1. No category

VALMISTEYHTEENVETO
1.
LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
Colrefuz 500 mikrogrammaa, tabletit
2.
VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
Yksi tabletti sisältää 500 mikrogrammaa kolkisiinia.
Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:
Yksi tabletti sisältää 59 mg laktoosimonohydraattia (ks. kohta 4.4).
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
3.
LÄÄKEMUOTO
Tabletti.
Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä, halkaisijaltaan 6 mm, litteä ja viistoreunainen tabletti, jonka
toisella puolella on merkintä "0.5".
4.
KLIINISET TIEDOT
4.1
Käyttöaiheet
Aikuiset:

Akuutin kihdin hoitoon

Kihtikohtauksen estolääkkeenä allopurinolihoidon ja urikosuuristen lääkkeiden aloituksen
aikana
4.2
Annostus ja antotapa
Annostus
Aikuiset:
Akuutin kihtikohtauksen hoito:
Alkuun 1 mg (2 x 500 mikrogramman tabletti) ja tästä tunnin kuluttua 500 mikrogrammaa. Sen
jälkeen 12 tunnin kuluttua kolkisiinia otetaan tarpeen mukaan (enintään 500 mikrogrammaa kolme
kertaa päivässä), kunnes akuutti kohtaus helpottuu. 6 mg:an konaisannosta ei saa ylittää. Kun
hoitojakso on saatu päätökseen, uutta hoitojaksoa ei saa aloittaa ainakaan kolmeen päivään.
Kihtikohtauksen estolääkkeenä allopurinolihoidon ja urikosuuristen lääkkeiden käytön aloituksen
aikana:
500 mikrogrammaa kaksi kertaa päivässä.
Hoidon kestosta tulisi päättää kun sellaiset seikat kuten kohtauksien esiintyvyys, kihdin kesto ja
kyhmyjen esiintyvyys ja koko, on arvioitu.
Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta
Lääkevalmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta. Jos
potilaalla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, annosta on pienennettävä tai annosväliä
pidennettävä. Tällaisia potilaita on seurattava huolellisesti kolkisiinin haittavaikutusten varalta (ks.
myös kohta 5.2).
Jos potilaalla on vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta, ks. kohta 4.3.
Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta
Lääkevalmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on lievä/kohtalainen maksan vajaatoiminta.
Tällaisia potilaita on seurattava huolellisesti kolkisiinin haittavaikutusten varalta.
Jos potilaalla on vaikea-asteinen maksan vajaatoiminta, ks. kohta 4.3.
Iäkkäät potilaat
Käytössä on noudatettava varovaisuutta.
Antotapa
Suun kautta.
Tabletit on nieltävä kokonaisina vesilasillisen kera.
4.3
Vasta-aiheet








Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
Potilaat, joilla on veren dyskrasia
Raskaus
Imetys
Hedelmällisessä iässä olevat naiset, elleivät he käytä tehokasta ehkäisyä
Potilaat, joilla on vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta
Potilaat, joilla on vaikea-asteinen maksan vajaatoiminta
Kolkisiinia ei saa käyttää potilaille, jotka saavat hemodialyysihoitoa, sillä kolkisiini ei poistu
dialyysillä tai verenvaihdolla.
Kolkisiini on vasta-aiheista potilaille, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta ja käyttävät
P-glykoproteiinin (P-gp) estäjää tai vahvaa CYP3A4:n estäjää (ks. kohta 4.5).

4.4
Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Kolkisiini on mahdollisesti toksinen, joten on tärkeää, että tarpeellisen tiedon ja kokemuksen omaavan
lääkärin määräämää annosta ei ylitetä.
Kolkisiinilla on kapea terapeuttinen leveys. Lääkkeen anto on lopetettava, jos toksisia oireita, kuten
pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua tai ripulia ilmenee.
Kolkisiini voi aiheuttaa vaikea-asteista luuydinlamaa (agranulosytoosi, aplastinen anemia,
trombosytopenia). Verisolujen määrien muutokset voivat olla asteittaisia tai hyvin äkillisiä. Erityisesti
aplastiseen anemiaan liittyy korkea kuolleisuus. Verenkuvan säännöllinen seuranta on ensiarvoisen
tärkeää.
Jos potilaalle kehittyy merkkejä tai oireita, jotka voisivat viitata verisolujen dyskrasiaan (esim.
kuumetta, suutulehdus, kurkkukipua, pitkittynyttä verenvuotoa, mustelmia tai ihosairauksia),
kolkisiinihoito on lopetettava välittömästi ja kattava hematologinen tutkimus on tehtävä välittömästi.
