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Diagnostico y Tratamiento de la
Diabetes Mellitus
Dr. Josè G. Jimènez Montero, FACE
Decano de Posgrados UCIMED
Clasificación
I. Diabetes Tipo 1
– Destrucción célula ß
– Deficiencia insulina
II. Diabetes Tipo 2
– Defecto progresivo en secreción de insulina
– Resistencia a insulina
III. Otros tipos de DM
IV. Diabetes gestacional
Diagnóstico
Paciente con síntomas
Paciente asintomático
– Glicemia
Glicemia
> 200 mg/dl
> 126 mg/dl ayunas (dos
ocasiones)
– CTOG 75 g (0-60-120 min)
HbA1c > 6.5 %
Glicemia 2 horas ≥ 200 mg/dl
Adapted from American Diabetes Association. Diabetes Care 2012; 27:S5–S10.
Prevalencia estimada de Diabetes en la Población
Adulta Global, 1995-2025
350
1995
300
300
2025
Millones
250
228
200
150
135
100
51
50
0
Mundo
84
72
Desarrolladas
En vías de desarrollo
Naciones
King H, et al. Diabetes Care. 1998;21:1414-1431.
Diabetes mellitus tipo 2: Estado de hiperglicemia
crónica asociado con dislipidemia e HTA
Heterogénea
Progresiva
Complicaciones micro/macrovasculares
Elevada morbi-mortalidad
Complicaciones microvasculaes
Hiperglicemia
Hipertensión arterial
Duración de la
enfermedad
Diabetes es un FR CV
(Framingham Study y Joslin Patients)
Hombres
Mujeres
60
60
Diabetes
No diabetes
50
Tasa de
Mortalidad
CV por 1000
50
2x
40
40
30
30
20
20
10
10
0
4–5x
0
0–3
4–7
8–11
12–15
16–19
20–23
0–3
Años de seguimiento
CV=cardiovascular
Krolewski AS et al. Am J Med. 1991;90(suppl 2A):56S-61S
4–7
8–11
12–15
16–19
20–23
Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2
Resistencia
Insulina
Función pancreática
normal
Insulin
X
Estilos de vida
no saludables
y medio
ambiente +
factores
genéticos.
Reducida
captación de
glucosa
Suficiente
Insulina
Glucagon
adecuado
Disfunción de
islotes Pancreáticos
Hiperinsulinemia
compensadora
Más trabajo
para las
células beta
Insuficiente
insulina
NGT: Normal glucose tolerance; IGT: Impaired glucose tolerance; T2DM: Type 2 diabetes mellitus.
Courtesy of Dr Davidson.
Exceso
glucagon
Pancreas Sano
=
Tolerancia
Normal a la
glucosa
Pancreas no es
suficiente
=
Intolerancia a
la glucosa
Que puede progresar a
DM Tipo
2
Historia natural y fisiopatología de la diabetes
Suceptibilidad genética
Obesidad
Sedentarismo
Edad
Nutrición intrauterina
Bajo peso al nacer
Alimentación con
fórmula
Resistencia
a la insulina
Intolerancia a la glucosa
Función de la
Célula β
Función de la
Célula alfa
Diabetes tipo 2
Síntesis y Secreción de GLP-1 y GIP
Células L
(ileum+ colon)
Proglucagon
Células K
(yeyuno)
ProGIP
GLP-1 [7-37]
GIP [1-42]
GLP-1 [7-36NH2]
Incretinas y homeostasis de la glucosa: efectos sobre células insulares
Ingestión de
alimentos
Dependiente de glucosa
 Insulina
de células beta
(GLP-1 y GIP)
Tracto GI Liberación de
hormonas
intestinales
incretinas
Páncreas
Células β
La insulina
aumenta la
captación
periférica
de glucosa
Control de
glucosa en
sangre
GLP-1 y GIP
activos
 Glucagon
de células alfa
(GLP-1)
Dependiente de
glucosa
El aumento de
insulina y la
reducción
de
glucagon
reducen liberación de
glucosa
Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab
Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
Venous Plasma Glucose (mg/dL)
Efecto Incretino: Respuesta de la Insulina a la
Glucosa Oral y IV de Glucosa
Oral Glucose
IV Glucose
2.0
C-peptide (nmol/L)
200
100
0
01 02
60
Time (min)
120
180
*
1.5
*
*
*
*
1.0
Incretin
*
Effect
*
0.5
0.0
01 02
Mean ± SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time.
Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society ©.
60
120
Time (min)
180
EN LA DIABETES TIPO 2 DISMINUYEN LOS NIVELES DE GLP-1
TNG
GLP-1 (pmol/l)
20
DMT2
15
10
5
0
0
60
120
Tiempo (min)
*p < 0,05; diabetes tipo 2
vs. TNG
180
240
Adaptado de Toft-Nielsen MB y cols J Clin Endocrinol Metab;86:3717.2001.
