Information från Läkemedelsverket nr 5 2015
Information Information från från Läkemedelsverket Läkemedelsverket Årgång 24 • supplement Årgång 26•• september nummer 52013 • oktober 2015 sid 18 Handläggning av RSV-infektioner – behandlingsrekommendation Respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är en vanlig luftvägspatogen som kan orsaka allvarlig nedre luftvägssjukdom hos spädbarn, immunsupprimerade och äldre individer. Behandlingen är i första hand symtomatisk och understödjande. Profylaktiskt är åtgärder för att undvika smitta av största vikt. Palivizumab är godkänt som profylax mot RSV-infektion hos vissa högriskbarn och har för dem visats ha effekt på behov av sjukhusvård men inte på mortalitet. Tidigare rekommendation förordade en mer restriktiv hållning jämfört med godkänd indikation. Nya data talar för en fortsatt restriktiv hållning. sid 5 Antipsykotiska läkemedel kan ge akuta diabeteskomplikationer Det är väl känt att behandling med antipsykotika kan öka risken för utveckling av typ 2-diabetes. Mindre känt är att behandling också kan leda till akuta diabeteskomplikationer. Hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom och diabetisk ketoacidos är två sällsynta akuta metabola störningar som kan uppstå vid behandling med antipsykotiska läkemedel. sid 7 Rapportera negativa händelser och tillbud med diabetesprodukter sid 8 En biosimilar är ett biologiskt läkemedel som innehåller den aktiva substans som finns i ett redan godkänt biologiskt originalläkemedel. Den kemiska strukturen hos aktiva substanser i biologiska läkemedel är vanligen komplex och därför krävs innan en biosimilar godkänns en omfattande karakterisering av biofarmaceutisk och biologisk likhet med referensprodukten. Det är viktigt att vårdpersonal uppmärksammar och rapporterar negativa händelser och tillbud med medicintekniska produkter som används av personer med diabetes. Rapporteringar är en stor hjälp för att identifiera områden där förbättringsbehov finns och minska riskerna med produkterna. sid 49 Läkemedelsmonografier Så godkänns biosimilarer sid 67 TLV informerar ellaOne (ulipristalacetat) – receptfrihet Hemangiol (propranolol) Moventig (naloxegol) Translarna (ataluren) Xultophy (insulin degludek/liraglutid) approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics www.lakemedelsverket.se www.lakemedelsverket.se L E DA R S I DA Tillsynsarbetet fyller en viktig roll för folkhälsan Årets sommar bjöd på regn och rusk som avslutades av en period med sol och värme. Mellan dessa väderomslag hann jag bland annat med att besöka Almedalen där jag deltog i ett seminarium om e-hälsa, en fråga som diskuterades flitigt under årets vecka. Läkemedelsverket har flera olika roller i det arbetet, bland annat som informationsgivare och tillsynsmyndighet, och det är värdefullt att vi är med i diskussionerna. Ny EU-gemensam symbol För att göra det enklare för konsumenter att veta att de handlar läkemedel säkert på nätet har en ny EU-gemensam symbol tagits fram av EU-kommissionen som visar vilka som har tillstånd att sälja läkemedel på internet. Du kan läsa mer om detta i det här numret. Pandemrix och narkolepsi Läkemedelsverket behöver din hjälp Läkemedelsverket arbetar ständigt med att förbättra och utveckla tillsynsarbetet inom sina ansvarsområden. Idag är vår tillsyn selektiv och vi är beroende av att hälso- och sjukvården, organisationer, andra myndigheter och allmänheten hör av sig till oss om man har drabbats av eller uppmärksammat någon form av biverkning av ett läkemedel, eller tror sig ha kommit i kontakt med olagliga läkemedel av något slag. Är du ute och surfar på nätet, ser eller kommer i kontakt med en webbplats som verkar oseriös och säljer läkemedel, bantningsmedel eller kosmetika, där produkten verkar vara för bra för att vara sann eller säljs alldeles för billigt, hör av dig till oss på registrator@mpa.se. Vi behöver din hjälp för att göra ett så bra jobb som möjligt. I det här numret hittar du ett sammandrag av en nyligen publicerad vetenskaplig översiktsartikel som sammanfattar den forskning om narkolepsi och Pandemrix som Läkemedelsverket samordnat, och som gjorts i samverkan med Karolinska Institutet och Folkhälsomyndigheten. Du kan också läsa Läkemedelsverkets nya behandlingsrekommendation om infektioner med respiratoriskt syncytialvirus (RSV). RSV är en vanlig luftvägspatogen som kan orsaka allvarlig luftvägssjukdom hos bland annat spädbarn. Vi redovisar också två regeringsuppdrag som vi presenterade för regeringen under sommaren. Det ena handlar om hur vi ska minska manipuleringen för särskilda recept. Där föreslår Läkemedelsverket bland annat att alla särskilda läkemedel, exempelvis narkotiska läkemedel och anabola steroider, som huvudregel bara ska få förskrivas elektroniskt. Det andra regeringsuppdraget handlar om restnoterade läkemedel. Där föreslår Läkemedelsverket bland annat att alla restnoteringar av läkemedel ska rapporteras till myndigheten och att information om restnoteringar kontinuerligt ska publiceras på vår webbplats. Foto: Sveriges lantbruksuniversitet (SLU). Läkemedelsverket var också representerat genom två medarbetare från Enheten för kontroll av läkemedelsprodukter och narkotika i seminarier om e-cigaretter respektive piratkopierade läkemedel, frågor som är aktuella och intresserar många medborgare. Här spelar Läkemedelsverkets tillsynsarbete en viktig roll för den svenska folkhälsan. I takt med att näthandeln med läkemedel växer medför den ökande handeln tyvärr att även den olagliga handeln med läkemedel och piratkopierade läkemedel ökar. Välkommen till en ny och intressant läshöst med Information från Läkemedelsverket. Inger Andersson Tillförordnad generaldirektör Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll. Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 E-post: tidningsredaktionen@mpa.se Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Medicinsk information ISSN 1101-7104 Tryck: Taberg Media AB, 2015 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 INNEHÅLL Innehåll Nyheter och rapporter Handläggning av RSV-infektioner Ny EU-gemensam symbol för internethandel med läkemedel ................................................................................................ 4 Biverkningsrapportering – hur gör man? .................................. 5 Antipsykotiska läkemedel och akuta diabeteskomplikationer ................................................................................................. 5 Rapportera negativa händelser och tillbud med diabetesprodukter ........................................................................... 7 Principer för bedömning vid godkännande av biosimilarer .................................................................................................. 8 Förslag för att minska manipulering av recept för särskilda läkemedel ........................................................................... 11 Förslag om att alla restnoteringar av läkemedel rapporteras ....................................................................................................... 12 Rättelse i behandlingsrekommendationen ”Läkemedelsbehandling vid astma” ........................................... 12 Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) – behandlingsrekommendation webbpubliceras ............... 13 Läkemedelsverket sammanfattar svensk forskning om narkolepsi och Pandemrix i vetenskaplig artikel ..... 13 Granskning av diabetesläkemedel av typen SGLT2-hämmare inledd ......................................................................... 14 Medicintekniska fokusområden ...................................................... 14 Problem med näs-, mun- och halssprayer ............................ 15 Säkerhetsprofilen för vaccin mot humant papillomvirus (HPV) ska klargöras ytterligare av EMA ...................... 15 Långvarig restnotering för Zovirax 3 % ögonsalva ........ 16 Calcium-Sandoz injektionsvätska försvinner från marknaden ............................................................................................ 16 – Behandlingsrekommendation ................................................. 18 – Bakgrundsdokumentation .......................................................... 26 Frågor till Läkemedelsverket Frågor till Läkemedelsverket ............................................................ 17 Respiratoriskt syncytialvirus – bakgrund ............................... Virologi, diagnostik och smittspridning ................................... Profylax mot RSV-infektion till barn som är födda extremt prematurt, barn med lungsjukdom eller vissa andra tillstånd ..................................................................... Profylax mot RSV-infektion till hjärtsjuka barn ................. Behandling vid RSV-infektion .......................................................... RSV-infektion vid immunsuppression samt hos vuxna och äldre ................................................................................ 27 31 33 39 42 46 Läkemedelsmonografier ellaOne (ulipristalacetat) – receptfrihet .................................. Hemangiol (propranolol) ..................................................................... Moventig (naloxegol) ............................................................................. Translarna (ataluren) ............................................................................. Xultophy (insulin degludek/liraglutid) ..................................... 49 51 54 57 61 Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar .............................................................................................. 67 Biverkningsblanketter Uppgift om biverkningar hos djur .................................................... 76 Biverkningsrapport från sjukvården ............................................. 77 Informationsblad om patientsäkerhet för medicintekniska produkter .................................................................. 79 Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer ...................................................................... 80 I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 3 NYHE TER OCH R APPORTER Nyheter och rapporter Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat. Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om. Ny EU-gemensam symbol för internethandel med läkemedel Nu införs en ny EU-gemensam symbol för internethandel med läkemedel. Alla som har tillstånd att sälja läkemedel på distans via internet ska ha symbolen på sina webbplatser. Syftet är att konsumenten enklare ska kunna hitta de lagliga aktörerna. Figur 2. Den nationella symbolen för apotek som infördes 2009. Den EU-gemensamma symbolen (se Figur 1) visar vilka som lagligt får sälja läkemedel på internet. Konsumenten ska genom att klicka på symbolen snabbt kunna se om den aktuella webbplatsen har anmält webbhandel med läkemedel och i vilket land. Varje lands läkemedelsmyndighet ansvarar för en lista med registrerade webbhandlare som man länkas till när man klickar på symbolen. På Läkemedelsverkets webbplats finns en lista över alla aktörer i Sverige som har anmält webbhandel med läkemedel. Syftet med symbolen är att konsumenten enkelt ska kunna avgöra om handeln är laglig. Svenska apotek ska också visa den nationella apotekssymbolen (se Figur 2). Figur 1. Den nya EU-symbolen för webbhandel med läkemedel. Faktaruta 1. Olagliga läkemedel. • • Olagliga läkemedel är ett allvarligt problem för sjukvården i många länder med dålig regulatorisk kontroll. I EU har ökad internethandel medfört att konsumenter allt oftare kommer i kontakt med olagliga läkemedel. Olagliga läkemedel är läkemedel som inte är godkända och som – kan vara piratkopior eller vara av dålig kvalitet – kan sakna aktiv substans eller innehålla fel mängder – kan innehålla ämnen som är hälsofarliga, till exempel läkemedelssubstanser som inte angivits på förpackningen. Det enda sättet att skydda sig mot olagliga läkemedel är att handla från apotek och handlare med tillstånd att sälja läkemedel! Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se 4 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 NYHE TER OCH R APPORTER Biverkningsrapportering – hur gör man? Den 25 juni 2015 publicerade Läkemedelsverket en eutbildning angående biverkningsrapportering. Utbildningen är framtagen i samverkan med regionala biverkningscentra inom universitetslandstingen och genomförs som en självstudie. Materialet finns tillgängligt via Läkemedelsverkets webbplats och är främst tänkt att användas vid olika utbildningar av hälso- och sjukvårdspersonal inom både grund- och fortbildning. Utbildningsmaterialet förklarar och besvarar frågor kring varför, vad, hur och vem som kan eller ska biverkningsrapportera och innehåller även olika fallexempel. Det belyser rapporteringens betydelse för läkemedelssäkerheten och regelverk som styr denna verksamhet. Den rapportering av biverkningar som hälso- och sjukvårdspersonal lämnar in fyller en viktig funktion i det löpande säkerhetsarbetet med godkända läkemedel. Även biverkningsrapporter från konsumenter utgör sedan 2008 en del i säkerhetsarbetet med läkemedel. Du hittar materialet på Läkemedelsverkets webbplats (www.lakemedelsverket.se). Öppna gärna utbildningen i presentationsvy för bästa funktionalitet av länkarna. Antipsykotiska läkemedel och akuta diabeteskomplikationer Det är väl känt att antipsykotiska läkemedel kan öka risken för typ 2-diabetes. Läkemedelsverket vill nu även uppmärksamma att det förekommer akuta diabeteskomplikationer. I vår svenska biverkningsdatabas finns 87 rapporter om antipsykotiska läkemedel där den rapporterade reaktionen varit hyperglykemi/diabetes. De flesta rapporter berör ett potentiellt samband mellan behandling med antipsykotiska läkemedel och utveckling av typ 2-diabetes, alternativt ett försämrat blodsockerläge vid känd diabetes. Det finns också ett fåtal rapporter som beskriver situationer med akuta metabola störningar såsom hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom eller diabetisk ketoacidos. Ett par sådana rapporter presenteras nedan. Ökad risk för diabetes vid schizofreni Risken för att utveckla diabetes är tre till fyra gånger förhöjd hos personer med schizofreni. En del av diabetesrisken sammanhänger med övervikt, vilken i sin tur kan vara betingad av exempelvis inaktiv livsstil, ohälsosamma kostvanor och/ eller läkemedelsbehandling. En känd biverkning vid behandling med de flesta antipsykotiska läkemedel är viktökning. Den är särskilt uttalad för olanzapin, klozapin och quetiapin och ses i mindre grad med risperidon och första generationens antipsykotika. Viktökningen ses som regel tidigt i behandlingen (inom de första sex veckorna) för att sedan plana ut. Totalt kan den uppgå till 20–25 kg. Viktuppgång är därför en tidig parameter som kan indicera en senare utveckling av metabolt syn- drom, som i sin tur ökar risken för typ 2-diabetes och hjärtkärlkomplikationer (1). Det är även känt att behandling med antipsykotika kan öka risken för diabetes utan relation till viktuppgång (1). Risken är förhöjd framför allt för olanzapin och i något lägre grad för klozapin. Patologiskt fasteglukos är vanligen ett sent tecken på metabol påverkan. För flera antipsykotiska preparat finns dock enstaka fall beskrivna med en hastigt utvecklad diabetes tidigt efter insättande av antipsykotisk behandling (2). ”Diabetesrisken är tre till fyra gånger förhöjd hos personer med schizofreni” Akuta komplikationer Grav metabol störning i samband med typ 2-diabetes kan antingen resultera i diabetisk ketoacidos eller ett hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom (HHS, benämns även hyperosmolärt non-ketotiskt syndrom [HNKS]). Den kliniska bilden vid de båda tillstånden liknar varandra och laboratoriediagnostik krävs för att skilja dem åt. Utlösande faktorer är ofta infektioner eller andra akuta sjukdomar såsom hjärtinfarkt, stroke eller trauma. Avgörande för om en inkompenserad diabetes utvecklas till diabetisk ketoacidos eller HHS anses framför allt vara I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 5 NYHE TER OCH R APPORTER balansen mellan insulin och insulin-antagonistiska hormoner. Insulinbrist samt höga nivåer av katekolaminer och glukagon leder till ökad ketonkroppsproduktion och främjar utvecklingen av diabetisk ketoacidos. Vid HHS kan istället insulinresistens vara det dominerande problemet och svår hyperglykemi kan uppstå utan samtidig ketoacidos. Vid HHS är den cirkulerande mängden insulin låg men tillräcklig för att förebygga lipolys, vilket är orsaken till att ketoacidos inte utvecklas (3). Hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom Hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom är en sällsynt komplikation som oftast drabbar äldre patienter (60–75 år) med känd eller nydebuterad typ 2-diabetes. Mortaliteten är hög (30–60 %) (3). Den svåra dehydrering som uppstår till följd av hyperglykemi och osmotisk diures är ofta huvudproblemet. I laboratoriestatus saknas ketoacidos. Vanligen är B-glukos > 33 mmol/l (referensvärde [ref] för icke fastande < 10) och S-osmolalitet > 320 mosmol/kg (ref 280–300). S-osmolalitet kan uppskattas med formeln: 2 × S-Na + B-glukos + S-urea (3). ”Hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom är en sällsynt komplikation” Diabetisk ketoacidos Diabetisk ketoacidos är en akut komplikation som vanligen förknippas med typ 1-diabetes, men ketoacidos förekommer även vid typ-2 diabetes. Hos patienter med typ 2-diabetes och ketoacidos är B-glukos vanligen > 20 mmol/l (ref för icke fastande < 10), pH < 7,30 (ref 7,35–7,45) och/eller standardbikarbonat < 17 mmol/l (ref 22–27). Dessutom är ketoner i blod klart förhöjda (4). Fall 1 Kvinna i 70-årsåldern med paranoid schizofreni och upprepade aspirationspneumonier. Hon behandlas med klozapin 300 mg till natten, övrig medicinering består av levomepromazin 25 mg vid behov, levotyroxin, alprazolam, zopiklon, alimemazin, esomeprazol, paracetamol, och terbutalin. P-glukos cirka 10 mmol/l två månader före insjuknandet, men helt normalt ytterligare två månader tillbaka i tiden. Från gruppboendet rapporteras feber sedan ett dygn tillbaka och glukossticka med ”high-high”. I ambulansen är patienten medvetandesänkt (RLS 3), blodtryck 70/40 mmHg och temperatur 38,8 grader. Behandling med intravenös vätska påbörjas omgående. Vid ankomst till sjukhus har blodtrycket stigit till 90/50 mmHg. Patienten är fortsatt medvetandesänkt, men ej nackstel. Babinskis tecken saknas. P-glukos 86,7 mmol/l (senare värden sjunkande: 67, 59 etc.), S-Na 161 mmol/l (ref 137–145), S-Kalium 4,0 mmol/l (ref 3,6 – 4,6), S-kreatinin 209 µmol/l (ref 50 –90), S-osmolalitet 457 mosmol/kg (ref 280–300), pH 7,27 (ref 7,35–7,45). Datortomografi av thorax visar litet infiltrat. 6 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 Fortsatt behandling med vätska, insulin, antibiotika etc. utan att situationen stabiliseras och patienten avlider påföljande dag. Fall 2 Drygt 80-årig kvinna med mångårig psykossjukdom som vårdas på ett äldreboende. Medicinerar med risperidon 3 mg/dag (sedan sex månader tillbaka), samt litium, karbamazepin, diazepam, oxazepam, zopiklon, simvastatin, furosemid och hydroxizin. Hon hittas okontaktbar i sängen och ambulans tillkallas. Vid ankomst till sjukhus är p-glukos 80,7 mmol/l, S-Na 139 mmol/l (ref 137–145), S-kreatinin 341 µmol/l (ref 45–90), S-urea 22,6 mmol/l (ref 3–10). Blodgas med pH 7,05 (ref 7,35–7,45) och BE -25 mmol/l (ref −3 till 3). (Uppgift om S-osmolalitet saknas, men kan skattas till 380 mosmol/kg; ref 280–300). Datortomografi av hjärnan visar inte något anmärkningsvärt. Hon behandlas på IVA. All tidigare medicinering seponeras. Under de första dagarna är hon ej kontaktbar, men vaknar successivt till. Inom fyra dygn har blodproverna, förutom blodsocker, i stort normaliserats. Fortsätter med insulin en till två månader som därefter kan seponeras och patienten klarar sig med enbart kostbehandling. Litium återinsätts. Fall 3 En knappt 50 år gammal man med bipolär sjukdom, hypertoni och obesitas (vikt 110 kg). HbA1c fyra månader före insjuknandet på 5,5 % (ref < 5,0 %). Behandling med olanzapin 20 mg/dag påbörjas på grund av maniskt skov. Därutöver sedan tidigare medicinering med levomepromazin, klorpromazin, zuklopentixol, valproinsyra, zopiklon och metoprolol. Sex dagar efter behandlingsstart med olanzapin blir patienten medvetandesänkt och inkommer till sjukhus med P-glukos 84 mmol/l, S-Na 151 mmol/l (ref 137–145), S-K 4,8 mmol/l (ref 3,6–4,6), S-kreatinin 332 µmol/l (ref 60–105), S-osmolalitet 475 mosmol/kg (ref 280–300), pH 7,17 (ref 7,35–7,45). HbA1c 16 % (ref < 5,0 %). Datortomografi av buken visar lätt till måttlig pankreatit. Amylas 7,7–13 µkat/l (ref 0,4–2,0). Patienten vårdas på IVA och tillfrisknar. Sammanfattning Sammanfattningsvis ökar antipsykotiska läkemedel risken för att insjukna i typ 2-diabetes. Det är känt att man även kan insjukna relativt hastigt i en akut komplikation, till exempel hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom, som har en mycket allvarlig prognos. Läkemedelsverket framhåller vikten av en adekvat uppföljning vid behandling med antipsykotiska läkemedel. Referenser 1. Läkemedelsbehandling vid schizofreni – behandlingsrekommendation. Information från Läkemedelsverket 2013;24(5):15–27. 2. Gothefors D. Kliniska riktlinjer att förebygga och handlägga metabol risk hos patienter med allvarlig psykisk sjukdom. 2010. www.svenskpsykiatri.se 3. Attvall S. Hyperosmolärt non-ketotiskt syndrom (HNKS). Internetmedicin 2015-02-05. www.internetmedicin.se 4. Elvanides H, Eriksson JW. Ketoacidos förekommer även vid typ 2-diabetes. Läkartidningen 1999;96(34):3529–34. NYHE TER OCH R APPORTER Rapportera negativa händelser och tillbud med diabetesprodukter Det är viktigt att personal i diabetesvården uppmärksammar och rapporterar negativa händelser och tillbud med de medicintekniska produkter som används av personer med diabetes. Läkemedelsverket har under 2013 och 2014 fått in endast tio rapporter från vården där anmälan gäller en diabetesprodukt. Under samma period inkom 170 (2013) respektive 540 (2014) rapporter från tillverkare. De rapporterade händelserna handlade om insulinpumpar, insulinpennor och engångsprodukter som används vid behandling av diabetes. Vad gäller blodsockermätare, blodsockerstickor och sensorer rapporterade tillverkarna totalt 15 händelser under de två aktuella åren. Användarna av diabetesprodukter har numera ofta direktkontakt med leverantörer även när det uppstår problem. Detta kan vara en av anledningarna till att vårdpersonalen inte alltid får kännedom om de problemsituationer som har uppstått vid användning av produkter. Den stora skillnaden mellan antalet rapporter från tillverkare, i förhållande till antalet rapporter från vården, kan även till viss del förklaras av skillnader i bedömningen av rapporteringskriterier. För att kunna upptäcka alla förekommande fel och brister med produkter behöver vårdpersonalen arbeta mer proaktivt och ställa frågor till diabetespatienter om hur deras produkter fungerar samt rapportera eventuella händelser, både till berörda tillverkare och till ansvariga myndigheter. ”Vårdpersonal har en viktig roll i det förebyggande arbetet kring patientsäkerheten” Rapporteringar är en stor hjälp för att identifiera områden där förbättringsbehov finns och för att minska riskerna med produkterna. Vården kan därmed vara aktivt delaktig i den framtida utvecklingen av säkrare och mer ändamålsenliga diabetesprodukter. Negativ händelse och tillbud – medicinteknik Rapporteringsplikten beskrivs i Socialstyrelsens föreskrifter (SOSFS 2008:1) om användning av medicintekniska produkter i hälso- och sjukvården. Inom varje verksamhet ska det finnas en anmälningsansvarig utsedd av verksamhetschefen och en rutin ska finnas för att anmäla dessa händelser. Till en negativ händelse eller tillbud räknas • funktionsfel och försämring av en produkts egenskaper eller prestanda, • felaktigheter och brister i märkningen eller bruksanvisningen, som kan leda till eller har lett till en patients, en användares eller någon annan persons död eller en allvarlig försämring i hälsotillståndet. Läkemedelsverket vill understryka vikten av rapporteringar vid negativ händelse och tillbud med diabetesprodukter. Om en patient eller användare fått eller riskerar att få en påverkan på sitt hälsotillstånd gäller rapporteringsplikten. Händelsen kan till exempel handla om knappar på en insulinpump som har slutat att fungera, en infusionsslang som läcker, en nål som har gått av eller en bruksanvisning som är felaktig. Även en svårhantering produkt eller en bristfällig alternativt missvisande bruksanvisning kan behöva rapporteras för att förhindra framtida negativa händelser och tillbud. En aktiv rapportering från diabetesvården kan på sikt även bidra till ökad kunskap om oönskade effekter med diabetesprodukter, samt bidra till ökad forskning och utveckling inom området. Viktigt att rapportera Vårdpersonalen har en viktig roll i det förebyggande arbetet kring patientsäkerheten. Att uppmärksamma negativa händelser och tillbud och rapportera dessa utgör en grund för arbetet med att minimera risken för liknande situationer som kan leda till att patienter/användare riskerar att skadas och måste uppsöka sjukvården. En rapportering till tillverkare och myndigheter ska ses som ett tecken på att verksamheten har fungerande rutiner i sitt säkerhetsarbete kring patienter och användare av diabetesprodukter. Rapportering Rapporteringsblanketten kan hämtas både från Läkemedelsverkets och IVO:s (Inspektionen för vård och omsorg) webbplatser, se www.lv.se respektive www.ivo.se. Rapporten skickas till tillverkaren av produkten med en kopia till Läkemedelsverket. Läkemedelsverket övervakar därefter tillverkarens utredning av händelsen samt att tillverkaren vidtar de åtgärder som krävs. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 7 NYHE TER OCH R APPORTER Principer för bedömning vid godkännande av biosimilarer En biosimilar är ett biologiskt läkemedel som innehåller den aktiva substans som finns i ett redan godkänt biologiskt originalläkemedel (så kallad referensprodukt). För att biologiska läkemedel ska godkännas som ”biosimilara” fordras en omfattande karakterisering av biofarmaceutisk och biologisk likhet med referensprodukten. Om likhet i dessa avseenden övertygande visats kan kunskapen om den kliniska effekt- och säkerhetsprofilen för referensprodukten i stor utstäckning extrapoleras till det nya läkemedlet, och därmed minskar behovet av klinisk dokumentation för ett regulatoriskt godkännande. Denna artikel beskriver de grundläggande principerna för den regulatoriska värderingen av biosimilarer. Bakgrund och definitioner I takt med att fler biosimilarer blir godkända ökar intresset för frågan om deras förväntade effekt- och säkerhetsprofiler i relation till referensprodukten. Vi har numera en tämligen lång och gynnsam erfarenhet av biosimilarer (epoetin, filgrastim, tillväxthormon) där de första godkändes 2006. Med början 2013 har monoklonala antikroppar, som till sin struktur är mer komplexa, godkänts som biosimilarer, och fler ansökningar för godkännande är att vänta de närmaste åren. Avsikten är här att kort beskriva den dokumentation som krävs för att godkänna en biosimilar. De flesta biosimilarer godkänns i den centrala regulatoriska proceduren, det vill säga att värderingen görs gemensamt av alla EU-länder. De definitioner av generika och biosimilarer som ges i läkemedelslagstiftningen är likartade. För båda gäller att definitionerna baseras på likhet med substansen som den föreligger i referensprodukten och att det ska finnas lång erfarenhet av referensprodukten (> 10 år på EU-marknaden). Normalt har biosimilarer, liksom generika, samma läkemedelsform och samma styrka som referenspreparatet. Godkännandet omfattar också i normalfallet referensproduktens alla indikationer. Dokumentationskrav Den kemiska strukturen hos aktiva substanser i generika är mindre komplexa än hos biologiska läkemedel och kan fullständigt karakteriseras. Den kliniska dokumentationen kan då inskränkas till ekvivalensstudier som måste visa att upptaget av generikaformuleringen uppfyller strikta kriterier för likhet med referensprodukten. För biologiska läkemedel såsom terapeutiska proteiner, med deras större komplexitet jämfört med generiska små molekyler, kan strukturell likhet inte fullständigt visas med fysikalkemiska metoder; det vill säga att kliniskt relevanta skillnader mot referensprodukten inte kan uteslutas endast genom karaktärisering av molekylen. Därför krävs i all- 8 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 mänhet, förutom att likhet i struktur demonstreras, studier av farmakokinetik och farmakodynamik för att ytterligare bekräfta att inga kliniskt relevanta skillnader missats vid den fysikalkemiska karaktäriseringen. Behovet av kliniska studier styrs av hur pass övertygande likhet som har visats i termer av struktur, farmakokinetik och farmakodynamik. Om övertygande likhet visas i dessa avseenden minskar behovet av omfattande kliniska studier som dessutom ofta är mer okänsliga för att detektera skillnader. ”Strukturell likhet kan inte fullständigt visas med fysikalkemiska metoder” Fysikalkemisk och biologisk karakterisering Förutom omfattande studier för att visa jämförbara fysikalkemiska egenskaper krävs biokemiska karakteriseringsstudier för att säkerställa att biosimilar och referensprodukt uppträder på samma sätt i såväl bindningsstudier som i studier av biologisk aktivitet in vitro. Den dokumentation som krävs är jämförbar med de krav som ställs för godkännande av en ändring i tillverkningsprocessen hos ett redan godkänt biologiskt läkemedel. För alla läkemedel finns en viss variation mellan olika satser men variationen är generellt större för biologiska läkemedel. Denna variation måste hålla sig inom givna specifikationsgränser. Värderingen av biosimilaritet tar hänsyn till sådan variation för såväl referensprodukten som för biosimilaren. I den fysikalkemiska karakteriseringen av den aktiva substansen ingår givetvis att kartlägga det aktiva proteinets molekylvikt och aminosyrasekvens, dess glykosyleringsmönster, dess sekundära och tertiära struktur, men också att dokumentera vilka strukturella varianter av proteinet som förekommer och i vilka relativa mängder de föreligger. Värdcellsproteiner eller andra rester från den cellinje som använts i produktionen måste kvantifieras. Vidare behöver den slutliga läkemedelsformuleringens lämplighet (exempelvis pH, osmolalitet) och stabilitet (eventuell tendens till aggregat och partikelbildning, andra nedbrytningsprocesser) studeras. När det gäller bindningsstudier och mått på biologisk aktivitet kan karakteriseringen exemplifieras med vad som kan krävas för monoklonala antikroppar riktade mot TNFα, se Tabell I. I studier av bindning och biologisk aktivitet är det viktigt att metoderna är tillräckligt känsliga för att detektera så små skillnader mellan referens- och biosimilarprodukt att de rimligen saknar klinisk betydelse. NYHE TER OCH R APPORTER Tabell I. Karakterisering av biologisk aktivitet in vitro (anti-TNFɑ-antikroppar). Bindningsstudier Biologisk aktivitet TNFɑ binding FcyRIa binding FcyRIIa binding FcyRIIb/c binding FcyRIIIa binding FcyRIIIb binding FcRn C1q receptor binding Inhibition of TNFɑ induced cytotoxicity assay NFkB Reporter Gene Assay ADCC CDC Prekliniska och kliniska dokumentationskrav Prekliniska djurmodeller har i allmänhet en mycket begränsad plats i värderingen av biosimilaritet då adekvata modeller oftast saknas. Farmakokinetik Som en del av det kliniska programmet ingår farmakokinetiska studier där man jämför referens- och biosimilarprodukt. För att biosimilaren ska kunna accepteras krävs det att produkterna visar likhet i relevanta kinetikparametrar (AUC och Cmax) i dessa studier. Då produkterna som jämförs inte innehåller identisk aktiv substans, till skillnad från situationen med ett generikum, ställs också krav på likhet i parametrar som beskriver eliminationsfasen (clearance eller halveringstid) av koncentrationstidskurvan (kinetikprofilen). ”Ett problem kan vara att publika data för referenspreparatet många gånger är begränsade” Farmakodynamiska och kliniska studier Som för all annan dokumentation som syftar till att visa likhet mellan biosimilar och original utgörs de kliniska effektoch säkerhetsstudierna av ekvivalensstudier. De syftar således inte till att oberoende dokumentera effekten av biosimilaren, utan görs för att komplettera den övriga karaktäriseringen av likhet med referensprodukten. För att renodla möjligheterna att detektera eventuella skillnader är det önskvärt att om möjligt studera läkemedlen i monoterapi, helst i en så homogen population som möjligt och på ett indikationsområde där originalet visat hög aktivitet. Därutöver tenderar farmakodynamiska utfallsmått att vara känsligare än mer kliniskt relevanta utfall vad gäller att påvisa eventuella skillnader mellan biosimilar och original. Den kliniska dosen av läkemedel är ofta högre än den dos som behövs för att uppnå maximal effekt på gruppnivå. Detta minskar möjligheterna att påvisa skillnader mellan biosimilar och original, varför en jämförelse av lägre doser, där relationen mellan koncentration och effekt är skarpare, ofta är att föredra. Av sådana skäl skiljer sig ofta den kliniska studiedesignen i ett biosimilarprogram från det vanliga när en ny produkt utvecklas. När det gäller kliniska studier finns för vissa typer av produkter accepterade farmakodynamiska markörer såsom stegring av neutrofila leukocyter inducerat av filgrastim, eller glukosbehov vid kontrollerad infusion av insulin. Här kan man värdera likhet i uppnådd effekt mellan referens och test på olika dosnivåer, och i friska försökspersoner. I princip kan farmakodynamikstudier även utföras med biomarkörer som saknar uppenbart samband med klinisk effekt, under förutsättningen att underliggande farmakologi är välkarakteriserad och att tydligt samband mellan dos/exponering och aktivitet kan visas i studier med två eller flera doser. När det gäller säkerhetsprofilen är grundprincipen densamma, det vill säga skillnader mot referensprodukten accepteras inte. Dock kan biosimilaren i vissa avseenden tillåtas uppvisa fördelar, till exempel om mängden värdcellsproteiner eller andra föroreningar är lägre eller om en lägre immunogenicitet eller färre infusionsreaktioner kan förväntas. Eftersom tillverkningsprocessen kan skilja sig mellan biosimilar och referensprodukt måste processrelaterade föroreningar kvalificeras avseende toxicitet oberoende av referensproduktens dokumentation. Just kartläggning av eventuellt annorlunda immunogenicitet än hos referensprodukten är en av de mest betydelsefulla aspekterna av säkerhetsdokumentationen för en ny biosimilar. Syftet med de kliniska effekt- och säkerhetsstudierna är således att ytterligare stödja att den likhet som visats i den övriga dokumentationen leder till likhet också i detta avseende. Däremot kan påvisade olikheter, till exempel avseende farmakokinetik, inte kompenseras av likhet i effekt och säkerhet. Detta på grund av den lägre förmågan att detektera skillnader i sådana studier. Ett problem för företag som söker godkännande för en biosimilar kan vara att publika data för referenspreparatet många gånger är begränsade. Mer dokumentation finns då ofta hos de regulatoriska myndigheterna vilket ökar möjligheterna att identifiera eventuella behov av klarlägganden eller förtydliganden. En vanlig fråga när referensprodukten är godkänd för flera indikationer är om klinisk dokumentation bör krävas för biosimilaren för fler än en av de givna indikationerna. Mot bakgrund av den omfattande dokumentation som krävs vad avser kvalitet, biologisk aktivitet och farmakokinetik kan man, framför allt i de fall där farmakodynamisk ekvivalens vistats på ett övertygande sätt, godkänna biosimilaren för originalets samtliga indikationer trots att effekt och säkerhet dokumenterats endast för en indikation. Farmakodynamisk ekvivalens förutsätter att minst två dosnivåer undersökts och att det finns känsliga utfallsmått. Om inte farmakodynamisk ekvivalens övertygande kan visas kan bryggande studier mellan olika terapiområden krävas. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 9 NYHE TER OCH R APPORTER Säkerhetsuppföljning efter godkännande Utbytbarhet För alla nya läkemedel ska en riskhanteringsplan (Risk Management Plan, RMP) ingå i godkännandet som beskriver viktiga risker, hur dessa ska minimeras och följas upp efter marknadsintroduktion. I planen ingår en säkerhetsspecifikation, det vill säga en beskrivning av säkerhetsprofilen med viktiga identifierade risker, viktiga potentiella risker och eventuella brister i kunskapen. Vidare finns en farmakovigilansplan som beskriver hur de olika riskerna följs upp; dels som en del av den rutinmässiga uppföljningen (till exempel periodisk säkerhetsuppföljning), dels i vissa fall genom ytterligare åtgärder som exempelvis via olika former av ickeinterventionsstudier. I en riskminimeringsplan anges vilka försiktighetsåtgärder som implementeras via produktinformationen (kontraindikationer, varningar och försiktighet med flera) och om åtgärder utöver detta krävs, som exempelvis utbildningsprogram och patientkort. Säkerhetsspecifikationen och riskminimeringsplanen för referensprodukten och biosimilaren är i allmänhet lika. I farmakovigilansplanen ingår för vissa biosimilarer ytterligare karakterisering av immunogenicitet, eller sådan uppföljning i icke-interventionsstudier som redan krävts för referensprodukten. Det kan förväntas att sjukvården i vissa fall tar initiativ till att följa effekt och säkerhetsaspekter nationellt efter introduktion av en biosimilar, i till exempel befintliga kvalitetsregister. Detta i tillägg till den uppföljning som företaget åtagit sig att göra i samband med godkännandet. Minst lika angeläget bör det vara att följa upp helt nya biologiska läkemedel på liknande sätt. Sådana initiativ välkomnas av Läkemedelsverket som gärna också bistår med vetenskaplig rådgivning i samband med upprättande av protokoll för den typen av uppföljning. För analys av eventuella säkerhetsproblem är spårbarheten av produkten viktig. Den underlättas av att biosimilara läkemedel har ett annat kommersiellt namn än referensprodukten. Det finns legala krav på att det ska vara möjligt att spåra distributionen av en enskild tillverkningssats av en biologisk produkt ner på patientnivå. Dessa krav ska tillgodoses på nationell nivå och formerna för detta ingår alltså inte i det EU-centrala godkännandet. Någon generell teknisk lösning för att säkra spårbarhet ner till patientnivå finns ännu inte i Sverige, utan tills vidare ska batchnummer dokumenteras i patientjournal och/eller på annat sätt, exempelvis i befintliga patientregister. För produkter där patienten själv administrerar läkemedlet måste särskilda lösningar skapas. Möjligheter till utbytbarhet på apotek är något som beslutas nationellt och Läkemedelsverkets inställning är hittills att utbytbarhet på apotek inte accepteras. Läkemedelsverket bedömer det rimligt att undvika täta produktbyten eftersom det då kan vara svårare att relatera vissa typer av biverkningar, till exempel immunologiska sådana, till en specifik produkt. De positiva erfarenheter som finns från användningen av biosimilarer har dock lett till en diskussion i vissa EU-länder om en begränsad utbytbarhet baserad på samtycke hos patient och förskrivare. Läkemedelsverket följer dessa diskussioner samt de studier som pågår runt frågeställningen. ”För analys av eventuella säkerhetsproblem är spårbarheten av produkten viktig” Sammanfattning Godkännande av biologiska läkemedel som biosimilara syftar till att ställa relevanta krav på dokumentation av likhet för en produkt där betydande effekt- och säkerhetserfarenhet finns för referensprodukten. Förhoppningen är att konceptet, i likhet med generikalagstiftningen, ska ge möjlighet till minskade utvecklingskostnader, priskonkurrens och i slutändan billigare läkemedel och därmed möjlighet att ge fler patienter tillgång till effektiv behandling. Från kliniskt håll möts ibland biosimilarer med viss skepsis; man är förtrogen och trygg med referensprodukterna och fokuserar inte sällan på att klinikdokumentationen är begränsad. Man ska dock vara medveten om att kraven för att dokumentera likhet i fysikalkemiska karakteristika och biologiska effekter är omfattande, och att det mot den bakgrunden inte ter sig rimligt att begära nya stora kliniska studier för biosimilarer för att återigen dokumentera den effekt- och säkerhetsprofil som är väl känd för referensprodukten. Syftet med de kliniska studierna är snarare att komplettera den fysikalkemiska karaktäriseringen av likhet med originalprodukten. Vid större förändringar i tillverkningen av etablerade biologiska läkemedel har sedan en längre tid samma principer tillämpats för att visa att de inte leder till förändringar som skulle kunna påverka klinisk effekt och säkerhet. Det finns därför en betydande erfarenhet hos de regulatoriska myndigheterna att värdera likhet mellan biologiska produkter, ett arbete för vilket också alltmer raffinerade metoder står till förfogande. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se 10 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 NYHE TER OCH R APPORTER Förslag för att minska manipulering av recept för särskilda läkemedel Alla särskilda läkemedel ska som huvudregel bara få förskrivas elektroniskt. Detta har Läkemedelsverket och Socialstyrelsen föreslagit i en utredning till regeringen. Syftet är att försvåra möjligheterna att manipulera och förfalska recept. Regeringen gav under 2014 Läkemedelsverket i uppdrag att tillsammans med Socialstyrelsen utreda möjligheterna att minska, alternativt helt upphöra med, förskrivning av narkotiska läkemedel via särskilda receptblanketter. Den särskilda receptblanketten används vid förskrivning av alla läkemedel som klassas som särskilda läkemedel enligt bilaga 8 till Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2009:13), till exempel narkotiska läkemedel och anabola steroider. Elektronisk förskrivning som huvudregel För att komma tillrätta med problemet föreslår Läkemedelsverket och Socialstyrelsen skärpta krav på att alla särskilda läkemedel i huvudsak ska förskrivas elektroniskt. Det kan dock börja gälla först när samtliga förskrivare, även de som inte arbetar åt ett landsting eller en annan vårdgivare, har tillgång till elektroniskt förskrivarstöd. Möjligheten att skriva ut särskilda läkemedel på andra sätt än elektroniskt föreslås finnas kvar endast i undantags- och brådskande fall. Det gäller till exempel vid strömavbrott, driftstörningar eller vid förskrivning till personer som saknar svenskt personnummer. Förslag att förvara recept på apotek ”Syftet är att försvåra möjligheterna att manipulera och förfalska recept” Inte ovanligt med manipulering av särskilda receptblanketter En liten del av alla recept på särskilda läkemedel, cirka 3 200 i månaden, skrivs fortfarande ut på pappersblanketter. Trots att pappersrecepten har speciella säkerhetsdetaljer är det inte ovanligt att de manipuleras eller förfalskas. En vanlig form av manipulering är att den ”etikett” som klistras på receptet vid en expediering rivs bort så att det ser ut som om receptet inte är expedierat. Det förekommer även att patienten ändrar volymen förskrivna läkemedel. Branchorganisationen Svensk Apoteksförening har uppmärksammat uppemot hundra fall av manipulering under en halvårsperiod, men troligtvis finns ett mörkertal. Fram till dess att ett webbaserat ordinationsverktyg är tillgängligt för alla förskrivare föreslår Läkemedelsverket och Socialstyrelsen att alla pappersrecept på särskilda läkemedel måste förvaras på apoteket efter det första uttaget, vilket innebär att patienten måste återkomma till samma apotek för att hämta ut eventuellt resterande uttag. Begränsningen gäller inte om patienten väljer att omvandla pappersreceptet till ett e-recept. Vidare föreslås att färdigexpedierade recept, det vill säga när det inte finns några fler uttag av läkemedel kvar eller om giltighetstiden har passerat, inte ska få återlämnas till patienten utan behålls av öppenvårdsapoteket. Förslagen hanteras nu av regeringen och i nuläget går det inte att ange om eller när det kan bli aktuellt att införa dessa bestämmelser. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 11 NYHE TER OCH R APPORTER Förslag om att alla restnoteringar av läkemedel rapporteras Läkemedelsverket föreslår i en ny utredning att läkemedelsföretagen ska bli skyldiga att anmäla alla restnoteringar av läkemedel till myndigheten. Vidare föreslås att inkommen information om restnoteringar kontinuerligt publiceras på Läkemedelsverkets webbplats. Läkemedelsverket vill införa sanktionsmöjligheter mot företag som inte följer rapporteringsplikten. Med restnotering menas en läkemedelsbrist som uppstår då en tillverkare av olika skäl inte kan leverera ett läkemedel till en partihandlare, och vidare till apotek. Detta kan bland annat resultera i att apoteken inte kan lämna ut det förskrivna läkemedlet till patienter. Kvalitetsdefekter och oväntat stor efterfrågan Ett femtiotal restnoteringar anmäls årligen till Läkemedelsverket. De vanligaste orsakerna är kvalitetsdefekter, brist på aktiv substans, ändring i produktionsprocess, felbedömning i produktionsplanering, transportskador samt oväntat stor efterfrågan. De mest frekventa restnoteringarna har på senare år gällt antibakteriella medel för systemiskt bruk, medel mot ögonsjukdomar och vacciner. Underrapportering skapar problem Det föreligger en underrapportering av restnoteringar från läkemedelsföretagen. Detta gör det svårt för både apotek och sjukvård att i tid kunna hitta ersättningsbehandlingar, vilket i värsta fall kan innebära risker för patienten. Problemet med restnoteringar är inte begränsat till den svenska marknaden, utan är en fråga som uppmärksammats på både europeisk och global nivå de senaste åren. Anmälningsskyldighet och tillgängliggörande av information föreslås Läkemedelsverket fick i april 2014 i uppdrag av regeringen att fortsätta kartlägga omfattningen av restnoteringar med utgångspunkt från den rapport som myndigheten överlämnade 2013, samt att analysera hur information om restnoteringar på ett mer systematiskt sätt kan göras tillgänglig. Utredningens fokus har varit på läkemedelsdistribution, det vill säga kedjan från tillverkare till partihandel. De förslag som presenteras i utredningen är i huvudsak: • Lagstadgad skyldighet för läkemedelsföretag att anmäla restnoteringar till Läkemedelsverket. • Läkemedelsverket tillgängliggör kontinuerligt information om anmälda restnoteringar. För att förslagen ska kunna genomföras bör sekretessbrytande bestämmelser införas, liksom sanktionsmöjligheter riktade mot aktörer som underlåter att anmäla restsituationer. Syftet med förslagen är att sjukvården, apotek och ansvariga myndigheter snabbt får tillgång till aktuell information, vilket är en förutsättning för att så snabbt som möjligt hitta andra lösningar för patienterna. Det bidrar också till ett förbättrat kunskapsläge kring hur restsituationer uppstår och hur de kan hanteras på bästa möjliga sätt. Förslagen hanteras av regeringen och det går inte i nuläget att ange om eller när det kan bli aktuellt att införa dessa bestämmelser. Utredningen i sin helhet finns att läsa på: www.lakemedelsverket.se/rest Rättelse i behandlingsrekommendationen ”Läkemedelsbehandling vid astma” Ett ord har blivit felaktigt i behandlingsrekommendationen ”Läkemedelsbehandling vid astma” publicerad i Information från Läkemedelsverket 3:2015 samt på vår webbplats. På sidan 28 under rubriken ”Övriga icke-farmakologiska behandlingar” i stycket om temperaturreglerat laminärt luftflöde (TLA) har bokstaven ”o” fallit bort från ordet säsongsoberoende. Korrekt mening lyder ”Behandlingen kan vara ett alternativ som tilläggsbehandling till patienter med säsongsoberoende svår allergisk astma”. Korrigerad version av behandlingsrekommendationen finns nu publicerad på webbplatsen www.lakemedelsverket.se/behandlingsrekommendationer. 12 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 NYHE TER OCH R APPORTER Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) – behandlingsrekommendation webbpubliceras Uppdaterade rekommendationer för läkemedelsbehandling av KOL publiceras på Läkemedelsverkets webbplats den 16 oktober 2015. Det har funnits behov av att uppdatera behandlingsrekommendationerna för astma och KOL. Därför arrangerade Läkemedelsverket ett tvådagars expertmöte i november 2014. Uppdaterade behandlingsrekommendationer för astma publicerades i Information från Läkemedelsverket 3:2015. Av utrymmesskäl framflyttades publiceringen av behandlingsrekommendationerna för KOL. De nya rekommendationerna för läkemedelsbehandling av KOL baseras på de bakgrundsdokument som publiceras tillsammans med behandlingsrekommendationen samt på de vetenskapliga underlag om läkemedelsbehandling av KOL som tagits fram av Socialstyrelsen i samband med arbetet med de nya nationella riktlinjerna för astma och KOL. Uppdaterade rekommendationer för läkemedelsbehandling av KOL och tillhörande bakgrundsdokumentation publiceras på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se den 16 oktober 2015. Läkemedelsverket sammanfattar svensk forskning om narkolepsi och Pandemrix i vetenskaplig artikel Efter de första rapporterna om samband mellan narkolepsi och vaccination med Pandemrix initierades ett antal forskningsprojekt i samverkan mellan Läkemedelsverket, Karolinska Institutet och Folkhälsomyndigheten (tidigare Smittskyddsinstitutet). Resultaten från de olika studierna har nu sammanfattats i en artikel i Journal of Internal Medicine. Som svar på influensapandemin 2009–2010, A(H1N1) pdm09, genomfördes ett program för massvaccination i Sverige med vaccinet Pandemrix. Ett antal fall av narkolepsi bland vaccinerade barn och ungdomar rapporterades, vilket var oväntat. I en nyligen publicerad vetenskaplig översiktsartikel (1) i tidskriften Journal of Internal Medicine beskriver några av Läkemedelsverkets experter tillsammans med forskare från Karolinska Institutet och Folkhälsomyndigheten (dåvarande Smittskyddsinstitutet) de forskningsprojekt som bedrivits i syfte att undersöka signalen från den spontana biverkningsrapporteringen, att bedöma risker och bättre förstå möjliga orsakssamband. Några av resultaten En stor epidemiologisk studie visade 3–4 gånger ökad risk för narkolepsi hos vaccinerade barn och ungdomar. Ett viktigt fynd var att ingen ökad risk sågs för de andra neurologiska och autoimmuna sjukdomar som studerades. Genetiska studier bekräftade en association med allelen HLA-DQB1*06:02 vilken sedan tidigare har ett känt samband med narkolepsi. Ett antal studier med cellulära och molekylära experimentella metoder undersökte också möjliga samband mellan influensavaccination och narkolepsi. Serumanalyser visade att personer som vaccinerats med Pandemrix uppvisade en annorlunda immunologisk reaktivitet mot neuraminidas och hemagglutinin jämfört med dem som blivit infekterade av A(H1N1)-influensan. Patienter med narkolepsi hade också högre interferon gamma-produktion som svar på streptokockassocierade antigen. ”Ingen ökad risk sågs för de andra neurologiska och autoimmuna sjukdomar som studerades” Kommunikation med drabbade och media Beskrivningar av drabbade patienter liksom redovisade forskningsresultat har fått stor uppmärksamhet i media. I artikeln beskrivs hur viktigt det är att myndigheter använder öppen kommunikation och samarbetar med patientrepresentanter om allmänhetens förtroende för att vaccinationsprogram ska kunna behållas. Referenser 1. Feltelius N, Persson I, Ahlqvist-Rastad J, et al. A coordinated crossdisciplinary research initiative to address an increased incidence of narcolepsy following the 2009–2010 Pandemrix vaccination programme in Sweden. (Review Symposium). J Intern Med 2015;278(4):335–53. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 13 NYHE TER OCH R APPORTER Granskning av diabetesläkemedel av typen SGLT2hämmare inledd Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA inledde i juni en granskning av kanagliflozin, dapagliflozin och empagliflozin, även kända som SGLT2-hämmare, som används för att behandla typ 2-diabetes. Syftet med granskningen är att utvärdera risken för diabetesketoacidos, ett allvarligt tillstånd som kan utvecklas då insulinnivåerna är för låga. Diabetesketoacidos är vanligast hos personer med typ 1-diabetes, men förekommer även vid typ 2-diabetes. Granskningen inleddes i juni till följd av rapporter om diabetesketoacidos hos patienter som behandlas med SGLT2hämmare mot typ 2-diabetes. Samtliga fall var allvarliga och några krävde sjukhusvård. Vid diabetesketoacidos är vanligtvis blodsockervärdena höga men i ett antal av dessa rapporter var blodsockervärdena endast måttligt förhöjda, något som skulle kunna försena diagnos och behandling. Alla tillgängliga data om risken för diabetesketoacidos med SGLT2-hämmare kommer att granskas för att se om förändrade rekommendationer behövs för hur dessa läkemedel ska användas inom EU. Sjukvården har fått skriftlig information om risken för diabetesketoacidos och om hur man kan hantera den. Patienter som har frågor kring sina diabetesläkemedel bör rådgöra med sin läkare eller farmaceut. Det är viktigt att patienter med diabetes fortsätter att ta sin ordinerade behandling och inte slutar med den utan att först ha diskuterat med sin läkare. Följande SGLT2-hämmare är godkända i Sverige: Forxiga (dapagliflozin), Invokana (kanagliflozin), Jardiance (empagliflozin), Synjardy (empagliflozin/metformin), Vokanamet (kanagliflozin/metformin) och Xigduo (dapagliflozin/ metformin). Medicintekniska fokusområden Läkemedelsverket fokuserar 2015 inom området medicinteknik på tillsyn inom diabetesområdet, programvaror med medicinskt syfte och omsteriliseringsbara medicintekniska produkter. Myndigheten kommer att fortsatt bevaka inkomna rapporter om olyckor och tillbud. Under 2014 har infusionspumpar och fordon anpassade för rörelsehindrade varit två stora tillsynsprojekt som publicerats. Under 2014 publicerades även en rapport om kondomer som var ett tillsynsprojekt under 2013. Uppföljning av inkomna rapporter om olyckor och tillbud 2014 visade också, som tidigare, att problemen med programvaror med medicinskt syfte fortsätter att vara stort. Planen för 2015 är därför att fokusera på informationsspridning om regelverket som gäller för programvaror med medicinskt syfte. Under 2015 initieras även ett flerårigt projekt där Läkemedelsverket deltar i EU-gemensam marknadstillsyn av omsteriliseringsbara medicintekniska produkter. Projektet är ett led i de krav som EU-kommissionen ställde med anledning av skandalen med PIP-bröstimplantaten. Ett av kraven är ökad samverkan mellan medlemsländer vid marknadskontroll. För att tillgodose kravet på samverkan mellan medlemsländerna genomför Läkemedelsverket en förstudie under 2015 för att definiera vilka problem som föreligger inom produktområdet insulinpumpar och infusionsset. Användarna är många och konsekvenserna när produkterna inte fungerar är ofta mycket allvarliga. Förstudien kommer att användas som underlag för tillsynsplan 2016. 14 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 – Tillverkarnas rapporter saknar många gånger grundorsak, riskvärderingar och korrigerande åtgärder, säger Brita Liljestrand, utredare och projektledare för förstudien inom diabetesområdet. Uppföljning av inkomna rapporter om olyckor och tillbud visade att insulinpumpar och infusionsset är produktområden som behöver ses över. Fokusområden 2015 I planeringen av tillsynsprojekt för 2015 har Läkemedelsverket utgått från den omvärldsanalys Läkemedelsverket löpande gör samt den upprättade tillsynsplanen för 2014. I omvärldsanalysen har hänsyn tagits till trender som uppmärksammas i samband med uppföljning av inkomna rapporter om olyckor och tillbud, frågor som uppmärksammats av branschföreningar, enskilda företag, enskilda personer, nationella och internationella myndigheter. Inkomna rapporter om olyckor och tillbud är en viktig källa för att identifiera fokusområden och därför kommer Läkemedelsverkets process för att hantera inkomna rapporter om olyckor och tillbud att ses över under 2015. Målet är att Läkemedelsverkets tillsyn ska fokusera på de företag som inte har fungerande system för att rapportera olyckor och tillbud. Se även www.lakemedelsverket.se, fliken Publikationer/ Rapporter samt Tillsynsplaner. NYHE TER OCH R APPORTER Problem med näs-, mun- och halssprayer Läkemedelsverket har fått rapporter om att användare av näs-, mun- och halssprayer har fått allergiliknande reaktioner eller överkänslighetsreaktioner. Det är viktigt att användare av CE-märkta produkter läser och följer medföljande bruksanvisningar. Om det ändå uppstår någon typ av problem eller reaktioner och det är fråga om en medicinteknisk produkt bör tillverkaren kontaktas. Läkemedelsverket har tagit emot ett flertal anmälningar och rapporter om problem som har uppstått vid användning av olika typer av näs-, mun- och halssprayer. Problemen har handlat om allergiliknande reaktioner eller överkänslighetsreaktioner med både klåda, hosta och svullnad i slemhinnan. Inga reaktioner med allvarliga konsekvenser har rapporterats. Anmälningarna har rört produkter som används vid förkylning och som inte är läkemedel utan medicintekniska produkter. Både näs-, mun- och halssprayer är exempel på förkylningsprodukter som kan vara medicintekniska produkter och som i så fall omfattas av den medicintekniska lagstiftningens krav på säkerhet (CE-märkta enligt denna lagstiftning). Läkemedelsverket vill understryka vikten av att användaren av den här typen av produkter läser och följer de instruktioner som tillverkaren har försett produkterna med. Att läsa innehållsförteckningen rekommenderas särskilt för den som sedan tidigare har välkända allergier eller överkänslighet mot specifika ämnen. Användare som får någon form av reaktion eller problem vid användning av den här typen av produkt bör vända sig till tillverkaren och/eller försäljningsstället. Kontaktuppgifter till tillverkaren finns på produktförpackningen och i bruksanvisningen. Säkerhetsprofilen för vaccin mot humant papillomvirus (HPV) ska klargöras ytterligare av EMA Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har inlett en översyn av HPV-vacciner för att ytterligare klargöra aspekter gällande deras säkerhetsprofil. De HPVvacciner som är godkända i Sverige är Gardasil/Silgard, Gardasil 9 och Cervarix. Att nyttan med HPV-vacciner överväger riskerna ifrågasätts inte, och under pågående översyn är rekommendationerna för användningen av vaccinerna oförändrade. HPV-vacciner har givits till cirka 72 miljoner människor över hela världen och användningen förväntas förebygga många fall av livmoderhalscancer samt ett antal andra cancerformer och tillstånd som orsakas av HPV. Livmoderhalscancer är den fjärde vanligaste orsaken till död i cancer hos kvinnor världen över med tiotusentals dödsfall i Europa varje år, detta trots de screeningprogram som finns för att tidigt upptäcka cancern. EMA:s översyn ifrågasätter inte att nyttan med HPV-vacciner överväger riskerna. Liksom för alla godkända läkemedel övervakas säkerheten för dessa vacciner av den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté, PR AC. Den pågående översynen kommer att värdera tillgängliga data med fokus på sällsynta rapporter rörande två tillstånd: komplext regionalt smärtsyndrom (CRPS, ett kroniskt smärttillstånd som drabbar armar och ben) och posturalt ortostatiskt takykardiskt syn- drom (POTS, ett tillstånd som ger en onormal ökning av hjärtfrekvensen när man sätter eller ställer sig upp och orsakar symtom som yrsel och svimning, liksom huvudvärk, bröstsmärta och svaghet). Rapporter om CRPS och POTS hos unga kvinnor som har fått HPV-vaccin har värderats i samband med PR AC:s rutinmässiga säkerhetsövervakning. Ett orsakssamband mellan dessa tillstånd och vaccinering har inte kunnat fastställas. Båda tillstånden kan förekomma hos icke-vaccinerade individer och det anses angeläget att ytterligare se över om antalet fall som har rapporterats i samband med HPV-vaccinering är större än vad som kan förväntas. Vid översynen kommer PR AC att bedöma aktuell vetenskaplig kunskap och forskning som kan bidra till att klargöra antalet fall av CRPS och POTS efter vaccination och identifiera om det finns ett orsakssamband mellan HPV-vaccination och de två tillstånden. Utifrån denna utvärdering kommer PR AC att besluta om det finns behov av förändringar i produktinformationen för HPV-vaccinerna för att förbättra information till patienter och hälso- och sjukvårdspersonal. Under pågående översyn är rekommendationerna för användningen av vaccinerna oförändrade. När utredningen är klar överlämnas PR AC:s rekommendationer till EMA:s vetenskapliga kommitté (CHMP), som kommer att avge ett slutgiltigt utlåtande. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 15 NYHE TER OCH R APPORTER Långvarig restnotering för Zovirax 3 % ögonsalva En långvarig restsituation har uppstått för Zovirax ögonsalva. Tänkbara behandlingsalternativ är licensläkemedel innehållande substanserna aciklovir eller ganciklovir. En restsituation har uppstått för Zovirax 3 % ögonsalva. Marknadsförande företag har meddelat Läkemedelsverket att de har globala leveransproblem och att de inte räknar med att kunna leverera Zovirax ögonsalva igen förrän tidigast i mars 2016. Andra beredningsformer av Zovirax är fortsatt tillgängliga. Zovirax 3 % ögonsalva, som innehåller den aktiva substansen aciklovir, är indicerad för behandling av keratit (hornhinneinflammation) orsakad av herpes simplex-virus. Det finns inget annat godkänt läkemedel i form av ögonsalva som innehåller aciklovir. Alternativ till behandling med Zovirax är licensförskrivning av ögonsalva/gel innehållande aciklovir eller den likvärdiga substansen ganciklovir. För att få information om vilka läkemedel som går att anskaffa hänvisar vi till apotek. Det bör också noteras att det finns godkända orala läkemedel innehållande valaciklovir med indikationen behandling och suppression av recidiverande okulära HSVinfektioner. Se även www.lakemedelsverket.se, fliken Hälso-& sjukvård/ Förskrivning/Licens. Calcium-Sandoz injektionsvätska försvinner från marknaden Marknadsförande företag för Calcium-Sandoz, injektionsvätska, lösning 9 mg/ml, har meddelat Läkemedelsverket att produkten inte längre kommer att vara tillgänglig på den svenska marknaden. Calcium-Sandoz, injektionsvätska, lösning 9 mg/ml används främst vid akuta sjukhussituationer och är indicerat för kalciumbrist vid försämrad resorption och rubbningar i ämnesomsättningen: tetanus, spasmofili, rakitis, osteoporos samt hypokalcemi vid njurinsufficiens. Produkten används också vid vissa förgiftningstillstånd. Någon motsvarande godkänd produkt till Calcium-Sandoz, injektionsvätska, lösning 9 mg/ml finns för närvarande inte att tillgå på den svenska marknaden. Det går att ansöka om licens för läkemedel godkänt i annat land eller att använda extempore-beredning av liknande produkt. Vid förskrivning av licens- och extempore-preparat bör det observeras att kalciumkoncentrationen kan skilja sig från den i Calcium-Sandoz injektionsvätska, vilket måste beaktas vid doseringen. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se 16 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 ? F R ÅG O R T I L L L Ä K E M E D E L S V E R K E T Frågor till Läkemedelsverket Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området. De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom. Har du en fråga? Vi nås via e-post registrator@mpa.se eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 8.00–20.00. Jag är glutenintolerant och det är därför viktigt för mig att veta om ett läkemedel innehåller gluten. Står det i innehållsförteckningen om det ingår? Är det verkligen värt besväret att som konsument rapportera biverkningar till er? Jag fick ingen återkoppling när jag skickade in min rapport. I ett läkemedels bipacksedel och produktresumé finns alla innehållsämnen angivna, såväl verksamma substanser som hjälpämnen. Just ordet ”gluten” skrivs inte ut eftersom det varken förekommer som hjälpämne eller aktiv substans. Det du istället ska vara observant på är om det står ”stärkelse” i förteckningen över innehållsämnen. Stärkelse är ett godkänt hjälpämne som ingår i många läkemedel som till exempel bindemedel eller fyllnadsmedel. Det finns olika typer av stärkelse, såsom majs-, ris-, potatisoch vetestärkelse. Vetestärkelse kan innehålla gluten och ingår i några få läkemedel. För att vetestärkelse ska få användas vid tillverkning av läkemedel ska proteinhalten vara lika låg som den är hos livsmedel som får kallas glutenfria. Läkemedel innehåller dessutom bara små mängder stärkelse jämfört med livsmedel. Därför kan även patienter med glutenintolerans i allmänhet äta dessa läkemedel utan besvär. Det ska framgå av bipacksedeln och produktresumén för ett läkemedel om det innehåller stärkelse och i så fall av vilken typ. Läkemedel som innehåller vetestärkelse ska enligt regelverket vara försedda med en särskild varning. I hjälpämnet ”pregelatiniserad stärkelse” får endast stärkelse från majs, ris eller potatis användas vid tillverkningen, men inte stärkelse från vete. Därför är det helt fritt från gluten. Alla biverkningsrapporter som inkommer till Läkemedelsverket tas om hand och bedöms. Rapporterna analyseras och syftet är att identifiera mönster och tendenser bland biverkningsrapporterna och på så sätt få ny kunskap om läkemedlens biverkningar. Läkemedelsverket gör ingen utredning av den enskilda patienten i samband med att en biverkningsrapport kommer in, det är i första hand en fråga för sjukvården. Trots att du inte får någon personlig återkoppling på en inskickad biverkningsrapport är den en mycket viktig del i säkerhetsuppföljningen av läkemedel som kan leda till olika åtgärder och bidra till en säkrare läkemedelsanvändning. Biverkningar kan rapporteras för ett läkemedel oavsett om det har använts enligt vad som anges i den godkända produktinformationen eller inte. I läkemedlets bipacksedel står det längst ner ”innehavare av godkännande för försäljning” och därefter ”lokal företrädare”. Vad är skillnaden? Innehavaren av godkännande för försäljning är det företag som har marknadsföringstillståndet för produkten. Om detta företag är utländskt är det vanligt att de utser en lokal företrädare i Sverige som fungerar som kontakt utåt i landet och företräder företaget som har marknadsföringstillståndet. Ibland står det istället ”lokalt ombud” i bipacksedeln och det är detsamma som lokal företrädare. Kan jag som läkare förskriva isotretinoin för eget bruk trots att jag inte är dermatolog? Enligt Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2013:9) om förordnande och utlämnande av läkemedel som innehåller isotretinoin får ett läkemedel som innehåller isotretinoin utlämnas från apotek endast om det har förskrivits av en läkare med specialistkompetens i dermatologi. Dessa regler gäller även vid förskrivning för eget bruk. Läkare som inte är specialister inom dermatologi kan söka dispens hos Läkemedelsverket. Kompetensen ska vara relevant för den indikation som ansökan avser och ansvarig dermatolog eller verksamhetschef ska tillstyrka ansökan och försäkra att vårdorganisationen garanterar en säker användning av läkemedlet. En dispens är ett tillstånd knutet till en förskrivare och en arbetsplats. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 17 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Handläggning av RSV-infektioner – behandlingsrekommendation Sammanfattning Humant respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är en vanlig luftvägspatogen som kan orsaka allvarlig nedre luftvägssjukdom hos spädbarn, immunsupprimerade och äldre individer. Behandlingen av sjukdomen är i första hand symtomatisk och understödjande. Profylaktiskt är allmänna åtgärder för att undvika smitta av största vikt. Inhalationsbehandling med ribavirin mot RSVbronkiolit hos spädbarn har i praktiken helt upphört efter att en systematisk översikt visat på tveksamt terapeutiskt värde. Palivizumab (Synagis), en monoklonal humaniserad IgG1K-antikropp, godkändes 1999 som profylax mot RSV-infektion hos högriskbarn yngre än två år. Palivizumab har visats minska behovet av sjukhusvård på grund av RSV hos vissa högriskgrupper, men har inte visats ha någon effekt på mortalitet. Nya data talar för en fortsatt mer restriktiv hållning än vad de godkända indikationerna anger. Bakgrund Efter att palivizumab godkänts publicerade Läkemedelsverket år 2000, i samarbete med Referensgruppen för antiviral terapi (R AV), en rekommendation för handläggning av RSV-infektioner. Denna rekommendation kompletterades 2004 med rekommendationer för barn med hjärtsjukdom. Rekommendationerna innebar en mer restriktiv hållning till profylaktisk behandling med palivizumab i Sverige än vad den godkända indikationen omfattar. Sedan dess har mer data och kunskap genererats och Läkemedelsverket anordnade därför, inom regeringsuppdraget ”Utvidga kunskapen om barns läkemedel och deras användning”, ett expertmöte 27–28 januari 2015, med medverkan från R AV och Folkhälsomyndigheten samt experter med kunskap från olika specialiteter och patientgrupper. Kunskapssammanställningen och rekommendationerna har framtagits gemensamt av experterna och bygger på konsensus i gruppen. Som stöd för behandlingsrekommendationen finns bakgrundsdokument med mer detaljerad information, som respektive författare ansvarar för. I bakgrundsdokumenten finns även referenser. Epidemiologi, klinik och diagnostik Virologi Respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är ett höljeförsett RNAvirus som infekterar luftvägsepitel. Det finns två subgrupper, A och B, men det föreligger inga säkra kliniska skillnader mellan dessa. Två ytantigen, glykoproteinerna F och G, är viktiga immunogener. F-proteinet, som åstadkommer fusion mellan virus och cellmembran, är relativt stabilt mellan stammar och utgör därför ett 18 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 lämpligt mål för terapeutisk intervention. G-proteinet, som är mer variabelt och utgör grunden för subgruppsindelningen, medierar virusbindning till specifika cellreceptorer. Smittspridning RSV är ett av våra vanligaste luftvägsvirus. Nästan alla barn infekteras under de två första levnadsåren, majoriteten före ett års ålder. RSV överförs genom direkt och indirekt kontaktsmitta och genom droppsmitta, medan luftburen smitta (aerosol) inte anses vara av betydelse. Närkontakt med infekterad individ, exempelvis sjukt syskon, innebär mycket hög smittrisk. Virus kan förbli infektiöst upp till sex timmar på hårda ytor. Basal vårdhygien är den viktigaste åtgärden för att förhindra smittspridning på sjukhus. God handhygien är nödvändig för att begränsa smittspridning i samhället. Inkubationstiden är 3–5 dygn. Utsöndringstiden för RSV är vanligen begränsad till en vecka men kan vara väsentligt längre, till exempel hos immunsupprimerade. Genomgången infektion ger inte bestående skydd. Smitta från relativt asymtomatisk vårdpersonal eller anhörig kan innebära en risk för immunsupprimerade patienter. ”Nästan alla barn infekteras med RSV under de två första levnadsåren” Epidemiologi RSV uppträder varje år som epidemier, i tempererade områden främst under vintersäsongen. I Sverige startar epidemin vanligen under tidig vinter och pågår i flera månader. Vartannat år har man sett en tidig hög topp (februari) och vartannat år en senare lägre topp (mars). Lokala variationer över landet är vanligt förekommande. En förklaring till dessa fenomen är troligen varierande förekomst av antikroppar i populationen. Det är viktigt att varje enskild region följer sin lokala epidemiutveckling (se avsnittet Epidemiologisk övervakning). RSV-infektionens naturalförlopp Sjukdomsbilden varierar från förkylning till obstruktiva andningsbesvär (bronkiolit) och pneumonit. Förstagångsinsjuknande hos spädbarn kan ge en allvarlig och långdragen nedre luftvägsinfektion, dock med låg mortalitet. Reinfekterade äldre barn och vuxna får i regel lindrigare symtom. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Foto: Shutterstock. Spädbarn (0–1 år) Sjukdomen debuterar med subfebrilitet och snuva, och senare tillkommer ofta mer eller mindre uttalade andningsbesvär följt av besvärande hosta. Barn under ett år drabbas ofta av symtom från nedre luftvägarna. En till två procent av RSV-infekterade spädbarn behöver sjukhusvårdas på grund av andningsproblem som hos 10–15 % av dessa kan kräva intensivvård. Hos svårt sjuka barn som kräver intensivvård förekommer sekundär bakteriell pneumoni hos 20–30 %. Maternella antikroppar skyddar inte mot insjuknande men kan möjligen mildra sjukdomsförloppet hos spädbarn. Ökad risk för allvarligt sjukdomsförlopp (se Faktaruta 1) vid förstagångsinsjuknande föreligger främst vid låg ålder (< 2 månader), underburenhet, vissa hjärt- och lungsjukdomar och vid neuromuskulära sjukdomar som ger symtom i spädbarnsperioden. I enstaka fall kan apnéer vara ett tidigt och allvarligt symtom. Faktaruta 1. Kliniska fynd och symtom som indikerar ökad risk för allvarligt sjukdomsförlopp vid RSV-infektion. • • • Snabb, ytlig andning och hypoxi tidigt i sjukdomsförloppet Slöhet och apnéattacker Dåligt näringsintag och dehydrering Barn och vuxna Alla individer får återkommande infektioner med RSV som oftast är av lindrigare karaktär. I hög ålder, särskilt hos individer med samsjuklighet som till exempel KOL, ökar risken för nedre luftvägsinfektion med en sjukdomsbild som kan likna en bakteriell pneumoni. Dessutom förekommer sekundär bakteriell pneumoni hos cirka 10 % av RSV-infekterade, sjukhusvårdkrävande äldre personer. Gravt immunsupprimerade patienter, särskilt de som är allogent stamcellstransplanterade, har hög risk för komplikationer med pneumoni och livshotande förlopp. ”Barn under ett år drabbas ofta av symtom från nedre luftvägarna” Diagnostik Diagnostik för RSV utförs på prov från luftvägarna, vanligen nasofarynxprov (aspirat eller pinnprov). Ett flertal diagnostiska metoder, med olika för- och nackdelar, finns tillgängliga (se Tabell I). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 19 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Tabell I. Diagnostiska metoder. Metod Fördelar Nackdelar Nukleinsyrapåvisning, PCR Mycket känslig Specifik Kräver kontinuerlig övervakning av PCR-systemen på grund av variabelt virus Kan endast utföras av laboratorium Antigendetektion med immunofluorescens (IF) Känslig Specifik Kan endast utföras av laboratorium Antigendetektion med immunkromatografi Snabb Kan utföras patientnära Känsligheten och specificiteten är sämre än IF och PCR För adekvat handläggning av patienter behövs diagnostik med hög sensitivitet som kan ge svar samma dag. Nya PCRmetoder kan idag ge analyssvar inom två timmar. Patientnära snabbtester i form av immunkromatografi har begränsningar i både känslighet och specificitet, vilket medför att de bara bör användas under högsäsong och då endast för patienter med hög virusutsöndring, exempelvis barn. Så kallade escape-mutationer kan medföra att en RS-virusstam inte neutraliseras av palivizumab, men sådana mutationer har påvisats i endast 5 % av genombrottsinfektioner under pågående profylax. Möjlighet till analys avseende escape-mutationer finns inte i Sverige. Resistens mot ribavirin finns inte beskriven vid RSVinfektioner. Specifik profylax med palivizumab Specifik profylax med palivizumab – endast indicerat till särskilda riskgrupper (se nedan): • Profylax med palivizumab bör påbörjas när RSV etablerats lokalt. • Palivizumab ges intramuskulärt i dosen 15 mg/kg kroppsvikt en gång i månaden i upp till fem månader. • Profylax med palivizumab avbryts hos barn som redan insjuknat med RSV under pågående säsong. (Rekommendationsgrad A) • • Epidemiologisk övervakning Epidemiologisk övervakning av infektionsläget är viktigt för planering av vårdplatser vid RSV-infektioner. Tidigt på säsongen är generös provtagning angelägen för att visa när epidemin startar. Sjukdomen är inte anmälningspliktig men laboratorier som identifierar RSV gör ”frivillig laboratorierapportering” till Folkhälsomyndigheten, som under aktuell säsong sammanställer och publicerar infektionsläget veckovis på sin webbplats (www.folkhalsomyndigheten.se). Profylax mot RSV Allmänprofylaktiska åtgärder Allmänprofylaktiska åtgärder för det späda barnet i familjen: • Informera föräldrar om allmän infektionsprofylax inför hemgång från neonatalavdelning och BB samt på BVC. • Ge barnet en rökfri miljö. • Sträva efter bröstmjölksuppfödning. • Noggrann handhygien – särskilt vid egna eller syskons symtom på luftvägsinfektion. • Undvik under vintersäsongen, så långt möjligt, nära kontakt mellan de yngsta spädbarnen och småbarn som vistas i större barngrupper. (Rekommendationsgrad B) Allmänprofylaktiska åtgärder på sjukhus: • God följsamhet till basala hygienrutiner. • Besöksrestriktioner på avdelning där spädbarn vårdas under RSV-säsong. • När enskilt rum inte är tillgängligt kan kohortvård på sjukhus vara ett sätt att förhindra smittspridning av RSV. (Rekommendationsgrad A) 20 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 Palivizumab interagerar inte med vaccin inom det allmänna barnvaccinationsprogrammet eller med influensavaccination. Palivizumab har ingen effekt vid etablerad RSVinfektion. Effektivitet av profylax Det är inte klarlagt i vetenskapliga studier att palivizumab minskar mortaliteten i RSV-infektion. Däremot har palivizumab visats minska risken för inläggning på sjukhus på grund av RSV-infektion med cirka 50 % hos vissa högriskgrupper. Indikationer för specifik profylax med palivizumab Förekomst av multipla riskfaktorer påverkar behovet av profylax. Bedömningen av behov av profylax för det enskilda barnet bör centreras till enstaka specialiserade mottagningar med särskild kompetens, inom respektive sjukhus. ”Studier har inte kunnat visa att palivizumab minskar mortaliteten i RSV-infektion” Bronkopulmonell dysplasi Profylax med palivizumab mot RSV-infektion rekommenderas till barn yngre än 12 månader kronologisk ålder med måttlig eller svår bronkopulmonell dysplasi (BPD), som har pågående syrgasbehandling eller har avslutat denna under B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Foto: Shutterstock. de senaste sex månaderna före RSV-säsongens start (Rekommendationsgrad A). Med BPD menas symtomgivande lungparenkymförändringar hos ett för tidigt fött barn med kvarstående extra, kontinuerligt syrgasbehov. Lindrig BPD innebär extra syrgasbehov vid 28 dagars ålder men inte vid motsvarande 36 gestationsveckors ålder. Måttlig BPD definieras som kvarstående extra syrgasbehov vid 36 gestationsveckors ålder, och svår BPD innebär att tillförd syrgaskoncentration då behöver överstiga 30 % eller att barnet då behöver någon form av andningsunderstöd som CPAP (kontinuerligt positivt luftvägstryck) eller respirator. Profylax med palivizumab mot RSV-infektion kan övervägas till barn som är 12–24 månader gamla med svår BPD där syrgasbehov kvarstår (Rekommendationsgrad A). ”Förekomst av multipla riskfaktorer påverkar behovet av profylax” Underburenhet Utifrån svenska erfarenheter rekommenderas profylax mot RSV-infektion med palivizumab till barn med extrem underburenhet födda före 26 fullbordade graviditetsveckor och yngre än sex månader kronologisk ålder vid start av RSV-säsong (Rekommendationsgrad A). Allvarlig hjärtsjukdom Profylax med palivizumab mot RSV-infektion rekommenderas till barn upp till 12 månaders ålder med • hemodynamiskt signifikant hjärtfel, till exempel cyanotiska hjärtfel såsom icke korrigerad Fallots tetrad, och de som har eller under säsongen förväntas utveckla en behandlingskrävande hjärtsvikt (Rekommendationsgrad A) • uttalad pulmonell hypertension, > 70 % av systemtryck (Rekommendationsgrad A) • kardiomyopati med uttalad hjärtsvikt (Rekommendationsgrad D). Profylax med palivizumab mot RSV-infektion kan övervägas till barn upp till två års ålder med komplicerat hjärtfel, till exempel enkammarhjärta eller andra pallierade hjärtfel (Rekommendationsgrad A). Barn som tidigare under säsongen erhållit palivizumab och som opererats i hjärt-lungmaskin för komplicerat hjärtfel, där fortsatt indikation för profylax föreligger, bör så snart som möjligt erhålla ny dos palivizumab postoperativt. Profylax med palivizumab mot RSV-infektion behövs inte till barn med • hjärtfel som korrigerats till tvåkammarcirkulation • följande hjärtfel: ASD (förmaksseptumdefekt), PDA (persisterande ductus arteriosus), coarctatio aortae • mindre VSD (kammarseptumdefekt) samt mild till måttlig klaffsjukdom, som inte bedöms behöva kirurgi under första levnadsåret. (Rekommendationsgrad A) I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 21 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Svår lungsjukdom Profylax med palivizumab kan övervägas till barn under 12 månaders ålder • efter omfattande kirurgi i thorax (exempelvis för esofagusatresi, diafragmabråck, missbildningar i luftstrupe, bronker och/eller lunga) • med kronisk respiratorisk insufficiens med behov av syrgasbehandling och/eller mekaniskt andningsunderstöd i hemmet. I svåra fall av till exempel BPD eller vid komplicerande sjukdom kan profylax övervägas upp till två års ålder. (Rekommendationsgrad D) Baserat på befintliga studier saknas evidens för att rekommendera profylax med palivizumab vid cystisk fibros (CF). Epidemiologiska studier antyder att barn med CF kan ha en något ökad risk för behov av sjukhusvård vid RSV-infektion, men det saknas evidens för att profylax skulle vara av värde. Dokumentation Administrering av RSV-profylax bör på varje sjukhus om möjligt ske på en dedicerad mottagning. Det är viktigt att dokumentera administration av palivizumab i lämpligt register för att möjliggöra uppföljning. Det vore önskvärt med ett nationellt gemensamt register för alla bakomliggande diagnoser, men då detta saknas är regionala specialitets- eller lokala register alternativ. I Svenskt Neonatalt Kvalitetsregister (SNQ) finns nu möjlighet att registrera om profylax med palivizumab givits eller planerats under barnets vårdtid, på sjukhus eller i hemsjukvård, men informationen är idag inte anpassad för att kunna fungera som ett nationellt register över användning av palivizumab. Behandling av RSV RSV-infektion hos barn och vuxna är vanligen lindrig och sjukhusvård eller läkemedelsbehandling är sällan aktuellt. De flesta patienter som kräver sjukhusvård är spädbarn (0–1 år) eller individer med underliggande, komplicerande sjukdomar. ”God omvårdnad med närings- och vätsketillförsel är grundstenen i behandlingen” Foto: Shutterstock. Övriga kroniska tillstånd Tillräcklig evidens saknas även för nytta av profylax med palivizumab vid neuromuskulära sjukdomstillstånd, kromosomala avvikelser, inlagringssjukdomar och immunbristtillstånd. Dessa sjukdomsgrupper är små och/eller heterogena och randomiserade studier är därför svåra att genomföra (se bakgrundsdokumentation). Om ytterligare riskfaktor(er) tillkommer vid dessa tillstånd kan enskilda patienter ha en betydligt ökad risk för sjukhusvistelse vid RSV-infektion under första levnadsåret. Behov av profylax får därför värderas i varje enskilt fall. Vid Downs syndrom utan ytterligare komplicerande faktorer finns det inte heller tillräcklig evidens för att rekommendera profylax med palivizumab. Studier antyder att även denna grupp har en ökad frekvens av sjukhusvård vid RSV-infektion, men studierna försvåras av att komplicerande faktorer är vanliga vid Downs syndrom. Studier på effekt av profylax till barn med Downs syndrom utan komplicerande faktorer saknas. 