Information från Läkemedelsverket nr 1 2015
Information Information från från Läkemedelsverket Läkemedelsverket Årgång 24 • supplement Årgång 26•• september nummer 12013 • februari 2015 sid 16 Sexuellt överförbara bakteriella infektioner – behandlingsrekommendation I Sverige, liksom i övriga världen, finns ett tilltagande problem med antibiotikaresistens vid behandling av bakteriella infektioner, även sexuellt överförbara infektioner (STI). Ett viktigt budskap i denna behandlingsrekommendation är att behandla STI på korrekt indikation och med rätt antibiotikum, detta för att nå full behandlingseffekt och undvika fortsatt resistensutveckling. sid 4 Antidepressiva läkemedel och risk för hyponatremi Hyponatremi kan förekomma i samband med användning av bland annat antidepressiva läkemedel. I den svenska biverkningsdatabasen finns 979 rapporter om hyponatremi varav nästan en tredjedel rör antidepressiva. Majoriteten av dessa rör kvinnor och äldre. Symtomen vid mild hyponatremi är ofta vaga och ospecifika, speciellt hos äldre, och kan vara lätta att förbise. sid 6 Öppna jämförelser av läkemedelsbehandling i landstingen I rapporten Öppna jämförelser av läkemedelsbehandlingar finns 26 indikatorer som jämför läkemedelsbehandlingar mellan landsting. Många områden uppvisar en gynnsam utveckling av läkemedelsanvändning: äldres läkemedelsanvändning förbättras, antibiotikaanvändningen minskar och hjärt-, kärl- och strokevården går åt rätt håll. Rapporten belyser också viktiga förbättringsområden, till exempel läkemedelsanvändning hos barn. sid 13 Information från Giftinformationscentralen (GIC) Vår nya sida med information från GIC tar i detta nummer upp deras erfarenhet av förgiftningar med NBOMe, en grupp hallucinogena substanser som förekommer som internetdroger i Sverige. En artikel som publicerats i Läkartidningen, som handlar om att drogen Spice ökat kraftigt, tas också upp. sid 62 Läkemedelsmonografier Acnatac (klindamycin och tretinoin) Attentin (dexamfetaminsulfat) sid 68 TLV informerar approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics www.lakemedelsverket.se www.lakemedelsverket.se L E DA R S I DA Läkemedelsverket fyller i år 25 år som fristående myndighet. Det var den första juli 1990 som dåvarande läkemedelsavdelningen inom Socialstyrelsen blev en egen myndighet. Socialstyrelsens läkemedelsavdelning i Uppsala hade sedan 1971 fört en självständig tillvaro i förhållande till Socialstyrelsen och i den historiska backspegeln kan utvecklingen med många nya ansvarsområden till självständig myndighet ses som naturlig. 1990 hade Läkemedelsverket knappt 200 anställda. Idag är Läkemedelsverket en av Uppsalas största arbetsplatser, en mellanstor myndighet med cirka 800 anställda. Nya ansvarsområden har tillkommit och arbetsområden har expanderat under resans gång. Granskning och bedöm- ning av kliniska prövningar, generiska produkter och EUmedlemskapet 1995 innebar många nya arbetsuppgifter. 2001 tillkom medicinteknik som ett nytt område. Omregleringen av apoteksmarknaden innebar även många nya uppgifter för Läkemedelsverket. Under de här 25 åren har läkemedelsfrågorna blivit allt mer uppmärksammade i samhället samtidigt som Läkemedelsverkets expertkunskaper blivit allt mer efterfrågade från industri, akademi, profession, allmänhet och media. Tidningen Information från Läkemedelsverket är en del i detta arbete att ge god läkemedelsinformation till er som är förskrivare, ett arbete som vi fortsätter att utveckla och ständigt förbättra. Hör gärna av er till oss med tips och idéer hur vi kan bli ännu bättre! Vi går nu in i ett nytt spännande jubileumsår med många nya och gamla utmaningar. I årets första nummer tar vi upp problematiken runt sexuellt överförbara bakteriella infektioner. I Sverige och i övriga världen ökar problemen med antibiotikaresistens. Detta gäller även antibiotika som används för att behandla sexuellt överförbara infektioner. Läkemedelsverket har därför tillsammans med Folkhälsomyndigheten inom ramen för ett regeringsuppdrag tagit fram behandlingsrekommendationer kring dessa infektioner, uppdraget är också en del av regeringens patientsäkerhetssatsning. Problemen med drogen Spice eskalerade under hösten och antalet frågor till Giftinformationscentralen ökade kraftigt under samma period. Läs mer om Spice och problematiken runt detta. Som vanligt finns många viktiga och intressanta frågor från er läsare och svar från Läkemedelsverket samt läkemedelsmonografier med i detta nummer av Information från Läkemedelsverket. Vill önska alla ett fortsatt gott 2015. Catarina Andersson Forsman Generaldirektör Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 E-post: tidningsredaktionen@mpa.se Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist, Sophia Persson Käll och Pernilla Örtqvist. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Medicinsk information ISSN 1101-7104 Tryck: Taberg Media AB, 2015 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 Fotograf: Nina Leijonhufvud. Fotograf: Henrik Lundström. 25 år i den svenska folk- och djurhälsans tjänst INNEHÅLL Innehåll Nyheter och rapporter Läkemedelsmonografier Hyponatremi och antidepressiva läkemedel .......................... 4 Öppna jämförelser 2014 – läkemedelsbehandlingar ................................................................... 6 En film om växtbaserade läkemedel ............................................ 7 Läkemedelsverkets expertmöten 2015 ...................................... 7 Procoralan (ivabradin) – nya rekommendationer för att minska risken för hjärtproblem ......................................... 7 Rekommendationer om antibiotikaprofylax gäller ........... 8 Läkemedelsverket föreslår pilot för elektronisk biverkningsrapportering ......................................................................... 9 Biverkningar av nationellt godkända läkemedel i EU:s öppna databas ............................................................................... 9 Stegvist godkännande – en samverkansmodell för nya läkemedel ........................................................................................ 10 Elva nya ämnen narkotikaklassade ............................................. 10 Höga halter av livsfarlig substans i ecstasytabletter .... 11 Läkemedelsverket har analyserat handlingsvägar för att uppnå minskad miljöpåverkan av läkemedel .............. 11 Acnatac (klindamycin och tretinoin) ......................................... 62 Attentin (dexamfetaminsulfat) ........................................................ 65 Frågor till Läkemedelsverket Frågor till Läkemedelsverket .......................................................... 12 Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar .............................................................................................. 68 Biverkningsblanketter Informationsblad om patientsäkerhet för medicintekniska produkter .................................................................. 76 Biverkningsrapportering ........................................................................ 77 Biverkningsrapportering, djur ............................................................. 79 Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer ...................................................................... 80 Giftinformationscentralen Giftinformationscentralen ................................................................ 13 Sexuellt överförbara bakteriella infektioner – Behandlingsrekommendation .................................................. 16 – Bakgrundsdokumentation ........................................................... 32 STI i öppenvård – diagnostik och handläggning av patienter med cystit/uretrit ......................................................... Antibiotika, resistens, riktlinjer – Sverige och globalt ... Klamydia ............................................................................................................ Lymfogranuloma venereum .............................................................. Mycoplasma genitalium ....................................................................... Gonorré .............................................................................................................. Syfilis .................................................................................................................... 33 36 40 45 48 53 58 I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 3 NYHE TER OCH R APPORTER Nyheter och rapporter Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat. Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om. Hyponatremi och antidepressiva läkemedel Läkemedelsverket önskar uppmärksamma förskrivare på förekomsten av hyponatremi i samband med användning av antidepressiva läkemedel. Vi har i den svenska biverkningsdatabasen fram till i mitten av december 2014 funnit 979 rapporter om hyponatremi, och nästan en tredjedel av dessa rör antidepressiva läkemedel (295 rapporter). Av dessa 295 rapporter berör 230 stycken kvinnor och majoriteten av rapporterna handlar också om personer som är 65 år eller äldre. hyponatremi mindre känd. I en undersökning av geriatriska patienter (> 60 år) på en psykiatrisk mottagning fann man en förekomst på 9,3 % hos de patienter som behandlades med antidepressiva läkemedel (2). ”Kvinnligt kön, ålder och antidepressiva läkemedel är riskfaktorer för att utveckla hyponatremi” Orsaker Hyponatremi kan orsakas av ett flertal tillstånd och sjukdoma r. Hyponatremi delas traditionellt in efter patientens vätskestatus och relationen mellan kroppsvatten och natrium. En av de vanligaste orsakerna är SIADH (Syndrome of Inappropriate ADH-secretion). Rubbningen beror på för hög insöndring av ADH i relation till plasmaosmolaliteten och kan uppstå vid till exempel cancersjukdom (ektopisk ADH-produktion) eller orsakas av läkemedel. Mekanismen hos antidepressiva läkemedel har ofta ansetts vara SIADH, men man har också framhållit att njuren skulle kunna vara extra känslig för ADH (2). Vi har fått rapporter om hyponatremi på de flesta antidepressiva läkemedlen: TCA (tricykliska antidepressiva), SSRI (specifika serotoninåterupptagshämmare), SNRI (specifika serotoninoch noradrenalinåterupptagshämmare) samt NASSA (noradrenalin- och specifik serotoninautoreceptorhämmare). Även för mianserin har enstaka rapporter om hyponatremi kommit in. En annan vanlig orsak till hyponatremi beror på behandling med framför allt tiaziddiuretika, men även antiepileptika, antipsykotika, NSAID och cytostatika (cyklofosamid) förekommer. Riskfaktorer för att utveckla hyponatremi anses vara kvinnligt kön, ålder, tidigare uppkommen hyponatremi och samtidig behandling med annat läkemedel som kan orsaka hyponatremi, till exempel tiaziddiuretika. Foto: Shutterstock. Symtom Förekomst Hyponatremi är en vanligt förekommande elektrolytrubbning och definieras vanligtvis som ett P/S-natrium på < 135 mmol/l. Bland sjukhusvårdade patienter uppges så många som 30 % ha detta problem och tillståndet medför också en sämre prognos jämfört med patienter som har ett normalt natrium (1). I andra populationer är frekvensen av 4 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 Tillståndet kan vara potentiellt livshotande, men symtomen beror främst på hur snabbt hyponatremin har utvecklats och delas ofta in i akut (< 48 timmar) eller kronisk (> 48 timmar). Patienter med akut hyponatremi har ofta mer uttalade symtom medan patienter med kronisk hyponatremi har lindrigare symtom oavsett P/S-Na. Kronisk hyponatremi kan ge relativt lindriga och vaga symtom trots låga värden. NYHE TER OCH R APPORTER Foto: Shutterstock. Vid måttligt sänkta värden kan patienten uppvisa kognitiva störningar som lätt kan missas vid en klinisk undersökning (och kanske kan misstas som symtom på patientens depression). samt balansstörningar som kan leda till fall och i värsta fall frakturer. Vid lägre P/S-Na tillkommer andra symtom som huvudvärk, illamående, kräkningar, muskelkramper, apati, nervositet och förvirring. I värsta fall kan detta leda till utveckling av hjärnödem och död. ”Antidepressiva läkemedel kan leda till hyponatremi hos äldre, ofta med vaga symtom” Här följer tre representativa fallbeskrivningar Fall 1 Rapport som berör en 82-årig kvinna med stroke, hypotyreos samt hypertoni i anamnesen. Behandling med citalopram inleddes i mitten av juni i dos om 20 mg dagligen efter kontakt med distriktsläkare. Efter cirka 6 veckors behandling blev patienten inlagd på sjukhus på grund av yrsel, trötthet och huvudvärk. Då visade sig patienten ha ett lågt natriumvärde (128 mmol/l). Vid inkomsten förelåg misstanke om subdural- hematom, då hon upprepade gånger fallit i hemmet. Utförd CT-skalle visade dock inga nya fynd jämfört med tidigare undersökning. Citaloprambehandlingen utsattes då man misstänkte att hennes symtom kunde bero på denna. Vid kontroll efteråt visar det sig att natriumvärdet blev normaliserat och patienten förbättrades kliniskt. Fall 2 86-årig kvinna med tidigare bröstcancer, djup ventrombos och förmaksflimmer. Har sedan några år tillbaka i tiden haft problem med nedstämdhet och ångest. Hon sätts in på escitalopram och inkommer akut två veckor efter insättandet på grund av förvirring och vårdas inneliggande på sjukhus. Man finner också en hyponatremi på 117 mmol/l. Escitalopram seponeras och kvinnan tillfrisknar. Inga andra orsaker till hyponatremin hittas. Fall 3 En 74-årig kvinna som nyligen varit inlagd på grund av misstänkt cerebrovaskulär sjukdom påbörjade behandling med paroxetin. Hon behandlades sedan tidigare med bendroflumetazid. En vecka efter start av behandling med paroxetin söker hon på grund av svaghet i hela kroppen och att hon ramlat ett flertal gånger. Under det föregående dygnet hade kvinnan haft frekventa diarréer och ätit och druckit dåligt. Provtagning visade låga elektrolyter, S-natrium 107 mmol/l I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 5 NYHE TER OCH R APPORTER (136–146 mmol/l), P-osmolalitet 242 mOsm/kg (280– 300 mOsm/kg) och S-kalium 2,7 mmol/l (3,3– 4,4 mmol/l). Man upptäckte även nytillkommen lång QTtid. Efter korrigering av elektrolyterna blev patienten bättre och kunde skrivas ut till hemmet. Läkemedelsverket vill med dessa fallbeskrivningar uppmärksamma den aktuella biverkningen. Symtomen vid mild hyponatremi är ofta okaraktäristiska, vaga och ospecifika, speciellt hos äldre patienter. Man har beskrivit trötthet, falltendens, yrsel med mera. Ofta har man sett att hyponat remin uppkommit efter några veckors behandling med anti- depressiva. Symtomens svårighetsgrad reflekterar ofta graden av hyponatremi men också hur fort problemet uppkommit, om det är akut eller kroniskt. Referenser 1. 2. Olsson K, Ohlin B: ABC om Hyponatremi. Läkartidningen. 2012;109:88–892. Mannesse C K, Jansen P A F, Van Marum R J, et al. Characteristics, prevalence, risk factor and underlying mechanism of hyponatremia in elderly patients treated with antidepressants. A cross-sectional study. Maturitas. 2013;76:357–363. Öppna jämförelser 2014 – läkemedelsbehandlingar Många områden uppvisar en gynnsam utveckling av läkemedelsanvändning. Äldres läkemedelsanvändning förbättras och antibiotikaanvändningen minskar. Andra viktiga områden saknar fortfarande bra indikatorer som belyser läkemedelsanvändning. Öppna jämförelser baseras på nationellt tillgänglig statistik och jämför den offentligt finansierade hälso- och sjukvården i Sverige på landstings- eller kommunnivå. I november 2014 publicerades den andra utgåvan av Öppna jämförelser av läkemedelsbehandlingar. Rapporten har tagits fram av Socialstyrelsen i samverkan med Läkemedelsverket och Sveriges Kommuner och Landsting. Arbetet har bedrivits i dialog med kontaktpersoner från landstingen. De 26 indikatorerna jämför läkemedelsbehandlingar mellan landsting och visar också utvecklingen över tid för riket. Urvalet ger en bred men inte fullständig bild av läkemedelsbehandling. Rapporten belyser även några områden där det pågår utveckling av nya läkemedelsindikatorer. Gynnsam utveckling av äldres läkemedelsanvändning Personer över 75 år använder i genomsnitt 4,7 läkemedel. De senaste årens ansträngningar för att minska förskrivningen av olämpliga läkemedel till äldre har dock gett tydligt resultat. Sedan 2005 har andelen personer över 75 år som hämtat ut recept på läkemedel som bör undvikas hos äldre minskat med 41 %. Användningen av antipsykotiska läkemedel har minskat med 46 % i samma åldersgrupp. Minskad antibiotikaförskrivning Förskrivningen av antibiotika i primärvården har fortsatt att minska, vilket kan kopplas ihop med de insatser som gjorts för att minska problemet med antibiotikaresistens. I samtliga landsting minskade antalet uthämtade antibiotikarecept jämfört med föregående år. I riket var minskningen 9 % sedan 2012. 6 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 God utveckling inom hjärt-kärlvården Också inom hjärt-, kärl- och strokevården går läkemedelsförskrivningen på många håll i önskad riktning. Allt fler patienter med förmaksflimmer och riskfaktor för stroke behandlas med antikoagulantia, och andelen patienter som behandlas med trombolys vid stroke ökar stadigt för varje år. ”De 26 indikatorerna jämför läkemedelsbehandlingar mellan landsting” Områden som inte uppvisar förbättring Det finns fortfarande stora regionala skillnader i läkemedelsförskrivningen inom flera områden, till exempel när det gäller behandling med vissa lugnande medel eller sömnmedel. Fortfarande finns det också utrymme för förbättringar i hur patienter informeras om läkemedel som förskrivs i primärvården. Utvecklingsområden Det f inns behov av att utveckla nya indikatorer, till exempel för att kunna följa upp läkemedelssäkerhet samt läkemedelsanvändningen hos barn. Förskrivningen av psykofarmaka till barn och unga fortsätter att öka och det f inns stora regionala skillnader i behandlingen. Denna typ av data är ännu inte användbar som indikator för sjukvårdens kvalitetsutvecklingsarbete, eftersom det saknas tillräcklig kunskap för att veta vad som är optimal nivå för förskrivningen. Den fullständiga rapporten finns att läsa på Socialstyrelsens webbplats, www.socialstyrelsen.se. NYHE TER OCH R APPORTER En film om växtbaserade läkemedel Läkemedelsverket har tagit fram en kort film (25 minuter) som tar upp det viktigaste om växtbaserade läkemedel. Filmen riktar sig till dig som är förskrivare. Se filmen om växtbaserade läkemedel på www.lakemedelsverket.se, fliken Hälso- & sjukvård. Läkemedelsverkets expertmöten 2015 Datum Behandlingsrekommendation 28–29 januari Behandling och profylax mot RS-infektion 12–13 mars Antibiotika till häst 26–27 mars Läkemedelsbehandling vid multipel skleros (MS) 15 april Behandling av kronisk hepatit C hos vuxna och barn – en uppdatering 6–7 maj Läkemedelsbehandling av vårdrelaterade pneumonier 22–23 september Läkemedelsbehandling vid adhd 18–19 november Läkemedelsbehandling av gikt Oktober/november 2015 Neuroleptika till barn Procoralan (ivabradin) – nya rekommendationer för att minska risken för hjärtproblem Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté PRAC avslutade i höstas en granskning av Procoralan och rekommenderade åtgärder för att minska risken för hjärtproblem såsom hjärtinfarkt och onormalt låg hjärtfrekvens. Den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté CHMP stödjer rekommendationerna och dess utlåtande har gått vidare till EU-kommissionen för legalt bindande beslut i alla medlemsstater. Procoralan innehåller ivabradin och används som symtomlindrande behandling av kärlkramp och för behandling av hjärtsvikt. PR AC:s utredning utmynnade i rekommendationer om patientens vilopuls inför behandlingsstart eller vid dosjustering, för när behandling ska avbrytas samt för användning tillsammans med andra läkemedel. Eftersom patienter som använder Procoralan löper ökad risk att utveckla förmaksflimmer rekommenderade PR AC särskild övervakning i detta avseende. PR AC poängterade dessutom att Procoralan, vid behandling av kärlkramp, endast är godkänt för symtomlindring. Tillgängliga data har inte visat att läkemedlet minskar antalet händelser såsom hjärtinfarkt eller dödsfall på grund av hjärtproblem. Rekommendationerna baseras på en granskning av slutgiltiga data från SIGNIFY-studien, vilken utvärderat om behandling med Procoralan hos patienter med kranskärlssjukdom (men utan hjärtsvikt) minskar antalet hjärt-kärlhändelser jämfört med placebo. I en grupp patienter med symtomgivande kärlkramp (Canadian Cardiovascular Society class II–IV) sågs en liten, men signifikant, ökning av den kombinerade risken för hjärt-kärldöd eller hjärtinfarkt utan dödlig utgång med Procoralan jämfört med placebo (3,4 % respektive 2,9 % årligen). Studiedata tydde även på en ökad risk för onormalt låg hjärtfrekvens (bradykardi) med Procoralan jämfört med placebo (17,9 % respektive 2,1 %). PR AC utvärderade även andra tillgängliga data om säkerhet och effekt för Procoralan som visade att risken för förmaksflimmer ökade hos patienter som behandlades med läkemedlet jämfört med en kontrollgrupp (4,86 % respektive 4,08 %). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 7 NYHE TER OCH R APPORTER PR AC noterade att patienterna i SIGNIFY-studien fått en högre startdos än rekommenderat (upp till 10 mg två gånger dagligen). PR AC ansåg inte att den högre dosen fullt ut förklarar studiefynden, men påminner om att startdosen vid kärlkramp inte bör överstiga 5 mg två gånger dagligen och att maxdosen inte bör överstiga 7,5 mg två gånger dagligen. CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) gav i slutet av november 2014 stöd åt PR AC:s rekommendationer. CHMP:s utlåtande har sänts vidare till EU-kommissionen för ett legalt bindande beslut i alla medlemsstater. Sammanfattning av de nya rekommendationerna • Nyttan fortsätter att överväga riskerna för Procoralan vid användning på godkända indikationer. På grund av en liten, men signifikant ökning av den kombinerade risken för kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och hjärtsvikt hos patienter med symtomgivande kärlkramp i SIGNIFY-studien, har rekommendationer utfärdats för att minska denna risk. Data från SIGNIFY-studien visade inte någon positiv effekt för Procoralan på kardiovaskulärt utfall hos kranskärlspatienter utan klinisk hjärtsvikt. Användningen har endast positiv effekt som symtomlindrande behandling hos patienter med kronisk stabil kärlkramp som inte kan behandlas med betablockerare, eller tillsammans med betablockerare om sjukdomen inte kan kontrolleras med betablockerare ensamt. Symtomlindrande behandling med Procoralan hos patienter med kronisk stabil kärlkramp ska endast påbörjas om patientens vilopuls är 70 slag per minut eller däröver. • • • • • • • • • Startdosen av Procoralan ska inte överstiga 5 mg två gånger dagligen och underhållsdosen ska inte överstiga 7,5 mg två gånger dagligen. Behandlingen med Procoralan ska avbrytas om symtomen på kärlkramp inte förbättrats inom tre månader. Avbrytande av behandlingen bör även övervägas om förbättringen är begränsad och om någon kliniskt relevant minskning av vilopulsen inte setts inom tre månader. Samtidig användning av Procoralan och verapamil eller diltiazem är nu kontraindicerad. Före behandlingsstart och om titrering övervägs ska upprepade mätningar av hjärtfrekvens, EKG eller ambulatorisk 24-timmarsmätning övervägas för att bestämma hjärtfrekvensen. Risken för att utveckla förmaksflimmer är förhöjd hos patienter som behandlas med Procoralan. Regelbunden övervakning avseende uppkomst av förmaksflimmer rekommenderas. Om förmaksflimmer uppkommer under behandlingen ska nytta/riskbalansen med fortsatt behandling noggrant utvärderas. Om vilopulsen minskar till under 50 slag per minut under behandlingen eller om patienten upplever symtom på bradykardi, ska dosen sänkas (lägsta dos är 2,5 mg två gånger dagligen). Om en vilopuls under 50 slag per minut eller bradykardisymtom kvarstår trots dosminskning, ska behandlingen avbrytas. Sjukvården kommer att informeras skriftligen om dessa nya rekommendationer och produktinformationen kommer att uppdateras i enlighet med dem. Rekommendationer om antibiotikaprofylax gäller Flera fall av inflammation i hjärtklaffar i England föranleder genomgång av engelska riktlinjer för antibiotikaprofylax. Läkemedelsverket avvaktar utredningen. Nuvarande rekommendationer gäller tills vidare. Läkemedelsverket har tagit del av publicerade data som visar att antalet fall av endokardit (inflammation i hjärtats klaffar) har ökat i England från 2008 till 2013. Det är oklart om ökningen har samband med de riktlinjer för antibiotikaprofylax som 2008 infördes i England av NICE (National Institute for Health and Care Excellence). Inom NICE pågår nu en analys av data och en granskning av de gällande riktlinjerna rörande antibiotikaprofylax. 8 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 Läkemedelsverket välkomnar den nu pågående utredningen inom den engelska myndigheten då de svenska rekommendationer för antibiotikaprofylax i tandvården som publicerats till stor del baseras på samma data som legat till grund för de engelska rekommendationerna. I avvaktan på resultatet från utredningen gäller fortfarande Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation ”Antibiotikaprofylax i tandvården” från 2012. NYHE TER OCH R APPORTER Läkemedelsverket föreslår pilot för elektronisk biverkningsrapportering Rapportering av biverkningar från sjukvården är en viktig del av säkerhetsövervakningen av läkemedel. Den kan förenklas genom att möjliggöra direktrapportering från hälso- och sjukvårdens egna informationssystem. Läkemedelsverket har på uppdrag av regeringen tagit fram ett förslag på en teknisk lösning där information kan hämtas direkt från patientens journal. Nästa steg bör vara ett pilotprojekt där Läkemedelsverket tillsammans med ett landsting vidareutvecklar och testar den fungerande tekniska lösningen. Rapportering av läkemedelsbiverkningar från sjukvården är en viktig del i säkerhetsövervakningen av läkemedel. Under 2013 inkom drygt 5 000 biverkningsrapporter från hälsooch sjukvården. I dag sker rapporteringen genom Läkemedelsverkets webbplats eller via pappersformulär. Med en lösning för rapportering kopplad till sjukvårdens egna informationssystem bedömer Läkemedelsverket att rapporteringen kommer att öka i både kvalitet och antal samt ge möjlighet till en snabbare rapportering. Efter en tidigare inlämnad förstudie till Socialdepartementet fick Läkemedelsverket i april 2013 ett regeringsupp- drag att utveckla och tillgängliggöra ett system som möjliggör elektronisk biverkningsrapportering för hela hälso- och sjukvården. Uppdraget har genomförts i samråd med SKL och flera andra aktörer. I slutrapporten beskrivs hela flödet från sjukvårdens informationssystem till Läkemedelsverkets biverkningssystem. Lösningsförslaget kallas SEBR A – Sjukvårdens Elektroniska Biverkningsrapportering. Läkemedelsverket föreslår att den befintliga infrastrukturen för nationell eHälsa ska användas för rapporteringen. Nästa steg i projektet föreslås bli ett pilotprojekt där systemet tas i bruk och testas av en eller flera sjukvårdsaktörer. Systemet med biverkningsrapporter från sjukvården har funnits sedan 1960-talet. 2008 infördes möjligheten för också patienter/konsumenter att själva rapportera biverkningar och den rapporteringen kan numera också göras elektroniskt. Att möjliggöra rapportering direkt från sjukvårdens informationssystem är ytterligare ett steg framåt i arbetet för säkrare läkemedel och läkemedelsanvändning, där biverkningsrapportering är av vikt för att upptäcka tidigare okända säkerhetsproblem med godkända läkemedel. Biverkningar av nationellt godkända läkemedel i EU:s öppna databas Biverkningsdatabasen EudraVigilance har sedan 2001 samlat biverkningsrapporter från EU:s medlemsstater för centralt godkända läkemedel. 2012 öppnades databasen och blev åtkomlig för allmänheten. Nu har ännu ett stort steg i utvecklingen tagits då även rapporter för 1 700 nationellt godkända läkemedel gjorts tillgängliga. Sedan i oktober 2014 finns möjlighet att via den EUgemensamma webbplatsen EudraVigilance få ta del av inrapporterade biverkningar och statistik för allvarliga biverkningsrapporter för 1 700 nationellt godkända substanser. Tidigare har registret endast innehållit biverkningsinformation om de produkter som varit centralt godkända i Europa. I databasen registreras rapporter om allvarliga misstänkta biverkningar från bland annat läkemedelstillverkare och nationella myndigheter. Läkemedelsverket, liksom den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA, önskar betona vikten av biverkningsrapportering från allmänheten, och att konsumenterna själva har möjlighet att biverkningsrapportera till sina nationella myndigheter. Svenska konsumenter kan rapportera biverkningar via Läkemedelsverkets webbplats, både via e-tjänst och på papper. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 9 NYHE TER OCH R APPORTER Stegvist godkännande – en samverkansmodell för nya läkemedel Stegvist godkännande syftar till att förbättra möjligheten för patienter med uttalade medicinska behov att snabbare få tillgång till nya läkemedel. En viktig förutsättning är starkare samverkan och dialog mellan sjukvård, myndigheter och läkemedelsindustrin. Det finns i dag inga regulatoriska hinder för stegvist godkännande och införande av nya läkemedel, visar en rapport från Läkemedelsverket. Regeringen uppdrog 2013 till Läkemedelsverket inom ramen för den nationella läkemedelsstrategin, att i samråd med Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) och Sveriges Kommuner och Landsting (SKL), studera olika internationella initiativ och processer för att stegvis godkänna och prissätta nya läkemedel. I uppdraget har också ingått att överväga en gemensam nationell position och föreslå åtgärder som bidrar till att processen utvecklas samt bedöma om den är förenlig med det europeiska regulatoriska systemet. En analys av hur stegvist godkännande kan komma att påverka processen för ordnat införande av nya läkemedel har också gjorts. I december 2014 överlämnades slutrapporten till regeringen, och i den konstateras att det finns en samsyn om behovet att gå vidare med ytterligare åtgärder som kan utveckla stegvist godkännande och finna former för hur vi kan bidra ur ett nationellt perspektiv. – Den svenska sjukvården och individbaserade register ger förutsättningar för en god infrastruktur för uppföljning och Sverige kan starkt bidra i den fortsatta utvecklingen av stegvist godkännande, säger Bror Jonzon vid Läkemedelsverket. Det är viktigt att samverkan mellan myndigheter, sjukvård och läkemedelstillverkare vidareutvecklas och startar tidigt under läkemedelsutvecklingen. Stegvist godkännande bygger vidare på tidigare regulatoriska initiativ för att stimulera läkemedelsutvecklingen i önskvärd riktning. Begrepp som Adaptive Licensing, Staggered Approval, och Medicines Adaptive Pathways to Patients används omväxlande internationellt för att beskriva konceptet stegvist godkännande. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA startade 2014 en pilotverksamhet för konceptet och har tagit en ledande internationell roll i denna utveckling. EMA bedömer att det inte krävs några egentliga förändringar i regelverket för att möjliggöra stegvist godkännande. Läkemedelsverket har idag en stark position inom europasamarbetet och kan i hög grad bidra till initiativ för stegvist godkännande. Rekommendationen i slutrapporten är att det behövs en fortsättning under 2015 i syfte att utveckla formerna för en nationell position i relation till projekt i den europeiska försöksverksamheten. Att praktiskt pröva förutsättningarna att i samarbete generera uppföljningsdata av regulatoriskt och hälsoekonomiskt värde är centralt. Det är också värdefullt att följa och bidra till utvecklingen inom den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) och andra internationella samarbeten och dessutom samverka med nationella initiativ som stödjer klinisk läkemedelsutveckling. Uppdraget har genomförts som en av 39 aktiviteter inom den nationella läkemedelsstrategin (NLS), en nationell kraftsamling kring prioriterade förbättringsområden inom läkemedelsområdet som startade 2011 och som samordnas av CBL-kansliet på Läkemedelsverket. – En säker, jämlik och innovativ läkemedelsbehandling utgör basen i NLS och det är därför angeläget att stegvist godkännande, och införande av nya läkemedel, som berör just detta, fortsätter att utvecklas i nära samverkan med berörda aktörer som till exempel TLV och SKL, säger Madeleine Wallding, direktör vid CBL-kansliet. Det finns flera andra initiativ som stödjer och angränsar till stegvist godkännande, till exempel projektet Samverkan mellan Myndigheter och Sjukvård (SAMMS) och NLS-insatserna ordnat införande och samordnad uppföljning. Rapporten ”Stegvist godkännande och införande av nya läkemedel. Slutrapport från Läkemedelsverket” finns att läsa på www.lakemedelsverket.se/Alla-nyheter/NYHETER-2014/Stegvist-godkannande---en-samverkansmodellfor-nya-lakemedel/ Elva nya ämnen narkotikaklassade Regeringen narkotikaklassade elva nya ämnen den 16 januari. På förslag av Folkhälsomyndigheten beslutade regeringen narkotikaklassa elva nya ämnen den 16 januari 2015 (SFS 2014:1480). Klassningen gäller de centralstimulerande ämnena alfa-PBP, 4F-alfa-PVP, 3,4-diklorometylfenidat, 4,4’-dimetylaminorex, p-MePPP och pentylon, de smärtstillande ämnena 3-MeO-PCP och 4-MeO-PCP samt halluci- 10 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 nogenerna 25I-NBMD, 25G-NBOMe och 25N-NBOMe. Inget av ämnena används för medicinska ändamål och tas därför in i Läkemedelsverkets förteckning över narkotika (se LVFS 2014:11). Från den 16 januari krävs tillstånd från Läkemedelsverket för att föra in eller ut ovanstående ämnen. Även för tillverkning, handel eller innehav, med de undantag som finns i lagen om kontroll av narkotika, krävs tillstånd. NYHE TER OCH R APPORTER Höga halter av livsfarlig substans i ecstasytabletter Giftinformationscentralen varnade under december för ecstasytabletter som orsakat minst ett svenskt dödsfall och ett flertal förgiftningsfall. En tablett som lämnats in av anhöriga har nu analyserats i Läkemedelsverkets laboratorium. Tabletten innehöll substansen PMMA i sådana mängder som kan ge kraftigt ökad kroppstemperatur, med svåra biverkningar som följd och i värsta fall dödlig utgång. Den analyserade tabletten var orangefärgad och femkantig med ett stort ”S” på båda sidorna. Tabletter med detta utseende var under julhelgen inblandade i flera svåra förgiftningsfall i Stockholmsområdet samt i ett senare fall i Malmö. – Tabletten tycks vara av samma slag som de som analyserats i Holland och PMMA-halten är så hög att den måste anses vara direkt livsfarlig, säger Erik Lindeman, läkare vid Giftinformationscentralen. Ecstasy innehåller normalt MDMA, en substans som ger euforiska ruseffekter. Substansen PMMA är en variant som kemiskt är enklare att framställa, och därför säljs som ecstasy, men som är betydligt farligare. Den tablett som har analyserats vid Läkemedelsverkets laboratorium innehöll 169 mg av substansen PMMA (p-metoxi-N-metylamfetamin), en substans som redan i doser på 40–50 mg kan ge kraftigt ökad kroppstemperatur. Detta påverkar flera organsystem och kan bland annat leda till hjärnsvullnad, cirkulationssvikt, sönderfall av muskel- och leverceller och i värsta fall till döden. – PMMA ger inte någon snabb och tydlig ruseffekt, varför missbrukaren kan förledas att tro att tabletterna är svaga och då kanske tar en till, säger Erik Lindeman. Detta medför att kroppen plötsligt utsätts för mycket stora doser av substansen. Tabletter med det beskrivna utseendet kan vara livsfarliga och bör under inga omständigheter konsumeras. Det går emellertid inte att utesluta att tabletter med annat utseende kan innehålla PMMA. Både PMMA och MDMA är narkotikaklassade, och därmed olagliga att sälja, köpa och inneha. Laboratorieresultaten har skickats till polisen och till andra europeiska myndigheter. Foto: Netherlands Forensic Institute. Läkemedelsverket har analyserat handlingsvägar för att uppnå minskad miljöpåverkan av läkemedel Läkemedelsverket redovisade i december regeringsuppdraget att analysera insatser för att minska miljöpåverkan av läkemedel vid produktion och användning. Rapporten presenterades för regeringen, och är en del av riksdagens beslutade etappmål för ökad miljöhänsyn i EU:s läkemedelslagstiftning och internationellt. I sin rapport har Läkemedelsverket identifierat handlingsvägar för hur ökad miljöhänsyn skulle kunna uppnås samt vilka effekter dessa har för hälsa och miljö, tillgången till läkemedel, utvecklingen av nya läkemedel och för läkemedelsföreta- gen. I enlighet med uppdraget förordade Läkemedelsverket inga handlingsvägar utan beskrev både för- och nackdelar med dessa. I rapporten analyserade även Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) möjliga effekter på pris, nytta och kostnadseffektivitet för läkemedel medan Kommerskollegium analyserade eventuella effekter på gränshandel, import samt internationell handel. Dessutom beskrev Naturvårdsverket och Kemikalieinspektionen översiktligt skador i miljön och på människors hälsa som läkemedel ger upphov till via miljöpåverkan respektive kostnaderna för dessa. