1. No category

Information
Information
från
från
Läkemedelsverket
Läkemedelsverket
Årgång 24 • supplement
Årgång 26•• september
nummer 32013
• maj 2015
sid 26
Läkemedelsbehandling vid astma
– behandlingsrekommendation
Astma är en av våra folksjukdomar – uppskattningsvis 10 % av befolkningen i Sverige har
astma. Hos ungefär hälften av dem som har astma är sjukdomen lindrig, men den kan även
ge svåra och ibland livshotande symtom. Det är därför viktigt att astma diagnostiseras och
behandlas korrekt. Läkemedelsverkets uppdaterade rekommendation för läkemedelsbehandling
av astma hos vuxna och barn tar upp såväl underhållsbehandling som behandling av akuta
astmasymtom.
sid 4
Biverkningsrapporter för 2014
Biverkningsrapportering för både människor och djur utgör ett viktigt instrument för att
öka vår kunskap om läkemedel. Det möjliggör en tidigare identifiering av nya biverkningar
och ger därmed möjlighet att minimera riskerna vid användning. Varje år sammanställer
Läkemedelsverket de läkemedelsbiverkningar hos människor respektive djur som har
rapporterats till myndigheten.
sid 20
Hantering av jävsfrågor
Läkemedelsverket måste som statlig myndighet leva upp till de grundlagsskyddade kraven på
saklighet och opartiskhet. Det gäller även när vi anlitar externa experter, till exempel vid
framtagande av behandlingsrekommendationer. Jävsdeklarationer begärs därför in och
bedöms innan ett uppdrag påbörjas.
sid 24
Ny rutin på GIC för att utesluta farligt giftig svamp
Sommar och höst får Giftinformationscentralen (GIC) många samtal om svamp. I vissa fall
kan man i samtalet inte utesluta att det handlar om en farligt giftig svamp. I samarbete med
en svampexpert har GIC utarbetat en rutin för att i dessa fall ta emot foton på svampar via
e-post och MMS för identifiering. Tidig identifiering är av stort värde så att behandling
vid behov kan sättas in innan symtom uppkommit.
sid 67
sid 82
Läkemedelsmonografier
TLV informerar
Ilaris (kanakinumab) – ny indikation
Eylea (aflibercept) – ny indikation
Iluvien (fluocinolonacetonid)
Ozurdex (dexametason) – ny indikation
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati
• inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati
• transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog
• directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi
• information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics
www.lakemedelsverket.se
www.lakemedelsverket.se
L E DA R S I DA
Alla känner vi någon i vår närhet som har astma i någon
form. I hela världen finns det cirka 235 miljoner människor som har astma. I Sverige är det cirka tio procent av
befolkningen som har astma och ungefär hälften av patienterna med astma har en lindrig variant av sjukdomen.
Idag kan en allmänläkare ha upp till 250 patienter i sitt
område med astmabesvär i olika grader. Läs mer om de nya
rekommendationerna om behandling av astma på sidan 26.
I detta nummer kan du också läsa om den human- och
veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen för 2014.
Under året har Läkemedelsverket sammanlagt fått in 6 781
respektive 486 rapporter. Vidare kan du läsa om att läkemedelssubstanser är vanliga i kosttillskott som sägs förbättra potensen. Produkterna har marknadsförts med att de
innehåller växtextrakt men har visat sig innehålla substanser
såsom sildenafil, tadalafil och vardenafil. Dessa ämnen finns
idag i godkända läkemedel mot erektil dysfunktion. Av tretton undersökta produkter innehöll nio produkter odeklarerade läkemedelssubstanser. Giftinformationscentralen berättar om sin nya rutin för identifiering av giftiga svampar.
Om det och mycket annat kan du läsa i detta nummer av
Information från Läkemedelsverket.
Då generaldirektör Catarina Andersson Forsman är sjukskriven har jag sedan den första mars haft uppdraget att vara
tillförordnad generaldirektör för Läkemedelsverket. Det är
ett uppdrag som jag går in för med stort engagemang och
glädje på grund av Läkemedelsverkets viktiga upppgift.
Mitt uppdrag som tillförordnad generaldirektör sträcker sig
fram till att generaldirektör Catarina Andersson Forsman är
tillbaka. Till dess vill jag
önska er en intressant
läsning av detta nummer av Information från
Läkemedelsverket.
Försommarhälsningar
från Uppsala
Inger Andersson
Tillförordnad generaldirektör
Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman
Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn,
Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll.