22 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 Icke-specifik behandling av RSV-bronkiolit hos spädbarn (0–1 år) God omvårdnad med adekvat närings- och vätsketillförsel är grundstenen i behandlingen. Små barn blir ofta allmänpåverkade och får problem att äta. Näring och vätska kan därför behöva tillföras på sjukhus, i första hand via nasogastrisk sond eller, om detta inte är lämpligt, intravenöst. Hypoxi med saturation < 90 % ska undvikas. För barn med medfödda hjärtfel eller pulmonell hypertension behövs individuell bedömning av lämplig saturationsnivå. Syrgasbehandling kan bli aktuell även vid måttligt sänkt saturation för att minska andningsarbetet. Försiktig och upprepad rengöring av näskaviteten rekommenderas, medan djupare sugning av luftvägarna har visats vara associerat med längre vårdtid och därför inte rekommenderas (Rekommendationsgrad B). Upprepade inhalationer av isoton natriumkloridlösning för sekretmobilisering är en etablerad behandling sedan många år. Inhalationstid och frekvens varierar och bästa praxis är inte fastställd. Bevisläget är i nuläget oklart för användning av hyperton (3–5 %) natriumkloridlösning, då randomiserade studier givit varierande resultat, men användningen är sannolikt inte skadlig. Vid hotande respiratorisk insufficiens (med exempelvis trötthet, stigande puls, apnéer) trots adekvata åtgärder, bör mer intensivt andningsunderstöd med uppvärmd och befuktad gasblandning via högflödesgrimma, CPAP, eller mekanisk övertrycksventilation med eller utan intubation användas. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Rutinmässig behandling med antibiotika, salbutamol eller adrenalin rekommenderas inte (Rekommendationsgrad A). Kortikosteroider, antikolinergika, montelukast och deoxyribonukleas har i studier visats sakna effekt och rekommenderas inte (Rekommendationsgrad B). Sekretmobiliserande fysioterapeutiska tekniker såsom vibration, perkussion eller passiva utandningstekniker har inte visat några gynnsamma effekter och rekommenderas därför inte (Rekommendationsgrad B). Antiviral behandling av RSV-bronkiolit hos spädbarn Senare studier av inhalationsbehandling med ribavirin till barn med allvarliga RSV-infektioner visar sammantaget inga signifikanta effekter på vare sig mortalitet eller den totala slutenvårdstiden. Inhalationsbehandling med ribavirin kräver specialutrustning och är förenad med praktiska svårigheter. Användningen har i praktiken upphört efter att en större systematisk översikt visat på tveksamt terapeutiskt värde. Behandling av svår RSV-infektion med palivizumab har inte visats ha någon effekt. ”Allvarlighetsgraden av RSVinfektion varierar med graden av immunsuppression” Antiviral behandling till immunsupprimerade barn och vuxna Allvarlighetsgraden av RSV-infektion hos immundefekta varierar med graden av immunsuppression. Riskerna för svår, nedre luftvägsinfektion är störst hos allogent stamcellstransplanterade, och främst hos dem med lågt antal lymfocyter. Effektiviteten av oralt eller intravenöst tillfört ribavirin mot RSV-infektion har inte utvärderats i kontrollerade behandlingsstudier, och dessa beredningsformer av ribavirin är inte heller godkända för behandling av RSV. Randomiserade studier bedöms svåra att genomföra då gruppen immunsupprimerade patienter är liten och heterogen, men sammanställningar av okontrollerade studier på allogent stamcellstransplanterade talar för att behandling av övre luftvägsinfektion med ribavirin minskar risken för utveckling av nedre luftvägsinfektion (Rekommendationsgrad B). Biverkningsprofilen för ribavirin är gynnsam men risken för hemolys bör beaktas. Oralt tillfört ribavirin är det som används mest idag. Doser på 10–30 mg/kg kroppsvikt och dygn uppdelat på tre doser har använts, men vanligtvis ges 15–20 mg/kg kroppsvikt och dygn vid övre luftvägsinfektion. Vid allvarligare infektioner kan vuxna doseras enligt schema i Tabell II. Erfarenheten av behandling hos andra immunsupprimerade grupper än allogent stamcellstransplanterade är mycket begränsad och behandling av RSV-infektion i övre luftvägarna rekommenderas därför inte (Rekommendationsgrad B). Existerande data för systemisk ribavirinbehandling av RSV-infektion i de nedre luftvägarna hos immunsupprimerade är också begränsade, men de data som finns för allogent stamcellstransplanterade patienter talar för en positiv effekt med minskad mortalitet. Tillägg av antikroppar inklusive palivizumab har inte visat någon effekt och rekommenderas inte (Rekommendationsgrad C). Äldre patienter Det finns ingen behandlingsstudie med ribavirin mot komplicerad RSV-infektion hos äldre patienter med samsjuklighet. Behandling rekommenderas inte (Rekommendationsgrad D). Tabell II. Ribavirindosering vid allvarligare infektioner hos immunsupprimerade vuxna. Vuxna: Maximal dos ribavirin (intravenöst eller oralt) är 10 mg/kg kroppsvikt var 8:e timme Dag 1: Starta med laddningsdos 600 mg. Därefter 200 mg var 8:e timme. Dag 2: 400 mg var 8:e timme Dag 3: Öka dosen till maxdos; 10 mg/kg kroppsvikt var 8:e timme, beroende på behandlingssvar Vid biverkan: Minska dosen eller avsluta behandlingen Kreatininclearance Oral eller intravenös administrering 30–50 ml/minut Maximalt 200 mg var 8:e timme 10–30 ml/minut Ingen rekommendation kan ges Referens: Översatt från Hirsch HH, Martino R, Ward KN, et al. Clin Infect Dis 2013;56(2):258–66. Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 23 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Kvalitetsgradering av evidens Rekommendationsgrad i denna behandlingsrekommendation är baserad på ett kvalitetsgraderingssystem efter Oxford-Centre for Evidence Based Medicine, 2001; www.cebm.net.1 1a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2c ”Utfallsstudier” (”outcomes research”) 3a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier och fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b och c B Baseras på evidensgrad 2a och b samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 1 Kommentar angående rekommendationsgrad av profylax till barn med hjärtfel: Socialstyrelsen och Läkemedelsverket använder sig av olika verktyg för att gradera evidens och ge rekommendationer. Läkemedelsverkets rekommendationsgrad baseras på kvalitetsgradering av evidensen utifrån ett verktyg upprättat av Oxford-Centre for Evidence Based Medicine (se ovan) medan Socialstyrelsen evidensgraderar de studier som ingår i det vetenskapliga underlaget med hjälp av GR ADE. I Socialstyrelsens rekommendationsgrad ingår också en samlad bedömning av tillståndets svårighetsgrad, åtgärdens effekt och i vissa fall även kostnadseffektiviteten. Rekommendation av profylax mot RSV för barn med hemodynamiskt betydelsefullt hjärtfel ingår också i Socialstyrelsens nationella riktlinjer för hjärtsjukvård (Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård. Socialstyrelsen; 2015). De skilda verktygen gör att rekommendationsgraden i denna rekommendation numeriskt skiljer sig från den i Socialstyrelsens nationella riktlinjer. Bedömningen av graden av evidens delas dock av myndigheterna. Deltagarlista Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket (registrator@mpa.se). Specialistläkare Jane Ahlqvist-Rastad* Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare, barnmedicin (infektion), docent Margareta Eriksson Astrid Lindgrens Barnsjukhus 171 76 Stockholm Överläkare, barnmedicin (infektion), med.dr Rutger Bennet** Astrid Lindgrens Barnsjukhus 171 76 Stockholm Överläkare, barnkardiologi Eva Fernlund Barn- och Ungdomssjukhuset Universitetssjukhuset, Region Östergötland 581 91 Linköping Överläkare, neonatologi, med.dr Lars Björklund Skånes Universitetssjukvård 221 85 Lund Överläkare, barnmedicin (infektion) Deborah Frithiof Västerbottens läns landsting 901 89 Umeå Enhetschef Folkhälsomyndigheten, docent Mia Brytting Folkhälsomyndigheten 171 82 Solna Specialistläkare, projektledare, med.dr Ninna Gullberg Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala 24 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Sjuksköterska, farmaceut, med.dr Elin Kimland Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Verksamhetschef, med.dr Andreas Ohlin Barnkliniken Universitetssjukhuset Örebro 701 85 Örebro Assistent Elisabeth Lind-Hammar Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare, med.dr Maria Rotzén Östlund Klinisk mikrobiologi Karolinska Universitetssjukhuset Solna 171 76 Stockholm Överläkare, barnmedicin, med.dr Henrik Ljungberg Astrid Lindgrens barnsjukhus 171 76 Stockholm Överläkare, med.dr Elda Sparrelid Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset 171 77 Stockholm Verksamhetschef, professor Per Ljungman Karolinska Universitetssjukhuset 141 86 Stockholm Biträdande överläkare, barnmedicin (akutklinik) Joachim Luthander Astrid Lindgrens barnsjukhus 171 76 Stockholm Leg. receptarie, farmacie magister Pernilla Magnusson Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Verksamhetschef, professor Jan Sunnegårdh Barnkardiologi Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus Sahlgrenska Universitetssjukhuset Rondvägen 10 416 50 Göteborg Överläkare, med.dr Ingemar Tessin Neonatalverksamheten Sahlgrenska Universitetssjukhuset 416 85 Göteborg Överläkare, docent Lars Naver (neonatologi + R AV) Karolinska Universitetssjukhuset 141 86 Stockholm * Deltog inte på expertmötet ** Deltog inte på expertmötet men bidrog med bakgrundsdokument Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 25 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Handläggning av RSV-infektioner – bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Respiratoriskt syncytialvirus – bakgrund Rutger Bennet, Margareta Eriksson Virologi, diagnostik och smittspridning Maria Rotzén Östlund Profylax mot RSV-infektion till barn som är födda extremt prematurt, barn med lungsjukdom eller vissa andra tillstånd Ingemar Tessin Profylax mot RSV-infektion till hjärtsjuka barn Jan Sunnegårdh Behandling vid RSV-infektion Rutger Bennet, Margareta Eriksson RSV-infektion vid immunsuppression samt hos vuxna och äldre Per Ljungman Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 26 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Respiratoriskt syncytialvirus – bakgrund Rutger Bennet, Margareta Eriksson Sammanfattning Respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är den vanligaste orsaken till nedre luftvägsinfektioner hos barn i hela världen. Andra virus kan ge liknande symtom, men RSV ger den svåraste sjukdomsbilden och den längsta vårdtiden. RSV orsakar obstruktiv bronkit, bronkiolit och viruspneumoni. RSV ger på norra halvklotet epidemier vintertid och drabbar i stort sett alla barn under de två första levnadsåren. Av alla barn under två år behöver 1–3 % varje år sjukhusvård på grund av RSV, och av dessa är 85 % tidigare friska. Riskfaktorer för ett ökat behov av sjukhusvård är låg ålder, insjuknande i början av epidemin, prematuritet, bronkopulmonell dysplasi (BPD) och hjärtsjukdom, men också sällsynta tillstånd som missbildningar i andningsvägarna och tidigt debuterande neuromuskulär sjukdom. Även barn med riskfaktorer klarar sig dock i 90–95 % av fallen utan sjukhusvård. Andra viktiga faktorer för infektionens svårighetsgrad är mängden virus, den maternella antikroppsnivån och genetisk predisposition. Syskon i hemmet ökar risken hos såväl friska barn som riskbarn. Frekvens och riskfaktorer har i norra Stockholm förblivit oförändrade under de senaste 35 åren, vilket rapporteras även från andra länder. Den kliniska bilden domineras av en initial period med förkylningssymtom följt av tilltagande andningsbesvär, vilket i sin tur leder till en oförmåga att äta med risk för dehydrering. Cirka 10 % av sjukhusvårdade barn kräver någon form av intensivövervakning på grund av andningsinsufficiens och apnéer. Denna risk är störst hos barn med annan grundsjukdom. Mortaliteten i Sverige är låg. Inledning Respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är den vanligaste orsaken till luftvägsinfektioner hos barn (1,2). Under första levnadsåret smittas 50–60 % och vid två års ålder har nästan alla varit infekterade (3). Redan under 1940-talet beskrevs från USA utbrott av förmodad viruspneumonit och 1956 kunde man visa att orsaken var ett virus som nyligen detekterats hos schimpanser (4). Snart kom detta virus, RSV, att beskrivas från hela världen, i Sverige första gången vid ett utbrott på ett barnhem i Stockholmsområdet vid midsommar 1964 (5). Tillgång till snabbare diagnostik med immunofluorescens gav möjlighet att följa ett utbrott i norra Stockholm under vintersäsongen 1979–1980. Därefter har RSV-utbrotten fortsatt följas i norra Stockholm, nu under 35 år. I motsats till de flesta studier som publiceras har här den egna populationen studerats separat från inremitterade barn, som har en högre frekvens av såväl riskfaktorer som komplikationer (6). Detta är viktigt att ha i åtanke vid jämförelse med internationella studier, som oftast inte är populationsbaserade. Förekomst I ett flertal olika studier beräknas att 1–3 % av alla spädbarn sjukhusvårdas årligen på grund av RSV. Majoriteten är registerstudier där man använder sig av utskrivningsdiagnos. Endast ett fåtal baseras på virusdetektion. I norra Stockholm används båda metoderna, där positiva virusprov identifieras och jämförs med utskrivningsdiagnoser. Det visar sig att huvuddelen (cirka 80 %) av patienterna får antingen diagnosen RSV-pneumoni (ICD-10-diagnoskod J12.1, 30 %) eller bronkiolit (J21.0, 50 %). Omkring 10–15 % får diagnosen obstruktiv bronkit (J20.5) eller astma (J45.9). Viros eller feberkramp blir utskrivningsdiagnoser för enstaka barn. I detta sammanhang är det viktigt att påpeka att diagnosen bronkiolit i USA används för barn upp till två år, medan den i Europa reserveras för yngre barn (7). ”RSV är den vanligaste orsaken till nedre luftvägsinfektioner hos barn” De flesta studier har endast inkluderat sjukhusvårdade barn. I Tabell I visas frekvensen av RSV-infektioner under två perioder i norra Stockholm, en tolvårsperiod 1987–1998 och en treårsperiod 2011–2014. Som jämförelse inkluderas i Tabell I en studie från USA som bygger på provtagning under perioden 2004–2009 samt en systematisk översikt av studier publicerade 1995–2009, där siffrorna representerar medianen för Västeuropa (2,8). Inläggningsfrekvensen har inte minskat utan snarare visat en tendens att öka, inte bara här utan i hela västvärlden. I flera diskussioner har man relaterat detta till införandet av saturationsmätare, som även ansetts ha medfört längre vårdtid (ökning med 2,5 gånger) (9). En annan tänkbar orsak kan vara ökad provtagning samt att immunofluorescens som tidigare användes var mindre känslig än den PCR-metod vi använder idag. Mortaliteten är låg i västvärlden, men globalt anses RSV vara en viktig dödsorsak (2,10). Enligt svenskt dödsorsaksregister 2009–2013 har tolv personer dött med diagnosen RSV-luftvägsinfektion, varav tre var barn. Huvuddelen av barnen som dör har en underliggande sjukdom. Säsongsvariation RSV förekommer som årliga epidemier, på norra halvklotet under vinterhalvåret. Därutöver finns ett vartannatårsmönster där tidiga (topp kring första februari), stora epidemier alternerar med senare (topp kring första april) och mindre. Under senare år tycks mönstret i Stockholmsområdet inte vara lika tydligt och epidemierna förefaller mer utsträckta i tid. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 27 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell I. Frekvens av RSV-infektioner i en population (per 1 000 individer) i olika åldersspann under olika tidsperioder. USA (8) Översikt (2) 1987–1998 Norra Stockholm 2011–2014 2004–2009 1995–2009 < 3 månader 28,0 24,9 17,8 < 6 månader 19,4 24,1 12,9 < 12 månader 11,5 14,9 8,6 < 24 månader 6,2 9,2 5,2 Ålder < 60 månader 2,5 3,7 Andel (%) av inlagda barn som fått intensivvård 12,1 7,4 Andel (%) av inlagda barn med riskfaktorer 15 15 Man har försökt utnyttja kunskapen om variationerna för att förutsäga när toppen ska infalla och planera vård och profylax därefter (11). I studier från norra Stockholm gick det att förutom den regelbundna säsongsvariationen visa att från den tidpunkt då man finner de första fallen är det cirka två månader till toppen. Vi noterade också från data rapporterade till Smittskyddsinstitutet (SMI, numera Folkhälsomyndigheten) att utbrotten inte inträffade samtidigt på alla platser i Sverige. Vanligtvis sammanfaller RSV och influensa, samt vissa säsonger även humant metapneumovirus (hMPV). Upprepade studier har visat att saminfektioner med dessa virus inte ger en svårare bild än infektion med RSV ensamt (12). Det har framförts att provtagning för att påvisa etiologi inte alltid är nödvändig, då bronkiolit förorsakas av många virus och ofta av saminfektioner (7). Påvisning av RSV kan dock anses vara en väsentlig åtgärd för att förutsäga sjukdomsförloppet, underlätta kohortvård samt förebygga nosokomial spridning. Flera studier har visat att RSV ger såväl svårare infektioner som längre vårdtid än andra luftvägsvirus (13–15). ”Efter utskrivning fortsätter andningsbesvären ofta flera veckor” Klinik Symtomen hos barn varierar från måttliga förkylningssymtom till svår andningsinsufficiens. Helt symtomfria barn är ovanligt. Hög feber ses ofta hos sjukhusvårdade barn (7). Normalförloppet börjar med en initial period med 2–4 dagar av förkylningssymtom och lätt feber, som hos barn som behöver sjukhusvårdas följs av tilltagande försämring med snabb ansträngd andning, hypoxi och hyperkapni. Tilltagande trötthet medför matningssvårigheter. Vanligtvis blir sjukhusvård aktuell på dag 4–5 till följd av andningsbesvär och viss dehydrering. För de yngsta barnen (< 2 månader) söker man ofta vård redan på dag 2–3, och både personal och föräldrar måste vara beredda på den försämring som då kan förväntas. Symtomen varierar med sjukdomsstadium. Tidigt (efter förkylningsfasen) ser man snabb, ytlig andning men tämligen normalt fynd vid lungauskultation. Om barnet 28 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 18 4,7 21 kommer in senare i förloppet är den ansträngda andningen mer påfallande och barnet har en hackande, irriterande hosta. Vid auskultation hörs ronki och krepitationer, samt rassel som kan vara svåra att skilja från biljud från övre luftvägarna. De minsta barnen kan på grund av slempluggar ha sparsamma andningsljud, vilket kan misstas för ett normalt fynd. Medianvårdtiden är tre dygn, längre för yngre barn och för dem med samsjuklighet. Efter utskrivning fortsätter andningsbesvären ofta flera veckor vilket är viktigt att informera om vid hemgång (12). Hypoxi är en term som inte är klart definierad. I USA används en saturationsgräns på 90 % medan man i Europa ofta anger 92–94 %. I flera översikter och jämförande studier framhålls att Hb-O2-dissociationskurvan är nästan horisontell över 90 %, varför den amerikanska gränsen ter sig mer fysiologiskt relevant (16). Införande av pulsoximetri har som nämnts ovan beskyllts för att ligga bakom ökningen av bronkioliter som sjukhusvårdas (9,17). Apnéer är ytterligare ett symtom som tidigare ansågs orsakas huvudsakligen av RSV, men på senare tid har apnéer visats kunna orsakas av flera virus och även andra faktorer är troligtvis väsentliga. Historiskt anges förekomst av apnéer hos upp till 20 % av sjukhusvårdade, men numera anges 5 % vilket inkluderar såväl prematurer som barn med samsjuklighet (18). Troligtvis är frekvensen hos barn utan riskfaktorer betydligt lägre. Någon klar definition på begreppet apné finns inte heller och det är svårt att i efterhand skilja apnéer från sekretstagnation/-plugg. Vid sidan av luftvägssymtomen förekommer symtom även från CNS och hjärta samt, speciellt hos intensivvårdade barn, hyponatremi. Det är inte helt klart i vilken utsträckning dessa symtom är relaterade till barnets tillstånd eller utlöses av RSV-infektionen (19). Laboratoriemässigt noteras lågt CRP (C-reaktivt protein) och normala LPK (leukocytplasmakoncentrationer) med en viss lymfocytos. Ett dilemma utgör barn med feber och stegrat CRP (40–80 mg/l), ofta sent i förloppet. Vad detta beror på vet vi inte säkert. Oftast normaliseras dock värdena utan antibiotikabehandling. På röntgen ses allt från hyperinflation med perihilära förändringar till parenkymförtätningar beroende på interstitiell inflammation eller atelektas. Infiltraten föranleder i sig inte antibiotikabehandling, och röntgen är inte alltid nödvändig. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Intensivvård på grund av apnéer och andningsinsufficiens krävs för cirka 10 % av barnen, med viss variation beroende på bland annat lokala rutiner. Hos 20–30 % av denna grupp svårt sjuka barn förekommer bakteriell superinfektion där diagnosen också i flera studier bekräftats med strikta kriterier inklusive växt i trakealodling. Det vanligaste bakteriella fyndet är då Haemophilus influenzae (20). Riskfaktorer Redan i samband med den första beskrivningen av RSV-infektion framhölls förekomst av de viktigaste riskfaktorerna: låg ålder och prematuritet (4). Utöver riskfaktorer som är kopplade till barnet, såsom låg ålder eller grundsjukdom, finns också faktorer i omgivningen, som till exempel syskon. Riskfaktorer som diskuterats i litteraturen sammanfattas i Tabell II. En viktig faktor för infektionens svårighetsgrad är mängden virus liksom mängden maternella antikroppar (21,22). Genetisk predisposition har visat sig vara väsentlig hos såväl fullgångna som underburna barn (23). Som exempel kan nämnas att en viss typ av genetiskt reglerat vitamin D-bindande protein med lägre halt av fritt vitamin D, har visat på en ökad risk för att få RSV-bronkiolit. Risken att insjukna är störst för barn yngre än två månader i början av säsongen, det vill säga då moderns antikroppar troligtvis är som lägst (22). Vad gäller prematuritet är risken större vid lägre gestationsålder, men numerärt är måttligt underburna (vecka 32–35) vanligast. Övriga allmänt accepterade riskfaktorer är olika typer av kronisk lungsjukdom, såväl BPD som tillstånd med missbildningar i luftvägarna. Ytterligare en känd riskfaktor är medfödda hjärtfel. Neuromuskulära sjukdomar har uppmärksammats som riskfaktor på senare år. Den exakta risken i dessa grupper är svår att beräkna då vi inte känner riskpopulationens storlek. Dessa barn är i genomsnitt äldre (24– 28). Tabell II. Riskfaktorer vid RSV-infektion. Barnrelaterade Låg ålder (< 2 månader), underburenhet, genetiska faktorer, låg halt maternella RSV-antikroppar, låg halt vitamin D i navelsträngsblod. Grundsjukdomar Kronisk lungsjukdom, BPD, hjärtfel, neuromuskulär sjukdom, Downs syndrom, immundefekt. Omgivningsfaktorer Syskon*, förskola, socioekonomi, trångboddhet, kort amning, kunskap – hygien, allergisk hereditet, rökning. *Signifikant effekt i alla studier. Bland omgivningsfaktorer kan nämnas syskon i förskoleåldern. Oberoende av om barnen var friska eller hade riskfaktor ökade risken med 2−3 gånger om det fanns äldre syskon i förskoleåldern hemma (6). Socioekonomiska faktorer, etnicitet, allergisk hereditet och tobaksrökning har ofta diskuterats, men i stora studier har man vanligen inte kunnat påvisa signifikanta skillnader (29,30). Det kan också vara svårt att jämföra studier som har utförts under olika tidsperioder och i olika delar av världen. Många gånger är det en kombination av flera faktorer som leder till svårare förlopp. Riskfaktorernas betydelse för svårighetsgrad visar sig dels i form av längre vårdtid, dels i form av ökat behov av intensivvård. Det kan många gånger vara svårt att avgöra om det är RSV eller grundsjukdomen som leder till det ökade vårdbehovet. Som framgår av Tabell I har behovet av sjukhusvård förblivit oförändrat eller snarast ökat vilket också stöds av internationella studier (se kommentar om syremättnadsövervakning). Riskfaktorer och komplikationer är oförändrade som en följd av att huvuddelen (85 %) av barn som sjukhusvårdas är tidigare friska. Även om risken är större för barn med komorbiditet klarar majoriteten (90–95 %) av sin RSV-infektion utan sjukhusvård. ”Bland riskfaktorer i omgivningen kan nämnas syskon i förskoleåldern” Helt naturligt finns en önskan att kunna förutsäga vilka barn som kommer att få en allvarlig sjukdomsbild och kan komma att behöva till exempel intensivvård. Detta har varit föremål för många studier (där dock antalet studier är betydligt färre än antalet publikationer). Majoriteten handlar enbart om bronkiolit och inte specifikt RSV-infektion; samtidigt är jämförelser och slutsatser svåra på grund av varierande design. Det är dessutom ingen tvekan om att huvudsyftet många gånger har varit att finna en grupp eller diagnos som bör erhålla profylax i form av palivizumab, och många studier är finansierade av läkemedelsindustrin. Flera försök har gjorts att genom scoring kunna förutsäga vilka barn som kräver mer vård eller profylax. I en sammanfattning av ett antal studier från olika länder i Europa har man använt ett sådant scoringsystem i gruppen prematurer med graviditetslängd 33–35 veckor (30). Man fann då positiva prediktiva värden på 13–75 % och negativa på 73–99 % vad gäller risken för att få en klinisk RSV-infektion. Slutsatsen är ofta att man kan identifiera en grupp riskbarn men att risken att insjukna fortfarande är låg. Referenser 1. Diez-Domingo J, Perez-Yarza EG, Melero JA, et al. Social, economic, and health impact of the respiratory syncytial virus: a systematic search. BMC Infect Dis. 2014;14:544. 2. Nair H, Nokes DJ, Gessner BD, et al. Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010;375:1545–55. 3. Hall CB, Simoes EA, Anderson LJ. Clinical and epidemiologic features of respiratory syncytial virus. Curr Top Microbiol Immunol. 2013;372:39–57. 4. Adams JM. Primary pneumonitis in infancy. J Am Med Assoc. 1948;138:1142–4. 5. Sterner G, Wolontis S, Bloth B, et al. Respiratory syncytial virus. An outbreak of acute respiratory illnesses in a home for infants. Acta Paediatr Scand. 1966;55:273–9. 6. Eriksson M, Bennet R, Rotzen-Ostlund M, et al. Population-based rates of severe respiratory syncytial virus infection in children with and without risk factors, and outcome in a tertiary care setting. Acta Paediatr. 2002;91:593–8. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 29 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 7. Ralston SL, Lieberthal AS, Meissner HC, et al. Clinical practice guideline: the diagnosis, management, and prevention of bronchiolitis. Pediatrics. 2014;134:e1474–502. 8. Hall CB, Weinberg GA, Blumkin AK, et al. Respiratory syncytial virusassociated hospitalizations among children less than 24 months of age. Pediatrics. 2013;132:e341–8. 9. Bergman AB. Pulse oximetry: good technology misapplied. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004;158:594–5. 10. Ladhani S, Pebody RG, Ramsay ME, et al. Continuing impact of infectious diseases on childhood deaths in England and Wales, 2003-2005. Pediatr Infect Dis J. 2010;29:310–3. 11. Panozzo CA, Stockman LJ, Curns AT, et al. Use of respiratory syncytial virus surveillance data to optimize the timing of immunoprophylaxis. Pediatrics. 2010;126:e116–23. 12. Eriksson M, Bennet R, Nilsson A. Wheezing following lower respiratory tract infections with respiratory syncytial virus and influenza A in infancy. Pediatr Allergy Immunol. 2000;11:193–7. 13. Thorburn K. Pre-existing disease is associated with a significantly higher risk of death in severe respiratory syncytial virus infection. Arch Dis Child. 2009;94:99–103. 14. Hervas D, Reina J, Yanez A, et al. Epidemiology of hospitalization for acute bronchiolitis in children: differences between RSV and non-RSV bronchiolitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;31:1975–81. 15. Mansbach JM, Piedra PA, Stevenson MD, et al. Prospective multicenter study of children with bronchiolitis requiring mechanical ventilation. Pediatrics. 2012;130:e492–500. 16. Ross PA, Newth CJ, Khemani RG. Accuracy of pulse oximetry in children. Pediatrics. 2014;133:22–9. 17. Cunningham S, McMurray A. Observational study of two oxygen saturation targets for discharge in bronchiolitis. Arch Dis Child. 2012;97:361–3. 18. Ricart S, Rovira N, Garcia-Garcia JJ, et al. Frequency of apnea and respiratory viruses in infants with bronchiolitis. Pediatr Infect Dis J. 2014;33:988–90. 19. Eisenhut M. Extrapulmonary manifestations of severe respiratory syncytial virus infection--a systematic review. Crit Care. 2006;10:R107. 20. Thorburn K, Riordan A. Pulmonary bacterial coinfection in infants and children with viral respiratory infection. Expert Rev Anti Infect Ther. 2012;10:909–16. 21. Hasegawa K, Jartti T, Mansbach JM, et al. Respiratory Syncytial Virus Genomic Load and Disease Severity Among Children Hospitalized With Bronchiolitis: Multicenter Cohort Studies in the United States and Finland. J Infect Dis. 2015;211(10):1550–9. 22. Stensballe LG, Ravn H, Kristensen K, et al. Seasonal variation of maternally derived respiratory syncytial virus antibodies and association with infant hospitalizations for respiratory syncytial virus. J Pediatr. 2009;154:296–8. 23. Drysdale SB, Prendergast M, Alcazar M, et al. Genetic predisposition of RSV infection-related respiratory morbidity in preterm infants. Eur J Pediatr. 2014;173:905–12. 24. Kristensen K, Hjuler T, Ravn H, et al. Chronic diseases, chromosomal abnormalities, and congenital malformations as risk factors for respiratory syncytial virus hospitalization: a population-based cohort study. Clin Infect Dis. 2012;54:810–7. 25. Manzoni P, Paes B, Resch B, et al. High risk for RSV bronchiolitis in late preterms and selected infants affected by rare disorders: a dilemma of specific prevention. Early Hum Dev. 2012;88 Suppl 2:S34–41. 26. Moreno-Perez D, Calvo C; Five Study Group. Epidemiological and clinical data of hospitalizations associated with respiratory syncytial virus infection in children under 5 years of age in Spain: FIVE multicenter study. Influenza Other Respir Viruses. 2014;8:209–16. 27. Murray J, Bottle A, Sharland M, et al. Risk factors for hospital admission with RSV bronchiolitis in England: a population-based birth cohort study. PLoS One. 2014;9:e89186. 28. Wilkesmann A, Ammann R A, Schildgen O, et al. Hospitalized children with respiratory syncytial virus infection and neuromuscular impairment face an increased risk of a complicated course. Pediatr Infect Dis J. 2007;26:485–91. 29. Colosia AD, Masaquel A, Hall CB, et al. Residential crowding and severe respiratory syncytial virus disease among infants and young children: a systematic literature review. BMC Infect Dis. 2012;12:95. 30. Simoes EA. Environmental and demographic risk factors for respiratory syncytial virus lower respiratory tract disease. J Pediatr. 2003;143:S118– 26. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 30 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Virologi, diagnostik och smittspridning Maria Rotzén Östlund Sammanfattning Respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är ett höljebärande RNA-virus. Genomet kodar för minst elva virusspecifika proteiner där särskilt de två ytproteinerna F och G är viktiga immunogener. F-proteinet är genetiskt konserverat och har en viktig funktion vid viruspartikelns penetration in i den infekterade cellen. De monoklonala antikroppar som används som profylax mot RSV är riktade mot en del av F-proteinet. RSV smittar framför allt genom direkt och indirekt kontaktsmitta och genom droppsmitta. Diagnostik av RSV sker idag vanligen genom molekylärbiologisk diagnostik, PCR (polymerase chain reaction), på luftvägsprov. Virologi RSV är ett höljebärande RNA-virus. Viruset tillhör familjen Paramyxoviridae och bildar tillsammans med humant metapneumovirus (hMPV) och flera animala virus subfamiljen Pneumovirinae. Viruspartikeln är oregelbunden både i storlek och form, och storleken varierar mellan 100 och 350 nm. Virusets arvsmassa består av cirka 15 000 nukleotider i form av icke-segmenterat, negativt enkelsträngat RNA. Genomet kodar för minst elva virusspecifika proteiner. Tre av dessa är ytproteiner (F, G och SH), ett är matrixprotein (M), fem proteiner är associerade med nukleokapsiden (N, P, M2-1, M2-2 och L) och två är icke-strukturella (NS1 och NS2). Av dessa har N, P, L och M2-1 och M2-2 funktioner vid transkription och replikation, och F, G och M har betydelse för hur virus penetrerar cellen. Både F- och G-proteinet är viktiga immunogener (1). RSV räknas som en serotyp men har två subgrupper, A och B. Av de två viktigaste ytproteinerna F och G är F-proteinet mer genetiskt konserverat än G-proteinet. F-proteinet har sin funktion vid viruspartikelns penetration in i den infekterade cellen samt senare under infektionen vid fusionen mellan flera celler. Det senare ger upphov till den karakteristiska syncytiebildningen. Nyare forskning har pekat på att F-proteinet även kan ha en betydelse för viruspartikelns förankring vid den cell som ska infekteras (2). De monoklonala antikroppar som framställts med genteknik för prevention av RSV-infektion är riktade mot en epitop på F-proteinet. De största antigena och genetiska skillnaderna, både mellan och inom de två subgrupperna A och B, förekommer i det andra viktiga ytproteinet, G. Detta proteins funktion är förankring av virus vid den cell som ska infekteras. Baserat framför allt på en hypervariabel del av den del av genomet som kodar för G-proteinet, har till dags dato 11 genotyper tillhörande subgrupp A respektive 23 tillhörande subgrupp B identifierats (3). Nya genotyper identifieras kontinuerligt. Både subgrupp A och B och flera av dess genotyper kan cirkulera samtidigt under en säsong. Genotyperna förekommer under en eller flera säsonger för att sedan ersättas av andra. Denna variabilitet hos RSV tros vara en av flera för- klaringar till att immunitet mot RSV-infektion inte är livslång och att reinfektioner är vanliga. Det finns studier som pekar på att RSV A ger svårare sjukdom än RSV B, men det finns även studier som inte kan påvisa någon skillnad i sjukdomsgrad mellan de två subgrupperna (4,5). Mutationer (escape-mutationer) som medför att viruset inte kan neutraliseras av palivizumab kan förekomma. Denna typ av mutationer har endast påvisats i 5 % av studerade fall av genombrottsinfektioner under pågående profylax med palivizumab. Diagnostik avseende dessa escape-mutationer finns inte i Sverige (6). ”RSV smittar framför allt genom direkt och indirekt kontaktsmitta och genom droppsmitta” Smittspridning RSV smittar framför allt genom direkt och indirekt kontaktsmitta och genom droppsmitta, medan luftburen smitta (aerosol) inte anses vara av betydelse. Indirekt kontaktsmitta (indirekt droppsmitta) sker framför allt genom att infektiösa viruspartiklar från luftvägssekret överförs till slemhinnor i ögon och näsa. Direkt kontaktsmitta sker direkt mellan infekterad person och mottaglig person. Direkt droppsmitta sker då stora, tunga droppar från luftvägssekret sprids, men eftersom dessa endast når cirka en armlängds avstånd från den infekterade anses inte detta vara en betydande smittväg (7,8). Infektiöst virus har påvisats på hårda ytor i omgivningen kring RSV-infekterade i upp till sex timmar och i upp till 30 minuter på andra ytor, som kläder och hud. RSV utsöndras mellan 1 och 21 dagar hos friska barn, i medeltal 7 dagar (9). Immunsupprimerade personer kan dock utsöndra virus under betydligt längre tid (10). Nosokomial smitta måste förebyggas. Då RSV inte ger långvarig immunitet kan till exempel vårdpersonal reinfekteras och föra smitta vidare. Basala hygienrutiner och kohortvård förebygger smittoöverföring till såväl medpatienter som vårdpersonal (8). Diagnostik Laboratoriediagnostik av RSV-infektion är av betydelse för att förhindra smittspridning och kunna ge adekvat behandling. Ett snabbt svar från laboratoriet är därför av stort värde. Under de senaste åren har det pågått ett metodskifte avseende diagnostik av RSV såväl som av andra luftvägsvirusinfektioner. Tidigare använda metoder som antigendetektion och virusodling har till stor del ersatts av molekylärbiologiska metoder, vanligen PCR. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 31 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N För diagnos av RSV-infektion rekommenderas luftvägsprov. Serologi är av mycket begränsat värde och används idag inte rutinmässigt. Viremi (påvisande av RSV-RNA i blod) finns beskrivet hos stamcellstransplanterade patienter, men påvisande av virus-RNA i serum är inte en rutinanalys. Provtagning Prov från nasofarynx används i första hand för RSV-diagnostik. Såväl nasofarynxaspirat som nasofarynxsekret taget som pinnprov rekommenderas av de svenska mikrobiologiska laboratorierna. ”Då RSV inte ger långvarig immunitet kan till exempel vårdpersonal reinfekteras” Metoder Virusodling Tidigare baserades diagnostik av RSV på antigendetektion, ofta immunofluorescens, och virusodling. Virusodling tog lång tid, ofta upp till en vecka. Länge betraktades virusodling som ”golden standard” för diagnostik av RSV, men då denna metod har lägre känslighet än de molekylärbiologiska metoderna har virusodlingens betydelse nästan helt försvunnit. Antigendetektion, immunofluorescens Antigendetektion med immunofluorescensmärkta monoklonala antikroppar används idag i begränsad omfattning på de svenska laboratorierna. Antigendetektion, patientnära analyser Flera kommersiella kit finns för snabb detektion av RSV, tänkta att användas framför allt som patientnära analyser (PNA). Metodiken bygger oftast på antigendetektion med immunokromatografi. Specificitet och sensitivitet varierar mellan de olika kommersiellt tillgängliga testerna, men gemensamt är att de inte har samma höga känslighet som exempelvis PCR, varför användbarheten starkt begränsas. Molekylärbiologiska metoder Genom att använda olika molekylärbiologiska tekniker kan, under optimala förhållanden, ned till en enstaka viruspartikel påvisas i ett prov. Diagnostikmetoder som bygger på molekylärbiologiska tekniker är därför de mest känsliga metoder vi har till vårt förfogande idag, och har kommit att användas på de flesta mikrobiologiska laboratorier. Den mest använda metoden är PCR (polymerase chain reaction). PCR innebär att eventuellt förekommande virus-RNA extraheras ur provmaterialet, följt av detektion av virus-RNA med hjälp av specifika DNA-sekvenser (primers och prober). Detta kan ske som enskild analys eller tillsammans med analyser för andra luftvägsvirus och/eller -bakterier i olika analyspaket. Ny teknik har också gjort det möjligt att utföra extraktion och PCR-analys i ett och samma steg i ett instrument, vilket förenklar handhavandet och förkortar analystiden. Med dessa nya metoder har analystiden förkortats till dryga timmen. Då RSV är ett genetiskt variabelt virus är det av stor vikt att välja ett konserverat område av genomet för sin molekylärbiologiska metod. Ofta används N-genen. Det är dessutom av stor vikt att upprätthålla en god övervakning av cirkulerande RSV-stammar för att i tid upptäcka förändringar som skulle kunna ge upphov till falskt negativa resultat i laboratoriernas PCR-analyser. För de kommersiella testerna är oftast inte de specifika DNA-sekvenserna i primers och prober tillgängliga för de enskilda laboratorierna, varför användarna bör kontrollera att deras kommersiella system fungerar för aktuella cirkulerande stammar. Referenser 1. Knipe DM, Howley PM. Fields Virology. 6th ed. Lippincott: Williams & Wilkins; 2013. 2. Tayyari F, Marchant D, Moraes TJ, et al. Identification of nucleolin as a cellular receptor for human respiratory syncytial virus. Nat Med. 2011;17:1132–5. 3. Tabatabai J, Prifert C, Pfeil J, et al. Novel respiratory syncytial virus (RSV) genotype ON1 predominates in Germany during winter season 2012–13. PloS one. 2014;9:e109191. 4. Walsh EE, McConnochie KM, Long CE, et al. Severity of respiratory syncytial virus infection is related to virus strain. J Infect Dis. 1997;175:814–20. 5. Martinello R A, Chen MD, Weibel C, et al. Correlation between respiratory syncytial virus genotype and severity of illness. J Infect Dis. 2002;186:839–42. 6. Zhu Q, McAuliffe JM, Patel NK, et al. Analysis of respiratory syncytial virus preclinical and clinical variants resistant to neutralization by monoclonal antibodies palivizumab and/or motavizumab. J Infect Dis. 2011;203:674–82. 7. Hall CB, Douglas RG Jr. Modes of transmission of respiratory syncytial virus. J Pediatr. 1981;99:100–3. 8. Att förebygga vårdrelaterade infektioner. Ett kunskapsunderlag: Socialstyrelsen. 9. Hall CB, Douglas RG Jr, Geiman JM. Respiratory syncytial virus infections in infants: quantitation and duration of shedding. J Pediatr. 1976;89:11–5. 10. Avetisyan G, Mattsson J, Sparrelid E, et al. Respiratory syncytial virus infection in recipients of allogeneic stem-cell transplantation: a retrospective study of the incidence, clinical features, and outcome. Transplantation. 2009;88:1222–6. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se 32 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Profylax mot RSV-infektion till barn som är födda extremt prematurt, barn med lungsjukdom eller vissa andra tillstånd Ingemar Tessin Sammanfattning RSV-infektion (respiratoriskt syncytialvirus) kan hos spädbarn få ett allvarligt förlopp – i synnerhet om barnet har en lungsjukdom eller var extremt underburet vid födelsen. Vid bronkopulmonell dysplasi (BPD) har sjukhusvård kunnat reduceras med 39 % och i hela gruppen underburna barn med 55 % efter profylax med en monoklonal antikropp (palivizumab). Här redovisas de få grundläggande studierna, några av de många uppföljande, samt de aktuella amerikanska rekommendationerna inom området. Palivizumab är ett immunoglobulin G1, som framställts genom rekombinant DNA-teknologi. Det binds till F-glykoprotein på RSV och kan därmed hindra viral invasion i andningsvägarnas epitelceller (6). Palivizumab interfererar inte med immunsvaret av de vaccin som ges inom vaccinationsprogrammen, som alltså inte ska påverkas av om palivizumab ges (1). ”RSV-infektion kan hos spädbarn få ett allvarligt förlopp” Bakgrund I allmänhet gäller för alla späda barn och i synnerhet för dem som har en eller flera riskfaktorer, att omgivningen måste förhindra smitta av RSV och andra virala luftvägspatogener. Bröstmjölksuppfödning, skärpt hygien, frånvaro av direkt eller indirekt tobaksrök samt att undvika större barngrupper är viktiga åtgärder (1). Aktiv immunisering (vaccination) Efter att man under 1960-talet prövat ett inaktiverat vaccin mot RSV (FI-RSV, formalininaktiverat) och funnit att de vaccinerade barnen som insjuknat i RSV-bronkiolit fick en svårare sjukdom än de barn som inte vaccinerats (2), avstod man under många år från nya försök. Trots en ökad kunskap om det späda barnets immunologi och dess reaktioner vid en RSV-infektion finns snart 50 år senare fortfarande inget vaccin tillgängligt på marknaden, men flera vaccinstudier pågår (3). Passiv immunisering Passivt överförda antikroppar från mor till barn under slutet av graviditeten skyddar i viss mån barnet från en svår nedre luftvägsinfektion (lower respiratory tract infection, LRTI) och man har tidigare prövat att ge polyklonala, humana RSV-neutraliserande antikroppar (4). Under 1996 påbörjades kliniska försök med palivizumab, som är en monoklonal antikropp mot RSV. Läkemedlet ges intramuskulärt i en dos av 15 mg/kg kroppsvikt en gång per månad under RSV-säsong i maximalt fem månader i följd. Palivizumab godkändes av FDA 1998 som prevention mot LRTI orsakad av RSV hos pediatriska patienter med ökad risk för svår sjukdom. Ytterligare en monoklonal antikropp, motavizumab, har testats i kliniska försök (5), men visade sig ha alltför stora biverkningar och godkändes därmed inte. Palivizumab är den enda produkt på marknaden som kan förebygga RSV-infektion. Kliniska studier av palivizumab och diagnosgrupper Alla kliniska studier av palivizumab har utgått från barn med någon form av bakomliggande kronisk sjukdom, inklusive prematuritet vid födelsen, som en potentiell risk vid eventuell RSV-infektion. Förutom studier av effekt, biverkningar och mortalitet under RSV-säsong, som motsvarar behandlingstiden med palivizumab, har undersökningar avseende sena effekter av RSV-infektion samt av kostnadseffektivitet gjorts. De studier, inklusive inklusionskriterier, som redovisas här är vid riskgrupperna: • prematuritet med eller utan bronkopulmonell dysplasi (BPD) – ≤ 35 gestationsveckor (GV) vid födelsen – < 6 månaders ålder om barnet inte har BPD vid RSVsäsongens start – < 24 månaders ålder om barnet har BPD och har haft någon form av behandling (syrgas, kortison eller beta-2-agonister) under de sista 6 månaderna före RSV-säsongens start – BPD definieras som extra syrgaskrav vid motsvarande 36 GV • neuromuskulär sjukdom • allvarliga missbildningar av lungor och matstrupe • Downs syndrom utan hjärtmissbildning (congenital heart disease, CHD) eller med CHD utan hemodynamisk påverkan. Effektmått (primary outcome) vid kliniska studier har varit: • hospitalisering (sluten sjukhusvård) orsakad av RSVinfektion • biverkningar av palivizumab • mortalitet. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 33 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell I. IMpact-RSV: Hospitalisering till följd av RSV-infektion. Grupp Placebo Palivizumab Reduktion Signifikans Alla 10,6 % 4,8 % 55 % p < 0,001 BPD 12,8 % 7,9 % 39 % p = 0,038 Ej BPD 8,1 % 1,8 % 78 % p < 0,001 Tabell II. IRIS-study: Hospitalisering till följd av RSV-infektion. Grupp Obehandlade Palivizumab Reduktion Signifikans Alla 13,25 % 3,95 % 70 % Ej angiven BPD 19,70 % 5,50 % 72 % p < 0,007 Ej BPD, ≤ 28* 13,00 % 5,40 % 58 % p < 0,0001 Ej BPD, 29–32* 9,90 % 2,50 % 75 % p < 0,0001 *GV vid födelsen. Man har ansett att hospitalisering vid RSV-infektion är det bästa gemensamma måttet på effekten av palivizumab. Barnet förmodas då ha haft en svår infektion med engagemang av de nedre luftvägarna (LRTI). Eftersom multicenterstudierna varit internationella finns svagheter med detta mått, såsom olika sociala omständigheter och familjekulturer, antal syskon med sekundära kontakter med andra barngrupper och risk för överföring av smitta, trångboddhet, tobaksrökning etc. Vidare kan rutiner för primär information till föräldrar till nyfödda barn avseende risk för RSV-infektion variera från sjukhus till sjukhus. Troligen skyddar föräldrarna till de barn som haft lång neonatal sjukhusvård, spontant barnet mer för smitta än vad föräldrar till ett lätt underburet barn gör, trots att även lätt underburna barn har en ökad risk för LRTI. Prematuritet med eller utan BPD I en internationell dubbelblind studie, IMpact-RSV (7), av 1 502 patienter, randomiserades 1 002 till palivizumab och 500 till placebo. Studien genomfördes i USA, Storbritannien och Kanada. Grupperna var lika vad gäller basala data, förekomst av RSV-neutraliserande antikroppar vid behandlingsstart, familjestorlek, äldre syskon inom barnomsorg, hushåll utan tobaksrökare samt hereditet för allergisk sjukdom. Resultat för hela studiekohorten visade en 55-procentig minskning av hospitalisering till följd av LRTI för indexgruppen jämfört med placebogruppen, se Tabell I. Effekten av palivizumab avseende hospitalisering förblev tydligt signifikant även efter justering för kön, gestationsålder, ingångsålder, ingångsvikt samt BPD i en logistisk regressionsmodell. Få patienter i båda grupperna behövde intensivvård och det fanns inte heller någon skillnad mellan grupperna när det gällde behov av mekanisk ventilation eller avseende det totala behovet av sjukhusvård, om man inte relaterade till RSV-infektion. Hos barn med gestationsålder < 32 veckor eller 32–35 veckor vid födelsen förelåg en reduktion av hospitalisering med 47 % (p = 0,003) respektive 80 % (p = 0,002), där den lägre siffran för gruppen med lägre ge- 34 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 stationsålder förklaras av högre andel av BPD. Det föreligger ingen redovisning av resultatet vid extrem prematuritet (< 28 GV vid födelsen), men gestationsålder var ingen signifikant prediktor vid logistisk regressionsanalys. Ingen skillnad påvisades avseende biverkningar, 2,7 % och 1,8 % i respektive palivizumab- och placebogrupperna. Fyra respektive fem barn dog i de båda grupperna, men inget fall bedömdes vara relaterat till palivizumab-behandlingen. En annan, något tidigare studie med syfte att bestämma dos av palivizumab, visade hospitalisering till följd av RSVinfektion hos 0 av 22 patienter vid dosen 15 mg/kg kroppsvikt, 0 av 10 patienter vid dosen 10 mg/kg kroppsvikt och 2 av 10 patienter vid dosen 3 mg/kg kroppsvikt, samt hos 2 av 20 patienter som fick placebo. Förekomst av BPD redovisas inte (8). I en retrospektiv, spansk multicenterstudie (IRIS-study) jämfördes 1 583 obehandlade barn från RSV-säsongerna under 1998–2000 med 1 919 barn som fått palivizumab under säsongerna 2000–2003. Inklusionskriterier var enligt ovan med övre indikationsgränsen 32 GV vid födelsen för prematurer utan BPD (9). Palivizumabgruppen skilde sig signifikant från den obehandlade gruppen avseende lägre gestationsålder och vikt vid födelsen, mer neonatal intensivvård samt fler BPD-patienter. Det enda barnet i studien som avled var obehandlat och ansågs ha avlidit på grund av RSVinfektion. Sammanfattning av IRIS-studiens resultat, se Tabell II. Risken för svår RSV-infektion var nästan fyra gånger större för gruppen av patienter utan profylax, trots signifikant färre riskfaktorer. Slutsatsen blev att palivizumab hade en signifikant profylaktisk effekt. Studiens svaghet var retrospektivitet, historiska kontroller samt icke identiska RSV-säsonger. Nästan motsatt resultat avseende effekten av palivizumab visades i en retrospektiv studie från Stockholm, vilken beskrev situationen under tre RSV-säsonger åren 1999–2002 (10). Under första RSV-säsongen var övre gränsen för palivizumab-profylax till barn utan BPD mer liberal jämfört med de senare (< 26 GV vid födelsen). Incidensen av hospitalisering på grund av RSV-infektion var 1,4 %, 1 % och 1,5 % de B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N tre respektive åren, varvid de flesta barnen varit fullgångna vid födelsen. Sammanlagt rörde det sig om 818 barn som fick sjukhusvård på grund av RSV-LRTI. Se Tabell III för jämförande siffror. Slutsatsen blev att i de länder som har en låg andel hospitalisering vid RSV-infektion är nyttan av palivizumab låg och motiverar inte den relativt höga kostnaden. Palivizumab bör främst ges till barn med svår BPD. Incidensen av sjukhusvård var jämförelsevis låg ur ett internationellt perspektiv. Orsaken kan ha varit att tobaksrökning i det studerade geografiska området var relativt ovanligt både under graviditet (15 %) och efter. Ytterligare en svensk studie har genomförts, där hospitalisering vid RSV-infektion av prematurfödda följts prospektivt (11). Syfte var att utvärdera de riktlinjer för palivizumabprofylax som använts sedan år 2000. Indikationen för palivizumab var BPD hos barn yngre än ett år och för prematurfödda barn utan BPD sattes gränsen till < 26 GV vid födelsen och högst sex månaders ålder vid RSV-säsongens start. Säsongerna under 2000–2002 studerades med deltagande av många barnkliniker i Sverige. Oavsett prematurfödelse eller inte var incidensen av hospitalisering vid RSVinfektion 1,3 % och 1,6 % för respektive säsong omräknat till nationell nivå. Sammanlagt 390 barn fick palivizumab under dessa år, varav 204 på grund av BPD samt 77 på grund av < 26 GV. Med förutsättning av en 55-procentig reduktion av sjukhusvård enligt IMpact-studien (7) gjordes en beräkning, enligt en etablerad modell, av nödvändigt antal behandlade barn (Number Needed to Treat, NNT) för att undvika en sjukhusinläggning (12). NNT vid < 26 GV var 32, vilket var fem patienter fler jämfört med hela gruppen < 29 GV men lägre än för de övriga ackumulerade grupperna. Författarnas slutsats blev att palivizumab endast ska användas till barn med BPD som är yngre än ett år vid RSV-säsongens start och som haft behov av behandling för BPD de senaste sex föregående månaderna. En populationsstudie från Finland 1991–2000 (13) visade i stort samma siffror som i Stockholmsstudien, förutom att 12 % av barnen med BPD utan profylax sjukhusvårdades för RSV-infektion. Detta var nära dubbelt så många som i Stockholm, men lika många som i IMpact-studien och betydligt färre än i IRIS-studien. Beräknat utifrån en NNTmodell med utgångspunkt från IMpact-studien krävdes 15 behandlingar i BPD-gruppen, respektive 38 i gruppen ≤ 28 GV för att hindra ett sjukhusvårdtillfälle på grund av RSVinfektion. Ytterligare en analys avseende NNT för palivizumab gjordes i Bourgogne, Frankrike 2002–2004, med fokus på ≤ 30 GV utan BPD (14). NNT beräknades här till sex profylaxbehandlade för att förhindra en inläggning. En dubbelblind och placebokontrollerad studie av barn födda efter 33–35 GV utan BPD, CHD eller annan svår komplikation genomfördes i Holland (15). Palivizumab gavs till 214 barn, som jämfördes med 214 placebobehandlade. Studieprotokollet innefattade dagliga noteringar av barnens föräldrar avseende wheezing, läkemedelsanvändning, läkarbesök och sjukvårdstillfällen. Nasofarynxprov togs vid andningsvägssymtom. Signifikant lägre incidens av wheezing, hospitalisering och annan samtidig läkemedelsanvändning vid RSV-förekomst visades för palivizumabgruppen. Risken för RSV-infektion var dubbelt så hög i placebogruppen såväl under som efter RSV-säsongen. Ju längre observationstiden var, desto större blev skillnaden mellan grupperna av ackumulerade dagar med wheezing (p < 0,001). ”I länder med låg andel hospitalisering anses nyttan av palivizumab vara låg” Neuromuskulära sjukdomar I en genomgång av 406 RSV-positiva patienter som under åren 1999–2007 vårdades inom PICU (pediatrisk intensivvårdsavdelning) i Liverpool, visades att alla barn som dog i samband med RSV-infektion hade en kronisk bakomliggande sjukdom och att sambandet var statistiskt signifikant. Dessa barn var även äldre än de utan bakomliggande sjukdom. Fem av de 35 barn som dog hade en neuromuskulär sjukdom (16). Downs syndrom utan hemodynamiskt betydande hjärtfel En holländsk studie av barn med Downs syndrom (DS) utan hemodynamiskt signifikant hjärtfel (CHD) (17) hade dels en retrospektiv del (176 barn födda 1976–2005), dels en prospektiv del (219 barn med 276 syskonkontroller). Odds ratio (OR) för RSV-LRTI-associerad hospitalisering var 10,5 hos DS utan CHD och 12,6 hos DS med CHD utan hemodynamisk betydelse, jämfört med kontrollgruppen. Barnen med DS var också signifikant äldre vid hospitalisering (Figur 1). Två barn ur kontrollgruppen (0,7 %) sjukhusvårdades för RSV-LRTI. Nationella siffror för Holland under denna period angavs till 0,5–2 %. I författarnas sammanfattning diskuterades den ökade risken vid DS samt eventuell användning av palivizumab-profylax för att minska incidensen av svår RSV vid DS utan betydande CHD. Tabell III. Stockholm: Hospitalisering till följd av RSV-infektion. Grupp Obehandlade Palivizumab Reduktion Signifikans BPD 6,8 % 7,3 % – 7,4 % p = 0,91 Ej BPD, ≤ 32* 3,9 % 2,7 % 31 % p = 0,61 *GV vid födelsen. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 35 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Figur 1. Downs syndrom (Holland). Ålder vid hospitalisering på grund av RSV-infektion. 14 12 Antal barn 10 8 6 4 2 0 0–3 3–6 6–12 12–24 Ålder (månader) Studier vid Downs syndrom är svåra att genomföra då den kliniska bilden kan variera starkt främst vad gäller förekomst av CHD men även av inslaget av muskulär hypotoni. Studier av palivizumab-profylax till barn med Downs syndrom saknas förutom vid CHD med hemodynamisk betydelse. ”Kostnadseffektiviteten av palivizumab är svårbedömd enligt en Cochranerapport” Kongenitalt diafragmabråck och andra lungoch esofagusmissbildningar Idag överlever 30–40 % av barn med kongenitalt diafragmabråck, trots lunghypoplasi och pulmonell hypertension, genom operation och ECMO (extrakorpeal membranoxygenering) (18). Många andra livshotande missbildningar förutom CHD kan opereras med framgång, såsom esofagusatresi. Med modifierad Delphi-teknik bland spanska barnlungläkare föreslås användning av palivizumab till barn som har opererats för esofagus- och svåra diafragmamissbildningar upp till 12 månaders ålder, men utsträckt till 2 års ålder efter lungtransplantation (19). Cystisk fibros Epidemiologiska studier antyder att barn med cystisk fibros (CF) kan ha en något ökad frekvens av sjukhusvård vid RSV, men det saknas evidens för att profylax med palivizumab skulle vara av värde. Baserat på befintliga studier saknas alltså stöd för att rekommendera profylax med palivizumab vid CF (1). Tid för profylax Behandlingstid med palivizumab har diskuteras. Internationellt har behandlingsrekommendationer dock varierat mellan tre och fem månaders behandling. RSV-skyddande 36 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 tröskelvärde för människa är inte fastställt. I djurförsök bedömdes 25–30 μg/ml i serum vara en skyddande nivå för LRTI (8). Det finns inget skäl att behandla i mer än fem månader, då den då ackumulerade nivån varar ytterligare någon månad (1). Seneffekter efter RSV-bronkiolit under första levnadsåret En svensk prospektiv studie visade signifikant överrepresentation av astma, klinisk allergi och känslighet mot perenna allergener hos unga vuxna efter RSV-bronkiolit under första levnadsåret (20), vilket kan tala för vulnerabelt Th2-immunsystem i tidig ålder (21). I en svensk registerstudie (1981– 1995) fann man en separat ökning av astma från 10 års ålder, dels på grund av prematuritet < 29 GV vid födelsen, dels på grund av luftvägsinfektion under spädbarnsåret. Faktorerna förstärkte varandra (22). Seneffekter av palivizumab på RSVbronkiolit efter första levnadsåret I prospektiva studier har man följt underburna barn som fått palivizumab och jämfört dem med obehandlade, matchade kontroller från 2–5 års ålder. Man påvisade då 50 % reduktion av wheezing i indexgruppen, även efter justering för hereditet för astma, tobaksrökare och öppen spis i hushållet. Likaså förelåg en signifikant reduktion (68 %) av astma hos de barn i indexgruppen som inte hade hereditet för astma eller atopisk sjukdom jämfört med de matchade kontrollerna (23,24). Kostnadseffektivitet Kostnadseffektiviteten av palivizumab är svårbedömd enligt en Cochranerapport (2013) där 34 studier sammanvägts (25). Beräkningsmodellerna varierar, om man räknat på ett års eller på livslång horisont, samt om förutsättningen har varit om palivizumab indirekt sänker mortalitet eller inte. Alla 21 studier som visade kostnadseffektivitet hade sponsrats av läkemedelsindustrin. Av dem som visade tveksam kost- B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N nadseffektivitet saknade 9 av 10 författare intressekonflikt. American Academy of Pediatrics (AAP) påpekar att som regel rör det sig om 2–3 dygns vård vid en RSV-infektion, och i detta avseende är palivizumab knappast kostnadseffektivt. Statistiskt signifikant minskning av mortalitet relaterad till RSV-infektion har inte visats vare sig för palivizumab eller för motavizumab, vilket gör att faktorer som reducerad mortalitet eller ökade levnadsår inte kan användas i en kostnadsanalys (1). Referenser 1. 2. 3. 4. Tidigare svenska rekommendationer Läkemedelsverket publicerade svenska rekommendationer år 2000 för barn med prematuritet och BPD. Då förslogs att palivizumab skulle användas mycket restriktivt och i huvudsak till barn med BPD som har eller nyligen har haft aktuell behandling för sin kroniska lungsjukdom och till barn födda före utgång av GV 26 och som är yngre än 6 månader (26). Aktuella amerikanska rekommendationer Amerikanska rekommendationer publicerades senast av AAP 2014 (1) och beskriver följande: Palivizumabprofylax kan övervägas vid: • prematuritet och BPD • prematuritet < 29 GV utan BPD • barn < 1 år med hemodynamiskt signifikant CHD. Ingen specifik rekommendation utan bedömning från fall till fall vid tillstånd som: • missbildningar av matstrupe och allvarliga missbildningar i andningsvägar samt lungor • progressiv neuromuskulär sjukdom • Downs syndrom utan CHD eller med CHD utan pulmonell hypertension • andra kromosomala avvikelser. Övriga kommentarer: • Poängterar värdet av prevention mot RSV-smitta; genom god handhygien, genom att undvika förskolegrupper och folksamlingar, vikten av bröstmjölksuppfödning och att undvika tobaksrök, såväl primär som sekundär. • Strikt restriktion av besökare på neonatalavdelningar bör genomföras under infektionssäsong. • Ingen evidens finns för att rutinmässigt ge palivizumab profylaktiskt på neonatal intensivvårdsavdelning (NICU) i syfte att hindra vårdrelaterad RSV-infektion (1,27). • Ingen skillnad i senare hospitalisering på grund av RSV-infektion om palivizumab getts under vårdtiden eller endast vid utskrivningen (28). 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. Committee on infectious disease and Bronchiolitis guidelines committee, American Academy of Pediatrics. Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection. Pediatrics. 2014;134(2):e620–38. Kim HW, Canchola JG, Brandt CD, et al. Respiratory syncytial virus disease in infants despite prior administration of antigenic inactivated vaccine. Am J Epidemiol. 1969;89:422–34. Murray J, Saxena S, Sharland M. Preventing severe respiratory syncytial virus disease: passive, active immunisation and new antivirals. Arch Dis Child. 2014;99:469–73. The PREVENT Study Group. Reduction of respiratory syncytial virus hospitalization among premature infants and infants with bronchopulmonary dysplasia using respiratory syncytial virus immune globulin prophylaxis. Pediatrics. 1997;99:93–9. Carbonell-Estrany X, Simões EA, Dagan R, et al. Motavizumab Study Group. Motavizumab for prophylaxis of respiratory syncytial virus in high-risk children: a non-inferiority trial. Pediatrics. 2010;125:35–51. Johnson S, Oliver C, Prince GA, et al. Development of a humanized monoclonal antibody (MEDI-493) with potent in vitro and in vivo activity against respiratory syncytial virus. J Infect Dis. 1997;176:1215–24. The IMpact study group. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. Pediatrics. 1998;102:531–7. Subramanian KN, Weisman LE, Rhodes T, et al. Safety, tolerance and pharmacokinetics of humanized monoclonal antibody to respiratory syncytial virus in premature infants and infants with bronchpulmonary dysplasia. MEDI-493 study group. Pediatr Infect Dis J. 1998;17:110–5. Pedraz C, Carbonell-Estrany X, Figueras-Aloy J, et al. Effect of palivizumab prophylaxis in decreasing respiratory syncytial virus hospitalizations in premature infants. Pediatr Infect Dis J. 2003;22:823–7. Henckel E, Lufthander J, Berggren E, et al. Palivizumab prophylaxis and hospitalization for respiratory syncytial virus disease in the Stockholm infant population, 1999 through 2002. Pediatr Infect Dis J. 2004;23:27–31. Navér L, Eriksson M, Ewald U, et al. Appropriate prophylaxis with restrictive palivizumab regimen in preterm children in Sweden. Acta Paediatr. 2004;93:1470–3. de Crae AJ, Vickers AJ, Tijssen JG, et al. Number-needed-to-treat and placebo-controlled infants. Lancet. 1998;351:310. Heikkinen T, Valkonen H, Lehtonen L, et al. Hospital admission of high risk infants for respiratory syncytial virus infection: implications for palivizumab prophylaxis. Arch Dis Child Fetal Ed. 2005;990:F64–8. Grimaldi M, Gouyon B, Sagot P, et al. Palivizumab efficacy in preterm infants with gestational age ≤ 30 weeks without bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol. 2007;42:189–92. Blanken MO, Rovers MM, Molenaar JM, et al. Respiratory syncytial and recurrent wheeze in healthy preterm infants. N Engl J Med. 2013;368:1791–9. Thorburn K. Pre-existing disease is associated with significantly higher risk of death in severe respiratory syncytial virus infection. Arch Dis Child. 2009;95:99–103. Bloemers BL, van Furth AM, Weijerman ME, et al. Down syndrome: A novel risk factor for respiratory syncytial virus bronchiolitis – A prospective birth-cohort study. Pediatrics. 2007;120:e1076–81. Zani A, Zani-Ruttenstock E, Pierro A. Advances in the surgical approach to congenital diaphragmatic hernia. Semin Fetal Neonatal Med. 2014;19:364–9. Gaboli M, de la Cruz OA, de Agüero MI, et al. Use of palivizumab in infants and young children with severe respiratory disease: a delphi study. Pediatr Pulmonol. 2014;49:490–502. Sigurs N, Aljassim F, Kjellman B, et al. Asthma and allergy patterns over 18 years after severe RSV bronchiolitis in the first year of life. Thorax. 2010;65:1045–52. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 37 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 21. Walton JP, Johnstone SL, Sebastian L. Role of respiratory viral infections in the development of atopic conditions. Cur Opin Allergy Clin Immunol. 2008;8:150–3. 22. Montgomery S, Bahmanyar S, Brus O, et al. Respiratory infections in preterm infants and subsequent asthma: a cohort study. BMJ Open. 2013;3:e004034. 23. Simões EAF, Groothuis JR, Carbonell-Estrany X, et al. Palivizumab prophylaxis, respiratory syncytial virus, and subsequent recurrent wheezing. J Pediatrics. 2007;151:34–42. 24. Simões EAF, Carbonell-Estrany X, Rieger CHL, et al. The effect of respiratory syncytial virus of subsequent recurrent wheezing in atopic and nonatopic children. J allergy Clin Immunol. 2010;126:256–62. 25. Andabaka T, Nickerson JW, Rojas-Reyes MX, et al. Monoclonal antibody for reducing the risk of respiratory syncytial virus infection in children (Review). Cochrane Library. 2013;4:CD006602. 26. Navér L. Profylax med palivizumab (Synagis®) mot RSV hos för tidigt födda barn. Tvåårsuppföljning av den nu gällande svenska behandlingsrekommendationen. Information från Läkemedelsverket. 2004;4:59–60. 27. Katz BZ, Sullivan G. Respiratory syncytial virus prophylaxis in a tertiary care neonatal intensive care unit. Pediatr Infect Dis J. 2009;28:842–4. 28. Ohler KH, Pham JT. Comparison of the timing of prophylactic palivizumab dosing on hospitalization of neonates for respiratory syncytial virus. Am J Health Syst Pharm. 2013;70:1342–6. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se 38 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Profylax mot RSV-infektion till hjärtsjuka barn Jan Sunnegårdh Sammanfattning Allvarliga medfödda hjärtfel utgör klara riskfaktorer för komplikationer vid RSV-infektion (respiratoriskt syncytialvirus) under de första levnadsåren. Ett flertal studier har visat att profylaktisk behandling med den monoklonala antikroppen palivizumab minskar risken för behov av sjukhusvård vid RSV-infektion hos barn med allvarligt medfött hjärtfel. På grund av den stora variationen av olika typer av medfödda hjärtfel har det varit svårt att definiera vilka grupper av dessa barn som ska få profylaxbehandling. Internationellt och även i Sverige utarbetades tidigt riktlinjer för användningen av palivizumab och nyligen uppdaterade Svensk Barnkardiologisk Förening sina riktlinjer för användningen. Flera hälsoekonomiska studier har genomförts avseende användningen av palivizumab hos hjärtsjuka barn, dock med varierande resultat. Bakgrund Allvarligt medfött hjärtfel är en välkänd riskfaktor för komplikationer vid RSV-infektion (respiratoriskt syncytialvirus) under de första levnadsåren. Detta beskrevs redan 1982 av MacDonald och medarbetare (1) och har sedan bekräftats i flera studier (2,3). Eftersom effektiv behandling av RSV-infektion saknas har i stället förebyggande behandling använts sedan utvecklingen av en monoklonal antikropp (palivizumab) mot RSV (4). Behandlingen har i flera studier visats vara effektiv (5,6), men riktlinjer för denna behandling har varierat mellan länder och har också uppdaterats genom åren (7–9). Inte minst har kostnaderna debatterats (10,11). ”Incidensen medfödda hjärtfel hos levande födda anges till cirka 0,8 %” Hjärtsjukdomar hos barn – en översikt av sjukdomspanorama och behandlingsprinciper Hjärtsjukdomar hos barn innefattar framför allt de medfödda hjärtfelen, även om rytmrubbningar, hjärtmuskelsjukdomar liksom virus- och bakterieinfektioner i hjärta och kärl också kan ge allvarliga sjukdomstillstånd hos barn och ungdomar (12). Incidensen medfödda hjärtfel hos levande födda anges till cirka 0,8 %, vilket innebär att 600 till 700 barn med medfött hjärtfel föds per år i Sverige. Medfödda hjärtfel brukar delas in i cyanotiska eller icke-cyanotiska, vilket endast antyder om cirkulationsförhållandena leder till en normal eller till en för låg syremättnadsgrad i det arteriella blodet. Vid många av de cyanotiska hjärtfelen, exempelvis Fallots anomali eller de med uttalad stenos eller atresi av lungartärklaffen, är lungblodflödet minskat. Fallots anomali utgör cirka 5 % av alla medfödda hjärtfel, liksom transposition av de stora artärerna, där lungblodflödet emellertid inte är minskat. De vanliga icke-cyanotiska medfödda hjärtfelen är hål i förmaks- eller kammarskiljeväggen, öppetstående ductus arteriosus, eller det mer komplicerade komplett atrioventrikulär septumdefekt där en defekt centralt i förmaks- och kammarskiljeväggen föreligger. Dessa hjärtfel har alla ett ökat lungblodflöde. Förträngningar i exempelvis aortaklaffen eller i kroppspulsådern, coarctatio aortae, räknas också till gruppen icke-cyanotiska medfödda hjärtfel. Felbildningar av hjärtats strukturer förekommer ofta i kombination, vilket gör att en indelning i olika undergrupper är svår. Drygt 10 % av medfödda hjärtfel är direkt livshotande i anslutning till födseln. Vid dessa hjärtfel är antingen blodflödet till lungorna eller till systemkretsloppet beroende av att fosterförbindelsen, ductus arteriosus, är öppetstående (ductusberoende medfödda hjärtfel). Exempel på de förra är de med atresi eller uttalad stenos av lungartärklaffen, och exempel på de senare är coarctatio aortae, underutveckling av den vänstra kammaren eller extrem förträngning av aortaklaffen. Sedan mer än 30 år ges barn med dessa hjärtfel omgående prostaglandin i infusion så att de kommer i gott skick till kirurgisk behandling eller behandling med kateterteknik. Huvudsymtomen vid medfödda hjärtfel är antingen hjärtsvikt eller cyanos, med en kombination av dessa i ett mindre antal fall. Om man bortser från de fall som föds med livshotande hjärtfel, utvecklas hjärtsvikt vanligen först vid någon månads ålder eller senare, exempelvis hos barn med stort hål i kammarskiljeväggen eller hos barn med Downs syndrom och komplett atrioventrikulär septumdefekt. Hjärtsvikten beror i dessa fall på att den vänstra kammaren måste upprätthålla inte bara systemcirkulationen utan även ökningen av lungblodflödet, så kallad vänster-höger shunt. Symtomet cyanos förekommer vanligen hos barn med minskat lungblodflöde, och i mer komplicerade fall där lungcirkulationen kontrolleras med en inopererad förbindelse vanligen mellan kropps- och lungpulsådern (så kallad Blalock-Taussig-shunt), i syfte att öka lungblodflödet. Framstegen inom diagnostik och behandling av de medfödda hjärtfelen har varit enorma under de senaste årtiondena, med en tidig dödlighet (inom 30 dagar) efter kirurgisk behandling på endast 1–2 % i Sverige och en överlevnad till vuxen ålder i nästan 95 % av fallen. Varje år genomgår cirka 500 barn hjärtkirurgi i Sverige, och de flesta opereras redan under första levnadsåret. Medianålder vid ingreppen är fyra till fem månader. I drygt 10 % av fallen är hjärtfelet så komplicerat att man inte kan korrigera detta till ett så kallat tvåkammarsystem (normal cirkulation), utan ytterligare ingrepp kommer att behövas för dessa svårt sjuka patienter som alltså bara har en fungerande hjärtkammare. I de få fall där kirurgisk behandling inte går att genomföra eller inte gett ett acceptabelt resultat I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 39 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N finns sedan länge hjärttransplantation som en sista utväg. Detta utförs på ungefär tio barn per år i landet. Sedan ett par decennier har diagnostik av medfödda hjärtfel varit möjlig redan under fostertiden och denna utveckling har ökat tydligt under det senaste decenniet. Detta har medfört att fler foster med komplicerade medfödda hjärtfel aborteras. ”Variationen av medfödda hjärtfel innebär svårigheter att studera effekten av RSVprofylax” Erfarenheter i Sverige av RSV-infektioner hos hjärtsjuka barn I två studier baserade på förhållandena i Stockholmsregionen före och efter introduktionen av förebyggande behandling med palivizumab (13,14) fann man att 32 av 500 (6,4 %) barn med medfött hjärtfel som inte hade fått förebyggande behandling hade sjukhusvårdats för RSV-infektion under perioden 1998–2002. Tyvärr studerades inte effekten av behandling med palivizumab hos barn med medfött hjärtfel. I en annan svensk studie avseende sjukhusvård och sjukdomsförlopp vid RSV-infektion hos 420 barn som under åren 1999–2002 opererats för medfött hjärtfel före två års ålder, fann man att 6,2 % av dessa vårdats på sjukhus för RSV-infektion (15). I denna studie fann man att inte mindre än 29,3 % av barnen också hade andra sjukdomstillstånd förutom hjärtfelet, exempelvis Downs syndrom eller lungsjukdomar, och att andelen fall som vårdats på sjukhus för RSV-infektion var klart högre i denna grupp; 13,8 %. De flesta barn som krävde sjukhusvård för RSV-infektion var under sex månader. Inget barn avled som en direkt följd av RSV-infektionen. I en studie av hjärtsjuka barn under två års ålder under säsongerna 2010–2011 och 2011–2012 fann man att 66 av 1 728 barn (3,8 %) vårdats på sjukhus för RSV-infektion (16). Den relativa risken för sjukhusvård av hjärtsjuka barn på grund av RSV-infektion i jämförelse med barn utan hjärtsjukdom var 2,06 (95 % KI 1,6–2,6; p < 0,0001). I en utvärdering av följsamheten till de svenska rekommendationerna för profylaktisk behandling med palivizumab, fann man att endast 49 % av barnen som föddes före RSV-säsongen och 25 % av dem som föddes under säsongen hade fått behandling. Tre av de tio barn som hade fått profylax men som ändå sjukhusvårdats för RSV-infektion hade kromosomrubbningar. Endast ett av dessa barn krävde respiratorvård i samband med infektionen och i tre fall fick tidpunkten för operation skjutas fram. Inget av dessa barn avled på grund av RSVinfektion. Rekommendationer för profylax mot RSVinfektioner – internationellt och nationellt En klar svårighet vid studier av effekten av RSV-profylax för barn med hjärtsjukdom är den stora variationen av medfödda hjärtfel. Risken för komplikationer vid RSV-infektion hos 40 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 ett hjärtsjukt barn kan mycket väl variera mellan de olika hjärtfelen, men med en totalt sett liten risk för behov av sjukhusvård vid RSV-infektion och med endast få patienter i de olika undergrupperna är skillnader svåra att påvisa. Trots att man i de två enda randomiserade, kontrollerade studierna som genomförts för att studera effekten av profylax med palivizumab hos barn med allvarliga medfödda hjärtfel (5,6) involverat inte färre än 1 287 respektive 1 236 patienter, var antalet patienter för få för att tillåta en jämförelse mellan barn med olika typer av medfödda hjärtfel. I en aktuell och omfattande analys (17) avseende profylax med palivizumab sammanfattas att behandlingen effektivt minskar incidensen för allvarlig RSV-infektion i de nedre luftvägarna hos såväl barn med kronisk lungsjukdom eller prematurt födda barn som hos barn med ett allvarligt medfött hjärtfel. Två randomiserade, kontrollerade multicenterstudier avseende barn med medfödda hjärtfel har genomförts, en för jämförelse mellan profylax med palivizumab och placebo (5) och en för jämförelse mellan profylax med palivizumab och motavizumab (6). I den senare påvisades ingen skillnad mellan preparaten avseende effekten på behov av sjukhusvård vid RSV-infektion hos barn med allvarligt medfött hjärtfel. Däremot sågs en högre incidens av allergiska reaktioner efter profylax med motavizumab. Resultaten av effekten hos palivizumab var jämförbara mellan de två studierna. En Cochraneanalys (17) omfattade även analys av de hälsoekonomiska effekterna av profylax med palivizumab i de olika riskgrupperna, men trots en mycket ingående genomgång av litteraturen kvarstår osäkerhet vid uppskattningen av kostnadseffektiviteten. Skäl till de varierande resultaten i dessa hälsoekonomiska studier är till viss del olikheter i de studerade patientmaterialen, men skillnader i utfall sågs även mellan studier beroende på om läkemedelsföretaget varit delaktigt i finansieringen av studierna eller inte. I en systematisk översikt och metaanalys av mortalitet och morbiditet i de olika riskgrupperna påvisades också en minskning av dödlighet och behov av sjukhusvård hos högriskbarn som fått palivizumab som profylax (18). Initialt, efter den omfattande randomiserade, placebokontrollerade multicenterstudien (5), utarbetades i USA och Europa riktlinjer för användning av profylax mot RSV-infektioner hos barn med allvarliga medfödda hjärtfel (7,8). Riktlinjerna i Sverige var mer restriktiva avseende användningen av palivizumab, med begränsning till barn under ett års ålder med allvarliga medfödda hjärtfel (9). Nyligen reviderades dessa riktlinjer i USA, med en klart mer restriktiv hållning med en sänkt övre åldersgräns till ett år och begränsning till barn som medicineras för hjärtsvikt (7). Man har preciserat att barn med förmaksseptumdefekt, mindre hål i kammarskiljeväggen, förträngning i lungartärklaffen, lindrig eller måttlig förträngning i aortaklaffen, lindrig coarctatio aortae samt öppetstående ductus arteriosus inte ska få profylax. Detta gäller även barn som genomgått korrektiv kirurgi med så gott resultat att de inte behöver fortsatt medicinering för hjärtsvikt. Barn med hjärtmuskelsjukdom som är så lindrig att farmakologisk behandling inte krävs ska inte heller ges profylax. Avsteg från riktlinjen att barn över ett års ålder inte bör få RSV-profylax kan dock ske för barn som genomgått hjärt-lungmaskinkirurgi och om barnet kräver fortsatt medicinering för hjärtsvikt eller för de barn som står på väntelista för hjärttransplantation. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N I stort överensstämmer dessa riktlinjer med de svenska (9). En ytterligare precisering i de svenska riktlinjerna av handläggning vid olika grader av specifika medfödda hjärtfel och hjärtsjukdomar är dock önskvärd, liksom hur profylaktisk behandling ska ske under olika skeden av behandlingen av hjärtsjukdomar hos barn. 9. 10. 11. 12. 13. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. MacDonald NE, Breese Hall C, Suffin SC, et al. Respiratory syncytial virus infection in infants with congenital heart disease. N Engl J Med. 1982;307:397–400. Fixler DE. Respiratory syncytial virus infection in children with congenital heart disease: A review. Pediatr Cardiol. 1996;137:163–8. Khongphatthanayothin A, Wong P, Samara Y, et al. Impact of respiratory syncytial virus infection on surgery for congenital heart disease: Postoperative course and outcome. Crit Care Med. 1999;27:1974–81. Johnson S, Oliver C, Prince GA, et al. Development of a humanized monoclonal antibody (MEDI-493) with potent in vitro and in vivo activity against respiratory syncytial virus. J Infect Dis. 1997;176:1215–24. Feltes TF, Allison AK, Meissner HC, et al. Palivizumab prophylaxis reduces hospitilization due to respiratory syncytialvirus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease. J Pediatr. 2003;143:532–40. Feltes TF, Sondheimer HM, Tulloh RM, et al. A randomized controlled trial of motavizumab versus palivizumab for the prophylaxis of serious respiratory syncytial virus disease in children with hemodynamically significant congenital heart disease. Pediatr Res. 2001;70:186–91. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases and Bronchiolitis Guidelines Committee. Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection. Pediatrics. 2014;134:415–20. Tulloh RMR, Feltes TF. The European forum for clinical management against the respiratory syncytial virus in infants and young children with congenital cardiac disease. Cardiol Young. 2005;15:274–8. 14. 15. 16. 17. 18. Handläggning av RSV-infektion hos hjärtsjuka barn – kompletterande information. Information från Läkemedelsverket. 2004;4:29–31. Yount LE, Mahle WT. Economic analysis of palivizumab in infants with congenital heart disease. Pediatrics. 2004;114:1606–11. Bentley A, Filipovic I, Gooch K, et al. A cost-effectiveness analysis of respiratory virus (RSV) prophylaxis in infants in the United Kingdom. Healt Economics Review. 2013;3:1–12. Sunnegårdh J. Barnkardiologi – en översikt. 2:a upplagan. Studentlitteratur; 2014. Eriksson M, Bennet R, Rotzen-Östlund, et al. Population-based rates of severe respiratory syncytial virus infection in children with and without risk factors, and outcome in tertiary care setting. Acta Paediatr. 2002;91:593–8. Henckel E, Luthander J, Berggren, et al. Palivizumab prophylaxis and hospitilization for respiratory syncytial virus disease in the Stockholm infant population, 1999 through 2002. Pediatr Infect Dis J. 2004;23:1–5. Sunnegårdh J, Jansson J, Nygren A. Respiratory syncytial virus (RSV) infection in infants with significant congenital heart disease (abstract). Association for European Paediatric Cardiology, XXXIX Annual meeting, Munich, 19–22 May, 2004. Cardiol Young. 2004;14 (Suppl. 2):87–8. Granbom E, Fernlund E, Sunnegårdh J, et al. Evaluating national guidelines for the prophylactic treatment of respiratory syncytial virus in children with congenital heart disease. Acta Paediatr. 2014;103:840–5. Andabaka T, Nickerson JW, Rojas-Reyes MX, et al. Monoclonal antibody for reducing the risk of respiratory syncytial virus infection in children (Review). The Cochrane Library. 2013;4:1–105. Checcia PA, Nalysnyk L, Fernandes AW, et al. Mortality and morbidity among infants at high risk for severe respiratory syncytial virus infection receiving prophylaxis with palivizumab: A systematic review and meta-analysis. Pediatr Crit Care Med. 2011;2:580–8. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 41 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Behandling vid RSV-infektion Rutger Bennet, Margareta Eriksson Sammanfattning Det är sedan länge känt att det inte finns någon effektiv farmakologisk behandling av infektion med respiratoriskt syncytialvirus (RSV). Ett stort antal Cochraneöversikter har bekräftat detta. Bedömningen av effekten försvåras av att man sätter olika diagnoser vid fynd av RSV, från obstruktiv bronkit till bronkiolit och pneumonit. Åtgärder som ofta används (utan evidens) är behandling med bronkdilatantia och/eller kortison samt sjukgymnastik. Adrenalin har visat sig ha kortvarig effekt men påverkar inte svårighetsgrad eller vårdtid. Hyperton koksaltlösning (3–7 %) har under senare år varit föremål för flera studier utan att man övertygande har kunnat visa någon skillnad mot standardbehandling, som oftast består av koksaltinhalationer (0,9 %), slemsugning och understödjande behandling. Inte heller antivirala läkemedel eller antibiotika har visats ha någon effekt. Avsaknaden av farmakologisk behandling gör understödjande behandling desto mer väsentlig. Denna omfattar syrgas, mobilisering och borttagande av slem samt förebyggande av dehydrering och näringsbrist med hjälp av sondmatning. En syrgassaturation på 90 % anses tillräcklig hos ett stabilt barn (Hb-O2-dissociationskurvan är nästan horisontell över 90 %). Inledning Erfarenheter sedan 75 år tillbaka visar att det inte finns någon farmakologisk behandling av bronkiolit som gör skillnad på gruppnivå. Tidigt stod det klart att diagnosen bronkiolit inte var klart avgränsad. Reynolds skrev 1963 om detta problem: ”a spectrum of pulmonary diseases which merges with bronchitis on the one hand and with bronchopneumonia on the other” (1). Wright (1965) såg också dilemmat: ”the most frequent differential problem is the distinction between viral bronchitis, asthmatic bronchitis and bacterial infection of the lower respiratory tract” (2). Angående behandling skrev Reynolds: ”oxygen is vitally important, there is little convincing evidence that any other therapy is consistently or even occasionally useful”, och Wright: ”a self-limited disease, the principle of primum non nocere should temper frustrated anxiety to do something”. Under de följande åren kom upprepade gånger översiktsartiklar som konstaterade att det saknades underlag för farmakologisk behandling, samtidigt som man underströk betydelsen av understödjande behandling. ”Avsaknaden av farmakologisk behandling gör understödjande behandling mer väsentlig” Under 2014 har ytterligare tre artiklar publicerats, som bekräftar bristen på farmakologisk behandling (3–5). Vid bedömning av rekommendationer måste man vara medveten om att det som på den amerikanska kontinenten kallas för bronkiolit i Europa benämns obstruktiv bronkit. Bronkiolit används i Europa för yngre barn som inte tidigare haft andningsbesvär. Vid ett möte med Excellence in Pediatrics 2010 diskuterades bronkiolitbehandling mot bakgrund av tänkbara teoretiska verkningsmekanismer (Tabell I). Slutsatsen var att ingen av dessa behandlingar i flera kontrollerade studier åstadkommit någon statistiskt signifikant skillnad hos patienterna. Nedan följer korta kommentarer i relation till Tabell I och ett stort antal översiktsartiklar. Som framgår av Tabell II har tretton typer av behandlingar bedömts flera gånger i Cochrane-översikter. Dessa referenser finns ej i referenslistan men nås lättast via www.pubmed.gov alternativt www.cochranelibrary.com; många uppdateras regelbundet och har flera äldre versioner. Tabell I. Olika behandlingar vid RSV-infektion. Eftersträvad effekt Modaliteter Förbättrat luftflöde CPAP, andningsgymnastik, bronkdilatation Minskad slemhinneinflammation Steroider, leukotrienantagonister Minskat slemhinneödem Näsdroppar, adrenalin Slemmobilisering Hyperton koksaltlösning 42 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell II. Cochrane-översikter*. Behandling År Förstaförfattare CPAP 2015 Jat KR Antibiotika 2014 Spurling GK Bronkdilatantia (beta-2-agonister) 2014 Gadomski AM Högflödesgrimma 2014 Begg S Hyperton koksaltlösning 2013 Zhang L Glukokortikoider 2013 Fernandes RM Deoxyribonukleas 2012 Enriquez A Sjukgymnastik 2012 Roqué i Figuls M Adrenalin 2011 Hartling L Syrgas 2009 Rojas MX Ribavirin 2007 Ventre K Immunoglobulin 2006 Fuller H Antikolinergika 2005 Everard ML *Översikterna återfinns på www.cochranelibrary.com. Tabell III. Studier av hyperton koksaltlösning, publicerade efter Cochrane-översikten 2013. Förstaförfattare År Effekt Zhang (ledare) (10) 2015 Ingen slutsats Cunningham (ledare) (11) 2014 Ingen slutsats Sharma B (13) 2013 Ingen skillnad Nenna R (14) 2013 Ingen skillnad Florin T (15) 2014 Ingen förbättring efter behandling på akutmottagning Wu S (16) 2014 Färre inläggningar i slutenvård från akutmottagning Teunissen J (17) 2014 Ingen skillnad Jacobs J (18) 2014 Ingen skillnad Everard M (19) 2014 Ingen skillnad NCTQ Pågår Inhalationsbehandling Bronkdilatantia I 30 studier inkluderande 1 992 barn från tolv länder fann man ingen bestående effekt av bronkdilatantia, såsom olika typer av beta-2-stimulerare. Man har i stället i 19 studier omfattande 2 256 barn diskuterat om alfa-2-stimulering med adrenalin skulle kunna minska ödemet. Behandling med adrenalin ledde till en kortvarig förbättring men påverkade inte vårdtidens längd. Bristen på effekt stöds av en norsk studie där man inte fann någon skillnad mellan adrenalin- respektive koksaltinhalationer (6). Man fann dessutom att behandling vid behov i stället för vid regelbundna tider var att föredra (dock inses lätt att man ändå kan behöva ha regelbundna tider på en avdelning där arbetet behöver fördelas). Kortison Kortison har studerats i 17 studier inkluderande 2 596 barn utan att man funnit någon effekt. Tänkvärd är den studie med avsikt att undersöka cytokiner i trakealsekret hos svårt sjuka barn som behandlades med dexametason (7). Man fann ingen skillnad på nivåerna av tolv olika cytokiner jämfört med placebobehandling. Ett intressant fynd var i stället att den grupp som fått steroider hade mer RS-virus kvar, det vill säga steroider försenade elimineringen av RSvirus. I en multicenterstudie från Kanada har man studerat en kombination av adrenalin och dexametason, men inte heller där fann man någon skillnad mellan olika behandlingsgrupper (8). Hyperton koksaltlösning Hyperton koksaltinhalation är i dag ett mycket aktuellt ämne och föremål för flera olika studier. Som verkningsmekanism föreslås en slemlösande effekt och minskning av I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 43 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N slemhinneödemet, vilket i sin tur skulle minska luftvägsmotståndet. I en Cochrane-översikt från 2013 av elva studier omfattande 1 090 barn kommer man fram till att det finns ett visst stöd för att en treprocentig koksaltlösning minskar såväl behovet av inläggning som vårdtiden (9). En av författarna till denna Cochrane-översikt har i en ledare i januari 2015 utökat analysen med ytterligare två studier och fann då inte längre någon minskning av vårdtiden (10). Vid separat analys av de fyra studier där flera doser gavs på akutmottagningen blev det en signifikant minskning av antalet barn som krävde sjukhusvård. I en färsk ledare diskuterar Cunningham problemet och sammanfattar resultatet från fyra nya stora studier där man inte funnit någon skillnad (11,12). I Tabell III sammanfattas det som publicerats efter Cochrane-översikten 2013. I samtliga nämnda översiktsartiklar tar författarna upp frågan om hyperton koksaltlösning utan att ta ställning för eller emot. Man framhåller dock att åtgärden som sådan inte är förenad med några komplikationer (4,5). Annan behandling Sugning i näsan eller djupare i farynx, utfört i anslutning till inhalationer, har studerats i ett arbete (20). Man fann att djupa sugningar var förenat med längre vårdtid, vilket eventuellt kan förklaras av att det var svårare sjuka barn som behövde detta. Sugning i näsan mer sällan än var fjärde timme förlängde också vårdtiden. Det finns ingen studie som har tittat på kombination av inhalation av fysiologisk koksaltlösning (som vanligen används i Sverige) och sugningar i förhållande till ingen behandling alls. Intrycket är dock att dessa åtgärder är värdefulla som stödjande behandling. Sjukgymnastik är ytterligare ett sätt att hjälpa till med sekretmobilisering. I en Cochrane-översikt har man sammanfattat resultatet från nio kliniska prövningar inkluderande 891 barn utan att ha funnit någon skillnad mellan behandlade och obehandlade. Andra preparat som används för astma och obstruktiv bronkit är antikolinergika och leukotrienhämmare. Antikolinergika (ipratropiumbromid) har studerats i sex studier omfattande 321 barn utan någon klar skillnad i relation till placebo eller beta-2-stimulerare. Leukotrienhämmare (montelukast) för behandling av långdragna symtom efter det akuta skeendet har bedömts i ett översiktsarbete. Vid en analys av fyra studier med 1 430 spädbarn fann man ingen eller endast marginell effekt (21). Deoxyribonukleas är ett rekombinant enzym som bryter ner och underlättar borttagandet av slem (används inom CFvård). Det har studerats i tre studier med 333 barn utan att man fann någon nytta jämfört med placebo. Antiviral behandling Ribavirin är ett antiviralt läkemedel med bred aktivitet. För att vara effektivt mot RSV krävs att preparatet inhaleras under 20 timmar per dygn. Tidiga studier visade på viss effekt med kortare längd på till exempel respiratorvård. Preparatet användes i viss utsträckning under en tioårsperiod. Efter att en Cochrane-översikt konstaterat tveksamt terapeutiskt värde har användandet helt upphört utom till vissa immunsupprimerade patienter. Det finns nu äntligen två antivirala medel i tidig utveck44 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 ling (22). Oralt GS-5806 hindrar virusinträde i cellen, har testats på vuxna och visat sig minska virusmängden efter intranasal inokulation hos tidigare friska individer (23). Betydelsen av RSV-immunoglobulin i injektion för behandling av svår RSV-infektion hos högriskbarn har analyserats i en Cochrane-översikt där man inkluderat fyra studier med 311 huvudsakligen riskbarn. Man fann inte någon skillnad i förhållande till placebo. Antibiotika Bakteriella superinfektioner är sällsynta och det finns sju studier med sammanlagt 824 barn som inte ger stöd för att antibiotika generellt förbättrar vården vid bronkiolit. Det kan inte uteslutas att det finns vissa subgrupper som har nytta av behandlingen. Som tidigare nämnts är en sådan subgrupp svårt sjuka barn i behov av intensivvård (24). Tecken på bakteriell superinfektion har med strikta kriterier, inklusive påvisande av växt i bronksköljvätska eller trakealsekret, påvisats hos 20–30 % av barn som kräver intensivvård. Vid val av antibiotika bör man välja ett preparat som täcker Haemophilus influenzae, då detta var det vanligaste fyndet. ”Inte enbart saturationsgränsen bör styra behandlingen med extra syrgas” Syrgasbehandling Alltsedan RSV först beskrevs har tillförsel av extra syrgas framhållits som en viktig del av behandlingen. Problemet är att det är svårt att definiera när detta är nödvändigt. Inte enbart saturationsgränsen bör styra behandlingen. Symtom som takypné, takykardi och utmattning kan visa behov av syrgasbehandling, trots saturation inom accepterade gränser. Som nämns i bakgrundsdokumentet ”Respiratoriskt syncytialvirus – bakgrund” används olika rekommendationer för vilket SpO2 som ska vara gräns för inläggning respektive utskrivning: i USA 90 %, i Europa 94 %. Skillnaden i syrgasinnehåll i blod är marginell då Hb-O2-dissociationskurvan är nästan horisontell över 90 %. I en nyligen publicerad studie från Kanada fick man etikkommitténs tillstånd att använda sig av en manipulerad oximeter som visade 3 % för höga värden (vid värden över 88 %) (25). Studien utfördes på i övrigt friska barn äldre än fyra veckor. Manipulationen ledde till 15 % färre sjukhusinläggningar utan att man kunde se några komplikationer. Det är möjligt att man behöver använda ett något högre värde hos ett barn som vid inläggning inte är stabilt och riskerar att försämras, medan man vid utskrivning av ett stabilt barn kan använda den lägre gränsen. När syrgas behövs kan den administreras på olika sätt. Fyra studier på 479 barn har inte kunnat svara på frågan vilket administreringssätt som är bäst. Under senare år har det blivit vanligare att ge syrgas via högflödessystem där barnet får befuktad, varm syrgas med högt flöde. Det höga flödet ger ett visst CPAP och minskar andningsarbetet B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N (26,27). En fördel med högflödessystem är dess säkerhet och att det kan användas på en vanlig vårdavdelning i motsats till nasal eller intuberad CPAP. En Cochrane-översikt fann elva studier som dock inte gick att utvärdera då man inte haft matchade kontroller. Det finns ett antal pilotstudier där man i efterhand identifierat en historisk kontrollgrupp. Högflödessystem medförde minskat behov av intensivvård, men ingen skillnad vad gäller vårdtidens längd (28). I dessa studier har man funnit att cirka 10–20 % av patienterna är non-responders som kan identifieras tidigt. ”Det är viktigt att förebygga dehydrering och undernutrition” Understödjande behandling Det är helt naturligt att man inför ett litet barn med RSVinfektion känner en uppgivenhet eftersom det inte finns någon behandling. Denna uppgivenhet får dock inte leda till att man försummar omvårdnaden. I ett arbete från en samarbetsgrupp med önskan att minska onödiga åtgärder inom pediatrik (practices of unproven benefit) fick man i uppgift att lista de fem viktigaste åtgärderna. Fyra berörde just bronkiolitbehandling, nämligen röntgen, kortisonbehandling, bronkdilatantia och kontinuerlig syrgasmätning (29). Ett stort antal projekt har försökt att få bort dessa ”onödiga” åtgärder, med varierande framgång (30). God allmän omvårdnad inkluderar som diskuterats ovan extra syrgas samt mobilisering av slem med sugning före och efter näsdroppar och eventuell inhalation med koksalt. Många barn har matningssvårigheter och det är viktigt att förebygga dehydrering och undernutrition. Detta åstadkoms bäst med täta mål eller sondmatning. Från vissa håll har det funnits en oro att sondmatning kan belasta tarmen för mycket och leda till aspiration. Studier har dock visat att sondmatning i normalfallet är säkert och lika bra som intravenös vätska (31). Till sist får man inte glömma att för barn med annan grundsjukdom är optimal behandling av denna väl så viktig. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. Reynolds EO, Cook CD. The treatment of bronchiolitis. J Pediatr. 1963;63:1205–7. Wright FH, Beem MO. Diagnosis and Treatment: Management of Acute Viral Bronchiolitis in Infancy. Pediatrics. 1965;35:334–7. Ralston S, Hill V. Incidence of apnea in infants hospitalized with respiratory syncytial virus bronchiolitis: a systematic review. J Pediatr. 2009;155:728–33. Schroeder AR, Mansbach JM. Recent evidence on the management of bronchiolitis. Curr Opin Pediatr. 2014;26:328–33. Öymar K, Skjerven HO, Mikalsen IB. Acute bronchiolitis in infants, a review. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 2014;22:23. Skjerven HO, Hunderi JO, Brugmann-Pieper SK, et al. Racemic adrenaline and inhalation strategies in acute bronchiolitis. N Engl J Med. 2013;368:2286–93. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. Somers CC, Ahmad N, Mejias A, et al. Effect of dexamethasone on respiratory syncytial virus-induced lung inflammation in children: results of a randomized, placebo controlled clinical trial. Pediatr Allergy Immunol. 2009;20:477–85. Plint AC, Johnson DW, Patel H, et al. Epinephrine and dexamethasone in children with bronchiolitis. N Engl J Med. 2009;360:2079–89. Zhang L, Mendoza-Sassi R A, Wainwright C, et al. Nebulised hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants. Cochrane Database Syst Rev. 2013;7:CD006458. Zhang L. Multiple-dose hypertonic saline decreases bronchiolitis admissions. J Pediatr. 2015;166:206–8. Cunningham S, Unger SA. Nebulised hypertonic saline in bronchiolitis: take it with a pinch of salt. Thorax. 2014;69:1065–6. Ralston SL, Lieberthal AS, Meissner HC, et al. Clinical practice guideline: the diagnosis, management, and prevention of bronchiolitis. Pediatrics. 2014;134:e1474–502. Sharma BS, Gupta MK, Rafik SP. Hypertonic (3 %) saline vs 0.93 % saline nebulization for acute viral bronchiolitis: a randomized controlled trial. Indian Pediatr. 2013;50:743–7. Nenna R, Papoff P, Moretti C, et al. Seven percent hypertonic saline--0.1 % hyaluronic acid in infants with mild-to-moderate bronchiolitis. Pediatr Pulmonol. 2014;49:919–25. Florin TA, Shaw KN, Kittick M, et al. Nebulized hypertonic saline for bronchiolitis in the emergency department: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2014;168:664–70. Wu S, Baker C, Lang ME, et al. Nebulized hypertonic saline for bronchiolitis: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2014;168:657–63. Teunissen J, Hochs AH, Vaessen-Verberne A, et al. The effect of 3 % and 6 % hypertonic saline in viral bronchiolitis: a randomised controlled trial. Eur Respir J. 2014;44:913–21. Jacobs JD, Foster M, Wan J, et al. 7 % Hypertonic saline in acute bronchiolitis: a randomized controlled trial. Pediatrics. 2014;133:e8–13. Everard ML, Hind D, Ugonna K, et al. SABRE: a multicentre randomised control trial of nebulised hypertonic saline in infants hospitalised with acute bronchiolitis. Thorax. 2014;69:1105–12. Mussman GM, Parker MW, Statile A, et al. Suctioning and length of stay in infants hospitalized with bronchiolitis. JAMA Pediatr. 2013;167:414–21. Peng WS, Chen X, Yang XY, et al. Systematic review of montelukast’s efficacy for preventing post-bronchiolitis wheezing. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25:143–50. Murray J, Saxena S, Sharland M. Preventing severe respiratory syncytial virus disease: passive, active immunisation and new antivirals. Arch Dis Child. 2014;99:469–73. DeVincenzo JP, Whitley RJ, Mackman RL, et al. Oral GS-5806 activity in a respiratory syncytial virus challenge study. N Engl J Med. 2014;371:711–22. Levin D, Tribuzio M, Green-Wrzesinki T, et al. Empiric antibiotics are justified for infants with respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection presenting with respiratory failure: a prospective study and evidence review. Pediatr Crit Care Med. 2010;11:390–5. Schuh S, Freedman S, Coates A, et al. Effect of oximetry on hospitalization in bronchiolitis: a randomized clinical trial. JAMA. 2014;312:712–8. Milesi C, Baleine J, Matecki S, et al. Is treatment with a high flow nasal cannula effective in acute viral bronchiolitis? A physiologic study. Intensive Care Med. 2013;39:1088–94. Pham TM, O’Malley L, Mayfield S, et al. The effect of high flow nasal cannula therapy on the work of breathing in infants with bronchiolitis. Pediatr Pulmonol. 2014 [Epub ahead of print]. Mayfield S, Bogossian F, O’Malley L, et al. High-flow nasal cannula oxygen therapy for infants with bronchiolitis: pilot study. J Paediatr Child Health. 2014;50:373–8. Quinonez R A, Garber MD, Schroeder AR, et al. Choosing wisely in pediatric hospital medicine: five opportunities for improved healthcare value. J Hosp Med. 2013;8:479–85. Ralston S, Garber M, Narang S, et al. Decreasing unnecessary utilization in acute bronchiolitis care: results from the value in inpatient pediatrics network. J Hosp Med. 2013;8:25–30. Oakley E, Borland M, Neutze J, et al. Nasogastric hydration versus intravenous hydration for infants with bronchiolitis: a randomised trial. Lancet Respir Med. 2013;1:113–20. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 45 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N RSV-infektion vid immunsuppression samt hos vuxna och äldre Per Ljungman Sammanfattning RSV (respiratoriskt syncytialvirus) är en allvarlig patogen hos gravt immunsupprimerade patienter, framför allt efter allogen stamcellstransplantation. Utveckling av nedre luftvägsinfektion/pneumoni har rapporterats hos cirka 40 % av dessa patienter och risken för död i RSV-pneumoni har rapporterats vara cirka 30 %. Patienter med mindre grad av immunhämning har lägre risk för utveckling av svåra komplikationer orsakade av RSV. Riskfaktorer för svår RSV-infektion är framför allt lymfocytopeni. Ribavirin är den mest studerade antivirala substansen vid RSV-infektion men det finns inga kontrollerade studier. Ribavirin gavs tidigare huvudsakligen som inhalation men har under senare år framför allt givits peroralt. Sammanställningar av publicerade rapporter talar för att behandling med ribavirin minskar risken för utveckling av nedre luftvägsinfektion/pneumoni och minskar dödligheten vid RSV-pneumoni hos stamcellstransplanterade patienter. Ribavirin är teratogent och får därför inte ges till gravida. Den vanligaste biverkningen av peroralt givet ribavirin är hemolytisk anemi. Tillägg av intravenöst immunglobulin (IVIG) kan eventuellt förbättra behandlingseffekten vid svår RSV-infektion hos immunsupprimerade. RSV är också en betydelsefull patogen hos framför allt äldre individer och patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL). Det finns inga publicerade studier av specifik antiviral behandling för RSV-infektion i dessa patientgrupper. RSV hos immunsupprimerade Epidemiologi RSV är sedan 25 år tillbaka en identifierad orsak till svåra och även dödliga infektioner hos patienter som är höggradigt immunsupprimerade, såsom benmärgs-/stamcellstransplanterade och patienter som genomgått lungtransplantation. I de tidigast rapporterade studierna var dödligheten i RSVpneumoni mycket hög, vilket åtminstone till en del kunde förklaras av att infektionerna diagnostiserades sent i förloppet, inte sällan i samband med obduktion. Under den tid som gått sedan dessa tidiga rapporter har prognosen till synes förbättrats, men RSV-pneumoni efter allogen stamcellstransplantation har fortfarande en hög dödlighet (1–3). Risken för RSV-infektioner hos immunsupprimerade patienter beror i första hand på RSV-epidemiologin i det omgivande samhället (4) men också på en hög risk för spridning inom sjukvårdsenheter. Detta har tydligt visats i flera studier som använt molekylärbiologiska tekniker för att typa stammar vid utbrottssituationer på transplantationsavdelningar (4,5). 46 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 Riskfaktorer för svår RSV-sjukdom Patienter med uttalad immunhämning, exempelvis de som genomgått allogen stamcellstransplantation, löper störst risk att utveckla nedre luftvägsinfektioner/pneumoni och progression till respirationsinsufficiens och död. Risken för nedre luftvägsinfektioner/pneumoni har i olika publicerade studier legat mellan 0−68 % (medeltal 38 %) och risken för död vid RSV-pneumoni har varierat mellan 0−70 % (medeltal 32 %) (6). Andra ”måttligt” immunsupprimerade patientgrupper verkar ha mindre risk för svåra infektioner, till exempel patienter som genomgått autolog stamcellstransplantation, patienter med hematologisk eller annan malignitet, eller organtransplanterade patienter (7). Barn med kongenitala immundefekter såsom SCID (severe combined immune deficiency) löper stor risk för att utveckla långdragna RSVinfektioner som kan utvecklas till svår pneumoni och andningsinsufficiens. Ett flertal studier har analyserat riskfaktorer för nedre luftvägsinfektion/pneumoni hos stamcellstransplanterade patienter. Den viktigaste riskfaktorn är lågt lymfocytantal vilket identifierats i ett flertal studier. I en nyligen publicerad studie har det också visats att risken ökar gradvis med sjunkande lymfocytantal från i princip ingen risk hos patienter med lymfocytantal > 1,0 × 109/l till närmare 50 % hos patienter med lymfocytopeni < 0,1 × 109/l (1). Andra riskfaktorer som identifierats är högre ålder, neutropeni < 0,5 × 109/l, rökning, totalkroppsbestrålning och transplantation med obesläktad eller mismatched stamcellsgivare (1,6). RSV-infektion har också associerats med en sen utveckling av andningspåverkan hos stamcells- och lungtransplanterade patienter. Detta har föreslagits bero på en immunologisk effekt av T-celler mot bronkioli, men detta är så här långt en obevisad hypotes (8,9). ”RSV-pneumoni efter allogen stamcellstransplantation har fortfarande hög dödlighet” Behandling Det enda i Sverige godkända läkemedlet för behandling av RSV-infektion är ribavirin (Virazole) i inhalationsform. Indikationen är behandling av RSV-infektion hos bland annat immunsupprimerade barn. Det finns endast begränsade data för behandling av vuxna. Det har inte genomförts några kontrollerade studier på immunsupprimerade patienter som är tillräckligt stora för att tillåta slutsatser om effektivitet. Den enda hittills genomförda randomiserade, placebokontrollerade studien inkluderade endast 14 patienter (10). Det har därutöver publicerats ett större antal okontrollerade studier med användning av olika former av ribavirin, givet B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N som inhalation såväl som peroralt eller intravenöst (7,11–14). I en systematisk sammanställning av resultaten av dittills publicerade studier visade Shah och Chemaly att ribavirin givet mot RSV vid övre luftvägsinfektion, oavsett administreringsform, minskade risken för progress till nedre luftvägsinfektion/pneumoni från 44 till 16 % (3). När ribavirin gavs vid redan utvecklad nedre luftvägsinfektion/pneumoni, med eller utan tillägg av immunglobulin, minskade dödligheten till cirka hälften (från 80 till 36 %) (3). Shah et al. rapporterade också en större patientserie som behandlats med ribavirin i inhalationsform, där man dels fann bättre resultat för patienter behandlade efter 2001, eventuellt representerande diagnos tidigare i förloppet, dels en kraftigt minskad risk för progress till nedre luftvägsinfektion/ pneumoni (2). Det finns dock praktiska nackdelar med att använda ribavirin som inhalationsbehandling till äldre barn och vuxna då behandlingen vanligtvis ges under 12–18 timmar/dag och kräver speciell utrustning. Eftersom ribavirin är teratogent krävs dessutom speciella skyddsåtgärder för behandlande sjukvårdspersonal. Det har därför funnits ett stort intresse för att testa ribavirin antingen peroralt eller intravenöst, och användningen av dessa administreringsformer har också ökat under senare år i både Europa och USA. Den dos som då använts är 15–20 mg/kg kroppsvikt uppdelat på tre dagliga doser (6,7,11). Behandling verkar minska risken för progression till nedre luftvägsinfektion. Avetisyan et al. rapporterade att 0 av 16 patienter som behandlades för övre luftvägsinfektion utvecklade nedre luftvägsinfektion/ pneumoni (6) – en erfarenhet som idag utökats till att 2 av 32 behandlade patienter progredierade (Ljungman, opublicerad observation). Marcelin et al. rapporterade 84 patienter med måttlig till svår immunsuppression, huvudsakligen patienter med hematologisk malignitet med eller utan stamcellstransplantation, som behandlades med peroralt ribavirin (15). 24 av 84 patienter utvecklade nedre luftvägsinfektion/pneumoni men samtliga överlevde. Ribavirin har också studerats vid behandling av RSV-infektion efter lungtransplantation. McCurdy et al. (16) rapporterade tolv patienter som behandlats med ribavirin i inhalationsform varav två dog av RSV-pneumoni. Li et al. jämförde i en liten retrospektiv studie peroral behandling (n = 6) och inhalationsbehandling (n = 15) med ribavirin och fann ingen skillnad i behandlingsresultaten efter sex månader (17). Glanville et al. studerade behandling med intravenöst ribavirin hos 18 patienter och rapporterade en mortalitet på 0 % och låg risk för utveckling av obstruktiv bronkiolit (18). Uckay et al. rapporterade åtta patienter med nedre luftvägsinfektion/pneumoni som inte gavs någon behandling och två patienter som fick ribavirin och palivizumab (19). Samtliga överlevde, oavsett om de fått behandling eller inte. En annan fråga som har diskuterats är om antikroppsbehandling i form av intravenöst immunglobulin (IVIG) alternativt RSV-specifika monoklonala antikroppar, framför allt vid behandling av nedre luftvägsinfektion/pneumoni skulle kunna ge en additiv effekt till ribavirin. Det finns inga kontrollerade studier utan endast okontrollerade fallserier. I den systematiska sammanställningen av Shah och Chemaly fanns en tendens till lägre risk för progression till nedre luftvägsinfektion/pneumoni om ribavirin kombinerades med intravenöst immunglobulin, men denna tendens var inte statistiskt säkerställd (3). Hos patienter som behandlades för RSV-orsakad nedre luftvägsinfektion/pneumoni sågs en statistiskt säkerställd skillnad för död (24 % risk hos patienter behandlade med inhalerat ribavirin kombinerat med immunglobulin jämfört med 50 % hos patienter som fick inhalerat ribavirin; p = 0,001). Man konstaterade dock att mortaliteten var lägre i mer moderna studier vilket gjorde tolkningen av resultaten svår. Seo et al. fann dock ingen positiv effekt av tillägg av immunglobulin till ribavirin vid behandling av RSV-orsakad nedre luftvägsinfektion/pneumoni (20). Ytterligare en osäkerhet är att immunglobulinet som använts i studierna var av olika typer. I vissa studier användes ”standard” intravenöst immunglobulin medan man i andra studier gav ett i USA tidigare registrerat immunglobulin med höga titrar av RSV-specifika antikroppar. Det finns också en publicerad fas I-studie samt ett antal fallrapporter där den monoklonala antikroppen palivizumab (Synagis), i Sverige godkänd som RSV-profylax hos spädbarn, har använts för behandling av RSV-orsakad nedre luftvägsinfektion/pneumoni (21). Seo et al. fann ingen positiv effekt på överlevnad när palivizumab använts som til�lägg till behandling med ribavirininhalationer vid nedre luftvägsinfektion/pneumoni (20). ”Det enda i Sverige godkända läkemedlet för behandling av RSV-infektion är ribavirin” RSV hos vuxna och äldre individer RSV har i ökande utsträckning dokumenterats som en viktig patogen hos immunkompetenta vuxna och äldre. I USA har man uppskattat att RSV årligen orsakar cirka 100 000–150 000 vårdtillfällen hos vuxna och att cirka 11 000–17 000 vuxna årligen dör av RSV (22). Högst risk har äldre med andra kroniska sjukdomar såsom KOL eller immunsuppression. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 47 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Lee et al. rapporterade 607 patienter från Hong Kong, med en medelålder på 75 år och med RSV-orsakat behov av sluten vård, och jämförde med 547 patienter som under samma tid vårdades för influensa (23). Drygt 72 % av patienterna hade lunginfiltrat, 12,5 % hade bakteriella superinfektioner, 11 % krävde respiratorvård och mortaliteten efter 30 dagar var 9 %. Det var ingen skillnad i överlevnad eller antal slutenvårdsdagar mellan patienter med RSV jämfört med de som hade influensa. I en studie från Kanada rapporterades 86 patienter som krävde sjukhusvård på grund av RSV. Medelåldern var 74 år och 97 % hade andra underliggande kroniska sjukdomar varav en tredjedel rapporterades vara immunsupprimerade. Av patienterna utvecklade 52 % nedre luftvägsinfektion/pneumoni, 15 % krävde intensivvård och 6 % dog (24). I en studie på patienter (både immunsupprimerade och inte immunsupprimerade) med sjukhusassocierad pneumoni som krävde intensivvård, hade 27 % av patienterna RSV. Falsey et al. använde en prospektiv randomiserad studie av två olika influensavacciner för att identifiera patienter > 65 år med måttlig till svår influenza-like illness (ILI) som hade RSV-infektion. Av 556 episoder med ILI var 7,4 % orsakade av RSV. Prevalensen av RSV var 7,1 % hos patienter som också hade pneumoni och 12,5 % hos patienter som krävde sjukhusvård (25). Widmer et al. rapporterade en studie av individer som besökte en akutmottagning på grund av luftvägsinfektion. Tio per 10 000 individer över 50 år med RSV-infektion krävde sjukhusvård medan motsvarande siffra för individer under 50 år var två av 10 000 (26). I en annan studie jämfördes behovet av sjukhusvård hos individer med RSV-infektion respektive influensa och femton av 10 000 individer med RSV krävde sjukhusvård. Motsvarande siffra för influensa var tolv av 10 000. Patienterna med RSV var äldre och hade oftare någon form av underliggande immunsuppression (27). Det finns inga publicerade rapporter om effekten av specifik antiviral behandling mot RSV hos dessa patientgrupper. Referenser 1. Kim YJ, Kwon J, Lee HW et al. Respiratory syncytial virus in hematopoietic cell transplant recipients: factors determining progression to lower respiratory tract disease. J Infect Dis. 2014;209:1195–204. 