Seuraavissa tapauksissa on noudatettava varovaisuutta:
•
maksan tai munuaisten vajaatoiminta
•
•
•
•
kardiovaskulaarinen sairaus
ruuansulatushäiriöt
iäkkäät ja heikot potilaat
potilaat, joilla on muutoksia verisolujen määrissä.
Potilaat, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta, on seurattava huolellisesti kolkisiinin
haittavaikutusten varalta (ks. kohta 5.2).
P-gp:n estäjien ja/tai kohtalaisten tai vahvojen CYP3A4:n estäjien samanaikainen käyttö lisää
kolkisiinialtistumaa, mikä voi johtaa kolkisiinin aiheuttamaan toksisuuteen, kuolemantapaukset
mukaan lukien. Jos P-gp:n estäjien tai kohtalaisten tai vahvojen CYP3A4:n estäjien käyttö on tarpeen
potilailla, joiden munuaisten ja maksan toiminta on normaalia, kolkisiiniannoksen pienentämistä tai
kolkisiinihoidon keskeyttämistä suositellaan (ks. kohta 4.5).
Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosimonohydraattia. Lääkettä ei saa käyttää, jos potilaalla on
harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos (Lapplaktaasinpuutos) tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö.
4.5
Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Kolkisiini on sekä CYP3A4:n että kuljettajaproteiini P-gp:n substraatti. Jos veressä on CYP3A4:n tai
P-gp:n estäjiä, veren kolkisiinipitoisuus nousee. Toksisuutta, mukaan lukien kuolemantapauksia, on
raportoitu CYP3A4:n tai P-gp:n estäjien, kuten makrolidien (klaritromysiini ja erytromysiini),
siklosporiinin, ketokonatsolin, itrakonatsolin, vorikonatsolin, HIV-proteaasin estäjien, kalsiumkanavan
estäjien (verapamiili ja diltiatseemi) ja disulfiraamin samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. kohta 4.4).
Kolkisiini on vasta-aiheista sellaisille munuaisten tai maksan vajaatoiminnasta kärsiville potilaille,
jotka käyttävät P-gp:n estäjää (esim. siklosporiinia, verapamiilia tai kinidiinia) tai vahvaa CYP3A4:n
estäjää (esim. ritonaviiria, atatsanaviiria, indinaviiria, klaritromysiiniä, telitromysiiniä, itrakonatsolia
tai ketokonatsolia) (ks. kohta 4.3).
Jos P-gp:n estäjien tai kohtalaisten tai vahvojen CYP3A4:n estäjien käyttö on tarpeen potilailla, joiden
munuaisten ja maksan toiminta on normaalia, kolkisiiniannoksen pienentämistä tai kolkisiinihoidon
keskeyttämistä suositellaan (ks. kohta 4.4). Kolkisiiniannoksen nelinkertaista pienentämistä
suositellaan, kun valmistetta annetaan samanaikaisesti P-gp:n estäjän ja/tai vahvan CYP3A4:n estäjän
kanssa. Kolkisiiniannoksen kaksinkertaista pienentämistä suositellaan, kun valmistetta annetaan
samanaikaisesti kohtalaisen CYP3A4:n estäjän kanssa.
Alla olevassa taulukossa esitetään yhteenveto in vivo -tutkimuksissa havaittujen kolkisiinin ja
vahvojen ja kohtalaisten CYP3A4:n estäjien ja P-gp:n estäjien yhteisvaikutusten laajuudesta.
0,6 mg:n kertaannos kolkisiinia
ilman seuraavia tai
niiden kanssa:
Vahvat CYP3A4:n
estäjät
Klaritromysiini
250 mg kahdesti
päivässä 7 päivän
ajan
Ketokonatsoli
200 mg kahdesti
päivässä 5 päivän
Koehenkilöiden
lukumäärä
Prosentuaalinen muutos
kolkisiinin farmakokineettisissä
parametreissa
Cmax
AUC0-t
N=23
297
339
N=24
190
287
N=18
267
345
Ohjeet annoksen
pienentämiseen:
4-kertainen.
Akuutin kihdin
hoitojakson saa
toistaa aikaisintaan
kolmen päivän
kuluttua.
ajan
Ritonaviiri 100 mg
kahdesti päivässä 5
päivän ajan
Kohtalaiset
CYP3A4:n estäjät
Verapamiili ER 240
mg kerran päivässä 5
päivän ajan
Diltiatseeemi ER 240
mg kerran päivässä 7
päivän ajan
Greippimehu 240 ml
kahdesti päivässä 4
päivän ajan
Potentit P-gp:n
estäjät
Syklosporiini 100
mg:n kerta-annos
N=24
130
188
N=20
129
177
N=21
93
95
N=23
324
317
2-kertainen.