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: tidningsredaktionen@mpa.se
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Medicinsk information
ISSN 1101-7104
Tryck: Taberg Media AB, 2015
Har du ändrat adress?
Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
2
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
Foto: Sveriges lantbruksuniversitet (SLU).
En av tio svenskar har astma
INNEHÅLL
Innehåll
Nyheter och rapporter
Läkemedelsmonografier
Inrapporterade biverkningar 2014 från hälsooch sjukvården samt konsumenter .............................................. 4
Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen
under 2014 ......................................................................................................... 10
Nytt lanseringsdatum för nya licenssystemet .................... 17
Läkemedelssubstanser vanliga i kosttillskott
för förbättrad potens ............................................................................... 18
En film om växtbaserade läkemedel .......................................... 19
Läkemedelsverkets hantering av jävsfrågor vid
anlitande av externa experter .......................................................... 20
Avvikelser ska markeras med ”obs” på receptet ............ 21
Rätt användning av antibiotika och miljökrav
på tillverkningen är avgörande ........................................................ 21
Ilaris (kanakinumab) – ny indikation ........................................... 67
Nya godkännanden för behandling av synnedsättning
på grund av diabetiska makulaödem .......................................... 69
Eylea (aflibercept) – ny indikation ................................................. 70
Iluvien (fluocinolonacetonid) ............................................................. 73
Ozurdex (dexametason) – ny indikation ................................... 78
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar
TLV informerar .............................................................................................. 82
Frågor till Läkemedelsverket
Frågor till Läkemedelsverket .......................................................... 23
Tidigare utgivna nummer
Tidigare utgivna nummer ...................................................................... 88
Giftinformationscentralen
Giftinformationscentralen ................................................................ 24
Läkemedelsbehandling vid astma
– Behandlingsrekommendation ................................................... 26
– Bakgrundsdokumentation ........................................................... 44
Astma – bakgrund, epidemiologi, astmafenotyper,
diagnostik .......................................................................................................... 45
Inhalationssteroider vid astma ........................................................ 49
Beta-2-stimulerare ..................................................................................... 52
Antileukotriener ............................................................................................ 55
Barnastma ......................................................................................................... 57
Svårbehandlad astma ........................................................................... 62
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
3
NYHE TER OCH R APPORTER
Nyheter och rapporter
Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se,
publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.
Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.
Inrapporterade biverkningar 2014 från hälsooch sjukvården samt konsumenter
Varje år sammanställer Läkemedelsverket de biverkningar som hälso- och sjukvården samt konsumenter
har rapporterat till myndigheten. Under 2014 tog Läkemedelsverket emot 6 781 (dubbletter och icke valida
rapporter ej medräknade) rapporter om biverkningar.
5 421 av rapporterna kom från den svenska hälso- och
sjukvården, vilket innebär en ökning med åtta procent
jämfört med året innan. Från konsumenter ökade rapporteringen med 34 procent jämfört med året innan.
Totalt 1 360 rapporter om biverkningar togs emot från
konsumenter under 2014.
ett och samma fall. Åttio procent av hälso- och sjukvårdsrapporterna kommer från läkare. Biverkningsrapporteringen
från sjuksköterskor har minskat under de senaste åren. Det
är därför angeläget att framhålla att biverkningsrapportering
från sjuksköterskor är ett värdefullt bidrag till en ökad patientsäkerhet och till kunskapen om läkemedelsbiverkningar.
Konsumentrapporteringen svarar för cirka 20 procent av
den totala biverkningsrapporteringen till Läkemedelsverket.
Tabell I. Vem rapporterar?
Rapportör
Antal rapportörer 2014
Varför behövs biverkningsrapportering?
Hälso- och sjukvård
5 430*
Vid godkännandet av nya läkemedel är de vanligaste biverkningarna ofta kända men kunskapen om mer ovanliga
biverkningar kan vara begränsad. En effektiv biverkningsrapportering är därför av stor betydelse för att klargöra
riskprofilen hos nya läkemedel eftersom ovanliga biverkningar inte alltid kan identifieras i kliniska prövningar. När
läkemedlen är godkända tillkommer också nya patientgrupper som inte inkluderats i kliniska prövningar. Vidare
kan läkemedelsinteraktioner ge upphov till biverkningar
som inte tidigare varit kända. Även annan användning än
den avsedda kan resultera i biverkningar, till exempel off
label-användning (användning utanför godkänd indikation) och missbruk. Vid långtidsanvändning kan också nya
biverkningar tillkomma som inte har registrerats i kliniska
prövningar.