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 11 ? F R ÅG O R T I L L L Ä K E M E D E L S V E R K E T Frågor till Läkemedelsverket Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Har du en fråga? Vi nås via e-post registrator@mpa.se eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 08.00–20.00. Jag är veterinär och har en fråga om karenstid. Om jag ordinerar ett läkemedel i en högre dos och med längre behandlingstid än vad som står angivet i produktinformationen, hur påverkas då karenstiden? Läkemedelsverket ansvarar för karenstider för godkända läkemedel som används enligt godkännandet samt för läkemedel som förskrivs på licens. Användning utöver detta är Livsmedelsverkets område och det är deras föreskrifter som gäller. Det är förskrivaren som ansvarar för att den tillämpade karenstiden är tillräcklig vid annan dosering/behandlingstid än den godkända och därför kan Läkemedelsverket eller Livsmedelsverket inte svara annat än högst generellt på frågor av den här typen. Om dosen av ett godkänt veterinärläkemedel ökas ska karenstiden förlängas i proportion till dosökningen. I Livsmedelsverkets föreskrift om karenstider LIVSFS 2009:3 (H65) anges i 3§ : ”Används en högre dosering av ett läkemedel än vad som anges i de av Läkemedelsverket godkända produktresuméerna tillämpas en karenstid som förlängs i proportion till höjningen av doseringen.” I Livsmedelsverkets föreskrifter finns dock inga uppgifter om justering av karenstid vid förlängd behandlingstid, utan förskrivande veterinär får göra sin bedömning utifrån kunskap om substansens farmakokinetik. Om den behandlingstid som anges i produktresumén är längre än tiden till jämviktskoncentration (steady state) kanske inte karenstiden alls behöver förlängas vid förlängd behandlingstid, men detta beror på administreringsvägen eftersom lokala rester på injektionsstället också behöver beaktas. Går det bra att dela tabletter i lika stora delar så länge de har brytskåra? Det är inte säkert att en tablett med brytskåra ger exakt en halv dos vid delning. Skåran kan vara avsedd endast för identifikation eller delning för att underlätta nedsväljning, det vill säga att båda halvorna ska tas. Skåran kan också helt sakna funktion. Om en tablett med skåra kan delas i två lika stora delar, med avsikt att ge halverad dos, ska det framgå av produktinformationen. Företaget måste då ha utfört speciella studier som visar att halvorna blir lika stora vid delning med hjälp av brytskåran. Jag är farmaceut och jobbar på apotek. Just nu får vi mycket frågor om CBD-olja och jag undrar vad CBDolja är? Olja som innehåller cannabidiol, även kallat CBD-olja eller hampaolja, är vanligtvis framställd ur cannabisplantor. Dessa oljor innehåller mindre mängder av det narkotiska 12 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 ämnet tetrahydrocannabinol, THC, och en större mängd av ett icke-narkotiskt ämne, cannabidiol (CBD). Alla oljor, extrakt eller andra beredningar som innehåller ett narkotiskt ämne, även i låga koncentrationer, omfattas av bestämmelserna i lagstiftningen om kontroll av narkotika. Det är därför inte tillåtet att inneha CBD-oljor utan recept från läkare. Man får inte heller ta in oljorna till Sverige via post. Jag har ett läkemedel som inte omfattas av läkemedelsförmånerna. Betyder det att det inte heller omfattas av Läkemedelsförsäkringen? Ett läkemedel kan ingå i Läkemedelsförsäkringen även om det inte omfattas av läkemedelsförmånerna. Läkemedelsförsäkringen är en frivillig försäkring som läkemedelsföretag kan ansluta sig till efter egen bedömning. De flesta läkemedelsföretag som verkar i Sverige är med i Läkemedelförsäkringen. Denna har ingen koppling till Läkemedelsverket eller någon annan myndighet. Information om vilka företag som deltar i Läkemedelsförsäkringen finns på Läkemedelsförsäkringens webbplats, www.lakemedelsforsakringen.se. Jag jobbar som sjuksköterska och hanterar olika läkemedel i mitt arbete. Jag är nu gravid och känner mig orolig för om jag kan påverkas av detta. Hur stor är risken att jag får i mig rester av läkemedel som kan komma att skada fostret? Det är fullt förståeligt att det är viktigt för dig att ta reda på om din arbetsmiljö kan medföra risker för ditt väntade barn. Läkemedelsverket rekommenderar därför att du tar upp detta med din arbetsgivare och berättar att du är orolig. Enligt Arbetsmiljöverkets föreskrifter (AFS 2007:5) är det arbetsgivaren som har ansvar för att göra en individuell riskbedömning med hänsyn till de förhållanden som gäller på arbetsplatsen. Du kan läsa mer om detta på Arbetsmiljöverkets webbplats, www.av.se. Läkemedelsverket ansvarar för godkännande av läkemedel och för läkemedelssäkerhet. Läkemedel som man vet kan medföra risker för foster om de hanteras under graviditet, som cytostatika, ska ha tydliga varningar i produktinformationen. Någon sammantagen bedömning av hur stor risken är att ditt väntade barn utsätts för risker på grund av de läkemedel som du hanterar på din arbetsplats kan vi tyvärr inte göra. G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N Giftinformationscentralen Den svenska Giftinformationscentralen (GIC) startade 1960 som en av de första i Europa. Sedan 2009 är GIC en självständig enhet inom Läkemedelsverket. GIC:s huvuduppgift är att per telefon informera sjukvård och allmänhet om risker och symtom vid olika typer av akut förgiftning samt att ge råd om lämplig behandling. Här följer information om aktuella frågeställningar inom vårt område. Vill du rådfråga GIC i samband med ett aktuellt förgiftningsfall kan du nå oss på vårt telefonnummer för sjukvårdspersonal; 08-7360384. Giftinformationscentralen har under 2014 publicerat totalt sju artiklar i Läkartidningen. Två av dessa presenterades kort i senaste numret av Information från Läkemedelsverket (nummer 6, 2014). Här följer en kort sammanfattning av ytterligare en av de publicerade artiklarna. Spice – syntetiska cannabinoider med riskabla effekter Under hösten 2014 har användningen av drogen Spice ökat påtagligt, vilket avspeglat sig i antalet joursamtal till GIC och även frekventa rapporter till massmedia. Spice är ett samlingsnamn för olika syntetiska cannabinoider, det vill säga cannabisliknande substanser som har adderats till torkade växtdelar avsedda för rökning i missbrukssyfte. Rökmixar innehållande syntetiska cannabinoider kan köpas på internet. Den som röker dessa kan inte säkert veta vilka substanser som har tillsatts och vilka doser det rör sig om. Man kan numera även köpa rent pulver innehållande syntetiska cannabinoider som är avsett för egentillverkning av rökmix enligt en enkel procedur med aceton som lösningsmedel. Bruk av dessa cannabinoider har i de flesta fall gett relativt lindriga symtom som till exempel takykardi och måttlig hypertension, illamående, kräkningar, huvudvärk, yrsel och tremor. I några fall har nyare varianter av syntetiska cannabinoider dock medfört allvarliga akuta symtom som medvetslöshet, kramper och stroke. Även akut njursvikt förekommer, vilket illustreras av en fallbeskrivning som återfinns i artikeln. Ett flertal olika cannabinoider har klassats som narkotika eller hälsofarlig vara. Sedan artikeln trycktes har ytterligare 24 olika cannabinoider blivit klassade som hälsofarlig vara, men nya substanser med okända egenskaper tillkommer hela tiden. Du kan läsa hela artikeln i Läkartidningen 47/2014. Giftinformationscentralens erfarenhet av förgiftningar med internetdrogen NBOMe NBOMe är samlingsnamnet för en grupp hallucinogena substanser som de senaste åren har förekommit som internetdroger i Sverige. Det finns ett tiotal olika NBOMesubstanser, varav flera är narkotikaklassade. Liksom för många andra internetdroger dyker det dock kontinuerligt upp nya varianter, modifierade för att kringgå narkotikalagstiftningen. NBOMe är potenta agonister på serotoninreceptorer av 2A-typ (5-HT2A) vilket ger hallucinogena effekter. De förekommer vanligtvis som så kallade blotters (färdigpreparerade papperslappar) som läggs under tungan och de säljs ofta under felaktigt namn, vanligen LSD eller ”laglig LSD”. Bakgrund NBOMe-substanser är, liksom många andra missbrukssubstanser, derivat av fenetylamin. Grundstrukturen för NBOMe härstammar från en speciell grupp av ringsubstituerade fenetylaminderivat som kallas 2C-hallucinogener (2C-X). Dessa substanser syntetiserades på 1970-talet av den amerikanske kemisten Alexander Shulgin. Typiskt för 2Csubstanserna är att de är potenta agonister på 5-HT2A-receptorn, vilket ger hallucinogena och psykedeliska effekterer (1,2). Exempel på ett annat känt ringsubstituerat fenetylaminderivat är ecstasy (Figur 1a). Genom att addera en MetOxiBensyl-grupp till kvävet (N) i 2C-strukturen skapas NBOMe-substanserna, till exempel 25I-NBOMe som bildas genom modifiering av 2C-I (Figur 1b). Resultatet blir substanser med ökad affinitet för 5-HT 2A-receptorn vilket gör dem mer potenta som serotoninagonister (3). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 13 G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N Figur 1a. Kemisk struktur för fenetylamin och dess derivat (ecstasy, 2C-I och 25I-NBOMe). Fenetylamin 2C-I 25I-NBOMe Ecstasy Figur 1b. 25I-NBOMe bildas genom att en metoxibensyl-grupp adderas till kväveatomen på 2C-I. + 2C-I = Metoxibensyl-grupp Potenta hallucinogena droger 25I-NBOMe Hallucinogena effekter ses vid doser mindre än 1 mg vilket motsvarar en mängd av cirka sex små saltkorn (4). Den höga potensen gör substanserna svåra att dosera vilket ökar risken för överdosering och därmed allvarliga förgiftningar. Användning av NBOMe kan ge en överstimulering av det serotonerga systemet med risk för serotonergt syndrom, speciellt i kombination med andra serotoninaktiva substanser. Symtom som har rapporterats från publicerade fall är hallucinationer, agitation, upprepade kramper, hypertension, takykardi, hypertermi, rabdomyolys och njursvikt (5–9). doser. En dos är cirka 7 × 7 mm stor, innehåller 600–1 000 µg aktiv substans och läggs i munnen för upptag via munslemhinnan (4,10). Effekten varar i cirka 8–10 timmar för 25I-NBOMe vilket är något kortare än för LSD (4). Det görs även beslag av NBOMe-substanser i pulverform och som flytande lösningar (10) vilket är mer riskabelt att använda på grund av svårigheten att dosera. Det finns flera rapporter om att NBOMe-substanser säljs som LSD (10), något som också bekräftas i det patientmaterial som vi har tittat på. Eftersom både NBOMe och LSD ofta säljs i form av blotters underlättas denna falska marknadsföring. Blotters Giftinformationscentralens erfarenhet NBOMe säljs ofta som så kallade blotters vilket är en vanlig beredningsform för högpotenta substanser, tidigare förknippat med framförallt LSD. Blotters tillverkas genom att färgglada, mönstrade ark av absorberande papper prepareras med den aktiva substansen upplöst i en vätska. Arken är perforerade så att de enkelt kan rivas av till mindre avdelade 14 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 I Sverige sågs NBOMe för första gången under 2011–2012, dels genom förfrågningar till Giftinformationscentralen (GIC) men även i beslag hos tull och polis. Under 2012–2013 konsulterades GIC i 24 sjukhusärenden där patienten hade uppgett intag av NBOMe-substanser, samt 36 ärenden med uppgift om LSD-intag. Urin- och blodprov som analyserats G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N inom ramen för STRIDA-projektet* under denna tidsperiod resulterade i 14 fall som var positiva för en eller flera NBOMesubstanser. Genomgång av journaler från de analytiskt bekräftade fallen visade en relativt lindrig symtombild med hallucinationer, motorisk oro, agitation, mydriasis, lätt takykardi och lätt temperaturstegring. I de flesta fall gick symtomen tillbaka spontant men i tre fall behövdes intravenös sedering med diazepam och/eller propofol för att lugna patienten. Det var nästan uteslutande unga män med en medelålder på 21 år (16–31 år). Nio personer använde blotters, en person snortade pulver från kapslar och i övriga fall var exponeringsvägen okänd. Patienterna uppgav själva att de tagit NBOMe (5 fall), LSD (4 fall) eller ”LSD-liknande” substanser (4 fall). I ett fall saknades uppgiften. Samtliga fall var dock negativa för LSD. *STRIDA-projektet är ett samverkansprojekt mellan Karolinska Institutet, Karolinska Universitetslaboratoriet och GIC för riskbedömning av internetdroger baserat på kliniska symtom och laboratorieanalyser (11). Fallbeskrivning En ung kvinna hittades utomhus uppvarvad, agiterad, förvirrad och hallucinatorisk. Polis larmades och körde henne till sjukhus. På akutmottagningen var hon fortsatt plockig, hallucinerade och så kraftigt motoriskt orolig att man måste hålla fast henne. Hon var också takykard (120/min), samt uppvisade mydriasis och stegrad kroppstemperatur (38,1 ºC). Enligt egna uppgifter hade hon tagit LSD men kunde inte redogöra för mängden. Diazepam gavs innan hon överflyttades till intensivvårdsavdelning där hon sederades ytterligare med propofol. När man några timmar senare släppte på sederingen var hon fortsatt agiterad, motoriskt orolig och desorienterad. Ytterligare några timmar senare klingade symtomen av och hon avvek på eget bevåg. Vid analys av blodprover fann man förekomst av 25I-NBOMe och cannabis. Minskad popularitet under 2014 Under 2014 har GIC fått kännedom om endast ett fåtal fall med intag av NBOMe-substanser vilket tyder på att populariteten har avtagit. En förklaring till detta kan vara att flera av substanserna, till exempel 25I-NBOMe och 25C-NBOMe, är narkotikaklassade sedan september 2013. Precis som för andra internetdroger kommer det ständigt nya varianter och idag är exempelvis 25I-NBF, 25I-NBOH och 25I-NBMD tillgängliga på försäljningssidor via internet. Hos tullen har man inte sett någon minskning av antalet NBOMe-beslag under första halvåret av 2014 jämfört med samma tidsperiod 2013 vilket talar för att dessa substanser fortfarande finns i omlopp trots att antal frågor till GIC har minskat. Referenser 1. Braden MR, Parrish JC, Naylor JC, et al. Molecular interaction of serotonin 5-HT2A receptor residues Phe339(6.51) and Phe340(6.52) with superpotent N-benzyl phenetylamine agonists. Mol Pharmacol 2006;70(6):1956-64. 2. Dean BV, Stellpflug SJ, Burnett AM, et al. 2C or not 2C: phenetylamine designer drug review. J Med Toxicol 2013;9(2):172-8. 3. Halberstadt AL, Geyer MA. Effects of the hallucinogen 2,5-dimethoxy-4-iodophenethylamine (2C-I) and superpotent N-benzyl derivatives on the head twitch response. Neuropharmacology 2014;77:2007. 4. Erowid. Spotlight on NBOMes: Potent Psychedelic Issues. Juli 2013 [2015-01-08]. www.erowid.org/chemicals/nbome/nbome_article1. shtml. 5. Rose SR, Poklis JL, Poklis A. A case of 25I-NBOMe (25-I) intoxication: a new potent 5-HT2A agonist designer drug. Clin Toxicol 2013;51(3):174-7. 6. Hill SL, Doris T, Gurung S, et al. Severe clinical toxicity associated with analytically confirmed recreational use of 25I-NBOMe: case series. Clin Toxicol 2013;51(6):487-92. 7. Poklis JL, Nanco CR, Troendle MM, et al. Determination of 4-bromo-2,5-dimethoxy-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]-benzeneethanamine (25B-NBOMe) in serum and urine by high performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry in a case of severe intoxication. Drug Test Anal 2013;6(7-8):764-9. 8. Stellpflug SJ, Kealey SE, Hegarty CB, et al. 2-(4-Iodo-2,5dimethoxyphenyl)-N-[(2-methoxyphenyl)methyl]ethanamine (25INBOMe): clinical case with unique confirmatory testing. J Med Toxicol 2014;10(1):45-50. 9. Kelly A, Eisenga B, Riley B, et al. Case series of 25I-NBOMe exposure with laboratory confirmation. Clin Toxicol 2012(50):702. 10. EMCDDA. EMCDDA-Europol Joint Report on a new psychoactive substance: 25I-NBOMe (4-iodo-2,5-dimethoxy-N-(2-methoxybenzyl)phenethylamine) 2014. http://www.emcdda.europa.eu/attachement s .c f m/at t _ 2 2 2581 _ E N _ E MC DDA-E u ro p ol _ Jo i nt % 2 0 Report_25I-NBOMe.pdf. 11. Helander A, Beck O, et al. STRIDA i kampen mot (o)lagliga Internetdroger. Läkartidningen 2011(108):2312-5. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 15 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Sexuellt överförbara bakteriella infektioner – behandlingsrekommendation I Sverige, liksom i övriga världen, finns ett tilltagande problem med antibiotikaresistens vid behandling av bakteriella infektioner. Detta gäller även antibiotika som används för att behandla sexuellt överförbara infektioner. Utbredd resistens har setts mot de antibiotika som används vid behandling av gonorré. På senare tid har resistens också uppträtt mot antibiotika som används för att behandla infektion med Mycoplasma genitalium. Det är därför av största vikt att behandla sexuellt överförbara bakteriella sjukdomar på korrekt indikation och med rätt antibiotikum, för att nå full behandlingseffekt och undvika fortsatt resistensutveckling. Ett viktigt budskap i rekommendationen är att behandling av misstänkt eller säkerställd sexuellt överförd bakteriell infektion med 1 g azitromycin peroralt som engångsdos bör undvikas. Inledning Mot bakgrund av det ökande problemet med antibiotikaresistens har Läkemedelsverket tillsammans med Folkhälsomyndigheten fått som regeringsuppdrag att utarbeta behandlingsrekommendationer som bland annat omfattar sexuellt överförbara bakteriella infektioner. Uppdraget utgör en del av regeringens patientsäkerhetssatsning. Den 3–4 september 2014 hölls ett expertmöte där behandling av sexuellt överförbara bakteriella sjukdomar diskuterades. Vid mötet deltog representanter för berörda medicinska specialiteter, tillsammans med experter från Läkemedelsverket och Folkhälsomyndigheten. Avsikten är att rekommendationerna från detta möte ska fungera som beslutsstöd för den enskilda läkaren vid behandling av dessa sjukdomar. Rekommendationerna baseras på vetenskaplig dokumentation och, när sådan saknas, på konsensusbeslut. Behandlingsrekommendationen är baserad på bakgrundsdokument, som innehåller sammanfattningar av aktuell vetenskap och erfarenhet avseende behandling av sexuellt överförbara bakteriella infektioner. Rekommendationerna har graderats utifrån NHS Research and Developments evidensgradering. Förstahandsrekommendationen kan därför i vissa fall ha en lägre rekommendationsgrad än de angivna alternativen. Detta motiveras i dessa fall av att modern vetenskaplig dokumentation saknas men att det finns omfattande och mångårig erfarenhet av användning av läkemedlet på angiven indikation. Smittskyddslagen och dess tillämpning Gonorré, syfilis och klamydia är allmänfarliga sjukdomar och därmed föreligger också smittspårningsplikt enligt smittskyddslagen (2004:168). Undersökning, diagnostik och behandling är kostnadsfritt för patienten. Eftersom dessa sjukdomar är smittspårningspliktiga måste provtag16 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 ning av aktuell(a) sexualpartner alltid ske innan eventuell partnerbehandling erbjuds. Ges partnerbehandling utan föregående provtagning av partner omöjliggörs fortsatt smittspårning i nästa led från en smittad partner. Behandlande läkare ansvarar för att förhållningsregler ges, smittspårning genomförs och att fallanmälan enligt smittskyddslagen görs. Mycoplasma genitalium lyder inte under smittskyddslagen och anmäls därför ej. ”Gonorré, syfilis och klamydia är allmänfarliga sjukdomar och lyder under smittskyddslagen” Aktuell(a) partner bör enligt praxis erbjudas behandling oberoende av provtagningsresultat för att påskynda handläggningen och förhindra återsmitta inom förhållandet. Tillfällig(a) partner provtas och får behandling vid positivt provsvar. Tidigare sexualpartner som kan ha smittats av eller överfört smittan till patienten ska också provtas. Partner under senaste året bör provtas och ges behandling vid positivt provsvar. Patienten ska erhålla muntliga och skriftliga förhållningsregler och att sådana givits ska dokumenteras i journalen, liksom att fallanmälan är gjord. Patienten är skyldig att minimera risken att föra smittan vidare och är också skyldig att informera sexualpartner om aktuell infektion vid samlag eller annan intim kontakt. För att inte riskera att sprida smittan vidare rekommenderas patienten sexuell avhållsamhet, alternativt nogsam kondomanvändning under hela samlaget vid allt slags penetrerande sex (oralt, vaginalt, analt), tills behandling har genomförts. Behandlande läkare eller annan hälso- och sjukvårdspersonal med särskild kompetens (ofta kurator, barnmorska eller sjuksköterska) ska genomföra smittspårning. Separata arbetsblad används och patienten har rätt till anonymitet gentemot sina sexuella kontakter. Dessa arbetsblad ska vara spårbara men hållas åtskilda från indexpatientens journal, eftersom de innehåller sekretessbelagd information om kontakternas provtagning och andra uppgifter som inte får finnas i indexpatientens journal. Regionala utbildningar ges i smittspårning och ett kunskapsunderlag för detta finns på www.socialstyrelsen.se. Egenvård, snabbtester och självtester Den som misstänker sig ha en sexuellt överförbar infektion (STI, Sexually Transmitted Infections) ska alltid kontakta sjukvården för undersökning, diagnostik och behandling. Med snabbtest för en sjukdom avses kvalitativa eller semikvantitativa medicintekniska produkter som används B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N enskilt eller i små serier för in vitro-diagnostik med icke-automatiserade tillvägagångssätt och som är avsedda att snabbt ge resultat. Dessutom finns även snabbtester som enligt tillverkarens avsikt ska kunna användas i hemmiljö av lekmän. Dessa tester är mest kända som självtester/hemtester. Snabbtester är alltså avsedda för vården och självtester är avsedda för privatpersoner. Båda typerna av tester ska vara CEmärkta. Det ställs högre krav på självtester eftersom användaren av dessa inte behöver ha medicinska förkunskaper för att kunna använda dem. Det förekommer nätförsäljning av icke CE-märkta självtester för exempelvis hiv och klamydia. Dessa tester är olagliga och inte tillförlitliga. Däremot finns det möjlighet för privatpersoner att ta prov på sig själva i hemmiljö för till exempel klamydia. Produkten som då beställs från nätet är ett CE-märkt provtagningskit (ska inte förväxlas med självtest då provet inte analyseras i hemmiljö). Provtagningskit finns oftast att köpa även på apotek. Privatpersonen tar provet på sig själv och skickar det till ett laboratorium enligt de anvisningar som anges på provtagningskitet. Antibiotika införskaffad av patienten själv utan vårdkontakt, via internet eller annan källa (till exempel receptfritt utlandsköp), ska inte användas på grund av risk för feldiagnos eller felbehandling samt risker med utebliven smittspårning. Det finns också risk för att patienten får fel antibiotikum, fel dos eller att produkten innehåller en helt annan substans än den som anges. Antibiotika för STI-behandling bör endast skrivas ut av förskrivare med kunskap om diagnostik och behandling av STI. Diagnostik och handläggning av misstänkt bakteriell STI i öppenvård Motiven för behandling av STI är, förutom att undvika allvarliga komplikationer, att eliminera symtom, förhindra vidare smittspridning och att minska risken för hiv-transmission som är ökad vid samtidig STI. ”Komplikationer utgörs av uppåtstigande infektion med risk för nedsatt fertilitet” Klinik En STI förlöper ofta symtomlöst. Symtom kan hos båda könen vara uretrit med miktionssveda och flytningar. Flytningar hos kvinnan är svårbedömda. Kvinnor med uretrit orsakad av STI har ofta även cervicit och kan ibland uppvisa olaga blödningar eller kontaktblödning. Beroende på bland annat sexualvanor kan STI förutom genitalt också uppträda i ögon, munhåla eller ändtarm. Buksmärta kan tyda på uppåtstigande infektion. Hematuri är inte vanligt vid STI. Cystit engagerar urinblåsan och orsakas inte av STI. Vid cystit förekommer ofta även tätare trängningar, frekventa miktioner samt värk/obehag över urinblåsan. Komplikationer utgörs av uppåtstigande infektion, såsom salpingit och epididymit, med risk för nedsatt fertilitet och även extrauterin graviditet. Att döma av de sparsamma data som för närvarande finns tillgängliga tycks komplikationsrisken vara lägre vid infektion med M. genitalium än vid klamydiainfektion. Handläggning Se även flödesschema för handläggning vid misstänkt urogenital STI i Figur 1. Bakgrund STI är vanligast bland sexuellt aktiva individer under 30 år. Infektionerna är ofta symtomlösa men kan också ge cystitsymtom och/eller uretritliknande besvär. Många STI upptäcks och behandlas på till exempel ungdomsmottagningar eller på särskilda mottagningar för STI, men en stor andel söker också på andra öppenvårdsmottagningar. Det är mycket svårt att enbart utifrån symtomen säkert skilja mellan urinvägsinfektion och STI. Båda infektionerna kan dessutom förekomma samtidigt. Det är idag vanligt att behandling ges enbart på symtombeskrivning, men man riskerar då att inte upptäcka en infektion där smittspårning och partnerbehandling är indicerad. Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium och Neisseria gonorrhoeae är allmänt kända agens som orsakar genital infektion (uretrit/cervicit) som smittar sexuellt, men andra bakterier och även virus kan i mindre omfattning vara etiologiska agens. Män Män under 30 år som söker för miktionssveda bör föranleda misstanke om STI, särskilt om det dessutom föreligger någon form av sekretion. Män i åldern 15–30 år har mycket sällan urinvägsinfektion (UVI). Direktmikroskopering eller urinsticka som visar leukocytos hos unga män stärker därför misstanken om STI. Vid negativt provsvar för C. trachomatis och kvarvarande besvär, bör prov för M. genitalium och N. gonorrhoeae tas. Vid svåra symtom eller tecken på epididymit kan man överväga att ta prov för samtliga agens (C. trachomatis, N. gonorrhoeae och M. genitalium) redan initialt. På många håll i landet får man från samma prov samtidigt svar på C. trachomatis och N. gonorrhoeae. Epidemiologi Klamydia är den vanligaste sexuellt överförbara bakteriella infektionen. En annan vanlig STI är M. genitalium. Eftersom den senare sjukdomen inte omfattas av smittskyddslagen finns ingen svensk nationell statistik över incidensen. Studier talar för att förekomsten i Sverige kan ligga på ungefär samma nivå som klamydiainfektion. I 20–40 % av fallen på STI-mottagningar finner man inte någon genes till symtomen. Kvinnor Vid täta trängningar och miktionssveda följs aktuellt vårdprogram för UVI. Initial STI-provtagning bör alltid övervägas; sexualanamnesen är här viktig. Om vaginala symtom som flytningar och/eller blödningar uppträder ska prov för STI tas, framför allt hos unga. Vid negativt provsvar för C. trachomatis och kvarvarande besvär bör prov för M. genitalium och N. gonorrhoeae tas. På många ställen erhålls rutinmässigt gonorrétestning då klamydiatestning görs. GyneI N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 17 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N kologisk undersökning, inklusive mikroskopi av wet smear, kan dessutom ofta påvisa eller utesluta samtidig bakteriell vaginos, Trichomonas vaginalis, eller svampinfektion. Samtliga Vid oskyddad sexuell kontakt bör provtagning för C. trachomatis erbjudas. Asymtomatiska personer som söker på grund av oro för STI bör erbjudas provtagning för C. trachomatis och eventuellt för hiv. Prov för gonorré bör erbjudas till den som haft sexuell kontakt med person från område med hög förekomst av gonorré samt till män som har sex med män (MSM). Övriga prover tas beroende på anamnes. Enligt smittskyddslagen har den som misstänker att han eller hon kan ha smittats av en allmänfarlig sjukdom skyldighet att låta undersöka sig, och sjukvården är då skyldig att utan kostnad för patienten ta de prover som är indicerade. På många håll ingår analys av såväl C. trachomatis som N. gonorrhoeae i samma provtagningskit. STI-mottagningar utför ofta diagnostisk mikroskopi av sekret från flytningar. Vid misstanke om gonorré tas prov även från svalg och ändtarm om oralsex eller receptivt analsex förekommit. Vanligtvis behöver inte C. trachomatis-prov tas från svalget vid heterosexuella kontakter eftersom isolerad förekomst av C. trachomatis i svalget är ovanligt (dock vanligare hos MSM än hos övriga). Ospecifik uretrit/cervicit Vid symtomatisk ospecifik uretrit med uttalade symtom (negativa STI-prover och fynd av leukocyter vid mikroskopi) hos män rekommenderas behandling med peroralt doxycyklin 100 mg 2 × 1 första dagen och 100 mg × 1 i ytterligare 8 dagar (Rekommendationsgrad D). Partner i ett pågående sexuellt förhållande bör erbjudas samma behandling efter provtagning. Vid persisterande eller återkommande symtom ges peroralt azitromycin 500 mg × 1 första dagen och 250 mg × 1 i ytterligare 4 dagar, alternativt peroralt doxycyklin 100 mg × 1 i 3 veckor (Rekommendationsgrad D). Det saknas idag evidens för att antibiotikabehandla alla kvinnor med cervicit där samtliga STI-prover är negativa. Klamydia Epidemiologi Ungefär 35 000 positiva fall av klamydia (C. trachomatis genotyp Ba, D–K) rapporteras varje år i Sverige. Av dessa är 57 % kvinnor och 43 % män. Andel positiva av provtagna män är cirka 10 % och av provtagna kvinnor cirka 6 %. Majoriteten av fallen finns i åldersgruppen 15–29 år. Andelen rapporterade fall där smittan har skett från en person med samma kön är liten (< 4 %). Klinik Hos mannen Uretrit är den vanligaste manifestationen, men infektionen är oftast inte symtomgivande eller ger så diskreta besvär att man inte söker vård. När symtom förekommer är det oftast miktionssveda och en vanligtvis genomskinlig eller svagt 18 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 färgad flytning. Uretritsymtomen brukar debutera en vecka, eller ibland något mer, efter smittotillfället. Irritation i urinrör utan relation till miktion förekommer, liksom balanit. Infektionen kan ge epididymit, oftast ensidig, och i sällsynta fall prostatit. Risken för infertilitet är sannolikt mycket låg. Det finns dock enstaka studier där förekomst av försämrad spermiemotilitet och minskat antal spermier har kunnat påvisas. ”Asymtomatisk infektion eller låggradiga besvär är mycket vanligt” Hos kvinnan Cervicit är den oftast förekommande manifestationen. Samlagsblödning, (färsk) mellanblödning och flytning är vanliga besvär. Uretritsymtom med miktionssveda förekommer. Liksom hos män är asymtomatisk infektion eller låggradiga besvär mycket vanligt. Besvären är ofta relaterade till en samtidigt förekommande bakteriell vaginos (> 30 %) och kan debutera 3–4 dagar efter smittotillfället, ibland senare. Direkt klamydiarelaterade symtom brukar debutera tidigast en vecka efter smittotillfället. En allvarlig komplikation är uppåtstigande infektion med endometrit och/eller salpingit. Den senare kan orsaka infertilitet, extrauterin graviditet och kronisk buksmärta. Salpingitbesvären kan vara diskreta men ändå orsaka infertilitet och extrauterin graviditet. För klinisk diagnos av UVI hos fertila kvinnor krävs att minst två av de tre kardinalsymtomen trängningar, pollakisuri och miktionssveda ska finnas. Vid miktionssveda ska alltid klamydia eller M. genitalium övervägas, liksom eventuellt gonorré, speciellt om partnerbyte förekommit under det senaste halvåret. Generellt bör C. trachomatis-prov erbjudas frikostigt till både män och kvinnor, oavsett om symtom förekommer, i synnerhet om patient önskar detta och om partnerbyte förekommit under det senaste året. Extragenitala besvär Konjunktivit orsakad av överföring av genitalsekret till ögats bindehinna är oftast initialt ensidig och ger påtagliga besvär. Rektal klamydia ger oftast inga symtom om den inte orsakas av genotyp L (lymfogranuloma venereum, LGV), men kan utgöra en reservoar för autoinokulation till genitalia hos kvinna. Påvisad klamydia i svalget (som nästan alltid är symtomlös) är ovanlig och sannolikt relativt kortvarig trots att orogenital sexuell kontakt är vanligt förekommande. Både män och kvinnor kan få en reaktiv artrit utlöst av klamydia. Nyfödda Barn kan smittas i samband med förlossning och efter några dagar få en konjunktivit, samt efter några veckor en ibland besvärlig pneumoni. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Figur 1. Handläggning vid misstanke om urogenital STI (ej sår, vårtor). Anamnes Symtom, partnerinfektion/symtom, utlandskontakt, MSM Inga symtom Symtom Smittspårning Gonorré Klamydia Gc-test KI-test KI-test Utlandskontakt1 MSM Provtagning Kl-test Kl-test Överväg Gc-test Överväg Gc-test Mg-test om KI-test neg Kl-test Gc-test Hiv-test Syfilistest Ej Hep B-vaccinerad: Hep B-test, erbjud MSM Hep B-vaccin Hiv-test erbjuds frikostigt till alla Behandling Kl+ Mg+ Gc+ Symtom, neg STI-prover STI-mottagning Kl-behandling Anmälan och smittspårning2 Förhållningsregler Uppföljning Kl+ Mg-behandling Råd för att undvika smitta Aktuell(a) partner provtas, behandlas enligt provsvar Mg+ Gc-behandling Anmälan och smittspårning2 Förhållningsregler Överväg ”Ospecifik Cystitinfektion”3 utredning prostatit av kvinnor hos män Klbehandling Aktuell partner provtas, överväg behandling Gc+ STI-mottagning Ej rutinmässigt Vid kvarstående symtom Kl och Mg ≥ 4 v efter påbörjad behandling Överväg Gc-test Ej rutinmässigt Vid kvarstående symtom Mg ≥ 4 v efter påbörjad behandling Överväg Gc-test Odling 3–7 dagar eller NAAT 2 veckor efter avslutad behandling MSM: Män som har sex med män, Kl: Klamydia, Gc: Gonorré, Mg: Mycoplasma genitalium, 1Anamnesuppgifter om land och risktagande påverkar val av prover, 2Se Socialstyrelsen: Smittspårning vid sexuellt överförbara infektioner, 3Leukocytos verifierad genom mikroskopi eller styrkt av urinsticka. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 19 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Diagnostik Provtagning bör rekommenderas alla som har haft en ny, oskyddad sexuell kontakt det senaste året och/eller som har cervicit- eller uretritbesvär. Ingen som önskar få klamydiatest taget bör nekas detta. Vid mikroskopi av sekret från urinrör, endocervix och vagina påvisas oftast en inflammation som dock är ospecifik eftersom bakterien inte kan påvisas i ljusmikroskopi. Nukleinsyraamplifieringstest, NAAT (Nucleic Acid Amplification Test), är den helt dominerande diagnostiken, med mycket hög specificitet och sensitivitet på första urinportionen hos män samt på vaginalprov (som kan tas av kvinnan själv) och eventuellt cervixprov (se lokala provtagningsanvisningar). För kvinnor rekommenderas inte urinprov som enda prov på grund av för låg sensitivitet. Svalgprov vid klinisk misstanke är oftast negativa med NAAT. En orsak kan vara att det är svårt att få tillräckligt med material för analys vid provtagning. Flera detektionssystem har numera kombotest för samtidig detektion av C. trachomatis och N. gonorrhoeae. Hos MSM bör förutom urinprov också prov tas från annan lokal eftersom många infektioner inte fångas upp med enbart urinprov. Cirka en fjärdedel av MSM med klamydia har anala symtom, enligt ett material från Venhälsan i Stockholm. MSM har ibland klamydia i svalget och det förekommer att bakterien hittas enbart i svalget. Handläggning Klamydia omfattas av smittskyddslagen (se inledande avsnitt om denna). Den smittade rekommenderas att avstå från oskyddat sex tills behandling har genomförts och besvärsfrihet nåtts. ”Klinisk antibiotikaresistens hos klamydia är mycket ovanlig” Antibiotikabehandling och resistensproblematik Indikation för antibiotikabehandling Antibiotikabehandling är indicerad i följande fall: • Nukleinsyra från C. trachomatis påvisad. • Klinisk bild med påtagliga uretritsymtom verifierat mikroskopiskt eller med urinsticka; förekomst av ökat antal polymorfnukleära leukocyter. • Kliniska och mikroskopiskt verifierade tecken på cervicit eller endometrit samt epidemiologisk misstanke om STI. • Misstanke om salpingit grundad på klinisk undersökning, mikroskopi och eventuell annan metod, såsom laparoskopi. • På epidemiologisk grund behandlas efter provtagning aktuell(a) partner till person med konstaterad klamydia där det förekommit flera oskyddade sexuella kontakter senaste månaden. • Ensidig konjunktivit eller monoartrit med samtidigt förekommande tecken på uretrit eller cervicit, mikroskopiskt eller kliniskt. 20 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • Kliniskt verifierad epididymit med samtidig mikroskopiskt verifierad uretrit. • Epidemiologisk misstanke och, vid proktoskopisk undersökning, tecken på proktit. Hos MSM bör LGV övervägas och, om positivt NAAT, kompletterande diagnostik göras med genotypning innan behandling förskrivs. • Spädbarn yngre än en månad med konjunktivit eller pneumoni där modern har en konstaterad klamydiainfektion. Klinisk antibiotikaresistens är mycket ovanlig, men i laboratoriemiljö kan antibiotikaresistens via olika mekanismer selekteras, beroende på antibiotikatyp. Senare studier har påvisat sämre klinisk effekt med makrolider (azitromycin givet som engångsdos) vid rektal klamydia än vid behandling med tetracyklinpreparat. Det har funnits en tradition i Sverige att behandla klamydiakonjunktivit hos vuxna med förlängd doxycyklinkur, men det finns inget vetenskapligt underlag för detta. I Sverige finns sedan 1960-talet en tradition att ge en längre behandling, men med lägre totaldos av doxycyklin än vad som brukar ges i övriga länder. Doxycyklin (1 g) har jämförts med andra antibiotika med erkänd effekt på klamydia, och likvärdig och bra effekt har kunnat påvisas i ett fåtal studier. Därför rekommenderas inte heller något rutinmässigt kontrollprov efter behandling. Det kan dock vara aktuellt att ta kontrollprov vid misstanke om dålig följsamhet till behandling. Klamydia är vanligare hos en person som under det senaste året har behandlats för klamydia. Vanligaste orsaken är reinfektion, även om det inte kan uteslutas att persisterande infektion ibland förekommer. Vid okomplicerad genital klamydiainfektion • Doxycyklin peroralt 100 mg 2 × 1 första dagen och 100 mg × 1 i ytterligare 8 dagar (Rekommendationsgrad D), alternativt doxycyklin 100 mg × 2 peroralt i 1 vecka (Rekommendationsgrad A) är förstahandsalternativ. • Vid stark UV-exposition, exempelvis under sommaren i Sverige eller vid solsemester utomlands, kan peroralt lymecyklin 300 mg × 2 i 10 dagar eller peroralt oxitetracyklin 250 mg 2 × 2 i 10 dagar ges (Rekommendationsgrad D). • För att undvika resistensutveckling hos M. genitalium bör azitromycin 1 g peroralt som engångsdos endast användas om infektion med M. genitalium har uteslutits och om ingen av ovanstående alternativa behandlingar kan användas (Rekommendationsgrad A). Vid extragenital klamydiainfektion, inklusive konjunktivit • Doxycyklin peroralt 100 mg 2 × 1 första dagen och 100 mg × 1 i ytterligare 8 dagar (Rekommendationsgrad D), alternativt doxycyklin 100 mg × 2 peroralt i 1 vecka (Rekommendationsgrad D). B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Under graviditet • Förstahandsval är doxycyklin peroralt enligt ovan till och med graviditetsvecka 12, och azitromycin 1 g peroralt som engångsdos efter graviditetsvecka 12 (Rekommendationsgrad D). • Amoxicillin 500 mg × 3 peroralt i 1 vecka (kan ges under hela graviditeten) (Rekommendationsgrad B). Viss teoretisk risk för persisterande infektion (Rekommendationsgrad D). Vid graviditet bör alltid behandlingskontroll göras 4–5 veckor efter påbörjad behandling (Rekommendationsgrad D). Hos nyfödda (konjunktivit/pneumoni) • Erytromycin 50 mg/kg/dag peroralt, uppdelat på 4 doser, i 14 dagar (Rekommendationsgrad B). Vid komplikation Salpingit i öppenvård • Doxycyklin 100 mg × 2 peroralt i 2 veckor tillsammans med metronidazol 400 mg × 2 peroralt i 10 dagar (Rekommendationsgrad B). Vid stark misstanke om gonorré ges tillägg av ceftriaxon 500 mg intramuskulärt som engångsdos (observera att det innehåller lidokain) (Rekommendationsgrad D). Epididymit • Doxycyklin 100 mg × 2 peroralt i 10 dagar (Rekommendationsgrad B). Vid stark misstanke om gonorré ges även ceftriaxon 500 mg intramuskulärt som engångsdos (observera att det innehåller lidokain) (Rekommendationsgrad D). Lymfogranuloma venereum (LGV) Epidemiologi Lymfogranuloma venereum (LGV) är en sexuellt spridd infektion, orsakad av tre invasiva genotyper (L1, L2 eller L3) av Chlamydia trachomatis. LGV har tidigare ansetts vara en ”tropisk” sjukdom, men 2003 rapporterades ett utbrott från Nederländerna bland MSM. Därefter började LGV spridas i flera europeiska länder och då nästan uteslutande bland MSM i storstäder. De allra flesta fall drabbar MSM med högt riskbeteende, ofta i sexuella nätverk med internationella kontakter. Få fall har rapporterats hos heterosexuella, och då de sexuella nätverken för MSM och heterosexuella är åtskilda är risken för allmän spridning i nuläget liten. I Sverige påvisades 2004 enstaka fall av LGV bland MSM med rektal klamydia. Därefter har antalet gradvis ökat och 2013 påvisades drygt 20 fall. Sjukdomen har övergått från enstaka importfall till inhemsk spridning bland högrisktagande MSM, främst i Stockholm. Sedan 2007 har omkring ett hundratal fall av LGV diagnostiserats i Stockholm och över 90 % har varit anorektal LGV. Övriga har haft genitala sår och svullna lymfkörtlar i ljumskarna. Medianåldern var 42 år och cirka 80 % var hiv-positiva vid LGV-diagnosen. ”Kunskap om LGV är avgörande för korrekt och tidig diagnos” Klinik Kunskap om LGV är avgörande för korrekt och tidig diagnos och LGV ska alltid finnas med bland differentialdiagnoserna vid proktit. En obehandlad LGV-infektion kan ha tre stadier och inkubationstiden varierar mellan 3 och 30 dagar. Primärlesion Primärlesionen sitter vanligen anogenitalt och kan vara oansenlig, som en liten papel eller ett ytligt sår, och snabbt läka. Detta kan kliniskt vara svårt att skilja från syfilis. LGV kan undantagsvis orsaka sår i svalget och faryngit. Den vanligaste manifestationen hos MSM är hemorragisk proktit med rektal smärta, tenesmer, blödning, slembildning och förstoppning. Feber och allmänpåverkan kan förekomma. Asymtomatisk rektal LGV har rapporterats i 5–27 % av påvisade LGV-infektioner. Sekundär lymfadenit (bubo) Regional spridning ger lymfkörtelsvullnad i ljumskar, femoralt och pararektalt. Ofta föreligger rodnad, svullnad och ömhet i omgivande vävnad. Spontan ruptur och fistelbildning kan förekomma. Lymfadenopatin utvecklas dagar till veckor efter primärlesionen och är ofta associerad med feber, allmänsymtom och ibland leverpåverkan. Tredje stadiet eller genito-anorektalt syndrom Hos enstaka obehandlade patienter sker spridning med kronisk inflammation och destruktion av retroperitoneala körtlar, lymfkärl och anogenital vävnad. Detta kan leda till svår proktit, proktokolit, fistlar, strikturer, fibros och ärrbildning, en sjukdomsbild som kan likna Crohns sjukdom eller koloncancer. Biopsi med PAD kan krävas för diagnos. Destruktio- Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 21 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N nen av lymfkörtlar kan orsaka genitalt ödem (elefantiasis) och kronisk varbildning. Samsjuklighet med andra STI, till exempel syfilis, hepatit C och hiv, är vanligt vid rektal LGV. Ofta har LGV-diagnos ställts först efter viss doctor´s and patient´s delay. Diagnostik För diagnos krävs detektion av specifikt LGV-DNA. Först görs analys av C. trachomatis med rutinmetod vid lokalt laboratorium. Sådana testsystem påvisar alla genotyper, men kan inte skilja LGV från annan klamydia. Extraherad nukleinsyra eller originalprov skickas till hänvisningslaboratoriet vid Akademiska sjukhuset i Uppsala. LGV-diagnostik är endast meningsfull då en klamydiainfektion är påvisad och kan utföras på prov från urin, rektum, sår, lymfkörtel (aspirat) eller tarmvävnad. Diagnosen kan även misstänkas utifrån histologisk bild i vävnadsprov. Prov för herpes och syfilis ska också alltid tas vid anogenitala sår. Handläggning LGV är anmälningspliktig enligt smittskyddslagen. Det är viktigt att det tydligt framgår att det rör sig om LGV och inte om vanlig klamydia. Handläggningen bör ske av eller i samråd med venereologisk expertis. Kompletterande smittskyddsanmälan ska ske när LGV är konstaterat. Patienten ska informeras om att LGV är en allvarlig, smittsam sexuellt överförd infektion som är möjlig att bota med antibiotika. Patienten rekommenderas att avstå från sex tills utläkning är verifierad. Samtal bör föras med målsättningen att minska sexuellt risktagande. Det är också viktigt att poängtera att kondom skyddar mot LGV och annan STI när hiv-positiva MSM har sex med varandra. Det är viktigt att informera om det starka sambandet med hiv och andra allvarliga STI. Testning för hiv, syfilis och hepatit C bör upprepas vid initialt negativa utfall. Smittspårning ska utföras av utbildad person. ”Behandlingen är densamma för hiv-positiva som för hivnegativa” Behandling LGV-infektionen kräver högre dos och längre behandlingstid än vanlig klamydia. Tidig behandling är viktig för att minska risken för övergång i den kroniska fasen. Vid kroniska fall krävs ibland behandlingstider på mer än tre veckor och behandling med olika antibiotika. Fluktuerande lymfadeniter bör tömmas med aspiration efter lokalbedövning. Kirurgi är kontraindicerad på grund av komplikationsrisken. Förstahandsval är doxycyklin 100 mg × 2 peroralt i 3 veckor (Rekommendationsgrad B). Alternativ behandling (till exempel vid överkänslighet mot tetracykliner) är erytromycin 500 mg × 4 peroralt i 3 veckor (Rekommendationsgrad B). Behandlingen är densamma för hiv-positiva som för hivnegativa, men interaktionsrisk med vissa hiv-läkemedel måste beaktas. 