Akuutin kihdin
hoitojakson saa
toistaa aikaisintaan
kolmen päivän
kuluttua.
4-kertainen.
Akuutin kihdin
hoitojakson saa
toistaa aikaisintaan
kolmen päivän
kuluttua.
Ottaen haittavaikutusten luonteen huomioon, verisolujen määrään vaikuttavien tai maksan ja/tai
munuaisten toimintaan haitallisesti vaikuttavien lääkkeiden samanaikaisessa annossa on noudatettava
varovaisuutta.
Lisäksi lääkeaineet, kuten simetidiini ja tolbutamidi, heikentävät kolkisiinin metaboliaa, jolloin
kolkisiinin plasmapitoisuus nousee.
Greippimehu voi nostaa kolkisiinin pitoisuutta plasmassa. Greippimehua ei siksi saa nauttia yhdessä
kolkisiinin kanssa.
Suolen limakalvon toiminnan muutos voi aiheuttaa korjautuvan syanokobalamiinin (B12-vitamiinin)
imeytymishäiriön.
Myopatian ja rabdomyolyysin riski kasvaa, jos kolkisiinia käytetään samanaikaisesti statiinien,
fibraattien, siklosporiinin tai digoksiinin kanssa.
4.6
Hedelmällisyys, raskaus ja imetys
Hedelmällisyys
Kolkisiinin anto eläimille on aiheuttanut merkittävää hedelmällisyyden heikkenemistä.
Raskaus
Kolkisiini on genotoksista in vitro ja in vivo ja se on havaittu teratogeeniseksi eläinkokeissa (ks. kohta
5.3). Kolkisiinin käyttö raskauden aikana on siksi vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).
Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana.
Imetys
Kolkisiini erittyy rintamaitoon. Siksi kolkisiinin käyttö on vasta-aiheista imetyksen aikana (ks. kohta
4.3).
4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Kolkisiinin vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tietoa. Uneliaisuuden ja
huimauksen mahdollisuus on otettava huomioon.
4.8
Haittavaikutukset
Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu.
Yleisyys on ilmoitettu seuraavan luokittelun mukaan:
Hyvin yleiset > 1/10
Yleiset > 1/100, < 1/10
Melko harvinaiset > 1/1000, < 1/100
Harvinaiset > 1/10 000, < 1/1000
Hyvin harvinaiset < 1/10 000
Tuntemattomat (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)
Veri ja imukudos
Tuntemattomat: luuydinlama, johon liittyy agranulosytoosi, aplastinen anemia ja trombosytopenia.
Hermosto
Tuntemattomat: perifeerinen neuriitti, neuropatia.
Ruoansulatuselimistö
Yleiset: vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu, ripuli.
Tuntemattomat: ruuansulatuskanavan verenvuoto.
Maksa ja sappi
Tuntemattomat: maksavaurio.
Iho ja ihonalainen kudos
Tuntemattomat: alopesia, ihottuma.
Luusto, lihakset ja sidekudos
Tuntemattomat: myopatia ja rabdomyolyysi.
Munuaiset ja virtsatiet
Tuntemattomat: munuaisvaurio.
Sukupuolielimet ja rinnat
Tuntemattomat: amenorrea, dysmenorrea, oligospermia, atsoospermia.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä
haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin.
Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista
seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA
4.9
Yliannostus
Kolkisiinilla on kapea terapeuttinen leveys ja sen yliannostus on erittäin toksinen. Erityisessä
toksisuusriskissä ovat potilaat, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta, ruuansulatuselimistön
tai sydänsairaus tai jotka ovat hyvin nuoria tai hyvin iäkkäitä.
Kolkisiiniyliannostuksen jälkeen kaikki potilaat on ohjattava välittömästi lääkärin arvioitavaksi,
vaikka heillä ei olisikaan varhaisia oireita.