Läkare
Sjuksköterska
Farmaceut
Tandläkare
Övriga
4 363
728
289
49
1
Konsument
1 392*
Vem rapporterar biverkningar?
Enligt Läkemedelsverkets föreskrift LVFS 2012:14 ska den
som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården (i
praktiken läkare, tandläkare, sjuksköterskor och farmaceuter) rapportera alla misstänkta biverkningar av läkemedel till
Läkemedelsverket. Det finns inte något formellt krav för
farmaceuter i detaljhandeln att rapportera biverkningar även
om de rekommenderas att göra det. För konsumenter finns
inte heller något formellt krav att rapportera men konsumentrapporteringen ger Läkemedelsverket en kompletterande
bild av läkemedlens bieffekter.
I Tabell I visas hur många rapportörer från respektive yrkesgrupp som har rapporterat biverkningar till Läkemedelsverket under 2014. Det kan förekomma flera rapportörer för
4
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
*Tabell I sammanfattar antalet rapportörer, d.v.s. inte antal rapporter. Exempelvis innehåller en del rapporter information från
både konsument och hälso- och sjukvård. Dessa räknas i Tabell I
både som konsument- och hälso- och sjukvårdsrapportörer.
Vad ska rapporteras?
Biverkningarna behöver inte vara bekräftade utan det räcker
med misstanken om att det föreligger en biverkning för att
rapportera den. Det innebär att den som rapporterar in biverkningen inte behöver ha tagit ställning till om ett orsakssamband föreligger mellan läkemedlet och den aktuella
händelsen.
Hur rapporteras biverkningar?
Det finns idag två sätt att rapportera biverkningar både
från sjukvården och för konsumenter. I första hand ska
rapporteringen ske elektroniskt via Läkemedelsverkets
e-tjänst och i andra hand via pappersblanketter. Samtliga
e-tjänster och blanketter finns på Läkemedelsverkets webbplats (www.lakemedelsverket.se). Rapportering via e-formulär sker på ett säkert sätt och uppfyller kraven för säker hantering av personuppgifter.
NYHE TER OCH R APPORTER
Vad händer med min rapport?
Biverkningarnas allvarlighetsgrad
Inkomna biverkningsrapporter granskas systematiskt av utredare på Läkemedelsverket som gör en bedömning om det
kan föreligga ett orsakssamband mellan läkemedlet och den
aktuella händelsen. Detta kan ske antingen med den enskilda
rapporten i fokus eller i en analys där flera likartade rapporter
bedöms för att avgöra om det föreligger en signal om en ny
okänd biverkning. Vid sambandsbedömningen beaktas faktorer såsom tidssamband från intag av läkemedel till inträffad misstänkt biverkning, patientens grundsjukdom/ar,
dosering av läkemedel och samtidigt intag av andra läkemedel. I de fall ett möjligt samband mellan läkemedlet och den
uppkomna händelsen för en enskild rapport har bedömts
föreligga är detta emellertid inte detsamma som att ett orsakssamband mellan läkemedlet och den misstänkta biverkningen har säkerställts. Dessutom är sambandsbedömningen
ett dynamiskt begrepp som kan förändras med tiden allteftersom ny information tillkommer.
Efter granskning lagras rapporterna i Läkemedelsverkets
biverkningsdatabas. Rapporter om allvarliga biverkningar
överförs i avidentifierat skick från myndigheten till den EUgemensamma biverkningsdatabasen EudraVigilance. Där
utgör dessa rapporter en del av underlaget för den europeiska
säkerhetsövervakningen av läkemedel.
Biverkningsrapporter indelas efter allvarlighetsgrad. En allvarlig biverkning är en sådan som leder till döden, är livshotande, nödvändiggör eller förlänger sjukhusvård, leder till
invalidisering, medför missbildning eller bedöms vara en
annan medicinskt viktig händelse.
Hur går signaldetektion till?
Utöver granskning av varje nyinkommen rapport genomförs
även regelbunden signaldetektion i den nationella biverkningsdatabasen för att detektera möjliga nya biverkningar.
Detekterade potentiella signaler valideras för att avgöra om
det behövs åtgärder från myndigheten för att öka patientsäkerheten. Som en del i det europeiska samarbetet utför Läkemedelsverket även signaldetektion i EudraVigilance samt
bedömer signaler från andra länder. Med en väl fungerande
biverkningsrapportering ökar möjligheterna att viktiga säkerhetssignaler om okända allvarliga biverkningar upptäcks
så snabbt som möjligt.
