Kronisk Lymfatisk Leukemi - Svensk Förening för Hematologi
Kronisk Lymfatisk Leukemi Nationella riktlinjer för utredning och behandling Svenska KLL-gruppen Fastställd 2013-01-17 Behandlingsrekommendationer uppdaterade 2015-04-30 2 Nationella riktlinjer kommer att ersättas av ett Vårdprogram för KLL. Arbete med detta är initierat och ett Vårdprogram beräknas vara färdigt under 2016. Riktlinjerna från 2013-01-17 gäller fram till dess ett Vårdprogram föreligger. Kapitel 12 avseende behandling har uppdaterats och innehåller rekommendationer för användande av nya läkemedel och sammanfattning av nya studiedata som tillkommit sedan 2013-01-17. Nationella riktlinjer för utredning och behandling av Kronisk Lymfatisk Leukemi 2013–2015 Layout: Regionalt cancercentrum Stockholm Gotland ISBN: 978-91-85947-53-9 Januari 2013/Uppdaterat maj 2015 3 Innehållsförteckning 1. Svenska KLL-gruppens styrgrupp .............................................................. 6 1.1 Arbetsgrupp med ansvar för utarbetande av nationella riktlinjer ................................................................................... 7 2. INLEDNING ............................................................................................ 9 3. Diagnostik och utredning .........................................................................11 4. Stadieindelning ......................................................................................15 5. Prognostiska faktorer ..............................................................................16 6. Behandlingsindikationer ..........................................................................18 7. Responsbedömning ................................................................................19 8. Farmakologisk behandling .......................................................................21 9. 8.1 Cytostatikabehandling ..............................................................21 8.2 Antikroppsbehandling, monoterapi eller i kombination ..................23 KLL med 17p-deletion/TP53-mutation och Fludarabinrefraktär sjukdom/tidig relaps ...............................................................................29 9.1 KLL med 17p-deletion/TP53-mutation .........................................29 9.2 Fludarabinrefraktär sjukdom/tidig relaps efter immunokemoterapi ..................................................................31 10. Stamcellstransplantation .........................................................................33 10.1 Allogen stamcellstransplantation ................................................33 10.2 Autolog stamcellstransplantation ................................................33 11. Icke farmakologisk behandling .................................................................34 11.1 Splenektomi ............................................................................34 11.2 Strålbehandling ..............................................................................34 12. Sammanfattande behandlings- rekommendationer .....................................35 12.1 Introduktion ............................................................................35 12.2 Bakgrund – läkemedel vid KLL ...................................................36 12.3 Behandlingsöversikt .................................................................39 13. Understödjande behandling .....................................................................41 13.1 Specifik infektionsprofylax .........................................................41 13.2 Substitution med gammaglobulin ...............................................42 13.3 Vaccinationer ...........................................................................43 13.4 Tillväxtfaktorer ........................................................................44 13.5 Transfusioner ..........................................................................45 14. Komplikationer.......................................................................................46 14.1 Immunologiskt betingade cytopenier ..........................................46 14.2 Hemolys i samband med cytostatikabehandling ...........................47 4 14.3 Sen neutropeni efter rituximab (LON) .........................................47 14.4 Transformation ........................................................................48 15. B-PLL ....................................................................................................49 15.1 Diagnostik......................................................................................49 15.2 Behandling och prognos ...................................................................49 16. T-PLL ....................................................................................................50 16.1 Diagnostik ...............................................................................50 16.2 Behandling och prognos ............................................................51 17. Bilaga I – Cytostatikascheman .................................................................52 18. Bilaga II – PM för intravenös och subkutan gammaglobulin administrering .......................................................................................59 19. Bilaga III – Förkortningar ........................................................................60 20. Bilaga IV – Evidensgradering, SBU ...........................................................62 21. Bilaga V – Jävsförhållanden .....................................................................63 22. Referenser ............................................................................................64 5 1. SVENSKA KLL-GRUPPENS STYRGRUPP Ordförande Per-Ola Andersson, Sektionen för Hematologi och Koagulation, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, 413 45 Göteborg Tel: 031-342 73 51, e-post: per-ola.andersson@vgregion.se Sekreterare Claes Karlsson, Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, 171 76 Stockholm Tel: 08-517 796 49, e-post: claes.karlsson@karolinska.se Kassör Birgitta Lauri, Medicinkliniken, Sunderby sjukhus, 971 80 Luleå Tel: 0920-28 20 00, e-post: birgitta.lauri@nll.se Klinisk representation Norra regionen Birgitta Lauri, Medicinkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, 901 85 Umeå Tel: 090-785 00 00, e-post: birgitta.lauri@nll.se Uppsala/Örebro Mattias Mattsson, Medicinkliniken, Centralsjukhuset, 651 85 Karlstad Tel: 054-19 12 73, e-post: mattias.mattsson@liv.se Stockholm/Gotland Anders Österborg, Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge/ Solna, 171 76 Stockholm Tel: 08-517 733 85, e-post: anders.osterborg@karolinska.se Sydöstra regionen Ulrika Orrhede, Medicinkliniken, Höglandssjukhuset, 575 31 Eksjö Tel: 0381-354 67, e-post: ulrika.orrhede@lj.se Västra Götaland Göran Nilsson, Medicinmottagningen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, 413 45 Göteborg Tel: 031-343 40 00, e-post: goran.nilsson@vgregion.se Södra regionen Karin Karlsson, Hematologi- och koagulationskliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund, 221 85 Lund Tel: 046-17 27 50, e-post: karin.ag.karlsson@skane.se 6 Forskningsrepresentanter Birger Christensson, Klinisk patologi och cytologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm Tel: 08-585 878 43, e-post: birger.christensson@ki.se Karin Ekström Smedby, Onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm Tel: 08-517 700 00, e-post: karin.ekstrom.smedby@ki.se Eva Kimby, Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge/Solna, 141 86 Stockholm Tel: 0708-54 01 86, e-post: eva@kimby.se Anders Rosén, IBK, Avdelning för Cellbiologi, Universitetet i Linköping, 581 85 Linköping Tel: 013-22 27 94, e-post: anders.rosen@ibk.liu.se Richard Rosenquist Brandell, Institutionen för Genetik och Patologi, Rudbecklaboratoriet, Uppsala Universitet, 751 85 Uppsala Tel: 070-625 33 84, e-post: richard.rosenquist@igp.uu.se 1.1 Arbetsgrupp med ansvar för utarbetande av nationella riktlinjer Diagnostik Birger Christensson, Stockholm, e-post: birger.christensson@ki.se Eva Kimby, Stockholm, e-post: eva@kimby.se Mattias Mattsson, Karlstad, e-post: mattias.mattsson@liv.se Richard Rosenquist Brandell, Uppsala, e-post: richard.rosenquist@igp.uu.se Anders Österborg, Stockholm, e-post: anders.osterborg@karolinska.se Sjukdomsinriktad behandling Per-Ola Andersson, Göteborg, e-post: per-ola.andersson@vgregion.se Elena Holm, Malmö, e-post: elena.holm@skane.se Karin Karlsson, Lund, e-post: karin.ag.karlsson@skane.se Birgitta Lauri, Sunderbyn, e-post: birgitta.lauri@nll.se Jeanette Lundin, Stockholm, e-post: jeanette.lundin@karolinska.se Alicija Markuszewska.Kuczynska, Umeå, e-post: alicja.markuszewska.kuczynska@vll.se Ulrika Orrhede, Eksjö, e-post: ulrika.orrhede@lj.se Daniel Roth, Lund, e-post: daniel.roth@skane.se Anna Sandstedt, Linköping, e-post: anna.b.sandstedt@lio.se 7 Understödjande behandling Claes Karlsson, Stockholm, e-post: claes.karlsson@karolinska.se Göran Nilsson, Göteborg, e-post: goran.nilsson@vgregion.se Stefan Norin, Stockholm, e-post: stefan.norin@karolinska.se Marzia Palma, Stockholm, e-post: marzia.palma@ki.se Maria Strandberg, Sundsvall, e-post: maria.strandberg@lvn.se Magnus Svensson, Eskilstuna, e-post: magnus.svensson@dll.se Kristina Wallman, Falun, e-post: kristina.wallman@ltdalarna.se 8 2. INLEDNING Kronisk lymfatisk leukemi är den vanligaste leukemin i västvärlden. Incidensen ökar med åldern och anges vara cirka 50/100 000 efter 70 års ålder. Enligt Svenska Lymfomregistret diagnosticerades cirka 500 patienter med KLL per år under 2000– 2005. Medianåldern är cirka 70 år och andelen under 65 år är cirka 30 %. 2007 blev KLL ett eget register inom Blodcancerregistret. Nyupptäckta fall rapporteras till regionalt Regionalt Cancercentrum och uppföljning sker vartannat år fram till behandling då behandlingsblanketten fylls i. Sedan 2008 är registret webbaserat (www.incanet.se). Registrets första rapport för diagnosåren 2007–2010 beräknas bli klar 2013. KLL är en heterogen sjukdom med ett varierande förlopp från en indolent sjukdom utan behandlingsbehov till en aggressiv sjukdom med hög dödlighet. Under flera decennier var symtomlindring med klorambucil den dominerande behandlingen. Bilden har radikalt ändrats och med dagens behandling kan många uppnå långa remissioner med symtomfrihet. Kemoimmunoterapi med målsättning att uppnå så bra remission som möjligt är för många idag standardbehandling. En hög andel av patienterna med KLL är äldre och med annan sjuklighet. Behandlingsmöjligheterna för dem har varit begränsade och här finns stort utrymme för studier med nya läkemedel. På sikt kommer nya läkemedel, så kallade ”small molecules”, som påverkar cellens signalvägar förhoppningsvis att bidra till förbättrad behandling. Svenska KLL-gruppen tycker det är viktigt att öka andelen KLL-patienter i Sverige som inkluderas i kliniska studier. Nytt i riktlinjerna är Rekommendation av kontroll av TP53 mutationsstatus inför behandling då detta är vägledande för behandling Utökad behandlingsindikation för bendamustin Utredning och behandlingsval bör ske i samråd med hematologiintresserad internmedicinare/hematolog/onkolog. Rekommendationerna bygger på resultat från internationella studier där evidensgradering enligt SBU utförts (för gradering se bilaga IV). Där studier saknas har en sammanvägning av kliniska erfarenheter från svenska centra och teoretisk kunskap lett fram till riktlinjer baserade på konsensus i arbetsgrupperna. Regelbunden revidering av riktlinjerna genomförs. Svenska KLL-gruppen består av en styrgrupp med kliniska representanter lokalt valda i de olika regionerna samt prekliniker/forskare som valts utan geografisk hänsyn. Dessutom finns en arbetsgrupp med ansvar för uppdatering av de nationella riktlinjerna, öppen för alla intresserade. KLL-riktlinjerna har godkänts av de regionala representanterna i styrgruppen. SHF:s styrelse har granskat riktlinjerna och konstaterat att de uppfyller minimikrav på struktur och process (se SFH:s policydokument, ”Regelverk för diagnosgruppernas arbete med kvalitetetsfrågor inom hematologi”, www.sfhem.se/filarkiv). 9 Jävsförhållanden: Arbetet med nationella riktlinjer har bedrivits helt utan stöd av läkemedelsföretag. KLL-gruppen mottar stöd från Cancerfonden och har för utbildningsaktiviteter mottagit stöd från läkemedelsföretagen Roche, Mundipharma, Genzyme och GSK. Jäv beträffande enskilda personer se bilaga V. 10 3. DIAGNOSTIK OCH UTREDNING Misstanke om KLL uppstår hos patienter med lymfocytos, eventuellt i kombination med anemi, trombocytopeni, lymfknuteförstoring(ar), splenomegali och/eller Bsymtom. Många gånger har patienten inga symtom, utan lymfocytos eller förstorade lymfknutor upptäcks accidentellt i samband med sjukvårdskontakt av annan anledning. Diagnosen KLL kan oftast ställas med enkla medel, varvid följande krävs för diagnos (samtliga punkter bör uppfyllas). Lymfocytos i blod med klonala B-lymfocyter >= 5,0 x 109/L Flödescytometri på blod med följande typiska fenotyp: CD5+, CD19+, CD23+, CD200+, CD10-, FMC7- och svagt uttryck av CD20, CD22 (alt. CD79b). Ytimmunglobulin (SmIg) uttrycks svagt +, liksom kappa eller lambda (klonal excess). Morfologisk bild i blod med övervägande små, mogna lymfocyter. Viss tillblandning kan ses av större, mer aktiverade lymfocyter eller prolymfocyter. Överstiger andelen prolymfocyter 55 % bör diagnosen B-cell prolymfocytleukemi övervägas. Ovanstående undersökningar kan även utföras på benmärg, vilket dock inte behövs, och rekommenderas inte för att ställa diagnos. Benmärgsprov bör dock göras vid cytopeni och alltid före terapistart (se nedan). Vid atypisk fenotyp, bör diskussion föras med patolog avseende kompletterande utredning för att utesluta andra lymfoproliferativa sjukdomar. I de fall som är CD23negativa eller visar starkt SmIg-uttryck bör antingen cyklin-D1-färgning eller FISH t(11;14) göras för att utesluta mantelcellslymfom (MCL). CD23-positivitet kan förekomma även vid MCL, men CD200 är då oftast negativ. SLL (Småcelligt lymfocytiskt lymfom) SLL definieras som småcelligt lymfocytiskt lymfom med <5 x 109 klonala Blymfocyter/L i perifert blod, förekomst av splenomegali och/eller lymfadenopati, samt att man vid histopatologisk undersökning påvisat typisk morfologi och immunfenotyp. SLL och KLL har samma fenotyp, lymfocytmorfologi och histologiska bild. Monoklonal B-cell lymfocytos (MBL) Med alltmer förfinad diagnostik upptäcks idag patienter med en liten klonal Bcellspopulation som inte uppfyller kriterierna för KLL eller SLL. Man har därför infört begreppet MBL som definieras som en klonal B-cellspopulation med samma immunfenotyp som KLL, eller annan lymfoproliferativ sjukdom, men med Blymfocyter <5 x 109/L, avsaknad av lymfadenopati eller organomegali samt utan hållpunkter för lymfoproliferativ sjukdom. Patienten ska inte heller ha pågående infektion eller bakomliggande autoimmun sjukdom och den monoklonala populationen ska vara stabil vid observation över minst 3 månader (1). 11 De klonala cellerna vid MBL skiljer sig oftast inte från de vid KLL vad gäller immunfenotyp eller genetiska avvikelser. MBL med en atypisk fenotyp förekommer dock. Av dem som remitteras för utredning på grund av lymfocytos och får diagnosen MBL (så kallad klinisk MBL), progredierar cirka 1 % till manifest KLL årligen (2). Hos patienter med lägre nivåer av klonala B-lymfocyter, funna vid screening inom ramen för studier, verkar risken att progrediera till manifest KLL betydligt mindre. Prevalensen av MBL varierar i olika studier beroende på sensitiviteten hos de diagnostiska metoder som använts. Patienter med MBL bör initialt kontrolleras med rutinblodprover cirka var 3:e månad och sedan, om kriterierna för MBL kvarstår, med klinisk kontroll och provtagning en gång årligen (3). Börja här Familjär KLL Hos cirka 5 % av alla patienter med KLL finns en eller flera släktingar med KLL eller annan lymfoproliferativ sjukdom. Dessa klassas som familjär KLL, vilken inte skiljer sig från sporadisk KLL vad gäller sjukdomskarakteristika eller prognos. Det finns heller inget ärftlighetsmönster vid familjär KLL. Det har beräknats att risken att utveckla KLL är cirka 7 gånger högre bland förstagradssläktingar till en KLL-patient jämfört med normalbefolkningen. Då livstidsrisken att utveckla KLL är låg (uppskattad till 0,45 %) är den absoluta risken att utveckla KLL ändå väldigt liten (4). Studier på förstagradssläktingar till patienter med KLL har också visat på en betydligt högre förekomst av MBL (13,5 % resp. 18 %) än i en normalpopulation (5). Basal utredning bör omfatta: Anamnes Hereditet för hematologisk eller autoimmun sjukdom? B-symtom? Infektioner? Autoimmun sjukdom? Annan tumörsjukdom? Status Lymfknutor med mått i två dimensioner. Lever- och mjälte, med förstoring angiven i cm nedom arcus Blodprover Hb, LPK, diff, TPK, Retikulocyter Kreatinin, Urat, Leverstatus, LD Elfores DAT Flödescytometrisk analys Flödescytometri utförs i första hand på blod. Rekommenderad grundpanel vid flödescytometrisk diagnostik av KLL: CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD10, CD14, CD19, CD20, CD22, CD23, CD38, CD45, CD52, CD79b, CD200, FMC7, kappa, lambda. 12 Vid eventuellt flöde för MRD-analys (ej rekommenderad i rutinsjukvård) tillägg av CD43 och CD81 (kan göras med fyra- eller sexfärgsflöde enligt rekommendationer från ERIC 2012) (6). Benmärgsundersökning Benmärgsundersökning bör göras innan behandlingsstart, samt vid anemi eller trombocytopeni av oklar genes. Aspiration och biopsi rekommenderas. I forsknings- och utvecklingssyfte Provtagning enligt lokala/regionala protokoll (t.ex. vitalfrysning av celler i DMSO alternativt cellpellet) Provtagning enligt aktuella studieprotokoll Prov till Nationell biobank för KLL (planerad start under 2013) Utvidgad utredning: I differentialdiagnostiskt syfte: Cyklin-D1-färgning alternativt FISH-analys av t(11;14) utförs i CD23negativa/CD200-negativa fall för att utesluta mantelcellslymfom. Flödescytometrisk analys av CD11c och CD103 vid misstanke om hårcellsleukemi. Vid misstanke om transformation: Lymfkörtelextirpation för histopatologi och immunhistokemi (inkluderande EBV) samt flödescytometri. Benmärgsbiopsi, aspiration och flödescytometri EBV PCR i blod. PET kan övervägas för att vägleda provtagning vid misstanke om transformation i svåråtkomlig lokal och vid osäkerhet om vilken lokal man ska biopsera Innan terapistart: Innan behandlingsval bör en totalvärdering göras av patienten status och riskprofil vad gäller olika behandlingar, innefattande bl.a. Ålder Övrig sjuklighet Njurfunktion DAT-positivitet – hemolys Grad av immundefekt (neutropeni, hypogammaglobulinemi) Tumörbörda (risk för tumörlys?) 