22 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 Uppföljning LGV-symtomen börjar gå tillbaka inom 1–2 veckor från behandlingsstart. Alla patienter ska följas kliniskt tills de är symtomfria, vilket kan dröja upp till 3–6 veckor i komplicerade fall. Kontrollprov efter behandling bör tas 2–4 veckor efter avslutad kur. Mycoplasma genitalium Epidemiologi Eftersom Mycoplasma genitalium inte omfattas av smittskyddslagen och därför inte rapporteras saknas svensk nationell statistik. Studier talar för att infektion med M. genitalium kan vara nästan lika vanlig som klamydia. Klinik M. genitalium liknar i många avseenden klamydia och har visat sig kunna orsaka samma typ av komplikationer. Inkubationstiden bedöms vara längre än för klamydia, på grund av långsam bakterietillväxt, och uppskattas till 10–14 dagar. Symtomen går kliniskt inte att skilja från klamydia och kan vara sparsamma. Majoriteten av de infekterade är symtomfria. Hos mannen M. genitalium orsakar primärt uretrit. Vanliga symtom är urinrörssveda samt flytning från urinröret. Otillräcklig behandling kan leda till komplikationer som kronisk uretrit, balanit och epididymit. Hos kvinnan M. genitalium orsakar primärt uretrit och cervicit. Otillräcklig behandling av M. genitalium kan leda till uppåtstigande infektion med endometrit, salpingit och tubarfaktorinfertilitet. Extragenitala symtom Autoinokulation kan orsaka konjunktivit. Reaktiv artrit förekommer, i frekvens troligen som vid klamydia. Bakterien har påvisats i rektalslemhinna men proktit har inte påvisats. Diagnostik och provtagning Laboratoriediagnostik av M. genitalium, liksom av C. trachomatis och N. gonorrhoeae, baseras på NAAT med hög specificitet. Den höga sensitiviteten möjliggör icke-invasiv provtagning. För män tas förstaportionsurin och för kvinnor vaginalprov (som kan tas av kvinnan själv). Bakteriemängden vid provtagning för infektion med M. genitalium är 1/100 jämfört med klamydia, vilket kan innebära risk för falskt negativt resultat. Urinprov bör inte användas som enda prov för kvinnor. Se lokala provtagningsanvisningar. Provtagningsindikation Nuvarande kunskaper om komplikationer orsakade av M. genitalium är inte tillräckliga för att motivera samma frikostiga provtagning som rekommenderas vid klamydia. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Prov tas om möjligt först 10–14 dagar efter misstänkt smittotillfälle, på grund av lång inkubationstid (för att undvika falskt negativt prov). Rutinmässig provtagning rekommenderas vid: • subjektiva symtom på uretrit och cervicit om klamydiaprov är negativt, och vid kvarstående besvär efter klamydiabehandling • konstaterad infektion med M. genitalium hos partner. Vid följande rekommenderas provtagning utifrån anamnes: • konjunktivit • utredning av endometrit/salpingit, infertilitet, balanit, epididymit, artrit och eventuellt prostatit. Provtagning kan övervägas vid blödningsrubbning, upprepad UVI och vid oklara genitala symtom, om klamydia uteslutits. Handläggning vid påvisad infektion Antibiotikabehandling ges enligt nedan. Den smittade rekommenderas att avstå från oskyddat sex under 7 dagar från påbörjad behandling och till besvärsfrihet. Eftersom M. genitalium inte lyder under smittskyddslagen behöver det ej anmälas. Det finns inga regler som medger kostnadsfrihet vid behandling av M. genitalium. Aktuell(a) partner bör provtas och behandling ges vid positivt provsvar. Antibiotikabehandling och resistensproblematik Makroliden azitromycin är förstahandsalternativ vid behandling av M. genitalium. Observera att förlängd behandling, i 5 dagar, måste ges för att minska risken för resistensutveckling. Makrolidresistens induceras hos M. genitalium i upp till 100 % vid behandlingssvikt med azitromycin 1 g peroralt som engångsdos. Andelen resistenta infektioner i olika länder samvarierar med användandet av azitromycin 1 g och är högst på Grönland (100 %). Resistensnivån i Sverige uppskattas till 10–15 % (få studier finns). Även mot andrahandsmedlet moxifloxacin (kinolon) har resistens beskrivits. Tänkbara övriga behandlingsalternativ saknas i stort. Ett licenspreparat förskrivs på specialistkliniker, hitintills i enstaka fall. Undvik engångsdos 1 g azitromycin peroralt som behandling av M. genitalium, liksom vid behandling av övrig misstänkt eller säkerställd STI! Vid samtidig klamydia Om ingen behandling givits primärt rekommenderas azitromycin peroralt 500 mg × 1 första dagen följt av 250 mg × 1 i 4 dagar (Rekommendationsgrad D). Denna azitromycindosering vid klamydia är inte bekräftad med studier men konsensus för den föreligger hos svenska venereologer. ”Vid påvisad makrolidresistens rekommenderas kontakt med STImottagning” Under graviditet Antibiotikabehandling ska om möjligt undvikas under första trimestern. Därefter kan azitromycin ges enligt ovan som vid okomplicerad infektion (Rekommendationsgrad D). Vid amning Avvakta om möjligt tills amningen avslutats. Erytromycin i hög dos, 500 mg × 4 peroralt i 10 dagar kan prövas om makrolidresistens uteslutits (Rekommendationsgrad D). Vid extragenital Mycoplasma genitalium Behandling som vid okomplicerad infektion (Rekommendationsgrad D). Vid komplikationer Kunskaper om komplikationer och behandling av dessa är otillräckliga. Förlängd behandlingstid med azitromycin 500 mg dag 1, följt av 250 mg dag 2–10 (14) rekommenderas (Rekommendationsgrad D). Uppföljning Kontroll tidigast fyra veckor efter påbörjad behandling rekommenderas vid kvarstående besvär eller om tetracyklin eller otillräcklig azitromycinbehandling givits primärt (Rekommendationsgrad B). Gonorré Vid okomplicerad genital infektion Azitromycin peroralt 500 mg × 1 första dagen följt av 250 mg × 1 i 4 dagar (så kallad förlängd behandling; Rekommendationsgrad B). Vid behandlingssvikt med azitromycin ska reinfektion uteslutas. Vid misstänkt makrolidresistens är resistensdiagnostik av värde. Vid påvisad makrolidresistens rekommenderas kontakt med STI-mottagning. Peroralt moxifloxacin 400 mg × 1 i 7 dagar kan ges (Rekommendationsgrad C). Observera att levertoxicitet och resistensutveckling har rapporterats vid behandling med moxifloxacin. Epidemiologi och resistensproblematik WHO beräknade år 2008 att drygt 100 miljoner människor årligen smittas av gonorré, och ungefär lika många av klamydia. Dessa är de vanligaste sexuellt överförbara bakteriella infektionerna i världen. I Sverige är gonorré sedan 1912 en anmälningspliktig sjukdom enligt smittskyddslagen. Som mest diagnostiserades 40 000 fall årligen (1970), men incidensen minskade därefter till som lägst kring 200 fall per år i mitten av 1990-talet. Under 2000-talet har gonorré åter blivit vanligare och ökade till 1 114 fall år 2013. Inhemsk smittspridning förekommer idag såväl bland unga heterosexuella personer som bland MSM. Idag har majoriteten av I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 23 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N såväl kvinnorna som männen blivit smittade i Sverige och inte utomlands. Ett stort tillkommande problem med gonorréinfektion är den tilltagande antibiotikaresistensen. Sedan antibiotika började användas för behandling av gonorré på 1930-talet har bakterien visat en extraordinär förmåga att förändra sig genetiskt och att utveckla höggradig resistens mot i stort sett alla antibiotika som introducerats för behandling. Under de senaste åren har även klinisk resistens mot cefalosporiner av bredspektrumtyp, såsom cefixim och ceftriaxon, påvisats i flera länder, däribland Sverige. Idag är resistenssituationen i Sverige lika allvarlig som i omvärlden. Denna utveckling är mycket oroande. Man fruktar att gonorré inom en inte särskilt avlägsen framtid kan bli obehandlingsbar om inte nya antibiotika utvecklas och tas i bruk. Därför har flera internationella behandlingsriktlinjer nyligen infört kombinationsbehandling med två olika antibiotika som rekommenderad standardbehandling. ”Idag är resistenssituationen för gonorré lika allvarlig i Sverige som i omvärlden” Klinik Genital gonorré hos mannen Uretrit är den vanligaste manifestationen av gonorré. Inkubationstiden är vanligen 2–5 dagar, men kan variera från 1 till 14 dagar. En flytning ses, som i det typiska fallet blir purulent och riklig. Ofta föreligger också sveda vid miktion. Uppskattningsvis en fjärdedel av patienterna får endast sparsam flytning. Asymtomatisk infektion är ovanlig hos män (< 10 %). En uppåtstigande infektion kan leda till epididymit, prostatit och vesikulit. Epididymit är vanligen unilateral och kan ge symtom som svullnad, rodnad och ömhet på den engagerade sidan. Flertalet har också samtidiga uretritsymtom. Hos MSM är gonorré i svalg och rektum ungefär lika vanligt som i uretra. Genital gonorré hos kvinnan Cervicit är den vanligaste manifestationen av gonorré. Inkubationstiden hos kvinnan är svårare att ange och troligen mer variabel än hos mannen, men de flesta som utvecklar lokala symtom gör det inom 10 dagar. Symtom på cervicit kan vara ökad vaginal flytning samt olaga blödning. Vid uretrit förekommer även sveda vid miktion. Kolonisation av uretra ses endast hos 70–90 % av kvinnor med genital infek- tion, vilket medför att urin inte är idealt provmaterial för kvinnor. Asymtomatisk infektion är vanligt (> 50 %). En allvarlig komplikation är uppåtstigande infektion med endometrit och/eller salpingit. Den senare kan orsaka infertilitet, extrauterin graviditet och kronisk buksmärta. Salpingit förekommer hos uppskattningsvis 10–20 % av kvinnor med gonorré. Symtom på salpingit kan vara feber och lågt sittande buksmärta. Förutom salpingit är bartolinit den vanligaste komplikationen hos kvinnor. Denna infektion är oftast ensidig och ger en svullnad av inre blygdläppen på den aktuella sidan. Svalggonorré Bland patienter med gonorré ses infektion i svalget hos 3–7 % av heterosexuella män, hos 10–20 % av heterosexuella kvinnor och hos 10–25 % eller mer hos MSM. Över 90 % av de patienter som har gonorré i svalget saknar symtom. Rektal gonorré Rektalslemhinnan är infekterad hos 35–50 % av kvinnor med gonorroisk cervicit och den är vanligt infektionsfokus hos män som har receptiva anala samlag. Den är enda infektionslokal hos cirka 5 % av kvinnor som har gonorré. Hos kvinnor förekommer rektal gonorré utan kännedom om anal penetration. De flesta fall förmodas bero på perianal kontamination av infekterat vaginalsekret. Bland män som har receptiva anala samlag beror rektal gonorré vanligen på direkt inokulation, men indirekt smitta förekommer via infekterat sekret på fingrar. Rektal gonorré ger oftast inga symtom, men proktoskopi avslöjar många gånger ett muköst eller purulent exsudat. Gonorré hos gravida Under graviditet är asymtomatisk infektion mycket vanlig. Risk finns för endometrit efter förlossning. Gonorrékonjunktivit hos vuxna Konjunktivit är en ovanlig komplikation som oftast beror på autoinokulation från en genital infektion. Infektionen kan leda till ulceration av hornhinnan. Gonorrékonjunktivit hos nyfödda Idag är detta ett ovanligt tillstånd. Infektionen överförs vid förlossning. Inom 2–5 dagar efter förlossningen utvecklas en purulent konjunktivit. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se 24 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Disseminerad gonokockinfektion Disseminerad gonokockinfektion (DGI) ses vid mindre än en procent av infektionerna och ger oftast inga genitala symtom. Symtom vid DGI är feber, akut artrit och hudlesioner. Främst drabbas stora leder som knän, armbågar, handoch fotleder. Diagnostik Gonorrédiagnostik kan utföras genom direktmikroskopi av bedömare med vana av att granska uretrautstryk. Främst mikroskoperas utstryk från uretra hos män. Laboratoriediagnostik sker med NA AT-test och gonorréodling. Vid NAAT-tester används första portionen urin från män och från kvinnor används vaginalprov (som kan tas av kvinnan själv) eller cervixprov (se lokala provtagningsanvisningar). För kvinnor rekommenderas inte urinprov som enda prov. För att säkerställa diagnosen krävs att ett konfirmerande NAAT-test, med annan målgen hos N. gonorrhoeae, utförs av laboratoriet på samma prov. Orsaken till detta är att det i normalfloran finns andra Neisseria-arter och dessa kan korsreagera med NAAT-testerna för N. gonorrhoeae. Detta gäller särskilt vid extragenital provtagning. Ett odlingsprov som är positivt för N. gonorrhoeae säkerställer också diagnosen. Odlingsdiagnostiken har dock lägre sensitivitet än NAAT-testerna, framför allt vid asymtomatisk genital infektion och för extragenitala prover. I samtliga kliniskt misstänkta fall och NAAT-verifierade fall måste odlingsprov tas för isolering av N. gonorrhoeae för att möjliggöra resistensbestämning. Pinnprov för odlingsdiagnostik tas från cervix, uretra, rektum och svalg, enligt vägledning av sexualanamnes. Snabb och adekvat transport av odlingsproverna till laboratoriet är en avgörande faktor för att kunna hålla hög sensitivitet i odlingen. Vid misstanke om extragenital gonorré bör provtagning ske av eller i samråd med läkare med venereologisk kompetens. ”Behandling och smittspårning av gonorré bör ske på eller i samråd med enhet med venereologisk kompetens” Handläggning Behandling och uppföljning innefattande smittspårning av gonorré bör ske på enhet med venereologisk kompetens eller i samråd med sådan enhet. Eftersom gonorré är en allmänfarlig sjukdom enligt smittskyddslagen sker undersökning, diagnostik och behandling utan kostnad för patienten. I flertalet landsting/regioner erhålls rutinmässig gonorrétestning kombinerat med klamydiatestning, vilket medför provtagning för gonorré utan specifik frågeställning. Sexualanamnes vägleder varifrån specifikt prov för gonorré ska tas. Skäl att misstänka gonorréinfektion hos patienter utan karakteristiska symtom kan exempelvis vara • sex med person som har/har haft en diagnostiserad gonorré • ny eller tillfällig sexuell kontakt med person från område med hög gonorréförekomst • MSM • akut epididymit (< 40 år) • akut salpingit. Aktuell(a) stadigvarande partner till patient med gonorré behandlas efter provtagning, utan att provsvar inväntas. Tillfälliga partner provtas och får behandling vid positivt provsvar. Den smittade rekommenderas att avstå från oskyddat sex tills han/hon har konstaterats vara framgångsrikt behandlad. Antibiotikabehandling Behandling av gonorré bör ske på enhet med venereologisk kompetens eller i samråd med sådan enhet. Odling måste alltid tas innan behandling påbörjas. Indikation för behandling Antibiotikabehandling är indicerad under följande omständigheter: • Positiv gonorréodling. • Positivt NAAT (laboratoriekonfirmerat med två olika målgener). • På epidemiologisk grund, det vill säga aktuell(a) stadigvarande partner till patient med konstaterad gonorré. Även NAAT-prov behöver tas på partner. • Klinisk bild som inger stark misstanke om gonorré. • Intracellulära diplokocker i metylenblått- eller Gramfärgat utstryk från genital lokal påvisade i preparat granskat av erfaren bedömare. N. gonorrhoeae har efterhand uppvisat resistensutveckling mot alla antibiotikaklasser som använts. Förekomsten av multiresistenta N. gonorrhoeae har lett till att behandling med cefalosporinen ceftriaxon, som har ett brett antibakteriellt spektrum, nu är den enda rekommenderade monoterapin vid okänt resistensmönster. Vid behandling av okomplicerad anogenital gonorré i Sverige bör monoterapi med ceftriaxon kunna användas även i fortsättningen, förutsatt att noggrann handläggning sker med kontroll efter behandling och smittspårning. Okomplicerad anogenital gonorré Förstahandsbehandling Ceftriaxon 500 mg intramuskulärt som engångsdos (Rekommendationsgrad D). Alternativ behandling Cefixim (licenspreparat) 400 mg peroralt som engångsdos (Rekommendationsgrad D). Rekommenderas endast om intramuskulär injektion är kontraindicerad eller om patienten motsätter sig sådan. Behandlingsmisslyckanden har rapporterats med cefixim, framför allt vid behandling av gonorré i svalget. Om aktuell bakteriestam är känslig för kinoloner ges istället ciprofloxacin 500 mg peroralt som engångsdos (Rekommendationsgrad A). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 25 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Alternativ behandling vid allergi Vid anamnes på fastställd cefalosporinallergi eller penicillinanafylaxi kan behandling ges med spektinomycin (licenspreparat) 2 g intramuskulärt som engångsdos (Rekommendationsgrad A). I nuläget ses ingen resistens mot spektinomycin, men när preparatet tidigare användes i större utsträckning utvecklades höggradig resistens. Svalggonorré Förstahandsbehandling Kombinationsbehandling med ceftriaxon 500 mg intramuskulärt som engångsdos och azitromycin 2 g peroralt som engångsdos (Rekommendationsgrad D). Alternativ behandling vid allergi Vid fastställd cefalosporinallergi eller penicillinanafylaxi kan, om bakteriestammen är känslig, behandling ges med engångsdos ciprofloxacin 500 mg peroralt som monoterapi (Rekommendationsgrad D). Vid fastställd cefalosporinallergi eller penicillinanafylaxi i kombination med resistens mot ciprofloxacin, kan engångsdos spektinomycin (licenspreparat) 2 g intramuskulärt ges tillsammans med engångsdos azitromycin 2 g peroralt (Rekommendationsgrad D). Azitromycin i hög dos ger ibland gastrointestinala biverkningar. Besvären kan lindras genom att azitromycin intas med föda. ”Azitromycin bör inte ges under första trimestern” Gonorré under graviditet och vid amning Ceftriaxon 500 mg intramuskulärt som engångsdos, alternativt spektinomycin (licenspreparat) 2 g intramuskulärt som engångsdos (Rekommendationsgrad D). Azitromycin bör inte ges under första trimestern med tanke på den ringa erfarenhet som finns av användning av preparatet under graviditet. Azitromycin passerar över i bröstmjölken och rekommenderas inte under amning. Gravida och ammande kvinnor bör inte behandlas med kinoloner. Gonorréepididymit Hos patient yngre än 40 år orsakas epididymit vanligen av en sexuellt överförd patogen. Eftersom dubbelinfektion med klamydia förekommer, ges vid verifierad eller starkt misstänkt gonorréinfektion epidemiologisk behandling även för klamydia. Ceftriaxon 500 mg intramuskulärt ges som engångsdos mot gonorré (Rekommendationsgrad D), samt dessutom doxycyklin 100 mg × 2 peroralt i 10–14 dagar mot klamydia (Rekommendationsgrad D). Alternativt till ceftriaxon kan behandling ges med ciprofloxacin 500 mg peroralt som engångsdos, om känslighet för ciprofloxacin påvisats (Rekommendationsgrad D). Denna behandling är dock inte effektiv vid infektion med M. genitalium. 26 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 Gonorrésalpingit Oftast är etiologin oklar då behandling sätts in. Såväl N. gonorrhoeae som C. trachomatis, M. genitalium och anaeroba bakterier kan orsaka salpingit. Dubbelinfektion med klamydia förekommer. När agens är okänt ges behandling för att täcka gonorré- och klamydiainfektion samt infektion orsakad av anaeroba bakterier. Ceftriaxon 500 mg intramuskulärt som engångsdos samt doxycyklin 100 mg × 2 peroralt i kombination med metronidazol 400 mg × 2 peroralt i 14 dagar rekommenderas (Rekommendationsgrad D). Behandlingen täcker inte för infektion med M. genitalium. Behandling av salpingit bör skötas av gynekolog. Gonorrékonjunktivit Patienten handläggs i samråd med ögonläkare. Ceftriaxon 500 mg intramuskulärt ges en gång dagligen under 3 dagar. Den längre behandlingen motiveras av att hornhinnan är dåligt vaskulariserad. Vid anamnes på penicillinanafylaxi eller cefalosporinallergi ges spektinomycin (licenspreparat) 2 g intramuskulärt en gång dagligen under 3 dagar (Rekommendationsgrad D). Uppföljning Kontrollprov tas alltid efter behandling för att identifiera en eventuell reinfektion eller behandlingssvikt. Vid kvarvarande symtom rekommenderas odling för att identifiera kvarstående infektion samt för resistensbestämning. Odling kan utföras 3–7 dagar efter avslutad behandling, helst kompletterad en vecka senare med NAAT för ökad sensitivitet om odlingen är negativ. Kontrollprov hos asymtomatisk patient kan göras med NAAT två veckor efter avslutad behandling, med upprepad provtagning efter ytterligare en vecka om NAAT är positivt. Säker evidens för optimal tidpunkt för kontrollprov med NAAT saknas. Syfilis (lues) Epidemiologi Globalt bedöms cirka 12 miljoner människor årligen smittas med syfilis och kongenital infektion är ett problem i många länder. I Sverige minskade syfilis under 1990-talets slut, men under 2000-talet har det skett en ökning till 200 fall årligen, en utveckling som också har noterats i andra europeiska länder. Syfilis ses främst i storstadsregionerna bland MSM och ofta tillsammans med hiv. Lokal smittspridning hos heterosexuella förekommer också, liksom smitta vid utlandsresor. Klinik Infektionen delas i Sverige in i tidig syfilis, med smittotillfälle högst två år före diagnos, och sen syfilis där smittoöverföring skett mer än två år före diagnos. I många andra länder har man satt tidsgränsen till ett år. Indelningen avgör behandling, grad av smittsamhet och om smittskyddsanmälan ska göras. Smitta sker sexuellt, men även blodsmitta kan förekomma varför blodgivare testas rutinmässigt. Infektionen kan också överföras från infekterad gravid kvinna till fostret. Vid sexu- B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N ell kontakt räknas endast tidig syfilis som smittsam, medan smitta via blod och smitta till foster även kan ske vid sen syfilis. Symtomgivande infektioner har följande indelning: Primär syfilis ger typiskt ett oömt sår med glänsande sårbotten, så kallad hård schanker. Såret uppträder på inokulationsstället några veckor efter exposition, oftast genitalt, men kan förekomma även analt och oralt. Ofta ses samtidigt oömma adeniter. Såret brukar läka spontant inom 6–8 veckor. Inkubationstid för sårdebut är 10–90 dagar. Serologin kan initialt vara negativ. Sekundär syfilis ger makulära, rödbruna hudutslag som är mest utbredda på bålen, men i typiska fall ses utslag även i handflator och på fotsulor. Lesioner i slemhinnan kan ses och dessa är höggradigt infektiösa. I det sekundära stadiet kan patienten vara allmänpåverkad med feber och många organ kan vara engagerade. Symtom vid sekundär syfilis kommer tidigast 4–10 veckor efter debut av primärsåret, som alltså inte alltid har hunnit läka. I detta skede är serologin positiv. Tertiär syfilis ses numera mycket sällan. Den kan delas in i flera former: benign tertiär syfilis, kardiovaskulär syfilis och neurosyfilis. Den senare kan uppträda även vid tidig infektion. Kongenital infektion är ovanlig i Sverige, men ses fortfarande i andra delar av världen. Denna kan leda till abort, intrauterin fosterdöd, missbildningar, tidig syfilis (före 2 års ålder) samt sen syfilis (efter 2 års ålder). ”Primär syfilis ger typiskt ett oömt sår, så kallad hård schanker” Diagnostik Syfilis orsakas av en spiroket, Treponema pallidum subsp. pallidum, som är specifikt humanpatogen. Bakterien har hittills inte kunnat odlas in vitro så diagnostiken bygger på serologi eller i enstaka fall på direktpåvisning. Serologin kan inte skilja mellan syfilis och andra närbesläktade icke veneriska treponematoser som yaws och pinta. Serologi Specifika syfilistester Dessa påvisar antikroppar riktade mot T. pallidum som kommer oftast 1–2 veckor efter primärlesionen. Antikroppsnivån är inte korrelerad till sjukdomsaktivitet och kvarstår oftast livslångt. Flera olika metoder som påvisar en blandning av IgMoch IgG-antikroppar finns, till exempel kemiluminiscensmetoder och T. pallidum Passive Particle-Agglutination (TPPA). Specifika tester som endast påvisar IgM finns. IgM är viktig som markör vid kongenital syfilis då IgM-antikroppar inte överförs via placenta. Falsk positivitet är ovanligt men förekommer för alla testerna. Kvarstående eller övergående reaktion i endast ett specifikt test bedöms som falskt positivt. Ospecifika syfilistester Påvisar ospecifika antikroppar och blir vanligen positiva 1–3 veckor efter primärlesionen. De mest använda testerna är Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) och Rapid Plasma Reagin (RPR). Testerna kan vara falskt positiva vid bland annat autoimmun sjukdom, hiv, graviditet och intravenöst missbruk. VDRL/RPR ska kvantifieras och används för att följa behandlingsresultatet då deras titrar korrelerar till sjukdomsaktivitet, även om negativt test inte utesluter aktivitet. Testerna blir oftast negativa efter behandling men kan kvarstå positiva hos vissa individer. Vid behandling av sen latent syfilis ses ofta avsaknad av titerändring. Direktpåvisning Kan användas vid misstanke om syfilissår, då serologin initialt kan vara negativ. NAAT påvisar T. pallidum och utförs idag endast vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg. Mörkfälts- eller faskontrastmikroskopi utförs på enstaka venereologiska mottagningar. Neurosyfilis Inga laboratorietester kan säkert fastställa neurosyfilis. Positiv VDRL i likvor har hög specificitet men låg sensitivitet. Positiv TPPA i likvor konfirmerar inte diagnosen, utan kan överföras passivt från blodbanan. Men om patienten samtidigt har ökat antal vita blodkroppar i likvor och/eller ökad mängd totalprotein talar det för neurosyfilis. Negativ TPPA i likvor utesluter med stor sannolikhet neurosyfilis. Hos patienter med latent syfilis är diagnosen osannolik om VDRL i serum är negativ. Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 27 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Hiv Hiv-positiva personer uppvisar normalt samma serologiska mönster som hiv-negativa men atypiskt förlopp kan ses. ”Prov för andra sexuellt överförda infektioner inklusive hiv bör alltid tas vid syfilisdiagnos” Handläggning Då symtomen vid syfilis kan vara oklara bör man vara frikostig med screening genom antikroppsdiagnostik i serum. Misstänkta och konstaterade fall ska skötas på specialistmottagning. Om antikroppstest initialt är negativt och misstanke om syfilis kvarstår ska provtagningen upprepas då det kan ta upp till tre månader till positivt fynd. Prov för andra sexuellt överförda infektioner inklusive hiv bör alltid tas vid syfilisdiagnos. Tidig syfilis klassas som allmänfarlig sjukdom och anmäls enligt smittskyddslagen. Den smittade rekommenderas att avstå från samlag tills antibiotikabehandling är genomförd (minst en vecka efter sista injektion med långverkande penicillin). Undersökning, diagnostik och behandling är kostnadsfri enligt smittskyddslagen, och smittspårning utförs. Se inledande avsnitt om smittskyddslagen. Behandling Indikationerna för behandling är vida då det inte finns någon säker markör för utläkning av en syfilisinfektion. Smittotillfälle är ofta svårt att fastställa så vid tveksamhet bör man behandla som vid sen infektion. Effektiv penicillinbehandling blev tillgänglig på 1940-talet och penicillin i injektionsform är fortfarande förstahandsvalet. Kontrollerade, randomiserade studier som uppfyller dagens krav saknas dock. Vid tidig syfilis krävs kontinuerlig penicillinkoncentration i blodet under 7–10 dygn. Vid sen infektion krävs längre behandlingstid. Terapisvikt är extremt sällsynt och ingen resistensutveckling har noterats för penicillin. Azitromycin har i studier visat god effekt, men utveckling av resistens är korrelerad till behandlingssvikt varför preparatet bör undvikas. Doxycyklin peroralt är sämre dokumenterat som behandling men praktisk klinisk erfarenhet finns. Primär, sekundär och tidig latent syfilis (= tidig syfilis) • Benzatinpenicillin 2,4 miljoner enheter med tolycain (licenspreparat) som engångsdos har visat god effekt (Rekommendationsgrad B). Behandlingen ges som intramuskulär injektion, 4 ml (1,2 miljoner enheter) i vardera skinkan. Vid till exempel graviditet har rekommendationen varit att upprepa behandlingen efter en vecka för att säkerställa tillräckligt långvarig kontinuerlig penicillinkoncentration i blodet. Praxis vid många mottagningar i Sverige är att ge alla patienter med tidig syfilis en andra dos. • Prokainpenicillin (licenspreparat) är ett alternativ och ges i dosen 600 000 enheter intramuskulärt en gång dagligen i 10–14 dagar (Rekommendationsgrad B). Sen latent syfilis och syfilis av okänd duration • Förstahandsbehandling är benzatinpenicillin 2,4 miljoner enheter, givet på samma sätt som ovan, intramuskulärt dag 1, 8 och 15 (Rekommendationsgrad B). • Prokainpenicillin 600 000 enheter intramuskulärt en gång dagligen i 17–21 dagar är ett alternativ (Rekommendationsgrad B). Neurosyfilis (inklusive ögon- och öronsyfilis) • Behandlas med bensylpenicillin 10–14 g (motsv. 18–24 miljoner enheter)/dygn intravenöst, fördelat på 4–6 doser (kan även ges som kontinuerlig infusion) i 10 dagar och därefter med benzatinpenicillin, 3 injektioner med en veckas mellanrum som vid sen latent syfilis (Rekommendationsgrad B). Vid penicillinallergi • Vid tidig syfilis har peroralt doxycyklin 100 mg × 2 i 14 dagar använts med gott resultat (Rekommendationsgrad B). • Vid sen syfilis rekommenderas peroralt doxycyklin 100 mg × 2 i 30 dagar (Rekommendationsgrad B). • Azitromycin 2 g peroralt som engångsdos är en möjlig behandling vid tidig infektion (Rekommendationsgrad B), men bör undvikas då risk för resistensutveckling föreligger. • Ceftriaxon 1 g intramuskulärt en gång dagligen i 10–14 dagar har också använts vid tidig infektion. Vetenskaplig dokumentation för denna behandling saknas, liksom fastställd behandlingstid vid sen syfilis. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se 28 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N • Vid neurosyfilis och penicillinallergi rekommenderas enligt europeiska riktlinjer (daterade augusti 2014) peroralt doxycyklin 200 mg × 2 i 28 dagar. • Desensibilisering för penicillin kan också vara en möjlighet. I de fall man är tvungen att välja annat antibiotikum än penicillin är det extra viktigt att följa utläkningen serologiskt. Vid penicillinallergi hos gravid kvinna Benzatinpenicillin är förstahandsbehandling även vid graviditet (Rekommendationsgrad B). Något säkerställt behandlingsalternativ till penicillin finns inte. Penicillinallergin bör om möjligt uteslutas eller bekräftas med radioallergosorbent test (R AST) och hudtest. • Om inte anafylaktisk penicillinreaktion förekommit rekommenderas (under initial övervakning) ceftriaxon intramuskulärt en gång dagligen i 10–15 dagar (Rekommendationsgrad C). • Under första trimestern bör man kunna ge peroralt doxycyklin enligt dosering ovan. • Erytromycin kan vara ett alternativ efter första trimestern, men detta blir fall för specialistbedömning. Behandling vid samtidig hiv-infektion Vid primär, sekundär och tidig latent syfilis (= tidig syfilis) talar befintliga studier för att behandling kan ges på samma sätt som för icke hiv-infekterade (Rekommendationsgrad B). Vid hiv krävs en ökad observans för möjlig neurosyfilis. Jarisch-Herxheimer reaktionen Detta är en feberreaktion som uppträder inom 24 timmar efter inledd behandling, orsakad av en immunologisk reaktion på sönderfallande antigen. Denna reaktion är vanligast vid tidig syfilis (50–70 %) och brukar klinga av inom ett dygn. Vid behov kan paracetamol ges. Hos gravida kan prematurt värkarbete utlösas. Uppföljning Uppföljning görs med VDRL/RPR vid 3, 6 och 12 månader och i vissa situationer även efter 24 månader. Om VDRL/ RPR primärt är negativ kan patienten avskrivas direkt efter behandling. Vid sen latent syfilis kan ibland en oförändrad, låg kvarstående VDRL-titer ses efter adekvat behandling och här kan kontrollerna avslutas tidigare. Vid neurosyfilis undersöks att cellantalet i likvor normaliserats efter 6–12 månader. Ordlista DGI dissiminerad gonokockinfektion LGV lymfogranuloma venereum MSM män som har sex med män NAAT Nucleic Acid Amplification Test RAST radioallergosorbent test RPR Rapid Plasma Reagin (syfilistest) STI sexuellt överförbara infektioner (”sexually transmitted infections”) TPPA T. pallidum Passive Particle-Agglutination UVIurinvägsinfektion VDRL Venereal Disease Research Laboratory (syfilistest) Kvalitetsgradering av evidens (Efter NHS Research and Development, www.cebm.net) 1a systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1b minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1c ”allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2a systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2b individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc) 2c ”utfallsstudier” (”outcomes research”) 3a systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3b individuella fall-kontrollstudier 4 fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baserad på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C Baserad på evidensgrad 4 D Baserad på evidensgrad 5 I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 29 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Deltagarlista Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket (registrator@mpa.se). Överläkare Carin Anagrius STD-mottagningen Falu lasarett 791 29 Falun Docent Björn Herrmann Klinisk mikrobiologi Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala Dr Julia Barroso Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare Karin Jung Klinisk mikrobiologi Karolinska Universitetslaboratoriet 171 77 Stockholm Biträdande smittskyddsläkare Lars Blad Smittskyddsenheten Landstinget Västernorrland 864 31 Matfors Apotekare Ulrika Jonsson Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent Anders Blaxhult Södersjukhuset 118 83 Stockholm Docent, överläkare Peter Lidbrink Hudkliniken Karolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm Överläkare, med.dr Göran Bratt Venhälsan/Infektion Södersjukhuset, Venhälsan 118 83 Stockholm Med. dr Torsten Berglund Folkhälsomyndigheten 171 82 Solna Överläkare, med.dr Carina Bjartling VO Kvinnosjukvård Skånes universitetssjukhus 205 02 Malmö Docent Kerstin Claesson Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Infektionsläkare, med.dr, klinisk utredare Anders Lignell Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent, överläkare Lena Marions Södersjukhuset 118 83 Stockholm Dr Susanna Milisic S:t Eriks Vårdcentral/ Sesam City Fleminggatan 24 112 82 Stockholm Överläkare, biträdande smittskyddsläkare Peter Nolskog Smittskydd Västra Götaland Kärnsjukhuset 541 85 Skövde Docent, överläkare Lars Falk Hudkliniken Landstinget i Östergötland 581 85 Linköping Allmänläkare Christer Norman Folkhälsomyndigheten 171 82 Solna Docent, smittskyddsläkare Hans Fredlund Laboratoriemedicinska länskliniken Universitetssjukhuset Örebro 701 85 Örebro Docent, överläkare Elisabet Nylander Hud och STD-kliniken Norrlands universitetssjukhus 901 85 Umeå Assistent Malika Hadrati Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare Tomas Richtnér Södersjukhuset 118 83 Stockholm 30 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Assistent Elisabeth Rubbetoft Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent, överläkare Arne Wikström Hudkliniken Karolinska sjukhuset Solna 171 76 Stockholm Överläkare, med.dr Petra Tunbäck Verksamheten för Hud- och Könssjukvård Sahlgrenska Universitetssjukhuset/SU Gröna stråket 16 413 45 Göteborg Epidemiolog Inga Velicko Folkhälsomyndigheten 171 82 Solna Docent Magnus Unemo Laboratoriemedicinska länskliniken Universitetssjukhuset Örebro 701 85 Örebro Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 31 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Sexuellt överförbara bakteriella infektioner – bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. STI i öppenvård – diagnostik och handläggning av patienter med cystit/uretrit Peter Lidbrink, Lena Marions Antibiotika, resistens, riktlinjer – Sverige och globalt Magnus Unemo, Torsten Berglund Klamydia Lars Falk, Björn Herrmann Lymfogranuloma venereum Göran Bratt, Björn Herrmann Mycoplasma genitalium Carin Anagrius, Carina Bjartling Gonorré Tomas Richtner, Hans Fredlund Syfilis Anders Blaxhult, Karin Jung, Petra Tunbäck Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 32 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N STI i öppenvård – diagnostik och handläggning av patienter med cystit/uretrit Peter Lidbrink, Lena Marions Sammanfattning Uretritliknande besvär föranleder många att söka hjälp i öppenvården. Urinvägsinfektion är generellt betydligt vanligare hos kvinnor än hos män och sexuellt överförbara infektioner (STI) är en vanlig orsak till uretritsymtom bland yngre kvinnor och män som är sexuellt aktiva. Kliniska tecken i form av miktionssveda och flytningar bör föranleda misstanke om STI och en sexualanamnes bör ingå i den allmänna sjukhistorien. Oskyddade sexkontakter och män som har sex med män (MSM) ökar indikationen för STI-provtagning. Den vanligaste bakteriella orsaken till STI i Sverige är klamydia, men även andra infektioner som Mycoplasma genitalium och gonorré bör övervägas. Klamydia och gonorré regleras enligt smittskyddslagen, vilket innebär att provtagning och behandling ska utföras kostnadsfritt och att smittspårning ska genomföras om en infektion konstaterats eller misstänks. Provtagning bör anpassas efter aktuell sexualanamnes och eftersom behandlingen skiljer sig beroende på vilken infektion som påvisas är det lämpligt att avvakta provsvar. Antibiotikabehandlingen försvåras av en ökande resistensutveckling hos M. genitalium och gonorré. Bakgrund Sexuellt överförbara infektioner (STI) är vanligt bland unga sexuellt aktiva individer. Detta illustreras av att 85 % av samtliga registrerade klamydiafall i Sverige under 2013 noterades bland personer under 30 år (1). Infektionerna kan vara symtomfria men många upplever också cystit och/eller uretritliknande besvär. Många STI upptäcks och behandlas på till exempel ungdomsmottagningar eller särskilda mottagningar för könssjukdomar, men en stor andel söker också på andra öppenvårdsmottagningar. Symtom från urinvägarna är en vanlig besöksorsak i öppenvården. Det är betydligt vanligare med urinvägsinfektion (UVI) hos kvinnor än hos män. Globalt sett förväntas varannan kvinna drabbas av urinvägsinfektion någon gång under livet (2). Uretrit orsakas av såväl kända urinvägspatogener som av STI. Sannolikheten för att en STI helt eller delvis är orsak till uretritbesvären är således högre om personen är under 30 år. Det är svårt att enbart genom symtomen skilja mellan urinvägsinfektion och STI och båda infektionerna kan dessutom förekomma samtidigt. (3). Det är idag vanligt att behandling ges enbart på symtombeskrivning varför man riskerar att missa en infektion där smittspårning och partnerbehandling är indicerad. Etiologi Som orsak till STI-uretrit är Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium och Neisseria gonorrhoeae allmänt erkända faktorer, men andra bakterier och även virus kan i mindre omfattning vara etiologiska agens. Den vanligaste bakteriella STI utgörs