Hur ska biverkningsstatistiken tolkas?
Uppgifterna från Läkemedelsverkets biverkningsdatabas kan
inte användas för att dra direkta slutsatser om huruvida ett
visst läkemedel har orsakat en specifik biverkning eller orsakat ett dödsfall. Den rapporterade reaktionen kan vara orsakad av läkemedlet i fråga men kan även vara orsakad av andra
läkemedel som patienten behandlas med, patientens bakomliggande sjukdom, eller ha uppkommit på annat sätt oberoende av läkemedlet. Antalet rapporter kan påverkas av hur
stor läkemedelsförbrukningen är i befolkningen, men också
av om man har en intensifierad rapportering via exempelvis
kvalitetsregister. Ett stort antal biverkningsrapporter för ett
läkemedel behöver därför inte betyda att det är mindre säkert jämfört med ett läkemedel där färre biverkningsrapporter har inkommit. Den enskilda biverkningsrapporten
ska ses som en pusselbit i ett mönster där slutsatser om
eventuellt samband kan dras först efter analys av andra liknande rapporter och efter att ha tagit resultaten från andra
tillgängliga källor, exempelvis kliniska studier, i beaktande.
Biverkningsstatistik för 2014
Biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården
I Figur 1 visas det totala antalet biverkningsrapporter per år.
Antalet inkomna rapporter per år har sedan 2010 varit ungefär 5 000 och har under 2014 ökat till 5 421 rapporter. Andelen allvarliga rapporter har ökat under de senaste åren. År
2010–2014 har ungefär 100 per år av de allvarliga rapporterna beskrivit dödsfall.
Figur 1. Biverkningsrapporter från hälso- och sjukvård per år indelade efter allvarlighetsgrad.
6 000
5 000
4 000
Icke-allvarliga
rapporter
3 000
Allvarliga rapporter
utöver dödsfall
2 000
Dödsfall
1 000
0
2010
2011
2012
2013
2014
Ålders- och könsfördelningen för samtliga rapporter från
hälso- och sjukvården visas i Tabell IIa–b. Det totala antalet
rapporter för kvinnor är större än det totala antalet för män,
vilket har observerats under flera år. Detta gäller för såväl
allvarliga som icke allvarliga rapporter.
Tabell IIa. Ålders- och könsfördelning – allvarliga
rapporter från hälso- och sjukvården 2014.
Allvarliga rapporter
Ålder*
Totalt
Män
Kvinnor
Okänt
0–1 mån
27
13
14
0
2 mån–2 år
71
38
32
1
3–11 år
85
53
32
0
12–17 år
89
42
46
1
18–64 år
1 233
491
741
1
65 år–
1 402
597
804
1
Okänt
86
23
62
1
Totalt
2 993
1 257
1 731
5
*I rapporterna registreras ålder på patienten vid tidpunkten då
biverkningen ägde rum.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
5
NYHE TER OCH R APPORTER
Tabell IIb. Ålders- och könsfördelning – icke allvarliga
rapporter från hälso- och sjukvården 2014.
Icke allvarliga rapporter
Ålder*
Totalt
Män
Kvinnor
Okänt
0–1 mån
30
16
14
0
2 mån–2 år
128
63
64
1
3–11 år
247
130
116
1
12–17 år
102
29
73
0
18–64 år
1 002
326
671
5
65 år–
780
299
474
7
Okänt
139
57
82
0
Totalt
2 428
920
1 494
14
*I rapporterna registreras ålder på patienten vid tidpunkten då biverkningen ägde rum.
Förloppet för samtliga rapporter från hälso- och sjukvården
visas i Tabell III. I ett stort antal rapporter är förloppet inrapporterat som okänt eller beskriver fall där patienterna
ännu ej har tillfrisknat vid tidpunkten för rapporteringen.
När en rapport saknar viktig information begär Läkemedelsverket en komplettering för att få in relevanta uppgifter.
Trots det kommer efterfrågade data inte alltid in. I ungefär
hälften av de inkomna rapporterna har patienterna tillfrisknat utan men.
Tabell III. Förloppet för allvarliga och icke allvarliga
biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården
2014.