La patofisiologia de la diabetes tipo 2
es multifactorial
Incretinas
GLP-1
GIP
Celula Alfa
Resistencia
a la insulina
Glucagón
Deficiencia
de insulina
Celula Beta
Hiperglucemia
HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2
Glucosa (mg/dL)
350
Función relativa
(%)
Obesidad
250
200
150
100
50
0
TGA
Diabetes
Glucemia posprandial
250
Glucemia de ayuno
150
50
-10
-5
0
5
10
15
Años de diabetes
20
25
30
Insulinorresistencia
Insulinemia normal
Falla de célula B
-10
-5
0
5
10
15
Años de diabetes
20
25
30
Etapas de la DM2 en relación al funcionamiento
de las células Beta
Pèrdida del
50% en 5
años
100
Masa insular:
53%
75
Función
célula-beta
(%)
50
IGT
25
Hiperglucemia
Postprandial
Masa insular: 24%
Diabetes tipo
2
Diabetes tipo
fase I
2
fase II y III
Diabetes tipo
2
fase IV
0
-12 -10
-6
-2
0
2
6
10
14
Años de diagnóstico
Fuente: UKPDS
Control del Diabético
Hiperglicemia
Hipertensión arterial
Dislipidemia Apo B
HDL
Factores hemorreológicos
Modificación estilos de vida
El control de la glicemia reduce la incidencia
de complicaciones crónicas
DCCT
Kumamoto
UKPDS
9  7%
9  7%
8  7%
Retinopatía
63%
69%
17-21%
Nefropatía
54%
70%
24-33%
Neuropatía
60%
–
–
Enfermedad
macrovascular
41%*
–
16%*
HbA1c
* No significativo
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.
Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117.
UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) 33: Lancet. 1998;352:837-853.
19
UKPDS: Mejorar el Control de HbA1c
Reduce Complicaciones Relacionadas a Diabetes
Incidencia de Complicaciones
N=4585
160
Cada 1%
de reducción de
HbA1c
Eventos Microvasculares
120
N=3642
Reducción del
Riesgo
(P<0.0001)
Muerte
Relacionada a
Diabetes
Todo relacionado a Diabetes
140
Incidencia Ajustada
por 1000 personas año (%)
Riesgo Relativo
Infarto al Miocardio
100
1%
80
60
Infarto al
Miocardio
Complicaciones
Microvasculares
40
20
0
5
6
7
8
9
Mean HbA1c (%)
10
11
Amputaciones o
muerte por
desórdenes
vasculares periféricos
Data adjusted for age, sex, and ethnic group, expressed for white men aged 50–54 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 years.
Adapted with permission from Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.
Metas de la glucemia en el manejo
clínico de la diabetes
HbA1c
< 6.5 %
Glucemia ayunas
< 100 mg/dl
Glucemia post prandial
< 140 mg/dl
Guideline for MANAGEMENT OF POSTMEAL GLUCOSE IDF 2007
Variabilidad de la glucosa
Hemoglobina glicosilada 7,0 %
Glucemia
Analisis de los estudios
HbA1c < 7%
Individualizar
– Historia de hipoglicemia, complicaciones crónicas,
esperanza de vida limitada, hay que ser cauteloso.
– Menos riesgo CV (de menor edad), se puede procurar bajar
la HbA1c a menos de 6.5 %.
Tratamiento de la Hiperglicemia
Mantener al paciente asintomático
Prevenir complicaciones agudas y crónicas
Restablecer función de células beta y alfa
• Revertir el patrón fisiológico de la secresión de insulina
• Revertir la alteración en la secresión de glucagon
Control de la apoptosis de la célula beta
Regeneración de la célula beta??
