1. No category

Könshormoners farmakologi
januari 2015
Lars Westberg
Sektionen för farmakologi
Institutionen för neurovetenskap och fysiologi
Göteborgs universitet
lars.westberg@pharm.gu.se
Könshormoners farmakologi disposition
ESTROGEN OCH PROGESTERON
Fysiologi
Farmakologi:
Estrogenterapi
- HRT
- antikonception
- övriga indikationer
Antiprogesteron
Antiestrogener
Syntes
Kolesterol
17αOHpregnenolon
Progesteron
Dehydroepiandrosteron
17αOHprogesteron
Dihydrotestosteron
5alfa-reduktas
Estradiol
Aromatas
Pregnenolon
Androstenedion
Estron
Testosteron
Estriol
Estrogener
• Estradiol: ovariellt, mest potent
• Estron: menopausala estrogenet
• Estriol
• Syntes:
- Män/Premenopausala kvinnor – gonader, binjure, fettväv m.m.
- Postmenopausala kvinnor – binjure, fettväv
• Transport i blodet: bundet till albumin,
SHBG eller som fritt estrogen
• Receptorer: ER-alfa, ER-beta, Gper
Estradiolnivåer i serum
200
(pmol/l)
160
120
80
40
0
Premenopausal
Postmenopausal
women
Young
Middle- Elderly
aged
men
Adapted from Khosla et al. JCEM, 2001
Verkningsmekanism
Frisättningsreglering
-
Hypothalamus
GnRH
+
-
Hypofysen
Estrogen
Progesteron
LH och FSH
+
Äggstockarna
Menstruationscykeln
Östrogen
Progesteron
(+östrogen)
Ägglossning
Menstruation
FSH
LH
Ö
P
Follikelfas
Ovulationssfas
Lutealfas
Estrogen
Fysiologiska effekter hos kvinnor:
• Pubertet:
- utveckling av reproduktiva organ, sekundära könskaraktäristika
- hämning av skelettets tillväxtzoner
• Reglering av menstruationscykeln
• Reproduktionsorganen:
- stimulerar tillväxt av endometriet
- ökar tubulär kontraktilitet
- gör cervixsekretet mer genomträngligt för spermier
• Metabola effekter:
- stimulerar benmassan
- påverkar lipidmetabolism
• Koagulationssystemet
• CNS: neuroprotektiva effekter, humörpåverkan
Progesteron
Fysiologiska effekter hos kvinnor:
• Pubertet:
-
brösttillväxt
• Reglering av menstruationscykeln
• Reproduktionsorgan:
- utvecklar det sekretoriska endometriet
- minskar tubulär kontraktilitet
- cervixsekretet görs mindre genomträngligt för spermier
• Graviditet
• CNS: humörpåverkan
Farmakologi:
estrogen, gestagen
• Estrogener:
- endogena: estradiol, estron, estriol
- övriga molekyler med effekt på
estrogenreceptorer
• Gestagener:
- endogent: progesteron
- övriga molekyler med effekt på
progesteronreceptorn
Hormonal Replacement
Therapy (HRT)
Hormonell
substitutionsbehandling
efter menopaus
Hormonal Replacement Therapy (HRT)
• Behandlingsregimer
- Estrogen
- Estrogen och Gestagen
- Kontinuerlig eller sekventiell behandling
• Beredningsformer
- Tabletter
- Depotplåster
- Implantat
- Vaginalt inlägg
Menopausala besvär
Symtom
- Blodvallningar
- Svettningar
- Hjärtklappning
- Humörsvängningar, depression
- Sömnlöshet
- Vaginal slemhinneatrofi
- Urinvägsbesvär
 HRT har god effekt på dessa symtom
Ökad sjukdomsrisk efter menopaus
- Osteoporos
- Kardiovaskulärsjukdom
- Demens, Alzheimerssjukdom
HRT och osteoporos
•”Post-menopausal osteoporosis”
•(Albright et al, Trans Assoc Am Phys,
1940)
•
Fuller Albright, 1900-1969
Menopaus = estrogenbrist
.
Estrogen och skelett - djurmodeller
Ovariectomy (ovx)  menopaus = estrogen deficiency
 Trabecular bone
trabecular thickness
 Cortical bone
endosteal bone formation
 cortical thickness
Börjesson A E et al. PNAS
2011;108:6288-6293
Estrogen och skelett - mekanismer
Estrogen
Indirect effects
Direct effects
- Calcium homeostasis
- Immune system
- Other…
- Osteoclasts
- Osteoblasts
- Osteocytes
Bone
- Decreased bone turnover
HRT och kardiovaskulärsjukdom
Coronary Artery Atherosclerosis: Effect of
Estrogen (CEE) and Estrogen/Gestagen
(CEE/MPA) in Postmenopausal Monkeys
*
Coronary Artery
Intimal Area (mm2)
*
P = NS
(n = 31)
(n = 27)
*P < .05 vs control.