2. Shah DP, Ghantoji SS, Shah JN, et al. Impact of aerosolized ribavirin on mortality in 280 allogeneic haematopoietic stem cell transplant recipients with respiratory syncytial virus infections. J Antimicrob Chemother. 2013;68:1872–80. 3. Shah JN, Chemaly RF. Management of RSV infections in adult recipients of hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2011;117:2755–63. 4. Chu HY, Englund JA, Podczervinski S, et al. Nosocomial transmission of respiratory syncytial virus in an outpatient cancer center. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20:844–51. 5. Machado AF, Sallum MA, Vilas Boas LS, et al. Molecular characterization of strains of respiratory syncytial virus identified in a hematopoietic stem cell transplant outpatient unit over 2 years: community or nosocomial infection? Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14:1348–55. 6. Hirsch HH, Martino R, Ward KN, et al. Fourth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis and treatment of human respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, metapneumovirus, rhinovirus and coronavirus. Clin Infect Dis. 2013;56:258–66. 48 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 7. Khanna N, Widmer AF, Decker M, et al. Respiratory syncytial virus infection in patients with hematological diseases: single-center study and review of the literature. Clin Infect Dis. 2008;46:402–12. 8. Erard V, Chien JW, Kim HW, et al. Airflow decline after myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation: the role of community respiratory viruses. J Infect Dis. 2006;193:1619–25. 9. Versluys AB, Rossen JW, van Ewijk B, et al. Strong association between respiratory viral infection early after hematopoietic stem cell transplantation and the development of life-threatening acute and chronic alloimmune lung syndromes. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16:782–91. 10. Boeckh M, Englund J, Li Y et al. Randomized controlled multicenter trial of aerosolized ribavirin for respiratory syncytial virus upper respiratory tract infection in hematopoietic cell transplant recipients. Clin Infect Dis. 2007;44:245–9. 11. Avetisyan G, Mattsson J, Sparrelid E, et al. Respiratory syncytial virus infection in recipients of allogeneic stem-cell transplantation: a retrospective study of the incidence, clinical features and outcome. Transplantation. 2009;88:1222–6. 12. Harrington RD, Hooton TM, Hackman RC, et al. An outbreak of respiratory syncytial virus in a bone marrow transplant center. J Infect Dis. 1992;165:987–93. 13. Ljungman P, Ward KN, Crooks BN, et al. Respiratory virus infections after stem cell transplantation: a prospective study from the Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001;28:479–84. 14. Sparrelid E, Ljungman P, Ekelöf-Andström E, et al. Ribavirin therapy in bone marrow transplant recipients with viral respiratory tract infections. Bone Marrow Transplantation. 1997;19:905–8. 15. Marcelin JR, Wilson JW, Razonable RR. Oral ribavirin therapy for respiratory syncytial virus infections in moderately to severely immunocompromised patients. Transpl Infect Dis. 2014;16:242–50. 16. Mc Curdy LH, Milstone A, Dummer S. Clinical features and outcomes of paramyxoviral infections in lung transplant patients treated with ribavirin. J Heart Lung Transplant. 2003;22:745–53. 17. Li L, Avery R, Budev M et al. Oral versus inhaled ribavirin therapy for respiratory syncytial virus infection after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2012;31:839–44. 18. Glanville AR, Scott AI, Morton JM, et al. Intravenous ribavirin is a safe and cost-effective treatment for respiratory syncytial virus infection after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2005;24:2114–9. 19. Uckay I, Gasche-Soccal PM, Kaiser L, et al. Low incidence of severe respiratory syncytial virus infections in lung transplant recipients despite the absence of specific therapy. J Heart Lung Transplant. 2010;29:299–305. 20. Seo S, Campbell AP, Xie H, et al. Outcome of respiratory syncytial virus lower respiratory tract disease in hematopoietic cell transplant recipients receiving aerosolized ribavirin: significance of stem cell source and oxygen requirement. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19:589–96. 21. Boeckh M, Berrey MM, Bowden R A, et al. Phase 1 evaluation of the respiratory syncytial virus-specific monoclonal antibody palivizumab in recipients of hematopoietic stem cell transplants. J Infect Dis. 2001;184:350–4. 22. Walsh EE, Falsey AR. Respiratory syncytial virus infection in adult populations. Infect Disord Drug Targets. 2012;12:98–102. 23. Lee N, Lui GC, Wong KT, et al. High morbidity and mortality in adults hospitalized for respiratory syncytial virus infections. Clin Infect Dis. 2013;57:1069–77. 24. Volling C, Hassan K, Mazzulli T, et al. Respiratory syncytial virus infection-associated hospitalization in adults: a retrospective cohort study. BMC Infect Dis. 2014;14:665. 25. Falsey AR, McElhaney JE, Beran J, et al. Respiratory syncytial virus and other respiratory viral infections in older adults with moderate to severe influenza-like illness. J Infect Dis. 2014;209:1873–81. 26. Widmer K, Griffin MR, Zhu Y, et al. Respiratory syncytial virus- and human metapneumovirus-associated emergency department and hospital burden in adults. Influenza Other Respir Viruses. 2014;8:347–52. 27. Widmer K, Zhu Y, Williams JV, et al. Rates of hospitalizations for respiratory syncytial virus, human metapneumovirus and influenza virus in older adults. J Infect Dis. 2012;206:56–62. L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Humanläkemedel En läkemedelsmonografi är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av läkemedlets plats i terapin. Till skillnad från produktresuméer och bipacksedlar, som måste finnas för varje godkänt läkemedel, skrivs inte monografier för alla läkemedel, men för de flesta nya substanser eller nya indikationer. Monografierna finns även att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se. ellaOne (ulipristalacetat) – receptfrihet ATC-kod: G03AD02 Läkemedelsform, styrka: Tablett, 30 mg Innehavare av godkännande för försäljning: Laboratoire HR A Pharma Ombud: Takeda Pharma AB Datum för godkännande av receptfrihet: 7 januari 2015 (kommissionsbeslut) Produkten godkändes den 15 maj 2009 Godkännandeprocedur: Central procedur Indikation, dosering Farmakodynamik Akutpreventivmedel för användning inom 120 timmar (5 dygn) efter oskyddat samlag eller efter misslyckad preventivmedelsanvändning. Behandlingen består av en tablett som ska tas oralt så snart som möjligt och inte senare än 120 timmar (5 dygn) efter oskyddat samlag eller efter misslyckad preventivmedelsanvändning. ellaOne kan användas när som helst under menstruationscykeln. Vid kräkning inom tre timmar efter intaget av ellaOnetabletten bör en ny tablett tas. Om en kvinnas menstruation är försenad, eller om det finns symtom på graviditet, ska graviditet uteslutas innan ellaOne ges. För fullständig information, se godkänd produktresumé. Ulipristalacetat är en selektiv progesteronreceptor-modulerare som kan hämma eller fördröja en förestående ägglossning, beroende på när intag sker under menstruationscykeln. I en publicerad farmakodynamisk studie (2) visades att ulipristalacetat kunde fördröja follikelruptur i minst 5 dagar hos 59 % av kvinnorna jämfört med 15 % med levonorgestrel, det vill säga ägglossningen kunde fördröjas med ulipristalacetat även efter att ökningen av luteiniserande hormon (LH) börjat. Vid intag efter LH-maximum (LH peak) kunde varken ulipristalacetat eller levonorgestrel förhindra eller fördröja en förestående ägglossning. Bakgrund Akutpreventivmedlet ellaOne får sedan den 7 januari 2015 försäljas receptfritt. Produkten är ett akutpreventivmedel som ska tas inom 120 timmar efter ett oskyddat samlag. Med akutpreventivmedel menas en preventivmetod som används efter ett oskyddat samlag för att förhindra uppkomsten av en graviditet. I Sverige har akutpreventivmedel med levonorgestrel funnits tillgängliga receptfritt i mer än tio år. Den här monografin beskriver de data som ingick i ansökan om receptfrihet, medan studier som ingick i ansökan om godkännande har beskrivits i en tidigare monografi (arkiverad*). I ansökan om receptfrihet rapporteras resultat från två nya kliniska studier samt analyser av data från säkerhetsuppföljning av ulipristalacetat efter godkännandet, bland annat avseende uppföljning av graviditeter som inträffat (1). * Läkemedelsverkets monografier anses aktuella i två år efter publiceringsdatum och arkiveras därefter. Effekt Inför godkännandet av ellaOne utvärderades effektiviteten som akutpreventivmedel i flera kliniska prövningar, av vilka två var randomiserade, dubbelblinda studier med levonorgestrel som aktiv kontroll. I en metaanalys av de två studierna (3) var graviditetsfrekvensen vid intag av ulipristalacetat inom 72 timmar efter ett oskyddat samlag eller misslyckad preventivmedelsanvändning 1,36 % för ulipristalacetat. Sannolikheten för att en graviditet inträffar efter ett oskyddat samlag beror på när i menstruationscykeln samlaget äger rum. Den är högst dagarna före ägglossning (cirka 25 %), men i medeltal brukar en graviditetsfrekvens på 6 % anges efter ett oskyddat samlag oavsett tidpunkt i menscykeln. Akutpreventivmedel ger sämre skydd än användning av reguljära preventivmetoder, till exempel kombinerade p-piller. I ansökan om receptfrihet fanns två nya kliniska studier. Den ena studien utvärderade användning av ulipristalacetat hos vuxna kvinnor och tonåringar (Studie HR A2914-515) och den andra studien utvärderade upprepad dosering under samma menscykel (Studie HR A2914-554). Syftet med studie HR A2914-515 var att få ytterligare information om säkerhet, tolerabilitet och effekt för ulipristalacetat hos kvinnor under respektive över 18 år. Syftet med Studie HR A2914- I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 49 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA 554 var att studera ulipristalacetats effekt på ägglossning, påverkan på menstruationscykeln samt säkerhet efter upprepade doser i samma menscykel. I Studie HR A2914-515 inkluderades totalt 579 kvinnor, varav 279 var under 18 år och 76 var under 16 år. Graviditetsfrekvensen hos kvinnor med känd graviditetsstatus efter intag av ulipristalacetat var primärt utfallsmått. I hela gruppen (464 kvinnor) rapporterades totalt sju graviditeter (1,5 %). I gruppen under 16 år rapporterades inga graviditeter, medan två graviditeter uppkom hos kvinnor i åldern 16–18 år. Graviditetsfrekvensen i gruppen kvinnor < 18 år var lägre (0,8 %) jämfört med gruppen ≥ 18 år (2,3 %). Det konstaterades dock att inga relevanta skillnader tycks föreligga mellan tonåringar och vuxna kvinnor avseende ulipristalacetats förmåga att förhindra en graviditet och resultaten är överensstämmande med resultat från tidigare studier. I Studie HR A2914-554 utvärderades upprepad dosering av ulipristalacetat var 7:e eller var 5:e dag i 8 veckor. Ägglossningen hämmades initialt i båda grupperna, men ingen av dosregimerna förhindrade ägglossning under hela behandlingsperioden. Under 2014 gjordes en genomgång på europeisk nivå avseende påverkan av kroppsvikt eller Body Mass Index (BMI) på akutpreventivmedels förmåga att förhindra graviditet. För ulipristalacetat konstaterades att begränsade och ofullständiga data antyder att effekten är minskad vid ökad kroppsvikt eller högre BMI. ellaOne kan användas oavsett vikt eller BMI, men för kvinnor med hög vikt eller högt BMI kan det vara särskilt viktigt att följa upp resultatet av behandlingen. Säkerhet I de studier som utvärderades inför godkännandet av ellaOne var vanliga biverkningar huvudvärk, illamående och buksmärta, oftast av mild till måttlig och övergående karaktär. De flesta fick sin första menstruation efter behandling på förväntad tid, medan några kvinnor rapporterade en försenad mensblödning. Ett fåtal rapporterade en för tidig blödning efter behandling. Sedan godkännandet har omkring tre miljoner kvinnor använt ulipristalacetat som akutpreventivmedel utan att nya eller oväntade säkerhetsproblem har identifierats. Studie HR A2914-515 visade inga kliniskt relevanta skillnader i förekomst av biverkningar mellan olika åldersgrupper. I Studie HR A2914-554 observerades inga säkerhetsproblem med upprepade doser av ulipristalacetat i samma menscykel under 8 veckor. Vad gäller blödningsmönstret med de olika regimerna så rapporterade gruppen som fick ulipristalacetat var 7:e dag att de hade i medeltal 5,8 dagars menstruationsblödning och en dag med oregelbunden (acyklisk) blödning per menscykel, medan gruppen som fick ulipristalacetat var 5:e dag hade 4,5 dagars mensblödning och tre dagar med oregelbundna blödningar per menscykel. Akutpreventivmedel kan inte förhindra graviditet i varje enskilt fall. I samband med godkännandet av ellaOne upprättades ett graviditetsregister för att möjliggöra uppföljning 50 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 av de graviditeter som uppkommit trots användning av ellaOne. I ansökan om receptfrihet redovisades data från mer än 500 graviditeter exponerade för ulipristalacetat, varav 54 resulterade i levande födda barn. Ingen ökad frekvens av missbildningar eller missfall sågs efter användning av ulipristalacetat jämfört med bakgrundsdata. I produktresumén för ellaOne fanns tidigare en kontraindikation för graviditet men den har nu tagits bort, eftersom tillgängliga data inte påvisat en ökad risk för missfall eller missbildningar efter intag av ulipristalacetat. ellaOne ska inte användas om kvinnan misstänker eller vet att hon redan är gravid. Graviditeter som exponerats för ulipristalacetat kommer att fortsätta följas i det nätbaserade graviditetsregistret. Motivering för receptfrihet Användning av akutpreventivmedel har tidigare accepterats som en situation lämplig för egenvård. Det gäller även akutpreventivmedlet ellaOne då det inte finns några säkerhetsskäl som gör receptfrihet olämplig. Läkemedelsverkets värdering Ulipristalacetat kan användas upp till 120 timmar (5 dagar) efter ett oskyddat samlag. Då förmågan att förhindra en graviditet är större ju tidigare efter det oskyddade samlaget som tabletten tas är det motiverat att akutpreventivmedel som ellaOne finns tillgängliga utan att recept krävs. Akutpreventivmedel ska inte användas som ersättning för en reguljär preventivmetod på grund av sämre skydd jämfört med dessa. Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu 1. 2. Brache V, Cochon L, Deniaud M, et al. Ulipristal acetate prevents ovulation more effectively than levonorgestrel: analysis of pooled data from three randomized trials of emergency contraception regimens. Contraception. 2013 Nov; 88(5):611–8. Glasier AF, Cameron ST, Fine PM, et al. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis. Lancet. 2010 Feb 13; 375(9714):555–62. L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Hemangiol (propranolol) ATC-kod: C07AA05 Läkemedelsform, styrka: Oral lösning 3,75 mg/ml Innehavare av godkännande för försäljning: Pierre Fabre Dermatologie Datum för godkännande: 23 april 2014 Godkännandeprocedur: Central procedur Indikation Hemangiol är avsett för behandling av prolifererande infantilt hemangiom som kräver systemisk terapi: • Livs- eller funktionshotande hemangiom • Ulcererat hemangiom med smärta och/eller bristande respons på enklare sårbehandlingar • Hemangiom med risk för bestående ärr eller missbildningar. Ska initieras hos spädbarn i åldern 5 veckor till 5 månader. Dosering Se produktinformation för fullständig information om dosering. Behandling med Hemangiol ska initieras och titreras av läkare som har kompetens inom diagnostik, behandling och handläggning av infantila hemangiom, i en kontrollerad klinisk miljö där lämplig beredskap för hantering av biverkningar, inklusive sådana som kräver akuta åtgärder, finns tillgänglig. Doseringen uttrycks i propranololbas. Dosökning upp till den terapeutiska dosen rekommenderas under medicinsk övervakning på följande sätt: • Startdos 1 mg/kg/dag uppdelat i två separata doser på 0,5 mg/kg i en vecka. • Därefter 2 mg/kg/dag uppdelat i två separata doser på 1,0 mg/kg i en vecka. • Underhållsdos 3 mg/kg/dag uppdelat i två separata doser på 1,5 mg/kg. Tiden mellan två doser ska vara minst 9 timmar. Klinisk bedömning av barnets tillstånd samt behov av dosjustering måste göras minst en gång i månaden. Behandlingslängden är i regel sex månader. Vid utsättning av behandlingen krävs ingen nedtrappning av dosen. Hos det fåtal patienter som får tillbaka symtomen efter avslutad behandling kan återinsatt behandling under samma förhållanden ge tillfredsställande behandlingssvar. Särskilda populationer Det finns inga effekt- eller säkerhetsdata från kliniska studier med Hemangiol hos barn som vid behandlingsstart är yngre än 5 veckor eller äldre än 5 månader. I avsaknad av data rekommenderas inte heller administrering av produkten till spädbarn med nedsatt lever- eller njurfunktion. Administreringssätt Hemangiol ska ges under eller direkt efter matning för att undvika risken för hypoglykemi. Det ska ges direkt i barnets mun med hjälp av en oral doseringsspruta, som är graderad i mg propranololbas, och som medföljer flaskan med den orala lösningen. Bakgrund Infantilt hemangiom är en vanligt förekommande benign vaskulär tumör. De finns som regel inte vid födelsen, utan ger sig tillkänna först efter 2–6 veckor, då en snabb tillväxt sker. De allra flesta infantila hemangiom läker spontant, även om det kan ta flera år, och behöver inte behandlas. Infantila hemangiom är vanligen harmlösa, men några kan i värsta fall ge upphov till livshotande komplikationer. Den vanligaste komplikationen är sårbildning i hemangiomet, vilket kan vara smärtsamt och bli sekundärinfekterat. Ibland kan hemangiom genom sin lokalisation och storlek hota viktiga funktioner såsom andning, syn, hörsel, miktion, defekation, förmågan att suga eller att röra kroppsdelar. Under många år var långtidsbehandling med glukokortikoider förstahandsval vid infantila hemangiom som krävde systemisk behandling. Barn som inte svarade på detta behandlades med cytostatika eller interferon. Allvarliga biverkningar var ett problem och begränsade bruket av dessa läkemedel. Kirurgiska ingrepp i dessa vaskulära tumörer är inte riskfria. År 2008 rapporterade Christine Léauté-Labrèze och medarbetare en fallserie där elva barn med infantila hemangiom hade behandlats framgångsrikt med peroralt propranolol. Behandling av infantila hemangiom med propranolol började av en slump när ett barn med ett nasalt hemangiom utvecklade kardiomyopati som biverkan till kortisonbehandling. Redan efter ett dygns propranololbehandling blev hemangiomet mjukare och ändrade färg. Sedan de första rapporterna har över 100 fallrapporter/ fallserier publicerats i den engelskspråkiga medicinska litteraturen. Sammanfattning av kliniska data Godkännandet av marknadsföringstillståndet för Hemangiol baserar sig på en pivotal klinisk studie, en stödjande farmakokinetisk studie, litteraturdata samt data från program för läkemedel till förfogande för användning av humanitära skäl (så kallade compassionate use program, CUP). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 51 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Verksam beståndsdel och verkningsmekanism Efter interimanalysen fortsatte studien med två möjliga regimer; placebo eller propranolol 3 mg/kg/dag i sex månader i förhållandet 1:2. Resultat för primära och utvalda sekundära effektvariabler visas i Tabell II. Av de totalt 460 patienterna var det endast 11 som inte kunde följas upp. Tidiga avbrott av behandlingen var vanliga i placebogruppen (66 %) jämfört med Hemangiol 3 mg/kg/ dag (13,7 %) och berodde oftast på bristande effekt. Justering för ålder eller hemangiomens lokalisation påverkade inte resultaten. Under en öppen uppföljningsperiod (vecka 24–48) behandlades 11 % av patienterna på nytt med propranolol på grund av återtillväxt av hemangiomet efter avslutad behandling med tillfredställande respons. Propranolol är en icke-selektiv betablockerare, som använts under årtionden vid behandling av exempelvis hypertoni och hjärtsjukdom. Verkningsmekanismen vid infantila hemangiom är fortfarande inte helt klarlagd, men kan omfatta vasokonstriktion, nedreglering av vaskulära tillväxtfaktorer och en apoptos-utlösande effekt på kapillära endotelceller. Effekt Två kliniska studier har utförts med propranolol mot prolifererande infantilt hemangiom: en pivotal fas II/III-studie (V00400 SB201) och en fas I-studie (V00400 SB102). Studie V00400 SB201 Totalt 460 patienter (5 veckor till 5 månader gamla vid behandlingsstart) med prolifererande infantilt hemangiom som krävde systemisk terapi inkluderades. De randomiserades i en placebogrupp och fyra grupper propranolol med olika doseringar i förhållandet 1:2:2:2:2. Den primära effektvariabeln var komplett/nästan komplett tillbakabildande av hemangiomet vid vecka 24. Blindade centrala bedömningar av fotografier utfördes vid studiestart och vid upprepade tillfällen under 24 veckor. En interimanalys utfördes efter att de första 40 patienterna i varje propranololgrupp hade fått 24 veckors behandling. Resultaten redovisas i Tabell I. Baserat på dessa resultat valdes dosen 3 mg/kg/dag i sex månader som rekommenderad dos. Studie V00400 SB102 Denna studie var en öppen studie där 23 patienter (50 dagar till 152 dagar gamla vid behandlingsstart) ingick. Vid dag 84 hade 36 % av hemangiomen tillbakabildats. Litteraturdata En litteraturgenomgång begränsades till de 71 mest relevanta publikationerna om effekt hos sammanlagt 364 patienter med infantila hemangiom. Gynnsam effektdata beskrevs för 155 fall av okulära hemangiom, 87 ulcererande hemangiom, 64 luftvägshemangiom, 20 leverhemangiom och 37 infantila hemangiom associerade med PHACES syndrom. Tabell I. Resultat från Studie V00400 SB201, interimanalys. Placebo N = 25 1 mg/kg/dag i tre månader N = 41 1 mg/kg/dag i sex månader N = 40 3 mg/kg/dag i tre månader N = 39 3 mg/kg/dag i sex månader N = 43 3 (7,7 %) 27 (63 %) Komplett/nästan komplett tillbakabildande av hemangiomet vid vecka 24 2 (8,0 %) 4 (9,8 %) 15 (38 %) Tabell II. Slutresultat från Studie V00400 SB201. Resultat Placebo N = 55 Propranolol 3 mg/kg/dag i sex månader N = 101 P-värde Komplett/nästan komplett tillbakabildande av hemangiomet vid vecka 24 Ja 2 (3,6 %) 61 (60,4 %) < 0,0001 Ändring i hemangiomytan vid vecka 24 jämfört med studiestart (cm²) Medel (SD) 0,46 –1,2 0,009 70,9 % < 0,0001 85,6 % < 0,0001 Föräldrarnas bedömning om bestående förbättring vid vecka 5 Ja 20,1 % Föräldrarnas bedömning om bestående förbättring vid vecka 24 Ja 52 • 45,0 % I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Compassionate use program (CUP) Vid tiden för ansökan hade ett franskt CUP inkluderat 922 svåra fall av infantila hemangiom som inte kunde inkluderas i den pivotala studien, antingen på grund av studiekriterierna eller för att placebobehandlingen inte skulle vara etiskt försvarbar. Dessa patienter var en dag till 6,2 år gamla vid behandlingsstart. Dosen var 3 mg/kg/dag men behandlingstiden begränsades inte. Totalt 262 patienter hade avslutat behandlingen i genomsnitt 7 månader efter behandlingsstart på grund av god effekt. Övervakning av puls och blodtryck under de första timmarna efter administration rekommenderas vid insättning och dosökning av propranolol. Om barnet inte äter, bör tillfälligt uppehåll göras i medicineringen på grund av hypoglykemirisk. Detaljerade rekommendationer angående monitorering har inkluderats i produktinformationen. I avsaknad av specifika studier på barn med avseende på läkemedelsinteraktioner hänvisas till känd data om läkemedelsinteraktioner för vuxna. Samtidig användning med bradykardiframkallande kalciumantagonister rekommenderas inte och användning av andra kardiovaskulära medel bör ske med försiktighet. Säkerhet Säkerhetsdatabasen för propranolol vid behandling av infantilt hemangiom består av cirka 490 patienter från kliniska studier, 922 patienter från CUP och 1 367 patienter från litteraturen. Propranolol används sedan tidigare för att behandla barn med andra indikationer såsom hypertension, arytmier och tyreotoxikos. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna i den pivotala studien var kalla extremiteter (7 % vid aktiv behandling, 0 % i placebo), diarré (5 % vid aktiv behandling, 1 % i placebo) och sömnstörningar (5 % vid aktiv behandling, 1 % i placebo). Totalt rapporterades 36 allvarliga biverkningar varav fyra bedömdes vara behandlingsrelaterade; två av dessa i placebogruppen. I propranololgruppen rapporterades en allvarlig försämring av hemangiomet och ett allvarligt fall av bradykardi och tillfälligt AV-block II i samband med enterokolit. Hypoglykemier, bradykardi, hypotension och bronkospasm är kända potentiella allvarliga risker associerade med propranololbehandling hos små barn. I den pivotala studien fick föräldrarna skriftlig information om symtom och åtgärder vid dessa tillstånd. Blodsocker, blodtryck och hjärtfrekvens kontrollerades vid behandlingsstart och vid varje dosökning. I den pivotala studien rapporterades totalt två milda fall av hypoglykemi, två fall av bradykardi, sex fall av asymtomatisk hypotension (varav ett fall i placebogruppen) och fyra fall av bronkospasm (varav två fall i placebogruppen). Läkemedelsverkets värdering Hemangiol är det första läkemedlet som har godkänts för behandling av allvarliga infantila hemangiom och bedöms som mycket värdefullt. Hemangiol har god effekt och säkerhetsprofilen är väl karakteriserad. På grund av risken för biverkningar, såsom hypoglykemi och bradykardi, är försiktighetsåtgärder och monitorering enligt anvisningarna i produktinformationen nödvändiga. Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) (www.ema.europa.eu). Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket: 1. 2. Léauté-Labrèze, et al: A randomized, controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma. N Engl J Med. 2015; Feb 19; 372(8):735–46. (Artikel som redovisar resultat från studie V00400 SB201) Wahlgren: Propranolol förstahandsval vid infantila hemangiom: stora randomiserade studier behövs för att fastställa dos och behandlingstid. Läkartidningen. 2013; 110: CA9L. Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 53 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Moventig (naloxegol) ATC-kod: A06AH03 Läkemedelsform, styrka: Tabletter, 12,5 mg och 25 mg Innehavare för godkännande av försäljning: AstraZeneca AB Datum för godkännande: 8 december 2014 Godkännandeprocedur: Central procedur Indikation, dosering Effekt Moventig är avsett för behandling av opioidorsakad förstoppning (opioid-induced constipation, OIC) hos vuxna patienter med otillräckligt behandlingssvar på laxermedel. Den rekommenderade dosen av Moventig är 25 mg en gång dagligen. I det kliniska utvecklingsprogrammet ingick en randomiserad och dubbelblind fas II-studie som utfördes på patienter med verifierad OIC. Dessutom omfattar det kliniska programmet två pivotala studier (Kodiac 4 och Kodiac 5). Bägge studierna var randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade. Patienterna som inkluderades hade behandlats med stabila doser av opioider mot smärta som inte var cancerrelaterad under minst 4 veckor (minimum 30 morfinekvivalenter, meu, opioider per dag) före studiestart och hade egenrapporterad OIC. OIC konfirmerades under screeningperioden (2 veckor) och definierades som < 3 spontana tarmtömningar i genomsnitt per vecka och förstoppningssymtom vid minst 25 % av tarmtömningarna. I fas II-studien utvärderades effekten och säkerheten av ett flertal dosnivåer av den aktiva substansen efter en 4-veckors behandlingsperiod. Den optimala dosen med avseende på effekt och tolerans var 25 mg. För att studera tröskelvärdet för minsta effektiva dos användes både 12,5 mg och 25 mg i fas III-studierna. Primär effektvariabel var respons definierat som > 3 spontana tarmtömningar per vecka med en förbättring från studiestart med > 1 tarmtömning per vecka under minst 9 av de 12 studieveckorna, inklusive 3 av de sista 4 veckorna. Den högst rankade sekundära variabeln var respons i gruppen av patienter som tidigare svarat otillräckligt på laxermedel. I bägge studierna hade minst 50 % av inkluderade patienter upplevt ett otillräckligt behandlingssvar av laxermedel. Otillräckligt behandlingssvar definierades som OIC- symtom med minst måttlig allvarlighetsgrad trots behandling med laxermedel under minst fyra av 14 dagar före studiestart. Bisakodyl var tillåtet att användas under studieperioden av patienter som inte haft tarmtömning på 72 timmar. I bägge studierna behandlades patienterna med 12,5 mg eller 25 mg naloxegol, alternativt placebo, en gång dagligen under 12 veckor. Patienterna randomiserades vid studiestart och stratifiering gjordes för tidigare otillräckligt svar på laxermedel. Bakgrund Naloxegol är en opioidreceptorantagonist med begränsad passage över blod-hjärnbarriären. Substansen binder µ-opioidreceptorer i mag-tarmkanalen och minskar konstipationseffekten av opioider utan att den analgetiska effekten av opioider förändras. Verksam beståndsdel (och läkemedelsform) Den verksamma beståndsdelen i Moventig är naloxegol i form av ett oxalatsalt. Naloxegol är naloxon som är pegylerad. Naloxegol är kiral och föreligger som en ren enantiomer. Substansen är löslig i vatten. Läkemedelsformen är en filmdragerad tablett. Verkningsmekanism (och farmakodynamik) Naloxegol binder till µ-receptorer i tarmen och påverkar underliggande orsaker till opioidinducerad förstoppning (OIC), som reducerad tarmmotilitet, hypertonicitet och den ökande vätskeabsorptionen som sker efter långtidsanvändning av opioider. Naloxegol är ett pegylerat derivat av naloxon, vilket försämrar permeabiliteten av substansen som därför inte tas upp centralt. Eftersom den antagonistiska effekten framför allt är begränsad till opioidreceptorer utanför centrala nervsystemet, CNS, förväntas ingen reduktion av den analgetiska effekten av opioider på centrala opioidreceptorer. 54 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 Kodiac 4-studien Av 1 750 registrerade patienter var det 652 som randomiserades och av dessa fullföljde 524 (80 %) behandlingen. Vid studiestart var det 61 % kvinnor och 39 % män. Genomsnittsåldern var 52 år (variationsbredd 18-83 år). Huvuddelen av patienterna var kaukasier (77 %). Resultat av behandling på primär och högst rankade sekundär effektvariabel visas i Tabell I. L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Tabell I. Effekt av behandling vecka 12 (Kodiac 4). Primär effektvariabel Behandlingsgrupp Antal Antal (%) responders* Relativ risk** 95 % KI p-värde Naloxegol 12,5 mg 213 87 (41) 1,38 (1,06; 1,80) 0,015 Naloxegol 25 mg 214 95 (44) 1,51 (1,17; 1,95) 0,001 Placebo 214 63 (29) - - - Behandlingsgrupp Patienter med LIR*** Antal Antal (%) responders* Relativ risk 95 % KI p-värde Naloxegol 12,5 mg 115 49 (43) 1,48 (1,04; 2,11) 0,028 Naloxegol 25 mg 117 57 (49) 1,69 (1,20; 2,37) 0,002 Placebo 118 34 (29) - - - Sekundär effektvariabel *För definition av responders, se text. **Värden > 1 innebär en högre sannolikhet för respons. ***LIR = patienter med otillfredsställande svar på laxermedel. Tabell II. Effekt av behandling vecka 12 (Kodiac 5). Primär effektvariabel Behandlingsgrupp Antal Antal (%) responders* Relativ risk** 95 % KI p-värde Naloxegol 12,5 mg 232 81 (35) 1,19 (0,91; 1,55) 0,202 Naloxegol 25 mg 232 92 (40) 1,35 (1,04; 1,74) 0,021 Placebo 232 68 (29) - - - Behandlingsgrupp Patienter med LIR*** Antal Antal (%) responders* Relativ risk 95 % KI p-värde Naloxegol 12,5 mg 125 53 (42) 1,35 (0,97; 1,88) 0,074 Naloxegol 25 mg 124 58 (47) 1,49 (1,08; 2,06) 0,014 Placebo 121 38 (31) - - - Sekundär effektvariabel *För definition av responders, se text. **Värden > 1 innebär en högre sannolikhet för respons. ***LIR = patienter med otillfredsställande svar på laxermedel. Kodiac 5-studien Av 1 969 patienter fullföljde 700 screeningperioden och randomiserades till behandling. Av dessa fullföljde 537 (77 %) hela behandlingen. I studiepopulationen var 63 % kvinnor och 37 % män. Genomsnittsåldern var 52 år (variationsbredd 19–82 år). Åttio procent av patienterna var kaukasier. Resultat av behandling på primär och högst rankade sekundär effektvariabel visas i Tabell II. Sammanfattning av effektdata från Kodiac 4 och Kodiac 5 Statistiskt signifikanta skillnader mellan antalet responders hos de som fick aktiv behandling i jämförelse med placebo uppnåddes i Kodiac 4-studien. I Kodiac 5-studien visades statistisk signifikans för den högre dosen (25 mg). Resultaten för sekundära endpoints visade generellt på fördel för naloxegol gentemot placebo. Effektstorleken för den primära ef- fektvariabeln visade skillnader mellan aktiv behandling och placebobehandling på 6–15 procentenheter. Större och kliniskt relevanta skillnader mellan behandlingarna kunde ses i gruppen av patienter med tidigare otillräckligt svar på laxermedel, vilket återspeglas i den godkända indikationen. Antalet tillfällen (median) som patienter använde bisakodyl under Kodiac 4-studien var en gång för patienter som fick 25 mg naloxegol, två gånger för de som erhöll 12,5 mg naloxegol och fyra gånger för patienter i placebogruppen. I Kodiac 5 var motsvarande siffror en gång för båda grupperna som erhöll naloxegol och tre gånger för placebobehandlade patienter. I Kodiac 4 och Kodiac 5 inkluderades patienter med smärta som inte var cancerrelaterad. En studie på patienter med cancerrelaterad smärta initierades i utvecklingsprogrammet men avslutades på grund av svårigheter med rekryteringen. Vetenskapligt underlag för att det finns skillnader avseende opioidreceptorers farmakologiska egenskaper mellan smärttillstånd med olika genes (cancerrelaterad/inte I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 55 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA cancerrelaterad) saknas. Den farmakodynamiska effekten av naloxegol förväntas därför vara densamma både för cancerrelaterad och inte cancerrelaterad smärta. Säkerhet Vid godkännandet innehöll säkerhetsdatabasen data från 438 friska personer och 1 497 patienter med OIC som erhållit minst en dos av naloxegol. Antalet patienter som exponerats ≥ 1 år var 96. Säkerheten av doserna 12,5 mg och 25 mg utvärderades i de placebokontrollerade studierna under 12 veckor, medan säkerheten av den högre dosen utvärderades i uppföljningsstudien upp till 52 veckor. Två uppföljningsstudier ingår i programmet. I den ena, Kodiac 7, erbjöds patienter som fullföljt Kodiac 4 att fortsätta med den tidigare behandlingen i ytterligare 12 veckor. I en öppen randomiserad uppföljningsstudie jämfördes säkerheten av naloxegol med standardbehandling för OIC under 52 veckor, studie Kodiac 8. Patienter som inkluderades i Kodiac 8 hade deltagit i Kodiac 5 eller Kodiac 7 eller var nyrekryterade. I de pivotala fas III-studierna rapporterades biverkningar i något högre grad hos patienter med den högre dosen av aktiv behandling (51 % placebo, 52 % naloxegol 12,5 mg och 63 % naloxegol 25 mg). Antalet rapporterade biverkningar (inklusive allvarliga) i långtidsuppföljningsstudien (Kodiac 8) var 72 % för standardbehandlade och 80 % för naloxegolbehandlade patienter. De mest frekvent rapporterade biverkningarna var magsmärta, diarré och illamående. Dessa symtom uppträdde i regel tidigt under behandlingen, var av lindrig eller måttlig allvarlighetsgrad och avklingade vid fortsatt behandling. För patienter med svåra gastrointestinala biverkningar rekommenderas dosreduktion till 12,5 mg. Frekvensen av allvarliga biverkningar som rapporterades var jämförbar mellan de studerade grupperna och var oberoende av dos. Den vanligaste rapporterade biverkningen som bedömdes som allvarlig var lunginflammation. De vanligaste orsakerna till att patienter avslutade sitt deltagande i studierna var magsmärtor, diarré och illamående. Patienter som stod på morfinekvivalenter > 200 meus hade generellt fler biverkningar än patienter med lägre doser. Detta förklaras med att aktiviteten hos opioidreceptorerna minskar vid höga morfindoser, medan naloxegolaktiviteten ökar och bidrar till ökat antal framför allt gastrointestinala biverkningar. Resultat från uppföljningsstudierna visade på en säkerhetsprofil liknande den i de pivotala studierna. Naloxegol är kontraindicerat för patienter med risk för eller konstaterad/misstänkt gastrointestinal obstruktion och för patienter med samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare. Läkemedelsverkets värdering Moventig är den första opioidantagonisten med oral administrering som är godkänd i Europa för behandling av opioidinducerad förstoppning. För patienter med detta tillstånd och med otillräckligt behandlingssvar på laxermedel kan Moventig vara en värdefull behandlingsmöjlighet. En direkt jämförelse med tidigare godkänd produkt innehållande annan opioidantagonist med naloxonliknande struktur för subkutant bruk på samma indikation saknas. Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket: 1. 2. 3. Chey WD, Webster L, Sostek M, et al. Naloxegol for opioid-induced constipation in patients with noncancer pain. N Engl J Med. 2014 19;370(25):2387-96. Webster L, Chey WD, Tack J, et al. Randomised clinical trial: the long-term safety and tolerability of naloxegol in patients with pain and opioid-induced constipation. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40(7):771-9. Webster L, Dhar S, Eldon M, et al. A phase-2, double-blind, randomized, placebo-controlled, dose-escalation study to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of naloxegol in patients with opioid-induced constipation. Pain. 2013;154(9):1542-50. Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 56 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Translarna (ataluren) ATC-kod: M09AX03 Läkemedelsform, styrka: Granulat för oral suspension. Dospåse 125 mg, 250 mg, 1 000 mg. Innehavare av godkännande för försäljning: PTC Therapeutics, Limited Datum för villkorat godkännande: 31 juli 2014 Godkännandeprocedur: Central procedur Detta läkemedel har fått ett så kallat villkorat godkännande för försäljning i EU. En förutsättning för ett villkorat godkännande är att ett medicinskt behov (unmet medical need) föreligger. Translarna har godkänts i avvaktan på effekt- och säkerhetsdata från pågående kliniska studier. Till dessa resultat finns tillgängliga och har bedömts kommer det villkorade godkännandet att förnyas årligen. Indikation, dosering Translarna är avsett för behandling av Duchennes muskeldystrofi som orsakas av en nonsensmutation i dystrofingenen, hos gående patienter som är fem år och äldre. Någon effekt har inte påvisats hos patienter som inte är gångare. Närvaro av en nonsensmutation i dystrofingenen ska fastställas genom genetisk testning. Ataluren ska administreras oralt varje dag i tre doser. Den rekommenderade dosen är 10 mg/kg kroppsvikt på morgonen, 10 mg/kg kroppsvikt mitt på dagen, och 20 mg/kg kroppsvikt på kvällen (för en total daglig dos på 40 mg/kg kroppsvikt). Se produktresumé för fullständig information. Dödsorsaken för patienter i Sverige med Duchennes muskeldystrofi har studerats för tidsperioden 2000–2010, genom att inhämta data från Socialstyrelsens dödsorsaksregister (1). Medelöverlevnaden var 25 år med ett spann från 10 till 46 år. De vanligaste dödsorsakerna var relaterade till andningssvikt (35 %) och hjärtsvikt (40 %). Medelöverlevnaden har ökat successivt tack vare bättre behandling och andningshjälpmedel. Verksam beståndsdel (och läkemedelsform) Den aktiva beståndsdelen i Translarna är ataluren. Atalurens kemiska struktur framgår av nedanstående bild: Inledning Duchennes muskeldystrofi (DMD) är en ovanlig dödlig Xbunden ärftlig sjukdom som framför allt drabbar pojkar (1 av 3 500 nyfödda pojkar drabbas). Den orsakas av mutationer i genen för dystrofin, ett protein som är avgörande för den strukturella stabiliteten av muskelfibrerna i tvärstrimmig skelettmuskulatur, diafragma och hjärtmuskeln men också viktig för centrala nervsystemet, CNS, och glatt muskulatur. Hos 7–13% av patienterna orsakas DMD av en nonsensmutation i DNA (nmDMD). Denna mutation orsakar att mRNA för dystrofin innehåller ett prematurt stoppkodon, vilket orsakar framställning av ett defekt protein. Ataluren antas möjliggöra ribosomal genomläsning av det prematura stoppkodonet, vilket ska resultera i framställning av normalt dystrofin. Det finns dock även publicerade studier som talar mot en ribosomal genomläsningseffekt av ataluren. Symtom vid DMD noteras oftast i 3–4-årsåldern då barnets motoriska utveckling stannar av. Kortison är hittills det enda kända läkemedlet som har en utvärderad positiv behandlingseffekt, men är samtidigt behäftat med allvarliga biverkningar. Kortison har visat sig förbättra muskelstyrkan och muskelfunktionen samt förlänga tiden som patienter kan fortsätta vara gångare med upp till tre år, eventuellt mer. Trots kortisonbehandling försämras dock patientens gångförmåga och i 12–15-årsåldern behöver många använda rullstol. Hos 80 % av patienterna påverkar sjukdomen också hjärtmuskeln med risk för kardiomyopati, hjärtsvikt och mer sällan rytmrubbningar som följd. Därtill tillkommer andningsinsufficiens med behov av assisterad andning. Ataluren är akiral och uppvisar därför ingen optisk aktivitet. Substansens löslighet i vattenlösningar vid fysiologiska pH är begränsad. Translarna tillhandahålls i form av ett granulat till oral suspension. Produkten är förpackad i dospåsar med 125 mg, 250 mg respektive 1 000 mg ataluren samt hjälpämnen. Dospåsarna består av laminerat aluminium och är barnsäkra. Vid administrering ska innehållet i dospåsen blandas med minst 30 ml vätska (till exempel vatten, mjölk eller fruktjuice) eller 3 matskedar halvfast föda (till exempel yoghurt eller äppelmos). Vid behov kan mängden vätska eller föda ökas. Preklinik I in vitro-studier av nonsensmutation i modellsystem med celler från mus och med celler från patienter har man visat att ataluren möjliggör ribosomal genomläsning med ett klockformat (upp- och nedvänd U-form) effektsamband. I in vivostudier i mdx-möss, en sjukdomsmodell som motsvarar nmDMD, såg man dock inte något sådant klockformat I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 57 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA effektsamband. Möjligen berodde detta på det begränsade antalet högre doser i denna studie. Dock, i motsvarande sjukdomsmodell i zebrafisk, såg man ett klockformat effektsamband både avseende ökad produktion av korrekt lokaliserad dystrofi i fiskynglen och i förbättrad funktion (ökad active force). Avsaknad av ribosomal genomläsning av normala stoppkodoner stöds av in vitro- och in vivo-studier, men en sådan genomläsning går inte att helt utesluta. In vitro-studier talar för att kontinuerlig exponering för ataluren kan vara viktig för att maximera aktiviteten. Effekterna på ribosomal genomläsning av prematura stoppkodoner upphävs kort efter utsättning av ataluren. Aminoglykosider har visats minska genomläsningsaktiviteten hos ataluren in vitro. Ataluren ökade dessutom nefrotoxiciteten hos intravenösa aminoglykosider. Samadministrering av dessa läkemedel med ataluren är kontraindicerad. Elakartade hibernom (en ovanlig tumörform i celler som liknar brunt fett) noterades i studier på råtta med ataluren, vilket är ett observandum då den bakomliggande okända orsaken kan ha betydelse även vid exponering i människa. Farmakokinetik Topplasmanivåer av ataluren uppnås cirka 1,5 timme efter dosering hos patienter som fick läkemedlet inom 30 minuter efter en måltid. Den orala biotillgängligheten av ataluren uppskattas till ≥ 55 %. Baserat på data från friska försökspersoner är den relativa biotillgängligheten hos ataluren cirka 40 % lägre vid steady state än efter den initiala dosen. Koncentrationer av ataluren i plasma vid steady state ökar proportionellt med ökande dos. Ataluren är till 99,6 % bundet till plasmaproteiner. Ataluren är ett substrat för UGT1A9 och bröstcancerresistent protein (BCRP). Försiktighet ska iakttas när ataluren ges tillsammans med läkemedel som är inducerare av UGT1A9 (till exempel mykofenolatmofetil), eller hämmare av BCRP (till exempel ciklosporin). Halveringstiden för ataluren i plasma varierar från 2 till 6 timmar. Baserat på in vitro-studier är ataluren en hämmare av UGT1A9, organisk anjontransportör 1 (OAT1), organisk anjontransportör 3 (OAT3) och organisk anjontransporterande polypeptid 1B3 (OATP1B3), vilket bör beaktas vid behandling av andra läkemedel som är substrat för dessa transportörer, till exempel oseltamivir, aciklovir, ciprofloxacin, kaptopril, furosemid, bumetanid, valsartan, pravastatin, rosuvastatin, atorvastatin, pitavastatin. Samadministrering av kortikosteroider (deflazakort, prednison eller prednisolon) med ataluren påverkade inte koncentrationerna av ataluren i plasma. Inte heller sågs någon kliniskt relevant förändring i plasmakoncentrationerna av kortikosteroider vid samadministrering med ataluren. Dessa data indikerar ingen uppenbar läkemedelsinteraktion mellan kortikosteroider och ataluren och inga dosjusteringar krävs. Inga studier har utförts med Translarna hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Därmed ska försiktighet iakttas vid behandling med Translarna hos dessa patienter. 58 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 Effekt Säkerheten och effekten av Translarna utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenterstudie hos 174 manliga patienter från 5 till 20 år med Duchennes muskeldystrofi med nonsensmutation (nmDMD). Studien krävde att alla patienter var gångare, definierat som förmåga att gå ≥ 75 meter utan behov av stöd under ett 6-minuters gångtest (6MWT), vid screening. Patienterna randomiserades i ett förhållande på 1:1:1 och fick ataluren eller placebo tre gånger per dag i 48 veckor. Femtiosju patienter fick placebo, 57 fick ataluren 10, 10, 20 mg/kg och 60 patienter fick ataluren 20, 20, 40 mg/kg. Av 174 patienter fullbordade 173 studien. Det primära effektmåttet var förändringen i den sträcka som patienterna gick under 6MWT. Resultaten av den pre-specificerade analysen av den primära variabeln, det vill säga skillnaden i medelvärdet av förändring av 6MWT, från baslinjevärdet till värdet vid 48 veckor i de Translarna-behandlade grupperna, jämfört med den placebobehandlade gruppen presenteras i Tabell I. Det sågs en statistisk icke-signifikant skillnad på 26,4 meter mellan patienterna på Translarna-dosen 10, 10, 20 mg/kg, där försämringen i gångsträckan var lägst, och patienterna som fick placebo (primär analys, nominellt p = 0,149, justerat p = 0,2539). Det uppmättes ingen skillnad mellan Translarnadosen 20, 20, 40 mg/kg och placebo. Den observerade effekten över tid var densamma för ataluren 20, 20, 40 mg/kg och placebo, och skiljer med cirka 30 meter från ataluren 10, 10, 20 mg/kg vid 48 veckor (Figur 1). Efter avblindning av studien noterades att två patienter hade skadat underbenen strax före baslinjemätningen, vilket gav lägre 6MWT-värde vid baslinjemätningen jämfört med värdet vid screening. I en post hoc statistisk analys, där baslinjevärdet ersattes med screeningvärdet för dessa två patienter, visades att den grupp som fått ataluren 10, 10, 20 mg/kg fick en genomsnittlig minskning på 12,9 meter i 6MWT vid 48 veckor. Den patientgrupp som fick placebo hade en genomsnittlig minskning på 44,1 meter i 6MWT. Sålunda var den genomsnittliga förändringen i denna analys 31,3 meter bättre i armen med ataluren 10, 10, 20 mg/kg än i placeboarmen (nominellt p = 0,028, justerat p = 0,056). Pre-specificerad analys av den sekundära variabeln, tid till kvarstående ≥ 10 % försämring av 6MWT visade att 26 % av patienterna i armen med ataluren 10, 10, 20 mg/kg hade ≥ 10 % försämring vid vecka 48, jämfört med 44 % i placebogruppen (nominellt p = 0,0326, justerat p = 0,0652). Det sågs ingen skillnad mellan ataluren 20, 20, 40 mg/kg (48 % hade 10 % försämring) och placebo. Dessa resultat indikerar att färre patienter som fick ataluren 10, 10, 20 mg/kg försämrades i 6MWT över 48 veckor (Figur 2). Skillnad i effektvariablerna mellan patienter som fick ataluren 20, 20, 40 mg/kg, där ingen effekt påvisades, och ataluren 10, 10, 20 mg/kg, där viss effekt påvisades jämfört med placebo, skulle kunna tyda på ett klockformat effektsamband, som delvis sågs i de prekliniska studierna. L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Tabell I. Pre-specificerad MMRM-analys av förändring i 6MWD (ITT). Endpointa,b Ataluren 10, 10, 20 mg/kg vs. placebo ∆ p-värde Ataluren 20, 20, 40 mg/kg vs. placebo ∆ c p-värdec Medelvärde 95 % KI Nominellt Justerat Medelvärde 95 % KI Nominellt Justerat Icke-transformerad 6MWD 26,4 –4,2, 57.1 0,0905 0,1592 –0,1 –30,4, 30.2 0,9956 1,0000 Rank-transformerad 6MWD — — 0,1490 0,2539 — — 0,4756 0,6959 Analysen rank-transformerad 6MWD bedömdes som den primära eftersom icke-transformerad 6MWD-data inte var normalfördelade. MMRM-modell: 6MWD = baslinje 6MWD (covariate) + arm + besök + besök * arm + åldersgrupp (< 9 vs. ≥ 9 år) + kortikosteroid (ja vs. nej); unstructured variance/covariance matrix. c Dunnett’s test användes för att justera för jämförelsen av två dosnivåer mot placebo. a b Förkortningar: 6MWD = 6-minute walk distance, ITT = intent-to-treat population, MMRM = mixed-model repeated-measures. Figur 1. Genomsnittlig förändring i 6MWD vid besökstillfällena. Förändring i 6MWD (medelvärde ± SEM, meter) 20 10 0 -10 -20 -30 Ataluren 10, 10, 20 mg/kg (N = 57) Ataluren 20, 20, 40 mg/kg (N = 60) -40 Placebo (N = 57) -50 -6 -60 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Veckor Figur 2. Tid till permanent ≥ 10 % försämring i 6MWD. Procent som inte försämrats ≥ 10 % 100 90 80 70 60 50 40 Ataluren 10, 10, 20 mg/kg (N = 57) 30 Ataluren 20, 20, 40 mg/kg (N = 60) 20 Placebo (N = 57) 10 0 0 42 84 126 168 210 252 294 336 Dagar I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 59 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Säkerhet I kliniska prövningar av patienter med nmDMD var de vanligaste biverkningarna vid den rekommenderade dosen, och med en högre frekvens i bägge doseringsgrupperna än i placebogruppen, kräkningar (56 %), illamående (14 %), buksmärtor (12 %), nedsatt aptit (9 %) och viktnedgång (9 %), flatulens (9 %), nästäppa (9 %), kontusion (11 %), smärtor i extremiteter (12 %) eller i rygg (16 %), och huvudvärk (39 %). På grund av rapporter om förändringar i lipidprofilen (ökade triglycerider och kolesterol) för vissa patienter i kliniska prövningar rekommenderas att totalt kolesterol, LDL, HDL och triglycerider övervakas. Eftersom hypertension rapporterats vid samtidig användning av systemiska kortikosteroider rekommenderas att systoliskt och diastoliskt blodtryck kontrolleras regelbundet. På grund av att små ökningar i genomsnittsvärdena för serumkreatinin, urea, och cystatin C observerats rekommenderas att dessa variabler kontrolleras regelbundet. Ataluren har även visats ge njurpåverkan i studier på möss och i studier med ataluren vid andra sjukdomar än DMD. Prekliniska data, data från friska frivilliga och data från nmDMD-patienter tyder på att Translarna ger en stegring av transaminaser som är reversibel efter utsättning. Sammanfattningsvis är kunskapen om säkerhetsprofilen hos Translarna begränsad då förhållandevis få nmDMDpatienter behandlats. Inga allvarliga säkerhetsproblem har hittills noterats. I beaktande av Translarnas verkningsmekanism föreligger en teoretisk oro över eventuell effekt på normala stoppkodon. Säkerhetsprofilen för Translarna vid behandling av barn under fem år har ännu inte fastställts. Långtidsstudier för att följa patienter från det kliniska utvecklingsprogrammet pågår. Läkemedelsverkets värdering Den kliniska dokumentationen för Translarna är begränsad, såväl effekt- som säkerhetsmässigt. • Duchennes muskeldystrofi är en allvarlig sjukdom med stort behov av nya läkemedel. • En trend till klinisk relevant effekt på gångförmågan har visats med den lägre dosen Translarna jämfört med placebo. Effekten är dock inte statistiskt säkerställd. • Inga allvarligare säkerhetsrisker har framkommit hos de nmDMD-patienter som hittills har exponerats för ataluren. Mot denna bakgrund har Translarna bedömts vara av potentiellt värde för patienter med Duchennes muskeldystrofi med nonsensmutation i DNA. En pågående placebokontrollerad studie med ett större antal nmDMD-patienter förväntas ge ytterligare information om effekten och säkerheten. Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu 1. Stromberg et al. Neuromuscular disorders, 2012:22(9); 880–81. Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 60 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Xultophy (insulin degludek/liraglutid) ATC-kod: A10AE56 Läkemedelsform, styrka: Injektionsvätska, lösning. 100 enheter/ml + 3,6 mg/ml Innehavare av godkännande för försäljning: Novo Nordisk A/S Ombud: Novo Nordisk Scandinavia AB Datum för godkännande: 18 september 2014 Datum för utökad indikation: 8 juli 2015 Godkännandeprocedur: Central procedur. Indikation, dosering Xultophy är avsett för behandling av vuxna med typ 2-diabetes mellitus för att förbättra den glykemiska kontrollen i kombination med perorala glukossänkande läkemedel när dessa enbart eller i kombination med en GLP-1-receptoragonist eller basinsulin inte ger tillräcklig glykemisk kontroll (tillgänglig information om de olika kombinationerna finns i avsnitt 4.4 och 5.1 i produktresumén). Xultophy ges en gång dagligen via subkutan administrering. Xultophy kan administreras vid valfri tidpunkt, men lämpligen vid samma tidpunkt varje dag. Xultophy administreras i dossteg. Ett dossteg innehåller 1 enhet insulin degludek och 0,036 mg liraglutid. Den förfyllda injektionspennan kan ställas in på 1 till 50 dossteg per injektion i steg om ett dossteg. Maximal dygnsdos av Xultophy är 50 dossteg (50 enheter insulin degludek och 1,8 mg liraglutid). Dosräknaren på injektionspennan visar antalet dossteg. Tilläggsbehandling till perorala glukossänkande läkemedel Rekommenderad startdos av Xultophy är 10 dossteg (10 enheter insulin degludek och 0,36 mg liraglutid). Övergång från GLP-1-receptoragonist Behandling med GLP-1-receptoragonister ska sättas ut innan behandling med Xultophy påbörjas. Vid övergång från en GLP-1-receptoragonist är den rekommenderade startdosen av Xultophy 16 dossteg (16 enheter insulin degludek och 0,6 mg liraglutid). Den rekommenderade startdosen får inte överskridas. Vid övergång från en långverkande GLP-1-receptoragonist (till exempel en gång per vecka-behandling) ska den förlängda verkan tas i beaktande. Behandlingen med Xultophy ska startas vid den tidpunkt när nästa dos av långverkande GLP-1-receptoragonist skulle ha tagits. Noggrann kontroll av glukosvärden under övergången och de följande veckorna rekommenderas. Övergång från basinsulin Basinsulinbehandling ska sättas ut före behandlingsstart med Xultophy. Vid övergång från basinsulinbehandling är den rekommenderade startdosen av Xultophy 16 dossteg (16 enheter insulin degludek och 0,6 mg liraglutid). Den rekommenderade startdosen får inte överskridas. Noggrann kontroll av glukosvärden under övergången och de följande veckorna rekommenderas. För fullständig information, var god se produktresumén. Inledning Xultophy är en fast kombination av insulin degludek (Tresiba) och liraglutid (Victoza) för subkutan injektion. Komponenterna har kompletterande verkningsmekanismer. Behandling av typ 2-diabetes med basinsulin och en GLP-1-analog givet samtidigt har tidigare utvärderats. En fast kombination av två parenterala produkter, där dosen i vanliga fall titreras var för sig, är däremot ett helt nytt koncept. Den huvudsakliga skillnaden mellan den fasta kombinationen och behandling med de respektive komponenterna var för sig, är att GLP-1analogen kommer att titreras upp i mindre steg än vad som tidigare rekommenderats. Xultophy har utvecklats i syfte att utnyttja de båda komponenternas olika verkningsmekanismer inom ramen för en enda daglig injektion. Både insulin degludek och liraglutid bidrar till den glukossänkande effekten. Det fasta förhållandet mellan insulin degludek och liraglutid är valt så att det ska täcka behovet för majoriteten av patienter med typ 2-diabetes. Den högsta dos som kan ges är 50 dossteg vilket motsvarar 50 enheter insulin degludek och 1,8 mg liraglutid. Då både insulin degludek och liraglutid är godkända sedan tidigare så baseras godkännandet delvis på redan bedömda data vad gäller preklinik, farmakokinetik och farmakodynamik. Verkningsmekanism Insulin degludek är en insulinanalog som modifierats så att den vid subkutan injektion bildar lösliga multihexamerer. Därmed skapas en depå varifrån insulinet långsamt utsöndras till blodet. Insulin degludek binds specifikt till receptorn för humant insulin och ger samma farmakologiska effekt som humant insulin. Verkningstiden för insulin degludek är över 42 timmar vilket möjliggör dosering en gång dagligen. Liraglutid är en långverkande GLP-1-analog (glucagonlike peptide) som binder till och aktiverar GLP-1-receptorn, vilket resulterar i en glukosberoende, ökad insöndring av insulin samtidigt som glukagonproduktionen minskar. Detta leder till en blodsockersänkande effekt. I den blodglukossänkande mekanismen ingår även en mindre fördröjning av magsäckens tömning. Liraglutid ger minskad kroppsvikt och I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 61 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA 833 behandlades med Xultophy. Startdosen för Xultophy var 10 dossteg (10 enheter insulin degludek och 0,36 mg liraglutid) respektive 10 enheter för insulin degludek. Dosen titrerades två gånger i veckan. För liraglutid följdes ett fast upptrappningsschema med en startdos på 0,6 mg och en dosökning på 0,6 mg i veckan tills underhållsdosen på 1,8 mg hade uppnåtts. Maximal dos av Xultophy var 50 dossteg. I insulin degludek-armen fanns ingen maximal dos. Efter 26 veckor var reduktionen av HbA1c från studiestart –1,91 % med Xultophy. Motsvarande reduktion var –1,44 % för insulin degludek och –1,28 % för liraglutid. Behandlingsskillnaderna mellan Xultophy och liraglutid (–0,64 %) samt insulin degludek (–0,47 %) var statistiskt signifikanta (p < 0,0001; Figur 1; Tabell I). Detta stödjer att båda komponenterna i Xultophy bidrar till effekten. En viktminskning på 0,5 kg sågs med Xultophy medan viktminskningen med liraglutid var 3,0 kg. Behandling med insulin degludek ledde till en viktökning på 1,6 kg. Behandlingsskillnaderna med avseende på vikt var statistiskt signifikanta (p < 0,0001). Frekvensen av bekräftad hypoglykemi (definierat som svår hypoglykemi enligt American Diabetes Association, ADA:s, kriterier eller hypoglykemi bekräftat av ett plasmaglukosvärde på < 3,1 mmol/l oavsett symtom) var lägre med Xultophy (1,80 per patientår av exponering (PYE)) än med insulin degludek (2,57 per PYE) oavsett glykemisk kontroll. För liraglutid var frekvensen bekräftade hypoglykemier 0,22 per PYE. En högre andel (60,4 %) av patienterna som behandlades med Xultophy uppnådde målet på HbA1c < 7 % utan någon bekräftad episod av hypoglykemi efter 26 veckors behandling jämfört med insulin degludek (40,9 %). Effekten på denna parameter var likartad den som observerades med liraglutid (57,7 %). Efter 26 veckors behandling var genomsnittsdosen för Xultophy 38 dossteg (38 enheter insulin degludek och 1,4 mg liraglutid). I den grupp som fick insulin degludek var genomsnittsdosen 53 enheter, medan genomsnittdosen i liraglutid-gruppen var 1,8 mg. kroppsfettmassa genom mekanismer som ger minskad hunger och sänkt energiintag. Liraglutid har en effektduration på 24 timmar, vilket möjliggör dosering en gång dagligen. Effekt Godkännandet baseras på fyra öppna, randomiserade, kliniska prövningar med 26 till 52 veckors behandlingstid där patienter med typ 2-diabetes behandlats med Xultophy. Studierna inkluderade totalt 2 931 patienter varav 1 612 behandlades med Xultophy. Vid inklusion i studierna varierade genomsnitten för ålder mellan 55 och 60 år, HbA1c mellan 7,8 och 8,8 % (% DCCT standard [Diabetes Control and Complications Trial]), BMI (Body Mass Index) mellan 31 och 34 kg/m 2 och tid sedan diabetesdiagnos mellan 6,8 och 10,6 år. Studiepopulationerna var alltså relativt jämförbara. Längst diabetesduration sågs i de två studier som inkluderade patienter med tidigare injektionsbehandling (basinsulin eller GLP-1-receptoragonist). Samtliga kliniska prövningar var designade enligt treatto-target-principen, vilket innebär att doserna av Xultophy och insulin degludek justerades individuellt med målsättningen att nå ett fasteglukosvärde (FPG) på 4,0–5,0 mmol/l. Primärt utfallsmått i alla studier var reduktion av HbA1c (% DCCT standard) jämfört med studiestart. Förekomst av hypoglykemi ingick som sekundärt utfallsmått i alla studier och redovisas därför nedan. Jämförande studie mellan Xultophy och insulin degludek samt liraglutid I en trearmad, randomiserad, öppen studie jämfördes Xultophy med både insulin degludek och liraglutid (1). Studiedurationen var 26 veckor med en förlängningsstudie på ytterligare 26 veckor. Studien inkluderade patienter med typ 2-diabetes som var otillräckligt kontrollerade på behandling med metformin enbart eller i kombination med pioglitazon. Totalt 1 660 patienter ingick i studien, av vilka Figur 1. Genomsnittlig HbA1c (% DCCT standard) per behandlingsvecka hos patienter med dåligt kontrollerad diabetes mellitus typ-2 som behandlades med metformin enbart eller i kombination med pioglitazon. HbA1c (% DCCT standard) 9,0 8,5 IDeg 8,5 8,0 Lira 8,0 7,5 7,5 7,0 7,0 6,5 6,5 6,0 6,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Tid från randomisering (veckor) IDegLira = Xultophy, IDeg = insulin degludek, Lira = liraglutid. 62 • 9,0 IDegLira I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 20 22 24 26 28 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Efter 26 veckor var reduktionen av HbA1c från studiestart –1,45 % med Xultophy jämfört med –0,46 % för placebo (behandlingsskillnad –1,02 %, p < 0,0001; Figur 2; Tabell I). En viktökning på 0,5 kg sågs med Xultophy medan placebogruppen uppvisade en viktminskning på 1,0 kg. Behandlingsskillnaden med avseende på vikt var statistiskt signifikant (p < 0,0001). Frekvensen bekräftad hypoglykemi per PYE var 3,52 för Xultophy och 1,35 för placebo, medan frekvensen av allvarlig hypoglykemi var låg och jämförbar mellan grupperna. Effekterna på HbA1c, vikt och hypoglykemiförekomst kvarstod under upp till 52 veckors behandling (2). Jämförande studie mellan Xultophy och placebo I en 26-veckors randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie gavs Xultophy som tillägg till sulfonureid enbart eller i kombination med metformin. Studien inkluderade 435 patienter med typ 2-diabetes av vilka 289 behandlades med Xultophy. Startdos av Xultophy var 10 dossteg (10 enheter insulin degludek och 0,36 mg liraglutid). Dosen titrerades två gånger i veckan. Figur 2. Genomsnittlig HbA1c (% DCCT standard) per behandlingsvecka hos patienter med dåligt kontrollerad diabetes mellitus typ-2 som behandlades med sulfonureid eller i kombination med metformin. HbA1c (% DCCT standard) 9,0 *** Placebo 8,5 8,0 7,5 9,0 IDegLira 8,5 8,0 * * * * * * 7,5 * 7,0 7,0 6,5 6,5 6,0 6,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Tid från randomisering (veckor) IDegLira = Xultophy. Tabell I. Sammanfattande resultat från de fyra kliniska studier på vilka godkännandet baseras. Tidigare behandling med metformin ± pioglitazon Tidigare behandling med sulfonureid ± metformin Tidigare behandling med GLP-1-receptoragonist(RA) Tidigare behandling med basinsulin Xultophy Insulin degludek Liraglutid Xultophy Placebo Xultophy GLP-1-RA Xultophy Insulin degludek N 833 413 414 289 146 292 146 199 199 HbA1cförändring jämfört med studiestart (%) –1,91 –1,44 –1,28 –1,45 –0,46 –1,3 –0,3 –1,90 –0,89 –0,47 [–0,58; –0,36] –0,64 [–0,75; –0,53] Beräknad skillnad (%) [95 % KI] –1,02 [–1,18; –0,87] –0,94 [–1,11; –0,78] –1,05 [–1,25; –0,84] Frekvens bekräftad hypoglykemi per PYE* 1,80 2,57 0,22 3,52 1,35 2,82 0,12 1,53 2,63 Kroppsvikt – förändring från studiestart (kg) –0,5 1,6 –3,0 0,5 –1,0 2,0 –0,8 –2,7 0,0 38 53 – 28 – 43 – 45 45 1,4 – 1,8 1,0 – 1,5 Oförändrad 1,7 – Dos vid studiens slut (medel): - insulin degludek (enheter) - liraglutid (mg) * PYE = patientår av exponering. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 63 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Figur 3. Genomsnittlig HbA1c (% DCCT standard) per behandlingsvecka hos patienter med dåligt kontrollerad diabetes mellitus typ-2 som behandlades med GLP-1-receptoragonist. 9,0 Oförändrad GLP-1 RA HbA1c (%) 8,5 8,0 7,5 7,5 7,0 7,0 6,5 6,5 6,0 6,0 2 IDegLira = Xultophy. 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Tid från randomisering (veckor) Övergång från behandling med GLP-1-receptoragonist Övergång från behandling med GLP-1-receptoragonist till Xultophy jämfört med fortsatt behandling med GLP-1receptoragonist studerades i en 26-veckors randomiserad, öppen studie. Studien inkluderade 438 patienter med otillräckligt kontrollerad typ 2-diabetes som stod på behandling med GLP-1-receptoragonist (liraglutid eller exenatid) och metformin enbart eller i kombination med pioglitazon och/ eller sulfonureid, varav 292 behandlades med Xultophy. Startdosen av Xultophy var 16 dossteg (16 enheter insulin degludek och 0,6 mg liraglutid). Dosen titrerades två gånger i veckan. Högsta tillåtna dos var 50 dossteg för Xultophy. Patienterna i jämförelsegruppen bibehöll sin tidigare dosering av liraglutid eller exenatid. Efter 26 veckor var reduktionen av HbA1c från studiestart –1,3 % med Xultophy jämfört med –0,3 % för GLP-1receptoragonist (behandlingsskillnad –0,94 %, p < 0,001; Figur 3; Tabell I). En viktökning på 2,0 kg sågs med Xultophy medan en viktminskning på 0,8 kg observerades i gruppen som behandlades med GLP-1-receptoragonist. Behandlingsskillnaden med avseende på vikt var statistiskt signifikant (p < 0,001). Frekvensen av bekräftad hypoglykemi var högre med Xultophy (2,82 per PYE) än med liraglutid (0,12 per PYE). Ett fall av svår hypoglykemi rapporterades rörande en patient behandlad med Xultophy. Övergång från behandling med basinsulin Övergång från basinsulinbehandling till Xultophy alternativt insulin degludek studerades i en 26-veckors randomiserad, dubbelblind studie med patienter med dåligt kontrollerad typ 2-diabetes som behandlades med basinsulin (20–40 enheter) och metformin enbart eller i kombination med sulfonureid/glinider (3). Basinsulin och sulfonureid/ glinider sattes ut vid randomiseringen. Studien inkluderade 398 patienter, jämnt fördelade mellan de två behandlingsgrupperna. Startdosen av Xultophy var 16 dossteg (16 enheter insulin • 8,5 8,0 0 64 9,0 IDegLira I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 degludek och 0,6 mg liraglutid) respektive 16 enheter insulin degludek. Dosen titrerades två gånger i veckan. Högsta tillåtna dos var 50 dossteg för Xultophy och 50 enheter för insulin degludek. Efter 26 veckor var reduktionen av HbA1c från studiestart –1,90 % med Xultophy jämfört med –0,89 % för insulin degludek (behandlingsskillnad –1,05 %, p < 0,0001; Figur 4; Tabell I). En viktminskning på 2,7 kg sågs med Xultophy medan ingen förändring i vikt observerades i gruppen som behandlades med insulin degludek. Behandlingsskillnaden med avseende på vikt var statistiskt signifikant (p < 0,0001). Frekvensen av bekräftad hypoglykemi var lägre med Xultophy (1,53 per PYE) än med insulin degludek (2,63 per PYE). En högre andel av de som behandlades med Xultophy (48,7 %) uppnådde målet på HbA1c < 7 % utan någon bekräftad episod av hypoglykemi, jämfört med insulin degludek (15,6 %). Frekvensen allvarliga hypoglykemier per patientår av exponering var låg (0,01 för Xultophy och 0,00 för insulin degludek). Sammanfattningsvis uppnåddes i alla fyra studierna signifikant bättre resultat vad gäller reduktion av HbA1c med Xultophy än med de enskilda komponenterna. Behandlingseffekten varierade något beroende på studiepopulationen. Risken för hypoglykemi är högre vid behandling med Xultophy än för liraglutid, men lägre än för insulin degludek. Den högsta risken för hypoglykemi sågs vid samtidig behandling med sulfonureid. Behandling med Xultophy är väsentligen viktneutral då den viktökning som ses vid behandling med insulin degludek till stor del balanseras av liraglutids viktminskande effekt. Säkerhet Säkerhetsvärderingen av Xultophy bygger dels på de fyra refererade studierna som tillsammans inkluderade 1 592 patienter med typ 2-diabetes där alla fick behandling i minst sex månader. Drygt 600 av dessa patienter har behandlats upp till ett år. Utöver detta finns även säkerhetsdata för insulin degludek (Tresiba) och liraglutid (Victoza). L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Figur 4. Genomsnittlig HbA1c (% DCCT standard) per behandlingsvecka hos patienter med dåligt kontrollerad diabetes mellitus typ-2 som behandlades med basinsulin. HbA1c (% DCCT standard) 9,0 9,0 IDegLira 8,5 8,5 IDeg 8,0 8,0 7,5 7,5 7,0 7,0 6,5 6,5 6,0 6,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Tid från randomisering (veckor) IDegLira = Xultophy, IDeg = insulin degludek. Säkerhetsprofilen för Xultophy överensstämmer i stort med de kända säkerhetsprofilerna för de båda ingående komponenterna, insulin degludek och liraglutid, utan tecken till additiva effekter. Med kombinationen upptitrerades liraglutid-dosen långsamt och man behövde vanligen inte gå upp i maximal liraglutid-dos. Detta ledde till att förekomsten och svårighetsgraden av de kända gastrointestinala biverkningarna vid liraglutid-behandling var lägre än vid behandling med enbart liraglutid. Illamående rapporterades av 8,5 % av patienterna och var i de flesta fall övergående. Diarré och kräkningar rapporterades hos 8,3 % respektive 4,2 % av patienterna. Som diskuteras ovan var förekomsten av hypoglykemier vanligare vid behandling med Xultophy än med enbart liraglutid men mindre frekvent än vid enbart insulinbehandling. Den högsta frekvensen av hypoglykemier sågs när Xultophy kombinerades med sulfonureid (Tabell I). Otillräcklig diabetesbehandling kan leda till hyperglykemi. När en patient övergår från en tidigare insulinbehandling rekommenderas en startdos om 16 dossteg Xultophy, motsvarande 16 enheter insulin, vilket innebär en dossänkning med avseende på insulin för patienter med högre insulindoser. I studierna sågs dock ingen försämring av medelfasteglukosnivåerna i samband med övergången till Xultophy, dock var maximalt tillåtna insulindos för inklusion i studierna 40 enheter insulin. På motsvarande sätt sågs ingen försämring i medelfasteglukosnivåerna vid övergång från maximalt tolererad dos av GLP-1-receptoragonist till Xultophy, trots att övergången i de flesta fall innebar en sänkning av GLP-1receptoragonistdosen. Allergiska reaktioner (manifesterade i form av tecken och symtom som urtikaria (0,3 % av de patienter som behandlades med Xultophy), utslag (0,8 %), klåda (0,6 %) och/eller svullnad i ansikte (0,2 %) har rapporterats för Xultophy. Reaktioner vid injektionsstället rapporterades av 3 % av patienterna vid behandling med Xultophy. Dessa reaktioner var dock vanligen lindriga och försvann oftast trots fortsatt behandling. Antikroppar riktade mot insulin observerades hos 5 % av de patienter som behandlades med Xultophy jämfört med 2–3 % av de patienter som behandlades med enbart insulin degludek. Ingen patient utvecklade neutraliserande antikroppar mot insulin. Antikroppar riktade mot liraglutid observerades hos 0,5–3 % av patienterna som fick Xultophy (beroende på tidpunkt för mätningen). En genomsnittlig pulsökning på cirka 3 slag/minut observerades hos patienter som fick Xultophy eller liraglutid. Akut pankreatit är en känd risk vid behandling med GLP-1receptoragonist. Inga fall observerades i de kliniska studierna även om ökningar av serumlipas och serumamylas observerades. Erfarenhet av behandling av patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion, nedsatt leverfunktion eller kronisk hjärtinsufficiens NYHA-klass III-IV saknas eller är Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 65 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA mycket begränsad och användning av Xultophy i dessa patientgrupper rekommenderas därför inte. Erfarenheten är även begränsad vad gäller patienter äldre än 75 år, men detta föranleder inga särskilda rekommendationer under förutsättning att patienten har normal njureller leverfunktion. Xultophy ska inte användas till barn och ungdomar under 18 års ålder. När det gäller långtidssäkerhet pågår uppföljningsstudier för att värdera kardiovaskulär risk för både insulin degludek och liraglutid, enligt gängse rutiner för diabetesläkemedel. Studier pågår också för att utvärdera om det finns ökad risk för pankreascancer och medullär tyreoideacancer vid användning av GLP-1-receptoragonister, inkluderande liraglutid. Någon separat uppföljning av Xultophy har därför inte bedömts som nödvändig. Läkemedelsverkets värdering Xultophy är den första fasta kombinationen för behandling av typ 2-diabetes, där ett insulin kombinerats med en GLP-1-receptoragonist. Med kombinationen uppnås bättre metabol kontroll än med de enskilda komponenterna var för sig. Då de ingående komponenterna kan ges i lägre dosering i den fasta kombinationen jämfört med vid monoterapi av respektive komponent ses mindre uttalade biverkningar. Xultophy utgör därför ett värdefullt tillskott till behandlingen av patienter med typ 2-diabetes som kräver injektionsbehandling. Användningen begränsas av att maximalt 50 dossteg kan ges för att inte överskrida maxdosen för liraglutid. Patienter som kräver högre basinsulindoser än 50 enheter kan därför inte använda kombinationen. Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket: 1. 2. 3. Gough S, Bode B, Woo V, et al. Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(11):885–893. Gough S, Bode B, Woo V, et al. One-year efficacy and safety of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes: results of a 26-week extension to a 26-week main trial. Diabetes Obes Metab. 2015;DOI:10.1111/dom.12498 [Accepted article online ahead of full publication]. Buse J, Vilsbøll T, Thurman J, et al. Contribution of liraglutide in the fixed ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira). Diabetes Care. 2014;(37):2926–33. Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 66 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 T LV Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper. Duaklir Genuair ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Duaklir Genuair (aklidinium och formoterol) som bronkvidgande underhållsbehandling av KOL, ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den 28 mars 2015. Duaklir Genuair är ett läkemedel som innehåller två verksamma substanser, långverkande muskarinreceptorantagonisten aklidinium (LAMA) och långverkande beta-2-agonisten formoterol (LABA). Läkemedlet har bedömts ha jämförbar effekt med ett annat kombinationsläkemedel som innehåller umeklidinium (LAMA) och vilanterol (LABA). Enligt gällande behandlingsrekommendationer ska patienter med måttlig till svår KOL i första hand prova monoterapi innan en kombinationsbehandling kan bli aktuell. Det ansökta priset för Duaklir Genuair är detsamma som för ett kombinationsläkemedel som sedan tidigare ingår i förmånerna med begränsad subvention. TLV beslutar att Duaklir Genuair ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter som inte får tillräcklig effekt av LAMA eller LABA som monoterapi. Lumigan, endos, ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Lumigan (bimatoprost) används vid behandling av glaukom eller förhöjt tryck i ögat. Lumigan endos, ingår från och med den 28 april 2015 i högkostnadsskyddet för en begränsad grupp patienter. Lumigan ögondroppar i endosbehållare innehåller bimatoprost och är fritt från konserveringsmedel. Bimatoprost är en prostaglandinanalog och prostaglandinanaloger verkar genom att minska trycket inne i ögat. Inom högkostnadsskyddet finns det både billigare och dyrare ögondroppar, med eller utan konserveringsmedel, som tillhör gruppen prostaglandinanaloger. Lumigan endos har jämförbar effekt med och samma pris som Lumigan flerdos som innehåller konserveringemedel. För patienter som inte tolererar konserveringsmedel sker behandling med okonserverade ögondroppar i endosbehållare. För denna patientgrupp sker behandling med Lumigan till en högre kostnad än behandling med latanoprost (Monoprost) samtidigt som det inte är visat att Lumigan ger en större patientnytta som står i relation till den högre kostnaden. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Lumigan endos ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter med glaukom eller förhöjt tryck i ögat som behöver en prostaglandinanalog men som inte tolererar konserveringsmedel och först har provat latanoprost. Uppföljningsvillkoret för Exjade uppfyllt TLV finner att uppföljningsvillkoret för Exjade (deferasirox) är uppfyllt och att det i dagsläget inte finns någon anledning att inleda en förnyad prövning av Exjades subventionsstatus. Beslutet fattades den 5 maj 2015. Exjade används för behandling av kroniskt ökad järninlagring hos patienter som kontinuerligt behandlas med blodtransfusioner, till exempel patienter med anemier som beta-talassemi och myelodysplastiskt syndrom (MDS). Exjade binder järn i kelatkomplex som kan utsöndras. Läkemedlet är en vattenlöslig tablett som tas en gång per dag. När Exjade inkluderades i läkemedelsförmånerna jämfördes preparatet med järnbindaren Desferal (deferoxamin) som tas som en subkutan infusion via pump. Det ansågs då vara osäkert hur peroral behandling med Exjade jämfört med subkutan behandling med Desferal påverkade livskvalitet och följsamhet. Detta gjorde att kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår (QALY) var mycket osäkert. Företaget har nu lämnat in en studie som mäter livskvalitet hos beta-talassemipatienter som behandlas med Exjade och Desferal. Företaget har också genomfört en kombinerad retrospektiv journal- och registerstudie på följsamhet vid behandling med Exjade och Desferal. Vidare har företaget sänkt priset på Exjade med 7,5 %. TLV bedömer att uppföljningsvillkoret för Exjade är uppfyllt. Mot bakgrund av den prissänkning som gjorts anser vi att det i dagsläget inte finns någon anledning att ompröva subventionsstatus för Exjade. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 67 T LV Nu ingår Esbriet i högkostnadsskyddet utan begränsning Esbriet (pirfenidon) är avsett till vuxna patienter för behandling av lindrig till måttlig idiopatisk lungfibros (IPF). Läkemedlet ingår i högkostnadsskyddet från och med den 22 maj 2015. Lungfibros är en sjukdom som kännetecknas av ärrbildning i lungorna. De flesta fall av lungfibros har ingen känd orsak utan är en så kallad idiopatisk lungfibros. Beslut om att Esbriet skulle ingå i högkostnadsskyddet fattades av Nämnden för läkemedelsförmånerna i juni 2012. Beslutet var villkorat och subventionerades endast för patienter med en förväntad forcerad vital kapacitet (FVC) under 80 %. Företaget skulle senast den 1 januari 2015 redovisa följande: 1. En sammanställning av tillgängliga resultat från studien ASCEND samt uppdaterade resultat från studien RECAP. Resultaten ska jämföras med de värden som används i den hälsoekonomiska modellen. 