13 Hos flertalet patienter, undantaget dem där svaret inte påverkar behandlingsval, bör genomföras: Benmärgsprov: aspiration och biopsi CT-thorax-buk HIV-, Hepatit B-, C- samt CMV-serologi Interfas-FISH för 11q-, 13q-deletion, +12 samt 17p-deletion. TP53-mutationsanalys (exon 4–9), om negativ FISH för 17p IGHV-mutationsstatus kan övervägas, t.ex. för att få kompletterande information inför eventuellt beslut om allogen SCT (7). 14 4. STADIEINDELNING Klinisk indelning sker enligt Rai (8) eller Binet (9) klassifikationen. Endast palpatorisk lymfadenopati, hepatomegali och splenomegali, inte påvisad via ultraljud eller datortomografiunderssökning, används vid denna stadieindelning. Anemi eller trombocytopeni ska vara orsakad av märgsvikt och inte vara av autoimmun genes. Observera att nedanstående data avseende överlevnad är ursprungsdata från tidsperioden före införandet av mer moderna terapier. Binetstadium Medianöverlevnad A <3 lymfoida områden engagerade 15 år B >3 lymfoida områden engagerade 5 år C Hb <100 g/L eller TPK <100 x 109/L 3 år Fem lymfoida lokaler bedöms: cervikalt, axillärt, inguinalt, hepatomegali och splenomegali. Lymfknutor på båda sidor inom ett område räknas som en lokal. Raistadium 0 Lymfocytos enbart I Lymfadenopati II Hepato- och/eller splenomegali +/- lymfadenopati III Hb <110 g/L IV 9 TPK <100 x 10 /L Modifierad Rai Medianöverlevnad Lågrisk >13 år Intermediärrisk Rai I och II 8 år Högrisk Rai III och IV 2 år Mått på lymfknutor anges ej i Binet-klassifikationen, men enligt Rai krävs palpabel knuta >1 cm. 15 5. PROGNOSTISKA FAKTORER Klinisk stadieindelning enligt Rai eller Binet är enkel att utföra och är ett starkt och välstuderat prognostiskt verktyg (8, 9). Stadium ger begränsad information om risken för sjukdomsprogress vilket däremot lymfocytfördubblingstid (LDT) gör. De prognostiska faktorer, som påverkar val av behandling är 17p-deletion/TP53mutation/11q-deletion Lymfocytfördubblingstid: LDT ger prognostisk tilläggsinformation hos patienter i låga sjukdomsstadier (10) och är ett av de kriterier som idag används vid beslut om eventuell behandlingsstart. Mutationsstatus: Den tunga immunglobulingenens mutationsstatus ger god prognostisk information även i tidiga sjukdomsstadier (11, 12). Patienter med omuterad IGHV-gen (alla kliniska stadier) har medianöverlevnad på cirka 6–9 år i olika studier medan de med muterad IGHV-gen har medianöverlevnad på cirka 12– 25 år. Även utnyttjande av olika IGHV-gener har betydelse, till exempel är VH3-21genen associerad med dålig prognos även i muterade fall (13). Molekylärgenetik: Med interfas-FISH har man i flera studier kunnat påvisa förekomst av specifika genetiska aberrationer i mer än 80 % av patienter med nydiagnostiserad KLL (14). 13q-deletion är vanligast och associerad till god prognos om den ses som enda avvikelse (14, 15). Deletion av 17p (påvisad med FISH) är en mycket stark negativ prognosmarkör med kort medianöverlevnad, 2,5–4 år (14, 16, 17). Patienter med 17p-deletion har också ett dåligt svar på konventionell cytostatikabehandling men bättre svar på alemtuzumab (18-20). Förekomst av TP53-mutation (utan samtidig 17p-deletion), påvisat med sekvensering, har i stora retrospektiva analyser visats ha samma negativa inverkan på prognos och behandlingssvar som 17p-. Isolerad TP53-mutation kan påvisas hos cirka 5 % av obehandlade och 12 % av terapirefraktära patienter. Dessa patienter bör handläggas på samma sätt som de med 17p-deletion. Denna analys rekommenderas därför på patienter utan 17p-deletion inför behandlingsstart (21, 22). Deletion av 11q är ofta associerad med uttalad lymfadenopati och med sämre prognos, speciellt hos patienter yngre än 55 år (23). Data från CLL8-studien tyder på bättre behandlingseffekt med FCR jämfört med FC hos dessa patienter (24). Patienter med trisomi 12 har kortare tid till behandlingskrävande sjukdom, medan ett samband med överlevnad inte påvisats (14, 15). CD38 och ZAP-70: CD38-uttryck är en prognosmarkör, där ett starkt utryck är prognostiskt ogynnsamt (25). Studier har dock visat att CD38-uttrycket kan variera under sjukdomsförloppet hos den enskilde patienten. Cut-off för CD38-positivitet har varierat mellan 7 % och 30 % i olika studier. I avsaknad av standardiserade metoder kan det vara svårt att värdera resultatet av analysen. ZAP-70 analyserat med hjälp av flödescytometri eller immunhistokemi är en stark prognostisk faktor och metoden är nu standardiserad via ERIC (European Research Initiative on CLL). Ingen av dessa analyser rekommenderas i rutinsjukvård. 16 Serummarkörer: Förhöjda värden av 2-mikroglobulin och thymidinkinas är associerat med sämre prognos oberoende av andra prognosmarkörer (26). Studier pågår för närvarande för att värdera deras kliniska användbarhet. DAT: DAT-positivitet före primärbehandling är kopplat till en något sämre prognos jämfört med DAT-negativa oberoende av andra prognosmarkörer och eventuellt utvecklande av AIHA (27). NOTCH1 (transkriptionsfaktor) och SF3B1 (mRNA-splicing). Två nya oberoende prognosmarkörer där påvisad mutation är förenat med dålig prognos (28, 29). Intressant är också att NOTCH1-mutation är associerad till hög risk för transformation (30). Analyserna rekommenderas inte inom rutinsjukvård. 17 6. BEHANDLINGSINDIKATIONER Patienter med KLL skall inte behandlas innan tydlig behandlingsindikation föreligger. Cirka 1/3 av patienterna blir aldrig behandlingskrävande och behandling i tidiga stadier av sjukdomen har inte visat förlängd överlevnad (31). Behandlingsindikation föreligger vid aktiv sjukdom vilket definierats i IWCLL guidelines, 2008 (32) enligt följande: Minst ett av följande KLL-relaterade symtom skall finnas Viktminskning >10 % de senaste 6 månaderna Uttalad trötthet (WHO performance status >2) Feber >38 grader i mer än 2 veckor utan påvisbar infektion Nattsvettningar mer än 1 månad utan påvisbar infektion. Tillkomst av eller förvärrad anemi eller trombocytopeni orsakad av benmärgssvikt Autoimmun hemolys eller immunologisk purpura med dåligt behandlingssvar på kortison Kraftig mjältförstoring definierat som >6 cm under arcus eller progredierande eller symtomgivande förstoring Kraftig lymfknuteförstoring med konglomerat >10 cm som största diameter eller progredierande eller symtomgivande förstoring Snabbt stigande lymfocyttal i blod med ökning av >50 % på 2 månader eller en fördubblingstid <6 månader*. * Enbart detta kriterium räcker inte som behandlingsindikation vid låga lymfocyttal. Patienter med lymfocyter <30 x 109/L bör följas längre tid för att värdera lymfocytdubblingstid. 18 7. RESPONSBEDÖMNING Responsvärdering sker enligt riktlinjer från IWCLL 2008 vilka är en uppdatering av NCI-guidelines från 1996 (32). Responsvärderingen i dessa riktlinjer bygger på en klinisk utvärdering med sammanställning av palpationsfynd, blodvärden och benmärgsundersökning. I ett skede då behandlingsintensiteten av KLL ökar, frekvensen remissioner stiger, remissionskvaliten förbättras samt alltmer data talar för vikten av att uppnå en så god remission som möjligt, är det i många fall väsentligt att mer noggrant utvärdera patientens svar på given behandling. Hos de patienter som uppnår en klinisk komplett remission enligt IWCLLs kriterier kan ytterligare utvärdering med flödescytometri av blod eller benmärg samt datortomografi av buk och thorax övervägas. En utvärdering av behandlingssvar och toxicitet bör göras efter 3–4 kurer vid immunokemoterapi. Slutgiltig responsbedömning bör göras cirka 2 månader efter avslutad behandling. CR – komplett remission För CR krävs alla nedanstående kriterier (se tabell) utvärderat minst 2 månader efter avslutad behandling. CRi – komplett remission med kvarstående cytopeni (inkomplett återhämtning) Alla kriterier för CR förutom kvarstående anemi, neutropeni eller trombocytopeni som inte är relaterad till KLL utan bedöms orsakad av läkemedelstoxicitet. nPR – nodulär partiell remission Uppfyller kriterierna för CR men i benmärgsbiopsi ses lymfatiska noduli. Immunhistokemisk undersökning bör utföras för att värdera om det rör sig om B-celler eller T-celler. PR – partiell remission För PR krävs åtminstone ett av kriterierna för Hb, B-neutrofila och B-TPK, samt att alla övriga nedanstående kriterier (se tabell) är uppfyllda med en varaktighet av minst 2 månader. PD – progressiv sjukdom Definieras enligt nedan. Observera att transformation till högmalignt lymfom samt uppträdande av anemi eller neutropeni eller trombocytopeni orsakad av KLL räknas som progressiv sjukdom. Under pågående behandling kan inte cytopenier användas för att definiera progressiv sjukdom. SD – stabil sjukdom Stabil sjukdom om varken kriterier för PR eller PD är uppfyllda. 19 Tabell för kriterier för responsbedömning Kriterier Komplett remission Partiell remission Progressiv sjukdom B-symtom Inga Kan finnas Kan finnas Lymfknutor Inga >1,5 cm >50 % minskning >50 % ökning eller nytillkommen knuta >1,5 cm Lever/Mjälte Ej palpabla >50 % minskning >50 % ökning eller nytillkommen förstoring om tidigare ej palpabel Hb >110 g/L >110 g/L eller 50 % ökning Se text B-neutrofila >1,5 x 109/L >1,5 x 109/L eller 50 % ökning Se text B-Trombocyter >100 x 109/L >100 x 109/L eller 50 % ökning Se text B-Lymfocyter <4 x 109/L >50 % minskning >50 % ökning, minst med 5 x 109/L Benmärgsaspirat Normocellulär <30 % lymfocyter Benmärgsbiopsi Normocellulär <30 % lymfocyter Inga lymfoida noduli >50 % minskning av märginfiltrat eller lymfoida noduli Benmärg krävs efter avslutad behandling för att konfirmera en komplett remission eller vid kvarvarande cytopeni. Minimal residual disease (MRD): Eradikering av MRD efter uppnådd klinisk CR har i flera studier visats ha ett positivt prognostiskt värde (33, 34). MRD kan värderas idag med med flödescytometri (fyrfärgs- eller sexfärgsflöde med känslighet att detektera 1 KLL-cell på 10 000 leukocyter) (6). MRD-analysen kan göras på perifert blod, förutom de 3 första månaderna efter avslutad behandling (speciellt viktigt om behandlingen inkluderat antikroppar) då benmärg bör analyseras. För flödescytometrisk MRD-analys finns en standardiserad metod föreslagen (6). Som enkel screening innan komplett MRD-undersökning kan en enkel panel med CD5/CD19/kappa/lambda användas, där positivitet visar på MRD-förekomst. Om ytterligare behandling med mål att uppnå MRD-negativitet efter uppnådd CR är av värde är ännu inte visat. MRD-bestämning kan vara av värde vid uppföljning av patienter som genomgått allogen SCT men i övrigt har MRD-analys idag ingen klar plats i klinisk rutinsjukvård. 20 8. FARMAKOLOGISK BEHANDLING Kompletterande och uppdaterad information finns i kapitel 12. För behandlingsöversikt se avsnitt 12.3. 8.1 Cytostatikabehandling Vid KLL finns ett flertal behandlingsalternativ. Här redovisas de vanligaste läkemedlen. Där det varit möjligt har evidensgradering skett i enlighet med riktlinjer från SBU. Definition av evidensgradering se bilaga IV. Klorambucil (K) Klorambucil är en alkylerare som använts sedan 1950-talet. 60–90 % av tidigare obehandlade patienter svarar på behandlingen men få kompletta remissioner uppnås. Tillägg av kortison till behandlingen ger inte någon förlängd överlevnad, men mer biverkningar och ska förbehållas patienter med autoimmuna komplikationer (35). Klorambucil som primärbehandling har jämförts med CHOP/COP, fludarabin, bendamustin respektive alemtuzumab. Jämfört med COP/CHOP sågs ingen överlevnadsvinst. Två av tre studier jämförande fludarabin och klorambucil har inte visat någon fördel med fludarabinbehandling avseende progression eller överlevnad (36-38). I studierna jämförande klorambucil mot bendamustin (39) respektive alemtuzumab (40) utföll dessa till klorambucils nackdel. Biverkningar Myelosuppression. Sammanfattning – Klorambucil Klorambucil har dokumenterad effekt vid KLL men andelen kompletta remissioner är låg och responsdurationen är begränsad (evidensstyrka 1) Purinanaloger Behandling med purinanaloger introducerades under 1980-talet. Fludarabin och kladribin är de mest använda purinanalogerna medan pentostatin har använts i mindre utsträckning. Primärt gavs behandlingen som monoterapi vid KLL. Detta används inte längre utan kombination sker med andra cytostatika främst cyklofosfamid eller med monoklonala antikroppar. Fludarabin (F) /Cyklofosfamid (C) Fludarabin/cyklofosfamid (FC) utgör den mest studerade kombinationsbehandlingen. Tre randomiserade studier med F/FC som primärbehandling har publicerats (36, 41, 42). I samtliga studier sågs högre andel remissioner och längre progressionsfri överlevnad vid kombinationsbehandling med FC. Någon skillnad i överlevnad har inte kunnat påvisas. 21 Högriskpatienter med 17p-deletion hade dåligt behandlingssvar oavsett given behandling (36). Peroral behandling uppfattas vara lika effektiv som intravenös behandling (36). Fludarabin bör dosreduceras upp till 50 % vid njurfunktionsnedsättning med kreatinin-clearence mellan 30–70 ml/min och skall inte ges vid kreatininclearence <30 ml/min (FASS). Biverkningar Myelosuppression. Kombinationsbehandling kan ge en viss riskökning för tMDS/AML (43). Infektioner, se kapitel 13.1 för rekommendation om infektionsprofylax. Autoimmun hemolys, se kapitel 14.2 om hemolys i samband med cytostatikabehandling. Gastrointestinala biverkningar är vanliga vid per oral behandling. Sammanfattning Fludarabin (F) och Fludarabin (FC) Primärbehandling med FC ger högre andel kompletta remissioner och längre progressionsfri överlevnad än F (evidensstyrka 1) F eller FC har begränsad effekt vid 17p-deletion/TP53-mutation (evidensstyrka 2) FC har effekt vid behandlingssvikt på klorambucil eller fludarabin monoterapi (evidensstyrka 1) Bendamustin (B) Bendamustin är en hybrid med liknande strukturella och farmakologiska egenskaper som hos både alkylerare och purinanalog. Läkemedlet godkändes 2011 i Sverige för behandling av KLL. Den registrerade behandlingsindiktionen är förstahandsbehandling av KLL hos patienter för vilka kombinationskemoterapi med fludarabin inte är lämplig. Indikationen stöds av resultat från en randomiserad öppen fas III studie där bendamustin jämfördes med klorambucil hos tidigare obehandlade patienter med KLL Binet B eller C (39, 44). Bättre respons och PFS sågs i bendamustinarmen. Andra fas I/II studier med bendamustin som monoterapi har visat respons på 56–93 % varav kompletta remissioner 7–29 % (45-47). Bendamustin har också använts i kombination med rituximab både som första linjens behandling och vid recidiv med hög andel respons (48). Dosbegränsande toxicitet har framför allt varit hematologisk. Effekten var signifikant sämre vid 17p-deletion. För tidigare obehandlade patienter pågår en randomiserad studie som jämför BR med FCR, där inklusion nu är avslutad. Bendamustin har visat sig vara aktivt hos tidigare behandlade patienter och kan vara ett alternativ hos patienter med recidiverande KLL efter tidigare fludarabininnehållande terapi. 22 Biverkningar Myelosuppression. De vanligaste icke hematologiska biverkningarna är trötthet, illamående, muntorrhet, feber och hudbesvär. Erytem kan förekomma, men också allvarliga hudsymtom, Toxisk epidermal nekrolys har beskrivits i ett fåtal fall. Sammanfattning – Bendamustin Bendamustin är en effektiv behandling vid svikt på klorambucil eller fludarabin (evidensstyrka 3) Primärbehandling med Bendamustin ger högre andel kompletta remissioner och längre progressionsfri överlevnad än klorambucil (evidensstyrka 2). Bendamustin ger oftast dåligt behandlingssvar vid 17p-deletion/TP53-mutation (evidensstyrka 2) Ingen kontrollerad jämförelse finns mot F eller FC Randomiserad studie FCR vs BR pågår, inklusion är avslutad 8.2 Antikroppsbehandling, monoterapi eller i kombination Alemtuzumab (A) Alemtuzumab är en humaniserad monoklonal antikropp riktad mot CD52-antigenet. Österborg och medarbetare visade i en fas II studie att alemtuzumab har effekt hos tidigare behandlade KLL-patienter med avancerad sjukdom (49). Behandlingsresultatet har sedan verifierats i flera studier (50, 51). Alemtuzumab till tidigare behandlade patienter: Referens Antal Tidigare fludarabinbeh Fludarabinrefraktär CR (%) OR (%) Responsduration mån, (median) Österborg (49) 29 3/29 - 4 42 12 Keating (51) 93 Alla 100 % 7.4 39.8 8.7 Rai (50) 24 Alla 71 % 0 33 15.4 Graden av respons varierade med sjukdomslokal. I Österborgs studie rapporteras att KLL-cellerna i blod försvann hos 97 % av patienterna och benmärgen normaliserades hos 36 %. Förstorade lymfknutor normaliserades endast hos ett fåtal patienter. Det har sedan bekräftats att graden av respons är relaterad till lymfknutestorlek (33, 51). 23 Data visar att kombination av alemtuzumab och fludarabin kan ge förbättrat behandlingssvar och respons hos patienter som varit refraktära mot bägge läkemedlen när de getts var för sig (52-54). Alemtuzumab är aktivt hos patienter med TP53-mutationer och/eller 17p-deletioner, en grupp av patienter som oftast är fludarabinrefraktära (18-20). I en fas II studie med alemtuzumab till tidigare obehandlade patienter värderades också subkutan tillförsel av läkemedlet (55) med hög responsfrekvens och en hög andel svarade också med regress av lymfknuteförstoring. En randomiserad studie mellan iv alemtuzumab och po klorambucil har publicerats och visar signifikant förbättrad respons för alemtuzumab-behandlade patienter jämfört med klorambucilbehandlade patienter. Tid till förnyad KLL-behanding och progressionsfri överlevnad var signifikant längre för alemtuzumabbehandlade patienter (40). Alemtuzumab är godkänt som primärbehandling vid KLL, om FC eller FCR inte är lämpligt, till exempel vid 17p-deletion (56). HOVON-studien där inklusion avslutats är en multinationell randomiserad studie för patienter med biologiska riskfaktorer, där låg dos alemtuzumab i kombination med FC jämförts med enbart FC. Bland 262 evaluerbara patienter var overall response, andel CR, andel MRD-negativa CR bättre efter FCA (88 %, 57 %, 29 %) jämfört med FC (80 %, 45 %, 17 %). Median PFS efter FCA och FC var 37 respektive 31 månader. Antalet opportunistiska infektioner var högre i FCA-armen jämfört med FC-armen men övriga infektioner samt mortalitet var lika i grupperna (57). Den randomiserade FCR/FCA studien med A i fulldos fick avbrytas på grund av hög andel opportunistiska infektioner i FCA-armen. Alemtuzumab är avregistrerat, men ej på grund av bristande effekt eller biverkningsprofil. Det kan erhållas kostnadsfritt efter licensansökan som compassionate use. Var god se hemsida för Svensk Förening för Hematologi, för lathund och formulär. Biverkningar Influensaliknande symtom och lokal hudreaktion vid injektionsstället är vanligt efter första injektionerna. Hos majoriteten av patienterna försvinner dessa inom 1–2 veckor trots fortsatt alemtuzumab. Om feber uppkommer under behandlingens gång är det mycket viktigt att tillfälligt sätta ut alemtuzumab och utreda och åtgärda orsaken till febern, även om patienten ej är neutropen. Risk finns för virusreaktivering, fr a CMV men infektioner med andra opportunister måste övervägas. Se kapitel 13.1 för rekommendation om infektionsprofylax. 