av klamydia där ungefär 35 000 fall rapporteras varje år i Sverige. Majoriteten av fallen finns i åldersgruppen 20–24 år. Förekomsten av gonorré har ökat något på senare år men Sverige har ändå relativt få fall, cirka 1 000 smittade per år. M. genitalium är också en bakterie som överförs sexuellt och förefaller vara ganska vanlig. Infektionen regleras inte enligt smittskyddslagen och det saknas därför tillförlitlig statistik. Uretrit/cystit orsakas oftast av Escherichia coli och därefter följer Staphylococcus saprophyticus, enterokocker, Klebsiella och proteusbakterier (4). ”STI är vanligt bland unga sexuellt aktiva individer” Symtom och fynd Symtom på uretrit är miktionssveda och flytningar hos båda könen. Hos män kan man finna en sekretion som vid mikroskopisk undersökning uppvisar ökad mängd vita blodkroppar. Flytningarna hos kvinnan kan ibland vara ganska diskreta och svårbedömda. Kvinnor med uretrit orsakad av STI har ofta även en cervicit och kan ibland uppvisa oregelbundna blödningar eller kontaktblödning. Hematuri är däremot inte vanligt vid STI. Cystit engagerar urinblåsan och orsakas inte av STI-agens. Symtom vid cystit inkluderar även tätare trängningar, frekventa miktioner samt värk/obehag över urinblåsan (Faktaruta 1). Symtomlöst bärarskap är vanligt, särskilt vid klamydiainfektion. Komplikationer kan utgöra övre eller inre genital infektion, såsom salpingit och epididymit, med risk för nedsatt fertilitet, och hos kvinnor även utomkvedshavandeskap som följd. Motiven för behandling av STI, förutom att undvika allvarliga komplikationer, är att eliminera symtom, förhindra vidare smittspridning och minska risken för hivtransmission som är ökad vid samtidig STI (5–7). Den svenska utvecklingen Det förefaller som att komplikationsfrekvensen har sjunkit sedan klamydia inkluderades i smittskyddslagen 1988, framför allt vad gäller behandlingskrävande salpingiter (ICD-10 kod N70) (8). Orsaker kan vara att den frikostiga testningen medför behandling i tidigt skede av infektionen och att partnerbehandling minskar risken för återfall. Sambandet är dock inte klart visat. Diagnostisk praxis och handläggning har förändrats och kan förklara att färre sluten- I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 33 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N vårdstillfällen registreras med diagnosen salpingit. Incidensen av utomkvedshavandeskap (ICD-10 kod O00) har legat stabil mellan 1998 och 2012 (9). Man kan konstatera att incidensen av klamydia trots sjukvårdens och samhällets insatser legat på samma höga nivå de senaste fem åren, att gonorré har ökat och att M. genitalium upplevs som allt vanligare (nationell statistik saknas dock). Ålder som riskfaktor Även om STI bör övervägas hos alla som är sexuellt aktiva är det främst tonåringar och vuxna under 30 år som drabbas. Gruppen under 23 års ålder får i stor utsträckning sin infektion konstaterad på ungdomsmottagning, som behandlar och utför kontaktspårning. De unga männen söker för symtom eller för att de hittas via kontaktspårningen. Unga kvinnor erbjuds i stor utsträckning provtagning i samband med preventivmedelsrådgivning. Åldergränserna på ungdomsmottagningarna varierar över landet, men de som passerat åldersgränsen hänvisas till vårdcentral, akutmottagning, venereolog- eller gynekologmottagning. De som söker för befarad smitta, efter uppmaning från tidigare kontakt alternativt smittskyddsmyndighet eller kanske enbart för kontroll inför en ny relation, ska erbjudas kostnadsfria besök och provtagning för klamydia. ”Män i åldern 15–30 år har mycket sällan urinvägsinfektion” Handläggning av sexuellt aktiva individer med urinvägsbesvär Män Män under 30 år som söker med miktionssveda bör föranleda misstanke om STI, särskilt om det dessutom föreligger någon form av sekretion. Män i åldern 15–30 år har mycket sällan urinvägsinfektion. Urinprov för klamydia rekommenderas i första hand. Direktmikroskopering som visar leukocytos eller urinsticka som påvisar vita blodkroppar stärker misstanken om STI. Vid negativt provsvar och kvarvarande besvär bör man tänka på M. genitalium. Eftersom behandlingen för de två patogenerna är olika är det lämpligt att avvakta provsvar innan antibiotikabehandling inleds. Om negativa prover och tydliga uretritbesvär kan behandling med doxycyklin ges under diagnos ospecifik uretrit. Vid fortsatta besvär efter det bör patienten remitteras till venereolog. Män som haft sexuella kontakter utomlands och män som har sex med män (MSM) har en ökad risk för gonorréinfektion och det kan därför vara lämpligt att även ta detta prov. Många laboratorier erbjuder i dag kombinerad test för klamydia och gonorré. Kvinnor Vid täta trängningar och miktionssveda följs aktuellt vårdprogram, men om vaginala symtom som flytningar och/eller blödningar uppträder ska STI övervägas. Sexualanamnes innehållande bland annat information om förekomst av oskyddat sex ökar indikationen. Negativ urinsticka och/eller odling eller utebliven effekt av antibiotikabehandling likaså. Gynekologisk undersökning kan ofta utesluta bakteriell vaginos, trikomonas, herpes eller svampinfektion. Det saknas evidens för att behandla en cervicit utan påvisbar agens (10). ”Om vaginala symtom uppträder ska STI övervägas” Provtagning Första portionen urin används för män för att påvisa såväl klamydia som M. genitalium och på de flesta håll även gonorré. Hos kvinnor rekommenderas ett vaginalprov i kombination med urinprov eller uretraprov. Vaginalprovet kan med fördel tas av kvinnan själv då studier visat att känsligheten för klamydia är högre i vaginalprover som tagits av kvinnan själv jämfört med när vårdgivare tagit provet (11). Det är också viktigt att ta en sexualanamnes för att kunna avgöra om prov även från andra lokaler (anus, svalg, ögon) är aktuellt. Även om tiden mellan smittotillfälle av klamydia och möjligheten för positiv test inte är säkerställd, bör prov tas oavsett hur lång tid det gått efter misstänkt smittotillfälle. Om det passerat mindre än en vecka efter kontakten kan patienten uppmanas att komma för ytterligare ett test efter ungefär två veckor om det första är negativt, för att utesluta en missad infektion. Behandling/uppföljning Okomplicerad klamydiainfektion behandlas enligt riktlinjer. Partnerbehandling ska erbjudas och smittspårning ska utföras så snart som möjligt. Behandling med doxycyklin mot klamydia är effektiv och kontrollprov är inte nödvändigt. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se 34 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Strategier för effektiv STI-bekämpning Frikostig testning för framför allt klamydia rekommenderas. Allmän screening av exempelvis en åldersgrupp har aldrig varit aktuellt i Sverige men förekommer i andra länder. Smittspårning ska utföras snarast och av vårdgivare som har vana vid detta. Partnerbehandling ska erbjudas efter att prov tagits, men svar behöver inte inväntas. Återkommande årliga kampanjer som klamydiadag/-vecka och liknande kan höja medvetenheten både bland allmänheten och vårdgivare. Nationella handlingsplaner för STI har utarbetats och utvärdering av dessa är viktigt. Lättillgänglighet avseende testning är en annan faktor som har betydelse såsom mottagningar utan bokningskrav eller egentest via internet. ”Frikostig testning för framför allt klamydia rekommenderas” Synpunkter på antibiotikabehandling Någon resistens mot doxycyklin eller azitromycin har inte utvecklats hos C. trachomatis genom åren (12). Däremot finns numera N. gonorrhoeae-stammar som är höggradigt resistenta mot tillgängliga antibiotika. Licenspreparat kan behövas. Behandlingsrekommendationer uppdateras kontinuerligt och alla gonorréfall bör handläggas på specialistklinik. Under senare år har frekvensen av M. genitaliumstammar som är resistenta mot azitromycin ökat. Det är oroande då alternativet är fjärde generationens kinolonpreparat (moxifloxacin) med högre biverkningsprofil. Det börjar även uppträda fall som inte heller svarar på denna behandling (13). Faktaruta 1. Riskfaktorer för STI. • • • • • • Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Slutsats STI bör övervägas hos sexuellt aktiva individer som söker med UVI-liknande besvär. Risken är särskilt hög i åldrarna under 30 år. Sexualvanor bör efterfrågas och provtagning för de vanligaste STI bör utföras generöst. Alla som söker för kontroll av STI eller med symtom på detta bör också erbjudas ett hiv-test. Ålder < 30 år Oskyddad sexkontakt Miktionssveda Tillkomst av/eller förändrad flytning Olaga blödning hos kvinnor Tidigare STI 13. Folkhälsomyndigheten. Statistik klamydiainfektioner. Citering: 24 september 2014. http://www.folkhalsomyndigheten.se/amnesomrad e n /s t a t i s t i k- o c h - u n d e r s o k n i n g a r/s j u k d o m s s t a t i s t i k / klamydiainfektion/?t=age Kunin CM. Urinary tract infections: detection, prevention and management. 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1997. Huppert JS, Biro F, Mehrabi J, et al. Urinary tract infection and Chlamydia infection in adolescent females. J Pediatr Adolesc Gynecol 2003;16(3):133–9. Ronald A. The etiology of urinay tract infection: traditional and emerging pathogens. Am J Med 2002;113(suppl 1A):14–9. Coleman JS, Hitti J, Bukusi EA, et al. Infectious correlates of HIV-1 shedding in the female upper and lower genital tracts. AIDS 2007;21:755–9. Johnson LF, Lewis DA. The effect of genital tract infections on HIV-1 shedding in the genital tract: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Dis 2008;35:946–59. McClelland RS, Wang CC, Mandaliya K, et al. Treatment of cervicitis is associated with decreased cervical shedding of HIV-1. AIDS 2001;15:105–10. Socialstyrelsen. Statistik slutenvårdsdiagnoser. http://www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/diagnoserislutenvard Socialstyrelsen. Statistik slutenvårdsdiagnoser. http://www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/diagnoserislutenvard Taylor SN, Lensing S, Schwebke J, et al. Prevalence and treatment outcome of cervicitis of unknown etiology. Sex Transm Dis 2013;40(5):379–85. Schoeman SA, Stewart CMW, Booth R A, et al. Assessment of best single sample for finding chlamydia in women with and without symptoms: a diagnostic test study. BMJ 2012;345:e8013. O’Neill CE, Seth-Smith HM, Van Der Pol B, et al. Chlamydia trachomatis clinical isolates identified as tetracycline resistant do not exhibit resistance in vitro: whole-genome sequencing reveals a mutation in porB but no evidence for tetracycline resistance genes. Microbiology 2013;159(Pt 4):748–56. Doi: 10.1099/mic.0.065391-0. Epub 2013 Feb 1. Couldwell DL, Tagg K A, Jeoffreys NJ, et al. Failure of moxifloxacin treatment in Mycoplasma genitalium infections due to macrolide and fluoroquinolone resistance. Int J STD AIDS 2013;24(10):822–8. Doi: 10.1177/0956462413502008. Epub 2013 Aug 29. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 35 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Antibiotika, resistens, riktlinjer – Sverige och globalt Magnus Unemo, Torsten Berglund Sammanfattning Bakteriella sexuellt överförbara infektioner (STI) är globala folkhälsoproblem som kan orsaka infertilitet, ektopisk graviditet, dödföddhet eller neonatal död, för tidig födsel, tertiär syfilis och ökad hiv-transmission. De globala incidenserna av gonorré, klamydia och syfilis uppskattades 2008 av Världshälsoorganisationen till 106,1; 105,7 respektive 10,6 miljoner fall, en ökning med 12 % sedan 2005. Den empiriska (”blinda”) behandlingen av STI tillsammans med det höga antalet fall (många dessutom asymtomatiska och odiagnostiserade) och faktumet att få diagnostiserade patienter globalt sett erbjuds och även kommer för behandlingskontroll, gör att ny resistens identifierad i enstaka fall sprids mycket snabbt. Neisseria gonorrhoeae har utvecklat resistens mot alla antibiotika som introducerats för behandling av gonorré. Ceftriaxon är det sista alternativet för empirisk behandling med endast ett antibiotikum. Flera internationella behandlingsriktlinjer har introducerat rekommendationer i form av kombinationsbehand ling (ceftriaxon tillsammans med azitromycin). Syfilisbakterien, Treponema pallidum subspecies pallidum, har bibehållit en hög penicillinkänslighet och några behandlingsmisslyckanden med penicillin orsakade av bakteriell resistens har ännu inte verifierats. Det finns inte heller några vetenskapliga evidens för eller verifierade fall av homotypisk genetisk och klinisk resistens hos Chlamydia trachomatis som orsakat behandlingsmisslyckande hos klamydiapatienter. Under de senaste åren har dock oroväckande höga proportioner (> 5 %) av behandlingsmisslyckanden beskrivits för patienter som behandlats med azitromycin. Orsakerna till detta är fortfarande huvudsakligen okända. Azitromycin är förstahandsbehandling även för Mycoplasma genitalium-infektioner men behandlingseffekten har substantiellt minskat under det senaste decenniet. Moxifloxacin är det sista alternativet för behandling av M. genitalium-infektioner och de första resistenta fallen har nu verifierats. Nya antibiotika för framtida behandling av gonorré och M. genitalium-infektioner är essentiellt. Bakteriella sexuellt överförbara infektioner Bakteriella sexuellt överförbara infektioner (STI) är globala folkhälsoproblem. Dessa infektioner och de allvarliga komplikationer som de kan orsaka, såsom infertilitet, ektopisk graviditet, dödföddhet eller neonatal död, för tidig födsel, tertiär syfilis och ökad hiv-transmission, ger sammantaget en substantiell morbiditet, mortalitet och samhällskostnad globalt sett. Den globala incidensen av tre av de mest prevalenta behandlingsbara bakteriella STI uppskattades 2008 av 36 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 Världshälsoorganisationen (WHO) till 106,1; 105,7 och 10,6 miljoner fall av respektive gonorré (etiologiskt agens Neisseria gonorrhoeae), klamydia (etiologiskt agens Chlamydia trachomatis) och syfilis (etiologiskt agens Treponema pallidum subsp. pallidum). Det totala antalet uppskattade fall av dessa STI i världen, 222,4 miljoner, representerade en ökning med 12 % jämfört med de globala estimaten för 2005 (1). Antalet diagnostiserade och rapporterade fall av dessa infektioner är dock betydligt lägre globalt och även i Europa (2), vilket beror på en stor heterogenitet i hälso- och sjukvårdssystemen i olika länder, suboptimal tillgänglighet av laboratoriediagnostik, undermåliga diagnostiska metoder, samt inkomplett fallrapportering och epidemiologisk övervakning i många länder. I Sverige har antalet rapporterade fall av klamydia under de senaste åren legat runt 35 000– 40 000 fall per år medan gonorré- och syfilisfallen har ökat från mycket låga nivåer i mitten av 1990-talet till omkring drygt 1 000 (över 1 300 under 2014) respektive 200–275 fall per år (3). Den globala bördan av Mycoplasma genitalium-infektioner estimeras för närvarande inte av WHO och denna STI är, till skillnad från de tre tidigare nämnda, ännu inte under rapporteringsskyldighet vare sig internationellt eller i Sverige. Epidemiologin för dessa fyra bakteriella STI i Sverige beskrivs i respektive agensspecifikt avsnitt. Det finns även några ytterligare bakteriella STI som numera är mycket ovanliga globalt, exempelvis chancroid/ulcus molle (etiologiskt agens Haemophilus ducreyi) och donovanos (etiologiskt agens Klebsiella granulomatis). ”Resistensproblematiken är mycket allvarlig för gonorré och M. genitalium” Antibiotikabehandling och antibiotikaresistens vid bakteriella STI Allmänt Resistens mot antibiotika är ett globalt problem vid behand ling av många infektionssjukdomar. Av de fyra mest prevalenta behandlingsbara bakteriella STI nämnda ovan är resistensproblematiken mycket allvarlig för gonorré och M. genitalium-infektioner (se nedan). Viktigt är att ta hänsyn till att behandlingen av STI skiljer sig avsevärt jämfört med behandlingen av de flesta andra infektionssjukdomar. STI behandlas nästan uteslutande empiriskt och laboratoriedata avseende antibiotikaresistens hos orsakande agens är mycket sällan tillgängliga när behandlingen initieras. Denna empir iska behandling gör det essentiellt att endast mycket effektiva antibiotika används i behandlingen. Vanligtvis exkluderas ett antibiotikum från den rekommenderade förstahandsbehandlingen då en resistens på > 5 % hos rapporterade fall av B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N ner, är nu under klinisk utvärdering (6). Svenska data från de senaste åtta åren, där isolat från flertalet diagnostiserade gonorréfall i Sverige analyserats, visar att resistenssituationen i Sverige är minst lika oroväckande som i andra länder med jämförbara data (Tabell I). en STI, exempelvis gonorré, har verifierats i den generella populationen (> 1 % i högriskgrupp har föreslagits), vilket ursprungligen är rekommendationer från WHO. Den empiriska (”blinda”) behandlingen tillsammans med det höga antalet fall (många dessutom asymtomatiska och odiagnostiserade) och faktumet att få diagnostiserade patienter globalt sett erbjuds, och i så fall kommer för behandlingskontroll, gör att ny resistens identifierad i enstaka fall sprids mycket snabbt (4–6). ”Penicillin är rekommenderad förstahandsbehandling för syfilis” Gonorré (etiologiskt agens Neisseria gonorrhoeae) Neisseria gonorrhoeae var ursprungligen en bakterie som var mycket enkel att avdöda då den var höggradigt känslig mot de flesta antibiotika. Bakterien har dock sedan antibiotikabehandling började användas för cirka 80 år sedan (sulfonamider) visat en extraordinär förmåga att förändra sig genetiskt, vilket har lett till utveckling av höggradig resistens mot i stort sett alla antibiotika som introducerats för behandling. Dessa inkluderar exempelvis sulfonamider, penicilliner, tidiga generationers cefalosporiner, tetracykliner, makrolider och fluorokinoloner. De senaste åren har också klinisk resistens mot bredspektrum-cefalosporiner som cefixim och ceftriaxon identifierats i flera länder, inklusive Sverige (5–7). Några stammar med höggradig resistens mot ceftriaxon, kombinerad med resistens mot i stort sett alla andra tillgängliga antibiotika för behandling, har också nyligen verifierats i Japan, Frankrike och Spanien (5). Ceftriaxon är nu det sista alternativet för empirisk behandling av gonorré om man endast använder ett antibiotikum (monoterapi). På grund av ovan nämnda mycket oroväckande resistensutveckling och rädslan för att gonorré ska bli obehandlingsbar, har flera internationella behandlingsriktlinjer nyligen introducerat rekommendationer om kombinationsbehandling (framför allt ceftriaxon 250–500 mg intramuskulärt tillsammans med makroliden azitromycin 1–2 g peroralt) som standardbehandling av gonorréfall, se exempelvis de amerikanska (8), brittiska (9) och europeiska behandlingsriktlinjerna (10). Det är essentiellt för behandlingsbarheten av gonorré att det utvecklas nya antibiotika mot denna STI och under de allra senaste åren har denna forskning ökat signifikant internationellt. Den nya fluoroketoliden solitromycin, den nya fluorokinolonen delafloxacin och AZD0914, som tillhör den nya antibiotikaklassen spiropyrimidinetrio- Syfilis (etiologiskt agens Treponema pallidum subsp. pallidum) På 1940-talet introducerades penicillin för behandling av både gonorré och syfilis. Utvecklingen av penicillinresistens hos de etiologiska agensen för dessa infektioner har dock varit vida skild. N. gonorrhoeae utvecklade snabbt en minskad känslighet så att man var tvungen att regelbundet öka behandlingsdoserna (5,6). Treponema pallidum subsp. pallidum har dock bibehållit den höga penicillinkänslighet den ursprungligen hade och någon bakteriell penicillinresistens har ännu inte verifierats. Således är penicillin fortfarande rekommenderad förstahandsbehandling för syfilis globalt, exempelvis rekommenderas internationellt bensatinpenicillin G (BPG) 2,4 miljoner enheter intramuskulärt vid tidig syfilis (primär, sekundär och tidig latent). I de fall där BPG inte är tillgängligt är prokainpenicillin 600 000 enheter intramuskulärt dagligen i 10–14 dagar rekommenderat internationellt. Ceftriaxon, doxycyklin (tetracyklinderivat) eller azitromycin kan också användas i vissa speciella situationer, exempelvis vid neurosyfilis (ceftriaxon) eller när patienten har penicillinallergi (doxycyklin eller azitromycin). Den vetenskapliga evidensen för behandling med cef triaxon och doxycyklin är dock bristfällig men praktisk klinisk erfarenhet finns (12). Azitromycin har också visat sig ha en hög effekt mot T. pallidum subsp. pallidum i djurstudier liksom i initiala humana kliniska studier framför allt utförda i Afrika. Det har dock visat sig att T. pallidum subsp. pallidum enkelt och snabbt utvecklar azitromycinresistens, vilket leder till behandlingsmisslyckande (12–15). Tabell I. Antibiotikaresistens (%) hos Neisseria gonorrhoeae-stammar isolerade i Sverige 2006–2013. 2006 (n = 352) 2007 (n = 406) 2008 (n = 447) 2009 (n = 384) 2010 (n = 618) 2011 (n = 805) 2012 (n = 877) 2013 (n = 967) Ampicillin 30 30 28 44 31 24 23 18 Cefixim 0 < 1 1 5 6 8 10 4 Ceftriaxon 0 0 < 1 0 2 2 1 < 1 (0,3) Azitromycin 5 7 13 6 12 11 10 13 Ciprofloxacin 61 70 63 75 56 55 62 53 Data från: Unemo M, et al. SWEDRES 2013 (11). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 37 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Klamydia (etiologiskt agens Chlamydia trachomatis) Chlamydia trachomatis är känslig mot många antibiotika, exempelvis makrolider, tetracykliner, fluorokinoloner och penicilliner som amoxicillin. I laboratoriet är det dock relativt enkelt att selektera fram antibiotikaresistens mot exempelvis fluorokinoloner och rifampicin. Existens av heterotypisk resistens hos C. trachomatis har också föreslagits, det vill säga när C. trachomatis-populationen innehåller både resistenta och känsliga bakterieceller. Dessa resistenta C. trachomatis-celler har emellertid inte överlevt vidare odling och har förefallit ha en substantiellt lägre biologisk ”fitness”. Det finns ingen vetenskaplig evidens för att denna heterotypiska resistens påverkar det kliniska behandlingsutfallet. Således finns det idag ingen vetenskaplig evidens för eller verifierade fall av homotypisk genetisk och klinisk resistens hos C. trachomatis som orsakar behandlingsmisslyckande (16–19). Under de senaste åren har dock oroväckande höga proportioner (> 5 %) av behandlingsmisslyckanden beskrivits för patienter som behandlats med azitromycin 1 g peroralt (20– 22). Orsakerna till detta är fortfarande huvudsakligen okända (23). Många fall kan förklaras av reinfektion, låg följsamhet eller dålig tolerans av behandlingen, eller av att behandlings kontroll skett för tidigt (den genetiska diagnostiken kan trots en effektiv behandling kvarstå som positiv i > 3 veckor [möjligtvis i enstaka fall upp till 8 veckor], på grund av detektion av nukleinsyra från döda C. trachomatis-celler [16,24]). Dessa orsaker förklarar dock inte alla behandlingsmisslyckanden och bland annat har en kort duration av azitromycinexponeringen och låggradig absorption av azitromycin hos vissa patienter föreslagits som andra förklaringar (25). Framtida utveckling och spridning av kliniskt relevant antibiotikaresistens hos C. trachomatis kan inte uteslutas. Internationella riktlinjer för behandling av okomplicerade urogenitala C. trachomatis-infektioner rekommenderar framför allt azitromycin 1 g peroralt eller doxycyklin 100 mg peroralt 2 gånger dagligen i 7 dagar (16). Mycoplasma genitalium-infektioner Mycoplasma genitalium har först under de senaste ett till två decennierna verifierats som ett vanligt förekommande STIagens. Behandlingen av dessa infektioner har dock snabbt blivit problematisk. Fortfarande har det inte publicerats några internationella behandlingsriktlinjer specifikt för M. genitalium-infektioner. Internationella riktlinjer finns dock för behandling av ”icke-gonorroisk” uretrit som mycket frekvent är orsakad av C. trachomatis eller M. genitalium. Dessa riktlinjer rekommenderar framför allt azitromycin 1 g peroralt eller doxycyklin 100 mg peroralt 2 gånger dagligen i 7 dagar, det vill säga den behandling som rekommenderas för okomplicerade urogenitala C. trachomatis-infektioner (26). Tetracykliner (exempelvis doxycyklin) förefaller vara effektiva mot M. genitalium i laboratorietestning, men i flera kliniska behandlingsstudier har de visats ha alldeles för låg effekt (27–29). Internationellt har azitromycin 1 g peroralt använts frekvent, men eradikeringsgraden av M. genitalium och således behandlingseffekten har substantiellt minskat under det senaste decenniet (27,28,30,31). Det har också nyligen visats att azitromycin 1 g peroralt effektivt selekterar för azitromycinresistens hos M. genitalium (31). Indikationer 38 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 finns även på att selektion av azitromycinresistens och behand lingsmisslyckande med azitromycin ofta är associerat med högre koncentrationer av M. genitalium hos patienterna (32). En förlängd azitromycinbehandling, det vill säga azitromycin 500 mg peroralt dag 1 följt av 250 mg peroralt dagligen under dag 2–5, har visats vara en effektivare terapi (27,29,31). Denna förlängda azitromycinbehandling har framför allt använts i de nordiska länderna. Vid behandlingsmisslyckande med azitromycin används oftast moxifloxacin 400 mg peroralt dagligen i 7–10 dagar. Biverkningar, hög kostnad och risken för selektion av resistens begränsar dock användningen av moxifloxacin, vilket endast är rekommenderat som alternativ när infektionen är azitromycinresistent (33). Moxifloxacin är det sista utprövade alternativet för behandling av azitromycinresistenta M. genitalium-infektioner och det är således essentiellt att utveckla nya antibiotika för behandling av dessa infektioner. Solitromycin är ett av få lovande antibiotikum för framtida behandling (34). Azitromycinresistensen hos M. genitalium har endast studerats longitudinellt i en svensk studie. Denna studie visade att förekomsten av mutationer som orsakar azitromycinresistens i Falun, Sverige, ökade från 0 % år 2006 till 18 % år 2011 (31). ”Azitromycinresistens hos M. genitalium ökar snabbt” Evidensbaserade internationella riktlinjer Internationellt finns flera publicerade och regelbundet uppdaterade evidensbaserade riktlinjer för behandling av bakteriella STI. De flesta av dessa inkluderar riktlinjer även för diagnostik men också en del information om klinik, prevention och fallrapportering. De mest välkända och citerade internationellt är de amerikanska ”Centers for Disease Control and Prevention (CDC) STD Treatment Guidelines” (35), europeiska ”European IUSTI/WHO Guidelines” (36), brittiska ”BASHH Clinical Effectiveness Group Guidelines” (37) och australiska ”Australian Sexually Transmitted Infections & HIV Testing Guidelines” (38). Referenser 1. 2. 3. 4. 5. World Health Organization. Global incidence and prevalence of selected curable sexually transmitted infections – 2008. Geneva: World Health Organization; 2012. www.who.int/reproductivehealth/publications/rtis/2008_STI_estimates.pdf European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Sexually transmitted infections 2012. Stockholm, Sverige; 2014. www. ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/sexually-transmittedinfections-europe-surveillance-report-2012.pdf Folkhälsomyndigheten. Sjukdomsstatistik. Stockholm, Sverige. www. folkhalsomyndigheten.se/amnesomraden/statistik-och-undersokningar/sjukdomsstatistik/ Tapsall JW, Ndowa F, Lewis DA, et al. Meeting the public health challenge of multidrug- and extensively drug-resistant Neisseria gonorrhoeae. Expert Rev Anti Infect Ther 2009;7:821–34. Unemo M, Nicholas R A. Emergence of multidrug-resistant, extensively drug-resistant and untreatable gonorrhoea. Future Microbiol 2012;7:1401–22. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. Unemo M, Shafer WM. Antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae in the 21st Century: past, evolution, and future. Clin Microbiol Rev 2014;27:587–613. Golparian D, Ohlsson A, Janson H, et al. Four treatment failures of pharyngeal gonorrhoea with ceftriaxone (500 mg) or cefotaxime (500 mg), Sweden, 2013 and 2014. Euro Surveill 2014;19(30). Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update to CDC’s sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010: Oral cephalosporins no longer recommended for treatment of gonococcal infections. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012;61:590–4. Bignell C, Fitzgerald M. UK national guideline for the management of gonorrhoea in adults, 2011. Int J STD AIDS 2011;22:541–7. Bignell C, Unemo M. 2012 European guideline on the diagnosis and treatment of gonorrhoea in adults. Int J STD AIDS 2013;24:85–92. Unemo M, Jacobsson S, Ohlsson A-K, et al. SWEDRES 2013. Janier M, Hegyi V, Dupin N, et al. 2014 European guideline on the management of syphilis. J Eur Acad Dermatol Venereol. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014;28:1581–93. Riedner G, Rusizoka M, Todd J, et al. Single dose azithromycin versus penicillin G benzathine for the treatment of early syphilis. N Engl J Med 2005;353:1236–44. Stamm LV. Global challenge of antibiotic resistant Treponema pallidum. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:583–9. Chen XS, Yin YP, Wei WH, et al. High prevalence of azithromycin resistance to Treponema pallidum in geographically different areas in China. Clin Microbiol Infect 2013;19:975–9. Lanjouw E, Ouburg S, Ossewaarde JM, et al. 2014 European guideline on the management of Chlamydia trachomatis infections. In manuscript. Sandoz KM, Rockey DD. Antibiotic resistance in Chlamydiae. Future Microbiol 2010;5:1427–42. Wang SA, Papp JR, Stamm WE, et al. Evaluation of antimicrobial resistance and treatment failures for Chlamydia trachomatis: a meeting report. J Infect Dis 2005;191:917–23. O’Neill CE, Seth-Smith HM, Van Der Pol B, et al. Chlamydia trachomatis clinical isolates identified as tetracycline resistant do not exhibit resistance in vitro: whole-genome sequencing reveals a mutation in porB but no evidence for tetracycline resistance genes. Microbiology 2013;159(Pt 4):748–56. Handsfield HH. Questioning azithromycin for chlamydial infection. Sex Transm Dis 2011;38:1028–9. Schwebke JR, Rompalo A, Taylor S, et al. Re-evaluating the treatment of nongonococcal urethritis: emphasizing emerging pathogens – a randomized clinical trial. Clin Infect Dis 2011;52:163–70. Sena AC, Lensing S, Rompalo A, et al. Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, and Trichomonas vaginalis infections in men with nongonococcal urethritis: predictors and persistence after therapy. J Infect Dis 2012;206:357–65. Bhengraj AR, Srivastava P, Mittal A. Lack of mutation in macrolide resistance genes in Chlamydia trachomatis clinical isolates with decreased susceptibility to azithromycin. Int J Antimicrob Agents 2011;38:178–9. 24. Dukers-Muijrers NH, Speksnijder AG, Morré SA, et al. Detection of anorectal and cervicovaginal Chlamydia trachomatis infections following azithromycin treatment: prospective cohort study with multiple time-sequential measures of rRNA, DNA, quantitative load and symptoms. PLoS One 2013;8:e81236. 25. Horner PJ. Azithromycin antimicrobial resistance and genital Chlamydia trachomatis infection: duration of therapy may be the key to improving efficacy. Sex Transm Infect 2012;88:154–6. 26. Shahmanesh M, et al. 2009 European guideline on the management of male non-gonococcal urethritis. Int J STD AIDS 2009;20:458–64. 27. Taylor-Robinson D, Jensen JS. Mycoplasma genitalium: from Chrysalis to multicolored butterfly. Clin Microbiol Rev 2011;24:498–514. 28. Manhart LE, Gillespie CW, Lowens MS, et al. Standard treatment regimens for nongonococcal urethritis have similar but declining cure rates: A randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2013;56:934–42. 29. Björnelius E, Anagrius C, Bojs G, et al. Antibiotic treatment of symptomatic Mycoplasma genitalium infection in Scandinavia: a controlled clinical trial. Sex Transm Infect 2008;84:72–6. 30. Salado-Rasmussen K, Jensen JS. Mycoplasma genitalium testing pattern and macrolide resistance: a Danish nationwide retrospective survey. Clin Infect Dis 2014 Apr 11. pii: ciu217. [Epub ahead of print] 31. Anagrius C, Lore B, Jensen JS. Treatment of Mycoplasma genitalium. Observations from a Swedish STD clinic. PLoS One 2013;8:e61481. 32. Walker J, Fairley CK, Bradshaw CS, et al. Mycoplasma genitalium incidence, organism load, and treatment failure in a cohort of young Australian women. Clin Infect Dis 2013;56:1094–100. 33. Manhart LE, Khosropour CM, Gillespie CW, et al. Treatment outcomes for persistent Mycoplasma genitalium associated NGU: evidence of moxifloxacin treatment failures. Sex Transm Infect 2013;89(suppl 1):A29. 34. Jensen JS, Fernandes P, Unemo M. In vitro activity of the new fluoroketolide solithromycin (CEM-101) against macrolide resistant and susceptible Mycoplasma genitalium strains. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:3151–6. 35. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2010. Atlanta, GA, USA. www. cdc.gov/std/treatment 36. European (IUSTI) guidelines. www.iusti.org/regions/europe/euroguidelines.htm 37. British Association for Sexual Health and HIV (BASHH) guidelines. www.bashh.org/BASHH/Guidelines/Guidelines/BASHH/Guidelines/Guidelines.aspx 38. Australasian Society for HIV Medicine (ASHM). www.ashm.org.au/ default2.asp?active_page_id=248 Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 39 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Klamydia Lars Falk, Björn Herrmann Taxonomi och biologi Sammanfattning Klamydia orsakas av bakterien Chlamydia trachomatis där genotyp Ba och D–K ger ”vanlig klamydia”. Hos män ger den en okomplicerad infektion med urinrörskatarr, sveda vid urinering och flytning som huvudsakliga besvär, och hos kvinnor ses livmoderhalsinfektion med vaginala flytningar, mellan-/samlagsblödningar och lindrig nedre buksmärta. Flertalet män och kvinnor har inga besvär. Infektionen kan finnas i ögats bindehinna samt i svalg och ändtarm. De viktigaste komplikationerna är äggledarinfektion (infertilitet och utomkvedshavandeskap) och bitestikelinfektion. Klamydia är den vanligaste sexuellt överförda bakterieinfektionen. Efter en nedgång av antalet fall i Sverige noterades en ökning från 1997 till 2007 då över 47 000 fall anmäldes. Sedan 2009 ligger nivån runt 35 000 fall/år. Andelen kvinnor är konstant 57 %. Diagnostik: Nukleinsyra (DNA/RNA) påvisas med molekylärbiologisk metodik. Prov från slidan eller från urin hos män har en mycket hög sensitivitet och specificitet. Sedan en mutation i en målsekvens orsakade falskt negativa testresultat i två kommersiella metoder används nu dubbla målsekvenser. Behandling: Doxycyklin och azitromycin är förstahandsrekommendation i internationella riktlinjer. Azitromycin 1 g har sämre utläkningsgrad vid rektalklamydia och kan i högre grad inducera antibiotikaresistens för andra bakterier. Det används därför sällan i Sverige. Den totala doxycyklindosen är av traditionella skäl 1 g jämfört med 1,4 g i de flesta länder och behandlingsstudier har visat god och jämförbar effekt. Ingen problematisk resistensutveckling har skett för doxycyklin. Klamydia påvisas oftare hos den som tidigare har haft klamydia. Spontan utläkning före behandling minskar risken för återinfektion. Betalaktamantibiotika kan hos en klamydiasmittad orsaka latent persisterande infektion. Belägg finns för att tarmen utgör reservoar för en recidiverande genital klamydia hos framför allt kvinnor. Den sexuellt överförda infektionen som går under det allmänna begreppet klamydia orsakas av bakterien Chlamydia trachomatis, en av tre klamydiaarter som kan ge sjukdom hos människa. Den har i sin tur tre huvuduttryck på grund av olika genotyper där genotyp Ba och D–K är orsaken till klamydia. Genotyp E är den vanligast förekommande genotypen i Sverige. Lymfogranuloma venereum (LGV) orsakat av genotyp L1–L3 smittar också sexuellt (se annat bakgrundsmanus). För indelning se Tabell I. C. trachomatis har en cellvägg med en unik peptidoglykanstruktur som skiljer den från traditionella bakterier. Den förökar sig i värdcellen och utnyttjar då bland annat värdcellens energi (adenosintrifosfat, ATP). Den har två skepnader; elementarkroppen (EB) som tränger in i värdceller och omvandlas till retikulärkropp (RB). RB replikeras och omvandlas till många EB som ”spränger” värdcellen genom exocytos och infekterar nya värdceller. Ibland kan bakterien kvarstå intracellulärt och ge en latent infektion. Livscykeln från EB till RB till EB tar under laboratoriemässiga förhållanden två till tre dygn. Klamydiabakterier är genetiskt starkt konserverade och taxonomiskt udda. ”De flesta klamydiainfekterade har inga besvär” Klinik Den okomplicerade klamydiainfektionen ger hos män urinrörskatarr med symtom som miktionssveda och flytning, och hos kvinnor också livmoderhalsinfektion med besvär som samlagsblödning, mellanblödning, förändrade vaginalflytningar och nedre buksmärta. Kvinnor med klamydia har oftare än kontrollgrupp en samtidig bakteriell vaginos (1). Denna är oftast symtomgivande och med besvär som kan uppfattas som urinblåskatarr eller svamp. De flesta klamydia infekterade har inga besvär. Klamydia kan som komplikation ge äggledarinfektion med infertilitet och utomkvedshavandeskap (2), men troligen inte så ofta som tidigare antagits (3,4). Komplikation hos män är bitestikelinfektion (5). Infertilitetsrisken för män är Tabell I. Indelning av Chlamydia trachomatis efter genotyp, tropism och sjukdomsuttryck. 40 Genotyp Karaktäristik Vävnadstropism Infektion A–C Icke-invasiv Epitelceller Endemisk trakom (blindhet) D–K (och Ba) Icke-invasiv Epitelceller Urogenital, konjunktivit, lunginflammation hos spädbarn L1–L3 Invasiv Lymfatiska celler Lymfogranuloma venereum (LGV) • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N troligen betydligt mindre än för kvinnor, men få studier med denna frågeställning är publicerade. En finsk studie visade dock att män som sökte på en infertilitetsmottagning och som hade antikroppar mot genomgången klamydia hade färre spermier och spermier med sämre rörlighet än en kontrollgrupp (6). ”Klamydia kan påvisas i svalg och ändtarm” Både män och kvinnor kan få konjunktivit (oftast initialt ensidig) och immunologiskt utlösta ledbesvär (reaktiv artrit), och hos genetiskt predisponerade personer kan Reiters sjukdom utlösas. Spädbarn smittade i samband med förlossningen kan få en konjunktivit och vid tre till fyra veckors ålder en lunginflammation. Klamydia kan påvisas i svalg och ändtarm. Oftast är dessa infektioner asymtomatiska och utgör en smittkälla till sexuell partner. När det finns symtom hos män med uretrit har dessa en direkt korrelation till antalet bakterier (7). I en studie på marsvin, sannolikt applicerbar på människor, fann man att mängden bakterier som överförs till ny partner påverkar tiden för när infektionen kan diagnostiseras (8). Vanligen påvisas klamydiainfektion efter en vecka. Vid symtom debuterar dessa oftast också efter en vecka. De kan vara återkommande och oftast gradvis klinga av. Klamydia liksom övriga inflammatoriska sexuellt överförda sjukdomar ökar både smittöverföring och mottaglighet för hiv-infektion. Epidemiologi Klamydia är den vanligaste sexuellt överförda bakteriella infektionen i Sverige och troligen i de flesta länder i världen. Den blev anmälningspliktig 1988 enligt smittskyddslagen. Efter en årlig nedgång av antalet rapporterade fall till som lägst drygt 13 000 fall år 1995 ökade antalet rapporterade fall från 1997 till som mest 47 000 år 2007 (Figur 1). Samma mönster med minskning och en senare ökning har rapporterats från flera länder (9). Den största orsaken till nedgång och uppgång anses bero på utvecklingen av hivinfektion i västvärlden, där de effektiva bromsmedicinerna (HAART – Highly Active Anti-Retroviral Treatment) som kom 1995, med minskad mortalitet och inga sjukdomssymtom, innebar en minskad rädsla för insjuknande i hiv. Konsekvensen blev en ökad ”sexualisering” med fler oskyddade sexuella kontakter, ett beteende som fortfarande består. Sedan 2009 ligger antalet rapporterade fall på en platå med runt 35 000 fall årligen, med tendens mot minskning 2013. Av de rapporterade är 90 % yngre än 30 år (medianålder 21 år för kvinnor och 23 år för män). Andelen kvinnor/män har sedan 90-talet konstant legat på 57 % kvinnor och 43 % män (10). Förklaringen kan vara att fler kvinnor testas vid olika screeningaktiviteter som förstagångsgraviditet, aborter och vid besök på ungdomsmottagningar där en övervägande del är kvinnor. Biologiska orsaker kan inte uteslutas. Det är välkänt i klinik och i studier att en person som tidigare har haft klamydia med större sannolikhet har en klamydiainfektion ett år senare. Den viktigaste orsaken är oförändrat riskbeteende (smitta från ny partner). I en översiktsartikel av Rank och Yeruva diskuteras möjligheten av att C. trachomatis hos människa (liksom man sett vid djurförsök för C. muridarium) kan ha blindtarm, tjocktarm och ändtarm som reservoar (11). Det immunologiska svaret är sämre där än urogenitalt. Det kan inte uteslutas att en genito- Figur 1. Rapporterade kliniska fall av klamydia i Sverige. Den branta stegringen 2007 förklaras av ändrad diagnostik på grund av upptäckt klamydiamutant 2006 (catch-up effekt). Siffror för 1992 och 1993 saknas (layoutskäl). 