2. Hur läkemedlet används i klinisk praxis och hur begränsningen följs. Uppföljningsvillkoret Företaget har kommit in med tillräckliga data för att TLV i detta fall ska kunna göra bedömningen att det material som kommit in uppfyller det uppföljningsvillkor som var satt för Esbriet. Begränsningen tas bort De studiedata företaget kommit in med pekar på en god effekt för patienter med en FVC över 80. Studierna inkluderade patienter med en i procent förväntad FVC mellan 50 och 90. Företaget har även kommit in med en uppdaterad hälsoekonomisk beräkning som visar på en lägre kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår än det som presenterades i den ursprungliga ansökan 2012. Osäkerheten i resultaten är låg och ligger främst i antalet tabletter per dag som patienten i genomsnitt använder. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Esbriet ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet utan begränsning. Ofev ingår i högkostnadsskyddet Ofev (nintedanib) är avsett till vuxna för behandling av idiopatisk lungfibros (IPF) och ingår i högkostnadsskyddet från och med den 22 maj 2015. TLV instämmer med företaget om att Esbriet (pirfenidon) utgör relevant jämförelsealternativ. TLV anser inte att lungtransplantation är ett relevant jämförelsealternativ, eftersom Ofev inte kommer att kunna ersätta detta behandlingsalternativ. Det medicinska behovet av nya behandlingsalternativ för sjukdomen anses vara stort, oavsett svårighetsgrad, då alternativen är få. Företaget har kommit in med en kostnadsminimeringsanalys, där priset för Ofev är lägre jämfört med priset för behandling med Esbriet. Analysen utgår från antagandet att effekten av Ofev inte är sämre än motsvarande behandling med Esbriet. TLV anser att det pris företaget begär framstår som rimligt från medicinska, humanitära och samhällsekonomiska perspektiv. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Ofev ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Vargatef ingår i högkostnadsskyddet Vargatef (nintedanib) som är avsett att användas i kombination med docetaxel vid icke småcellig lungcancer (NSCLC) ingår i högkostnadsskyddet från och med den 22 maj 2015. TLV bedömer att det finns flera relevanta jämförelsealternativ till kombinationen Vargatef och docetaxel: • pemetrexed, • erlotinib, respektive • docetaxel i monoterapi TLV bedömer svårighetsgraden som hög då tillståndet är obotligt och leder till döden. Behandling med andra linjens kemoterapi är palliativ och syftar till att lindra symtom och förlänga livet. Osäkerheten i resultaten anses som låg till medelhög beroende på jämförelse och beror främst på de indirekta jämförelserna. Trots osäkerheten i underlaget, men med hänsyn tagen till sjukdomens svårighetsgrad anser TLV att det pris företaget begär framstår som rimligt från medicinska, humanitära och samhällsekonomiska perspektiv. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Vargatef ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Plegridy ingår i högkostnadsskyddet Plegridy (peginterferon beta-1a) för behandling av skovvis förlöpande multipel skleros (MS) ingår i högkostnadsskyddet från och med den 22 maj 2015. Plegridy innehåller den aktiva substansen peginterferon beta-1a och är avsedd för behandling av vuxna patienter med skovvis förlöpande multipel skleros. TLV bedömer att Plegridy förväntas bli aktuell i första linjens behandling. Det finns för närvarande sju läkemedel i första linjens behandling av MS inom läkemedelsförmånerna. TLV bedömer att interferon beta-preparaten är relevanta jämförelsealternativ till Plegridy eftersom de tillhör samma grupp av läkemedel. TLV har i en tidigare omprövning av gruppen interferon beta-preparat bedömt att produkterna har likvär- För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se 68 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 T LV dig klinisk effekt. Det finns inte skäl att idag göra en annan bedömning. Extavia har lägst pris i gruppen interferon betapreparat och anses därför vara det mest kostnadseffektiva behandlingsalternativet i gruppen. Extavia utgör därmed det mest relevanta jämförelsealternativet. TLV bedömer att Plegridy och Extavia har likvärdig effekt. Trots osäkerheter beträffande eventuella fördelar med behandling med Plegridy jämfört med Extavia anser TLV att vid en sammanvägd bedömning av omständigheterna i ärendet att kostnaden för behandling med Plegridy får anses likvärdig med kostnaden för behandling med Extavia. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Plegridy ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Cosentyx ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Läkemedlet Cosentyx (sekukinumab) används för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis och ingår från och med den 22 maj 2015 i högkostnadsskyddet med begränsad subvention. Cosentyx har i sammanlagt fem studier visat på en större effekt på minskningen av hudbesvären jämfört med placebo, TNF-alfa-hämmaren etanercept och IL 12/23-hämmaren ustekinumab. Företaget har också gjort indirekta jämförelser där effekten av Cosentyx på minskning av hudbesvären förefaller bättre än TNF-alfa-hämmarna etanercept och adalimumab samt ustekinumab. Däremot sågs ingen utmärkande skillnad mot TNF-alfa-hämmaren infliximab. Utredningen visar att Cosentyx är kostnadsbesparande jämfört med ustekinumab efter ett års behandling. Vid jämförelse mellan Cosentyx och TNF-alfa-hämmarna adalimumab och infliximab antas behandling med Cosentyx vara dyrare på kort sikt men kostnadsbesparande på längre sikt. I jämförelse med etanercept är behandling med Cosentyx inte kostnadsbesparande. Analysens osäkerhet är medelhög eftersom det inte finns data för Cosentyx under en längre tids behandling än cirka ett år. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Cosentyx ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet med begränsning för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos vuxna som inte svarat på systemisk behandling såsom ciklosporin, metotrexat eller PUVA (psoralen och ultraviolett A), eller när intolerans eller kontraindikationer föreligger mot sådana behandlingar. TLV omprövar för närvarande subventionsstatus av TNF-alfa-hämmare. Det kan finnas anledning att ompröva subventionsstatus av Cosentyx efter att resultaten av nämnda omprövning publicerats. Attentin ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Attentin (dexamfetaminsulfat) för behandling av adhd ingår i högkostnadsskyddet från och med den 22 maj 2015. Läkemedlet ingår endast i högkostnadsskyddet som ett alternativ när svar på tidigare behandling med metylfenidat bedöms kliniskt otillräckligt. Attentin tas som en oral tablett en eller två gånger om dagen. Läkemedlet används för behandling av barn och ungdomar i åldern 6–17 år som del av ett omfattande behandlingsprogram mot adhd. Långsiktig nytta av Attentin ska omvärderas regelbundet. Dexamfetamin, den verksamma substansen i Attentin, har använts under lång tid för behandling av adhd och har i publicerade studier visats ha en klinisk effekt jämförbar med andra centralstimulerande medel såsom metylfenidat och lisdexamfetamin. Biverkningarna liknar de för andra centralstimulerande medel, men eftersom dexamfetamin är kortverkande är risken för missbruk och beroende större. Därför bör Attentin användas i andra hand när metylfenidat visats vara otillräckligt i enlighet med indikationen. Kort- och långverkande dexamfetaminpreparat kan ha olika effekt och biverkningar vid olika tidpunkter på dygnet och därför anser TLV att det kan finnas ett behov av båda typerna av preparat. Elvanse (lisdexamfetamindimesylat) är ett långverkande dexamfetaminpreparat som omvandlas till dexamfetamin i kroppen. Elvanse används liksom Attentin som andrahandspreparat efter metylfenidat vid adhd-behandling. TLV bedömer att kostnaden per milligram dexamfetamin är likvärdig för Attentin och Elvanse då hänsyn tagits till den totala försäljningen av de olika styrkorna av Elvanse under förra året. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Attentin ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter som först har provat behandling med metylfenidat och där effekten bedömts som kliniskt otillräcklig. Ny förpackning av Synagis ingår i högkostnadsskyddet Synagis (palivizumab), injektionsvätska 100 mg/ml, som används för att förhindra prevention av allvarliga nedre luftvägsinfektioner orsakade av respiratoriskt syncytialt virus (RSV) hos barn, finns nu som färdigblandad lösning och ingår i högkostnadsskyddet från och med den 22 maj 2015. Vissa barn, speciellt prematura barn och barn med vissa hjärt- eller lungproblem, är mer känsliga för och blir svårare sjuka av RSV. Synagis minskar risken för att dessa barn utvecklar allvarlig sjukhuskrävande luftvägsinfektion. Den nya förpackningen innehåller till skillnad från den befintliga förpackningen en färdigblandad lösning som inte behöver iordningställas innan den ges till patienten. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 69 T LV Den nya förpackningen kostar lika mycket per styck som den tidigare förpackningen. TLV bedömer att den nya förpackningen är kostnadseffektiv. Mot bakgrund av ovanstående beslutar TLV att Synagis injektionsvätska, lösning 100 mg/ml, ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet. Trulicity ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Trulicity (dulaglutid) som används för behandling av typ 2-diabetes mellitus ingår i högkostnadsskyddet från och med den 23 maj 2015 med begränsning. Trulicity är en förfylld injektionspenna för behandling av vuxna med typ 2-diabetes mellitus (T2DM) för att förbättra kontrollen av blodsocker i kombination med perorala blodsockersänkande läkemedel när dessa enbart eller i kombination med basinsulin inte ger tillräcklig glykemisk kontroll. TLV bedömer att Lyxumia är relevant jämförelsealternativ för behandling i kombination med långverkande basinsulin. För patienter som inte behandlas i kombination med basinsulin bedömer TLV att Victoza är relevant jämförelsealternativ. Företaget har inte kunnat visa att den kliniska effekten av Trulicity är bättre än den av Lyxumia. Priset för Lyxumia är lägre än för Trulicity som därmed inte bedöms vara kostnadseffektivt vid behandling i kombination med basinsulin. Effekten av Trulicity för patienter som inte behandlas i kombination med långverkande basinsulin har visat sig vara likvärdig med effekten av Victoza för dessa patienter. Priset för Trulicity är lägre och TLV bedömer därför att Trulicity är kostnadseffektivt jämfört med Victoza. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Trulicity ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter som först har prövat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när metformin eller sulfonureider inte är lämpliga. Trulicity subventioneras endast för patienter som inte behandlas i kombination med basinsulin. Xultophy ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Xultophy (liraglutid plus insulin degludek) som används för behandling av vuxna med typ 2-diabetes ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den 26 maj 2015. Xultophy subventioneras endast för patienter som först har prövat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när metformin eller sulfonureider inte är lämpliga. Xultophy subventioneras endast för patienter där annan långverkande insulinbehandling inte räcker till för att nå behandlingsmålet på grund av upprepade hypoglykemier. Xultophy är en förfylld injektionspenna som används vid behandling av typ 2-diabetes för att förbättra den glyke- miska kontrollen i kombination med perorala blodsockersänkande läkemedel när dessa enbart eller i kombination med basinsulin inte ger tillräcklig blodsockerkontroll. TLV bedömer att Lyxumia i kombination med Lantus är relevant jämförelsealternativ. Företaget har visat att effekten av Xultophy är bättre än en kombination av Lyxumia och Lantus. Priset för Xultophy är högre än för Lyxumia i kombination med Lantus. Företaget har i en hälsoekonomisk analys visat att Xultophy är kostnadseffektivt jämfört med Lyxumia och Lantus. Jaydess ingår i högkostnadsskyddet Jaydess (levonorgestrel) hormonspiral för att förebygga graviditet ingår i högkostnadsskyddet från och med 30 maj 2015. Företaget har visat att Jaydess ger högre nytta till en lägre kostnad jämfört med preventivmedlet Nexplanon som är ett implantat. Det finns idag flera olika hormonella preventivmedel inom högkostnadsskyddet. En sortimentsbredd är av stort värde för att den enskilda individen ska hitta en preventivmetod som passar. Jaydess är ett så kallat långverkande preventivmedel med en varaktighet på tre år. Jämförelsealternativ Företaget har tidigare ansökt om subvention för Jaydess. TLV bedömde då att relevant jämförelsealternativ i första hand var hormonspiralen Mirena och i andra hand implantatet Nexplanon. Företaget kunde då inte visa att Jaydess var kostnadseffektivt jämfört med Mirena och TLV avslog ansökan. I den nya ansökan lyfter företaget flera skillnader mellan Jaydess och Mirena såsom varaktigheten, storleken på spiralen och införaren samt hormondosen. Företaget menar att Jaydess är framtagen för att passa kvinnor med mindre livmoder, vilket ofta är yngre kvinnor som inte fött barn. Jaydess är mindre i storlek, har en lägre hormondos än Mirena samt har en kortare varaktighet (tre år istället för fem år). TLV bedömer att skillnaderna och de olika egenskaperna hos spiralerna är relevanta och har betydelse när kvinnor ska välja mellan olika preventivmedel, framför allt för yngre kvinnor. Implantat mest relevant jämföra med TLV bedömer nu att det mest relevanta jämförelsealternativet till Jaydess istället är implantatet Nexplanon (p-stav). Nexplanon är i likhet med Jaydess långverkande med en varaktighet på tre år och det förskrivs liksom Jaydess huvudsakligen till yngre kvinnor. Av utredningen framgår att Jaydess ger ett något lägre skydd mot graviditet än Nexplanon, men att det är fler som avbryter behandling med Nexplanon jämfört med behandling med Jaydess på grund av biverkningar. Sammantaget För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se 70 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 T LV gör detta att Jaydess ger högre nytta än Nexplanon och till en rimlig kostnad. I enlighet med Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer 2014 för att förebygga graviditet, ser TLV vikten av att det finns ett brett sortiment av preventivmedel att välja på för kvinnor. Ungdomssubvention Genom en överenskommelse mellan alla landsting och regioner får kvinnor mellan 16 och 25 år idag preventivmedel subventionerade via en särskild ungdomssubvention där kvinnorna betalar en schablonavgift per år. I och med detta beslut kommer unga kvinnor i hela landet att kunna få Jaydess via ungdomssubventionen. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Jaydess ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Zytiga ingår i högkostnadsskyddet Zytiga (abirateron) som används för behandling av prostatacancer ingår i högkostnadsskyddet från och med den 1 juni 2015. Zytiga är avsett att användas för behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) • när behandling med hormonella läkemedel (ADT) inte har fungerat eller inte längre fungerar hos män som inte har några sjukdomssymtom eller endast milda sjukdomssymtom och som ännu inte behöver kemoterapi (prekemo) • hos vuxna män vars sjukdom har fortskridit under eller efter en docetaxelbaserad kemoterapiregim (postkemo). Zytiga ingår i högkostnadsskyddet för dessa patientgrupper. Zytiga ska användas tillsammans med prednisolon eller prednison. Varje år diagnostiseras ungefär 9 000 nya fall av prostatacancer i Sverige, vilket motsvarar ungefär en tredjedel av all cancer som drabbar män. Cirka 90 000 patienter lever med sjukdomen. Prostatacancer är den vanligaste cancerrelaterade dödsorsaken bland män med cirka 2 400 dödsfall årligen. De patienter som är aktuella för behandling med Zytiga har drabbats av en hög svårighetsgrad av sjukdomen prostatacancer. Kliniska studier har visat att patienter levde cirka 4,5 månader längre vid behandling med Zytiga tillsammans med prednisolon jämfört med behandling med placebo tillsammans med prednisolon. Patienterna i gruppen som fick Zytiga tillsammans med prednisolon levde också längre tid innan sjukdomen förvärrades. Behandlingstiden var längre när Zytiga användes före kemoterapi jämfört med användning efter kemoterapi. Priset för Zytiga är dryga 26 000 kronor för 30 dagar. Läkemedlets behandlingslängd, effekt och patientantal är förknippade med osäkerhet, i synnerhet vid behandling före kemoterapi. En överenskommelse som slutits mellan landstingen och företaget medför att osäkerheterna kring behandlingstid och behandlingsresultat minskar. Kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår kan med överenskommelsen i beaktande uppskattas till 700 000 kronor för behandling före kemoterapi och för behandling efter kemoterapi förväntas kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår vara ännu lägre. Beslutet gäller från och med den 1 juni 2015. Xtandi ingår i högkostnadsskyddet Xtandi (enzalutamid) som används för behandling av prostatacancer ingår i högkostnadsskyddet från och med den 1 juli 2015. Xtandi är avsett att användas för behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) • när behandling med hormonella läkemedel (ADT) inte har fungerat eller inte längre fungerar hos män som inte har några sjukdomssymtom eller endast milda sjukdomssymtom och som ännu inte behöver kemoterapi (prekemo) • hos vuxna män vars sjukdom har fortskridit under eller efter en docetaxelbaserad kemoterapiregim (postkemo). Varje år diagnostiseras ungefär 9 000 nya fall av prostatacancer i Sverige, vilket motsvarar ungefär en tredjedel av all cancer som drabbar män. Cirka 90 000 patienter lever med sjukdomen. Prostatacancer är den vanligaste cancerrelaterade dödsorsaken bland män med cirka 2 400 dödsfall årligen. De patienter som är aktuella för behandling med Xtandi har drabbats av en hög svårighetsgrad av sjukdomen prostatacancer. Det ansökta priset för Xtandi är högre än priset för Zytiga, se tidigare text. Månadskostnaden för Xtandi är 27 300 kronor. Motsvarande kostnad för Zytiga är 26 600 kronor. Behandling med Xtandi innebär färre besök i vården för olika kontroller än behandling med Zytiga. TLV kan inte dra slutsatsen att det ena läkemedlet skulle ha högre eller lägre total behandlingskostnad än det andra. TLV anser att Xtandi och Zytiga i princip är att betrakta som två likvärdiga behandlingsalternativ. Det finns dock vissa skillnader mellan läkemedlen, exempelvis avseende biverkningar, varför det finns ett värde i att ha båda läkemedlen tillgängliga. Läkemedlets behandlingslängd, effekt och patientantal är förknippade med osäkerhet, i synnerhet vid behandling före kemoterapi. En överenskommelse som slutits mellan landstingen och företaget medför att osäkerheterna kring behandlingstid och behandlingsresultat minskar. Beslutet gäller från och med den 1 juli 2015. NT-rådet har rekommenderat användning av antingen Xtandi eller Zytiga efter en helhetsbedömning av TLV:s subventionsbeslut och respektive läkemedels sidoöverenskommelse. Båda läkemedlen ingår också i nationellt ordnat införande. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 71 T LV Vpriv ingår i högkostnadsskyddet Läkemedlet Vpriv (velaglukeras alfa) mot Gauchers sjukdom typ 1 ingår i högkostnadsskyddet från och med den 4 juni 2015. Vpriv är ett enzymersättningsläkemedel och ges till patienter med Gauchers sjukdom typ 1. Gauchers sjukdom är en sällsynt sjukdom som orsakas av en ärftlig brist på enzymet glukosylceramidas, vars uppgift är att bryta ner det fettliknande ämnet glukosylceramid. Enzymbristen medför att nedbrytningen av glukosylceramid inte fungerar och att ämnet istället inlagras i kroppen. Detta sker framförallt i mjälten, levern och benmärgen, men även andra organ kan drabbas. De skador som uppstår till följd av ackumuleringen av glukosylceramid leder till olika symtom såsom förstorad mjälte och lever, skelettsjuklighet samt blodpåverkan i form av blodbrist, ökad risk för blödningar och för få antal vita blodkroppar. Sjukdomen progredierar olika fort och svårighetsgraden varierar från patient till patient. Gauchers sjukdom går inte att bota, men det finns olika behandlingar för att minska symtomen, bromsa sjukdomsförloppet och kompensera för funktionsnedsättningarna. I första hand behandlas patienterna med enzymersättningsterapi och behandlingen är livslång. TLV bedömer att svårighetsgraden hos de patienter som är aktuella för behandling med Vpriv är medelhög till hög. TLV bedömer att Cerezyme är relevant jämförelsealternativ för Vpriv. Cerezyme ingår i högkostnadsskyddet och används vid behandling av Gauchers sjukdom typ 1 och 3. TLV konstaterar att priserna för Vpriv och Cerezyme är mycket höga. Kostnaden för att behandla med Vpriv är dock något lägre än för Cerezyme. Mot bakgrund av ovanstående beslutar TLV att Vpriv ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet. Estrelen, Estron och Rosal 28 ingår i högkostnadsskyddet Estrelen, Estron och Rosal 28 (etinylestradiol och drospirenon), som är kombinerade p-piller, ingår i högkostnadsskyddet från och med den 12 juni 2015. Estrelen, Estron och Rosal 28 är generika till originalprodukterna Yaz, Yasminelle 28 respektive Yasmin 28, som dock inte ingår i högkostnadsskyddet. Kombinerade p-piller innehåller både en östrogenkomponent och en gestagenkomponent. Den graviditetsskyddande effekten bedöms vara likvärdig för alla kombinerade p-piller. Av de p-piller som ingår i högkostnadsskyddet bedömer TLV att det mest relevanta jämförelsealternativet är Cilest. Cilest är liksom Estrelen, Estron och Rosal 28 ett kombinerat p-piller och innehåller samma östrogenkomponent (etinylestradiol) men en annan gestagenkomponent (norgestimat). Priserna för Estrelen, Estron och Rosal 28 är något lägre än priset för Cilest. Estrelen, Estron och Rosal 28 har väl dokumenterade fördelar vad gäller påverkan på akne och de kan även ha vissa fördelar vad gäller besvär med PMS och PMDS. Enligt produkternas godkända indikationer och Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer för att förebygga graviditet ska en bedömning av risken för blodpropp göras i samband med att den här typen av kombinerade hormonella preparat skrivs ut. TLV utgår från att det tas hänsyn till denna tydliga rekommendation innan Estrelen, Estron och Rosal 28 används och att det samtidigt görs en avvägning av p-pillrens för- och nackdelar. Vid en samlad bedömning anser TLV att kostnaderna för Estrelen, Estron och Rosal 28 står i rimlig proportion till den nytta de ger och att produkterna är kostnadseffektiva. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Estrelen, Estron och Rosal 28 ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet. Orencia ingår i högkostnadsskyddet Orencia (abatacept) injektionsvätska 125 mg i förfylld penna för subkutan injektion för behandling av reumatoid artrit ingår i högkostnadsskyddet från och med den 12 juni 2015. Orencia finns även som pulver till koncentrat till infusionsvätska för intravenös administrering och som förfyllda sprutor för subkutan injektion. Båda dessa beredningar ingår i högkostnadsskyddet. Den nya beredningsformen innehåller samma formulering av injektionsvätska som de förfyllda sprutorna och de båda subkutana beredningarna har bedömts likvärdiga av godkännande myndighet avseende effekt och säkerhet. TLV bedömer att den nya beredningsformen ger upphov till likvärdig medicinsk effekt till samma behandlingskostnad som befintlig beredningsform för subkutant bruk. Mot bakgrund av ovanstående beslutar TLV att Orencia injektionsvätska 125 mg i förfylld penna ska ingå i högkostnadsskyddet. Vokanamet ingår i högkostnadsskyddet Vokanamet (kanagliflozin och metformin), ett kombinationsläkemedel vid typ 2-diabetes, ingår i högkostnadsskyddet från och med den 12 juni 2015. Vokanamet är en peroral kombinationstablett som är avsedd för vuxna i åldern 18 år och äldre med diabetes mellitus typ 2 som tillägg till kost och motion för att förbättra den glykemiska kontrollen. Vokanamet innehåller substanserna metformin och SLGT2-hämmaren kanagliflozin. Substanserna ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet. Vokanamet ger samma effekt som de enskilda substanserna tillsammans, till ett lägre pris. Priset för Vokanamet För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se 72 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 T LV ligger i nivå med det andra kombinationspreparatet av SLGT2hämmare och metformin som finns på den svenska marknaden. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Vokanamet från och med den 12 juni 2015 ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Lyrica oral lösning ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Lyrica (pregabalin) oral lösning 20 mg/ml som används för behandling av epilepsi, neuropatisk smärta samt generaliserat ångestsyndrom ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den 22 maj 2015. Subventionen begränsas inte vid epilepsi. Lyrica finns även som kapslar som sedan tidigare ingår i högkostnadsskyddet med begränsad subvention. Den nya beredningsformen oral lösning innehåller samma aktiva ämne som Lyrica kapslar och den orala lösningen har bedömts vara bioekvivalent med kapslarna. Företaget ansöker om samma pris per mg för den orala lösningen som för Lyrica kapslar. Eventuell osäkerhet kring det exakta jämförelsepriset bedöms vara acceptabel då det är troligt att den patientgrupp som behandlas med den orala lösningen vinner andra fördelar med den nya beredningsformen samtidigt som den förväntade försäljningen är låg. TLV beslutar att Lyrica oral lösning 20 mg/ml ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet med följande begränsning. Lyrica oral lösning subventioneras vid 1. epilepsi 2. neuropatisk smärta endast för de patienter som inte nått behandlingsmålet med vare sig TCA eller gabapentin, eller då dessa inte är lämpliga av medicinska skäl 3. generellt ångestsyndrom endast för de patienter som inte nått behandlingsmålet med antingen SSRI eller SNRI, eller då dessa inte är lämpliga av medicinska skäl. Beslutet gäller från och med den 22 maj 2015. Duokopt ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Duokopt (dorzolamid + timolol) ögondroppar 20 mg/ ml + 5 mg/ml för behandling av glaukom ingår i högkostnadsskyddet med begränsad subvention från och med den 12 juni 2015. Duokopt är godkänd som generika med Cosopt som referensprodukt. Den tillhandahålls i en ny sorts flaska som är fri från konserveringsmedel. De beredningar innehållande motsvarande kombination av dorzolamid och timolol som finns på marknaden är endospipetter utan konserveringsmedel och flaskor innehållande konserveringsmedel. För prisjämförelse bedömer TLV att ovan nämnda endos- pipetter är relevanta jämförelsealternativ till Duokopt för de patienter som inte tolererar konserveringsmedel. För övriga patienter är istället flaskor innehållande konserveringsmedel relevant jämförelsealternativ. TLV bedömer att behandling med Duokopt är kostnadseffektiv i jämförelse med endospipetter utan konserveringsmedel men inte i jämförelse med flaskor innehållande konserveringsmedel. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Duokopt ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet med begränsning till de patienter som inte tolererar konserveringmedel. Imbruvica ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Imbruvica (ibrutinib) som används vid behandling av kronisk lymfatisk leukemi och mantelcellslymfom ingår från och med den 13 juni 2015 i högkostnadsskyddet med begränsning. Imbruvica subventioneras endast för patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som tidigare fått behandling eller som har kromosomavvikelsen 17p-deletion eller genmutationen TP53-mutation. Imbruvica subventioneras inte för patienter med mantelcellslymfom (MCL). KLL är en långsamt fortskridande form av blodcancer där för många vita blodkroppar produceras. Patienter med KLL kan drabbas av kromosomavvikelsen 17p-deletion eller genmutationen TP53-mutation. MCL är vanligen en aggressiv och spridd cancersjukdom som påverkar B-lymfocyterna som normalt finns i lymfkörteln. Behandlingsalternativ Det finns flera behandlingsalternativ för tidigare behandlad KLL. Det mest relevanta jämförelsealternativet vid tidigare behandlad KLL eller vid KLL med genmutation eller kromosomavvikelse, är rituximab plus idelalisib. Det finns flera behandlingsalternativ vid MCL men flera har omfattande biverkningar. De mest relevanta jämförelsealternativen är • R-CHOP, det vill säga en kombination av rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison • BR, det vill säga bendamustin plus rituximab • rituximab plus cytarabin. Kostnad och beslut TLV har fått in underlag där effekten av Imbruvica jämförs indirekt mot den av rituximab plus idelalisib. Resultatet tyder på att behandling med Imbruvica vid KLL gör att patienterna lever längre utan att sjukdomen förvärras vid behandling med rituximab plus idelalisib. Kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår för Imbruvica jämfört med rituximab plus idelalisib kan uppskattas till 830 000 kronor vid KLL. Det finns ingen studie där Imbruvica jämförs med någon För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 73 T LV annan behandling vid MCL. Effekten av Imbruvica jämförs istället indirekt mot BR och R-CHOP vilka har en betydligt lägre kostnad än Imbruvica. Det finns inte tillräckligt belägg för att Imbruvica skulle vara ett bättre läkemedel för patienterna med MCL i relation till jämförelsealternativen. Mot bakgrund av det ovanstående anser TLV att Imbruvica ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för behandling av patienter med KLL som tidigare fått behandling eller som har kromosomavvikelsen 17p-deletion eller genmutationen TP53-mutation, men inte för patienter med MCL. Beslutet gäller från och med den 13 juni 2015. Otezla ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Läkemedlet Otezla (apremilast) som används för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis och aktiv psoriasisartrit ingår från och med den 16 juni 2015 i högkostnadsskyddet med begränsad subvention. Otezla ska användas hos patienter som inte fått tillräckligt svar av, eller som inte kan behandlas med, standardbehandling vid dessa sjukdomar. TLV bedömer att Otezla innan eller efter det att man behandlat med ett flertal biologiska läkemedel som TNF-alfa-hämmare och IL-hämmare är relevant jämförelsealternativ vid både plackpsoriasis och aktiv psoriasisartrit. I kliniska studier har Otezla visat bättre effekt än placebo på minskningen av hudbesvären samt färre ömma och svullna leder. Otezla har en sämre effekt än biologiska behandlingar men har en lägre behandlingskostnad. Sammantaget bedömer TLV det begärda priset för Otezla vid behandling av plackpsoriasis, och vid en begränsning till monoterapi vid psoriasisartrit, som acceptabelt i förhållande till den nytta läkemedlet ger. För att förhindra att Otezla används för annat än det är avsett för begränsas även subventionen enligt den godkända indikationen vid plackpsoriasis. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Otezla subventioneras med följande begränsningar: • Psoriasisartrit: Subventioneras endast i monoterapi för behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna patienter som har visat otillräckligt svar eller som har varit intoleranta mot tidigare behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs). • Plackpsoriasis: Subventioneras för behandling av måttlig till svår kronisk plackpsoriasis hos vuxna patienter som inte svarat på eller som har någon kontraindikation mot, eller är intoleranta mot, annan systemisk behandling inklusive ciklosporin, metotrexat eller psoralen och ultraviolett A-ljus (PUVA). TLV omprövar för närvarande subventionen för TNFalfa-hämmare. Det kan finnas anledning att ompröva subventionsstatus av Otezla efter det att resultaten av omprövningen av TNF-alfa-hämmare beslutats. Jentadueto ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Jentadueto (linagliptin och metformin), ett kombinationsläkemedel vid typ 2-diabetes, ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den 30 maj 2015. Läkemedlet är avsett som tillägg till kost och motion för att förbättra den glykemiska kontrollen hos vuxna patienter med typ 2-diabetes. Jentadueto innehåller metformin och dipeptyl peptidas-4 (DPP-4)-hämmaren linagliptin. De enskilda preparaten ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet. Jentadueto ger samma effekt som de enskilda preparaten tillsammans, till ett lägre pris. Det kostar inte heller mer än övriga kombinationspreparat av DPP-4-hämmare och metformin. Mot denna bakgrund beslutade TLV att Jentadueto från och med den 30 maj 2015 ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet endast för patienter som först har provat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när sulfonureider inte är lämpliga. Ny begränsning från och med 23 juni 2015 TLV har omprövat sitt beslut och från och med 23 juni 2015 ingår Jentadueto i högkostnadsskyddet med följande begränsning: Jentadueto ingår i högkostnadsskyddet endast för patienter som först har provat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när dessa inte är lämpliga. Accofil ingår i högkostnadsskyddet Accofil (filgrastim) ingår i högkostnadsskyddet från och med den 12 juni 2015. Läkemedlet används för behandling av olika former av neutropeni och för mobilisering av perifera stamceller. Accofil har godkänts med läkemedlet Neupogen som referensprodukt. Båda dessa läkemedel innehåller det aktiva ämnet filgrastim. Kostnaden för Accofil är lägre än för Neupogen och andra jämförbara läkemedel som redan ingår i högkostnadsskyddet. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Accofil ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från den 12 juni 2015. Fler patienter får hepatit C-läkemedel TLV har sett över subventionen av hepatit C-läkemedel vilket resulterat i att även mindre svårt sjuka patienter får tillgång till behandling. Läkemedlen mot hepatit C har tidigare varit subventionerade till de svårast sjuka patienterna, fibrosstadium F3 och F4, och till de patienter som genomgått organtransplantation eller som uppvisat svåra sjukdomar på andra organ än levern till följd av hepatit C-infektion. Nu kommer även För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se 74 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 T LV mindre svårt sjuka patienter i fibrosstadium F2 kunna få tillgång till behandling. Det berör ytterligare omkring 5 000 patienter. Beslutet gäller från den 2 juli 2015. Utträden ur läkemedelsförmånerna Läkemedel som företagen begärt utträde för och som TLV vill uppmärksamma särskilt att de inte längre ingår i läkemedelsförmånerna. Sedan läkemedlet Hibiscrub (klorhexidin) kutan lösning, 250 och 500 ml, utgick finns ingen motsvarande produkt kvar inom förmånen. Sedan Cetirizin Sandoz (cetirizin), tabletter, 10 mg, 10 tabletter utgick ur förmånen är den minsta förpackningen med detta läkemedel en förpackning om 30 tabletter. Originalläkemedlet Xeloda (kapecitabin) tablett 150 mg, 60 st och 500 mg, 120 st utträdde ur förmånen den 1 juli 2015. Substansen kapecitabin finns i förmånen som generika och som parallellimporterat alternativ. TLV vill observera förskrivare på att från och med den 1 juli 2015 måste förskrivaren antingen förskriva de generiska eller de parallellimporterade produkterna för att apoteken ska kunna byta läkemedlet enligt reglerna för det generiska utbytet, eftersom utbyte endast kan göras mellan produkter som ingår i förmånerna. Läkemedlet Ifirmacombi (irbesartan/hydroklortiazid), tablett 300 mg/12,5 mg, 28 st utträdde ur förmånen den 1 juli 2015. Förpackningar med 100 tabletter av aktuell styrka subventioneras dock fortfarande. Dormicum (midazolam), injektionsvätska 5 mg/ml, 10 × 1 ml utträdde ur förmånen den 1 juli 2015. I och med det finns det inte längre någon produkt som innehåller midazolam för injektion som kan förskrivas inom förmånerna. Trandate (labetalol) tablett 100 mg samt 200 mg har indikationerna lindrig, måttlig eller svår hypertoni, graviditetsrelaterad hypertoni, angina pectoris med samtidig hypertoni. Inget annat läkemedel innehåller denna substans och utträdet innebar att båda styrkorna som finns i tablettform försvinner från förmånerna. Substansen labetalol finns därmed inte inom förmånerna framöver. Zavedos (idarubicin) kapsel 5, 10 och 25 mg är ett cytostatikum som i och med utträdet inte finns inom förmånerna längre. Det är dock ytterst få patienter som får detta förskrivet på recept, troligen får patienter Zavedos som injektion på sjukhus. Besök denna sida på TLV:s webbplats för att ta del av månadsvisa sammanställningar över utträden www.tlv.se/ beslut/beslut-lakemedel/Begarda-uttraden-ur-lakemedelsformanerna/ Produkt Form Förpackning/antal Varunummer Utträdde datum Hibiscrub Kutan lösning, 250 ml Plastflaska 596023 1 juni 2015 Hibiscrub Kutan lösning, 500 ml Plastflaska 592378 1 juni 2015 Cetirizin Sandoz Filmdragerad tablett, 10 mg Blister, 10 tabletter 170196 1 juni 2015 Xeloda Tablett, 150 mg Blister, 60 tabletter 397745 1 juli 2015 Xeloda Tablett, 500 mg Blister, 120 tabletter 397752 1 juli 2015 Ifirmacombi Tablett, 300 mg/12,5 mg 28 st 484556 1 juli 2015 Dormicum Injektionsvätska 5 mg/ml, 10 × 1 ml Ampull, 10 × 1 ml 81745 1 juli 2015 Trandate Tablett, 100 mg Plastburk 528181 1 augusti 2015 Trandate Tablett, 200 mg Plastburk 567510 1 augusti 2015 Zavedos Kapsel, hård, 5 mg Glasburk, 1 kapsel 169185 1 augusti 2015 Zavedos Kapsel, hård, 10 mg Glasburk, 1 kapsel 169219 1 augusti 2015 Zavedos Kapsel, hård, 25 mg Glasburk, 1 kapsel 169516 1 augusti 2015 Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 75 BIVERKNINGSBL ANKET TER 76 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 BIVERKNINGSBL ANKET TER I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 • 77 BIVERKNINGSBL ANKET TER 78 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 5 : 2 015 BIVERKNINGSBL ANKET TER I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 5 : 2 015 • 79 B Tidigare nummer 4: 2015 1: 2015 Tema: Läkemedelsbehandling av hepatit Cvirusinfektion hos vuxna och barn Tema: Sexuellt överförbara bakteriella infektioner Kliniska prövningar och licenser Monografier: Acnatac (klindamycin och tretinoin) Attentin (dexamfetaminsulfat) Information från Läkemedelsverket 2015(26)4 Information från Läkemedelsverket 2015(26)1 3: 2015 6: 2014 Tema: Läkemedelsbehandling av astma Tema: Läkemedelsanvändning Monografier: Ilaris (kanakinumab) – ny indikation Eylea (aflibercept) – ny indikation Iluvien (fluocinolonacetonid) Ozurdex (dexametason) – ny indikation Monografier: Elvanse (lisdexamfetamindimesylat) Entyvio (vedolizumab) SIMBRINZA (brinzolamid, brimonidintartrat) Strattera (atomoxetin) – ny indikation Information från Läkemedelsverket 2015(26)3 Information från Läkemedelsverket 2014(25)6 2: 2015 Supplement: 2014 Tema: Sömnstörningar hos barn Tema: Ekto- och endoparasiter hos hund och katt Monografier: Donaxyl (dekvaliniumklorid) Information från Läkemedelsverket 2015(26)2 Information från Läkemedelsverket 2014(25)supplement approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics Foto: Shutterstock Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: registrator@mpa.se
© Copyright 2024