al. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2013-204172 (n=221)
S. Jokiranta
S. Jokiranta
Indikaatiot biologisten lääkkeiden
monitorointiin1
Miten näytteet tulisi ottaa?
 Seeruminäyte 1-2 ml
 Verikoe juuri ennen seuraavaa
lääkepistosta/infuusiota (ns. jäännöspitoisuus)
1.
2.
3.
4.
 Miten toimia, jos pistos on viikonloppuna? – Parempi
ottaa näyte perjantaina kuin tehdä muutoksia
annosteluväliin.
Hoitovasteen hiipuminen
Primaarinen vasteettomuus
Injektio-/infuusioreaktio todettu
Kulujen karsiminen remissiossa olevilta potilailta
 Miten käsitellään?
 Seerumi voidaan säilyttää jääkaapissa 2 vrk ja
lähettää huoneenlämmössä keskuslaboratorioon
(YML tai Fimlab)
 Jos pidempi säilytys tarpeen, pakastetaan näyte
-20°C:een ja lähetetään keskuslaboratorioon
pakastettuna
S. Jokiranta
1. Jokiranta, Best Practice Reumasairaudet 2014
Kuva: info.viryanet.com
S. Jokiranta
Saatavilla olevat lääkevasta-ainetestit
Lääkepitoisuuden mittaus: ELISA
Testi
Parhaiden ELISA-testien formaatti:
Heikkoudet1,2,3
Edut
Suora/
epäsuora
ELISA
•
•
•
Nopea ja helppo
Suuret näytemäärät ok
Varsin edullinen
•
Bridging
ELISA
•
•
•
•
•
•
•
Näytteessä oleva vapaa lääke häiritsee
IgM dominoi
Ei erottele neutraloivia vasta-aineita eineutraloivista
RIA/PIA
•
•
Nopea ja helppo
Suhteellisen edullinen
Spesifinen ja herkkä
Kaupallisia kittejä löytyy (Promonitor,
LISA Tracker)
Havaitsee myös IgG4:n
Lääke ei paljoa häiritse (varsinkaan
PIAa)
•
Ei erottele neutraloivia vasta-aineita eineutraloivista
Radioaktiivisuus asettaa rajoitteita
Kokemusta ja laitteistoja vaativa
Havaitsee spesifisti neutraloivat vastaaineet
Kaupallinen testi saatavilla (iLite)
•
•
•
•
Konjugaatti
Lääke
TNF
Hiiren anti-TNF


© S Jokiranta, 2013
Neljää eri kittiä verrattu: suorituskyvyissä oli huomattavia eroja
johtuen paljolti heikompien testien käyttämästä yhden
laimennoksen mittaamisesta ja TNFα:n kiinnitystavasta1
Parhaissa kahdessa testissä testattiin useita laimennoksia
duplikaatteina
1. Johanna Westerlund/YML 2013
S. Jokiranta
Reportteri
-geeni
assay
•
•
•
•
•
1. Aarden L et al. Curr Opin Immunol 2008;20:431–5.
2. Hart MH et al. J Immunol Methods 2011;372:196–203.
3. Warnke C et al. Drugs and Therapy Studies 2012;2:e11.
Epäspesifiä sitoutumista, vääriä
positiivisia
Näytteessä oleva vapaa lääke häiritsee
Ei erottele neutraloivia vasta-aineita eineutraloivista
Työläs ja kallis
Työläs validoida ja saada toimimaan
toistettavasti ja luotettavasti
Kokemusta vaativa
S. Jokiranta
3
Jokiranta, 6.2.2015 Labquality Days
Kaavio tulosten tulkinnasta vasteen
hiipuessa
Miten tulkita lääkevasta-ainetuloksia?
 Negatiivinen tulos:
ADA
negat
Lääkepitoisuus
matala
Annosnosto
≥ tavoitetasolla
Vaihto
muuhun
vaik. mekanismiin
 Tarkoittaa, ettei tällä hetkellä ole havaittavissa merkkejä
immunisaatiosta (jos näyte otettu juuri ennen seuraavaa annosta)
 Immunisaatio jatkossa on kuitenkin mahdollinen, koska
immunisoitumisriski ei ole väliaikainen1
posit
Vaihto
toiseen
TNFαsalpaajaan
Adalimumabivasta-aineiden osuus reumapotilailla1
N=70
N=40
N=54
N=108
Algoritmi: Vincent FB et al., Ann Rheum Dis. 2013;72:165-78
1. Krieckaert et al., Ann Rheum Dis November 2012 ; 71: 1914
S. Jokiranta
Biologisten lääkkeiden monitoroinnin
hyötyjä
S. Jokiranta
Johtopäätökset biologisten
reumalääkkeiden monitoroinnista
Testausindikaatiot
Vaste
hiipuu
Ei
primaari
-vastetta
Turhan vaihdon estäminen toiseen
TNFα -salpaajaan
x
Turhan vaihdon estäminen eri vaikutusmekanismilla toimivaan lääkkeeseen
x
x
Kulujen väheneminen tehottomia
annosnostoja välttämällä
x
x
Lääkereaktioiden välttäminen samaa
lääkettä tai biosimilaaria harkittaessa
Lääkereaktio
Remissiossa
testaus
x
Kulujen karsinnan mahdollistuminen
annoslaskuin tai hoidon lopetuksin
x
S. Jokiranta
 Suurella osalla potilaista lääkeaineen jäännöspitoisuus ei ole
tavoitealueella
 Monitorointi mahdollistaa säästöt ja hoitovasteen
optimoinnin
 Jos pitoisuus on mittaamattomissa (esim. <0,05 µg/ml), on
potilaalla yleensä lääkevasta-aineita
 Monitorointi voi helpottaa lääkevaihtopäätöksiä
 Pitoisuusmittaus on menetelmänä selkeästi lääkevastaainemittausta helpompaa
 Ristiriitaisten tulosten osalta jatkotutkimuksena TNFsalpauskapasiteettitesti voinee ohjata tulkintaa
 Biologisten reumalääkkeiden monitorointitutkimusten
päähyötyjä ovat yksilöllinen hoidon optimointi ja parantunut
lääkityksen kustannustehokkuus
S. Jokiranta
4