50 000 Kvinnor 45 000 40 000 Män 35 000 Totalt (inklusive okänt kön) 30 000 25 000 20 000 15 000 10 000 5 000 0 1989 1991 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 Källa: Folkhälsomyndigheten. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 41 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N oral smittväg med transport av C. trachomatis till tarm kan utgöra en reservoar och ge en autoinfektion hos kvinnor från tarm till vagina. Eventuell betydelse efter antibiotikabehandling diskuteras nedan (11). Diagnostik Diagnostik av C. trachomatis baseras på amplifiering av nukleinsyra (DNA/RNA) som har högre känslighet än referensmetoden odling och även hög specificitet. År 2006 upptäcktes en muterad C. trachomatis-variant som undgått detektion med två dominerande testmetoder och under några år selekterats fram (12). Konsekvensen, med tusentals falskt negativa analyser, resulterade i att dagens metoder har dubbla målgener för att undvika bristfällig diagnostik (13). Nukleinsyrapåvisning möjliggör icke-invasiv provtagning (urin för män och vaginalprov för kvinnor) med bibehållen hög känslighet. Analystiden är ett par timmar och analyser kan göras storskaligt med hög automatiseringsgrad. Flera detektionssystem har numera kombotest för samtidig detektion av C. trachomatis och Neisseria gonorrhoeae. ”Klamydiainfektioner kan spontanläka” Behandling Okomplicerad infektion Eftersom bakterien saknar traditionell cellvägg har antibiotika riktade mot cellväggen, betalaktamantibiotika som penicillin och penicillinderivat, dålig effekt. Ampicillin kan dock genom en annan, intracellulär, mekanism ge svullnad av bakteriecellen med bakteriostatisk effekt. En amerikansk studie visade att betalaktamantibiotika inte alltid eradikerar bakterien utan kan inducera en persistens, det vill säga latent infektion även i terapeutiska doser (14), som i sin tur enligt andra studier kan göra den okänslig mot senare behandling med ofloxacin, men också mot de mer använda azitromycin och doxycyklin (15,16). Den vanligaste och i riktlinjer rekommenderade behandlingen av klamydia är makrolidantibiotika (azitromycin 1 g i engångsdos) och doxycyklin (17,18). Sedan azitromycin som engångsdos introducerades (1991) har den, framför allt i USA och Asien, varit den mest rekommenderade behandlingen. Klamydia har till skillnad från gonorré och Mycoplasma genitalium-infektioner inte haft någon kliniskt praktisk antibiotikaresistensproblematik. Det finns ett fåtal publikationer där resistens påvisats mot tetracyklin och/eller makrolider (19,20). Ett potentiellt resistensproblem finns dock genom att tetracyklinresistens är vanligt förekommande hos Chlamydia suis med svin som naturlig värd. C. trachomatis och C. suis kan replikera i samma värdcell och resistens skulle kunna överföras till C. trachomatis (21). En longitudinell studie av klamydiainfekterade som behandlades adekvat visade kvarstående positiva prover trots god följsamhet (adherence) (22). Många studier har visat på god effekt av doxycyklin, minocyklin, erytromycin och azitromycin (5,23). I en brittisk studie ifrågasattes engångsdoseringen med azitromycin 1 g. Halveringstiden är ibland 42 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 för kort för utläkning (24). Vid studier av behandlingseffekt vid sexuellt överförda infektioner är följsamhet till att inta läkemedlet och att undvika reinfektion på grund av sexuellt umgänge med klamydiainfekterad partner svåra att värdera. Det finns klinisk erfarenhet av god följsamhet till föreskrifter och läkemedelsintag, vilket också indirekt visades i en svensk studie, med < 5 % av behandlade med kvarstående klamydia efter en månad (25). Klamydiainfektioner kan spontanläka. En delstudie på colombianska kvinnor där drygt 80 kvinnor hade en cervikal klamydiainfektion och prover togs en gång årligen under 5 år, visade att 46 % var kvarstående positiva efter ett år och endast 2 % efter 5 år. Via uppföljning kunde man konfirmera att antibiotika inte användes under denna tid (26). I en amerikansk studie på kvinnor som testats positivt för klamydia gjordes ett nytt klamydiatest i samband med återbesök för behandling med 1 g azitromycin i engångsdos. De med ett negativt klamydiatest vid behandlingstillfället hade signifikant mer sällan en påvisad klamydia vid provtagning ett år senare än de som var klamydiapositiva vid behandlingstillfället (27). Detta skulle kunna tyda på att immunologiska orsaker spelar en större roll än vad som tidigare har antagits. Tidig diagnostik och behandling skulle kunna ha en negativ effekt, samtidigt som det ur ett smittsamhetsperspektiv ändå kan antas vara en fördel med tidig diagnostik, behandling och smittspårning. En annan orsak till påvisad klamydia ett år efter tidigare klamydiainfektion kan vara biologisk, det vill säga latens efter en inte utläkt infektion. En orsak till skillnaden i rapporterade klamydiafall i Sverige, med fler kvinnor än män, skulle hypotetiskt kunna vara autoinfektion via tarmen till slidan och livmodern, där kvinnor med kortare avstånd mellan anus och genitalia löper en större risk. I en djurstudie behandlades möss, infekterade med C. muridarium i blindtarm och genitalt, med azitromycin i engångsdos eller med femdagars doxycyklinkur. För båda behandlingarna försvann den genitala infektionen, medan den intestinala kvarstod efter azitromycin- men inte efter doxycyklinbehandling. En förklaring kan vara att azitromycin förmedlas till infektionsstället via polymorfnukleära vita blodkroppar (PMN) och att avsaknad av inflammation (få PMN) intestinalt skulle kunna ge sämre behandlingseffekt (11). I Sverige förskrivs oftast doxycyklin. Alla med misstänkt eller verifierad klamydia har enligt smittskyddslagen (2004:168) skyldighet att inte utsätta någon annan för smitta och föreskrifter ska alltid ges till den som får behandlingen. Aktuell partner bör enligt riktlinjer och rekommendationer alltid också behandlas efter provtagning, oavsett senare utfall av testet. Liknande rekommendationer finns i övriga västländer. I de flesta länder rekommenderas vid okomplicerad klamydiainfektion antingen doxycyklin eller azitromycin (engångsdos) (17,18). Den rekommenderade doseringen av doxycyklin skiljer sig i Sverige jämfört med andra länder. Sedan behandlingen började ges är traditionen i Sverige (vid behandling av okomplicerad infektion generellt) doseringen 200 mg första dagen, därefter 100 mg dagligen i 8 dagar (totaldos på 1 g). I övriga länder är doseringsrekommendationen 100 mg 2 gånger dagligen i 1 vecka (totaldos 1,4 g). Det finns belägg för god effekt av kuren på 1 g över 9 dagar (25,28). Svenska riktlinjer (utgivna av Svenska Sällskapet för Dermatologi och Venereologi) har B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N dock av kongruensskäl som första behandlingsförslag doxycyklin med dosering även enligt internationell rekommendation, medan behandling med azitromycin endast ska ges vid samtidig påvisad eller starkt misstänkt M. genitalium-infektion och vid graviditet (efter första trimestern), och då i doseringen 1,5 g fördelat på 5 dagar (29). Grundat på ovanstående studier och klinisk erfarenhet rekommenderas inget test efter behandling vid okomplicerad klamydiainfektion. 500 mg 3 gånger dagligen under 1 vecka kan ges under hela graviditeten. De studier som finns publicerade om behandling av klamydia hos gravida har stora bortfall, men man har inte kunnat visa någon skillnad i behandlingseffekt. Amoxicillin kan sannolikt inducera persisterande latent icke-infektiös klamydiainfektion (14). Hos gravida kvinnor ska alltid behandlingskontroll göras. Referenser ”Spädbarn kan smittas i samband med vaginal förlossning” Komplicerad infektion Vid salpingit (med oftast oklar genes) rekommenderas i svenska och internationella riktlinjer ceftriaxon 500 mg intramuskulärt (i CDC:s riktlinjer står tidigare rekommendation 250 mg kvar) följt av doxycyklin 100 mg 2 gånger dagligen i 2 veckor och metronidazol 400 (500) mg 2 gånger dagligen i 10 dagar (30). Denna behandling täcker N. gonorrhoeae och anaeroba bakterier, men inte samtidig M. genitalium-infektion. Epididymit behandlas med ceftriaxon och doxycyklin (10 dagar) enligt ovan med samma förbehåll angående eventuell samtidig M. genitalium-infektion (29). En klamydiakonjunktivit (genotyp D–K) har i Sverige ansetts vara en komplicerad och svårbehandlad infektion, men evidens saknas. Trakom, som är en allvarlig klamydiaögoninfektion (genotyp A–C) med risk för blindhet, har i studier behandlats med engångsdos azitromycin 1 g i endemiska områden (massbehandling). Behandlingen har kraftigt reducerat prevalensen efter ett år och studier av behandlingseffekt hos enskilda patienter med azitromycin har visat på effekt, men studiekvaliteten har varit otillräcklig för att värdera till vilken grad utläkning skett, enligt en Cochranerapport (31). Sannolikt är sedvanlig behandling för okomplicerad infektion enligt ovan även effektiv för den mildare klamydiakonjunktiviten. Spädbarn kan smittas i samband med vaginal förlossning och få en konjunktivit inom cirka en vecka. Denna behandlas med erytromycin 50 mg/kg/dag uppdelat på 4 dagliga doser under 14 dagar. Den allvarligare lunginfektionen (debut efter tre veckor) ger kraftigt ökad andningsfrekvens med djupare andetag och en stöthosta, men oftast ingen feber. Eosinofili och röntgenologiskt bilaterala stråkiga infiltrat i lungorna ger den sannolika diagnosen. Den behandlas som konjunktiviten med erytromycin enligt ovan (17). 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. Gravida kvinnor På grund av hjärtmissbildningsrisk bör inte makrolider som azitromycin förskrivas under första trimestern, där doxycyklin i sedvanlig dosering är alternativet. I amerikanska riktlinjer rekommenderas dock 1 g azitromycin oavsett graviditetslängd (17). Efter första trimestern förskrivs azitromycin 1 g, alternativt 1,5 g fördelat på 5 dagar. Amoxicillin 20. 21. Allsworth JE, Peipert JF. Severity of bacterial vaginosis and the risk of sexually transmitted infections. Am J Obstet Gynecol 2011;205:113e1–6. Epubl. Kamwendo F, Forslin L, Bodin L, et al. Programmes to reduce pelvic inflammatory disease-the Swedish experience. Lancet 1996;351(Suppl)3:25–8. Low N, Egger M, Sterne JAC, et al. Incidence of severe reproductive tract complications associated with diagnosed genital chlamydial infection: the Uppsala Women’s Cohort Study. Sex Transm Infect 2006;82:212–8. European Centre for Disease Prevention and Control. Chlamydia control in Europe: literature review. Stockholm: ECDC; 2014. Stamm W. Chlamydia trachomatis infections of the adult. In Holmes K, Sparling P, Stamm W, et al. Sexually Transmitted Diseases. 4th ed. New York, NY: McGrawHill; 2008. Joki-Korpela P, Sahrakorpi N, Halttunen M, et al. The role of Chlamydia trachomatis infection in male infertility. Fertil Steril 2009;91:1448–50. Michel CE, Sonnex C, Carne C, et al. Chlamydia trachomatis load at matched anatomic sites: Implications for screening strategies. J Clin Microbiol 2007;45:1395–1402. Rank RG, Bowlin AK, Reed R, et al. Characterization of chlamydial genital infection resulting from sexual transmission from male to female guinea pigs and determination of infectious dose. Infect Immun 2003;71:6148–54. Bender N, Herrmann B, Andersen B, et al. Chlamydia infection, pelvic inflammatory disease, ectopic pregnancy and infertility: cross-national study. Sex Transm Inf 2011;87:601–8. Folkhälsomyndigheten. Statistik och undersökningar/sjukdomsstatistik/klamydiainfektion. Hämtat 2014-12-03. www.folkhalsomyndigheten.se Rank RG, Yeruva L. Hidden in plain sight: Chlamydial gastrointestinal infection and its relevance to persistence in human genital infection. Minireview. Infect Immun 2014;82:1362. E-publ. Ripa T, Nilsson PA. A Chlamydia trachomatis strain with a 377-bp deletion in the cryptic plasmid causing false-negative nucleic acid amplification tests. Sex Transm Dis 2007;34:255–6. Herrmann B, Törner A, Low N, et al. A new genetic variant of Chlamydia trachomatis in Sweden: National study of impact on detection rates. Emerg Infect Dis 2008;14:1462–5. Kintner J, Lajoie D, Hall J, et al. Commonly prescribed β-lactam antibiotics induce C. trachomatis persistence/stress in culture at physiologically relevant concentrations. Front Cell Infect Microbiol 2004;4:44. Doi:10.3389/fcimb.2014.00044. Wyrick PB, Knight ST. Pre-exposure of infected human endometrial epithelial cells to penicillin in vitro renders Chlamydia trachomatis refractory to azithromycin. J Antimicrob Chemother 2004;54:79–85. Reveneau N, Crane DD, Fischer E, et al. Bactericidal activity of first choice antibiotics against gamma interferon-induced persistent infection of human epithelial cells by Chlamydia trachomatis. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1787–93. Centers for Disease Control and prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2010. MMWR 2010;59(RR-12):44–9. Lanjouw E, Ossewaarde JM, Stary A, et al. 2010 European guideline for the management of Chlamydia trachomatis infections. Int J STD AIDS 2010;21:729–37. Somani J, Bhullar VB, Workowski K A, et al. Multiple drug-resistant Chlamydia trachomatis associated with clinical treatment failure. J Infect Dis 2000;181:1421–7. Bhengraj AR, Vardhan H, Srivastava P, et al. Decreased susceptibility to azithromycin and doxycycline in clinical isolates of Chlamydia trachomatis obtained from female patients in India. Chemotherapy 2010;56:371–7. Lenart J, Andersen AA, Rockey DD. Growth and development of tetracycline-resistant Chlamydia suis. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2198–203. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 43 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 22. Pitt R A, Alexander S, Horner PJ, et al. Presentation of clinically suspected persistent chlamydial infection: a case series. Int J STD AIDS 2013;24:469–75. 23. ClinicalEvidence. Chlamydia (uncomplicated, genital). Systemic review, Search date September 2009 (Horner P). Maj 2014. http:// clinicalevidence.bmj.com/x/systematic-review/1607/interventions. html 24. Horner PJ. Azithromycin antimicrobial resistance and genital Chlamydia trachomatis infection: duration of therapy may be the key to improving efficacy. Sex Transm Infect 2012;88:154–6. 25. Falk L, Lindberg M, Jurstrand M, et al. Genotyping of Chlamydia trachomatis would improve contact tracing. Sex Transm Dis 2003;30:205–10. 26. Molano M, Meijer CJLM, Weiderpass E, et al. The natural course of Chlamydia trachomatis infection in asymptomatic women: A 5-year follow-up study. J Infect Dis 2005;191:907–10. 27. Geisler WM, Lensing SY, Press CG, et al. Spontaneous resolution of Chlamydia trachomatis infection in women and protection from reinfection. J Infect Dis 2013;207:1850–6. 28. Jeskanen L, Karppinen L, Ingervo L, et al. Ciprofloxacin versus doxycycline in the treatment of uncomplicated urogenital Chlamydia trachomatis infections. A double-blind comparative study. Scand J Infect Dis Suppl 1989;60:62–5. 29. Svenska sällskapet för Dermatologi och Venereologi. Riktlinjer och nationella vårdprogram, venereologi, 2014. Hämtat 2014-12-03. www.ssdv.se 30. Centers for Disease Control and prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2010. MMWR 2010;59(RR-12):63–70. 31. Evans JR, Solomon AW. Antibiotics for trachoma. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Mar 16;(3):CD001860. Doi: 10.1002/14651858. CD001860.pub3. Review. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se 44 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Lymfogranuloma venereum Göran Bratt, Björn Herrmann Sammanfattning Lymfogranuloma venereum (LGV) är en sexuellt spridd infektion, orsakad av tre genotyper (L1, L2 eller L3) av Chlamydia trachomatis. LGV förekommer i Europa nästan enbart hos män som har sex med män (MSM) med högriskbeteende, oftast med samtidig hiv-infektion. I Sverige har LGV ökat från enstaka importfall 2005 till att idag vara en endemisk sjukdom, huvudsakligen i Stockholm. LGV är en invasiv infektion som obehandlad har tre stadier. Hemorrhagisk proktit är den vanligaste kliniska manifestationen och endast 5–27 % har asymtomatisk rektal infektion. Genital infektion förekommer och kan ge stora smärtsamma lymfadeniter med abscessbildning i ljumskarna (så kallade buboner). Ruptur och fistelbildning förekommer. För diagnos krävs laboratoriepåvisad LGV. Vanligtvis görs först analys av C. trachomatis med rutinmetod och därefter påvisas specifikt LGV-DNA vid hänvisningslaboratorium. Klamydiaprov kan tas från urin, rektum, sår, lymfkörtel (aspirat) eller tarmvävnadsprov. Histopatologi av lymfkörtelvävnad kan visa ospecifik follikulär hyperplasi och abscessbildning. LGV kräver högre dos antibiotika och längre behandlingstid än vanlig klamydia. Tidig behandling är viktig för att minska risken för progressiv lokal spridning och övergång i kronisk fas med svår proktit, proktokolit, fistlar, strikturer, fibros, ärrbildning och destruktion av retroperitoneala körtlar och lymfgångar, en sjukdomsbild som liknar Crohns sjukdom. Förstahandsval vid behandling är doxycyklin 100 mg 2 gånger dagligen i 3 veckor. Vid överkänslighet mot tetracykliner är erytromycin 500 mg 4 gånger dagligen i 21 dagar ett alternativ. Effekten av azitromycin och moxifloxacin är dåligt dokumenterad. Förlängd terapi och ibland flera olika antibiotikakurer kan behövas i kroniska fall. Det är viktigt med kontrollprov efter avslutad behandling. Etiologi och epidemiologi Lymfogranuloma venereum (LGV) är en sexuellt spridd infektion, orsakad av tre invasiva genotyper (L1, L2 eller L3) av Chlamydia trachomatis, vanligtvis L2. LGV har tidigare ansetts vara en ”tropisk” sjukdom, men 2003 rapporterades ett utbrott från Nederländerna bland män som har sex med män (MSM) (1). Därefter visades att LGV förekommer i flera europeiska länder och då nästan uteslutande bland MSM i storstäder (2). I Europa dominerar varianten L2b helt och verkar ha klonal spridning, medan LGV har förekommit endemiskt en längre tid i USA (3). I Storbritannien har över 2 000 fall upptäckts (fram till april 2012) i en accelererande spridning (4). De allra flesta fall drabbar MSM med högt riskbeteende, ofta i sexuella nätverk med internationella kontakter. Sam- sjuklighet med andra STI, till exempel hiv, syfilis och hepatit C, är vanligt vid rektal LGV. Sambandet mellan LGV och hiv är starkt och cirka 80 % av MSM med LGV är hiv-positiva (5). Patienter med anorektal LGV är oftare hiv-positiva än patienter med LGV i lymfkörtlar i ljumskarna (4,6). I en fall-kontroll studie som jämfört rektal klamydia av LGV-typ med icke-LGV var LGV-patienterna åtta gånger oftare hiv-positiva. Oberoende riskfaktorer för LGV var: oskyddat analsex, fisting, sex under poppersrus, lavemang före sex och anonyma sexkontakter (7). Även om LGV kan spridas bland heterosexuella har mycket få fall rapporterats, då de sexuella nätverken för MSM och heterosexuella är starkt åtskilda och risken för allmän spridning liten (8). Efter den initiala rapporten om LGV i Nederländerna gjordes en screening bland klamydiapositiva MSM vid Venhälsan i Stockholm och endast tre fall påvisades 2005–2006 (9). Därefter har antalet fall ökat och sjukdomen har övergått från enstaka importfall till att finnas endemiskt bland högrisktagande MSM, främst i Stockholm (10). Sedan 2007 har över 100 fall av LGV diagnostiserats vid Venhälsan och hos över 90 % har det rört sig om anorektal LGV. Ofta har diagnos ställts först efter viss doctor´s and patient´s delay. Av dessa LGV-patienter har 84 % varit hiv-positiva vid LGVdiagnosen. ”Samsjuklighet med andra STI är vanligt vid rektal LGV” Klinik Kunskap om LGV är avgörande för korrekt och tidig diagnos. LGV ska alltid finnas med bland differentialdiagnoserna vid proktit. En obehandlad LGV-infektion kan ha tre stadier och inkubationstiden varierar mellan 3 och 30 dagar (4). 1. Primär lesion Primärlesionen sitter vanligen anogenitalt, på platsen där LGV trängt in i kroppen, och kan vara oansenlig som en liten papel eller ytligt sår, likna syfilis och snabbt läka. Proktit Den vanligaste manifestationen hos MSM är hemorragisk proktit. I det aktuella LGV-utbrottet bland MSM föreligger proktit hos > 90 %. Symtomen kan bland annat inkludera rektal smärta, blödning, slembildning, tenesmer och förstoppning. Feber och allmänpåverkan kan förekomma. Faryngit C. trachomatis-infektion i svalget är inte lika vanligt som anorektal infektion och orsakas vanligen av icke-LGV serovar. LGV kan dock orsaka sår i svalget och faryngit (11). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 45 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Asymtomatisk LGV-infektion Asymtomatisk rektal klamydiainfektion orsakas oftast av icke-LGV-varianter, men asymtomatisk rektal LGV har rapporterats i 5–27 % av de påvisade LGV-infektionerna (6,12,13). 2. Sekundär lymfadenit (bubo) Serovar L1–L3 av C. trachomatis är lymfotropa, det vill säga infekterar lymfocyter och makrofager. Regional spridning kännetecknas av inflammatorisk svullnad av en eller flera lymfkörtlar, vanligtvis i ena eller båda ljumskarna eller femoralt, men också pararektalt. Ofta föreligger rodnad, svullnad och ömhet också i omgivande vävnad. Spontan ruptur och tömning av varomvandlade körtlar med fistelbildning kan förekomma. Lymfadenopatin utvecklas några dagar till veckor efter primärlesionen och är ofta associerad med feber och allmänsymtom, ibland till och med leverpåverkan. 3. Tredje stadiet eller genito-anorektalt syndrom Hos enstaka obehandlade patienter sker progressiv spridning med kronisk inflammation med destruktion av retroperitoneala körtlar och lymfgångar samt anogenital vävnad. Detta kan leda till svår proktit, proktokolit, fistlar, strikturer, fibros och ärrbildning, en sjukdomsbild som liknar Crohns sjukdom (14). Kliniskt kan dessa tillstånd även väcka misstanke om koloncancer och patologisk-anatomisk diagnos (PAD) krävs för att utesluta malignitet. Långtidskomplikationer Destruktionen av lymfkörtlar kan orsaka genitalt ödem (elefantiasis) och kronisk varbildning med pyodermi. Diagnostik Sexuellt överförd distal proktokolit orsakas av Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis genotyp D–K eller genotyp L1–L3 (LGV), Treponema pallidum eller Herpes simplex. LGV ska alltid finnas med bland differentialdiagnoserna vid proktokolit, inguinal lymfkörtelsvullnad och anamnes på genitalt sår, speciellt hos hiv-positiva MSM eller MSM som utsatt sig för hiv-risk. I praktiken är doctor´s and patient´s delay ofta lång och kunskap om LGV är avgörande för ett optimalt snabbt handläggande och för att undvika ett långvarigt svårt lidande. Medvetenheten om dessa infektioner hos gastroenterologer, koloproktologer, dermatologer, infektionsläkare och andra specialister är avgörande för adekvat provtagning och snabb diagnos. För diagnos krävs laboratoriepåvisad LGV genom detektion av specifikt LGVDNA. Vanligtvis görs först analys av C. trachomatis med rutinmetod vid lokalt laboratorium. Sådana testsystem påvisar alla genotyper, men kan inte skilja ut LGV från andra. Extraherad nukleinsyra eller originalprov skickas till hänvisningslaboratoriet Klinisk mikrobiologi vid Akademiska sjukhuset i Uppsala för specifik LGV-analys med realtids-PCR. Det är meningslöst att försöka konfirmera LGV i prov som inte är positiva för C. trachomatis. Klamydiaprov kan tas från urin, rektum, sår, lymfkörtel (aspirat) eller tarmvävnadsprov. Histopatologisk undersökning av lymfkörtelvävnad visar 46 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 ospecifik follikulär hyperplasi och abscessbildning. I anorektala biopsier förekommer vanligtvis kryptit och kryptabscesser med bibehållen kryptarkitektur (15). Det är viktigt att histopatologen inkluderar LGV som differentialdiagnos. Patienten ska informeras om att LGV är en invasiv, smittsam bakteriell STI som är möjlig att bota med antibiotika och som kan ha samband med hiv. Testning för hiv, syfilis, gonorré och klamydia (svalg, urin/uretra, rektum) samt hepatit C ska ske vid LGV-diagnosen och efter tre månader. LGV är anmälningspliktig enligt smittskyddslagen och det ska tydligt framgå att det rör sig om LGV och inte icke-LGVklamydia. Kontaktspårning ska ske av erfaren kurator och det är viktigt att det vid kontaktspårningen tydligt framgår att det rör sig om LGV och inte vanlig klamydia. Patienten rekommenderas avstå från sex tills utläkning är verifierad. LGV-symtomen börjar gå tillbaka inom en till två veckor från behandlingsstart. Interventioner för att minska STI ska prioriteras eftersom patienter som har haft LGV utgör en mycket utsatt riskgrupp (16). Det är viktigt att speciellt poängtera att kondom är ett bra skydd när hiv-positiva MSM har sex med andra hiv-positiva MSM (så kallad serosorting). Studier har även visat samband med lavemang före sex och det är viktigt att informera MSM om atraumatiska lavemangstekniker och om att inte dela utrustning för lavemang (17). ”LGV är anmälningspliktig enligt smittskyddslagen” Behandling LGV kräver högre dos antibiotika och längre behandlingstid än vanlig klamydia. Tidig behandling är viktig för att minska risken för övergång i kronisk fas. Det saknas kontrollerade dubbelblinda studier av LGV-behandling. Observationsstudier har visat effekt av tetracyklin, minocyklin och rifampicin (4,15,17–23). Förstahandsval är doxycyklin 100 mg 2 gånger dagligen i 3 veckor (4). Andrahandsval (till exempel vid överkänslighet mot tetracykliner) är erytromycin 500 mg 4 gånger dagligen i 21 dagar (24,29,30). Det saknas kontrollerade studier som visat effekt av azitromycin, men behandling med 1 g/vecka, liksom moxifloxacin 400 mg 1 gång dagligen i 10 dagar, har använts i enstaka fall. Förlängd terapi och ibland flera olika antibiotikakurer kan behövas i kroniska fall (24). Fluktuerande lymfadeniter bör tömmas med aspiration efter lokalbedövning. Kirurgi är kontraindicerat på grund av komplikationsrisken. Gravida och ammande kvinnor ska behandlas med erytromycin. Det är viktigt med kontrollprov efter avslutad behandling. Behandlingen är densamma för hiv-positiva, men interaktionsrisk med vissa hiv-läkemedel måsta beaktas. Biverkningar Övre gastrointestinala besvär inklusive dyspepsi, illamående och diarré är de vanligaste biverkningarna av doxycyklin. Dessa kan mildras om läkemedlet intas efter måltid. Fotosensitivisering kan ske, vilket patienten ska informeras om och varnas för. Doxycyklin ska sväljas med ett stort glas vatten B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N för att minimera risken att tabletten fastnar i matstrupen. Erytromycin har ofta liknande gastrointestinala biverkningar. Kontroll och uppföljning Alla patienter ska följas upp kliniskt tills de är symtomfria, vilket kan dröja mellan tre och sex veckor i komplicerade fall där behandling satts in sent. Tidiga LGV-infektioner kan vara symtomfattiga. Även om uppföljningstest för LGV efter doxycyklinbehandling inte längre rekommenderas internationellt kan sådan test tas två veckor efter avslutad kur (30). Referenser 1. Nieuwenhuis RF, Ossewaarde JM, Gotz HM, et al. Resurgence of lymphogranuloma venereum in Western Europe: an outbreak of Chlamydia trachomatis serovar l2 proctitis in The Netherlands among men who have sex with men. Clin Infect Dis 2004;39:996–1003. 2. Savage EJ, van de Laar MJ, Gallay A, et al. Lymphogranuloma venereum in Europe, 2003-2008. Euro Surveill 2009;14(48):pii=19428. Available online. http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle. aspx?ArticleId=19428 3. Christerson L, de Vries HJ, de Barbeyrac B, et al. Typing of lymphogranuloma venereum Chlamydia trachomatis strains. Emerg Infect Dis 2010;16:1777–9. 4. White J, O’Farrell N, Daniels D. 2013 UK National Guideline for the management of lymphogranuloma venereum: Clinical Effectiveness Group of the British Association for Sexual Health and HIV (CEG/ BASHH) Guideline development group. Int J STD AIDS 2013;24:593–601. 5. Ronn MM, Ward H. The association between lymphogranuloma venereum and HIV among men who have sex with men: systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis 2011;11:70. Published online Mar 18, 2011. Doi: 10.1186/1471-2334-11-70. 6. de Vrieze NH, van Rooijen M, Schim van der Loeff MF, et al. Anorectal and inguinal lymphogranuloma venereum among men who have sex with men in Amsterdam, The Netherlands: trends over time, symptomatology and concurrent infections. Sex Transm Infect 2013;89:548–52. 7. Macdonald N, Sullivan AK, French P, et al. Risk factors for rectal lymphogranuloma venereum in gay men: results of a multicentre casecontrol study in the UK. Sex Transm Infect 2014;90:262–8. 8. Christerson L, Bom RJ, Bruisten SM, et al. Chlamydia trachomatis strains show specific clustering for men who have sex with men compared to heterosexual populations in Sweden, the Netherlands, and the United States. J Clin Microbiol 2012;50:3548–55. 9. Klint M, Lofdahl M, Ek C, et al. Lymphogranuloma venereum prevalence in Sweden among men who have sex with men and characterization of Chlamydia trachomatis ompA genotypes. J Clin Microbiol 2006;44:4066–71. 10. Velicko I, Cullberg M, Bratt G, et al. [Lymphogranuloma venereum-increased spread in Sweden. A rare Chlamydia subtype which become more and more common among men who have sex with men]. Lakartidningen 2009;106:28–31. 11. Dosekun O, Edmonds S, Stockwell S, et al. Lymphogranuloma venereum detected from the pharynx in four London men who have sex with men. Int J STD AIDS 2013;24:495–6. 12. Annan NT, Sullivan AK, Nori A, et al. Rectal chlamydia--a reservoir of undiagnosed infection in men who have sex with men. Sex Transm Infect 2009;85:176–9. 13. Ward H, Alexander S, Carder C, et al. The prevalence of lymphogranuloma venereum infection in men who have sex with men: results of a multicentre case finding study. Sex Transm Infect 2009;85:173–5. 14. Williams D, Churchill D. Ulcerative proctitis in men who have sex with men: an emerging outbreak. BMJ 2006;332:99–100. 15. Soni S, Srirajaskanthan R, Lucas SB, et al. Lymphogranuloma venereum proctitis masquerading as inflammatory bowel disease in 12 homosexual men. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:59–65. 16. van den Bos RR, van der Meijden WI. Persistent high-risk sexual behaviour in men who have sex with men after symptomatic lymphogranuloma venereum proctitis. Int J STD AIDS 2007;18:715–6. 17. de Vries HJ, van der Bij AK, Fennema JS, et al. Lymphogranuloma venereum proctitis in men who have sex with men is associated with anal enema use and high-risk behavior. Sex Transm Dis 2008;35:203– 8. 18. Bauwens JE, Orlander H, Gomez MP, et al. Epidemic Lymphogranuloma venereum during epidemics of crack cocaine use and HIV infection in the Bahamas. Sex Transm Dis 2002;29:253–9. 19. Sturm PD, Moodley P, Govender K, et al. Molecular diagnosis of lymphogranuloma venereum in patients with genital ulcer disease. J Clin Microbiol 2005;43:2973–5. 20. de Vries HJ, Smelov V, Ouburg S, et al. Anal lymphogranuloma venereum infection screening with IgA anti-Chlamydia trachomatis-specific major outer membrane protein serology. Sex Transm Dis 2010;37:789–95. 21. Quint KD, van Doorn LJ, Kleter B, et al. A highly sensitive, multiplex broad-spectrum PCR-DNA-enzyme immunoassay and reverse hybridization assay for rapid detection and identification of Chlamydia trachomatis serovars. J Mol Diagn 2007;9:631–8. 22. Greaves AB, Hilleman MR, Taggart SR, et al. Chemotherapy in bubonic lymphogranuloma venereum: a clinical and serological evaluation. Bull World Health Organ 1957;16:277–89. 23. Sowmini CN, Gopalan KN, Rao GC. Minocycline in the treatment of lymphogranuloma venereum. J Am Ven Dis Assoc 1976;2:19–22. 24. Toomey KE, Barnes RC. Treatment of Chlamydia trachomatis genital infection. Rev Infect Dis 1990;12 Suppl 6:S645–55. 25. Van Dyck E, Piot P. Laboratory techniques in the investigation of chancroid, lymphogranuloma venereum and donovanosis. Genitourin Med 1992;68:130–3. 26. Mabey D, Peeling RW. Lymphogranuloma venereum. Sex Transm Infect 2002;78:90–2. 27. Herring A, Richens J. Lymphogranuloma venereum. Sex Transm Infect 2006;82 Suppl 4:iv23–5. 28. Alexander S, Martin IM, Ison C. A comparison of two methods for the diagnosis of lymphogranuloma venereum. J Med Microbiol 2008;57(Pt 8):962–5. 29. Bowie WR. In vitro and in vivo efficacy of antimicrobials against Chlamydia trachomatis. Infection. 1982;10 Suppl 1:S46–52. 30. de Vries HJ, Smelov V, Middelburg JG, et al. Delayed microbial cure of lymphogranuloma venereum proctitis with doxycycline treatment. Clin Infect Dis 2009;48:e53–6. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 47 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Mycoplasma genitalium Carin Anagrius, Carina Bjartling Sammanfattning Mycoplasma genitalium är en viktig sexuellt överförbar infektion väl belyst i en artikel av D. Taylor-Robinson och J. S. Jensen 2011 (1). Angeläget nu är att fokusera på behandling och antibiotikaresistens. Bakterien isolerades 1980 från två män med uretrit. Dess extrema krav på tillväxtmiljö omöjliggjorde odling som diagnostik. Kliniska studier kunde påbörjas först tio år senare då molekylära testmetoder introducerats. Bakteriemängden är 1/100 jämfört med klamydia vilket ställer stora krav på diagnostiken. Nuvarande in-house metoder kan de närmaste åren komma att ersättas av kommersiella. Prevalensen varierar i studier. I allmänpopulation är M. genitalium nästan lika vanlig som klamydia, i medelriskpopulation lika vanlig och i högriskpopulation vanligare än klamydia. M. genitalium koloniserar slemhinnan urogenitalt och rektalt. Den orsakar uretrit, cervicit, epididymit och PID (Pelvic Inflammatory Disease). Samband med tubarfaktorinfertilitet har visats. Konjunktivit och artrit har rapporterats. Risk för hiv-smitta ökar vid infektion med M. genitalium. Evidensbaserade behandlingsriktlinjer saknas. Tetracyklin är förstahandsmedel vid klamydiainfektion och vid icke-gonorroisk uretrit, men är inte effektiv behandling vid infektion med M. genitalium. Makroliden azitromycin 1 g som engångsdos har internationellt, men inte i Sverige, varit rekommenderad klamydiabehandling. Internationellt har det också varit förstahandsbehandling vid M. genitalium. Resistensutveckling begränsar nu användningen. Azitromycin 1 g selekterar för makrolidresistens som visats induceras i 50–100 % vid behandlingssvikt. Den globalt spridda makrolidresistensen har påvisats i upp till 100 %, prevalensen samvarierar med användandet av azitromycin 1 g. Förlängd behandling med azitromycin i 5 dagar, totalt 1,5 g, med mindre risk att inducera resistens, kan rekommenderas som förstahandsbehandling. Vid behandlingssvikt då reinfektion uteslutits kan moxifloxacin 400 mg dagligen i 7 dagar användas. Resistens har dock också rapporterats mot moxifloxacin. Dessa visar att bakterien är sexuellt överförbar och primärt orsakar uretrit och cervicit med risk för komplikationer hos både kvinnor och män. ”Prevalensen av M. genitalium varierar stort” Epidemiologi Prevalensen av M. genitalium har undersökts i ett 50-tal studier från olika populationer världen över och varierar stort. I publicerad litteratur fram till 2012 rapporteras ett spann på 0–47,5 % (2). I några studier från huvudsakligen asymtomatiska populationer rapporteras prevalensen för M. genitalium hos män ligga på 1–4 %. Prevalensen bland män som besökte en STI-mottagning var betydligt högre, 6–41 % (2). I en översikt från 2011 analyserades prevalensen i 48 studier med över 27 000 kvinnor (3). Populationerna delades in i hög- och lågriskpopulationer där högriskpopulation innefattade kvinnor med symtom, kvinnor som sökt för avbrytande av graviditet, kvinnor som sökt till sexhälsomottagningar och kvinnor som var sexarbetare. I dessa högriskpopulationer låg medelprevalensen på 7,3 % med ett spann på 0–42 % (3). Till lågriskpopulation räknades kvinnor som sökt vårdcentral och kvinnor som testats slumpvis från en i övrigt frisk population. I lågriskpopulationerna var medelprevalensen 2 % med ett spann på 1–5 %. Bland 2 101 svenska kvinnor i en högriskpopulation 2011 var prevalensen för M. genitalium 8,4 % jämfört med 4,2 % för C. trachomatis (Bjartling C, opublicerat). I en annan omfattande svensk prevalensstudie från 2012 undersöktes en medelriskpopulation bestående av 5 519 kvinnor som sökt till en kvinnokliniks akutmottagning. I denna population var den rapporterade prevalensen för M. genitalium 2,1 % och för C. trachomatis 2,8 % (4). I en studie från London 2014 i en blandad population av 4 635 kvinnliga besökare till STI-kliniker och vårdcentraler var prevalensen för M. genitalium 3,0 % och för C. trachomatis 5,4 %. Prevalensen för M. genitalium bland både män och kvinnor i medelriskpopulationer tycks ligga nära prevalensen för C. trachomatis, och betydligt högre i högriskpopulationer. Introduktion Infektion med Mycoplasma genitalium är en viktig sexuellt överförbar infektion (STI). Bakterien isolerades 1980 i Storbritannien från två män med icke-gonorroisk uretrit (NGU) (1). M. genitalium är långsamväxande, har det hitintills minsta kända bakteriegenomet och är beroende av värdcellens produktion av näringsämnen, varför den lever som parasit. Den är därför mycket svår att isolera i laboratoriemiljö. Först efter tio år blev molekylära testmetoder för diagnostik av M. genitalium tillgängliga och studier kunde genomföras. 