Förlopp
Antal rapporter
Tillfrisknat utan men
2 615
Tillfrisknat med bestående men
87
Ej tillfrisknat (när biverkningsrapporten
skrevs)
1 144
Dödsfall
Okänt förlopp
Totalt
från olika organ. För ACE-hämmaren enalapril finns ett
flertal både allvarliga och icke allvarliga rapporter som beskriver angioödem. Även detta är en biverkning som är känd
sedan tidigare. För TNF-α-hämmarna var dyspné (en känd
biverkning) den mest rapporterade allvarliga biverkningen
med 15 registrerade rapporter för infliximab. När det gäller
icke allvarliga biverkningar av TNF-α-hämmarna var lokala
reaktioner mest frekvent rapporterat. För alendronsyra som
används vid behandling av osteoporos är kända muskuloskeletala biverkningar, till exempel atypisk femurfraktur, mest
rapporterat. När det gäller allvarliga reaktioner av vacciner
är narkolepsi i samband med Pandemrix, influensavaccinet
från säsongen 2009/2010, mest rapporterat med 25 rapporter inkomna under året. Pandemrix tillhandahålls inte
längre. För paracetamol och oxazepam är intoxikation den
mest frekvent rapporterade biverkningen. Det beror på att
ett sjukhus genomfört en journalgenomgång under 2014
och rapporterat intoxikationer som inträffat de senaste två
åren, se även beskrivningen i Tabell Va–b. För metylfenidat
som används vid adhd är minskad effekt mest rapporterat.
För icke allvarliga rapporter är vacciner ingående i barnvaccinationsprogrammet bland de mest rapporterade läkemedlen. Biverkningsrapporterna beskriver framför allt
kända reaktioner som feber och hudrodnad. Även för papillomvirusvaccin (Gardasil) är kända reaktioner mest rapporterat, såsom huvudvärk, feber och illamående. För det
blodfettssänkande medlet simvastatin är myalgi mest rapporterat. Myalgi finns angivet i produktinformationen som
en sällsynt biverkning av simvastatin.
Tabell IVa. De mest rapporterade läkemedlen för
allvarliga biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården 2014.
Allvarliga rapporter
ATC*
Läkemedelssubstans
Antal rapporter
B01AA03
warfarin
142
123
C09AA02
enalapril
92
1 452
B01AF01
rivaroxaban
80
5 421
L04AB02
infliximab
68
M05BA04
alendronsyra
68
J07BB02
vaccin mot influensa,
renat antigen
61
N02BE01
paracetamol
56
N06BA04
metylfenidat
55
L04AB01
etanercept
46
N05BA04
oxazepam
43
De mest rapporterade läkemedlen från hälsooch sjukvården
De mest rapporterade läkemedelssubstanserna ses i Tabell IVa–b. När det gäller allvarliga rapporter är två antikoagulantia, warfarin och rivaroxaban, bland de mest rapporterade substanserna. Många av dessa rapporter beskriver
hjärnblödningar. Näsblödning är den mest rapporterade
icke allvarliga biverkningen för dessa substanser. Det är väl
känt att warfarin och rivaroxaban kan orsaka blödningar
*Tabellen visar de mest rapporterade substanserna enligt ATCkod. Motsvarande tabeller i tidigare årsrapporter visade läkemedelsnamn.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se
6
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
NYHE TER OCH R APPORTER
Tabell IVb. De mest rapporterade läkemedlen för
icke allvarliga biverkningsrapporter från hälsooch sjukvården 2014.
Icke allvarliga rapporter
Tabell Va. De mest rapporterade allvarliga
biverkningarna från hälso- och sjukvården 2014.
Allvarliga biverkningar
Biverkning
Antal rapporter
ATC*
Läkemedelssubstans
Antal rapporter
Intoxikation
236
J07CA02
vaccin mot difteri, kikhosta,
polio och stelkramp
153
Angioödem
113
C09AA02
enalapril
62
Dyspné
107
J07BM01
papillomvirusvaccin
(humant typ 6, 11, 16, 18)
60
Yrsel
96
Illamående
96
92
B01AA03
warfarin
59
Blödning cerebral
N06BA04
metylfenidat
56
87
J07CA09
vaccin mot difteri,
Haemophilus influenzae B,
kikhosta, polio, stelkramp
och hepatit B
50
Hypersensitivitet (överkänslighet, allergiska
reaktioner)
Urtikaria
86
Kräkningar
74
L04AB02
infliximab
48
Feber
70
L04AB01
etanercept
47
B01AF01
rivaroxaban
45
C10AA01
simvastatin
43
*Tabellen visar de mest rapporterade substanserna enligt ATC-kod.
Motsvarande tabeller i tidigare årsrapporter visade läkemedelsnamn.