24 Sammanfattning – Alemtuzumab Alemtuzumab har effekt vid fludarabinrefraktär sjukdom (evidensstyrka 2) Alemtuzumab kan ges som primärbehandling när fludarabinbehandling bedöms vara olämplig (evidensstyrka 2) Alemtuzumab har effekt vid 17p deletion/TP53-mutation (evidensstyrka 3) Rituximab (R) Rituximab är en chimär mus/human monoklonal anti-CD20-antikropp. Effekten av rituximab som enda behandling vid KLL är begränsad (58-61). Resultaten är klart sämre än vad som uppnås med kemoterapi eller enbart alemtuzumab som primärbehandling. Den registrerade indikationen för rituximab är behandling i kombination med kemoterapi. R + FC Fas II studier med fludarabin/cyklofosfamid/rituximab (FCR) både primärt och som relapsbehandling har visat goda resultat (62, 63). Två randomiserade multicenter fas III studier jämförande FCR mot FC är publicerade (24, 64). I CLL8-studien som inkluderade tidigare obehandlade patienter upp till 65 års ålder i gott allmäntillstånd och utan annan väsentlig sjuklighet sågs förbättrad respons, progressionsfri överlevnad och även överlevnad (se tabell nästa sida) (24). Mest gynnsam effekt på PFS sågs hos patienter med 11q- och 13q-deletion. Vid 17pdeletion hade båda behandlingsalternativen begränsad effekt. Främsta biverkan var myelotoxicitet. Både dosreduktion och behandling med G-CSF skedde i högre utsträckning hos dem som erhöll FCR. Någon skillnad i infektionssjuklighet sågs inte mellan behandlingsarmarna. Vid första relaps (REACH-studien) gav tillägget av rituximab förbättrad respons och progressionsfri överlevnad (se tabell nästa sida) (64). Tidigare FC eller antikroppsbehandling var inte tillåten och mindre än 20 % hade fått fludarbinbehandling primärt. 25 Kombinationsbehandling med FC och rituximab, fas II och fas III studier Referens Läkemedel Antal Medianålder OR % CR % Median PFS (mån) Median OS FCR 300 57 95 72 80 77 % (72 mån) FC 409 61 80 22 32.8 83 % (36 mån) FCR 408 61 90 44 51.8 87 % (36 mån) Wierda (63) FCR 177 59 73 25 28 42 Robak (64) FC 272 62 58 13 20.6 52 FCR 274 63 70 24 30.6 NR* Primärbehandling Keating (62), Tam (65) Hallek (24) Första relapsbehandling *Not reached Tveksamhet råder i vilken utsträckning FCR kan ges upp i åldrarna med tanke på ökande komorbiditet, försämrad njurfunktion och risk för myelotoxicitet. Fas II studier med dosreducerad FCR finns (66, 67) men större och randomiserade studier krävs för att värdera effekt och toxicitet. R + Klorambucil I Fas II studier med inklusion av tidigare obehandlade äldre sågs responsfrekvens på 82 respektive 81 % (68, 69). Randomiserade studier pågår. R + Bendamustin Fas II studier med BR finns dels givet som primärbehandling (48) dels till patienter med relaps/refraktär sjukdom (70). Hos de primärbehandlade sågs respons i 88 % och CR i 23 %. Motsvarande siffror i relaps/refraktär studien var 59 % och 9 %. Primärbehandling med FCR och BR jämförs i den tyska studien CLL10 som nu är stängd för inklusion. R + Högdos metylprednisolon (HDMP) Rituximab har provats tillsammans med högdos prednisolon med lovande resultat som primärbehandling (OR 96 %, n=28) (71) men var svårare att tolerera senare i sjukdomsförloppet (72) och erfarenhet saknas i multirefraktär sjukdomssituation. 26 Biverkningar Vanliga infusionsrelaterade biverkningar är influensaliknande symtom, feber, frossa och allmän sjukdomskänsla. Även hypotension och bronkospasm förekommer. Vid kombinationsbehandlingar ses myelosuppression och infektioner. Sammanfattning – Rituximab Rituximab som monoterapi har begränsad effekt vid KLL (evidensstyrka 3) FCR har hos yngre (<65 år), friska vid primärbehandling visat förbättrad respons, förlängd progressionsfri överlevnad och överlevnad jämfört med FC (evidensstyrka 2) FCR har vid relapsbehandling visat förbättrad respons och förlängd progressionsfri överlevnad jämfört med FC (evidensstyrka 3) Ofatumumab (O) Ofatumumab är en human CD20 antikropp som binder till en annan epitop på CD20-antigenet än rituximab. I en fas I/II studie med ofatumumab vid relaps/ refraktär sjukdom sågs i högdosgruppen respons (partiella remissioner) på närmare 50 % och behandlingen tolererades väl (73). Monoterapi med ofatumumab har i en fas II studie med patienter refraktära mot alemtuzumab och fludarabin (dubbel refraktära (DR)) eller med bulkig sjukdom och fludarabin refraktära (BFR) det vill säga. patienter med mycket dålig prognos, visat hög svarsfrekvens men kort responsduration (se tabell). Effekten var oberoende av tidigare rituximabbehandling, ålder, Rai-stadium och antal tidigare behandlingar. Patienter med 11q- och 17p- deletion svarade på ofatumumab även om svaret hos de med 17p del och bulkig sjukdom var sämre (74). Svaret på ofatumumab för dessa patientkategorier, DR och BFR, är betydligt bättre än historiska kontroller där respons ses i 20 % respektive 26 % (75). Ofatumumab är godkänt för behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) hos patienter som är refraktära mot fludarabin och alemtuzumab. Randomiserade studier pågår dels i kombinationer med kemoterapi och dels som underhållsbehandling. Sverige deltar i en underhållsstudie med ofatumumab i andra eller tredje remission. Ofatumumab till dubbelrefraktära (DR) eller bulkiga fludarabinrefraktära (BFR) Referens Sjukdomsstadium Respons (%) PFS (mån) OS (mån) Wierda(74) DR 58 5.7 13.7 BFR 47 5.9 15.4 27 Biverkningar Milda infusionsrelaterade biverkningar och viss ökad infektionsbenägenhet ses. Sammanfattning – Ofatumumab Ofatumumab har effekt vid dubbelrefraktär sjukdom (F+A) samt vid bulkig fludarabinrefraktär sjukdom (evidensstyrka 3) 28 9. KLL MED 17P-DELETION/TP53-MUTATION OCH FLUDARABINREFRAKTÄR SJUKDOM/TIDIG RELAPS 9.1 KLL med 17p-deletion/TP53-mutation Deletion av 17p ses hos 5–7 % med KLL i tidigt sjukdomsskede, hos 25–40 % sent i sjukdomsförloppet och högst incidens ses vid fludarabinrefraktär sjukdom, 40–50 % (14). Deletion av 17p innebär funktionsförlust av tumörsuppressorgenen som kodar för p53 som har pro-apoptotisk effekt i cancerceller. En liten grupp av KLLpatienter (4–5 % vid primärbehandling och 12 % i avancerade stadier) har inte en 17p-deletion men uppvisar mutationer i p53-genen och dessa har visats ha lika dålig prognos (22). Därför rekommenderas analys av TP53-mutationsstatus på alla behandlingskrävande patienter som inte uppvisar 17p-deletion. Patienter med 17p-deletion har jämfört med patienter utan avvikelsen sämre progressionsfri överlevnad (23,3 vs 62,2 månader) och överlevnad (29,2 vs 84,6 månader) (22). Behandlingsvaret med alkylerare och purinanaloger är dåligt med kort överlevnad (median 32 månader) (14, 76). Även fludarabinbaserad behandling (16, 22) inklusive tillägg av rituximab har begränsad effekt (24). Med alemtuzumab som monoterapi till fludarabinrefraktära patienter ses hos de med 17p-deletion respons på 40–50 % och median progressionsfri överlevnad på cirka 8 månader (se tabell) (18, 19, 77). Respons på alemtuzumab vid fludarabinrefraktär sjukdom var bättre hos de med 17p-deletion (40 %) jämfört med övriga (19 %) (18). Detta sågs inte i Osujis studie (19), där antalet patienter var få. Alemtuzumab vid fludarabinrefraktär sjukdom och 17p-deletion Referens Lozanski (18) Stilgenbauer (77) Osuji (19) Antal Antal med 17p-del OR 17p del (%) 36 103 28 15 31 8 40* 39 50* * inga kompletta remissioner Alemtuzumab har begränsad effekt vid lymfadenopati. Glukokortikoider inducerar p53–oberoende celldöd i KLL–celler och kan potentiellt öka effekten av alemtuzumab vid p53–defekter. I en nyligen publicerad engelsk studie på patienter med p53-deletion/TP 53-mutation påvisades hög responsfrekvens av kombinationsbehandling med alemtuzumab och högdos metylprednisolon och behandlingsvaret var oberoende av lymfadenopatigraden. Responsdurationen var något förlängd jämfört med tidigare studier med enbart alemtuzumab se tabell (78). I samma studie rapporterades grad 3–4 infektioner hos 51 % av alla patienter men för de under 60 år var frekvensen av grad 3–4 infektioner lägre (29 %). 29 Den tyska CLL2O-studien (kombination av steroider och alemtuzumab med randomisering till underhåll eller SCT) visar lovande data för framför allt primärbehandlade patienter (79) (se tabell nedan). Flera andra terapialternativ såsom ofatumumab (74), bendamustin + rituximab (48, 70), lenalidomid (80, 81) och lenalidomid + rituximab (82) samt nya så kallade small molecules studeras. Patienter med 17p-deletion som svarar på behandling har oftast kort responsduration. Allogen stamcellstransplantation bör därför övervägas redan i första respons hos dessa patienter. Även om prognosen för patienter med 17p-deletion är dålig finns inga data som stödjer påbörjande av behandling vid asymtomatisk sjukdom. KLL-studier där resultat för ingående patienter med 17p-deletion har rapporterats Referens Terapi Sjukdomsstatus Obeh. (n) Relaps (n) F-ref (n) 17pdel Respons (%) 17pdel PFS median (mån) Hallek (24) FCR FC 21 22 - - 71.4 45.5 17,9 % (3 år) 0 % (3 år) Hillmen (40) K A 11 10 - - 20 64 2.2 10.7 Pettitt (78) A + MP 17 22 No data 88 (obeh) 86 (alla) 18.3 (obeh) 11.8 (alla) Stilgenbauer (79) A + Dex 42 28 611 98 (obeh) 79 (rel.) 70 (F-ref) 38 (obeh) 10.3 (rel.) 11.6 (F-ref) Stilgenbauer (77) A - 2 2 39 5.8 Wierda (74) O - - 143 174 143 414 - 49 % med 17p-deletion på sjukdomsstaus framgår ej 3 BFR Bulkig och fludarbinrefraktär sjukdom 4 DR Fludarabin och alemtuzumabrefraktär (dubbelrefraktär) 1 2 uppdelning 30 Sammanfattning KLL med 17p deletion/TP53 mutation Alemtuzumab ensamt eller i kombination med steroider har effekt vid 17pdeletion/TP53-mutation (evidensstyrka 3) Alemtuzumab i kombination med steroider kan användas vid bulkig sjukdom (evidensstyrka 3) Allogen stamcellstransplantation bör övervägas i första remission (evidensstyrka 3) Ofatumumab har effekt vid 17pdel (evidensstyrka 3) 9.2 Fludarabinrefraktär sjukdom/tidig relaps efter immunokemoterapi Definitionen av fludarabinrefraktär KLL är avsaknad av behandlingssvar (uppnådd CR/PR) eller progress inom sex månader efter avslutad fludarabinbaserad behandling (18, 83). Tidig relaps efter kemoimmunoterapi anses i klinisk praxis vara förnyat behandlingsbehov inom loppet av 2 år efter avslutad behandling. Prognosen för dessa patienter är mycket dålig. Nya läkemedel, så kallade small molecules, är under utprövning och patienter bör om möjligt inkluderas i sådana studier. För resultat av studier vid fludarabinrefraktär sjukdom, se tabell nedan. Behandling av fludarabinrefraktär sjukdom. Studie Regim Antal F-refr. OR PFS OS (%) (%) Median (mån) Median (mån) Keating (51) A 93 100 33 4.7 16 Lozanski (18) A 36 81 31 us* us* Stilgenbauer (77) A 103 100 34 7.7 19.1 Pettitt(78) A+MP 22 us* 76 6.5 19 Elter (52) A+F 36 25 83 13 us* O 59 (DR ref.) 100 51 5.5 14.2 78 (BFR ref.) 100 44 5.5 17.4 78 28 59 14.7 us* Wierda (74) Fisher (70) BR *us uppgift saknas 31 Ett tidigare ofta använt behandlingsalternativ är CHOP men med kort responsduration. För kombinationen fludarabin och alemtuzumab (FA) har rapporterats respons på 83 % (52). Metylprednisolon i högdos kan ge kortvariga responser (84) och högdossteroider kan övervägas i kombination med antingen alemtuzumab eller rituximab (72). Erfarenheterna är dock begränsade. En internationell studie med ofatumumab vid multirefraktär sjukdom har publicerats med 50 % respons i högsta dosgruppen och 44 % respons hos patienter med påtaglig lymfadenopati (74). Lenalidomid har i fas II studier visat effekt vid fludarabinrefraktär sjukdom (80, 81, 85) BR har i en fas II studie gett respons på 45 % hos fludarabinrefraktära patienter (70). Patienter med fludarabinrefraktär sjukdom som svarar på terapi har oftast en mycket kort responsduration. Man bör därför på ett tidigt stadium överväga om patienten kan vara aktuell för allogen stamcellstransplantation och då kontakta transplantationsenhet för diskussion och samordning av behandling och utredning För en stor del av patienterna med fludarabinrefraktär sjukdom är understödjande behandling det mest väsentliga. Risken för allvarliga infektioner är stor och ökar vid kemo/immunoterapi. Behovet av effektivare behandling för denna grupp är stort. Sammanfattning – Fludarabinrefraktär sjukdom Alemtuzumab har effekt vid fludarabinrefraktär sjukdom (evidensstyrka 2) BR har effekt vid fludarabinrefraktär sjukdom (evidensstyrka 3) FCR har effekt vid fludarabinrefraktär sjukdom (evidensstyrka 3) Ofatumumab har effekt vid alemtuzumabrefrakär och fludarabinrefraktär sjukdom (evidensstyrka 3) 32 10. STAMCELLSTRANSPLANTATION 10.1 Allogen stamcellstransplantation Antalet patienter som genomgår allogen stamcellstransplantation (SCT) ökar. Behandlingen kan vara botande, men risk för transplantationsrelaterad mortalitet (TRM) måste vägas in och rekommenderas därför endast till patienter med högrisksjukdom. Enligt EBMT konsensus (7) anses allogen stamcellstransplantation vara ett möjligt alternativ hos yngre patienter som är behandlingskrävande och: inte svarar på eller får tidig relaps, inom 12 månader, efter behandling med purinananlog får relaps inom 24 månader efter att ha uppnått respons efter kombinationsbehandling med purinanalog eller autolog stamcellstransplantation har 17p-deletion/TP53-mutation Indikationen för transplantation ökar om patienten dessutom har 11q-deletion, TP53-mutation eller omuterad IGHV-gen. Patienter som transplanteras i PR/CR har betydligt bättre prognos än de som transplanteras med kvarvarande sjukdom. En avgörande behandlingseffekt vid allogen transplantation är GVL (graft-versusleukemia) och komplett remission kan uppnås sent efter transplantation. Konventionell myeloablativ konditionering har medfört hög transplantationsrelaterad död (TRM) vilket har lett till att reducerad konditionering (RIC) idag används i majoriteten av fallen. Den svenska allo-BMT-gruppen har utarbetat ett nationellt RICprotokoll som kommer att drivas, i samarbete med svenska KLL-gruppen, som en fas II-studie med start under 2013. Både besläktad och välmatchad obesläktad stamcellsgivare kan användas och resultaten är numera jämförbara (7, 86, 87). Med en reducerad konditionering kan även äldre patienter komma i fråga för transplantation. 10.2 Autolog stamcellstransplantation I en icke-randomiserad studie från 2004 (88) antyddes att autolog stamcellstransplantation kan ge ökad total överlevnad för vissa KLL-patienter. Därefter har tre randomiserade studier genomförts med autolog stamcellstransplantation som del av primärbehandling vid KLL (89-91). I alla studier sågs en förlängd EFS/PFS men ingen av dem kunde visa en förlängd total överlevnad. Det bör påpekas att inga patienter i dessa studier har behandlats med modern immunokemoterapi. Sammanfattning - Allogen och autolog stamcellstransplantation Allogen SCT kan vara botande även hos patienter med högriskkriterier (evidensstyrka 3) Autolog SCT ger ingen ökad överlevnad (evidensstyrka 1) 33 11. ICKE FARMAKOLOGISK BEHANDLING 11.1 Splenektomi Det finns inga prospektiva, randomiserade studier som utvärderar rollen av splenektomi vid KLL. De indikationer då splenektomi kan övervägas är: Autoimmun anemi och/eller trombocytopeni som ej svarat på, eller får snabbt recidiv efter, initial behandling med kortison och sjukdomsspecifik behandling. Anemi och/eller trombocytopeni hos patient med avancerad sjukdom och samtidig hypersplenism eller vid anemi/trombocytopeni där hypersplenism och ej benmärgsvikt bedöms vara den huvudsakliga orsaken. Uttalad, symtomatisk splenomegali som inte påverkas av systemisk behandling. Mindre retrospektiva studier har visat på lika god säkerhet och effektivitet med laparoskopisk kirurgi jämfört med öppen kirurgi vid dessa indikationer (92, 93). Fördelar med laparoskopisk kirurgi är kortare sjukhusvård och mindre obehag för patienten (92, 93). Metoden förutsätter tillgång till kirurg som är tränad och väl förtrogen med denna teknik. Den perioperativa mortaliteten vid öppen splenektomi ligger i olika studier mellan 1 % och 10 % (94). I studier på blandade hematologiska material är mjältstorlek >2 kg associerat med ökad perioperativ risk (95). Flera retrospektiva och prospektiva studier har påvisat ökad risk för portavenstrombos vid splenektomi vid hematologisk sjukdom (96-98). Då symtomen är diskreta bör ultraljud med doppler eller datortomografi utföras på vida indikationer eller ingå i den postoperativa uppföljningen efter 3–4 veckor. Mjältstorlek är den viktigaste riskfaktorn (96, 97) och operationsmetod är sannolikt av mindre betydelse. Förlängd trombosprofylax med lågmolekylärt heparin ger inget säkert skydd men rekommenderas (99). Största risken efter splenektomi är infektioner där en majoritet orsakas av ickekapslade bakterier (95). Preoperativ vaccination mot pneumococker är motiverad (100). De mer fåtaliga infektionerna med kapslade bakterier kan vara direkt livshotande och motiverar att profylax kan övervägas till vissa patienter (100). Se också kapitel 13.3 om vaccinationer. 11.2 Strålbehandling KLL är en generaliserad sjukdom och strålbehandling har efter det att kemoterapi kom i bruk spelat en mindre roll i behandlingen. Den kan vara ett värdefullt tillskott i behandlingsarsenalen till de patienter som inte tål systemisk behandling och/eller har lokala symtom av sin sjukdom (101). Mjältbestrålning är ett alternativ för patienter med symtomatisk splenomegali där kirurgi inte anses lämplig. Flera rapporter finns där lokal strålbehandling mot mjälten gett storleksminskning och förbättring av lokala buksymtom. En genomgång av 198 patienter från åtta studier visade att 50–87 % av patienterna upplevde symtomlindring (102). 