Tratamiento Hiperglucemia
Guías de Tratamiento
ADA/EASD
IDF
ACCE
ALAD
Estado Metabólico
A1c
– ≤ 6.0-7.5 %
A1c
– ≥ 7.5 ≤ 9.0%
A1c
– >9.0%
Monoterapia:
• Agente Oral
Terapia combinada:
• Agentes Orales/Insulina
Terapia combinada:
• Agentes Orales/Insulina
• Insulina
Adaptado: Jiménez JG. Diagnostico y Abordaje Terapéutico de la Hiperglucemia en Diabetes. Revista Centroamericana y
Republica Dominica de Endocrinología 2008
Barreras del tratamiento
Efectos adversos de tratamiento
Percepcion del paciente/entorno acerca de la DM
Edad/comorbilidades (Depresión)
Condiciòn socioeconomica
Nivel educativo
Hipoglicemia
Es uno de las principales limitaciones para alcanzar
un control en DM Tipo 2
El riesgo de hipoglicemia aumenta:
–
–
–
–
Estricto de las metas
Sobrevida de los pacientes
Insuficiencia renal
Combinación de agentes
Inicio de la terapia hipoglicemiante
Si el paciente está catabólico, estado hiperosmolar,
en cetoácidos o incapaz de hidratarse por sí mismo
con hiperglicemia marcada:
– Hidratar
– Insulino terapia
• Basal bolo (análogos 24 horas + ultracorta
acción)
Nathan
NathanDM,
DM,Buse
BuseJB,
JB,Davidson
DavidsonMB,
MB,Heine
HeineRJ,
RJ,Holman
HolmanRR,
RR,Sherwin
SherwinR,R,Zinman
ZinmanB.B.Management
Managementofofhyperglycemia
hyperglycemiainintype
type2 2diabetes:
diabetes:
a aconsensus
consensusalgorithm
algorithmfor
forthe
theinitiation
initiationand
andadjustment
adjustmentofoftherapy.
therapy.Diabetologia
Diabetologia2006;
2006;49:1711-1721
49:1711-1721
Inicio de la terapia hipoglicemiante
Paciente no catabólico, estado hiperosmolar, en
cetoácidos, capaz de hidratarse por sí mismo
(glicemias < 180 mg/dl):
– Iniciar con un sensibilizador en monoterapia + cambios en
el estilo de vida
– Debido a la naturaleza de la enfermedad el paciente
requerirá terapia combinada
Ajustar tratamiento si A1c > 7.0%
NathanDM,
DM, Buse
Buse JB,
MB,
Heine
RJ, RJ,
Holman
RR, Sherwin
R, Zinman
B. Management
of hyperglycemia
in type 2 diabetes:
Nathan
JB,Davidson
Davidson
MB,
Heine
Holman
RR, Sherwin
R, Zinman
B. Management
of hyperglycemia
in type 2 diabetes:
consensus algorithm
algorithm for
andand
adjustment
of therapy.
Diabetologia
2006; 49:1711-1721
a aconsensus
forthe
theinitiation
initiation
adjustment
of therapy.
Diabetologia
2006; 49:1711-1721
Intervenciones que mejoran el control
glicémico
Agentes hipoglicemiantes
– Sensibilizadores (Metformina, TZD)
– Secretagogos (Sulfoniureas)
– Agonistas GLP 1 (Exanetide)
– Inhibidores de DPP-4 (Sitagliptina)
– Insulina
Agentes Orales: Sulfoniureas
Mecanismo acción
Efectos adversos
Secresión de
insulina
Peso
Hipoglicemia
Producción hepática
de glucosa
Neutro sobre mortalidad
CV ?
Agentes Orales: Metformina
Mecanismo acción
Gluconeogenesis
hepática
Efectos adversos
Peso
Acidosis lactica ?
Captación de
glucosa en músculo
Intolerancia GI
Riesgo CV
Agentes Orales: Tiazolidenedionas
Mecanismo acción
Efectos adversos
Acción de la insulina
Peso
Lipólisis
Riesgo en pacientes con
ICC
Inflamación
Riesgo de fracturas
% pcientes con HbA1c < 7%
Metformina
60
50
44%
40
34%
30
20
13%
10
0
3
6
Años
9
% pacientes con HbA1c < 7%
UKPDS: disminución del control glucémico con el tiempo con
metformina o sulfonilureas
Sulfonilureas
60
50%
50
40
34%
30
24%
20
10
0
3
6
9
Años
Adaptado de Turner RC, et al. UKPDS 49. JAMA 1999; 281:2005–2012.
Terapia Oral en Diabetes Tipo 2*
Reducciòn A1C ( %)
Medicamento
Monoterapia
Oral
Sulfonilureas
0.9-2.5
Metformina
1.1-3.0
Tiazolidinedionas
1.5-1.6
Glinidas
0.5-1.0
Inhibidores de la Glucosidasa
Inhibidores de DPP-4
Colesevalam
0.6-1.3
0.8
0.5 – 0.54**
*Responses vary according to baseline A1C. ACE/AACE. Endocr Pract. 2007;13:1-68; Bolen et al. Ann Intern Med. 2007;147:386-389.
** combianda con metformian, SU o Insulina
Terapia Oral en Diabetes Tipo 2*
Medicamento
Terapia
Combinada
Reducciòn adicinal A1C %
Sulfonilureas + Metformina
Tiazolidinedionas + Metformina
Tiazolidinedionas + Sulfoniureas
Sitagliptina + Metformina
Sitaglliptina + Tiazolidenediona
Insulina basal + Metformina
*Responses vary according to baseline A1C. ACE/AACE. Endocr Pract. 2007;13:1-68; Bolen et al. Ann Intern Med. 2007;147:386-389.