De mest rapporterade biverkningarna från hälsooch sjukvården
De mest rapporterade biverkningarna för samtliga rapporter
från hälso- och sjukvården visas i Tabell Va–b. De biverkningsdiagnoser som återfinns i tabellerna kan vara s.k. accessoriska symtom (till exempel illamående) vilket betyder att
de inte alltid har varit huvudorsak till rapporteringen.
Under 2014 har Läkemedelsverket fått in ett stort antal
intoxikationsrapporter p.g.a. att ett sjukhus gjort en genomgång av befintliga journaler och rapporterat in intoxikationer
som inträffat under en tvåårsperiod. En del av rapporterna
innehåller en beskrivning av följderna av intoxikationen
medan andra saknar denna information. Ett flertal av intoxikationsrapporterna beskriver självmordsförsök eller självskadebeteende. Rapporterna rör ett antal olika läkemedel.
Tabell Vb. De mest rapporterade icke allvarliga
biverkningarna från hälso- och sjukvården 2014.
Icke allvarliga biverkningar
Biverkning
Antal rapporter
Klåda
191
Exantem (hudutslag)
182
Illamående
182
Feber
153
Huvudvärk
139
Urtikaria
128
Erytem
124
Yrsel
112
Problem vid generikautbyte
106
Diarré
100
Kräkningar
100
Biverkningsrapporter från konsumenter
De sammanlagt 1 360 konsumentrapporterna som inkommit under året fördelar sig enligt nedan avseende allvarlighetsgrad. Såväl antalet allvarliga som icke allvarliga rapporter
har ökat under 2014 jämfört med tidigare år (Figur 2).
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
7
NYHE TER OCH R APPORTER
Figur 2. Biverkningsrapporter från konsumenter
per år indelade efter allvarlighetsgrad.
Tabell VIb. Ålders- och könsfördelning – icke allvarliga
rapporter från konsumenter 2014.
Icke allvarliga rapporter
1 600
1 400
1 200
Icke-allvarliga
rapporter
1 000
800
Allvarliga rapporter
utöver dödsfall
600
Dödsfall
400
200
0
2010
2011
2012
2013
Ålder*
Totalt
Män
Kvinnor
Okänt
0–1 mån
17
8
9
0
2 mån–2 år
21
8
13
0
3–11 år
26
16
10
0
12–17 år
20
5
15
0
18–64 år
584
118
464
2
65 år–
126
53
72
1
Okänt
65
20
44
1
Totalt
859
228
627
4
*I rapporterna registreras ålder på patienten vid tidpunkten då
biverkningen ägde rum.
2014
Ålders- och könsfördelningen för konsumentrapporterna
visas i Tabell VIa–b. Fler kvinnor än män har rapporterat
biverkningar, vilket har observerats under flera år. Detta
gäller såväl allvarliga som icke allvarliga biverkningar.
Tabell VIa. Ålders- och könsfördelning – allvarliga
rapporter från konsumenter 2014.
Allvarliga rapporter
Ålder*
Totalt
Män
Kvinnor
Okänt
0–1 mån
1
1
0
0
2 mån–2 år
10
3
7
3–11 år
11
6
12–17 år
14
5
Förloppet för både allvarliga och icke allvarliga rapporter
från konsumenter visas i Tabell VII. När en rapport saknar
viktig information begär Läkemedelsverket en komplettering för att få in relevanta uppgifter. Trots det kommer efterfrågade data inte alltid in.
Tabell VII. Förloppet för allvarliga och icke allvarliga
biverkningsrapporter från konsumenter 2014.
Förlopp
Antal rapporter
0
Tillfrisknat utan men
363
4
1
Tillfrisknat med bestående men
108
9
0
Ej tillfrisknat (när rapporten skrevs)
737
14
18–64 år
353
103
248
2
Dödsfall
65 år–
91
51
35
5
Okänt förlopp
138
Totalt
1 360
Okänt
21
6
15
0
Totalt
501
175
318
8
*I rapporterna registreras ålder på patienten vid tidpunkten då
biverkningen ägde rum.
De mest rapporterade läkemedlen från konsumenter
De mest rapporterade läkemedelssubstanserna ses i Tabell VIIIa–b. Vaccin mot influensa är det mest rapporterade
läkemedlet när det gäller allvarliga rapporter. I dessa rapporter är Pandemrix angivet som misstänkt läkemedel i 21
av 25 rapporter med framför allt trötthet och försämrat
minne som rapporterade biverkningar. Pandemrix tillhandahålls inte längre. Levotyroxin används vid nedsatt funktion hos sköldkörteln. Av de 23 allvarliga rapporterna som
inkommit under året beskriver majoriteten effekter som kan
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se
8
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
NYHE TER OCH R APPORTER
uppstå vid förhöjda nivåer av sköldkörtelhormon. Preventivmedel som Mirena är frekvent rapporterat både i allvarliga och icke allvarliga rapporter. Många av dessa rapporter
beskriver redan kända biverkningar såsom akne, ryggvärk,
huvudvärk och magsmärtor. För det blodfettssänkande
medlet simvastatin är försämrat minne, muskelsvaghet och
myalgi mest rapporterat; även dessa är kända biverkningar.