34 12. SAMMANFATTANDE BEHANDLINGSREKOMMENDATIONER 12.1 Introduktion Nya läkemedel, i form av små molekyler och en klass II CD20-antikropp, finns nu att tillgå vid behandling av KLL. Ytterligare läkemedel är under utprövning. Nya studier med tidigare tillgängliga läkemedel har flyttat fram kunskapsfronten. Flera centra har pågående studier och det är angeläget att inkludera patienter i dessa: aktiv remittering av patienter till studiecentra rekommenderas starkt. På KLL-gruppens hemsida (www.swecll.se) finns en förteckning över aktuella studier och kontaktpersoner. Nedanstående rekommendationer är gjorda med utgångspunkt från idag tillgängliga data och kan komma att ändras i takt med att ny information tillkommer. De nya läkemedlen ger ökade behandlingsmöjligheter av KLL inte minst högre upp i åldrarna. Medianåldern för KLL är 72 år och det finns behov hos äldre och även hos yngre med samsjuklighet att kunna ge behandlingar som tolereras väl. Målsättning för dessa grupper är att uppnå en god och lång partiell remission med symptomfrihet. För yngre friska patienter är målsättningen att uppnå en högkvalitativ remission med möjlighet till ökad överlevnad. Immunokemoterapi som primärbehandling rekommenderas nu till majoriteten av patienterna. Undantag är mycket sköra patienter och de med KLL med 17pdel/TP53mut. Under de senaste åren har färre av våra äldre patienter behandlats med FC/FCR till förmån för BR. En betydande andel av dem som vi bedömer lämpliga för BR torde sammanfalla med den population som ingått i studierna CLL11 och COMPLEMENT1 där klorambucil getts med och utan CD20antikroppstillägg. Det finns inte skäl att ändra på urvalet för BR-behandling men det fåtal patienter som tidigare inte bedömts kunna tåla ens dosreducerad BR bör nu erbjudas klorambucil i kombination med en CD20-antikropp. För mycket sköra patienter rekommenderas precis som tidigare enbart klorambucil eller dosreducerad bendamustin. Två små molekyler finns tillgängliga, ibrutinib och idelalisib. Ibrutinib har tillhandahållits inom ramen för ett ”Compassionate use programme, (CUP)” sedan våren 2014. Idelalisib ingår nu i högkostnadskyddet. Ett flertal patienter har inkluderats i CUP så betydande praktisk erfarenhet finns nu av ibrutinib. Detta och en gynnsammare biverkningsprofil än för idealisib gör att ibrutinib rekommenderas i första hand när behandling med små molekyler är aktuellt. Ansökan om subvention för ibrutinib är inlämnad till TLV och beslut beräknas komma senast i juni 2015. Beroende på detta beslut kan prioriteringen i rekommendationerna av ibrutinib och idelalisib komma att ändras. 35 12.2 Bakgrund – läkemedel vid KLL Små molekyler Ökad aktivering och signalering via framför allt B-cell receptorn leder till ökad överlevnad och proliferation av KLL-cellen. Ett flertal kinaser är involverade i signalvägen och dessa kan hämmas av små molekyler. Ibrutinib och idelalisib är de första två små molekylerna som finns tillgängliga för behandling av KLL. Båda preparaten är godkända av EMA. Ibrutinib Ibrutinib (Imbruvica®) verkar genom att hämma Bruton´s tyrosinkinas. I den första fas III-studien jämfördes kontinuerlig ibrutinib-terapi med 24 veckors ofatumumabbehandling hos patienter med tidigare behandlad sjukdom (103). Siffrorna för OR, PFS och OS var till de ibrutinib-behandlades fördel; 42,6 vs 4,1 %, NR vs 8,1 månader samt 90 vs 81 %. Uppföljningstiden var kort (median 9,4 månader) men en uppföljning med tre-års data, där ovanstående patienter ingick och utgjorde majoriteten av studiepopulationen, kunde konstatera att effekten förbättrades över tid samt att biverkningarna succesivt minskade. Man kunde även redovisa den längsta PFS-tiden för patienter med 17pdel/TP53mut som publicerats (median 28 månader) (104) (Blood, prepublished online February 19, 2015). Biverkningsprofilen är generellt gynnsam men drog-specifika allvarliga biverkningar såsom blödningar och förmaksflimmer förekommer. Diarré utgjorde den vanligaste biverkan men den var oftast mild och spontant övergående. Ibrutinib rekommenderas nu som förstahandsalternativ vid refraktär sjukdom samt i alla sjukdomsfaser med 17pdel/TP53mut. Idelalisib Idelalisib (Zydelig®) verkar genom att hämma enzymet fosfatidylinositol-3kinas p110δ (PI3Kδ). Den kliniska dokumentation som ligger till grund för preparatets godkännande baseras på data från en fas III-studie (105) med tidigare behandlade patienter (n=220) ej lämpliga för cytostatikabehandling. Studien, vilken pga betydande effektivitetsskillnader bröts vid den första interimsanalysen, visade att idelalisib i kombination med rituximab var signifikant bättre än enbart rituximab. Mycket kritik har riktats mot valet av kontrollarm, rituximab är inte en godkänd medicin för singelbehandling av KLL. Studiens data kan därför snarast betraktas som en stor fas 2 studie. Effektdata i kombinationsarmen (n=110) påvisade en ORR på 81 % (alla PR) samt en PFS på 93 % vid vecka 24. Mediantiden för PFS var inte uppnådd vid vecka 48. OS var 92 % vid 12 månader. För subgruppen av patienter med 17p deletion/TP53 mutation (n=46, 42 %) var ORR 78 %, mediantiden för PFS uppnåddes ej (105) (FASS). Samtliga här redovisade effektdata var signifikant bättre än kontrollarmen. I ovanstående studie förelåg ingen signifikant skillnad vad gäller förekomsten av allvarliga biverkningar men uppföljningstiden var för kort för att kunna utvärdera 36 kända senbiverkningar av idelalisib såsom kolit och pneumonit (Gilead Sciences Inc. (2014) Zydelig® (idelalisib) tablets, for oral use: US prescribing information. http://www.zydelig.com. Accessed 17 Dec 2014) (106). På grund av biverkningsprofilen rekommenderas idelalsib i kombination med rituximab i andra hand (vid de godkända indikationerna, se FASS), om ibrutinib är olämpligt, inte tolereras eller kliniskt svar uteblir, eller vid uppkommen ibrutinibsvikt. Cytostatika Klorambucil Är sedan 60-talet använt för behandling av KLL och var under lång tid förstahandsmedel. Det används idag enbart som palliation till patienter med mycket hög annan sjuklighet för att lindra sjukdomssymptomen av KLL. Mycket få kompletta remissioner uppnås och remissonsdurationen är kort. Speciellt vi upprepad behandling finns risk för myelosuppression. Om målet är remissionsyftande behandling så kan tillägg av CD20-antikropp övervägas (se nedan under kemoimmunoterapi). Bendamustin Bendamustin som monoterapi har jämförts med klorambucil hos tidigare obehandlade KLL-patienter. Man såg högre respons och längre progressionsfri överlevnad med bendamustin men också ökad toxicitet. Någon skillnad avseende överlevnad förelåg inte. Användningsområde idag är framför allt i kombination med rituximab (se nedan under kemoimmunoterapi), men i viss mån som singelbehandling vid hög samsjuklighet om CD20 antikropp inte anses lämpligt. Det finns ingen jämförande studie mellan bendamustin singelbehandling mot klorambucil med CD20-antikropp. Purinanaloger Till denna grupp hör fludarabin, kladribin och pentostatin. Fludarabin är mest studerat och mest använt. Monoterapi med fludarabin är överlägset alkylatorbaserad behandling såsom klorambucil, CHOP, CAP. Användningsområde i dag är i kombination med cyklofosfamid och rituximab (se nedan kombinationsbehandling och kemoimmunoterapi). FC monoterapi rekommenderas inte i dagsläget; om CD20 antikropp anses olämplig förordas bendamustin framför FC. CD20-Antikroppar Rituximab Rituximab har otillräcklig egeneffekt vid KLL, är inte en godkänd indikation i sig och ska inte användas som monoterapi (undantag: skov av hemolys och ITP). God effekt är väldokumenterad i kombination med kemoterapi (se nedan under kemoimmunoterapi). En fas-3 studie (interimsrapport) har visat lovande resultat med 37 rituximab som underhållsterapi för vissa subgrupper men detta ingår ännu inte i våra riktlinjer. Ofatumumab Har använts som monoterapi till patienter med fludarabin- och alemtuzumabrefraktär sjukdom eller till patienter med bulky disease i relaps/svikt situation. Ungefär 50 % svarar på behandlingen men få med komplett remission och responsdurationen är kort (5-6 mån). Betydligt längre responsduration kan fås med underhållsbehandling men data från 2 randomiserade studier är så nya att detta ännu inte ingår i vår behandlingsrekommendation. Även givet på detta sätt är sannolikt effektdurationen kortare än för ibrutinib. Ofatumumab används också vid primärbehandling i kombination med klorambucil (se nedan under kemoimmunoterapi). Direkt jämförande studier mellan rituximab och oftumumab som kombinationsterapi saknas. Det finns ingen klar evidens för att välja klorambucil+ofatumumab framför BR (eller BO) eller bendamustin singelbehandling. Obinutuzumab Obinutuzumab är en klass II antikropp. Den är i kombination med substansen klorambucil avsedd för vuxna obehandlade KLL-patienter med komorbiditet där behandling med full dos fludarabin-innehållande regim inte är lämplig. Användningsområde är enbart i kombination med kemoterapi (se nedan under kemoimmunoterapi). Det finns idag ingen klar evidens för att välja klorambucil+obinutuzumab framför BR eller bendamustin singelbehandling. CD52-Antikroppar Alemtuzumab Alemtuzumabs användningsområde har framförallt varit fludarabinrefraktär sjukdom samt KLL med påvisad 17pdel/TP53mut. I fall där fludarabinbaserad behandling bedömts som olämplig såsom vid nedsatt njurfunktion eller grav cytopeni har alemtuzumab också varit ett möjligt behandlingsval. Risk för opportunistiska infektioner är hög speciellt hos patienter med avancerad sjukdom och tidigare tung behandling. Antikroppen har dragits tillbaka från marknaden (marknadsskäl, omregistrerats för MS) men går att få kostnadsfri tillgång till via ett compassionate use program. Användandet av alemtuzumab bör idag begränsas till utvalda fall (specialindikation) då ibrutinib nu anses vara förstahandsval vid 17pdel/TP53mut. Kombinationskemoterapi Fludarabin/cyklofosfamid (FC) ska idag enbart ges i kombination med rituximab som remissionssyftande behandling framför allt till patienter under 65 år. Över 65 år 38 är BR en bättre tolererad regim. Dosjustering av fludarabin måste göras vid nedsatt njurfunktion och då rekommenderas i första hand BR istället. Kemoimmunoterapi Efter CLL8 studien har FCR varit första behandlingsval till yngre, i övrigt väsentligen friska patienter med KLL utan 17pdel/TP53mut. FCR och bendamustin/rituximab, BR har jämförts i en randomiserad studie i en likartad population. Fler kompletta remissioner och längre progressionsfri överlevnad sågs med FCR i ålder upp till 65 år. Vid högre ålder sågs ingen signifikant skillnad avseende effekt men däremot en mer än dubblerad risk för infektion med FCR. Data finns nu data från kliniska studier med äldre patienter med komorbiditet där klorambucil med och utan antikroppstillägg har jämförts. I CLL 11 studien (107) jämfördes 3 behandlingsalternativ, enbart klorambucil, klorambucil+rituximab och klorambucil+obinutuzumab. Båda kombinationsarmarna gav bättre respons och progressionsfri överlevnad än med enbart klorambucil. Bäst resultat uppnåddes med klorambucil+obinutuzumab även om doserna rituximab och obinutuzumab sannolikt inte var ekvipotenta. Infusionsrelaterade biverkningar var vanligare med obinutuzumab. I COMPLEMENT 1 studien (108) jämfördes klorambucil +/-ofatumumab och även här sågs bättre respons och förlängd PFS i kombinationsarmen. Det går inte att avgöra om någon av obinutuzumab eller ofatumumab är bättre än den andra i kombination med klorambucil. Som framhållits ovan finns ingen evidens för att klorambucil + CD20- antikropp är bättre än BR eller B singelbehandling varför dessa (nu godkända) regimer tills vidare bedöms ha en smal klinisk indikation. 12.3 Behandlingsöversikt Inför behandlingsval tas hänsyn till prognostiska faktorer, biologisk ålder samt andra samtidiga sjukdomar. Behandlingsvalet blir ofta mer komplicerat i senare stadier av sjukdomen då hänsyn också måste tas till infektionssjuklighet och eventuell förekomst av autoimmuna manifestationer samt kvarstående benmärgstoxicitet. KLL utan 17p-deletion/TP53-mutation Primärbehandling: FCR: Till för övrigt friska patienter upp till ca 65 års ålder BR: Till patienter yngre än 65 år med samsjuklighet (komorbiditet) samt till majoriteten av patienter över ca 65 år. Även B+ofatumumab är numera godkänd indikation, men med lägre evidens än BR Bendamustin enbart: Till patienter med hög samsjuklighet som inte bedöms tåla BR Klorambucil i kombination med CD20 antikropp (i första hand obinutuzumab eller ofatumumab): För de äldre patienter som inte bedöms tåla BR eller bendamustin enbart, men där mer effektiv terapi än klorambucil enbart är önskvärt 39 Klorambucil enbart: För en liten grupp äldre patienter med hög samsjuklighet där enbart palliation är målet Relapsbehandling: vid tidigare responsduration1 > 2 år o upprepa tidigare behandling vid responsduration < 2 år o kemoimmunoterapi med ökad intensitet än vid föregående behandling o ibrutinib om kemoimmunoterapi inte anses tolererbar Refraktär sjukdom: ibrutinib idelalisib i kombination med rituximab alemtuzumab (enstaka noga utvalda fall, specialindikation) ofatumumab (om ibrutinib/idelalisib inte tolereras) KLL med 17p-deletion/TP53-mutation Oavsett behandlingsskede ibrutinib Relaps under pågående ibrutinibbehandling idelalisib och rituximab alemtuzumab eller ofatumumab med eller utan steroider Transplantation Vid högrisksjukdom definierat som förekomst av 17pdel/TP53mut eller relaps inom 2 år efter kemoimmunoterapi rekommenderas kontakt med KLL-expert och transplantationscenter. Tillgång till behandling med ibrutinib och idelalisib har förändrat synen på allotransplantation och det är väsentligt att patienten får ta del av senaste rön och görs delaktig i beslutsprocessen. Fältet uppdateras kontinuerligt och de flesta stora centra avvaktar idag allo-SCT för patienter som svarar bra på ibrutinib. Med responsduration menas i detta sammanhang tidsintervallet mellan sista beahndlingsdos och tidpunkten för start av relapsbehandling. 1 40 13. UNDERSTÖDJANDE BEHANDLING Infektioner vid KLL Infektioner är ett vanligt kliniskt problem vid KLL och upp till 90 % av alla KLLpatienter kommer någon gång att drabbas av allvarlig infektion och dödsorsaken kommer hos 50–60 % av KLL-patienterna att vara just infektion (109). Infektionerna är relaterade både till sjukdomen i sig, sekundär hypogammaglobulinemi, neutropeni, T-cellsdefekt och defekt komplementaktivitet samt till behandling (110). Flertalet infektioner är bakteriella och panoramat liknar det vid primär hypogammaglobulinemi. Dominerande agens är pneumokocker, haemofilus influensae och stafylokocker. Infektionerna engagerar ofta övre och nedre luftvägar, urinvägar och hud. Septikemier förekommer. Svamp-, virus- och opportunistiska infektioner är mer sällsynta men incidensen har ökat efter introduktionen av behandlingar som purinanaloger, alemtuzumab och stamcellstransplantation. 13.1 Specifik infektionsprofylax Nedanstående förslag får ses som grova riktlinjer rörande pneumocystis jirovecii och herpes simplex/zoster. När det handlar om patienter positiva för hepatit B och/eller C bör infektionsspecialist konsulteras innan behandlingen påbörjas. Kroniska HBVbärare med HbsAg-positivitet ska vid cytostatikabehandlingen ges profylaktisk behandling med nukleosidanalog till exempel lamivudine (111, 112). Klorambucil/COP/CHOP Som regel krävs ingen infektionsprofylax i samband med behandling med klorambucil, COP eller CHOP-21. I sena sjukdomsstadier och när purinanaloger eller alemtuzumab getts rekommenderas profylax. Purinanalogkombinationer Individuell riskbedömning bör göras. Som profylax rekommenderas trimetoprimsulfametoxazol, 160+800 mg 1x1, 3 dagar per vecka (113) mot pneumocystis jirovecii samt acyklovir 400 mg x 2 alternativt valacyclovir 250–500 mg x 2 po mot herpes simplex/zoster. Vid sulfaöverkänslighet rådgör med infektionsläkare. Pentacarinatinhalation kan vara ett alternativ. Profylaxen bör fortgå minst 3 månader efter avslutad cytostatikabehandling. Vid kombinationer med monoklonala antikroppar eller steroider stärks indikationen för infektionsprofylax. I kombination med antikroppar kan profylax behöva ges under längre tid. Bendamustin Ges som regel i relaps/sviktsituation efter purinanaloginnehållande behandling vilket kan motivera profylax. 41 Alemtuzumab Vid behandling med alemtuzumab rekommenderas profylax med trimetoprimsulfametoxazol och acyklovir enligt ovan (se purinanaloger). Behandlingen bör fortgå 6 månader efter avslutad behandling med alemtuzumab (114). CMV-serologi rekommenderas innan start av alemtuzumab (115). CMV-PCR bör tas liberalt vid oklar feber, oklara respiratoriska symtom eller leverpåverkan, och andra infektionssymtom som kan kopplas samman med CMV-infektion. Steroidbehandling Vid återkommande behandling med höga doser kortikosteroider ska profylax med trimetoprim-sulfametoxazol ges (se purinanaloger). För utvalda patienter kan även tillägg av profylax mot svampinfektion (ex. fluconazol) övervägas. 13.2 Substitution med gammaglobulin Sekundär hypogammaglobulinemi ses hos 20–70 % av oselekterade KLL patienter. Incidensen ökar med sjukdomsduration (116). Incidens av infektioner med kapslade bakterier korrelerar till serum Ig nivåer, främst IgG nivån (117). Gammaglobulinsubstitution är indicerad till KLL patient med allvarliga och/eller recidiverande bakteriella infektioner och påvisad hypogammaglobulinemi med IgG nivå mindre än referensnivå. Även bedömning av IgG-subklasser, framför allt IgG2 kan vara av värde. Intravenös gammaglobulinbehandling (IVIG) IVIG har i flera placebokontrollerade studier visats reducera insjuknandet i bakteriella infektioner. Bäst effekt ses om normal referensnivå IgG uppnås (118-120). (IgA och IgM substitueras ej med behandlingen). Den effektiva dosen har varierat. Signifikant reduktion av bakteriella infektioner har erhållits med 400 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka under 1 år (119). Även ”lågdos” IVIG i fix dos 10 g var 3:e vecka under 1 år har gett signifikant reduktion och normaliserad nivå IgG (120). Om intravenös tillförsel väljs rekommenderas IVIG fix dos 10 g iv var 3:e vecka (se PM för gammaglobulinadministrering bilaga II). Subkutan gammaglobulinbehandling Subkutan gammaglobulinbehandling är ett alternativ till IVIG och underlättar hembehandling. Den är väl utvärderad vid primär hypogammaglobulinemi och subkutan behandling är i Sverige förstahandsalternativ till denna patientgrupp. Subkutan administrering ger jämnare och mer fysiologiskt stabila IgG nivåer mellan infusionerna jämfört med IVIG (se PM för gammaglobulinadministrering bilaga II). 