Adapted from Clarkson TB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5396-404.
(n = 29)
Observational Studies of CVD Risk and ERT/HRT
Rosenberg (1993)
Mann (1994)
Psaty (1994)
Sidney (1997)
Grodstein (1999)
Swedish cohort
Grodstein (2000)
Nurses’ Health Study
ERT
HRT
Varas-Lorenzo (2000)
0.25
0.50
1.0
2.0
Relative Risk (95% CI)
4.0
Women’s Health Initiative (WHI)
Set of clinical trials
Aim: Role of HRT (estrogen) for cardiovascular
disease, fracture risk, breast and colon cancer
Age:
50 - 79 years (mean 63,5)
Treatment: - Estrogen/Gestagen (CEE/MPA) vs.placebo
- Estrogen (CEE) vs. placebo
Duration:
5,2 years
Number:
> 16 000 women
Results:
Beneficial effect on bone mass and decreased fracture risk.
Ended prematurely due to increased risk of breast cancer,
cardiovascular disease and dementia
WHI studies – E/G and E-only arms
"hazard ratio"
Cardiovascular Dis.
Estrogen/Gestagen
1.29; 1.0-1.59
95% CI
Estrogen
0.91; 0.75-1.12
Deep V. Thrombosis 2.11; 1.58-2.82
1.47; 1.04-2.08
Stroke
1.41; 1.07-1.72
1.39; 1.10-1.77
Breast cancer
1.26; 1.00-1.59
0.77; 0.59-1.01
Fractures
0.66; 0.45-0.98
0.70; 0.63-0.79
Colon cancer
0.63; 0.43-0.92
1.08; 0.75-1.55
Förebyggande HRT
Indikation:
- Osteoporos
Risker med HRT
• Bröstcancer
• Livmodercancer
• Ventrombos
• (Kranskärlssjukdom)
Endometrial hyperplasia after 12 months
treatment
(n=296)
1mg E2 +
0.1 mg
NETA
(n=294)
1mg E2
+0.25mg
NETA
(n=291)
247
249
251
1mg E
2
Women with
histological
evaluation
Endometrial
hyperplasia
1mg E2 +
0.5mg
NETA
(n=295)
241
36 (14.6%) 2 (0.8%)* 1 (0.4%) * 1 (0.4%)*
* significantly (p<0.001) different from 1mg E2
Kurman RJ et al , 2000
 Gestagen-tillägg förebygger riskökning
för endometriecancer
SERM - Selektiva
estrogenreceptormodulatorer
•
•
•
•
-
Preparat: raloxifen
Indikationer
Osteoporosprofylax till postmenopausala
kvinnor
Verkningsmekanism
Vävnadsselektiv effekt, både agonist och
antagonist
Biverkningar
Venös tromboembolism, blodvallningar
SERM – Verkningsmekanism
Endometrium
Bröst
Ben
Estrogen
+++
+++
+++
Tamoxifen
+
-
+
Raloxifen
-
-
++
Tibolon
•
-
Indikationer
Menopausala besvär
Osteoporosprofylax
•
-
Verkningsmekanism
Tibolon metaboliseras till tre aktiva metaboliter
med estrogen-, gestagen- eller androgeneffekter
Tibolon – Verkningsmekanism
ER
AR
PR
ER
Tibolon
•
-
Indikationer
Menopausala besvär
Osteoporosprofylax
•
-
Verkningsmekanism
Tibolon metaboliseras till tre aktiva metaboliter
med estrogen-, gestagen- eller androgeneffekter
•
-
Biverkningar/Risker
Endometriecancer, Stroke, Bröstcancer
Antikonception
Kombinationspreparat
Gestagenpreparat
Akut p-piller
Antikonception
Effektivitet
Glömskemarginal
Biverkningar
Metod
Pearl Index
Kombinerade hormonella metoder
0,5–1,5
Oralt mellandosgestagen
0,5–1,5
Oralt lågdosgestagen
2–6
Högdosgestagen för injektion
0,1–0,5
Subkutana implantat
0,1–1,0
Hormonspiral
0,2–0,6
Kopparspiral (kopparyta >250 mm2)
0,7–1,0
Kondom
3–14
Pessar
6–20
Naturlig familjeplanering
2–20
Laktationsamenorré
0,8–1,2
Sterilisering (kvinna/man)
0,1–0,5
Antikonception
• Verkningsmekanism
- Estrogen hämmar FSH sekretion via negativ feed-back och
därmed även follikelutvecklingen
- Gestagen hämmar LH sekretion via negativ feed-back och
därmed även ovulationen
- Gestagen gör cervixsekret mindre genomträngligt för spermier
- Estrogen och gestagen tillsammans påverkar endometriet så
att implantation av befruktat ägg försvåras.