De allvarliga rapporterna som rör adhd-medlet metylfenidat beskriver framför allt oro. För enalapril var yrsel och
dyspné mest rapporterat, vilka är vanliga biverkningar av
många ACE-hämmare. Yrsel var den mest rapporterade reaktionen även för vacciner mot fästingburen virusencefalit
och är en känd biverkning av dessa vacciner. När det gäller
Vitamin D så har 23 icke allvarliga rapporter på D-vitamindroppar kommit in under året. De flesta av dessa rapporter
beskriver magsmärtor efter användning av oljelösningen.
Tabell VIIIa. De mest rapporterade läkemedlen för
allvarliga biverkningsrapporter från konsumenter
2014.
Allvarliga rapporter
De mest rapporterade biverkningarna från konsumenter
De mest rapporterade biverkningarna för konsumentrapporter visas i Tabell IXa–b. De biverkningar som återfinns i
tabellen kan vara s.k. accessoriska symtom (t.ex. illamående
och trötthet) vilket betyder att de inte alltid har varit huvudorsak till rapporteringen.
Tabell IXa. De mest rapporterade allvarliga
biverkningarna i konsumentrapporter 2014.
Allvarliga biverkningar
Biverkning
Antal rapporter
Yrsel
53
Trötthet
51
Dyspné
49
Huvudvärk
37
Oro
37
Illamående
33
Depression
30
Sömnsvårigheter
25
ATC*
Läkemedelssubstans
Antal rapporter
Buksmärta
23
J07BB02
vaccin mot influensa, renat antigen
25
Nedsatt känsel (hypoestesi)
22
H03AA01
levotyroxinnatrium
23
G02BA03
plastiskt intrauterint preventivmedel med gestagen
18
C10AA01
simvastatin
17
N06BA04
metylfenidat
13
Icke allvarliga biverkningar
C09AA02
enalapril
9
Biverkning
Antal rapporter
9
Illamående
132
Yrsel
103
Trötthet
100
Buksmärta
95
Huvudvärk
92
Klåda
65
Diarré
55
Kräkningar
50
Hudutslag
42
Feber
37
J07BA01
vaccin mot fästingburen encefalit,
inaktiverat helvirusvaccin
*Tabellen visar de mest rapporterade substanserna enligt ATC-kod.
Motsvarande tabeller i tidigare årsrapporter visade läkemedelsnamn.
Tabell VIIIb. De mest rapporterade läkemedlen
för icke allvarliga biverkningsrapporter från
konsumenter 2014.
Icke allvarliga rapporter
ATC*
Läkemedelssubstans
Antal rapporter
G02BA03
plastiskt intrauterint preventivmedel med gestagen
30
A11CC
vitamin D och analoger
23
H03AA01
levotyroxinnatrium
20
C10AA01
simvastatin
19
N06BA04
metylfenidat
19
G03AC09
desogestrel
16
J07BB02
vaccin mot influensa, renat
antigen
16
*Tabellen visar de mest rapporterade substanserna enligt ATC-kod.
Motsvarande tabeller i tidigare årsrapporter visade läkemedelsnamn.
Tabell IXb. De mest rapporterade icke allvarliga
biverkningarna i konsumentrapporter 2014.
Sammanfattning
Från hälso- och sjukvården är två antikoagulantia, warfarin
och rivaroxaban, bland de mest rapporterade substanserna.
Många av de allvarliga rapporterna för dessa två substanser
beskriver hjärnblödning. För ACE-hämmaren enalapril finns
ett flertal rapporter som beskriver angioödem.
I de allvarliga konsumentrapporterna var Pandemrix, influensavaccinet från säsongen 2009/2010, bland de mest
rapporterade läkemedlen. För levotyroxin var effekter som
kan uppstå vid förhöjda nivåer av sköldkörtelhormon mest
rapporterat.