42 13.3 Vaccinationer Svaret på vaccination är generellt dåligt. Bäst vaccinationssvar ses hos yngre patienter, vid låga sjukdomsstadier och vid normal halt av IgG (>6–7 g/L) samt högre total IgG1-, IgG2- och IgG4- nivå (121, 122). Vidare ger vaccination tidigt under sjukdomsförloppet bättre svar (121). Det immunologiska svaret på vaccination är ofta sämre efter cytostatika (121) och är otillräckligt studerat efter behandling med immunsupprimerande läkemedel och monoklonala antikroppar. Enkla polysackaridvacciner är ofta ineffektiva hos patienter med KLL. Konjugerade vaccin ger bättre svar (121-123). Undvik vaccination vid aktiv autoimmun hemolys, då denna kan aggraveras. Hemolytiska skov har beskrivits även vid vaccination i indolent sjukdomsfas. Levande vacciner såsom mot mässling, rubella, parotit, varicella, BCG, gula febern och tyfoid ska undvikas (122). Influensa Grundrekommendation är att influensavaccinera alla KLL patienter, förutsatt att aktiv autoimmun hemolys inte föreligger (se ovan). Observera att patienter som behandlats med monoklonala antikroppar, framför allt alemtuzumab förväntas att ha ett dåligt svar på vaccination men studier saknas. Troligen är vaccinationssvaret nedsatt även efter behandling med rituximab. Ett alternativ är att vaccinera anhöriga till patienter med KLL. Inga internationella publicerade rekommendationer finns. Pneumokocker Vaccination med polyvalent okonjugerat vaccin är effektiv hos 0–20 % av patienter med KLL (122) och hos färre, om patienten vaccinerats sent i sjukdomsförloppet eller efter terapi med cytostatika. Rekommendation är att ge vanligt polysaccarid vaccin (Pneumo 23) till alla patienter med recidiverande bakteriella luftvägsinfektioner. Patienter som uppvisar serologiskt svar 4 veckor efter vaccination bör revaccineras med 3 års intervall. Det är ej meningsfullt att revaccinera patienter som inte uppvisar svar på en första vaccination (124). Det finns ingen allmän rekommendation om när eller hur ofta man ska utvärdera serologiskt svar, men låga antikroppsnivåer ett år efter vaccination har indicerat revaccination i en svensk studie på splenektomerade patienter (124, 125). Bättre vaccinationssvar kan eventuellt uppnås med konjugerat vaccin (Prevenar). En finsk studie med 7-valent konjugerat pneumokockvaccin till KLL-patienter har visat serologiskt svar hos 30–47 % av patienterna (126). Svenska KLL-gruppen planerar nu en stor randomiserad studie med jämförelse mellan konjugerat och okonjugerat pneumokockvaccin tidigt i sjukdomsförloppet. 43 Hemophilus influenzae B Vaccination ger ofta moderat svar. Vid högre nivåer av immunglobulin, total IgG, IgG1, IgG2, IgG4 och IgA får patienten ofta bättre skydd (121, 122, 127). Värdet av vaccination är dock diskutabelt enligt publicerade studier (128). Splenektomerade patienter Pneumokockvaccin bör ges före elektiv splenektomi (125). Revaccination bör ske vart femte år eller oftare beroende på serologiskt svar, se ovan. Om patienten uppvisar dålig respons på pneumokockvaccineringen rekommenderas förebyggande PcV 1 g x 2 kontinuerligt. Man bör vara liberal med PcV vid luftvägsinfektioner hos patienter som genomgått splenektomi. Patienterna skall utrustas med PcV-recept med iterering och informeras om tidig läkarkontakt vid infektionssymtom. Hemophilus influenzae B-vaccination. Var god se ovan. Avvakta med att vaccinera om patienten uppvisar aktiv hemolys, vg se ovan. För att försöka optimera antikroppssvaret är rekommendationen att vaccinera först när patienten är steroidfri. 13.4 Tillväxtfaktorer Erytropoetin (epoetin) Epoetin ersätter inte KLL-specifik behandling. Det är viktigt att andra påverkbara orsaker till anemi (brister, hemolys, blödning) har uteslutits. Det är också väsentligt att invänta effekt av sjukdomsspecifik behandling innan beslut om epoetin behandling tas. Riktlinjer för epoetin behandling finns utgivna av EORTC (129). Utgångsvärdet på s-erytropoetin är den starkaste prediktorn för svar på epoetinbehandling (130). Före och under epoetinbehandling bör järnstatus kontrolleras och järnsubstitution är ofta aktuell att ge för att motverka epoetin-inducerad funktionell järnbrist som annars kan begränsa effekten av givet epoetin. Biosimilars är likvärdiga. Granulocytstimulerande faktor (G-CSF) Primär profylax med G-CSF rekommenderas ej. Dock bör proxylaktiskt G-CSF övervägas i efterföljande cykler efter en episod av febril neutropeni där ålder, sjukdomsstadium, tidigare terapi, dosreduktion och behandlingsmål får vägas in (131, 132). Filgrastim, lenograstim och pegfilgrastim har visats ha klinisk effekt. Filgrastim biosimilars godkända i Sverige bedöms vara likvärdiga och rekommenderas i första hand av kostnadsskäl. 44 13.5 Transfusioner Vid behandling av patienter med KLL används i ökande omfattning preparat med immunhämmande effekter. Denna immunhämning kan i samband med transfusion av blodprodukter medverka till uppkomst av så kallad transfusionsassocierad graftversus-host-disease (TA-GVHD) (133-136). Komplikationen är förenad med en hög mortalitet och morbiditet. Risken att utveckla TA-GVHD är sannolikt låg med nuvarande hantering av blodprodukter. Komplikationen har dock rapporterats även efter modern filtrering, det vill säga leukocytreduktion är otillräcklig för att förhindra TA-GVHD (137). Patienter som får purinanaloger (fludarabin, kladribin) eller alemtuzumab bör fram till 6–12 månader efter avslutad behandling ges bestrålade blodprodukter. Den individuella risken är svårbedömd men kan delvis bero på sammanlagd mängd av immunhämmande läkemedel. Tidsangivelsen är därför endast en riktlinje. För handläggning av transplanterade patienter hänvisas till lokala transplantationsriktlinjer. 45 14. KOMPLIKATIONER 14.1 Immunologiskt betingade cytopenier Patienter med KLL drabbas i högre grad än andra lymfoida maligniteter av autoimmun hemolytisk anemi (AIHA), trombocytopeni (ITP) och sällsynt även pure red cell aplasia (PRCA) och autoimmun neutropeni. Frekvensen av AIHA brukar anges till 5–10 % och för ITP 2–5 %. Frekvenssiffror för PRCA varierar i litteraturen, men enligt de flesta studier rör det sig om cirka 1 % (138-140). Orsaken till den höga incidensen av autoimmuna hematologiska tillstånd är inte fullständigt känd, men sannolikt har T-cellsdefekter betydelse. AIHA och ITP förekommer oftare hos patienter med omuterad IGVH-gen (141, 142), vid avancerad sjukdom samt efter behandling med purinanaloger. Huruvida uppkomst av AIHA är en negativ prognostisk faktor har varit kontroversiellt. Den hittills största studien, en analys av UK LRF CLL4 studien ger dock stöd för att DAT vid behandlingskrävande sjukdom samt AIHA efter cytostatikabehandling utgör en negativ prognostisk markör (27). Inga kontrollerade studier av behandling av AIHA eller ITP vid KLL finns. Förstahandsbehandling är prednisolon 1 mg/kg tills hematologiskt svar, därefter successiv nedtrappning. Högdos gammaglobulin (0.4 g/kg/dag i fem dagar) har ofta god men kortvarig effekt och reserveras fall med livshotande anemi eller blödning samt inför splenektomi. Vid terapirefraktär AIHA/ITP eller kvarstående oacceptabelt höga steroiddoser är rituximab ensamt eller i kombination med cytostatika (vanligen R-COP eller R-CHOP) eller splenektomi behandlingsalternativ (92, 143, 144). Splenektomi bör övervägas vid upprepade recidiv. Ciklosporin A och alemtuzumab kan vara alternativ vid svårbehandlad hemolys/ITP (145, 146). Dokumentationen för trombopoetinanaloger vid KLL-relaterad ITP är mycket begränsad (140). Om behandlingsindikation finns för patientens KLL är R-COP eller R-CHOP ofta använda behandlingsalternativ. Rituximab+Cyklofosfamid+Dexametason (RCD) har också dokumenterad effekt (147). Vid uppnådd kontroll av hemolys bör terapibyte ske till FCR om patienten bedöms vara aktuell för remissionssyftande behandling. För behandling av PRCA vid KLL finns endast fallrapporter publicerade. Rekommendationen måste därför bli att behandla som vid PRCA utan samtidig KLL, dett vill säga. steroider i första hand, och vid uteblivet svar tillägg av cyklosporin (148). Rituximab eller alemtuzumab kan försökas vid utebliven terapieffekt. Parvovirus B19 infektion bör uteslutas. Autoimmun neutropeni behandlas i första hand med G-CSF eller steroider. 46 14.2 Hemolys i samband med cytostatikabehandling Incidensen av autoimmun hemolys ökar vid avancerad sjukdom och är därmed mer vanlig vid behandlingskrävande KLL. I samband med ökad användning av purinanaloger rapporterades flera fall med autoimmun hemolys som debuterade under eller kort efter avslutad behandling. Hemolysen uppfattades som svårbehandlad och även dödsfall beskrevs. Patienter har i senare skede vid ny behandling åter utvecklat hemolys. Hemolysfrekvens vid olika primärbehandlingar finns rapporterat men resultaten är svårbedömda då skilda studier kan ha olika inklusionskriterier beträffande tidigare hemolys eller DAT-positivitet. Risken för hemolys förefaller minska om fludarabin kombineras med cyklofosfamid men någon statistiskt säkerställd skillnad har inte rapporterats. Tillägg av rituximab till FC förefaller inte säkert minska risken för hemolys, men data är svårtolkade då endast allvarliga fall av hemolys är rapporterade i den enda publicerade studien mellan FC och FCR som primärbehandling (24). I en retrospektiv analys av en stor fas II-studie var dock hemolys frekvensen 5,8 % (149). Frekvens av Autoimmun hemolys (%) klorambucil fludarabin fludarabin/ cyklofosfamid FCR Eichhorst (41) GCLLSG - 7.7 2.8 - 12 11 5 - - - 1* <1* Catovsky (36), Dearden (27) UK LRF CLL4 Hallek (24) GCLLSG CLL 8 * Data endast på grad 3 och 4 hemolys Vi rekommenderar i första hand FCR som remissionssyftande behandling till patienter med aktiv KLL och tidigare hemolys som ej varit relaterad till purinanalogbehandling och till dem med DAT-positivitet utan tecken till aktiv hemolys. Hemolysparametrar ska följas regelbundet (94) och vid tecken till hemolys ska behandlingen avbrytas. Palliativa alternativ är klorambucil i kombination med steroider eller (R)-COP. Till patienter med tidigare känd purinanalogrelaterad autoimmun cytopeni rekommenderas inte behandling med purinanaloger. Till denna patientgrupp kan R-COP, R-CHOP, alemtuzumab, BR eller RCD vara tänkbara alternativ vid behandlingskrävande KLL-sjukdom. Vid enbart behandlingskrävande hemolys gäller rekommendationerna under avsnitt 14.1. 14.3 Sen neutropeni efter rituximab (LON) Efter behandling med rituximab har sena neutropenier ”late onset neutropenia” (LON) blivit ett allt mer uppmärksammat problem. LON definieras som B-neutrofiler <1.0 x 109/L med debut >4 veckor efter avslutad behandling och förutsätter att B-neutrofiler visat återhämtning efter den givna behandlingen. Tillståndet har diagnosticerats hos 5–27 % av behandlade patienter med lymfom 47 (150). För KLL är data sparsamma, men LON förefaller uppträda i ungefär samma frekvens som vid lymfom. Mediantiden för debut av LON är cirka 3 månader (1–9 månader) efter avslutad behandling. LON ger sällan kliniska symtom och är spontant övergående (151). Om grav neutropeni (<0.2 x 109/L) uppträder hos individer med förväntad hög infektionskänslighet rekommenderas enstaka doser med G-CSF. 14.4 Transformation Med begreppet klassiskt Richter’s syndrom (Richter transformation) menas att en patient med KLL drabbats av ett diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL). Under årens lopp har även andra diagnoser inkluderats i begreppet Richter’s syndrom såsom Hodgkins lymfom, prolymfocytleukemi, lymfoblastiskt lymfom och hårcellsleukemi (152). I WHO-klassifikationen har man i huvudsak gått ifrån egennamnet och använder sig istället av ordet transformation (153). Transformation drabbar 2–16 % av patienterna vid en mediantid på 23–48 månader efter initial KLL-diagnos och DLBCL är den klart vanligaste transformationsdiagnosen (154-156). Förekomst av lymfkörtlar som mäter >3 cm har visats vara en klinisk riskfaktor (155). Nyligen har några intressanta biologiska riskfaktorer för transformation identifierats (157). En av dem, avsaknad av del13q, ingår i dagens rutindiagnostik bland svenska KLL-patienter. Cirka 75 % av transformationerna uppstår genom klonal expansion från den ursprungliga KLL-populationen, resten orsakas av nya tumörcellslinjer (158). Som differentialdiagnos är det här viktigt att tänka på EBV-lymfom. Man bör överväga transformation vid snabb körteltillväxt, diskordant svar på given behandling, extranodalt engagemang och oväntat förhöjt P-LD (förutsatt frånvaro av hemolys) (158, 159). Diagnosen ställs med hjälp av vävnadsprov, i första hand biopsi. För att vägleda provtagningen vid osäkerhet om vilken lokal man ska undersöka eller vid misstanke om transformation på svåråtkomligt ställe kan FDG PET/CT användas (160, 161). Specifika behandlingsrekommendationer är svåra att ge. En rimlig strategi är att erbjuda behandling i enlighet med gällande rekommendationer för den typ av transformation som patienten drabbats av. Historiska data talar för att utvalda fall med god respons på induktionsbehandling kan ha nytta av konsolidering med autolog eller allogen stamcellstransplantation (162). Generellt sett har patienter som drabbats av en transformation en dålig prognos, medianöverlevnaden understiger ett år (163, 164). 48 15. B-PLL 15.1 Diagnostik B-prolymfocytleukemi (B-PLL) är en egen entitet, den är ovanlig (<1 % av alla fall med lymfocytär leukemi). B-PLL har en egen klinisk och morfologisk profil men kan också successivt utvecklas från en ”vanlig” KLL (se nedan). Morfologi För diagnos krävs minst 55 % prolymfocyter. Flödescytometri Även om tumörcellerna kan uttrycka samma immunofenotyp som vanlig KLL, saknas oftast CD5 och CD23. Dessutom är uttrycket av ytimmunglobuliner, oftast IgM, mycket starkare och FMC7 är positiv. Cytogenetik Kromosomförändringarna vid B-PLL är ofta komplexa (165). Vid t (11;14) är differentialdiagnosen en splenomegal form av leukemiskt mantelcellslymfom (166). 17p-deletion är vanlig och TP53-mutation ses hos cirka 50 % av fallen. Klinisk bild Medianåldern är cirka 70 år och något fler män. Man ser ofta påtaglig splenomegali, ingen eller lätt lymfadenopati och en uttalad lymfocytos. Många patienter har hypergammaglobulinemi och cirka en tredjedel har en M-komponent. En liten grupp av patienter med B-PLL har en indolent sjukdom, som inte kräver initial behandling (167). KLL och prolymfocyttransformation Hos cirka 15 procent av patienter med KLL består de leukemiska cellerna av en blandning av små lymfocyter och prolymfocyter. Hos de flesta patienter med en liten andel prolymfocyter, är dessa stationära under sjukdomsförloppet. Cirka 20 procent av patienterna får dock en transformation till B-PLL. Vid transformation är svaret på kemoterapi dåligt. 15.2 Behandling och prognos Prognosen vid B-PLL är sämre än vid KLL, medianöverlevnaden är cirka 3 år. TP53aberrationer och mutationer förklarar säkert den cytostatikaresistens som ses hos många patienter. Få svarar på sedvanliga alkylerare, till exempel klorambucil och CHOP ger kortvarigt svar hos cirka 30 %. Purinanaloger, inkl F och FC, har bättre effekt liksom alemtuzumab vid TP53-abberationer (168, 169). Den tyska KLLgruppen har studerat immunokemoterapi (FCR) men inga data är ännu publicerade. Eftersom det inte finns någon klar etablerad behandling idag bör yngre patienter med B-PLL diskuteras inom ramen för experimentella studieprotokoll, inklusive allogen stamcelltransplantation. Sammanfattning – B-PLL Ovanlig sjukdom. Inga randomiserade studier finns. 49 16. T-PLL 16.1 Diagnostik T-PLL är en sällsynt lymfoproliferativ sjukdom, som i WHO-klassifikationen också innefattar det som i en del tidigare klassifikationer definierats som T-KLL (170-173). Diagnos ställs efter en sammanvägning av morfologi, flödescytometri samt klinisk bild (174). Diagnostiken försvåras av att den flödescytometriska profilen är betydligt mer inhomogen samt att klonalitet inte kan påvisas med rutinmetodik (175). I oklara fall kan det vara av värde att utföra genrearrangemangsanalys av T-cellsreceptorn i syfte att påvisa klonalitet. Hos upp till 80 % av patienterna ses förändringar på kromosom 14 (inversion eller translokation) vilket leder till ökat uttryck av TCL-1. Avvikelser på kromosom 8 ses i 75 % av fallen, 11q-, och ATM-mutationer är också vanliga. Morfologi Det finns flera morfologiska varianter av T-PLL (174, 175): - klassisk T-PLL med små till medelstora lymfocyter med en tydlig nukleol småcellig T-PLL, som morfologiskt kan likna KLL, med små lymfocyter med mogen kärnstruktur och utan tydlig nukleol (cirka 20 %) cerebriform variant med en kärnstruktur likartad den som ses vid Sézarys syndrom (cirka 5 %) Flödescytometri Basalt för diagnostiken är påvisande av T-cellsfenotyp med uttryck av ytbundet CD3 (ofta svagt) samt i varierande omfattning andra T-cellsmarkörer (CD2, CD4, CD5, CD7, CD8). CD52 uttrycks ofta starkt. Som vid andra T-cells-sjukdomar ses ofta bortfall av ett eller flera T-cellsantigen. TdT och CD1a är negativa. Cirka 60 % av fallen är CD4+ och CD8-, men i 25 % ses ett dubbel-uttryck av CD4 och CD8 (ses sällan vid andra T-cellssjukdomar) medan 15 % är CD4- och CD8+. Sistnämnda varianten kan vara särskilt svår att skilja från T-LGL. För differentialdiagnostik rekommenderas då immunhistokemi med avseende på cytotoxiska markörer (TIA-1, perforin, granzym B) och vid T-PLL bör dessa utfalla negativt. Onkogenen TCL1 överuttrycks och kan påvisas med immunhistokemi. Den flödescytometriska panelen (när T-cellsfenotyp visats) bör innefatta CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD16, CD52 och CD56. Klonalitet kan inte visas med flödescytometri. Klinisk bild Sjukdomen har oftast ett betydligt aggressivare förlopp än KLL. De flesta har Bsymtom, och/eller generaliserad lymfadenopati och/eller lever/mjältförstoring redan vid diagnos. Cirka 20 % har hudengagemang, dock inte erytrodermi, som vid Sézarys syndrom. Pleuravätska ses ibland. Vanligen ses en uttalad lymfocytos med i typiska 50 fall en snabb ökning av antalet lymfocyter. Immunglobuliner är oftast normala. De flesta patienter har anemi och trombocytopeni. Vid uttalad neutropeni är T-LGL en differentialdiagnos. Differentialdiagnostik KLL och andra lymfoproliferativa sjukdomar av B-cellsursprung utesluts genom flödescytometrisk analys. T-LGL har ofta morfologi med stora granulerade lymfocyter. Detta tillstånd är ofta förenat med en uttalad neutropeni. Sjukdomsbilden är mer indolent och en association med reumatoid artrit föreligger i vissa fall. Sézarys syndrom; morfologi med cerebriform kärnstruktur och erytrodermi är obligat. Hepatospleniskt T-cells lymfom; ovanligt tillstånd med uttalad hepato-/splenomegali utan lymfadenopati där cellerna är oftast CD4- och CD8-. 