** combianda con metformian, SU o Insulina
-1.0
-0.6
-1.0
-07-1.3
-0.7
-2.5
Estrategias para mejorar el potencial
terapéutico de la GLP-1
Agentes que mimetizan las acciones de GLP-1
– Derivados de GLP-1 resistentes a la DDP-IV
Exenatide
Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1 endógena
– Inhibidores de la DPP-4
Sitagliptina
Otras
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.
Eje de las incretina: sitio para
intervención terapéutica
•Exenatide
•Liraglutide
Intacto GLP-1
Análogo GLP-1
Comida
15
Incretinas
•GLP-1 Intacto
•GIP Intact
10
5
0
Inhibidor DPP-4
•Sitagliptina
•Vildagliptina
•Saxagliptina
DPP-4
t1/2 ~ 1 min
Inactivo GLP-1
inactivo GIP
DPP-4 inhib
Tratamiento con Insulina
 DM tipo 1
 No retardar su uso en diabetes tipo 2
– Uso temprano
– En pacente con hiperglucemia mayor de 190 mg/dl
– En paciente durante infeccion o cirujia
 En DMG
Tratamiento con insulina
Dosis Insulina basal
0.3 /kg peso/día
Ajuste: Treat to Target
Meta de glicemia 100 mg/dl
Aumentar 2 UI
Cada tres días
Tratamiento con insulina
 Dosis insulina prandial
– 0.1 – 0.15 U/kg
 Ajuste:
– Si glicemia > 140 mg/dl
Dosis
Incremento
<10 UI
> 10 UI
> 20 UI
1 UI
3 UI
3 UI
Paso 3. Terapia insulínica intesificada
Ultra Rápida
Ultra rápida
Ultra Rápida
Glargina
Desayuno
Almuerzo
Cena
Al acostarse
Hiperglucemia intrahospitalaria
Hiperglucemia en pacientes con y sin diabetes, se asocia con un riesgo
mayor de mortalidad y complicaciones hospitalarias
Hiperglucemia y Mortalidad en UCIM
45
40
35
30
Mortality
Rate
(%)
25
20
15
10
5
0
80 -99
100 -119 120 -139 140 -159 160 -179 180 -199 200 -249 250 -299
N = 1826 ICU patients x 4 yrs
> 300
Mean Glucose Value (mg/ dL )
1. Umpierrez G et al, J Clin Endocrinol Metabol 87:978, 2002; 2. Krinsley JS. Mayo Clin Proc. 2003;78:1471–1478;
3. van den Berghe G, et al. N Engl J Med. 2001;345:1359–1367
Hiperglucemia en el paciente
hospitalizado
Cualquier valor de glucemia >140 mg/dl
Se presenta en el 40% de pacientes criticamente
enfermos y hasta en el 80% de los pacientes de
cirugia cardiaca
80% de los pacientes hospitalizados en UCI con
hiperglucemia no hay historia previa de diabetes
Metas Glucemia: pacientes criticamente enfermos
(American Association of Clinical Endocrinologist and
American Diabetes Association)
Niveles entre 140 y 180 mg/dl para la mayoria de los pacientes en
UCI y entre 110 y 140 mg/dl en pacientes de UCI.
Centros con experiencia y soporte adecuado de enfermeria,
Pacientes con cirugia cardiaca,
Pacientes con control glucemico estabale sin hipoglucemia
Glucemia >180 mg/dl o <110 mg/dl no son recomendadas en
pacientes en UCI.
Manejo intrahospitalario de la hiperglucemia
Esquemas tradicionales:
"sliding scale" o esquema a dosis variables de insulina regular por vía
subcutánea.
Uso frecuente, facil de implementar.
Pocos datos que soporten su beneficio.
Potencialmente más peligroso este esquema de insulina de acción
rápida cada 4-6 horas según la glicemia capilar, sin proveerles insulina
basal.
Goldberg PA. ACE/ADA Intpatient Diabetes and Glycemic Control Consensus Conference
Endocrine Practice 2006:12 (Suppl 3): 79-85
Manejo intrahospitalario de la
hiperglucemia
Dosis fija de insulina basal o en su defecto NPH
Dosis preprandial de insulina preprandial o en su
defecto insulina cristalina.
Conclusiones
Educar al paciente para:
Glicemia capilar frecuentemente
Medir Hb A1c por lo menos 4 veces al año
Si usa insulina conozca cómo hacer los ajustes
correctos
Conozca cómp evitar la hipoglicemia
Muchas Gracias por su Atención
José G. Jiménez Montero
jjimenez@hospitalcima.com