Antikonception
• Kombinationspreparat
- Estrogen: etinylestradiol, estradiolvalerat
- Gestagener:
2:a generat..: testosteronderivat – levonorgestrel
3:e generat.: progesteronderivat – desogestrel
4:e generat.: spironolaktonderivat – drospirenon
- Beredningsformer:
tablett, vaginalinlägg, depotplåster
- Uppehåll för blödning
- Cyklisk dosering
Kombinationsprep - Tabletter
Monofasiska vs. di-/trifasiska
Dos
Monofaspreparat
Estrogen
Gestagen
Dag
Trefaspreparat
Dos
Estrogen
Gestagen
1
7
14
21
Dag
Gestagenmetoder
• Tabletter
Lågdosgestagen (Minipiller)
Mellandosgestagen
– Tas alla dagar
- Tas alla dagar
– Begränsad effekt på ägglossning - Effekt på ägglossning
– Ffa sekundära effekter
(Cerazette®)
(Mini-Pe®)
• P-stav
– Implantation subkutant, effekt beroende av vikt
– Kan bäras i 3-5 år
– Fullständig hämning av ovulationen
(Implanon®, Norplant®)
• P-spruta
– Ges var tredje månad
– Fullständig hämning av ovulationen
(Depo-Provera®)
• P-spiral
– Intrauterint
– Lokal gestageneffekt
(Levonova®)
Biverkningar vid antikonception
•
-
Estrogenberoende
Illamående, ödem, bröstspänning
•
-
Gestagenberoende
Ökad aptit/viktökning, nedstämdhet/depression,
minskad sexualdrift, benkramper
•
-
Estrogen & Gestagen-beroende
leverpåverkan, blödningsrubbningar
Interaktioner
Antibiotika och antiepileptika kan påverka nedbrytning av
hormonerna och således också dess effekter
Risker med antikonception
• Djup ventrombos
• Bröstcancer
• (Hypertension)
• (Hjärtinfarkt/Stroke)
Positiva hälsoeffekter av
kombinationspreparat
Minskad risk för:
Endometriecancer
Ovarialcancer
Minskad förekomst av:
Dysmenorré, PMS, benigna
ovarialcystor, rikliga
menstruationsblödningar, anemi
Akut p-piller
- Postkoitalantikonception
•
-
Yuzpe-metod
högdos av estrogen + gestagen
•
-
Gestagen-metod
Levonorgestrel - Norlevo®, Postinor®
Tas så snart som möjligt efter oskyddat samlag, inom 3 dygn.
Verkningsmekanism: fördröjer eller hämmar ägglossning via
effekter på negativ feedback
•
-
Progesteronreceptor-modulerare
Ulipristal - ellaOne®
Tas inom 5 dygn
Verkningsmekanism: fördröjer eller hämmar ägglossning via
effekter på negativ feedback ; hämmar follikelutvecklingen via
direkta effekter på follikeln; hämmar implantation av ägg
Övriga indikationer för
estrogenterapi
• Primär hypogonadism
• Primär amenorre
- cyklisk behandling med estrogen och
gestagen ger artificiel cykel
Antiprogesteron
• Indikation: ”abortpiller” - Används upp till
9:e graviditetsveckan
• Preparat: Mifepriston, ges ihop med
prostaglandin-analog som ger
kontraktioner i livmodern.
• Verkningsmekanism:
- Progesteronreceptor-antagonist.
Antiestrogener
• Estrogenreceptorantagonister
• Aromatashämmare
Antiestrogen
• Hormonberoende bröstcancer
1. Estrogenreceptor-antagonist – tamoxifen
2. Aromatashämmare – anastrozole
•
Infertilitet beroende på avsaknad av
ovulation
1. Estrogenreceptor-antagonist – klomifen
- Hämmar negativ-feedback vilket gör att
LH/FSH sekretionen induceras