48 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 Transmission M. genitalium koloniserar huvudsakligen människans urogenitaltrakt. Studier har bekräftat att M. genitalium är en STI. Epidemiologiska studier har påvisat hög samstämmighet av infektion mellan infekterad individ och sexualpartner (42 %) (5). Hög genotypisk överensstämmelse har seroepidemiologiskt visats mellan indexpatient och sexualpartner (6). B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Mycoplasma genitalium och hiv Biologiska förutsättningar finns för att infektion med M. genitalium ökar risken att smittas med och sprida hiv. Det finns ett starkt epidemiologiskt samband mellan hivinfektion och M. genitalium. En prospektiv longitudinell studie från 2012, visade att infektion med M. genitalium hos kvinnor predisponerade för att infekteras med hiv. En studie från 2014 visade ett temporalt samband mellan M. genitalium-infektion och hiv-infektion, vilket talar för att M. genitalium kan vara en co-faktor för att infekteras med hiv (7). ”Det finns ett starkt epidemiologiskt samband mellan hiv-infektion och M. genitalium” Klinisk bild Kvinnor Okomplicerade infektioner Det finns god evidens från framför allt skandinaviska studier för ett samband mellan M. genitalium och uretrit bland kvinnor som söker till STI-mottagningar. Sambandet mellan M. genitalium och livmoderhalsinflammation (cervicit) har påvisats i ett flertal studier inklusive en större studie från Sverige (1,5,8). Komplicerade infektioner M. genitalium är också associerad med komplicerade infektioner, som livmoderinflammation, äggledarinflammation och äggstocksinflammation (Pelvic Inflammatory Disease, PID). Cohen och medarbetare rapporterade 2002 förekomst av M. genitalium i livmoderslemhinnan hos 16 % (9/58) av kvinnor med PID jämfört med hos 2 % (1/57) av friska kvinnor. År 2005 påvisade samma forskargrupp M. genitalium i bukvätskan hos en hiv-positiv kvinna med PID (9). De följande åren publicerades flera studier som påvisade M. genitalium i livmoderslemhinnan hos kvinnor med PID och ett flertal kliniska fall-kontrollstudier påvisade ett oberoende samband mellan M. genitalium och PID. År 2010 publicerades en svensk prospektiv fall-kontrollstudie som visade på ett temporalt samband mellan M. genitalium och PID vid legal abort. M. genitalium-positiva och -negativa kvinnor följdes under sex veckor efter aborten. Odds ratio (OR) för M. genitalium-positiva kvinnor att utveckla PID vid legal abort var 6,29 (KI 1,56–25,2; p = 0,01) (10). Större delen av alla PID-fall är av oklar genes. Andelen PID som orsakas av M. genitalium är av intresse för att kunna bedöma hur stor sjukdomsbörda M. genitalium kan tänkas ge. Proportionen av alla PID-fall associerade med M. genitalium utgjorde i medeltal 11 % (5–16 %) i fem kliniska studier (14). Antalet studier som studerat proportionen av PID-fall associerade med C. trachomatis är betydligt större. Bland 19 studier från 1980- till 90-talet rapporteras andelen till cirka 30 %, varierande mellan 20–55 %. Sena komplikationer till M. genitalium-infektion Utomkvedshavandeskap eller äggledarorsakad infertilitet (tubarfaktorinfertilitet, TFI) uppkommer vanligen efter inflammatorisk skada i äggledarna och är en känd komplikation efter infektion med till exempel C. trachomatis. I en retrospektiv studie från 2001 visade Clausen och medarbetare att antikroppar mot M. genitalium förekom hos 22 % (29/132) av kvinnor med TFI jämfört med hos 6,3 % (11/176) av de friska kontrollerna, och i en prospektiv studie från 2008 påvisades antikroppar mot M. genitalium i 17 % (5/30) av fallen mot 4 % (7/164) av kontrollerna (11). Något samband mellan M. genitalium och utomkvedshavandeskap har ännu inte påvisats. M. genitalium och graviditetskomplikationer Infektion med C. trachomatis är en klar riskfaktor för allvarliga graviditetskomplikationer. När det gäller M. genitalium är antalet publicerade studier litet. Två studier har rapporterat ett klart samband mellan M. genitalium och prematur förlossning, oberoende av C. trachomatis. I en prospektiv kohortstudie från USA 2006 rapporterades OR 3,48 (95 % KI 1,41–8,57; p = 0,007) för 137 kvinnor med prematur förlossning. I en omfattande fall-kontrollstudie med 661 fall från Peru 2010 var OR 2,4 (95 % KI 1,1–5,5; p = 0,03) (12,13). Män Okomplicerad infektion Gonorré och klamydia orsakar uretrit. Över 30 studier visar att M. genitalium är starkt associerad med NGU (OR 5,5 [95 % KI 4,4–7,0]). Tjugonio studier av icke-klamydia-ickegonorroisk uretrit (NCNGU) visar ett ändå starkare samband (OR 7,6 [95 % KI 5,5–10,5]). Detta visar att M. genitalium orsakar uretrit oberoende av klamydia. I flera av Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 49 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N studierna påvisades M. genitalium hos över en tredjedel med NCNGU (1). Flertalet män sökte för subjektiva symtom. En hög andel av de infekterade, cirka 75 %, hade också symtom. I screeningstudier av män i allmänpopulationen framgår sällan uppgift om subjektiva symtom varför kunskap om andelen symtomfria infekterade är sparsam. Screening av 749 män vid en säsongsmottagning för STI i Sälen visade symtomfrihet hos 24/34 (71 %) av de infekterade (Anagrius C, opublicerat). Troligen är flertalet män som är infekterade med M. genitalium symtomfria, i likhet med C. trachomatis. M. genitalium koloniserar rektalslemhinnan men något säkert samband med proktit har ännu inte kunnat visas (1). ”M. genitalium kan orsaka uretrit” Komplikationer Kronisk uretrit är ett relativt vanligt kliniskt problem. Hos 32/78 (41 %) av patienter med kvarstående uretrit efter behandling med tetracyklin kunde M. genitalium påvisas (14). Detta stämmer väl överens med resultat från andra studier. En studie av 114 män infekterade med M. genitalium visade ett starkt samband med förhudsinflammation, oberoende av C. trachomatis (OR 4,1 [95 % KI 1,2–13,5; p = 0,021]) (15). Förhudsinflammation ökar risken att smittas av hiv. En behandlingsstudie styrker att M. genitalium kan orsaka epididymit (16). Samstämmig klinisk erfarenhet är också att M. genitalium påvisats i samband med epididymit där andra agens uteslutits. Kvinnor och män Okomplicerad infektion M. genitalium har påvisats i konjunktiva vid ögoninflammation (1). Prevalens och riskfaktorer är inte belysta. Komplikationer M. genitalium har i enstaka fall påvisats i ledvätska vid artrit, Sexually Acquired Reactive Arthritis (SAR A) (1). I ett kliniskt material från år 1995 till 1998 uppgav 14/359 (4 %) män med M. genitalium ledbesvär, en frekvens motsvarande den vid klamydia. Bland kvinnor uppgav endast 1/315 (0,3 %) ledbesvär (Anagrius C, opublicerat). Diagnostik och provtagning Då odling av M. genitalium är extremt krävande samt har låg känslighet används molekylär diagnostik. Hittills har inte snabbtester eller serologi varit användbara. Det finns ingen godkänd kommersiell metod tillgänglig varför laboratorier som diagnostiserar M. genitalium använt in-house metoder (1). Dessa kan komma att ersättas av kommersiella metoder inom några år. Jämfört med C. trachomatis är bakteriemängden vid provtagning cirka 100 gånger lägre (17). Avgörande för sensitiviteten är därför att tillräcklig provtagningsvolym analyseras. Utfallet beror även på typ av prov och om provet är taget av patienten själv eller av vårdpersonal. Det finns inte 50 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 tillräcklig kunskap för att säkert rekommendera vilket prov som är optimalt. I två studier ligger den relativa sensitiviteten för urinprov från män på 67 % respektive 98 % (18,19). Urinprov från kvinnor rapporteras med en relativ sensitivitet från 61 % (20) till 88 % (19) och livmoderhalsprov 63 % (20) respektive 71 % (19). De enskilda prov som har högst relativ sensitivitet är självtaget vaginalprov från kvinnor (88 %) (20) och förstaportionsurin från män (98 %) (19). Det är viktigt att vara uppmärksam på att den lägre bakteriemängden jämfört med klamydia kan innebära risk för falskt negativt resultat. Vid kvarstående misstanke om M. genitalium-infektion bör nytt prov tas. Specificiteten för M. genitalium är oftast högre än 99,5 % och utgör inget problem (20). ”M. genitalium saknar cellvägg och är inte känslig för penicilliner” Behandling M. genitalium saknar cellvägg och är inte känslig för penicilliner. Känsligheten för olika antibiotika in vitro (21) överensstämmer i stort med känsligheten hos C. trachomatis. M. genitalium har hög känslighet för makrolider, speciellt azitromycin, men lägre känslighet för tetracykliner och äldre kinoloner. In vitro-känslighet och kliniska behandlingsresultat visar diskrepans. Nyare kinoloner som moxifloxacin har tillräckligt lågt MIC-värde in vitro och används för närvarande vid behandlingssvikt med azitromycin. För närvarande finns inga evidensbaserade behandlingsriktlinjer specifikt för M. genitalium. Innan M. genitalium upptäcktes var tetracyklin förstahandsmedel vid NGU-behandling, men det är inte effektivt vid behandling av M. genitalium. Behandlingseffekten vid STI bör enligt WHO vara > 95 % för att vara fullgod. Klinisk erfarenhet och behandlingsstudier visar samstämt suboptimal behandlingseffekt med tetracyklin i rekommenderad NGU-dos. Mikrobiologisk läkning varierar mellan 22 % och 45 % (22–26). Azitromycin 1 g har internationellt, men inte i Sverige, rekommenderats som klamydia- och NGU-behandling. Den mikroskopiska utläkningen med azitromycin 1 g varierade i nio studier mellan 45 % (24) och 91 % (23). Sammantaget läkte 42 % (88/211) av männen som behandlades med tetracyklin jämfört med 80 % (371/466) av de som behandlades med azitromycin 1 g. Det lokala makrolidresistensmönstret är avgörande för läkningsgraden. Hittills finns inga belägg för att inducerad resistens orsakar behandlingssvikten vid tetracyklinbehandling. Tre randomiserade studier har jämfört azitromycin 1 g som engångsdos med tetracyklin i NGU-dos (24–26). I en tidig studie visade azitromycin 1 g överlägsen behandlingseffekt (87 %) jämfört med tetracyklin (45 %) (25). I två senare studier var läkningen 59 % respektive 24 % (26) och 40 % respektive 30 % (24), och alltså otillräcklig med båda preparaten. Läkningen med azitromycin 1 g sjönk succesivt från 87 % till 40 %. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Figur 1. Andel patienter infekterade med makrolidresistent M. genitalium, STI-mottagningen Falu lasarett 2006–2013. 35 % makrolidresistens med 95 % KI 30 % resistenta stammar 25 20 15 10 5 0 2006 2007 2008 2009 2010 Bradshaw och medarbetare hade redan i en behandlingsstudie 2004–2005 uppmärksammat kvarstående infektion med M. genitalium efter upprepad behandling med azitromycin 1 g (27). Prov från männen med behandlingssvikt analyserades vid Statens Seruminstitut i Köpenhamn och makrolidresistens påvisades (27). Behandling med moxifloxacin gav utläkning (27,28). Den tilltagande behandlingssvikten orsakades av en höggradig makrolidresistens beroende på en eller flera mutationer i region V av 23S rRNA-genen (27). Resistenta bakterier är också sexuellt överförbara (29). År 2008 hade makrolidresistens hos M. genitalium rapporterats från flera kontinenter. På Grönland var frekvensen 100 % (30) och i Australien 27 % (29). På STI-mottagningen vid Falu lasarett diagnostiserades en successiv ökning från 0–18 % under åren 2006–2011 följt av en minskning till 11 % år 2012 respektive 9 % år 2013 (23), se Figur 1. Makrolidresistensen är nu globalt spridd. Ett samband mellan utveckling av makrolidresistens och hög användning av azitromycin 1 g som behandling av klamydiainfektion och NGU har påvisats (30,32). Twin och medarbetare och Anagrius och medarbetare påvisade utveckling av makrolidresistens i 50 % respektive 100 % vid behandlingssvikt med azitromycin 1 g (29,23). Förlängd behandling med azitromycin 500 mg dag 1 följt av 250 mg dag 2–5, visade i tidiga studier mikrobiologisk behandlingseffekt > 95 % (22,23) och tycks också ha fördelen att innebära lägre risk för resistensutveckling (23). Även mot andrahandsmedlet moxifloxacin, med > 95 % effektivitet (23,28,32), har resistens rapporterats (33). Kostnad och biverkningar begränsar också användandet. Azitromycin 500 mg dag 1 följt av 250 mg dag 2–5 är 2011 2012 2013 effektiv behandling av infektion med M. genitalium vid låg makrolidresistensnivå. Azitromycin 1 g som engångsdos selekterar makrolidresistent M. genitalium och ska inte användas som STI-behandling. Moxifloxacin är ett effektivt andrahandsmedel men resistens har rapporterats. Övervakning av resistensutveckling hos M. genitalium är viktig. Anmälan och smittspårning M. genitalium lyder inte under smittskyddslagen och anmäls inte. Smittspårning är inte obligatorisk. Epidemiologiskt är det viktigt med provtagning av sexualpartner. Referenser 1. Taylor-Robinson D, Jensen JS. Mycoplasma genitalium; from chrysalis to multicolored butterfly. Clin Microbiol Rev 2011;24(3):498–514. 2. Daley G, Russel D, Tabrizi S, et al. Mycoplasma genitalium: a review. Int J STD AIDS 2014. 3. McGovin CL, Anderson-Smits C. Mycoplasma genitalium: an emerging cause of sexually transmitted diseases in women. PLoS Pathog 7(5):e1001324. Doi: 10.1371/journal.ppat.1001324. 4. Bjartling C, Osser S, Persson K. Mycoplasma genitalium in cervicitis and pelvic inflammatory disease among women at a gynecologic outpatient service. Am J Obstet Gynecol 2012;206(6):476e1–8. 5. Anagrius C, Loré B, Jensen JS. Mycoplasma genitalium: prevalence, clinical significance, and transmission. Sex Transm Infect 2005:458–62. 6. Hjorth SV, Björnelius E, Lidbrink P. Sequence-based typing of Mycoplasma genitalium reveals sexual transmission. J Clin Microbiol 2006;44:2078–83. 7. Vandepitte J, Weiss HA, Bukenya J, et al. Association between Mycoplasma genitalium infection and HIV acquisition among female sex workers in Uganda: evidence from a nested case-contol study. Sex Transm Infect 2014;90:545–9. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 51 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 8. Cazanave C, Manhart LE, Bebear C. Mycoplasma genitalium, an emerging sexually transmitted pathogen. Med Mal Infect 2012;42(9):381–92. 9. Cohen CR, Mugo NR, Astete SG, et al. Detection of Mycoplasma genitalium in women with laparoscopically diagnosed acute salpingitis. Sex Transm Infect 2005;81(6):463–6. 10. Bjartling C, Osser S, Persson K. The association between Mycoplasma genitalium and pelvic inflammatory disease after termination of pregnancy. BJOG 2010;117(3):361–4. 11. Svenstrup HF, Fedder J, Kristoffersen SE, et al. Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis, and tubal factor infertility — a prospective study. Fertil Steril 2008;90(3):513–20. 12. Edwards RK, Ferguson RJ, Reyes L. Assessing the relationship between preterm delivery and various microorganisms recovered from the lower genital tract. The journal of maternal-fetal & neonatal medicine: the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstet 2006;19(6):357–63. 13. H itti J, Garcia P, Totten P, et al. Correlates of cervical Mycoplasma genitalium and risk of preterm birth among Peruvian women. Sex Transm Dis 2010;37(2):81–5. 14. W ikström A, Jensen JS. Mycoplasma genitalium: a common cause of persistent urethritis among men treated with doxycycline. Sex Transm Infect 2006;82:276–9. 15. Horner PJ, Taylor-Robinson DT. Association of Mycoplasma genitalium with balanoposthitis in men with non-gonococcal urethritis. Sex Transm Infect 2011;87:38–40. 16. Eickhoff JH, Frimodt-Moller N, Walter S, et al. A double-blind, randomized, controlled multicentre study to compare the efficacy of ciprofloxacin with pivampicillin as oral therapy for epididymitis in men over 40 years of age. BJU Int 1999;84:827–34. 17. Walker J, Fairley C, Bradshaw CS, et al. The difference in determinants of Chlamydia trachomatis and Mycoplasma genitalium in a sample of young Australian women. BMC Infect Dis 2011;11:35. 18. L illis R, Nsuami J, Myers L, et al. Utility of urine, vaginal, cervical, and rectal specimens for detection of Mycoplasma genitalium in women. J Clin Microbiol 2011;49(5):1990–2. 19. Jensen JS, Björnelius E, Dohn B, et al. Comparison of first void urine and urogenital swab specimens for detecion of Mycoplasma genitalium and Chlamydia trachomatis by polymerase chain reaction in patients attending a sexually transmitted disease clinic. Sex Transm Dis 2004;31(8):499–507. 20. Wroblewski JK, Manhart LE, Dickey K A, et al. Comparison of transcription-mediated amplification and PCR assay results for various genital specimen types for detection of Mycoplasma genitalium. J Clin Microbiol 2006;44(9):3306–12. 21. Hamasuna R, Jensen JS, Osada Y. Antimicrobial susceptibilities of Mycoplasma genitalium by broth dilution and quantitative PCR. Antimicrobial Agents Chemother 2009;4938–9. 22. Björnelius E, Anagrius C, Bois G, et al. Antibiotic treatment of symptomatic Mycoplasma genitalium infection in Scandinavia: a controlled clinical trial. Sex Transm Infect 2008;84:72–6. 23. A nagrius C, Loré B, Jensen JS. Treatment of Mycoplasma genitalium. Observations from a Swedish STD Clinic. PLoS One 2013;8(4):e61481. Doi: 10.1371/journal.pone.0061481. 24. Manhart LE, Gillespie CV, Lowens MS, et al. Standard treatment regimens for nongonococcal urethritis have similar but declining cure rates. A randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2013;52:163–70. 25. Mena LA, Mroczkowski TF, Nsuami M, et al. A randomized comparison of azithromycin and doxycycline for the treatment of Mycoplasma genitalium-positive urethritis in men. Clin Infect Dis 2009;48:1649–54. 26. Schwebke JR, Rompalo A, Taylor S, et al. Re-evaluating the treatment of non-gonococcal urethritis: Emphasizing emerging pathogens-a Randomized Clinical Trial. Clin Infect Dis 2011;52(2):163–70. 27. Bradshaw CS, Jensen JS, Tabrizi S. Azithromycin failure in Mycoplasma genitalium urethritis. Emerg Infect Dis 2006;12:1149–52. 28. Bradshaw CS, Chen MY, Fairley CK. Persistence of Mycoplasma genitalium following azithromycin therapy. PLoS One 2008;3(11):e3618. Doi: 10.1371/journal.pone.0003618. 29. Twin J, Jensen JS, Bradshaw CS, et al. Transmission and selection of macrolide resistant Mycoplasma genitalium infections detected by raid high resolution melt analysis. PLoS One 2012;7:e35593. 30. G esink DC, Mulvad G, Montgomery-Andersen R, et al. Mycoplasma genitalium presence, resistance and epidemiology in Greenland. Int J Circumpolar Health 2012;71:1–8. 31. Salado-Rasmussen K, Jensen JS. Mycoplasma genitalium testing pattern and macrolide resistance: a Danish nationwide retrospective survey. Clin Infect Dis 2014;59:24–30. 32. Jernberg E, Moghaddam A, Moi H. Azithromycin and moxifloxacin for microbiological cure of Mycoplasma genitalium infection: an open study. Int J STD AIDS 2008;19:676–9. Doi: 10.1258/ijsa.2008.008038. 33. C ouldwell D, Tagg K, Jeoffryeys N, et al. Failure of moxifloxacin treatment in Mycoplasma genitalium infections due to macrolide and fluorquinolone resistance. Int J STD AIDS 2013;24(10):822–8. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 52 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Gonorré Tomas Richtner, Hans Fredlund Sammanfattning Under 1990-talet hade majoriteten av de cirka 200 årliga gonorréfallen smittats utomlands. Därefter har antalet gonorréfall ökat till 1 114 fall år 2013 beroende på att vi förutom smittspridning mellan män som har sex med män återigen har inhemsk smittspridning bland personer med heterosexuella kontakter. Vanliga symtom vid gonorré är purulent flytning från uretra och sveda vid miktion. Hos kvinnor ses även vaginal flytning. Ofta är infektion hos kvinnor asymtomatisk liksom infektion i svalg och rektum. Salpingit till följd av en uppåtstigande infektion kan förorsaka infertilitet. Epididymit påverkar sällan fertiliteten. Molekylärbiologiska metoder, NAAT-tester, har nu införts i Sverige för diagnostik av gonorré. Sensitiviteten är högre än för odlingsmetoden men specificiteten för låg. För att säkerställa diagnosen gonorré krävs två positiva NAAT-tester med olika målgener på bakterien. En positiv odling är en förutsättning för resistensbestämning. Därför ska alltid specifik odling utföras vid gonorrémisstanke eftersom resistenta stammar sprids globalt. Förekomsten av multiresistenta stammar har lett till att behandling med bredspektrum-cefalosporiner (ceftriaxon) är den rekommenderade behandlingen när resistensmönstret inte är känt. Kontroll efter behandling för att hindra eller fördröja fortsatt resistensutveckling är essentiell. Epidemiologi Gonorré är spridd över hela världen och WHO beräknade år 2008 att 106 miljoner människor var smittade. I Sverige finns epidemiologiska data sedan 1912 då gonorré blev en anmälningspliktig sjukdom (1). Sjukdomen diagnostiseras främst i de klassiska åldrarna för STI, 15–24 år, männen lite äldre än kvinnorna. Störst antal fall diagnostiserades under 1970-talet men föll drastiskt från 40 000 fall 1970 till som lägst kring 200 fall per år i mitten av 1990-talet (1,2). Den allmänna uppfattningen är att minskningen berodde på en förbättrad diagnostik, effektiv behandling, intensifierad smittspårning och behandling av kontakter. Vid mitten av 1990-talet var den absoluta majoriteten av sjukdomsfallen smittade vid sexuella kontakter utomlands och den inhemska smittspridningen var mycket liten (2). Medelåldern hade också ökat. Därefter har antalet gonorréfall ökat till 1 114 fall år 2013 (3) och medelåldern sjunkit beroende på att vi återigen har fått en inhemsk smittspridning bland unga personer. Ytterligare en sannolik anledning till ökat antal diagnostiserade fall de allra senaste åren är införandet av molekylärbiologiska metoder för att ställa diagnos, Nuclein Acid Amplification Test (NAAT). Dessa metoder har en högre känslighet än den tidigare helt dominerande odlingsmetoden, se avsnitt om diagnostik. Vi har också sedan slutet av 1990-talet uppmärksammat två parallella smittspridningar, dels en vid heterosexuella kontakter och dels en mellan män som har sex med män (2). Vanligen ses olika serovarianter i de två spridningsvägarna och dessa smittvägar tycks sällan korsa varandra. Ett stort tillkommande problem med gonorrésjukdomen är den tilltagande antibiotikaresistensen (2), vilken behandlas i annat bakgrundsdokument. ”WHO beräknade 2008 att 106 miljoner människor var smittade med gonorré” Klinik vid gonorré Hos män Akut främre uretrit är den vanligaste manifestationen av gonorré. Asymtomatisk infektion är ovanlig hos män (< 10 %). Inkubationstiden är vanligen 2–5 dagar, men kan variera från 1 till 14 dagar. Typiskt ses en initialt mukös eller mukopurulent uretral flytning, som inom 24 timmar hos flertalet blir purulent och profus. Ofta föreligger också sveda vid miktion. Uppskattningsvis en fjärdedel av patienterna får endast sparsam flytning som inte skiljer sig från uretrit av annan genes. En uppstigande infektion kan leda till epididymit, prostatit och vesikulit. Epididymit sågs före antibiotikaeran hos 20 % av infekterade patienter, men är nu ovanlig. Då var också postinflammatorisk uretrastriktur en vanlig komplikation, något som idag sällan ses. Epididymit är vanligen unilateral och kan ge symtom som svullnad, rodnad och ömhet på den engagerade sidan. Flertalet har också uretritsymtom (4,5). Hos män som har sex med män är gonorré i svalg och rektum ungefär lika vanligt som i uretra. Hos kvinnor Endocervix är den vanligaste lokalen för urogenital infektion. Kolonisation av uretra ses hos 70–90 % av kvinnorna med gonorré, men är ovanlig utan samtidig infektion i endocervix. Inkubationstiden hos kvinnor är svårare att ange och troligen mer variabel än hos män, men de flesta som utvecklar lokala symtom gör det inom 10 dagar. Symtom på endocervicit kan vara ökad vaginal flytning samt förändrat blödningsmönster. Vid uretrit förekommer även sveda vid miktion. Vanligt är också att kvinnor inte har några symtom (> 50 %). Undersökningen kan vara normal, men många infekterade kvinnor har en purulent eller mukopurulent cervikal flytning. Den vanligaste lokala komplikationen hos kvinnor är salpingit beroende på en uppåtstigande infektion. Salpingit, som vanligen är bilateral, förekommer hos uppskattningsvis 10–20 % av kvinnorna med en akut gonorré. Symtom på salpingit kan vara feber och smärta lågt i buken. KomplikaI N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 53 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N tioner till salpingit är infertilitet, extrauterin graviditet och kronisk buksmärta. Som akut komplikation till salpingit kan i sällsynta fall (< 1 %) perihepatit och periappendicit uppkomma, till följd av spridning av infektionen från äggledarna till bukhålan. Tillståndet ger symtom som vid salpingit men även smärta i den högra övre kvadranten liknande dem vid akut cholecystit, vilket kan vålla differentialdiagnostiska svårigheter (4,6). Förutom salpingit är bartolinit den vanligaste komplikationen hos kvinnor. Infektionen är oftast ensidig och ger en svullnad av inre blygdläppen på den aktuella sidan. Svalggonorré Bland patienter med gonorré ses infektion i svalget hos 3–7 % av heterosexuella män, hos 10–20 % av heterosexuella kvinnor och hos 10–25 % eller mer hos män som har sex med män. Över 90 % av patienter med gonorré i svalget har inga symtom (4). Rektal gonorré Rektalslemhinnan är infekterad hos 35–50 % av kvinnorna med cervicit och är ett vanligt infektionsfokus hos män som har receptiva anala samlag. Det är enda lokal hos cirka 5 % av kvinnorna med gonorré. Hos kvinnor förekommer rektal gonorré utan kännedom om anal penetration. De flesta fall förmodas bero på perianal kontamination av infekterat vaginalsekret. Bland män som har receptiva anala samlag beror rektal gonorré vanligen på direkt inokulation, men indirekt smitta förekommer via infekterat sekret på fingrar. Rektal gonorré ger vanligen inga symtom, förutom hos män som har sex med män, där rektala symtom inte är helt ovanliga. Vid proktoskopi ses ofta ett muköst eller purulent exudat (4). Konjunktivit hos vuxna Gonorrékonjunktivit är en ovanlig komplikation och beror oftast på autoinokulation från en genital infektion. Infektionen kan leda till ulceration av hornhinnan. Snabbt insatt behandling krävs för att inte ge resttillstånd. Konjunktivit hos nyfödda Detta är i dag ett ovanligt tillstånd. Infektionen överförs från en infekterad kvinna till barnet vid förlossning. Inom 2–5 dagar efter förlossningen utvecklas en purulent konjunktivit. Gravida Under graviditet är gonorré oftast asymtomatisk. Risk finns för att utveckla post partum-endometrit. Disseminerad gonokockinfektion (DGI) DGI ses vid mindre än 1 % av infektionerna och är vanligast hos kvinnor. Symtom vid DGI är feber, akut artrit och hudlesioner. Främst drabbas stora leder som knän, armbågar, hand- och fotleder. Hudlesionerna uppkommer på basen av embolisk septisk vaskulit, som ger upphov till nekrotiska pustler, vanligen på extremiteterna. Endast 20–30 % har positiv blododling vid DGI beroende på intermittent bakteremi. Gonorréodling från anogenitala lokaler, svalg eller från sexualpartner är dock positiva i mer än 80 % av fallen. Diagnos av DGI kan ibland bli fördröjd eller missas om inte gonorré inkluderas som differentialdiagnos vid asymmetrisk artrit eller hudlesioner hos unga, sexuellt aktiva individer (4). Hiv-provtagning Diagnostiserad gonorré utgör indikation för provtagning för hiv, då gonorré ökar risken att smittas med hiv med 4–5 gånger. ”Gonokockerna är mycket känsliga och svåra att transportera för odling” Laboratoriediagnostik Under slutet av 1960-talet utvecklades modern odlingsdiagnostik för Neisseria gonorrhoeae, med specifika odlingsmedier där normalflorebakteriernas tillväxt dämpas. Transportmedier utvecklades som håller bakterierna vid liv tills de når det diagnostiska laboratoriet. Gonokockerna är mycket känsliga och överlever inte om de transporteras på ett ickeoptimalt sätt. Laboratorierna tillhandahåller transportmedium. Transporten av gonorréproverna till laboratoriet är således en avgörande faktor för att kunna hålla hög sensitivitet i odlingen. En positiv odling är en förutsättning för att kunna genomföra resistensbestämning av bakteriefyndet. Resistensbestämning av N. gonorrhoeae har sina svårigheter och behöver kvalitetssäkras och valideras på varje laboratorium. Enbart några laboratorier i Sverige utför fullständig resistensbestämning, övriga laboratorier sänder sina bakteriefynd Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se 54 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N att säkerställa att diagnosen gonorré blir korrekt krävs två positiva NAAT-tester med olika målgener hos N. gonorrhoeaebakterien. Bakgrunden till detta är att det i normalfloran finns andra Neisseria-arter och dessa kan korsreagera med NAAT-testerna för N. gonorrhoeae. Detta gäller särskilt vid icke-genital provtagning. Specificiteten blir fullgod då två moderna NAAT-tester används, se Tabell II. I samtliga misstänkta fall ska odlingsprov tas för isolering av N. gonorrhoeaebakterier för att möjliggöra resistensbestämning. Anmälan enligt smittskyddslagen görs av laboratoriet då diagnosen säkerställts via isolering av N. gonorrhoeae i odlingsprov eller påvisande skett av nukleinsyra från N. gonorrhoeae med två specifika analysmetoder med olika målgener. till referenslaboratorium för resistensbestämning och typning. Resistensutvecklingen hos N. gonorrhoeae har under årens lopp varit extensiv och enbart enstaka antibiotika kan numera rekommenderas för behandling av gonorré om resistensbestämning saknas vid behandlingstillfället. För aktuell svensk antibiotikakänslighet, se Tabell I. Internationella rekommendationer föreslår kombinationsbehandling med två antibiotika vid gonorré om antibiotikakänslighetsmönster saknas vid behandlingstillfället (7). De senaste åren har molekylärbiologiska metoder, NAAT-tester, införts i Sverige för diagnostik av gonorré (8). Olika metoder med olika sensitivitet och specificitet har introducerats. Genomgående är sensitiviteten högre än för odlingsmetoden, men för flera metoder har specificiteten varit oacceptabelt låg. Även dessa tester förbättras men för Tabell I. Sammanställning av antibiotikaresistens, % resistenta isolat, och β-laktamasproduktion hos N. gonorrhoeae isolerade i Sverige 2006–2013, enligt Nationella referenslaboratoriet för patogena Neisseria, Laboratoriemedicinska länskliniken/mikrobiologi, Universitetssjukhuset, Örebro. 2006 n = 352 2007 n = 406 2008 n = 447 2009 n = 384 2010 n = 618 2011 n = 805 2012 n = 877 2013 n = 733 β-laktamaspositiv 30 30 28 44 29 23 23 19 Ampicillin 30 30 28 44 31 24 23 19 Cefixim 0 < 1 1 5 6 8 10 5 Ceftriaxon 0 0 < 1 0 2 2 1 < 1 (0,4) Azitromycin 5 7 13 6 12 11 10 12 Ciprofloxacin 61 70 63 75 56 55 62 56 Spektinomycin 0 0 0 0 0 0 0 0 Tabell II. Effekt av sensitivitet, specificitet och prevalens vid test med enbart en analys eller med tillägg av konfirmerande analys på positivt prediktivt värde (modifierad tabell efter EW Hook III et al. 2013 [9]). Prevalens 1 % A B C D E Primär test sensitivitet/specificitet 99 %/99 % 99 %/99,9 % 99 %/99 % 99,5 %/99,5 % 99,5 %/99,5 % Konfirmerande test sensitivitet/specificitet Ej utfört Ej utfört 99 %/99 % Ej utfört 99,5 %/99,5 % Antal tester 1 000 1 000 11 1 000 15 Totalt negativa 980 989 1 985 5 Sant negativa 980 989 1 985 5 Falskt negativa 0 0 0 0 0 Totalt positiva 20 11 10 15 10 Sant positiva 10 10 10 10 10 Falskt positiva 10 1 0 5 0 Positivt prediktivt värde 50 % 91 % 100 % 67 % 100 % Negativa Positiva I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 55 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Behandling Då gonorré är en allmänfarlig sjukdom enligt smittskyddslagen sker utredning och behandling utan kostnad för patienten. Indikation för behandling • Av erfaren mikroskopist påvisade intracellulära diplokocker i metylenblått- eller Gramfärgat utstryk från genital lokal • Positiv gonorréodling • Konfirmerat NAAT • På epidemiologisk grund – aktuell pågående partner med konstaterad gonorré • Klinisk bild som inger stark misstanke på gonorré Behandlingsrekommendationer grundas på tidiga kliniska effektivitetsstudier, expertutlåtanden, farmakologiska överväganden (10) och en fortlöpande övervakning av resistensutvecklingen (11). N. gonorrhoeae har efterhand uppvisat nedsatt sensitivitet och ökad resistens mot de antibiotikaklasser som använts. Förekomsten av multiresistenta N. gonorrhoeae har lett till att behandling med bredsprektrum-cefalosporiner (ceftriaxon) nu är den rekommenderade behandlingen vid okänt resistensmönster (12–14). Stark evidens finns för ceftriaxon som effektiv behandling av gonorré. Internationella riktlinjer rekommenderar kombinationsbehandling med azitromycin för att fördröja utveckling av cefalosporinresistens. Viss in vitro-evidens talar för synergism mellan azitromycin och cefalosporiner (15). Geografiska skillnader finns i resistensutveckling och i internationella riktlinjer ges utrymme för behandlingsalternativ förutsatt att noggrann övervakning av resistensutvecklingen sker. Under 2013 minskade resistensen för cefixim i Sverige för första gången på ett årtionde och även resistensen för ceftriaxon minskade (0,4 % 2013). Resistensnivån för azitromycin är fortsatt hög och ökade till 12 % 2013 (11). Rekommendationen i Sverige är att alla fall av gonorré ska behandlas och följas upp på enhet med venereologisk kompetens eller i samråd med dylik enhet, för att reducera risken för fortsatt smittspridning och ökad resistensutveckling. I nuläget bör monoterapi kunna behållas i Sverige vid behandling av gonorré, förutsatt att fortsatt noggrann handläggning sker med kontroll efter behandling samt smittspårning. Vid behandling av gonorré i svalget kan dock kombinationsbehandling anses motiverad då flera antibiotika har sämre effekt mot svalggonorré. Okomplicerad anogenital infektion Då behandling ges på klinisk eller epidemiologisk misstanke innan resistensbestämning finns tillgänglig ges ceftriaxon 500 mg intramuskulärt som engångsdos (7,12,13,16,17). Alternativ behandling Cefixim 400 mg peroralt som engångsdos (licenspreparat) rekommenderas endast om intramuskulär injektion är kontraindicerad eller om patienten motsätter sig sådan. Behandlingsmisslyckanden har rapporterats med cefixim, framför allt vid behandling av gonorré i svalget. 56 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 Resistensnivån för kinoloner är hög i hela världen. Om den aktuella stammen är känslig för kinoloner kan ciprofloxacin 500 mg ges peroralt som engångsdos (7,17). Föreligger känslighet för azitromycin kan behandling ges med azitromycin 2 g peroralt som engångsdos. Azitromycin i denna dosering ger inte sällan gastrointestinala biverkningar. Besvären kan lindras genom att azitromycin intas med föda. Behandlingssvikt har också noterats trots att den aktuella stammen varit känslig för azitromycin in vitro (18). ”Resistens mot kinoloner är vanligt i hela världen” Allergi Vid anamnes på fastställd cefalosporinallergi eller penicillinanafylaxi kan behandling ges med spektinomycin 2 g intramuskulärt som engångsdos. Substansen kan periodvis vara svår att få tag i. I nuläget ses ingen resistens mot spektinomycin, men när preparatet tidigare användes i större utsträckning utvecklades höggradig resistens. Spektinomycin som monoterapi rekommenderas inte vid svalggonorré på grund av dålig effekt (13). Svalggonorré Behandlas med ceftriaxon 500 mg intramuskulärt som engångsdos och azitromycin 2 g peroralt som engångsdos. Är resistensmönstret känt kan behandling även ges med ciprofloxacin 500 mg peroralt som engångsdos eller med azitromycin 2 g peroralt som engångsdos. Spektinomycin som monoterapi rekommenderas inte vid svalggonorré (13). Graviditet och amning Ceftriaxon 500 mg intramuskulärt som engångsdos alternativt spektinomycin 2 g intramuskulärt som engångsdos. Azitromycin bör inte ges under första trimestern på grund av ökad risk för hjärtmissbildning hos fostret. Azitromycin passerar över i bröstmjölken och rekommenderas inte under amning. Gravida och ammande kvinnor ska inte behandlas med kinoloner (19). Epididymit Hos patienter yngre än 40 år orsakas epididymit vanligen av sexuellt överförd patogen. Det är oftast oklar etiologi då behandling ges. Då dubbelinfektion med klamydia inte sällan förekommer ges epidemiologisk behandling för både gonorré och klamydia. Ceftriaxon 500 mg intramuskulärt som engångsdos samt doxycyklin 100 mg peroralt 2 gånger dagligen i 10–14 dagar. Som alternativ till ceftriaxon kan behandling ges med ciprofloxacin 500 mg peroralt som engångsdos, om känslighet för ciprofloxacin påvisats (4,7). Behandlingen täcker inte för infektion med M. genitalium. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Salpingit Oftast oklar etiologi då behandling sätts in. Salpingit är vanligen följden av en uppåtstigande infektion från endocervix. N. gonorrhoeae, C. trachomatis och anaeroba bakterier har påvisats som orsakande agens, vilket också gäller för M. genitalium. Behandling när agens är okänt ges för att täcka gonorré- eller klamydiainfektion samt infektion orsakad av anaeroba bakterier. Ceftriaxon 500 mg intramuskulärt som engångsdos samt doxycyklin 100 mg 2 gånger dagligen och metronidazol 400 mg 2 gånger dagligen i 14 dagar (4,7,17). Behandling av salpingit sköts av gynekolog. Behandlingen täcker inte för infektion med M. genitalium. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Disseminerad gonokockinfektion Ceftriaxon 1 g ges intramuskulärt eller intravenöst en gång per dygn. I andra hand kan spektinomycin 2 g intramuskulärt 2 gånger per dygn ges. Parenteral behandling ska fortgå till två dygn efter klinisk förbättring, därefter ges cefixim 400 mg peroralt 2 gånger dagligen alternativt ciprofloxacin 500 mg peroralt 1 gång dagligen i 7 dagar. 8. 9. 10. 11. Gonorrékonjunktivit Patienten handläggs i samråd med ögonläkare. Ceftriaxon 500 mg intramuskulärt dagligen under 3 dagar. Den längre behandlingen motiveras av att hornhinnan är dåligt vaskulariserad. Vid anamnes på penicillinanafylaxi eller cefalosporinallergi ges spektinomycin 2 g intramuskulärt dagligen under 3 dagar (7,17). 12. 13. 14. 15. Kontroll efter behandling 16. Kontrollprov ska alltid tas efter behandling för att identifiera en eventuellt persisterande infektion på grund av behandlingssvikt eller reinfektion. Klar evidens för optimal tidpunkt för kontrollprov saknas. Vid kvarvarande symtom efter behandling rekommenderas odling för att identifiera kvarstående infektion och för resistensbestämning. Odling kan utföras 3–7 dagar efter avslutad behandling, helst kompletterad en vecka senare med NAAT för ökad sensitivitet om odlingen är negativ. Kontrollprov hos asymtomatisk patient kan göras med NAAT två veckor efter avslutad behandling (7,20,21). 17. 18. 19. 20. 21. Danielsson D. Gonorrhoea and syfilis in Sweden – past and present. Scand J Infect Dis Suppl 1990;69:69–76. Berglund T. Recent trends in the epidemiology of gonorrhoea in Sweden – the role of importation and core groups. Thesis for doctoral degree, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden 2006. Folkhälsomyndigheten. Maj 2014. www.folkhalsomyndigheten/amnesomraden/statistik-och-undersokningar/sjukdomsstatistik/gonorre/ Hook E W III, Handsfield HH. Gonococcal infection in the adult. In Holmes KK, Sparling PF, et al. Sexually Transmitted Diseases. 4th ed. New York, NY: McGraw Hill; 2008;627–45. Sherrard J, Barlow D. Gonorrhoea in men: clinical and diagnostic aspects. Genitourin Med 1996;72:422–6. Barlow D, Phillips I. Gonorrhoea in women: diagnostic, clinical and laboratory aspects. Lancet 1978;1:761–4. IUSTI guidelines. 2012 European Guideline on the Diagnosis and Treatment of Gonorrhoea in Adults. Unemo M, Ison C. Gonorrhoea. In Unemo M (editor in chief) Laboratory diagnosis of sexually transmitted infections, including human immunodeficiency virus, WHO, Geneva, Switzerland, 2013. EW Hook III, et al. Choosing tests for sexually transmitted infections. In Unemo M (editor in chief) Laboratory diagnosis of sexually transmitted infections, including human immunodeficiency virus. WHO, Geneva, Switzerland, 2013. Chisholm S, Mouton J, Lewis D, et al. Cephalosporin MIC creep among gonococci: time for a pharmacodynamic rethink? J Antimicrob Chemother 2010;65:2141–8. Swedres/Swarm 2013. Use of antimicrobials and occurrence of antimicrobial resistance in Sweden. Solna/Uppsala ISSN 1650-6332 (www.folkhalsomyndigheten.se/publicerat-material). Newman LM, Moran JS, et al. Update on the management of gonorrhoea in adults in the United States. Clin Infect Dis 2007;44:S84–101. Moran JS, Levine WC. Drugs of choice in the treatment of uncomplicated gonococcal infection. Clin Infect Dis 1995;20(Suppl 1):S47–65. Tapsal JW, Ndowa F, Lewis DA, et al. Meeting the public health challenge of multidrug- and extensively drug-resistant Neisseria gonorrhoeae. Expert Rev Anti Infect Ther 2009;7:821–34. Furuya R, Nakayama H, Kanayama A, et al. In vitro synergistic effects of double combinations of beta-lactams and azithtomycin against clinical isolates of Neisseria gonorrhoeae. J Infect Chemotherapy 2006;12:172–6. Ison CA, Mouton JW, et al. Which cephalosporin for gonorrhea? Sex Transm Infect 2004;80:386–8. Bignell C, Fitzgerald M, BASHH Guideline Development Group. UK national guideline for the management of gonorrhoea in adults, 2011. Int J STD AIDS 2011;22:541–7. Bignell C, Garley J. Azithromycin in the treatment of infection with Neisseria gonorrhoeae. Sex Transm Infect 2010;86:422–6. INFPREG – Kunskapscentrum för infektioner under graviditet. Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockhom (updated 2012 Sept 12). http://www.medscinet.se/infpreg/ Bachmann LH, Desmond R A, Stephens J, et al. Duration of persistence of gonococcal DNA detected by ligase chain reaction in men and women following recommended therapy for uncomplicated gonorrhoea. J Clin Microbiol 2002;40:3596–601. Hjelmevoll SO, Olsen ME, et al. Appropriate time for test-of-cure when diagnosing gonorrhoea with a nucleic acid amplification test. Acta Derm Venereol 2012;92:316–9. Anmälan, smittspårning och övrig handläggning Gonorré är anmälningspliktig enligt Smittskyddslagen och smittspårning ska göras. Aktuell pågående partner till patient med gonorré ska behandlas efter provtagning utan att provsvar inväntas. Patienten rekommenderas avhållsamhet tills uppföljning efter behandling har gjorts. Patient som ändå har samlag under denna period är skyldig att minimera risk för smitta och informera partnern om aktuell infektion. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 57 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Syfilis Anders Blaxhult, Karin Jung, Petra Tunbäck Sammanfattning Syfilis är en sexuellt överförd infektion (STI) som orsakas av spiroketen Treponema pallidum. Syfilisbakterien kan även överföras via blodprodukter och under graviditet, varför blodgivare och gravida kvinnor screenas. Globalt är syfilis fortfarande en vanlig sjukdom. I Sverige rapporteras cirka 200 fall per år och inhemsk smitta sker främst bland män som har sex med män (MSM). Sjukdomen delas in i olika kliniska stadier: primär syfilis med sår, sekundär syfilis med hudutslag och tertiär syfilis där CNS-påverkan kan förekomma. Vid icke symtomgivande infektion kallas den under de två första åren tidig, och därefter sen latent syfilis. Under de två första åren efter smittotillfället är syfilis smittsam, klassas som en allmänfarlig sjukdom, lyder under smittskyddslagen och är anmälningspliktig. Diagnostik sker vanligen genom påvisande av antikroppar. Långverkande penicillin är rekommenderad behandling sedan mitten av 1900-talet och resistensutveckling mot penicillin har inte setts. Det finns inget tillgängligt vaccin. Historik Den första kända spridningen av syfilis i Europa skedde under 1500-talet och i Sverige var sjukdomen vanlig på 1800-talet. År 1905 påvisades bakterien Treponema pallidum som orsak till syfilis, 1906 upptäcktes Wassermanreaktionen (WR) vilket underlättade diagnostiken och 1909 blev kvicksilverbehandling med Salversan tillgänglig. Från 1912 är syfilis rapporteringspliktig i Sverige och under 1910-talet rapporterades cirka 6 000 fall årligen. ”Globalt bedöms att 12 miljoner människor årligen smittas med syfilis” Epidemiologi Globalt bedöms att 12 miljoner människor årligen smittas med syfilis och kongenital smitta är ett problem i många länder. I Sverige minskade syfilis under 1900-talets slut till färre än 50 fall om året. Under 2000-talet har det skett en ökning till 200 fall årligen, en utveckling som också noterats i andra europeiska länder. Syfilis ses främst i storstadsregionerna bland män som har sex med män (MSM) och ofta tillsammans med hiv. Lokal smittspridning hos heterosexuella förekommer också, liksom smitta vid utlandsresor och smitta upptäckt vid hälsokontroll, till exempel hos asylsökande från länder med högre förekomst. 58 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 Klinik Infektionen delas i Sverige in i tidig syfilis, med smittotillfälle högst två år före diagnos, och sen syfilis där smittoöverföring skett mer än två år före diagnos (1). I många andra länder har man satt tidsgränsen till ett år. Indelningen avgör behandling, om smittskyddsanmälan ska göras och grad av smittsamhet. Till tidig syfilis hör primär och sekundär syfilis samt tidig latent (symtomlös) syfilis. Därefter följer sen latent syfilis och i ovanliga fall tertiär syfilis. Smitta sker sexuellt, men även blodsmitta kan förekomma, varför blodgivare testas rutinmässigt. Infektionen kan också överföras från infekterad gravid kvinna till fostret. Vid sexuell kontakt räknas endast tidig syfilis som smittsam, medan blodsmitta och smitta till foster även kan ske vid sen syfilis. Runt 60 % av syfilisfallen läker ut spontant, men då markör för utläkt infektion saknas bör man behandla alla som inte tidigare fått adekvat behandling. Syfilis är en ”sjukdomsimitatör” och kan uppvisa en rad olika symtom. Symtomgivande infektion (1–4) delas in i: Primär syfilis som i klassiska fall ger ett oömt, solitärt sår med ren glänsande sårbotten, så kallad hård schanker. Såret uppträder på inokulationsstället några veckor efter exponering, oftast genitalt, men kan ses analt, oralt och även på till exempel fingrar. Ofta ses samtidiga, oömma adeniter. Såret brukar läka spontant inom sex till åtta veckor. Inkubationstid till sårdebut är 10–90 dagar. Sekundär syfilis ger makulära, rödbruna hudutslag mest utbrett på bålen, men i typiska fall även i handflator och på fotsulor. Lesioner i slemhinnan kan ses, bland annat i form av kondylomliknande så kallade condylomata lata. Dessa är höggradigt infektiösa. I det sekundära stadiet kan patienten vara allmänpåverkad med feber och många organ kan vara engagerade, till exempel lever, ögon, öron, hjärna och leder. Symtom vid sekundär syfilis kommer tidigast fyra till tio veckor efter debut av primärsåret, som alltså inte alltid har hunnit läka. Patienten kan även utveckla sekundär syfilis utan ett föregående noterat primärsår. Tertiär syfilis ses numera mycket sällan och kan delas in i flera former: • Neurosyfilis (5) ses vid tertiär syfilis, men kan uppstå även tidigare i förloppet, särskilt vid immunosuppression. Symtomen kan vara skiftande och både syfilismeningit, okulär syfilis (6) och otosyfilis förekommer (7). Ovanligare former är parenkymatös infektion samt vaskulär neurosyfilis. Lumbalpunktion rekommenderas vid neurologiska symtom eller avvikande neurologstatus. • Benign tertiär syfilis som drabbar främst hud och skelett med gummabildningar; nodulära eller ulcererade granulomatösa förändringar. • Kardiovaskulär syfilis med aortainsufficiens, aortit och aneurysm. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Kongenital infektion är ovanlig i Sverige, men ses fortfarande i andra delar av världen (8). Den kongenitala infektionen kan leda till abort, intrauterin fosterdöd, missbildningar samt tidig respektive sen syfilis. För ytterligare information, se INFPREG (9). Prov för andra sexuellt överförda infektioner inklusive hiv bör alltid tas vid syfilisdiagnos. aktivitet. Testerna används för att följa behandlingsresultatet och för signifikant sänkning krävs fyrfaldig titerskillnad (till exempel 1/32 till 1/8). Testet blir oftast negativt efter behandling men positivt test kan kvarstå hos vissa individer. Hos vissa patienter med tidig syfilis kan serokonversion utebli utan att detta beror på behandlingssvikt eller reinfektion. Vid behandling av sen latent syfilis ses ofta avsaknad av titerförändring. Diagnostik ”Tidig syfilis klassas som allmänfarlig sjukdom” Syfilis orsakas av en spiroket, Treponema pallidum subsp. pallidum, som är specifikt humanpatogen. Bakterien har hittills inte kunnat odlas in vitro så diagnostiken bygger på direktpåvisning eller serologi (10–13). Diagnostiken kan inte skilja mellan syfilis och andra närbesläktade icke-veneriska treponematoser som yaws och pinta. Direktpåvisning Utförs från sår och är viktig i primärstadiet då serologin kan vara negativ. • Nukleinsyraamplifiering påvisar T. pallidum. • Mörkfälts- eller faskontrastmikroskopi utförs på enstaka venereologiska mottagningar. Serologi Specifika syfilistester Påvisar antikroppar riktade mot T. pallidum, som kommer en till två veckor efter primärlesionen. Antikroppsnivån är inte korrelerad till sjukdomsaktiviteten och kvarstår ofta livet ut. Se Tabell I. • Kemiluminiscensmetoder, som ofta används för screening, TPPA (T. pallidum Passive Particle Agglutination) och TPHA (T. pallidum Haemagglutination Assay) är exempel på tester som används. Dessa påvisar både IgM- och IgG-antikroppar. • Specifika EIA-tester finns för både IgM och IgG. Positiv IgM indikerar aktiv infektion, men kan vara ospecifik och kan kvarstå även efter behandlad och utläkt infektion. Negativ IgM utesluter inte infektion. Viktig som markör vid kongenital syfilis då IgM-antikroppar inte överförs via placenta. Även olika immunoblotmetoder finns. Falsk positivitet är ovanligt men förekommer för alla testerna, varför ett positivt test bör verifieras med ett annat specifikt syfilistest om inte samtidigt ett ospecifikt syfilistest är positivt. Kvarstående eller övergående reaktion i endast ett specifikt syfilistest bedöms som falskt positivt. Ospecifika syfilistester Påvisar reaktion mellan ospecifika antikroppar (reaginer) och lipoida antigen som kommer en till tre veckor efter primärlesionen. De mest använda testerna är VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) och RPR (Rapid Plasma Reagin). Se Tabell I. Testerna kan vara falskt positiva vid bland annat autoimmun sjukdom, hiv, graviditet och intravenöst missbruk. VDRL/RPR kvantifieras och resultatet svaras med högsta spädning som ger positiv reaktion. Titrarna korrelerar till sjukdomsaktivitet, även om negativt test inte utesluter Neurosyfilis Inga laboratorietester kan säkert fastställa neurosyfilis. Positiv VDRL i likvor har hög specificitet med få falskt positiva svar och talar mycket starkt för neurosyfilis, men sensitiviteten ligger endast på 30–50 %. Positiv TPPA i likvor bekräftar inte diagnosen utan kan överföras passivt från blodbanan, men om patienten samtidigt har ökat antal vita blodkroppar i likvor och/eller ökad mängd totalprotein talar det för neurosyfilis. Negativ TPPA i likvor utesluter med stor sannolikhet neurosyfilis. Hos patienter med latent syfilis är diagnosen även osannolik om VDRL i serum är negativ (14). Samtidig hiv-infektion Hiv-positiva personer uppvisar normalt samma serologiska mönster som hiv-negativa. Undantag finns beskrivna, som att VDRL/RPR kan uppvisa högre titrar men även falskt negativ eller fluktuerande serologi kan förekomma. Även långsammare nedgång av antikroppsnivåerna efter behandling har noterats. Allmänfarlig sjukdom enligt smittskyddslagen Tidig syfilis klassas som allmänfarlig sjukdom och anmäls enligt smittskyddslagen (15). Den smittade uppmanas att avstå från samlag tills antibiotikabehandling är genomförd (en vecka efter sista injektion med långverkande penicillin). Syfilis bör behandlas av specialistläkare, då infektionen är förhållandevis ovanlig och diagnostiken komplicerad. Följande riktlinjer kan tillämpas för smittspårning: • Primär syfilis: Undersökning och provtagning av partner under de senaste tre till fyra månaderna. • Sekundär och tidig latent syfilis (< 2 år): Undersökning och provtagning av sexualpartner under de senaste två åren. • Sen syfilis: Faller inte under smittskyddslagen men man kan erbjuda provtagning av aktuell partner och när det gäller en kvinna även provtagning av barn. Partneruppföljning: Uppgiven kontakt ska följas i fyra månader efter senaste kontakt (vid antibiotikaintag kan antikroppssvaret fördröjas och uppföljningstiden behöva förlängas till sex månader). I vissa fall (till exempel partner i pågående relation) kan det vara lämpligt att ge förebyggande/ tidig behandling (en injektion benzatinpenicillin 2,4 miljoner enheter i.m., se avsnitt om behandling) även vid avsaknad av serologiska markörer. Serologi bör då följas i sex månader. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 59 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Behandling Effektiv penicillinbehandling blev tillgänglig på 1940-talet och är fortfarande förstahandsvalet. Kontrollerade, randomiserade studier som uppfyller dagens krav saknas dock. Syfilisinfektionen botas med låga doser av penicillin (baktericid koncentration > 0,018 mg/l (16). Vid tidig syfilis krävs penicillinemi i sju till tio dygn. Vid sen infektion bedöms delningstiden för T. pallidum vara längre varför längre behandlingstid krävs. Terapisvikt är extremt sällsynt och ingen resistensutveckling har noterats mot penicillin. Azitromycin har i studier visat god effekt och möjliggör engångsbehandling oralt, men en ökad förekomst av en mutation i 23S rRNA-genen har varit korrelerad till behandlingssvikt (17,18). Oralt doxycyklin är sämre dokumenterat som behandling men praktisk klinisk erfarenhet finns (19). Ceftriaxon i injektionsform är rekommenderat, speciellt vid neurosyfilis, men också här är det vetenskapliga underlaget bristfälligt(10). Då det inte finns någon säker markör för utläkning/aktivitet av en syfilisinfektion är indikationerna för behandling vida. ”Syfilisinfektionen botas med låga doser av penicillin i injektionsform” Primär, sekundär och tidig latent syfilis (tidig syfilis) Benzatinpenicillin 2,4 miljoner enheter med tolykain (Tardocillin) har som engångsdos visat god effekt (20). Behandlingen ges som i.m. injektion 4 ml (1,2 miljoner enheter) i vardera skinkan. Detta är rekommendationen i många länder, särskilt om behandlingen ges inom ett år från smittotillfället (21). Vid till exempel graviditet har rekommendationen varit att upprepa behandlingen efter en vecka för att säkerställa tillräckligt lång penicillinemi (22). Utan vetenskapligt stöd har praxis i Sverige ofta varit att alltid ge en andra injektion (23). Sen latent syfilis och syfilis av okänd duration Benzatinpenicillin 2,4 miljoner enheter ges på samma sätt som ovan i.m. dag 1, 8 och 15. Vid penicillinallergi I de fall man är tvungen att frångå penicillinbehandling är det extra viktigt att följa utläkningen serologiskt. • Vid tidig syfilis har doxycyklin 100 mg 2 gånger dagligen i 14 dagar studerats med gott resultat (19,20). • Vid sen syfilis har doxycyklin 100 mg 2 gånger dagligen i 28 dagar rekommenderats men systematiska studier saknas (10). • Azitromycin 2 g i engångsdos är en möjlig behandling, men bör undvikas då risk för resistensutveckling föreligger (17,18,20). • Ceftriaxon 1 g i.m. dagligen i 10–14 dagar har också använts vid tidig infektion. Vetenskaplig dokumentation saknas liksom fastställd behandlingstid vid sen syfilis (10). 60 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 Gravid penicillinallergisk kvinna Benzatinpenicillin är förstahandsbehandling även vid graviditet. Något säkerställt behandlingsalternativ till penicillin finns inte. Pc-allergin bör om möjligt uteslutas och bekräftas med testning. Om inte anafylaktisk pc-reaktion förekommit rekommenderas (under initial övervakning) ceftriaxon i.m. dagligen i 10–15 dagar. Under första trimestern bör man kunna ge doxycyklin enligt dosering ovan. Erytromycin eller azitromycin rekommenderas inte i CDC:s riktlinjer, medan erytromycin anges som möjlig behandling i europeiska riktlinjer (10,20). Erytromycin 500 mg 4 gånger dagligen i 15 dagar anges då som alternativ behandling vid tidig syfilis (erytromycin bör med tanke på fosterbiverkningar dock inte ges under första trimestern). I WHO:s riktlinjer från 2001 anges erytromycin 500 mg 4 gånger dagligen i 30 dagar också som alternativ behandling vid sen latent syfilis. Kliniskt har man dock sett terapisvikt hos barnet efter erytromycinbehandling till mamman. Se vidare INFPREG (9). Neurosyfilis (inklusive ögon- och öronsyfilis) Bensylpenicillin 10–14 g (motsv. 18–24 miljoner enheter)/ dygn i.v. fördelat på 4–6 doser per dygn (kan även ges som kontinuerlig infusion) i 10 dagar och därefter benzatinpenicillin, 3 injektioner med 1 veckas mellanrum som vid sen latent syfilis rekommenderas. Vid penicillinallergi rekommenderas enligt europeiska riktlinjer doxycyklin 200 mg 2 gånger dagligen i 28 dagar och av CDC ceftriaxon 2 g i.m. eller i.v. i 10–14 dagar (16). Desensibilisering för penicillin anges också som en möjlighet. Behandling vid samtidig hiv-infektion Vid primär, sekundär och tidig latent syfilis (tidig syfilis) talar befintliga studier för att behandling kan ges på samma sätt som för icke hiv-infekterade, det vill säga en dos benzatinpenicillin 2,4 miljoner enheter i.m. Man har dock ibland valt att upprepa dosen efter en vecka. Vid hiv krävs en ökad observans för möjlig neurosyfilis. Jarisch-Herxheimer reaktionen Detta är en feberreaktion inom 24 timmar efter inledd behandling och är orsakad av en immunologisk reaktion på sönderfallande antigen. Reaktionen är vanligast vid tidig syfilis (50–70 %) och klingar av inom ett dygn. Vid behov kan paracetamol ges. Hos gravida kan prematurt värkarbete utlösas. Uppföljning Uppföljning görs med VDRL/RPR vid 3, 6 och 12 månader och vid sen syfilis eventuellt även efter 24 månader. Vid behandling av tidig infektion bör fyrfaldig titersänkning (till exempel från 1/32 till 1/8) ses inom sex månader och negativitet inom två år. Hos hiv-positiva patienter kan sänkningen ta längre tid men sker vanligen inom 6 till 12 månader. Vid behandling av sen syfilis kan sänkningen ta längre tid. Vid sen syfilis och negativ VDRL/RPR vid behandlingsstart krävs ingen uppföljning. Vid neurosyfilis undersöks att cellantalet i likvor normaliserats efter 6 till 12 månader. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell I. Sensitivitet och specificitet hos olika syfilistester. Test Sensitivitet (%) Specificitet (%) Ospecifika test Primär syfilis Sekundär syfilis Latent syfilis Sen syfilis VDRL 74–87 100 88–100 37–94 96–99 RPR 77–99 100 95–100 73 93–99 TPPA 86–100 100 100 100 95–100 Kemiluminiscenstest 98 100 100 100 99 Specifika test Modifierad. Från (13), Seña AC, White BL, Sparling PF, Novel Treponema pallidum serologic tests: A paradigm shift in syphilis screening for the 21st century, Clinical Infectious Diseases, 2010, 51(6), p 700–708, by permission of Oxford University Press and Infectious Diseases Society of America. Referenser 1. Ho EL, Lukehart SA. Syphilis: using modern approaches to understand an old disease. J Clin Invest 2011;12:4584–92. 2. Read PJ, Donovan B. Clinical aspects of adult syphilis. Intern Med J 2012;42:614–20. 3. Streit E, Hartschuh W, Flux K. Primary syphilitic lesion on finger. Acta Derm Venereol 2013;93:251–2. 4. Mullooly C, Higgins SP. Secondary syphilis: the classical triad of skin rash, mucosal ulceration and lymphadenopathy. Int J STD AIDS 2010;21:537–45. 5. Marra CM. Update on neurosyphilis. Curr Infect Dis Rep 2009;11:127–34. 6. Kiss S, Damico FM, Young LH. Ocular manifestations and treatment of syphilis. Semin Ophthalmol 2005;20:161–7. 7. Phillips JS, Gaunt A, Phillips DR. Otosyphilis: A Neglected Diagnosis? Otol Neurotol 2014 Mar 17. [Epub ahead of print] 8. Gomez GB, Kamb ML, Newman LM, et al. Untreated maternal syphilis and adverse outcomes of pregnancy: a systematic review and metaanalysis. Bull World Health Organ 2013;91:217–26. 9. Kunskapscentrum för infektioner under graviditet – INFPREG. Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm (updated 2012 Sept 12). Available from http://www.medscinet.se/infpreg/ 10. Janier M, Hegyi V, Dupin N, et al. IUSTI: 2014 European Guidelines on the Management of Syphilis. JEADV 2014;28:1581–93. 11. Pastuszczak M, Wojas-Pelc A. Current standards for diagnosis and treatment of syphilis: selection of some practical issues, based on the European (IUSTI) and U.S. (CDC) guidelines. Postep Derm Alergol 2013;4:203–10. 12. Referensmetodik för laboratoriediagnostik vid klinisk mikrobiologiska laboratorier I. Sexuellt överförbara infektioner (STI) 2009, Smittskyddsinstitutet/Folkhälsomyndigheten, Solna. 13. Seña AC, White BL, Sparling PF. Novel Treponema pallidum serologic tests: A paradigm shift in syphilis screening for the 21st century. Clin Infect Dis 2010;51(6):700–8. 14. Wöhrl S, Geusau A. Neurosyphilis is unlikely in patients with late syphilis and a negative blood VDRL test. Acta Derm Venereol 2006;86:335–9. 15. Socialstyrelsen: Falldefinitioner – vid anmälan enligt smittskyddslagen. Reviderad version juli 2014. 16. Marra CM, Maxwell CL, Smith SL, et al. Cerebrospinal fluid abnormalities in patients with syphilis: association with clinical and laboratory features. J Infect Dis 2004;189(3):369–76. 17. Stamm LV. Global challanges of antibiotic-resistant Treponema pallidum. Antimicob Agents Chemother 2010;54(2):583–9. 18. Bai ZG, Wang B, Yang K, et al. Azithromycin versus penicillin G benzathine for early syphilis. Cochrane Database Syst Rev 6: Cd007270 (2012). 19. Holman KM, Hook EW. Clinical management of early syphilis. Expert Rev Anti Infect Ther 2013;11(8):839–43. 20. Ghanem KG, Workowski K A. Management of adult syphilis. Clin Infec Dis 2011;53 Suppl 3:110–28. 21. Workowski K A, Berman S. Sexually transmitted diseases guidelines 2010. MMWR 2010;59:1–116. 22. Vera JH, Parkes R, Goldmeier D. Current management of syphilis infection. Int J STD AIDS 2009;20(11):810. 23. Parkes R, Renton R, Meheus A, et al. Review of current evidence and comparison of guidelines for effective syphilis treatment in Europe. Int J STD AIDS 2004;15(2):73–88. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 61 L Ä K E M E D E L S M O N O G R A F I E R – HU M A N A Humanläkemedel En läkemedelsmonografi är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av läkemedlets plats i terapin. Till skillnad från produktresuméer och bipacksedlar, som måste finnas för varje godkänt läkemedel, skrivs inte monografier för alla läkemedel, men för de flesta nya substanser eller nya indikationer. Monografierna finns även att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se. Acnatac (klindamycin och tretinoin) ATC-kod: D10AF51 Läkemedelsform, styrka: Gel, 10 mg (1 %) klindamycin och 0,25 mg (0,025 %) tretinoin Innehavare av godkännande för försäljning: Meda AB Datum för godkännande: 3 maj 2013 Godkännandeprocedur: Decentral procedur. Indikation, dosering Effekt Acnatac är avsett för topikal behandling av acne vulgaris när pormaskar, papler och pustler förekommer hos patienter som är 12 år eller äldre. Gelen appliceras en gång dagligen vid sänggåendet på rengjort ansikte. En ärtstor dos av gelen ska klämmas ut på en fingertopp, fördelas på haka, kinder, näsa och panna, och därefter försiktigt masseras in i hela ansiktet. Produkten bör inte komma i kontakt med ögonlock, läppar och näsborrar. Effekten av Acnatac studerades i tre randomiserade, dubbelblinda kliniska studier. Två av studierna jämförde Acnatac med både monoterapi (klindamycinfosfat 1,2 % gel eller tretinoin 0,025 % gel) och vehikel. Den tredje kliniska studien utfördes med syfte att jämföra Acnatac med klindamycin enbart. Patienter i studierna uppvisade 20–50 inflammatoriska aknelesioner i ansiktet (papler och pustler), 20–100 icke-inflammatoriska aknelesioner i ansiktet (öppna och slutna komedoner), två eller färre noduli (definierade som en inflammatorisk lesion större än eller motsvarande 5 mm i diameter) utan cystor. Lesionerna räknades vid studiestart (baslinjen) och vid behandlingsvecka 2, 4, 8 och 12. Patienterna behandlades en gång dagligen i 12 veckor och utvärderades vid vecka 12. Studierna utfördes på totalt 4 550 patienter varav 1 853 patienter behandlades med Acnatac, 846 med tretinoin, 1 428 med klindamycinfosfat och 423 med Acnatac-vehikel. Behandlingsgruppernas sammansättning var generellt likartad avseende sjukdomens svårighetsgrad, kön och ålder. Även barn och ungdomar från 11 års ålder deltog i de kliniska studierna och de flesta hade akne av måttlig svårighetsgrad. Inledning Acnatac är en gel som innehåller klindamycin och tretinoin som aktiva substanser. Både klindamycin och retinoid-liknande substanser, dock inte tretinoin, används topikalt vid behandling av akne, antingen var för sig eller i kombination med varandra. Acnatac är en kombinationsprodukt, vilket förenklar användning om patientens aknesjukdom kräver topikal behandling med flera substanser samtidigt. Farmakodynamik och farmakokinetik Klindamycin har en antibakteriell verkan mot Propionibacterium acnes samt även en antiinflammatorisk effekt på aknelesioner. Topikalt tretinoin har både komedolytiska och antiinflammatoriska effekter. Tretinoin ökar penetrationen genom huden av andra topikala läkemedel, däribland klindamycin, vilket är en önskvärd effekt. Kombinationsterapi ger därmed effekt på flera patogena faktorer; onormal follikulär keratinisering, tillväxt av P. acnes, inflammation och ökad talgproduktion. I en farmakokinetisk flerdosstudie var den systemiska absorptionen av tretinoin låg och plasmanivåerna låg under detektionsgränsen hos majoriteten av de friska försökspersonerna efter 14 dagliga appliceringar med cirka 4 g Acnatac. Plasmakoncentrationerna av klindamycin var i allmänhet låga. Farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktionsstudier har inte utförts. Acnatac bör inte användas samtidigt som topikala kortikosteroider eller tillsammans med rengöringsmedel för huden med starkt uttorkande effekt. 62 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 Primära effektmått var: • Genomsnittlig procentuell förändring av antalet inflammerade lesioner från baslinjen till vecka 12. • Genomsnittlig procentuell förändring av antalet ickeinflammerade lesioner från baslinjen till vecka 12. • Genomsnittlig procentuell förändring av totalt antal lesioner från baslinjen till vecka 12. • Andel studiedeltagare som var aknefria eller nästan aknefria vid vecka 12 enligt bedömning med EGSS (Evaluator’s Global Severity Score). En resultatmässig överlägsenhet jämfört med monoterapi ansågs föreligga om två av tre lesionsvariabler och dikotomiserade EGSS visade signifikanta resultat. Resultaten från de två kliniska studierna (G2HP-06-02 och G2HP-07-02) visade en statistiskt signifikant effekt vid jämförelse med både tretinoin och klindamycin på inflammerade lesioner och totala antalet lesioner, men inte för L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA icke-inflammerade lesioner. I studien MP1501-02, som gjordes med avsikt att jämföra effekten av Acnatac med enbart klindamycin, uppvisade Acnatac en signifikant effekt för både inflammerade lesioner, icke-inflammerade lesioner och totala antalet lesioner (se Tabell I). Förändringen av antalet lesioner, angivet i procent vid vecka 12 för ungdomar mellan 12 och 17 år, visas i Tabell II nedan. En metaanalys gjord av företaget visade att tilläggseffekten av Acnatac jämfört med klindamycin var åtta lesioner, vilket är jämförbart med tilläggseffekten av tretinoin som var sju lesioner. Tretinoin och klindamycin verkar alltså bidra till den kliniska effekten i ungefär lika hög grad. Acnatac har en snabbt insättande effekt. En förbättring jämfört med placebo sågs efter två veckor, vilket var det första bedömningstillfället. Även tretinoin och klindamycin givna som monokomponenter uppvisade en förbättring efter två veckors behandling. Någon skillnad i klinisk effekt mellan vuxna och barn/ungdomar kunde inte observeras. Inte heller sågs någon skillnad i procentuell förbättring, när patienter med olika svårighetsgrad av akne studerades. Acnatac innehåller klindamycin som är ett antibiotikum. När tretinoin kombineras med klindamycin underlättas penetrationen av klindamycin till djupare hudlager. Rapportering om avtagande effekt på grund av resistensutveckling finns för klindamycin, vilket inte har observerats vid behandling med Acnatac. Tabell I. Medelvärden för den procentuella förändringen (minskning) i antalet lesioner vid vecka 12: Hela patientpopulationen. Lesionstyp Inflammatorisk Icke-inflammatorisk Totalt Behandling Studie Metaanalys G2HP-06-02 (n = 1 252) G2HP-07-02 (n = 1 288) MP1501-02 (n = 2 010) Alla studier1 (n = 4 550) Acnatac 52,6 61,3 70,0 65,2 Klindamycin 46,4* 52,1* 64,5* 60,0* Tretinoin 42,9* 50,0* - 46,4* Vehikel 25,0* 38,9* - 32,3* Acnatac 43,8 42,3 57,6 51,6 Klindamycin 27,5* 32,3 48,2* 43,5* Tretinoin 36,2* 40,0 - 37,3* Vehikel 23,0* 24,2* - 23,9* Acnatac 46,3 48,4 62,0 54,5 Klindamycin 33,9* 40,9* 53,1* 48,1* Tretinoin 39,6* 39,7* - 39,6* Vehikel 22,2* 25,0* - 22,8* p-värden från rankad ANOVA för parvis jämförelse med tretinoin och vehikel från studierna 7001-G2HP-06-02 och 7001-G2HP-07-02 * p ≤ 0,05 1 Tabell II. Medelvärden för den procentuella förändringen (minskning) i antalet lesioner vid vecka 12: Ungdomar. Lesionstyp Inflammatorisk Icke-inflammatorisk Totalt Behandling Studie Metaanalys G2HP-06-02 (n = 800) G2HP-07-02 (n = 795) MP1501-02 (n = 1 320) Alla studier1 (n = 2 915) Acnatac 50,0 56,2 66,7 62,5 Klindamycin 40,4 46,7 64,0* 58,3* Tretinoin 38,5* 47,3* - 40,7* Vehikel 16,7* 25,4* - 21,4* Acnatac 43,4 40,2 55,6 50,0 Klindamycin 23,4* 26,5* 48,7* 42,2* Tretinoin 30,2* 36,9 - 32,8* Vehikel 13,5* 13,7* - 13,5* Acnatac 42,0 44,8 59,4 52,5 Klindamycin 31,3* 34,2* 53,0* 46,4* Tretinoin 31,9* 38,1* - 35,6* Vehikel 14,6* 14,6* - 14,6* p-värden från rankad ANOVA för parvis jämförelse med tretinoin och vehikel från studierna 7001-G2HP-06-02 och 7001-G2HP-07-02 *p ≤ 0,05 1 I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 63 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Säkerhet Biverkningar av tretinoin och klindamycin administrerade i monoterapi är huvudsakligen lokala och väl kända sedan tidigare. En farmakokinetisk studie med en daglig dos av Acnatac (4 g) applicerat på ansikte, nacke, rygg och bröst visade en låg perkutan absorption av tretinoin och klindamycin. De biverkningar som rapporterades i de kliniska studierna av Acnatac var främst lokala, till exempel torr hud, brännande känsla på appliceringsstället, erytem, seborré, fotosensitivitetsreaktion och klåda. Motsvarande lokala biverkningar ses även med monokomponenterna givna var för sig. Få patienter avbröt de pivotala studierna på grund av biverkningar. En studie av långtidssäkerhet visade att biverkningsfrekvensen låg på en jämn nivå under de första nio månaderna med behandling och minskade därefter. Acnatac gel uppvisade en måttlig irritationspotential, vilket överensstämmer med vad topikalt administrerat tretinoin har. Ingen fotoallergisk potential kunde noteras, men tretinoin kan orsaka en ökad känslighet för UV-strålning (fotosensitivitet). Exponering för solljus bör minimeras och en varning är införd i produktinformationen i enlighet med andra topikala produkter som innehåller tretinoin. Biverkningar av Acnatac undersöktes speciellt bland barn/ungdomar då dessa är en tilltänkt patientkategori för produkten. Ingen skillnad sågs hos unga patienter jämfört med hos vuxna patienter med akne. Läkemedelsverkets värdering Acnatac gel är en kombination av klindamycin och en retinoid, tretinoin. Acnatac är ett alternativ när det bedöms att de båda ingående substanserna är indicerade att använda. En reduktion av antalet behandlingstillfällen jämfört med monokomponenterna förväntas leda till förbättrad följsamhet. Dock bör risken för resistensutveckling inducerad av klindamycin samt påverkan på hudens normalflora beaktas. Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Litteratur 1. En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) (www.ema.europa.eu). Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 64 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Attentin (dexamfetaminsulfat) ATC-kod: N06BA02 Läkemedelsform, styrka: Tabletter, 5 mg Innehavare av godkännande för försäljning: Kohne Pharma GmbH Datum för godkännande: 3 oktober 2014 Godkännandeprocedur: Decentral procedur. Indikation Attentin är avsett för barn och ungdomar i åldern 6–17 år som del av ett omfattande behandlingsprogram mot adhd (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) när svar på tidigare behandling med metylfenidat bedöms vara kliniskt otillräcklig. Ett omfattande behandlingsprogram inkluderar vanligtvis psykologiska, pedagogiska och sociala åtgärder. Diagnos ska ställas enligt kriterierna i DSM-5 eller riktlinjerna i ICD-10 och ska grunda sig på en omfattande multidisciplinär utvärdering av patienten. Attentin är inte indicerat för alla barn med adhd och beslutet att använda Attentin måste grundas på en mycket noggrann bedömning av svårighetsgrad och kronicitet av barnets symtom i förhållande till barnets ålder samt potential för missbruk, felaktig eller avvikande användning. Behandling ska ske under överinseende av specialist på beteendestörningar hos barn och/eller ungdomar. dexamfetamin har enbart varit tillgängliga via licensförskrivning. Sedan 2013 är även lisdexamfetamin, ett långverkande centralstimulerande läkemedel, godkänt i Sverige som ett alternativ när tidigare behandling med metylfenidat bedöms vara kliniskt otillräcklig. Lisdexamfetamin är en farmakologiskt inaktiv form av dexamfetamin som aktiveras efter metabolism och därmed får en fördröjt insättande effekt. Attentin har nu godkänts som en del i behandlingen av barn och ungdomar i åldern 6–17 år med adhd. Godkännandet av Attentin grundas på så kallad väletablerad medicinsk användning (well established use). Med ansökan följde ett antal publicerade vetenskapliga artiklar, såväl empiriska studier som litteraturöversikter samt terapeutiska riktlinjer. Referensprodukten Dexedrine godkändes först i Storbritannien 1992, men substansen har använts i minst 40 år i flera EU-länder med indikationerna narkolepsi och adhd. Verksam beståndsdel och läkemedelsform Dosering Noggrann dostitrering krävs vid start av behandling med Attentin. Dostitrering ska påbörjas med lägsta möjliga dos. Rekommenderad startdos är 5 mg en eller två gånger dagligen (till exempel till frukost och lunch) som vid behov höjs i steg om 5 mg med en veckas mellanrum, beroende på tolerabilitet och observerad effekt. Behandlingen måste avbrytas om adhd-symtomen inte förbättras efter lämplig dosjustering under en månad. Det rekommenderas att dexamfetamin sätts ut minst en gång om året för att utvärdera patientens tillstånd. Se produktresumén för fullständig information om dosering. • • • • Den aktiva substansen är dexamfetamin i form av ett sulfatsalt. Dexamfetamin är kiral och föreligger som en ren enantiomer i (S)-konfiguration. Den aktiva substansen är löslig i vatten. Läkemedelsformen är en konventionell tablett. Bakgrund Som ett komplement till övriga behandlingsinsatser kan behandling med läkemedel lindra kärnsymtomen vid adhd, det vill säga bristande uppmärksamhet, brister i aktivitetsreglering och bristande impulskontroll, samt bidra till förbättrad förmåga att organisera, planera och utföra vardagsaktiviteter. Både centralstimulerande och icke-centralstimulerande läkemedel (atomoxetin) har påvisad effekt på kärnsymtom vid adhd, särskilt på kort sikt. Bedömningen av tillståndets svårighetsgrad samt av individens förutsättningar för god följsamhet avgör om behandling med centralstimulerande läkemedel ska inledas eller inte. Metylfenidat var mellan 2002 och 2013 den enda i Sverige godkända centralstimulerande substansen för behandling av adhd hos barn och ungdomar, och finns i olika läkemedelsformer med varierande proportioner av kortverkande och långverkande substans. Amfetamin i racemisk form och Verkningsmekanism och farmakodynamik Attentin utövar sin effekt huvudsakligen genom monoaminfrisättning från vesiklarna inne i nervterminalerna. Den mekanismen kompletteras av återupptagshämning av noradrenalin och dopamin, och troligen också av hämning av monoaminoxidas i mitokondriemembran. Detta resulterar i ökad koncentration av främst noradrenalin och dopamin i den synaptiska spalten. Ökad noradrenerg och dopaminerg neurotransmission spelar en central roll såväl för den terapeutiska effekten som för uppkomsten av biverkningar, vid monoterapi och vid kombination med andra läkemedel med liknande farmakodynamik. Risken för hypertensiv kris finns vid kombination med icke-selektiv, irreversibel MAO-hämmare. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 65 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Preklinik Reproduktionstoxikologiska effekter har setts i studier i olika djurslag. Den kliniska relevansen av dessa fynd är inte känd, dock rekommenderas inte användning av Attentin under graviditet och fertila kvinnor ska avsluta behandling när de planerar att bli gravida. En risk för det nyfödda barnet/ spädbarnet kan inte uteslutas vid amning. Farmakokinetik Dexamfetamin är en kortverkande sympatomimetisk amin med centralstimulerande och anorektisk verkan. Dexamfetamin är starkt lipofil och absorberas snabbt. Genomsnittlig tid till högsta uppmätta plasmakoncentration av dexamfetamin är cirka 1,5 timmar efter administrering av Attentin. Efter absorption distribueras dexamfetamin snabbt till CNS. Genomsnittlig plasmahalveringstid är cirka 10 timmar. Effekt Inga nya effektdata presenterades vid godkännandet av Attentin. Utredningen baseras på publicerade kliniska studier, inkluderande åtta randomiserade dubbelblinda korttidsstudier på barn och ungdomar. I dessa studier uppvisades kliniskt relevant effekt av dexamfetamin avseende symtomlindring och förbättrad funktionsförmåga efter 2–8 veckors behandling (2–4,6,8,10,11,13) jämfört med placebo, och likvärdig effekt jämfört med andra centralstimulantia, till största del metylfenidat. Uppvisade responderresultat är väl i nivå med vad som rapporterats för tidigare godkända centralstimulerande läkemedel. Långtidsdata är begränsade till två randomiserade dubbelblinda studier (7,14), samt två studier av centralstimulantia med en mindre mängd dexamfetamin tillfört utan randomisering (5,9). I de randomiserade placebokontrollerade långtidsstudierna, den ena på barn (7) och den andra på vuxna (14), uppvisades cirka 50 %-enheter fler med respons på aktiv behandling efter 15 månader respektive 20 veckor. Dexamfetamin rekommenderas i ett antal evidensbaserade riktlinjer för farmakologisk behandling av adhd (12). Attentin ska dock reserveras för barn och ungdomar som inte svarat på en maximalt tolererbar dos av metylfenidat. Säkerhet Inga nya säkerhetsdata presenterades vid godkännandet. Information om biverkningar och deras frekvens har samlats in från publicerade kliniska studier med läkemedel som innehåller amfetamin och dexamfetamin, samt från farmakovigilansdata från den nationella läkemedelsmyndigheten i Storbritannien. Buksmärta och bukkramper, illamående, kräkningar och muntorrhet uppträder vanligtvis i början av behandlingen. Minskad aptit, minskad viktuppgång och viktnedgång är mycket vanligt under långvarig användning hos barn. Effekterna av dexamfetamin på slutlig längd och vikt är ännu okända och studeras för närvarande. Sömnstörningar, huvudvärk, arytmi, palpitationer och takykardi är vanliga stimulantiarelaterade biverkningar, liksom blodtrycks- och pulsstegring, artralgi, yrsel, dyskinesi och hyperaktivitet. 66 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 Förändrat beteende, aggression, irritabilitet, ångest- och depressiva symtom är vanligt förekommande medan psykotiska reaktioner och tics/förvärrande av existerande tics är mycket sällsynta biverkningar. Risken för missbruk, felaktig eller avvikande användning och beroende är i allmänhet större för kortverkande centralstimulerande läkemedel jämfört med motsvarande långverkande läkemedel med fördröjd frisättning av den aktiva substansen. Missbruk associeras vanligen inte med terapeutiska doser av psykostimulantia. Behagliga upplevelser i samband med terapeutiska doser av snabb- och kortverkande psykostimulantia kan dock leda till avvikande dosering hos individer med missbruksbenägenhet. Patientens ålder, förekomsten av riskfaktorer för läkemedelsmissbruk, samt tidigare eller nuvarande drogmissbruk ska tas i beaktande vid beslut om läkemedelsbehandling och produkt. Potentiella risker vid användning av dexamfetamin ska följas upp av förskrivaren. Tillväxt, psykisk och kardiovaskulär status samt felaktig eller avvikande användning och missbruk ska monitoreras kontinuerligt. Se produktresumén för ytterligare information för säker användning av detta läkemedel. I Sverige är dexamfetamin föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Det är av största vikt att hälso- och sjukvårdspersonal rapporterar varje misstänkt biverkning. Riskhantering Marknadstillståndsinnehavaren har av den europeiska läkemedelsmyndigheten fått i uppgift att: • Utforma ett utbildningsmaterial till förskrivare för att säkerställa en säker användning av läkemedlet, vilket inkluderar anvisning för diagnos enligt riktlinjerna för DSM/ICD och för erkännande och uteslutning av patienter med en historik med missbruk, felaktig eller avvikande användning och beroende. • Utforma en checklista för förskrivare med förhandsscreening och regelbunden övervakning av patientens blodtryck, hjärtfrekvens, tillväxt (vikt, längd, aptit) och uppkomst av psykostecken, för utvärdering av uppkomst av symtom på kardiovaskulär sjukdom samt nydebuterad depression eller aggressivt beteende eller försämring av psykiatrisk samsjuklighet. • Genomföra en studie för att följa användningen av förskriven dexamfetamin inom EU genom flera olika datakällor. Som del av denna studie ska innehavaren av godkännande för försäljning aktivt inhämta rapporter om missbruk, felaktig eller avvikande användning och beroende hos barn med adhd från giftinformationscentraler, läkemedelsövervakningscentraler, andra databaser och offentligt tillgänglig information. • Genomföra en säkerhetsstudie för utvärdering av Attentin och dess långsiktiga säkerhetsprofil hos barn och ungdomar med adhd, särskilt inriktad på kardiovaskulära händelser, tillväxt och uppkomst av psykiatriska sjukdomstecken. Under denna fem år långa retrospektiva studie för nya användare kommer även den relativa risken att jämföras mellan dexamfetamin och andra psykostimulerande medel i patientpopulationen. L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA 4. Läkemedelsverkets värdering Attentin har till skillnad från långverkande centralstimulerande adhd-läkemedel en snabbt insättande och kortverkande effekt och således en potentiellt ökad risk för missbruk och felaktig användning. För övrigt är effekt och säkerhet jämförbara med tidigare godkända centralstimulerande läkemedel. Dexamfetaminprodukter bör endast användas när behandling med metylfenidat bedöms vara kliniskt otillräcklig. Attentin är avsett för situationer när långverkande dexamfetamin behöver kompletteras med ett kortverkande alternativ. 