Kliininen:
Akuutin yliannostuksen oireet voivat viivästyä (keskimäärin kolme tuntia). Niitä ovat pahoinvointi,
oksentelu, vatsakipu, vuotava gastroenteriitti, hypovolemia, elektrolyyttien poikkeamat, leukosytoosi
ja hypotensio vaikea-asteisissa tapauksissa. Toinen vaihe, johon liittyy hengenvaarallisia
komplikaatioita, kehittyy 24 - 72 tunnin kuluessa lääkkeen annosta. Siihen kuuluu
monielinvajaatoiminta, akuutti munuaisten vajaatoiminta, sekavuus, kooma, paheneva perifeerinen
motorinen ja sensorinen neuropatia, sydänlihaslama, pansytopenia, rytmihäiriöt, hengityselinten
vajaatoiminta ja kulutuskoagulopatia. Hengityselinlama ja kardiovaskulaarinen kollapsi johtavat
yleensä kuolemaan. Jos potilas selviää, toipumiseen voi liittyä rebound-leukosytoosi ja korjaantuva
alopesia, jotka ilmenevät noin viikon kuluttua lääkkeenotosta.
Hoito:
Antidoottia ei ole saatavilla.
Toksisten aineiden poistaminen mahahuuhtelulla yhden tunnin kuluessa akuutista myrkytyksestä.
Suun kautta otettavan lääkehiilen käyttöä voidaan harkita aikuisille, jotka ovat nielleet yli 0,1 mg
painokiloa kohti, ja lapsille määrästä riippumatta tunnin kuluessa asian toteamisesta.
Hemodialyysillä ei ole tehoa (korkea näennäinen jakautumistilavuus).
Tiivis kliininen ja biologinen seuranta sairaalaympäristössä.
Oireenmukainen ja supportiivinen hoito: hengityksen seuranta, verenpaineen ja verenkierron ylläpito,
neste- ja elektrolyyttiepätasapainon korjaus.
Kuolemaan johtava annos vaihtelee aikuisilla suuresti (7 - 65 mg:n kerta-annos), mutta on yleisesti
ottaen noin 20 mg.
5.
FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
5.1
Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä: kihtilääkkeet, joilla ei ole vaikutusta virtsahapon metaboliaan. ATCkoodi: M04AC01
AGREE (Acute Goute Flare Receiving Colchicine Evaluation) -tutkimuksessa verrattiin pieni- ja
suuriannoksista kolkisiinihoitoa käyttämällä satunnaistettua ja lumekontrolloitua mallia.
Suuriannoksinen pidennetty kolkisiinihoito (yhteensä 4,8 mg 6 tunnin aikana) verrattiin
lumelääkehoitoon ja pieniannoksiseen lyhennettyyn hoitoon (yhteensä 1,8 mg 1 tunnin aikana, eli 1,2
mg ja sen jälkeen 0,6 mg tunnin päästä). Molemmat kolkisiinihoidot olivat merkitsevästi
tehokkaampia kuin lumelääkehoito. Suuriannoksisessa ryhmässä vastetta saivat 32,7 % potilaista,
pieniannoksisessa ryhmässä vastetta saivat 37,8 % potilaista ja lumeryhmässä vastetta saivat 15,5 %
potilaista (P = 0,034 ja vastaavasti P= 0,005 verrattuna lumelääkkeeseen). Tulokset ensisijaisessa 24
tunnin päätepisteessä osoittivat parempaa turvallisuutta pienannoksiselle kolkisiinihoidolle ilman
tehon menetystä verrattuna suuriannoksiseen kolkisiinihoitoon varhaisen akuutin kihtikohtauksen
hoitoon (itseannosteltuna 12 tunnin sisällä kohtauksen alkamisesta). Tämän tutkimuksen
farmakokineettinen analyysi osoitti, että kolkisiinin pitoisuus plasmassa pieneni merkittävästi noin 12
tuntia annon jälkeen terveillä vapaaehtoisilla.
Kolkisiinin käyttö estolääkkeenä (0,6 mg kaksi kertaa päivässä) aloitettaessa hoitoa allopurinolilla
krooniseen kihtiartriittiin vähensi akuuttien kohtauksien yleisyyttä ja vakavuutta ja vähensi toistuvien
kohtauksien todennäköisyyttä. Hoitoa voidaan jatkaa enintään 6 kuukautta kliinisten tietojen
perusteella. Tarvitaan prospektiivisia satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, jotta voidaan
tarkemmin arvioida enintään 6 kuukauden, 6 kuukauden kuluttua tapahtuvaa ja pitkällä aikavälillä
tapahtuvaa estolääkitystä kohtauksiin.
Kolkisiinin toimintamekanismia kihdin hoidossa ei tarkasti tunneta. Kolkisiinin oletetaan estävän
uraattikiteisiin kohdistuvaa tulehduksellista vastetta, estämällä granulosyyttien migraatiota
tulehtuneelle alueelle. Tätä voivat edistää myös kolkisiinin muut ominaisuudet, kuten
yhteisvaikutukset mikrotubulusten kanssa. Vaikutus alkaa noin 12 tunnin kuluttua oraalisesta
lääkkeenannosta ja on suurimmillaan 1 - 2 päivän kuluttua.