16.2 Behandling och prognos T-PLL är en mycket aggressiv sjukdom som svarar dåligt på konventionell cytostatikabehandling och tidigare har medianöverlevnaden rapporterats vara kort (175-177). Alemtuzumab betraktas idag som förstahandsval, där man kan se svar hos cirka 3/4 av patienterna varav 60 % kan uppnå CR (178). Som andrahandsalternativ kan pentostatin användas (179, 180). Det finns vissa data att om uteblivet svar på alemtuzumab kan fortsatt behandling med kombination av pentostatin vara av värde (171). En del av patienter med T-PLL har sedan genomgått autolog eller allogen stamcellstransplantation med optimistiska resultat. Tidig kontakt bör tas med transplantationscentra för diskussion och planering av behandling/transplantation. Det bör noteras att en pilotstudie med subkutant alemtuzumab fick avbrytas på grund av dålig svarsrespons (181), varför intravenös administrering rekommenderas. Sammanfattning – T-PLL Alemtuzumab är förstahandsval (evidensstyrka 3). Allogen stamcellstransplantation bör övervägas om remission (CR/PR) uppnås (evidensstyrka 3). 51 17. BILAGA I – CYTOSTATIKASCHEMAN Klorambucilregimer Klorambucil ges intermittent och flera olika regimer finns. Vi rekommenderar i första hand behandling enligt Knopse (se nedan) där det är lätt att justera dosen med ledning av benmärgstoxicitet. Kontinuerlig klorambucilbehandling rekommenderas inte. Klorambucil enligt Knospe (utan steroider) Klorambucil 0.4-0.5 mg/kg po dag 1 Cykelintervall 14 dagar Sträva efter dosökning till 0.8–1 mg/kg po dag 1 Om patienten är ”skör” kan startdosen klorambucil vara 0.3 mg/kg po Behandling ges till tumörsvar eller toxicitet, oftast 8–12 cykler Klorambucil enligt Lister Klorambucil 10 mg x 1 po i 6 v Vid remission (PR eller CR) ges ytterligare 3 stycken 2 veckors perioder med klorambucil 10 mg x 1 po med 2 veckors vila mellan perioderna Regelbundna blodprovskontroller under behandlingstiden Klorambucil enligt UK LRF CLL4 Klorambucil 10 mg/m2 dag 1–7 Cykelintervall 28 dagar Behandling ges till tumörsvar eller toxicitet Fludarabinkombinationer (utan tillägg av antikropp) FC – Fludarabin/Cyklofosfamid (intravenös) 1. Fludarabin 25 mg/m2 iv infusion 30 min dag 1–3 2. Cyklofosfamid 250 mg/m2 iv infusion 30 min dag 1–3 Cykelintervall 28 dagar FC – Fludara/Cyklofosfamid (per os) 1. Fludarabin 40 mg/m2 po dag 1–3 2. Cyklofosfamid 250 mg/m2 po dag 1–3 Cykelintervall 28 dagar Behandlingslängd Behandlingseffekten värderas efter (2)–3 kurer. Vid sensitiv sjukdom och acceptabel toxicitet ges totalt 4–6 kurer. Vid upprepad grad 3 infektion (behov av inneliggande vård) bör behandling avbrytas liksom vid benmärgstoxicitet (se nedan). 52 Speciella åtgärder Infektionsprofylax enligt kapitel 13.1. Beakta risk för tumörlys vid stor tumörbörda. Vid eventuellt transfusionsbehov rekommenderas bestrålat blod under och till och med 6 månader efter behandling med fludarabin. Rekommendationer för dosreduktion vid myelotoxicitet B-Neutrofila Vid neutropeni <1.0 x 109/L uppskjuts behandlingen om neutropenin inte anses orsakad av grundsjukdomen. Vid neutropeni <1.0 x 109/L och med duration mer än 8 veckor efter senast given cytostatikabehandling avbryts behandlingen. B-Trombocyter Inför start av ny cykel bör trombocyterna ligga på minst 50 % av utgångsvärdet eller >75 x 109/L om inte trombocytopenin anses orsakad av grundsjukdomen. Vid trombocytopeni med duration mer än 8 veckor efter senast given cytostatikabehandling avbryts behandlingen, detta för att undvika svåra och långdragna trombocytopenier. Bendamustin Dosering vid primärbehandling Bendamustin Cykelintervall 28 dagar 90 mg/m2 iv dag 1–2 Dosering vid relaps Bendamustin Cykelintervall 28 dagar 70 mg/m2 iv dag 1–2 Hos tidigare ”tungt” behandlade patienter kan lägre dos användas t ex Bendamustin 50 mg/m2 iv dag 1–2 Cykelintervall 28 dagar Behandlingsrekommendationer motsvarande dem under FC (se ovan) kan följas. Bestrålat blod har inte rekommenderats i samband med bendamustinbehandling. Alemtuzumab – monoterapi och steroidkombinationer Alemtuzumab 30 mg (totaldos) sc 3 ggr/vecka (förslagsvis må, ons, fre) Doseskalering: se administrationssätt 53 Behandlingslängd Om remission eftersträvas, normalt upp till 12 veckor. Kortare behandlingstid kan övervägas om markant regress i benmärg noterats redan efter 6–8 veckors behandling. Behandling i symtomlindrande syfte ges till behandlingssvar eller toxicitet. Administrationssätt Ges vanligen som subkutan injektion i låret. Dag 1 ges 10 mg (totaldos). Om ej kraftig hudreaktion ges 30 mg (totaldos) dag 2 eller 3 varefter behandligen fortsätter med 30 mg 3 gånger/vecka (vanligen må, ons, fre). Iv behandling ges endast undantagsvis (vid T PLL), följ då rekommendation i FASS. Profylax mot injektionsrelaterade biverkningar 30–60 minuter före injektionen ges antihistamin till exempel cetrizidin 10 mg po, paracetamol 1 g po, steroider till exempel betapred 8 mg po (steroider endast första veckan, sedan utsättning). Övriga uttrappas stegvis när behandlingen tolereras väl. Patienten kvarstannar på sjukhuset i 2 timmar efter varje injektion tills en dos på 30 mg getts utan besvärande biverkningar. Därefter kan patienten gå hem efter direkt efter varje injektion. Speciella åtgärder CD52-färgning (flödescytometri) innan behandlingsstart. Infektionsprofylax enligt kapitel 13.1. CMV-serologi före behandlingsstart. CMV-PCR görs direkt vid feber: undvik fördröjning. Överväg inläggning för observation. Om positiv CMV-PCR hos symtomatisk patient gör paus i alemtuzumab-behandlingen och ge ganciklovir iv eller motsvarande. Ofta kan behandlingen återupptas efter att CMV episoden avklingat. Pneumocystis jirovecii är 2:a hands misstanke vid feber och neg CMV-PCR. I oklara fall diskutera med Infektionskonsult. Vid eventuellt transfusionsbehov rekommenderas bestrålat blod under och till och med 6 mån efter behandling med alemtuzumab. 54 Kontroller under behandlingsperioden B-Hb, B-TPK, B-LPK och B-neutrofila följs en gång per vecka. Gör behandlingspaus 3–5 dagar om neutrofilvärdet går under 0.5 x 109/L. Om upprepade episoder eller långdragen neutropeni ges G-CSF. CAM-Pred Alemtuzumab Metylprednisolon Cykelintervall 28 dagar 30 mg (totaldos) sc 3 ggr/vecka (må, ons, fre) under hela cykeln 1 g/dag (totaldos) iv dag 1–5 Alternativt Alemtuzumab Prednisolon Cykelintervall 28 dagar 30 mg (totaldos) sc 3 ggr/vecka (må, ons, fre) under hela cykeln 50 mg, 20 x 1 po dag 1–4 resp. 15–18 CAM-Dex Alemtuzumab Dexametason Cykelintervall 28 dagar 30 mg (totaldos) sc 3 ggr/vecka (må, ons, fre) under hela cykeln 40 mg/dag (totaldos) po dag 1–4 resp. 15–18 Behandlingslängd Upp till 3 cykler. Åtgärder relaterade till behandling med alemtuzumab se ovan. Observera att det föreligger hög risk för infektioner – se kapitel 13.1 om infektionsprofylax. Ofatumumab Följ doseringsanvisning i FASS. 55 Kemoimmunoterapi FCR – Fludarabin/Cyklofosfamid/Rituximab Rituximab 375 mg/m2 iv infusion dag 0 cykel 1, följande cykler 500 mg/m2 dag 1 Fludarabin 25 mg/m2 iv infusion 30 min dag 1–3 alt. 40 mg/m2 po dag 1–3 Cyklofosfamid 250 mg/m2 iv infusion 30 min dag 1–3 alt. 250 mg/m2 po dag 1–3 Cykelintervall 28 dagar Behandlingslängd Behandlingseffekten värderas efter 2–3 kurer. Vid sensitiv sjukdom och acceptabel toxicitet ges totalt 4–6 kurer. Speciella åtgärder Infektionsprofylax se kapitel 13.1. Beakta risk för tumörlys vid stor tumörbörda. Vid eventuellt transfusionsbehov rekommenderas bestrålat blod under och t o m 6 mån efter behandling med fludarabin. Dosreduktionsrekommendationer Vid B-neutrofila <1.0 × 109/L och/eller B-TPK <75 × 109/L Behandlingen uppskjuts om inte cytopenin anses orsakad av sjukdomen För administrering av rituximab se FASS. FA – Fludarabin/Alemtuzumab Fludarabin 30 mg/m2 iv infusion 30 min dag 1–3 Alemtuzumab 30 mg (totaldos) sc dag 1–3 Doseskalering se administrationssätt nedan Cykelintervall 28 dagar Behandlingslängd Behandlingseffekten värderas efter 2–3 kurer. Vid sensitiv sjukdom och acceptabel toxicitet ges totalt 4–6 kurer. Administrationssätt alemtuzumab Ges vanligen som subkutan injektion i låret. Dag 1 ges 10 mg (totaldos). Om ej kraftig hudreaktion ges 30 mg dag 2 eller 3 varefter cykel 1 kan starta inom loppet av en vecka. Doseskalering görs endast vid cykel 1. 56 Profylax mot alemtuzumab-relaterade biverkningar 30–60 minuter före injektionen ges antihistamin till exempel cetrizidin 10 mg po, paracetamol 1 g po, steroider till exempel betapred 8 mg po. Profylaxen upprepas vid varje cykel. Patienten kvarstannar på sjukhuset i 2 timmar efter varje injektion. Speciella åtgärder Infektionsprofylax enligt kapitel 13.1. CMV-serologi före behandlingsstart. Beakta risk för tumörlys vid stor tumörbörda. CMV-PCR görs direkt vid feber: Undvik fördröjning. Överväg inläggning för observation. Om positiv CMV-PCR hos symtomatisk patient gör paus i fludarabin/alemtuzumab-behandlingen och ge ganciklovir iv eller motsvarande. Ofta kan behandlingen återupptas efter att CMV episoden avklingat. Pneumocystis jirovecii är 2:a hands misstanke vid feber och neg CMV-PCR. I oklara fall diskutera med Infektionskonsult. Vid eventuellt transfusionsbehov rekommenderas bestrålat blod under och till och med 6 månader efter behandling med fludarabin/alemtuzumab. Rekommendationer för dosreduktion vid myelotoxicitet B-Neutrofila Vid neutropeni <1.0 x 109/L uppskjuts behandlingen om neutropenin inte anses orsakad av grundsjukdomen. Vid återhämtning inom 2 veckor efter planerad cykelstart kan ny fulldos ges. Vid återhämtning inom 3–4 veckor efter planerad cykelstart ges endast dag 1 och 2 av behandlingen. Om ingen återhämtning 4 veckor efter planerad cykelstart avbryts behandlingen. B-Trombocyter Inför start av ny cykel bör trombocyterna ligga på >100 x 109/L om inte trombocytopenin anses orsakad av grundsjukdomen. Vid trombocytnivå <75 x 109/L vid behandlingsstart bör trombocytvärdet ha återgått till ursprungsnivå vid start av nästa cykel. Vid återhämtning inom 2 veckor efter planerad cykelstart kan ny fulldos ges. Vid återhämtning inom 3–4 veckor efter planerad cykelstart ges endast dag 1 och 2 av behandlingen. Om ingen återhämtning 4 veckor efter planerad cykelstart avbryts behandlingen. 57 BR- Bendamustin/Rituximab Dosering vid primärbehandling Rituximab 375 mg/m2 iv inf. dag 0 cykel 1, följande cykler 500 mg/m2 dag 1 Bendamustin 90 mg/m2 iv inf. dag 1–2 Cykelintervall 28 dagar Dosering vid relaps Rituximab 375 mg/m2 iv inf. dag 0 cykel 1, följande cykler 500 mg/m2 dag 1 Bendamustin 70 mg/m2 iv inf. dag 1–2 vid primärbehandling Cykelintervall 28 dagar 58 18. BILAGA II – PM FÖR INTRAVENÖS OCH SUBKUTAN GAMMAGLOBULIN ADMINISTRERING Intravenös gammaglobulinbehandling (IVIG) Rekommenderad dos: IVIG fix dos 10 g iv var 3:e vecka. Infusionen sker med droppräknare. Infusionshastighet med ledning av FASS och vid behov individuellt för varje patient. Högsta rekommenderade hastighet är 600 ml/ timme. Subkutan gammaglobulinbehandling Rekommenderad startdos: 50 mg/kg kroppsvikt och vecka (182) (motsvarande 20 respektive 30 ml sc/vecka för en person i viktsklass 65 respektive 95 kg eller 40 respektive 60 ml sc varannan vecka). Eventuell dosökning görs med ledning av kliniskt svar i första hand och IgG nivå i andra hand. (Riktlinje för IgG nivå: dalvärde inom referensnivå). Efter cirka 6 månaders behandling nås steady state vad gäller IgG nivå varför kontroll av IgG nivå och utvärdering rekommenderas efter denna tid (182). Vid hembehandling är i regel dosering 1 gång/vecka mest praktisk. Om patienten behöver få behandlingen på mottagningsenhet ges den i regel varannan vecka. Glesare behandling rekommenderas ej på grund av att IgG nivån sjunker 2 veckor efter sc infusion. - Förvaring och hållbarhet för gammaglobulin enligt FASS Injektionsställe: i buken, lår eller höfter Injektionshastighet med pump: 10 ml/30 min/stickställe Injektionspump: Graseby MS 16 A. Vid hembehandling får patienten en pump (i regel via hjälpmedelscentralen). På mottagningsenhet kan flera pumpar användas samtidigt för snabbare infusion. Butterfly: Valu-set 0,6 x 20 ml. Nålen vinklas 45 grader före injektion. Aspirera. Lossa sprutan från butterfly och kontrollera att nålen ligger extravasalt. Injektionsspruta: BD Plastik 10 ml, Braun Omnifix 20 ml. Uppdragskanyl: Rosa kanyl 1,2 x 50 mm. Desinfektion: På sjukhuset tvättas injektionsstället med sprit 70 %, i hemmet med vatten. Lokalreaktion: Det är vanligt att patienten får lokal rodnad, klåda och lätt svullnad på injektionsstället första tiden. Kan behandlas lokalt med hydrokortisonsalva och po antihistamin. 59 19. BILAGA III – FÖRKORTNINGAR A AIHA ATM B BR BFR CHOP CMV COP CR CRi DAT DR EBMT EBV EORTC ERIC F FA FC FCR FDG PET/CT FISH GVHD GVL GCLLSG IGHV ITP IVIG IWCLL K KLL LON MBL MDS/AML Alemtuzumab Autoimmun hemolytisk anemi Ataxia telangiectasia mutated gene Bendamustin Kombination bendamustin rituximab Bulkig och fludarabinrefraktär sjukdom Cytostatikakombination cyklofosfamid, adriamycin, oncovin och prednisolon Cytomegalvirus Cytostatikakombination cyklofosfamid, oncovin, prednisolon Komplett remission Komplett remission med kvarstående cytopeni Direkt antiglobulintest Dubbelrefraktär (avser refraktär mot fludarabin och alemtuzumab) European Blood and Marrow Transplantation Epstein Barr virus European Organization of Research and Treatment of Cancer European Research Initiative on CLL Fludarabin Cytostatikakombination fludarabin och alemtuzumab Cytostatikakombination fludarabin och cyklofosfamid Cytostatikakombination fludarabin, cyklofosfamid och rituximab Fluorodeoxyglucose positron emission tomography/ computed tomograhy Fluorescence in situ hybridisation Graft versus host disease Graft versus leukemia German CLL study group Immunoglobulin heavy chain variable Immunologisk trombocytopeni Intravenös immunglobulinbehandling International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia Klorambucil Kronisk lymfatisk leukemi Late onset neutropenia Monoklonal B-cell lymfocytos Myelodysplastiskt syndrom/Akut myeloisk leukemi 60 MRD NCI O OR OS p53 PCR pcV PD PET PFS PLL PR PRCA R SBU SCT SD SLL SmIg TA-GVHD TBI TCR T-LGL TRM WHO ZAP-70 Minimal residual disease National Cancer Institute Ofatumumab Overall response Overall survival Protein 53 kilodaltons in size Polymerase chain reaction Penicillin V Progressive disease Positron emission tomography Progressionsfree survival Prolymfocytleukemi Partiell remission Pure red cell anemia Rituximab Statens beredning för medicinsk utvärdering Stamcellstransplantation Stable disease Small lymphocytic lymphoma Surface membrane immunoglobuline Transfusionsassocierad graft versus host disease Total body irradiation T-cell receptor T-large granular lymphocytes Transplantationsrelaterad mortalitet World health organization Zeta-chain-associated protein kinase 70 61 20. BILAGA IV – EVIDENSGRADERING, SBU Studiers bevisvärde Högt bevisvärde Tillräckligt stor studie, lämplig studietyp, väl genomförd och analyserad. Kan vara en stor, randomiserad kontrollerad studie (RCT) när det gäller utvärdering av en behandlingsform. För övriga områden: Uppfyller väl på förhand uppställda kriterier. Medelhögt bevisvärde Behandlingseffekter: Kan vara stora studier med kontroller från andra geografiska områden, matchade grupper eller liknande. För övriga områden: Uppfyller delvis på förhand uppställda kriterier. Lågt bevisvärde Skall ej ligga som enda grund för slutsatser, till exempel studier med selekterade kontroller (retrospektiv jämförelse mellan patientgrupper som fått respektive inte fått en viss behandling), stora bortfall eller andra osäkerheter. För övriga områden: Uppfyller dåligt på förhand uppställda kriterier. Gradering av slutsatsernas evidensstyrka Evidensstyrka 1 – Starkt vetenskapligt underlag Minst två oberoende studier med högt bevisvärde eller god systematisk översikt. Evidensstyrka 2 – Måttligt starkt vetenskapligt underlag En studie med högt bevisvärde plus minst två studier med medelhögt bevisvärde. Evidensstyrka 3 – Begränsat vetenskapligt underlag Minst två studier med medelhögt bevisvärde. 62 21. BILAGA V – JÄVSFÖRHÅLLANDEN Birger Christensson: Eva Kimby: Inga Föreläsararvode: Jansen, Roche, Mundipharma Advisory board: Gilead, Theva, Pharmacyclics, Pfizer, GSK Forskningsbidrag: Pfizer Mattias Mattsson: Föreläsararvode: Roche Richard Rosenquist Brandell: Inga Anders Österborg: "grant support and/or honoraria for scientific lectures: GSK, Genzyme, Janssen/ Pharmacyclics, Celgene, Vifor Pharma, Merck." Per-Ola Andersson: Inga Elena Holm: Inga Karin Karlsson: Föreläsararvode: Bayer Schering Pharma, BMS, Mundipharma, Roche Advisory board: GSK, Roche Birgitta Lauri: Advisory board Janssen, GSK Jeanette Lundin: Föreläsararvode: Celgene, Genzyme Forskningsbidrag: Celgene, GSK Alicija Markuszewska-Kuczynska: Inga Ulrika Orrhede: Inga Daniel Roth: Inga Anna Sandstedt: Inga Claes Karlsson: Föreläsararvode: Bayer Schering Pharma, Genzyme, Roche Forskningsbidrag: Genzyme Stipendium: Roche Göran Nilsson: Inga Stefan Norin: Föreläsararvode: Roche Forskningsbidrag: Roche Marzia Palma: Inga Maria Strandberg: Inga Magnus Svensson: Föreläsararvode: Roche Kristina Wallman: Inga 63 22. REFERENSER 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Marti GE, Rawstron AC, Ghia P, Hillmen P, Houlston RS, Kay N, et al. Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. British journal of haematology. 2005;130(3):325-32. Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SJ, Kwok M, Fenton JA, Plummer M, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. The New England journal of medicine. 2008;359(6):575-83. Rawstron AC. Monoclonal B-cell lymphocytosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:430-9. Goldin LR, Pfeiffer RM, Li X, Hemminki K. Familial risk of lymphoproliferative tumors in families of patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the Swedish Family-Cancer Database. Blood. 