5. 6. 7. 8. 9. Underlag för godkännandet Godkännandet grundas på så kallad väletablerad medicinsk användning (well established use), vilket innebär att det uteslutande baseras på publicerade data. Publikationer som har ingått i utvärderingen är listade nedan. Litteratur 1. 2. 3. En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i Public Assessment Report (PAR) (http://mri.medagencies.org/Human/). Amery B, Minichiello MD, Brown GL. Aggression in hyperactive boys: response to damphetamine. J Am Acad Child Psychiatry 1984;23(3):291–4. Arnold LE, Christopher J, Huestis R, et al. Methylphenidate vs dextroamphetamine vs caffeine in minimal brain dysfunction. Arch Gen Psychiatry 1978;35:463–73. 10. 11. 12. 13. 14. Arnold LE, Huestis RD, Wemmer D, et al. Differential effect of amphetamine optical isomers on Bender Gestalt performance of the minimally brain dysfunctioned. J Learn Disabil 1978;11(3):127–32. Barbaresi WJ, Katusic SK, Colligan RC, et al. Long-term stimulant medication treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder: results from a population based study. J Dev Behav Pediatr 2006;27(1):1– 10. Elia J, Borcherding BG, Rapoport JL, et al. Methylphenidate and dextroamphetamine treatments of hyperactivity: are there true nonresponders? Psychiatry Res 1991;36:141–55. Gillberg C, Melander H, Von Knorring AL, et al. Long-term stimulant treatment of children with attention-deficit hyperactivity disorder symptoms. Arch Gen Psychiatry 1997;54:857–64. Gross MD. A comparison of dextro-amphetamine and racemic-amphetamine in the treatment of the hyperkinetic syndrome or minimal brain dysfunction. Dis Nerv Syst 1976;37(1):14–6. Jensen PS, Arnold LE, Swanson JM, et al. 3-Year follow-up of the NIMH MTA study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007;46(8):989–1002. Ramtvedt BE, Røinås E, Aabech HS, et al. Clinical gains from including both dextroamphetamine and methylphenidate in stimulant trials. J Child Adolesc Psychopharmacol 2013;23(9):597–604. Schechter MD, Timmons GD. Objectively measured hyperactivity-II. Caffeine and amphetamine effects. J Clin Pharmacol 1985;25(4):276–80. Seixas M, Weiss M, Muller U. Systematic review of national and international guidelines on attention-deficit hyperactivity disorder. J Psychopharmacol 2012;26(6):753–65. Weingartner H, Langer D, Grice J, et al. Acquisition and retrieval of information in amphetamine-treated hyperactive children. Psychiatry Res 1982;6(1):21–9. Weiss M, Hechtman L. A randomized double-blind trial of paroxetine and/or dextroamphetamine and problem-focused therapy for attention-deficit/hyperactivity disorder in adults. J Clin Psychiatry 2006;67(4):611–9. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 67 T LV Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper. Donaxyl (dekvaliniumklorid) vaginaltablett ingår i högkostnadsskyddet Donaxyl vaginaltablett (dekvaliniumklorid) för behandling av bakteriell vaginos ingår i högkostnadsskyddet från och med den 25 oktober 2014. Donaxyl vaginaltablett innehåller den aktiva substansen dekvaliniumklorid och är ett antiseptiskt medel. De övriga behandlingsalternativen mot bakteriell vaginos består alla av antibiotika. Svårighetsgraden av bakteriell vaginos bedöms vanligtvis vara låg, men kan i vissa fall vara medelhög, till exempel hos gravida kvinnor eller vid infektion efter vaginala ingrepp. TLV bedömer att effekten av Donaxyl är likvärdig övriga behandlingsalternativ. Det begärda priset för Donaxyl är högre än priset för det mest relevanta jämförelsealternativet, men är detsamma som priset för det dyraste och mest förskrivna behandlingsalternativet. TLV bedömer att Donaxyl tillför nytta i form av att minska risken för utveckling av antibiotikaresistens, ge ökad sortimensbredd (ny substans och ny beredningsform) och genom att vara ett säkert behandlingsalternativ till gravida kvinnor. Den sammantagna nyttan motiverar det ansökta priset. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Donaxyl vaginaltablett ska vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet. TLV avskriver omprövning av stomibandage TLV beslutade år 2012 att starta en omprövning gällande stomibandage. Arbetet med omprövningen inleddes med att TLV gjorde en patientundersökning för att utvärdera vilka egenskaper bland stomibandagen som patienterna själva anser är av stort värde. Studieresultaten skulle ligga till grund för det fortsatta arbetet med omprövningen. Ambitionen var att effektmässigt jämföra produkterna med varandra och därefter bedöma kostnadseffektiviteten. Utifrån det material som företagen lämnade in kunde TLV konstatera att olika testmetoder användes av olika tillverkare. Det finns internationella standarder för hur testerna ska genomföras men dessa är inte lämpliga för direkta jämförelser mellan produkter. En direkt jämförelse mellan olika produkter visade sig därför vara omöjlig. TLV anser dock att undersökningen och arbetet varit värdefullt samt att det har ökat vår kunskap inom området. Eftersom en direkt och transparent jämförelse mellan olika stomibandage inte var möjlig att genomföra ändrade TLV inriktning i omprövningen. Den nya inriktningen ledde fram till att TLV fattade en överenskommelse med samtliga företag inom branschen. Denna överenskommelse innebar att varje företag identifierade vilka av deras produkter som inte var lämpliga för nyinsättning och därmed inte heller är relevanta jämförelsealternativ att använda i framtida ansökningsärenden. TLV anser att denna överenskommelse samt att det finns behov av sortimentsbredd inom området resulterar i att det inte är motiverat att gå vidare med omprövningen. Mot denna bakgrund avskrev TLV omprövningen den 12 november 2014. TLV avskriver omprövningen av Taflotan (tafluprost) Taflotan (tafluprost) är ett läkemedel som används vid behandling av grön starr och förhöjt ögontryck. Taflotan ögondroppar ingår sedan den 3 december 2008 i högkostnadsskyddet med begränsning. Efter att priset på Taflotan sänkts går TLV inte vidare med omprövningen av läkemedlet. Taflotan är en prostaglandinanalog som inte innehåller konserveringsmedel. Vid subventionstillfället den 3 december 2008 var Taflotan det enda alternativet för de patienter som inte tål eller får biverkningar av konserveringsmedel. Taflotan ingår därför endast i högkostnadsskyddet för patienter som har grön starr eller förhöjt tryck i ögat och som behöver prostaglandinanalog men som inte tål konserveringsmedel. Sedan den 5 mars 2013 ingår även Monoprost (latanoprost) i förmånerna. Monoprost innehåller inte heller konserveringsmedel och är ytterligare ett alternativ för de patienter som inte tål eller får biverkningar av konserveringsmedel. Den medicinska effekten mellan Taflotan och Monoprost För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se 68 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 T LV bedömdes som likvärdig och Monoprost beviljades därmed subvention med samma begränsning men till ett betydligt lägre pris än Taflotan. Därför har TLV nu omprövat subventionen av Taflotan. Under omprövningen har företaget som marknadsför direktimporterat Taflotan sänkt priset på produkten. Det föreligger fortfarande en prisskillnad mellan preparaten men TLV anser att det också finns ett behov av sortimentsbredd på läkemedelsområdet. Mot bakgrund av prissänkningen har TLV därför beslutat att avskriva omprövningen av direktimporterat Taflotan. Beslutet om avskrivning gäller från och med den 21 november 2014. De nya priserna på direktimporterat Taflotan gäller från och med den 1 december 2014. Urizia (solifenacin och tamsulosin) ingår inte i högkostnadsskyddet Urizia, en kombinationstablett som innehåller solifenacin och tamsulosin, för behandling av symtom i samband med benign prostatahyperplasi (BPH), kommer inte att ingå i högkostnadsskyddet. Företaget som står bakom produkten har inte visat att nyttan av Urizia motsvarar kostnaden. Urizia är godkänt för behandling av måttliga till svåra trängningar, ökad urineringsfrekvens och miktionsbesvär vid BPH hos män som inte svarar tillfredsställande på behandling med monoterapi. BPH är en följd av förändringar som sker i den åldrande prostatan. Dessa förändringar drabbar alla män i olika utsträckning, men det är inte alla som får problem. Symtomen kan delas i två huvudkategorier: lagringssymtom och tömningssymtom. Företaget har inte visat att Urizia tillför bättre effekt eller att dess biverkningsprofil väger upp den dyrare behandlingskostnaden jämfört med nuvarande behandlingsalternativ. Företaget har därmed inte visat att kostnaden för behandlingen är rimlig ur ett medicinskt, humanitärt och samhällsekonomiskt helhetsperspektiv. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Urizia inte ska vara subventionerat och inte ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet fattades den 20 november 2014. Cerazette (desogestrel) ingår återigen i högkostnadsskyddet P-pillret Cerazette (desogestrel) ingår från och med den 21 november 2014 återigen i högkostnadsskyddet. TLV har beslutat om pris och subvention för Cerazette efter att företaget åter ansökt om subvention. Detta betyder också att TLV etablerar en ny praxis. Denna nya praxis innebär att TLV kan inkludera ett läkemedel i läkemedelsförmånerna om samma läkemedel (substans, beredningsform och styrka) har ingått i förmånerna tidigare efter att TLV gjort en värdebaserad prövning. Detta gäller utan att företagen behöver komma in med ett nytt hälsoekonomiskt underlag och gäller såväl original som generika. Preventivmedlet Cerazette beviljades subvention i augusti 2004 och dess förmånsstatus har sedan dess inte omprövats. Cerazette utträdde dock, på företagets begäran, ur förmånerna den 1 augusti 2011. Företaget ansöker nu om att ingå i förmånerna igen och då till samma pris som TLV tog ställning till 2004. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Cerazette ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Adempas (riociguat) ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Adempas (riociguat) för behandling av pulmonell arteriell hypertension och kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den 21 november 2014. TLV bedömer att läkemedlet är ett kostnadseffektivt alternativ för de patienter som inte får tillräcklig effekt av behandling med sildenafil (Revatio) eller tadalafil (Adcirca). Adempas är ett läkemedel som är godkänt för behandling av tillstånden pulmonell arteriell hypertension (PAH) och inoperabel kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH) eller CTEPH som är kvarstående eller återkommande efter kirurgisk behandling. Den aktiva substansen, riociguat, stimulerar lösligt guanylatcyklas vilket har effekt på kärlmotstånd, systoliskt blodtryck och hjärtminutvolym. Adempas är klassat som ett särläkemedel och är det enda godkända preparatet för behandling av CTEPH. Ett flertal andra preparat finns tillgängliga för behandling av PAH. TLV anser att det finns tillräckligt stöd för att patienter med CTEPH inte har varit obehandlade innan Adempas godkändes utan har behandlats med läkemedel mot PAH och att de relevanta jämförelsealternativen för Adempas är Revatio, Adcirca, Opsumit, Volibris och Tracleer. I studierna som ligger till grund för godkännandet har patienter med PAH eller CTEPH som var inoperabel eller kvarstående eller återkommande efter kirurgisk behandling visat en signifikant förbättring i funktionsförmåga jämfört med dem som fått placebo. TLV har bedömt att företaget, genom indirekta jämförelser, har visat att Adempas effektmässigt åtminstone inte är sämre än övriga preparat mot PAH. Dygnskostnaden för Adempas är högre än den för Revatio och Adcirca men i nivå med, eller aningen lägre än, dygnskostnaderna för Opsumit, Volibris och Tracleer. För patienter som inte får tillräcklig effekt av Revatio eller Adcirca framstår Adempas som ett kostnadseffektivt behandlingsalternativ. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Adempas ska vara subventionerat med begränsning och ingå i högkostnads- För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 69 T LV skyddet för patienter där sildenafil (Revatio) eller tadalafil (Adcirca) inte haft tillräcklig effekt. Bayer AB har överklagat TLV:s beslut att bevilja läkemedlet Adempas (riociguat) begränsad subvention. Bayer AB har yrkat att Adempas ska ingå i läkemedelsförmånerna utan begränsning för indikationen CTEPH (kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension). Ärendet är överlämnat till Förvaltningsrätten i Stockholm. TLV har i ett yttrande till förvaltningsrätten bestridit ändring av beslutet. InductOs (dibotermin alfa) ingår i högkostnadsskyddet med begränsning InductOs (dibotermin alfa) för behandling av akuta tibiafrakturer hos vuxna ingår i högkostnadsskyddet med en begränsning från och med den 21 november 2014. InductOs är indicerat att användas som behandling av akuta tibiafrakturer hos vuxna, som ett tillägg till standardvård i form av öppen reposition och märgspikning med icke förborrad märgkanal. Svårighetsgraden av öppen fraktur graderas genom Gustillo-Andersson (GA)-systemet. En högre gradering betyder en mer komplex skada och därför en större risk för infektioner. Den aktiva substansen i InductOs, dibotermin alfa, är en kopia av ett kroppseget protein (benmorfogent protein 2, BMP2) som verkar på benstrukturen genom att stimulera nybildningen av ben. InductOs som tillägg till standardvård har i kliniska studier visat sig reducera risken för misslyckad behandling, antal materialfel, infektioner (associerat med GA typ III) samt leda till en snabbare tid till läkning jämfört med enbart standardvård. Effekten är större för svårare frakturer enligt GA-systemet. För tibiafrakturer av svårighetsgraden GA IIIA–GA IIIC bedömer TLV att kostnaden för den nytta InductOs ger är rimlig. Mot denna bakgrund beslutar TLV att InductOs ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet med följande begränsning: InductOs subventioneras vid behandling av akuta tibiafrakturer hos vuxna, som tillägg till standardvård i form av öppen reposition och märgspikning med icke förborrad märgkanal, vid frakturer av Gustillo-Andersson typ IIIA, IIIB och IIIC. Latuda (lurasidon) ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Latuda (lurasidon), ett läkemedel för behandling av schizofreni hos vuxna, ingår i högkostnadsskyddet för en begränsad grupp patienter från och med den 21 november 2014. ändringar i patienternas symtom samt återfallsfrekvens, i jämförelse med placebo. Biverkningsmässiga fördelar var bland annat låg grad av viktökning och små effekter på blodfetter och blodglukos. Direkta och indirekta jämförelser med andra atypiska läkemedel har inte visat att effekten av Latuda är bättre än de i första hand rekommenderade läkemedlen och Latuda kostar mer än dessa läkemedel. Om jämförelsen endast gäller för patienter för vilka det är viktigt att undvika viktuppgång och andra metabola effekter bedömer TLV dock att Latuda är ett kostnadseffektivt alternativ. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Latuda ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för behandling av patienter för vilka det är viktigt att undvika viktuppgång eller andra metabola effekter. Prolia (denosumab) ingår i högkostnadsskyddet med ny begränsning Prolia (denosumab) ingår från och med den 21 november 2014 i högkostnadsskyddet även för män med osteoporos och ökad risk för frakturer där behandling med alendronsyra inte är lämplig. Prolia är ett läkemedel som används vid behandling av osteoporos. Substansen denosumab är en så kallad monoklonal antikropp som verkar genom att hämma nedbrytningen av benvävnad. Detta leder till minskad benförlust och bibehållen benstyrka, vilket gör att risken för frakturer minskar. Enligt Socialstyrelsens riktlinjer är alendronsyra förstahandsval vid behandling av osteoporos. Sedan december 2010 ingår Prolia i högkostnadsskyddet för behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor som löper ökad risk för frakturer och där behandling med alendronsyra inte är lämplig. Från och med juni 2012 är Prolia även subventionerat för behandling av benförlust på grund av antihormonell behandling hos män med prostatacancer som löper ökad risk för frakturer. Sommaren 2014 blev Prolia godkänt även för behandling av osteoporos hos män med ökad risk för frakturer. Prolia har visat sig vara kostnadseffektivt för behandling av osteoporos hos kvinnor som efter klimakteriet löper ökad risk för frakturer och för vilka behandling med alendronsyra inte är lämplig. TLV bedömer att läkemedlet även är kostnadseffektivt för behandling av osteoporos hos män som löper ökad risk för frakturer och där behandling med alendronsyra inte är lämplig eftersom effekten av läkemedlets aktiva substans bedöms vara jämförbar för de båda grupperna av kvinnor och av män. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Prolia även ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för män med osteoporos och ökad risk för frakturer där behandling med alendronsyra inte är lämplig. Latuda hör till gruppen atypiska antipsykotiska läkemedel och har i kliniska studier visat effekt, när måtten varit för- För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se 70 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 T LV Trajenta (linagliptin) ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Diabetesläkemedlet Trajenta (linagliptin) ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den 2 november 2014. Begränsningen innebär att läkemedlet bara ingår i högkostnadsskyddet för patienter som först provat behandling med metformin, sulfonureider eller insulin. Trajenta hör till gruppen DPP-4-(dipeptidylpeptidas-4) hämmare, som sänker blodsockernivåerna genom att öka frisättningen av insulin. Sedan tidigare finns fyra DPP4-hämmare inom läkemedelsförmånerna med begränsad subvention. Relevant jämförelsealternativ till Trajenta är läkemedlet Januvia. TLV bedömer att effekten av Trajenta är likvärdig effekten av Januvia. Kostnaden per dygn för att behandla med Trajenta är samma som för Januvia. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Trajenta ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter som först har provat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när dessa inte är lämpliga. Brintellix (vortioxetin) ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Brintellix (vortioxetin) för behandling av egentlig depression hos vuxna ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den 26 november 2014. Brintellix är ett läkemedel som används vid behandling av egentlig depression hos vuxna. Verkningsmekanismen för Brintellix är inte helt klarlagd men påverkar till stor del serotoninsystemet i hjärnan. Vid egentlig depression rekommenderas i första hand SSRI (selektiva serotoninåterupptagshämmare) som behandling. Om inte behandlingsmålen nås med det första behandlingsalternativet bör ett annat antidepressivt läkemedel väljas. Brintellix har visat sig vara kostnadseffektivt vid behandling av egentlig depression när patienten har behandlats med ett annat antidepressivt läkemedel men inte fortsatt behandlingen på grund av utebliven effekt eller biverkningar. TLV beslutar att Brintellix ska vara subventionerat och ingår i högkostnadsskyddet med följande begränsning: Subventioneras endast för patienter som provat, men inte uppnått behandlingsmålen med minst ett antidepressivt läkemedel och avbrutit behandlingen. Entyvio (vedolizumab) ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Entyvio (vedolizumab) som används vid de inflammatoriska tarmsjukdomarna ulcerös kolit och Crohns sjukdom, ingår från och med den 29 november 2014 i högkostnadsskyddet med begränsning. Första linjens behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar benämns konventionell behandling och inkluderar läkemedel som är antiinflammatoriska samt immunhämmande. Om patienten inte når behandlingsmålet med konventionell behandling kan så kallade TNF-α-hämmare användas, det vill säga andra linjens behandling. Entyvio är ett nytt läkemedel med en tarmspecifik immunhämmande effekt. Entyvio har i kliniska studier visat sig ha bättre effekt än placebo när det gäller att uppnå och behålla remmission i upp till ett år. Inga direkta jämförande kliniska studier har gjorts där Entyvio jämförts med TNF-α-hämmare. Utifrån indirekta jämförelser bedöms effekten närmast som likvärdig med dessa. Behandlingskostnaden med Entyvio är lägre jämfört med TNF-α-hämmarna infliximab och golimumab, men inte jämfört med adalimumab. TLV bedömer att Entyvio inte är kostnadseffektivt jämfört med TNF-α-hämmare för behandling av patienter som inte nått behandlingsmålet med konventionell terapi (andra linjen) och som kan behandlas med TNF-α-hämmare. Dock bedöms Entyvio som kostnadseffektivt för behandling i andra linjen hos patienter som inte är lämpliga för behandling med TNF-α-hämmare. Vad gäller behandling i tredje linjen, det vill säga hos patienter som inte nått behandlingsmålet med TNF-α-hämmare, bedömer TLV att Entyvio är ett kostnadseffektivt behandlingsalternativ. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Entyvio ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter med ulcerös kolit eller Crohns sjukdom med begränsning för behandling • i andra linjen för patienter som inte nått behandlingsmålet med konventionell terapi och som inte är lämpliga för behandling med en TNF-α-antagonist • i tredje linjen för patienter som inte nått behandlingsmålet med en TNF-α-antagonist. Incruse (umeklidinium) ingår i högkostnadsskyddet Incruse (umeklidinium) som bronkvidgande underhållsbehandling vid kroniskt obstruktiv lungsjukdom, KOL, ingår i högkostnadsskyddet från och med den 29 november 2014. Incruse inhalationspulver innehåller den aktiva substansen umeklidinium som är en långverkande muskarinreceptorantagonist (LAMA). Inom förmånerna finns tre andra läkemedel inom gruppen LAMA. Spiriva (tiotropium), Eklira Genuair (aklidiniumbromid) och Seebri Breezhaler (glykopyrronium). TLV bedömer att Incruse har jämförbar effekt som Seebri Breezhaler. Behandlingskostnaden för dessa två läkemedel är densamma. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Incruse ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 71 T LV Anoro (umeklidinium och vilanterol) ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Jetrea (okriplasmin) ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Anoro (umeklidinium och vilanterol) som bronkvidgande underhållsbehandling vid kroniskt obstruktiv lungsjukdom, KOL, ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den 29 november 2014. TLV bedömer att läkemedlet är ett kostnadseffektivt alternativ för de patienter som inte får tillräcklig effekt vid monoterapibehandling. Jetrea (okriplasmin) för behandling av vitreomakulär traktionssyndrom (VMT) ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den 12 december 2014. Begränsningen innebär att läkemedlet inte är subventionerat för patienter som har VMT med epiretinalt membran (ERM). Anoro är ett läkemedel som innehåller två verksamma substanser, långverkande muskarinreceptorantagonisten umeklidinium och långverkande beta-2-agonisten vilanterol. Dessa läkemedel kallas LAMA respektive LABA. Läkemedlet har bedömts ha jämförbar effekt som ett annat kombinationsläkemedel som innehåller glykopyrronium (LAMA) och indakaterol (LABA). Enligt gällande behandlingsrekommendationer ska patienter med måttlig till svår KOL i första hand prova monoterapi innan en kombinationsbehandling kan bli aktuell. Det ansökta priset för Anoro är lägre jämfört med det kombinationsläkemedel som ingår i förmånerna sedan tidigare. TLV beslutar att Anoro ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter som inte får tillräcklig effekt av LAMA eller LABA som monoterapi. Uppföljningsvillkoret för Tasigna (nilotinib) uppfyllt Tasigna (nilotinib) används för behandling av kronisk myeloisk leukemi (KML). Läkemedlet inkluderades år 2011 i läkemedelsförmånerna med ett uppföljningsvillkor. Villkoret innebar att företaget skulle visa att den kliniska effekten av läkemedlet kvarstår över tid samt dosering av Tasigna i svensk klinisk praxis. Företaget har nu redovisat detta. Tasigna innehåller nilotinib och används för behandling av kronisk myeloisk leukemi. När subventionsbeslutet fattades för Tasigna bedömde TLV att läkemedlet var kostnadseffektivt om den kliniska effekten av läkemedlet kvarstår över en tid samt om Tasigna i klinisk vardag doseras enligt produktresumén. Företaget ålades därför att undersöka om effekten av Tasigna kvarstod över tid samt hur läkemedlet doseras i klinisk vardag. De uppföljningsstudier som företaget har genomfört visar att den kliniska effekten av Tasigna kvarstår i upp till fem år. Företaget har också visat att Tasigna doseras enligt produktresumén, vilket överensstämmer med den bedömning som TLV gjorde vid subventionsbeslutet 2011. Baserat på den aktuella uppföljningen anser vi därför att läkemedlets subventionsstatus inte behöver omprövas i dagsläget. Den 11 december 2014 fattade TLV beslut om att uppföljningsvillkoret för Tasigna var uppfyllt. Jetrea är ett läkemedel som används vid behandling av vitreomakulärt traktionssyndrom (VMT). VMT orsakas av vitreomakulär adhesion (VMA), då glaskroppen har en onormalt stark vidhäftning till den centrala delen av näthinnan. När glaskroppen krymper vid stigande ålder uppstår en dragning (VMT) från den del av näthinnan där glaskroppen är fäst. Detta orsakar retinal svullnad och leder till suddig eller förvrängd syn. Jetrea innehåller den aktiva substansen okriplasmin som liknar humant plasmin, ett naturligt förekommande enzym i ögat som har förmåga att bryta ned proteiner mellan glaskroppen och näthinnan. Dessa proteiner är ansvariga för vidhäftningen och därigenom minskar behandling med Jetrea näthinnans svullnad och förbättrar synen. Vi bedömer att företaget har visat att Jetrea är kostnadseffektivt för behandling av patienter med VMT, med och utan makulahål (≤ 400 mikrometer), men de har inte visat kostnadseffektivitet för de patienter som har VMT med ERM. TLV beslutar att Jetrea ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet, dock med begränsning till att inte subventioneras för patienter med ERM. Metopirone (metyrapon) ingår i högkostnadsskyddet Metopirone (metyrapon) för behandling av Cushings syndrom ingår i högkostnadsskyddet från och med den 12 december 2014. Cushings syndrom (CS) är ett tillstånd som uppstår vid utdragen, felaktig och överflödig exponering för endogent kortisol. CS är en mycket ovanlig sjukdom. I Sverige lider cirka 630 patienter av CS. De kliniska konsekvenserna av CS är allvarliga och otillräckligt behandlad CS är ett livshotande tillstånd, varför sjukdomens svårighetsgrad bedöms vara mycket hög. Metyrapon verkar genom att inhibera omvandlingen av sista steget av kortisolsyntesen. Metopirone har en bred indikation för behandling av CS men är inte avsett att ersätta något av första linjens behandlingsalternativ utan ska snarare vara ett komplement till dessa före kirurgi, vid misslyckad kirurgi, när kirurgi inte är lämpligt eller i kombination med hypofysstrålning. Mot bakgrund av patienternas svåra tillstånd och att företagets hälsoekonomiska modell talar för en rimlig kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår föreligger tillräckligt starka skäl för att Metopirone ska ingå i läkemedelsförmånerna. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se 72 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 T LV Trots mycket stora osäkerheter i det hälsoekonomiska underlaget finner TLV att kostnaden för behandlingen, till det av företaget begärda priset, framstår som rimlig från medicinska, humanitära och samhällsekonomiska synpunkter. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Metopirone ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Jardiance (empagliflozin) ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Jardiance (empagliflozin), ett läkemedel för behandling av diabetes typ 2 hos vuxna, ingår i högkostnadsskyddet från och med den 12 december 2014. Subventionen gäller endast när Jardiance används som tillägg till behandling med metformin. Enligt rådande behandlingsrekommendationer är metformin förstahandsval vid behandling av diabetes typ 2. Om patienten inte når behandlingsmålet kan ofta behandling med sulfonureider (SU) och insulin bli aktuell. Behandling med Jardiance som tillägg till metformin har jämförbar effekt som Forxiga och Invokana. Även behandlingskostnaden är jämförbar med kostnaden för dessa båda läkemedel. Företaget har däremot inte visat kostnadseffektivitet vid monoterapi. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Jardiance ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet endast som tillägg till behandling med metformin. Daklinza (daklatasvir) ingår i högkostnadsskyddet för de svårast sjuka Daklinza (daklatasvir) för behandling av kronisk hepatit C ingår i högkostnadsskyddet under tiden 15 december 2014 till och med den 1 juli 2015 för patienter med fibrosstadium F3 och F4. Daklinza ingår även i högkostnadsskyddet för de patienter som genomgått organtransplantation eller uppvisar svåra sjukdomar på andra organ än levern till följd av hepatit Cinfektion. För patienter med genotyp 1 och 4 subventioneras Daklinza endast för dem som inte blivit hjälpta av tidigare behandling med så kallade proteashämmare som hindrar att viruset förökar sig. För patienter med genotyp 3 subventioneras Daklinza oavsett tidigare behandlingserfarenhet. Daklinza är avsett att användas hos patienter med genotyp 1, 3 och 4 av kronisk hepatit C, och botar i de flesta fall sjukdomen hos dessa patienter. Daklinza ska alltid användas i kombination med andra läkemedel. Läkemedelsverket rekommenderar att dessa andra läkemedel inte är interferoner. I Sverige finns cirka 40 000 patienter med kronisk hepatit C. Det pris som företaget begär för Daklinza innebär en mycket hög kostnad för att behandla alla dessa patienter. TLV konstaterar att vården på kort sikt inte har kapacitet att behandla alla med kronisk hepatit C, oavsett svårighetsgrad. Det är därför viktigt att de svårast sjuka får behandling först. För patienterna med fibrosstadium F0 och F1 bedöms svårighetsgraden av sjukdomen vara låg, för F2 bedöms den vara medelhög. Osäkerheten i beslutsunderlaget för dessa fibrosstadier är stor. För patienterna i fibrosstadium F3 och F4 bedöms svårighetsgraden vara hög och osäkerheten i beslutsunderlaget lägre. Vid en hög svårighetsgrad kan TLV acceptera en större osäkerhet i underlaget, medan det för en låg svårighetsgrad ställs högre krav på tillförlitlighet. Sammantaget gör detta att Daklinza subventioneras till de svårast sjuka patienterna, det vill säga de i de högre fibrosstadierna, F3 och F4. TLV vill fortsätta utvärdera medicinteknik TLV lämnade i december 2014 en slutrapport över den utvidgade försöksverksamhet med hälsoekonomiska bedömningar av medicintekniska produkter som myndigheten genomfört. I april 2012 fick TLV i uppdrag av regeringen att göra hälsoekonomiska bedömningar av medicintekniska produkter. Verksamheten bedrevs i form av en försöksverksamhet och slutredovisades den 5 november 2013. Slutredovisningen bestod dels av kunskapsunderlag i form av hälsoekonomiska bedömningar av de utvalda medicintekniska produktgrupperna, dels av en bedömning av hur en permanent verksamhet kan utformas. TLV fick den 17 oktober 2013 ett nytt regeringsuppdrag om fortsatt och utvidgad försöksverksamhet med hälsoekonomiska bedömningar av medicintekniska produkter. Uppdraget delredovisades den 30 april 2014. En slutredovisning av uppdraget lämnades i december 2014. Slutrapporten är en sammanfattning av de lärdomar TLV dragit i uppdraget, både när det gäller de utvalda medicintekniska produktgrupperna och den hälsoekonomiska metodutvecklingen. TLV konstaterar i slutrapporten att myndighetens uppdrag att granska medicintekniska produkter bör förlängas och successivt ges möjlighet att utvecklas. I framtagandet av rapporten har TLV samrått med bland annat Läkemedelsverket, Statens beredning för medicinsk utvärdering, Socialstyrelsen och VINNOVA. TLV har även haft dialog med patientföreträdare, hälso- och sjukvårdshuvudmännen samt medicinteknikbranschen. Ta del av rapporten på http://www.tlv.se/Medicinteknik/ medicinteknikuppdraget/rapporter-om-medicinteknikprojektet/Slutrapport-utvidgad-forsoksverksamhet-medicinteknikuppdraget/ För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 73 T LV Hälsoekonomisk bedömning av Ribovact (bendamustin) vid Non-Hodgkins lymfom Samtliga DPP-4-hämmare kvar i högkostnadsskyddet TLV har tagit fram ett hälsoekonomiskt kunskapsunderlag, 19 december 2014, för läkemedlet Ribovact (benda-mustin) för behandling av indolent Non-Hodgkins lymfom, en cancerform som uppstår från immunsystemet. TLV bedömer att sjukdomens svårighetsgrad är hög. TLV har omprövat subventionen av DPP-4-hämmare som används vid behandling av diabetes typ 2. Priserna har sänkts för flera av läkemedlen och samtliga kommer att kvarstå inom högkostnadsskyddet med begränsad subvention. Galvus har dock fått en snävare begränsning. I en studie har kombinationsbehandling med Ribovact och rituximab jämförts med kombinationsbehandling med rituximab och cytostatika. Resultaten i studien visar att det är stor skillnad i progressionsfri överlevnad mellan de två olika behandlingsformerna. Kombinationen Ribovact och rituximab gav en progressionsfri överlevnad på 69,5 månader medan kombinationen rituximab och cytostatika gav 31,2 månader. TLV bedömer att den mest relevanta jämförelsen till Ribovact och rituximab, är rituximab och cytostatika. Kostnaden per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår (QALY) för Ribovact och rituximab bedöms vara ungefär 400 000 kronor vid denna jämförelse, en kostnad per QALY som bedöms vara medelhög. Osäkerheten i modellen är medelhög, främst på grund av osäkerheten kring patienternas långtidsöverlevnad och livskvalitet. Norspan (buprenorfin) kvarstår i högkostnadsskyddet med begränsning TLV har beslutat att begränsa subventionen av läkemedlet Norspan så att endast de patienter som provat men inte kan använda oxikodon eller morfin i låg dos, alternativt när dessa läkemedel bedömts som olämpliga, får läkemedlet inom högkostnadsskyddet. Norspan är ett smärtlindrande plåster som verkar i sju dagar. Norspan innehåller substansen buprenorfin och används vid behandling av smärta som inte beror på cancer och som är måttlig. Relevant jämförelsealternativ till Norspan bedöms vara en långverkande tablett eller kapsel av morfin eller oxikodon i låg dos. Det är inte visat att det är skillnad i effekt mellan jämförelsealternativen och Norspan. Norspan är betydligt dyrare än oxikodon/morfin och är därmed inte kostnadseffektivt för patienter som kan använda dessa läkemedel. Bland patienter som inte kan använda morfin eller oxikodon bedöms substansen paracetamol vara relevant jämförelsealternativ till Norspan. Norspan bedöms vara kostnadseffektivt jämfört med paracetamol för patienter som inte kan använda morfin eller oxikodon. Därmed begränsas subventionen av Norspan till dessa patienter. Begränsningen innebär att Norspan endast subventioneras till patienter som provat men inte tolererat oxikodon eller morfin i låg dos, alternativt när dessa läkemedel bedömts som olämpliga. Begränsningen träder i kraft den 1 mars 2015. Omprövningen har omfattat läkemedlen Januvia, Onglyza, Galvus och Vipidia samt kombinationsläkemedlen Janumet, Komboglyze, Eucreas och Vipdomet. Läkemedlen har idag en begränsad subvention och ingår i högkostnadsskyddet endast för patienter som först provat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när dessa inte är lämpliga. TLV har i tidigare subventionsbeslut för DPP-4-hämmarna bedömt att effekten för de olika produkterna är likvärdig. Denna bedömning kvarstår. De prissänkta läkemedlen Omprövningen av Januvia avskrevs i september 2014 efter att företaget som marknadsför produkten bland annat sänkt priset med 20 %. Därmed kvarstår Januvia i högkostnadsskyddet med samma begränsning som tidigare. Priset på Onglyza har sänkts till samma nivå som för Januvia. Vipidia tillhandahålls för närvarande inte i Sverige men har sedan tidigare ett tillräckligt lågt pris och kostar lika mycket som Januvia och Onglyza efter prissänkningarna. Onglyza och Vipidia kvarstår i högkostnadsskyddet med samma begränsning som tidigare. Läkemedlet Galvus Priset på Galvus har inte sänkts och är därmed högre än för övriga DPP-4-hämmare. TLV har dock bedömt att Galvus ska fortsätta subventioneras men med en snävare begränsning till de patienter som doseras med högst 50 mg per dag, det vill säga en tablett. Den nya subventionsbegränsningen träder i kraft 1 april 2015. Kombinationsprodukter Priserna för kombinationsprodukterna Janumet, Komboglyze och Eucreas har sänkts. Vipdomet har sedan tidigare ett tillräckligt lågt pris. Därmed kvarstår produkterna i högkostnadsskyddet med samma begränsning som tidigare. De sammanlagda prissänkningarna frigör 25 miljoner kronor (AUP) årligen. Prissänkningarna av Januvia och Janumet trädde i kraft 1 september 2014. Prissänkningarna av Onglyza och Komboglyze trädde i kraft 1 december 2014. Prissänkningen av Eucreas träder i kraft 1 januari 2015. Läs mer om omprövningen på http://www.tlv.se/lakemedel/omprovning-av-lakemedel/avslutade-omprovningar/omprovning-av-dpp4-hammare/ För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se 74 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 T LV Utträden ur läkemedelsförmånerna Hirudoid kräm utgår ur läkemedelsförmånerna. Efter att företaget som marknadsför läkemedlet Hirudoid kräm begärt utträde för samtliga förpackningar av preparatet uppmärksammar TLV på att läkemedlet från och med den 1 januari 2015 inte längre kommer att finnas inom förmånerna. Besök denna sida på TLV:s webbplats för att ta del av månadsvisa sammanställningar över utträden http://www. tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/Begarda-uttraden-ur-lakemedelsformanerna/ Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 015 • 75 BIVERKNINGSBL ANKET TER 76 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 BIVERKNINGSBL ANKET TER I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 77 BIVERKNINGSBL ANKET TER 78 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 BIVERKNINGSBL ANKET TER I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 015 • 79 B Tidigare nummer 6: 2014 4: 2014 Tema: Läkemedelsanvändning Tema: Behandling av akne Monografier: Elvanse (lisdexamfetamindimesylat) Entyvio (vedolizumab) SIMBRINZA (brinzolamid, brimonidintartrat) Strattera (atomoxetin) – ny indikation Monografier: Betmiga (mirabegron) Tivicay (dolutegravir) Tresiba (insulin degludek) Ultibro Breezhaler (indakaterol/glykopyrronium) Information från Läkemedelsverket 2014(25)6 Information från Läkemedelsverket 2014(25)4 Supplement: 2014 3: 2014 Tema: Ekto- och endoparasiter hos hund och katt Tema: Behandling av barn i samband med smärtsamma procedurer i hälso- och sjukvård Monografier: Aprokam (cefuroxim) Esmya (ulipristalacetat) Stribild (elvitegravir/kobicistat/ tenofovirdisoproxil/emtricitabin) Nobivac L4 (vaccin mot leptospiros hos hund) Vetzin (zinkoxid 1 000 mg/g) Svensk sammanfattning av EU-gemensam monografi för Aesculus hippocastanum L., semen (hästkastanjfrö) Information från Läkemedelsverket 2014(25)supplement Information från Läkemedelsverket 2014(25)3 5: 2014 2: 2014 Tema: Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med läkemedel Tema: Antikonception Monografier: AUBAGIO (teriflunomid) Bexsero (vaccin mot meningokockinfektion grupp B [rDNA, komponent, adsorberat]) Mirvaso (brimonidin) Ritalin (metylfenidathydroklorid) – ny indikation Xolair (omalizumab) – ny indikation Information från Läkemedelsverket 2014(25)5 Monografier: Lemtrada (alemtuzumab) Sinupret och Sinupret forte Information från Läkemedelsverket 2014(25)2 approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics Foto: Shutterstock Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: registrator@mpa.se
© Copyright 2024