5.2. Farmakokinetiikka
Oraalisen lääkkeenannon jälkeen kolkisiini imeytyy nopeasti ja lähes kokonaan. Huippupitoisuudet
plasmassa saavutetaan yleensä 30 - 120 minuutin kuluttua. Terminaalinen puoliintumisaika on 3 - 10
tuntia. Sitoutuminen plasman proteiineihin on noin 30 %. Kolkisiini metaboloituu osittain maksassa ja
sitten osittain sapessa. Se kerääntyy leukosyytteihin. Kolkisiini erittyy suuressa määrin (80 %)
muuttumattomana ja metaboliitteina ulosteisiin. 10 - 20 % erittyy virtsaan.
Munuaisten vajaatoiminta
Terveillä koehenkilöillä kolkisiini erittyy virtsaan merkittävässä määrin. Kolkisiinin puhdistuma
pienenee potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Kolkisiinin kokonaispuhdistuma elimistössä
pieneni 75 % potilailla, joilla on loppuvaiheen dialyysia vaativa munuaissairaus.
Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta kolkisiinin farmakokinetiikkaan arvioitiin tutkimuksessa, johon
otettiin familiaalista Välimeren kuumetta (familial Mediterranean fever, FMF) sairastavia potilaita,
viisi naista ja neljä miestä, joilla joko oli (n=4) tai ei ollut (n=5) munuaisten vajaatoiminta.
Henkilöiden keski-ikä oli 30 vuotta (väliltä 19–42 vuotta). Kaikkien viiden munuaisten
vajaatoimintapotilaan amyloidirappeuma todettiin koepalalla. Neljä heistä sai rutiininomaista
hemodialyysiä ja yhden seerumin kreatiniinipuhdistuma oli 15 ml/min. Heillä luokiteltiin olevan
vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta. Tutkimushenkilöt saivat 1 mg kolkisiinia lukuun ottamatta
yhtä kirroosipotilasta, joka sai 500 mikrogrammaa. Kolkisiinipuhdistumassa havaittiin 4-kertainen
pieneneminen potilailla, joilla oli munuaisten vajaatoiminta verrattuna munuaistoiminnaltaan
normaaleihin potilaisiin (0,168 ± 0,063 l/h/kg vs. 0,727 ± 0,110 l/h/kg). Terminaalinen
puoliintumisaika oli 18,8 ± 1,2 h vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ja 4,4 ± 1,0 h
munuaistoiminnaltaan normaaleilla potilailla. Jakautumistilavuus oli samankaltainen ryhmien välillä.
Kirroosipotilaan puhdistuma on 10 kertaa matalampi verrattuna munuaistoiminnaltaan normaaleihin
potilaisiin.
Pediatriset potilaat
Lapsia koskevia farmakokineettisiä tietoja ei ole saatavilla.
5.3
Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Genotoksisuus
Eräässä tutkimuksessa bakteeritesti osoitti, että kolkisiinilla on hieman mutageeninen vaikutus.
Kahdessa muussa bakteeritestissä ja Drosophila melanogaster -testissä kolkisiini ei kuitenkaan ollut
mutageeninen.
Testit ovat osoittaneet, että kolkisiini saa aikaan kromosomipoikkeamia ja mikrotumia ja aiheuttaa
jonkinlaisia DNA-vaurioita.
Teratogeenisyys
Eläinkokeet ovat osoittaneet, että kolkisiini on teratogeeninen.
6.
FARMASEUTTISET TIEDOT
6.1
Apuaineet
Laktoosimonohydraatti
Mikrokiteinen selluloosa
Esigelatinisoitu tärkkelys
Natriumtärkkelysglykolaatti
Magnesiumstearaatti
6.2
Yhteensopimattomuudet
Ei oleellinen.
6.3
Kestoaika
2 vuotta
6.4
Säilytys
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.
6.5
Pakkaustyyppi ja pakkauskoot
Valkoinen läpinäkymätön PVC/ paljas alumiinifolioläpipainopakkaus.
Läpipainopakkaukset: 20 ja 100 tablettia.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
6.6
Erityiset varotoimet hävittämiselle
Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.
7.
MYYNTILUVAN HALTIJA
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegi 76-78
220 Hafnarfjordur
Islanti
8.
MYYNTILUVAN NUMERO
9.
MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä:
10.
TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
04.06.2015