2004;104(6):1850-4. Rawstron AC, Yuille MR, Fuller J, Cullen M, Kennedy B, Richards SJ, et al. Inherited predisposition to CLL is detectable as subclinical monoclonal Blymphocyte expansion. Blood. 2002;100(7):2289-90. Rawstron AC, Bottcher S, Letestu R, Villamor N, Fazi C, Kartsios H, et al. Improving efficiency and sensitivity: European Research Initiative in CLL (ERIC) update on the international harmonised approach for flow cytometric residual disease monitoring in CLL. Leukemia. 2012;27(1):142-9. Dreger P, Corradini P, Kimby E, Michallet M, Milligan D, Schetelig J, et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia. 2007;21(1):12-7. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1975;46(2):219-34. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, Chastang C, Piguet H, Goasguen J, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981;48(1):198-206. Molica S, Reverter JC, Alberti A, Montserrat E. Timing of diagnosis and lymphocyte accumulation patterns in chronic lymphocytic leukemia: analysis of their clinical significance. Eur J Haematol. 1990;44(5):277-81. Damle RN, Wasil T, Fais F, Ghiotto F, Valetto A, Allen SL, et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1840-7. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, Oscier DG, Stevenson FK. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1848-54. Tobin G, Thunberg U, Johnson A, Thorn I, Soderberg O, Hultdin M, et al. Somatically mutated Ig V(H)3-21 genes characterize a new subset of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2002;99(6):2262-4. Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A, Leupolt E, Krober A, Bullinger L, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. The New England journal of medicine. 2000;343(26):1910-6. Juliusson G, Oscier DG, Fitchett M, Ross FM, Stockdill G, Mackie MJ, et al. Prognostic subgroups in B-cell chronic lymphocytic leukemia defined by specific chromosomal abnormalities. The New England journal of medicine. 1990;323(11):720-4. Dohner H, Fischer K, Bentz M, Hansen K, Benner A, Cabot G, et al. p53 gene deletion predicts for poor survival and non-response to therapy with purine analogs in chronic B-cell leukemias. Blood. 1995;85(6):1580-9. Oscier DG, Gardiner AC, Mould SJ, Glide S, Davis ZA, Ibbotson RE, et al. Multivariate analysis of prognostic factors in CLL: clinical stage, IGVH gene mutational status, and loss or mutation of the p53 gene are independent prognostic factors. Blood. 2002;100(4):1177-84. 64 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW, Smith L, Harbison J, Webb J, et al. Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions. Blood. 2004;103(9):3278-81. Osuji NC, Del Giudice I, Matutes E, Wotherspoon AC, Dearden C, Catovsky D. The efficacy of alemtuzumab for refractory chronic lymphocytic leukemia in relation to cytogenetic abnormalities of p53. Haematologica. 2005;90(10):1435-6. Stilgenbauer S, Dohner H. Campath-1H-induced complete remission of chronic lymphocytic leukemia despite p53 gene mutation and resistance to chemotherapy. The New England journal of medicine. 2002;347(6):452-3. Pospisilova S, Gonzalez D, Malcikova J, Trbusek M, Rossi D, Kater AP, et al. ERIC recommendations on TP53 mutation analysis in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia.26(7):1458-61. Zenz T, Eichhorst B, Busch R, Denzel T, Habe S, Winkler D, et al. TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010;28(29):4473-9. Dohner H, Stilgenbauer S, James MR, Benner A, Weilguni T, Bentz M, et al. 11q deletions identify a new subset of B-cell chronic lymphocytic leukemia characterized by extensive nodal involvement and inferior prognosis. Blood. 1997;89(7):2516-22. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164-74. Del Poeta G, Maurillo L, Venditti A, Buccisano F, Epiceno AM, Capelli G, et al. Clinical significance of CD38 expression in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2001;98(9):2633-9. Hallek M, Wanders L, Ostwald M, Busch R, Senekowitsch R, Stern S, et al. Serum beta(2)-microglobulin and serum thymidine kinase are independent predictors of progression-free survival in chronic lymphocytic leukemia and immunocytoma. Leukemia & lymphoma. 1996;22(5-6):439-47. Dearden C, Wade R, Else M, Richards S, Milligan D, Hamblin T, et al. The prognostic significance of a positive direct antiglobulin test in chronic lymphocytic leukemia: a beneficial effect of the combination of fludarabine and cyclophosphamide on the incidence of hemolytic anemia. Blood. 2008;111(4):1820-6. Oscier DG, Rose-Zerilli MJ, Winkelmann N, Gonzalez de Castro D, Gomez B, Forster J, et al. The clinical significance of NOTCH1 and SF3B1 mutations in the UK LRF CLL4 trial. Blood. 2013;121(3):468-75. Rossi D, Rasi S, Fabbri G, Spina V, Fangazio M, Forconi F, et al. Mutations of NOTCH1 are an independent predictor of survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2011;119(2):521-9. Rossi D, Rasi S, Spina V, Fangazio M, Monti S, Greco M, et al. Different impact of NOTCH1 and SF3B1 mutations on the risk of chronic lymphocytic leukemia transformation to Richter syndrome. British journal of haematology. 2012;158(3):426-9. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, Cazin B, Navarro M, Leblay R, et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. The New England journal of medicine. 1998;338(21):1506-14. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Dohner H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446-56. 65 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. Moreton P, Kennedy B, Lucas G, Leach M, Rassam SM, Haynes A, et al. Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(13):2971-9. Wendtner CM, Ritgen M, Schweighofer CD, Fingerle-Rowson G, Campe H, Jager G, et al. Consolidation with alemtuzumab in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) in first remission--experience on safety and efficacy within a randomized multicenter phase III trial of the German CLL Study Group (GCLLSG). Leukemia. 2004;18(6):1093-101. Han T, Ezdinli EZ, Shimaoka K, Desai DV. Chlorambucil vs. combined chlorambucil-corticosteroid therapy in chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 1973;31(3):502-8. Catovsky D, Richards S, Matutes E, Oscier D, Dyer MJ, Bezares RF, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370(9583):230-9. Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, Stauch M, Bergmann MA, Ritgen M, et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2009;114(16):3382-91. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, Kolitz J, Elias L, Shepherd L, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. The New England journal of medicine. 2000;343(24):1750-7. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, Liberati A, Loscertales J, Herbrecht R, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;27(26):4378-84. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, Jaksic B, Dmoszynska A, Wu J, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(35):5616-23. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, Pasold R, Hensel M, Steinbrecher C, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2006;107(3):885-91. Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR, Dewald GW, Bennett JM, Paietta EM, et al. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(7):793-8. Carney DA, Westerman DA, Tam CS, Milner A, Prince HM, Kenealy M, et al. Therapy-related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia following fludarabine combination chemotherapy. Leukemia. 2010;24(12):2056-62. Knauf WU, Lissitchkov T, Aldaoud A, Liberati AM, Loscertales J, Herbrecht R, et al. Bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia: updated results of a randomized phase III trial. British journal of haematology.159(1):67-77. Bergmann MA, Goebeler ME, Herold M, Emmerich B, Wilhelm M, Ruelfs C, et al. Efficacy of bendamustine in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase I/II study of the German CLL Study Group. Haematologica. 2005;90(10):1357-64. Kath R, Blumenstengel K, Fricke HJ, Hoffken K. Bendamustine monotherapy in advanced and refractory chronic lymphocytic leukemia. Journal of cancer research and clinical oncology. 2001;127(1):48-54. 66 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. Lissitchkov T, Arnaudov G, Peytchev D, Merkle K. Phase-I/II study to evaluate dose limiting toxicity, maximum tolerated dose, and tolerability of bendamustine HCl in pre-treated patients with B-chronic lymphocytic leukaemia (Binet stages B and C) requiring therapy. Journal of cancer research and clinical oncology. 2006;132(2):99-104. Fischer K, Cramer P, Busch R, Bottcher S, Bahlo J, Schubert J, et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2012;30(26):3209-16. Osterborg A, Dyer MJ, Bunjes D, Pangalis GA, Bastion Y, Catovsky D, et al. Phase II multicenter study of human CD52 antibody in previously treated chronic lymphocytic leukemia. European Study Group of CAMPATH-1H Treatment in Chronic Lymphocytic Leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1997;15(4):156774. Rai KR, Freter CE, Mercier RJ, Cooper MR, Mitchell BS, Stadtmauer EA, et al. Alemtuzumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients who also had received fludarabine. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2002;20(18):3891-7. Keating MJ, Flinn I, Jain V, Binet JL, Hillmen P, Byrd J, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood. 2002;99(10):3554-61. Elter T, Borchmann P, Schulz H, Reiser M, Trelle S, Schnell R, et al. Fludarabine in combination with alemtuzumab is effective and feasible in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(28):7024-31. Elter T, Gercheva-Kyuchukova L, Pylylpenko H, Robak T, Jaksic B, Rekhtman G, et al. Fludarabine plus alemtuzumab versus fludarabine alone in patients with previously treated chronic lymphocytic leukaemia: a randomised phase 3 trial. The lancet oncology. 2012;12(13):1204-13. Kennedy B, Rawstron A, Carter C, Ryan M, Speed K, Lucas G, et al. Campath1H and fludarabine in combination are highly active in refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2002;99(6):2245-7. Lundin J, Kimby E, Bjorkholm M, Broliden PA, Celsing F, Hjalmar V, et al. Phase II trial of subcutaneous anti-CD52 monoclonal antibody alemtuzumab (Campath-1H) as first-line treatment for patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Blood. 2002;100(3):768-73. Osterborg A, Foa R, Bezares RF, Dearden C, Dyer MJ, Geisler C, et al. Management guidelines for the use of alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2009;23(11):1980-8. Geisler C, van 't Veer M, van Putten W, Jurlander J, Walewski J, Tjonnfjord G, et al. Immunochemptherapy with low-dose subcutaneous, alemtuzumab plus oral fludarabine and cycklophosphamide is safe and induces more and deeper complete remissions in untreated patients with high-risk chronic lymphocytic leukemia than chemotherapy with FC alone. An early analysis of the randomized Phase III HOVON68 trial. . Blood. 2011;118. Hainsworth JD, Litchy S, Barton JH, Houston GA, Hermann RC, Bradof JE, et al. Single-agent rituximab as first-line and maintenance treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2003;21(9):1746-51. Huhn D, von Schilling C, Wilhelm M, Ho AD, Hallek M, Kuse R, et al. Rituximab therapy of patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2001;98(5):1326-31. 67 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. Itala M, Geisler CH, Kimby E, Juvonen E, Tjonnfjord G, Karlsson K, et al. Standard-dose anti-CD20 antibody rituximab has efficacy in chronic lymphocytic leukaemia: results from a Nordic multicentre study. Eur J Haematol. 2002;69(3):129-34. O'Brien SM, Kantarjian H, Thomas DA, Giles FJ, Freireich EJ, Cortes J, et al. Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2001;19(8):2165-70. Keating MJ, O'Brien S, Albitar M, Lerner S, Plunkett W, Giles F, et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(18):4079-88. Wierda W, O'Brien S, Wen S, Faderl S, Garcia-Manero G, Thomas D, et al. Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(18):4070-8. Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny P, Warzocha K, Loscertales J, Catalano J, et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010;28(10):1756-65. Tam CS, O'Brien S, Wierda W, Kantarjian H, Wen S, Do KA, et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008;112(4):975-80. Mulligan S, Gill D, Renwick W, Sulda M, Best O, Kuss B, et al. The safety and tolerability of oral fludarabine, +/- ral cyclophosphamide and iv rituximab therapy in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) aged =/>65 years - interim analysis From the Australian Leukemia and Lymphoma Group (ALLG) and CLL australian Research Consortium (CLLARC) CLL5 Study. Blood. 2010;116. Smolej L, Spacek M, Brychtova Y, Belada D, Schwarz J, Doubek M, et al. Low-dose fludarabine and cyclophosphamide combined with rituximab in the treatment of elderly/comorbid patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): preliminary report of project Q-lite by Czech CLL Study Group. Blood. 2010;116. Foa R, Ciolli S, Raimondo S, Del Poeta G, Lauria F, Forconi F, et al. Rituximab plus chlorambucil as initial treatment for elderly patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): effect of pre-treatment biological charecteristics and gene expression patterns on response to treatment. Blood. 2011;118. Hillmen P, Gribben J, Follows G, Milligan D, Sayala HA, Moreton P, et al. Rituximab plus chlorambucil in patients with CD20-positive B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL): final response analysis of an open-label phase II study. Blood. 2010;116. Fischer K, Cramer P, Busch R, Stilgenbauer S, Bahlo J, Schweighofer CD, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011;29(26):3559-66. Castro JE, James DF, Sandoval-Sus JD, Jain S, Bole J, Rassenti L, et al. Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2009;23(10):1779-89. 68 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. Bowen DA, Call TG, Jenkins GD, Zent CS, Schwager SM, Van Dyke DL, et al. Methylprednisolone-rituximab is an effective salvage therapy for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia including those with unfavorable cytogenetic features. Leukemia & lymphoma. 2007;48(12):2412-7. Coiffier B, Lepretre S, Pedersen LM, Gadeberg O, Fredriksen H, van Oers MH, et al. Safety and efficacy of ofatumumab, a fully human monoclonal antiCD20 antibody, in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: a phase 1-2 study. Blood. 2008;111(3):1094-100. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, Stilgenbauer S, Williams CD, Hellmann A, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabinerefractory chronic lymphocytic leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010;28(10):1749-55. Tam CS, O'Brien S, Lerner S, Khouri I, Ferrajoli A, Faderl S, et al. The natural history of fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia patients who fail alemtuzumab or have bulky lymphadenopathy. Leukemia & lymphoma. 2007;48(10):1931-9. Gonzalez D, Martinez P, Wade R, Hockley S, Oscier D, Matutes E, et al. Mutational status of the TP53 gene as a predictor of response and survival in patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the LRF CLL4 trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology.29(16):2223-9. Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D, Buhler A, Schlenk RF, Groner S, et al. Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;27(24):3994-4001. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, Dodd J, Dodd S, Oates M, et al. Alemtuzumab in combination with methylprednisolone is a highly effective induction regimen for patients with chronic lymphocytic leukemia and deletion of TP53: final results of the national cancer research institute CLL206 trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2012;30(14):1647-55. Stilgenbauer S, Cymbalista F, Leblond V, Delmer A, Mack S, Bühler A, et al. Alemtuzumab plus oral Dexamethasone, followed by a Alemtuzumab maintenance or Allogeneic transplantation in ultra high-risk CLL : Updated results frpm a Phase II study of the GCLLSG and FCGCLL/MW. Blood. 2012;120. Ferrajoli A, Lee BN, Schlette EJ, O'Brien SM, Gao H, Wen S, et al. Lenalidomide induces complete and partial remissions in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008;111(11):5291-7. Sher T, Miller KC, Lawrence D, Whitworth A, Hernandez-Ilizaliturri F, Czuczman MS, et al. Efficacy of lenalidomide in patients with chronic lymphocytic leukemia with high-risk cytogenetics. Leukemia & lymphoma. 2010;51(1):85-8. Ferrajoli A, O'Brien S, Wierda W, Faderl S, Estrov Z, Pasia M, et al. Combination therapy with Lenalidomide and Rituximab in patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood. 2009;114. Keating MJ, O'Brien S, Kontoyiannis D, Plunkett W, Koller C, Beran M, et al. Results of first salvage therapy for patients refractory to a fludarabine regimen in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia & lymphoma. 2002;43(9):1755-62. Thornton PD, Matutes E, Bosanquet AG, Lakhani AK, Grech H, Ropner JE, et al. High dose methylprednisolone can induce remissions in CLL patients with p53 abnormalities. Ann Hematol. 2003;82(12):759-65. 69 85. Chanan-Khan A, Miller KC, Musial L, Lawrence D, Padmanabhan S, Takeshita K, et al. Clinical efficacy of lenalidomide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2006;24(34):5343-9. 86. Dreger P, Montserrat E. Autologous and allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2002;16(6):985-92. 87. Gine E, Moreno C, Esteve J, Montserrat E. The role of stem-cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia risk-adapted therapy. Best Pract Res Clin Haematol. 2007;20(3):529-43. 88. Dreger P, Stilgenbauer S, Benner A, Ritgen M, Krober A, Kneba M, et al. The prognostic impact of autologous stem cell transplantation in patients with chronic lymphocytic leukemia: a risk-matched analysis based on the VH gene mutational status. Blood. 2004;103(7):2850-8. 89. Brion A, Mahe B, Kolb B, Audhuy B, Colombat P, Maisonneuve H, et al. Autologous transplantation in CLL patients with B and C Binet stages: final results of the prospective randomized GOELAMS LLC 98 trial. Bone marrow transplantation. 2012;47(4):542-8. 90. Michallet M, Dreger P, Sutton L, Brand R, Richards S, van Os M, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: results of European intergroup randomized trial comparing autografting versus observation. Blood.117(5):1516-21. 91. Sutton L, Chevret S, Tournilhac O, Divine M, Leblond V, Corront B, et al. Autologous stem cell transplantation as a first-line treatment strategy for chronic lymphocytic leukemia: a multicenter, randomized, controlled trial from the SFGM-TC and GFLLC. Blood.117(23):6109-19. 92. Hill J, Walsh RM, McHam S, Brody F, Kalaycio M. Laparoscopic splenectomy for autoimmune hemolytic anemia in patients with chronic lymphocytic leukemia: a case series and review of the literature. Am J Hematol. 2004;75(3):134-8. 93. Rosen M, Brody F, Walsh RM, Tarnoff M, Malm J, Ponsky J. Outcome of laparoscopic splenectomy based on hematologic indication. Surgical endoscopy. 2002;16(2):272-9. 94. Oscier D, Fegan C, Hillmen P, Illidge T, Johnson S, Maguire P, et al. Guidelines on the diagnosis and management of chronic lymphocytic leukaemia. British journal of haematology. 2004;125(3):294-317. 95. Horowitz J, Smith JL, Weber TK, Rodriguez-Bigas MA, Petrelli NJ. Postoperative complications after splenectomy for hematologic malignancies. Annals of surgery. 1996;223(3):290-6. 96. Stamou KM, Toutouzas KG, Kekis PB, Nakos S, Gafou A, Manouras A, et al. Prospective study of the incidence and risk factors of postsplenectomy thrombosis of the portal, mesenteric, and splenic veins. Archives of surgery (Chicago, Ill : 1960). 2006;141(7):663-9. 97. Svensson M, Wiren M, Kimby E, Hagglund H. Portal vein thrombosis is a common complication following splenectomy in patients with malignant haematological diseases. Eur J Haematol. 2006;77(3):203-9. 98. Winslow ER, Brunt LM, Drebin JA, Soper NJ, Klingensmith ME. Portal vein thrombosis after splenectomy. American journal of surgery. 2002;184(6):631-5; discussion 5-6. 99. Pietrabissa A, Moretto C, Antonelli G, Morelli L, Marciano E, Mosca F. Thrombosis in the portal venous system after elective laparoscopic splenectomy. Surgical endoscopy. 2004;18(7):1140-3. 100. Uhnoo I, Lepp T. [Life-threatening infection in splenectomised patients is preventable. But this requires better vaccination routines, education and antibiotic prophylaxis]. Lakartidningen.109(32-33):1406-10. 70 101. Lowry L, Smith P, Qian W, Falk S, Benstead K, Illidge T, et al. Reduced dose radiotherapy for local control in non-Hodgkin lymphoma: a randomised phase III trial. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology.100(1):86-92. 102. Weinmann M, Becker G, Einsele H, Bamberg M. Clinical indications and biological mechanisms of splenic irradiation in chronic leukaemias and myeloproliferative disorders. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2001;58(3):235-46. 103. Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, Barrientos JC, Kay NE, Reddy NM, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. The New England journal of medicine. 2014;371(3):213-23. 104. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Burger JA, Blum KA, Coleman M, et al. Three-year follow-up of treatment-naive and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood. 2015;125(16):2497-506. 105. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. The New England journal of medicine. 2014;370(11):997-1007. 106. Coutre SE, Barrientos JC, Brown JR, de Vos S, Furman RR, Keating MJ, et al. Management of adverse events associated with idelalisib treatment - expert panel opinion. Leukemia & lymphoma. 2015:1-20. 107. Goede V, Fischer K, Busch R, Engelke A, Eichhorst B, Wendtner CM, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. The New England journal of medicine. 2014;370(12):1101-10. 108. Hillmen P, Robak T, Janssens A, Babu KG, Kloczko J, Grosicki S, et al. Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet. 2015. 109. Wadhwa PD, Morrison VA. Infectious complications of chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol. 2006;33(2):240-9. 110. Ravandi F, O'Brien S. Immune defects in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer immunology, immunotherapy : CII. 2006;55(2):197-209. 111. Rossi G, Pelizzari A, Motta M, Puoti M. Primary prophylaxis with lamivudine of hepatitis B virus reactivation in chronic HbsAg carriers with lymphoid malignancies treated with chemotherapy. British journal of haematology. 2001;115(1):58-62. 112. Yagci M, Acar K, Sucak GT, Aki Z, Bozdayi G, Haznedar R. A prospective study on chemotherapy-induced hepatitis B virus reactivation in chronic HBs Ag carriers with hematologic malignancies and pre-emptive therapy with nucleoside analogues. Leukemia & lymphoma. 2006;47(8):1608-12. 113. Kalin M. Pneumocystisinfektioner. Information från Läkemedelsverket. 2005(6). 114. Thursky KA, Worth LJ, Seymour JF, Miles Prince H, Slavin MA. Spectrum of infection, risk and recommendations for prophylaxis and screening among patients with lymphoproliferative disorders treated with alemtuzumab*. British journal of haematology. 2006;132(1):3-12. 115. O'Brien SM, Keating MJ, Mocarski ES. Updated guidelines on the management of cytomegalovirus reactivation in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with alemtuzumab. Clin Lymphoma Myeloma. 2006;7(2):125-30. 116. Montserrat E, Rozman C. Chronic lymphocytic leukaemia: prognostic factors and natural history. Baillieres Clin Haematol. 1993;6(4):849-66. 117. Chapel HM, Bunch C. Mechanisms of infection in chronic lymphocytic leukemia. Semin Hematol. 1987;24(4):291-6. 118. Chapel H, Dicato M, Gamm H, Brennan V, Ries F, Bunch C, et al. Immunoglobulin replacement in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a comparison of two dose regimes. British journal of haematology. 1994;88(1):209-12. 71 119. Griffiths H, Brennan V, Lea J, Bunch C, Lee M, Chapel H. Crossover study of immunoglobulin replacement therapy in patients with low-grade B-cell tumors. Blood. 1989;73(2):366-8. 120. Jurlander J, Geisler CH, Hansen MM. Treatment of hypogammaglobulinaemia in chronic lymphocytic leukaemia by low-dose intravenous gammaglobulin. Eur J Haematol. 1994;53(2):114-8. 121. Hartkamp A, Mulder AH, Rijkers GT, van Velzen-Blad H, Biesma DH. Antibody responses to pneumococcal and haemophilus vaccinations in patients with B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Vaccine. 2001;19(1314):1671-7. 122. Sinisalo M, Aittoniemi J, Kayhty H, Vilpo J. Vaccination against infections in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia & lymphoma. 2003;44(4):649-52. 123. Sinisalo M, Aittoniemi J, Oivanen P, Kayhty H, Olander RM, Vilpo J. Response to vaccination against different types of antigens in patients with chronic lymphocytic leukaemia. British journal of haematology. 2001;114(1):107-10. 124. Cherif H, Landgren O, Konradsen HB, Kalin M, Bjorkholm M. Poor antibody response to pneumococcal polysaccharide vaccination suggests increased susceptibility to pneumococcal infection in splenectomized patients with hematological diseases. Vaccine. 2006;24(1):75-81. 125. Landgren O, Bjorkholm M, Konradsen HB, Soderqvist M, Nilsson B, Gustavsson A, et al. A prospective study on antibody response to repeated vaccinations with pneumococcal capsular polysaccharide in splenectomized individuals with special reference to Hodgkin's lymphoma. J Intern Med. 2004;255(6):664-73. 126. Sinisalo M, Vilpo J, Itala M, Vakevainen M, Taurio J, Aittoniemi J. Antibody response to 7-valent conjugated pneumococcal vaccine in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Vaccine. 2007;26(1):82-7. 127. Sinsalo M, Aittoniemi J, Kayhty H, Vilpo J. Haemophilus influenzae type b (Hib) antibody concentrations and vaccination responses in patients with chronic lymphocytic leukaemia: predicting factors for response. Leukemia & lymphoma. 2002;43(10):1967-9. 128. van der Velden AM, Mulder AH, Hartkamp A, Diepersloot RJ, van VelzenBlad H, Biesma DH. Influenza virus vaccination and booster in B-cell chronic lymphocytic leukaemia patients. European journal of internal medicine. 2001;12(5):420-4. 129. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, Foubert J, Link H, Osterborg A, et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. European journal of cancer. 2007;43(2):258-70. 130. Osterborg A, Boogaerts MA, Cimino R, Essers U, Holowiecki J, Juliusson G, et al. Recombinant human erythropoietin in transfusion-dependent anemic patients with multiple myeloma and non-Hodgkin's lymphoma--a randomized multicenter study. The European Study Group of Erythropoietin (Epoetin Beta) Treatment in Multiple Myeloma and Non-Hodgkin's Lymphoma. Blood. 1996;87(7):2675-82. 131. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, Dal Lago L, Donnelly JP, Kearney N, et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. European journal of cancer. 2011;47(1):8-32. 132. Pettengell R, Bosly A, Szucs TD, Jackisch C, Leonard R, Paridaens R, et al. Multivariate analysis of febrile neutropenia occurrence in patients with nonHodgkin lymphoma: data from the INC-EU Prospective Observational European Neutropenia Study. British journal of haematology. 2009;144(5):67785. 133. Guidelines on gamma irradiation of blood components for the prevention of transfusion-associated graft-versus-host disease. BCSH Blood Transfusion Task Force. Transfus Med. 1996;6(3):261-71. 72 134. Asai T, Inaba S, Ohto H, Osada K, Suzuki G, Takahashi K, et al. Guidelines for irradiation of blood and blood components to prevent post-transfusion graft-vs.-host disease in Japan. Transfus Med. 2000;10(4):315-20. 135. Orlin JB, Ellis MH. Transfusion-associated graft-versus-host disease. Current opinion in hematology. 1997;4(6):442-8. 136. Williamson LM, Warwick RM. Transfusion-associated graft-versus-host disease and its prevention. Blood Rev. 1995;9(4):251-61. 137. Leitman SF, Tisdale JF, Bolan CD, Popovsky MA, Klippel JH, Balow JE, et al. Transfusion-associated GVHD after fludarabine therapy in a patient with systemic lupus erythematosus. Transfusion. 2003;43(12):1667-71. 138. D'Arena G, Cascavilla N. Chronic lymphocytic leukemia-associated autoimmune hemolytic anemia. Leukemia & lymphoma. 2007;48(6):1072-80. 139. Hamblin T. Autoimmune disease and its management in CLL. In: Cheson BD, editor. Chronic Lymphoid Leukemias 2nd Edition2001. 140. Hodgson K, Ferrer G, Pereira A, Moreno C, Montserrat E. Autoimmune cytopenia in chronic lymphocytic leukaemia: diagnosis and treatment. British journal of haematology.154(1):14-22. 141. Visco C, Giaretta I, Ruggeri M, Madeo D, Tosetto A, Rodeghiero F. Unmutated IgVH in chronic lymphocytic leukemia is associated with a higher risk of immune thrombocytopenia. Leukemia. 2007;21(5):1092-3. 142. Visco C, Novella E, Peotta E, Paolini R, Giaretta I, Rodeghiero F. Autoimmune hemolytic anemia in patients with chronic lymphocytic leukemia is associated with IgVH status. Haematologica.95(7):1230-2. 143. D'Arena G, Capalbo S, Laurenti L, Del Poeta G, Nunziata G, Deaglio S, et al. Chronic lymphocytic leukemia-associated immune thrombocytopenia treated with rituximab: a retrospective study of 21 patients. Eur J Haematol.85(6):5027. 144. D'Arena G, Laurenti L, Capalbo S, D'Arco AM, De Filippi R, Marcacci G, et al. Rituximab therapy for chronic lymphocytic leukemia-associated autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol. 2006;81(8):598-602. 145. Dearden C. Disease-specific complications of chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:450-6. 146. Karlsson C, Hansson L, Celsing F, Lundin J. Treatment of severe refractory autoimmune hemolytic anemia in B-cell chronic lymphocytic leukemia with alemtuzumab (humanized CD52 monoclonal antibody). Leukemia. 2007;21(3):511-4. 147. Rossignol J, Michallet AS, Oberic L, Picard M, Garon A, Willekens C, et al. Rituximab-cyclophosphamide-dexamethasone combination in the management of autoimmune cytopenias associated with chronic lymphocytic leukemia. Leukemia.25(3):473-8. 148. D'Arena G, Cascavilla N. Chronic lymphocytic leukemia-associated pure red cell aplasia. Int J Immunopathol Pharmacol. 2009;22(2):279-86. 149. Borthakur G, O'Brien S, Wierda WG, Thomas DA, Cortes JE, Giles FJ, et al. Immune anaemias in patients with chronic lymphocytic leukaemia treated with fludarabine, cyclophosphamide and rituximab--incidence and predictors. British journal of haematology. 2007;136(6):800-5. 150. Dunleavy K, Tay K, Wilson WH. Rituximab-associated neutropenia. Semin Hematol.47(2):180-6. 151. Lai GG, Lim ST, Tao M, Chan A, Li H, Quek R. Late-onset neutropenia following RCHOP chemotherapy in diffuse large B-cell lymphoma. Am J Hematol. 2009;84(7):414-7. 152. Tsimberidou AM, Keating MJ. Richter's transformation in chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol. 2006;33(2):250-6. 153. Swerdlow S. Richter's syndrome. WHO classification of Tumors of Haematopoetic and Lymphoid Tissues 2008. 154. Molica S. A systematic review on Richter syndrome: what is the published evidence? Leukemia & lymphoma.51(3):415-21. 73 155. Rossi D, Cerri M, Capello D, Deambrogi C, Rossi FM, Zucchetto A, et al. Biological and clinical risk factors of chronic lymphocytic leukaemia transformation to Richter syndrome. British journal of haematology. 2008;142(2):202-15. 156. Seymour JF, Campbell J. Chronic lymphocytic leukemias. Richter's syndrome. 2001:459-83. 157. Fangazio M, De Paoli L, Rossi D, Gaidano G. Predictive markers and driving factors behind Richter syndrome development. Expert review of anticancer therapy.11(3):433-42. 158. Cheson BD. Chronic Lymphoid Leukemia 2nd Edition2001. 159. Robertson LE, Pugh W, O'Brien S, Kantarjian H, Hirsch-Ginsberg C, Cork A, et al. Richter's syndrome: a report on 39 patients. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1993;11(10):1985-9. 160. Bodet-Milin C, Kraeber-Bodere F, Moreau P, Campion L, Dupas B, Le Gouill S. Investigation of FDG-PET/CT imaging to guide biopsies in the detection of histological transformation of indolent lymphoma. Haematologica. 2008;93(3):471-2. 161. Bruzzi JF, Macapinlac H, Tsimberidou AM, Truong MT, Keating MJ, Marom EM, et al. Detection of Richter's transformation of chronic lymphocytic leukemia by PET/CT. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. 2006;47(8):1267-73. 162. Cwynarski K, van Biezen A, de Wreede L, Stilgenbauer S, Bunjes D, Metzner B, et al. Autologous and allogeneic stem-cell transplantation for transformed chronic lymphocytic leukemia (Richter's syndrome): A retrospective analysis from the chronic lymphocytic leukemia subcommittee of the chronic leukemia working party and lymphoma working party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology.30(18):2211-7. 163. Tsimberidou AM, Keating MJ. Richter syndrome: biology, incidence, and therapeutic strategies. Cancer. 2005;103(2):216-28. 164. Tsimberidou AM, O'Brien S, Khouri I, Giles FJ, Kantarjian HM, Champlin R, et al. Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter's syndrome treated with chemotherapy or chemoimmunotherapy with or without stem-cell transplantation. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2006;24(15):2343-51. 165. Brito-Babapulle V, Pittman S, Melo JV, Pomfret M, Catovsky D. Cytogenetic studies on prolymphocytic leukemia. 1. B-cell prolymphocytic leukemia. Hematol Pathol. 1987;1(1):27-33. 166. Ruchlemer R, Parry-Jones N, Brito-Babapulle V, Attolico I, Wotherspoon AC, Matutes E, et al. B-prolymphocytic leukaemia with t(11;14) revisited: a splenomegalic form of mantle cell lymphoma evolving with leukaemia. British journal of haematology. 2004;125(3):330-6. 167. Shvidel L, Shtalrid M, Bassous L, Klepfish A, Vorst E, Berrebi A. B-cell prolymphocytic leukemia: a survey of 35 patients emphasizing heterogeneity, prognostic factors and evidence for a group with an indolent course. Leukemia & lymphoma. 1999;33(1-2):169-79. 168. Bowen AL, Zomas A, Emmett E, Matutes E, Dyer MJ, Catovsky D. Subcutaneous CAMPATH-1H in fludarabine-resistant/relapsed chronic lymphocytic and B-prolymphocytic leukaemia. British journal of haematology. 1997;96(3):617-9. 169. Saven A, Lee T, Schlutz M, Jacobs A, Ellison D, Longmire R, et al. Major activity of cladribine in patients with de novo B-cell prolymphocytic leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1997;15(1):37-43. 170. Bartlett NL, Longo DL. T-small lymphocyte disorders. Semin Hematol. 1999;36(2):164-70. 74 171. Dearden C. How I treat prolymphocytic leukemia. Blood.120(3):538-51. 172. Dearden CE, Foss FM. Peripheral T-cell lymphomas: diagnosis and management. Hematology/oncology clinics of North America. 2003;17(6):1351-66. 173. Hoyer JD, Ross CW, Li CY, Witzig TE, Gascoyne RD, Dewald GW, et al. True T-cell chronic lymphocytic leukemia: a morphologic and immunophenotypic study of 25 cases. Blood. 1995;86(3):1163-9. 174. Jaffe E. Tumours of Haematopoetic and Lymphoid Tissues. WHO classification. 2001. p. 127-31. 175. Herling M, Khoury JD, Washington LT, Duvic M, Keating MJ, Jones D. A systematic approach to diagnosis of mature T-cell leukemias reveals heterogeneity among WHO categories. Blood. 2004;104(2):328-35. 176. Cao TM, Coutre SE. T-cell prolymphocytic leukemia: update and focus on alemtuzumab (Campath-1H). Hematology. 2003;8(1):1-6. 177. Matutes E, Brito-Babapulle V, Swansbury J, Ellis J, Morilla R, Dearden C, et al. Clinical and laboratory features of 78 cases of T-prolymphocytic leukemia. Blood. 1991;78(12):3269-74. 178. Dearden CE, Matutes E, Cazin B, Tjonnfjord GE, Parreira A, Nomdedeu B, et al. High remission rate in T-cell prolymphocytic leukemia with CAMPATH1H. Blood. 2001;98(6):1721-6. 179. Dohner H, Ho AD, Thaler J, Stryckmans P, Sonneveld P, de Witte T, et al. Pentostatin in prolymphocytic leukemia: phase II trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Leukemia Cooperative Study Group. Journal of the National Cancer Institute. 1993;85(8):658-62. 180. Mercieca J, Matutes E, Dearden C, MacLennan K, Catovsky D. The role of pentostatin in the treatment of T-cell malignancies: analysis of response rate in 145 patients according to disease subtype. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1994;12(12):2588-93. 181. Dearden CE, Khot A, Else M, Hamblin M, Grand E, Roy A, et al. Alemtuzumab therapy in T-cell prolymphocytic leukemia: comparing efficacy in a series treated intravenously and a study piloting the subcutaneous route. Blood.118(22):5799-802. 182. Hammarstrom L, Samuelsson J, Grimfors G. Subcutaneous gammaglobulin for patients with secondary hypogammaglobulinaemia. Lancet. 1995;345(8946):382-3. 75
© Copyright 2024