De biverkningar som förekommer i störst antal i biverkningsrapporterna för de mest rapporterade läkemedlen är i
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
9
NYHE TER OCH R APPORTER
de flesta fall redan kända. En andel biverkningsrapporter
inkomna under året innehåller emellertid symtom och diagnoser eller andra misstänkta säkerhetsproblem som inte är
beskrivna i produktinformationen. Dessa rapporter kan behöva utredas vidare som potentiella signaler. Validerade
signaler kan sedan överlämnas till den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté PR AC för vidare bedömning och eventuella regulatoriska åtgärder. Under året
har PR AC givit rekommendationer avseende ett antal signaler som identifierats från biverkningsrapporter. Som exempel
kan nämnas oavsiktlig exponering för opioiden fentanyl i
form av depotplåster, pancytopeni för det antidepressiva
medlet bupropion och läkemedelsinteraktion mellan ett
antibiotikum, klindamycin, och warfarin, vilka alla är signaler från biverkningsrapporteringen som har lett till uppdateringar av produktinformationen (1).
Biverkningsrapportering utgör ett viktigt instrument för
att öka vår kunskap om läkemedlen. Betydelsen av biverkningsrapportering har under 2014 understrukits i en genomgång av indragningar av läkemedel inom EU orsakade
av säkerhetsproblem (2). En effektiv biverkningsrapportering möjliggör en tidigare identifiering av nya biverkningar
och därmed möjlighet att minimera riskerna vid användning
genom att t.ex. identifiera känsliga subgrupper där nyttariskprofilen inte är lika gynnsam som för andra grupper.
Nya läkemedelsbehandlingar tillkommer och det är angeläget
att biverkningsuppföljningen är effektiv för att identifiera
okända risker. Detta är en av slutsatserna i en studie av det
europeiska läkemedelssäkerhetsarbetet som publicerats under
året (3). Grupper som barn och äldre är ofta ofullständigt
studerade i kliniska prövningar. Här kan biverkningsrapporteringen bidra med ytterligare värdefull kunskap.
Hälso- och sjukvården ska rapportera alla misstänkta biverkningar. Det är särskilt viktigt att rapportera allvarliga
och/eller okända biverkningar.
Referenser
1.
2.
3.
List of signals discussed at PR AC since September 2012. http://www.
ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_
listing/document_listing_000375.jsp&mid=WC0b01ac0580727d1
c#section2
McNaughton R, Huet G, Shakir S. An investigation into drug products withdrawn from the EU market between 2002 and 2011 for
safety reasons and the evidence used to support the decision-making.
BMJ Open 2014 Jan 15;4(1):e004221.
Pacurariu AC, Coloma PM, van Haren A, Genov G, Sturkenboom
MC, Straus SM. A description of signals during the first 18 months of
the EMA pharmacovigilance risk assessment committee. Drug Safety
2014;37(12):1059–66.
Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen
under 2014
Det har sedan mer än tjugo år tillbaka funnits möjlighet att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till
Läkemedelsverket. Rapporteringen görs främst av veterinärer, men även djurägare och andra personer som
har hand om djur har denna möjlighet. På Läkemedelsverket görs kontinuerligt en analys av de inkomna
rapporterna och sammanställningar publiceras på Läkemedelsverkets webbplats och i Svensk Veterinärtidning.
Bakgrund
Sedan flera år tillbaka sker förutom rapportering till Läkemedelsverket även en vidarerapportering av de svenska biverkningsrapporterna till den europeiska läkemedelsmyndigheten i London (European Medicines Agency, EMA).
Biverkningsrapporterna från de olika EU-länderna läggs in i
den databas (EudraVigilance Veterinary, EVVet) som finns
vid EMA, och de analyseras och diskuteras sedan regelbundet av en arbetsgrupp (Veterinary Pharmacovigilance Working Party) med medlemmar från de olika EU-länderna som
arbetar med dessa frågor. Sammanställningen av ett stort
antal biverkningsrapporter i EVVet-databasen ger ökade
möjligheter att upptäcka nya biverkningar samt att få en
överblick av de biverkningsproblem som kan vara förenade
med den veterinärmedicinska läkemedelsanvändningen.
10
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
Rapporterade läkemedelsbiverkningar
hos djur under 2014
Under 2014 har 486 rapporter om biverkningar av läkemedel hos djur (inkluderat reaktioner hos människa) sänts in
till Läkemedelsverket. I Tabell I anges hur rapporterna fördelas på djurslag och läkemedelsgrupper (läkemedlen har
grupperats enligt ATCvet-systemet).
Det framgår att de flesta rapporterna rör hund och där­
efter följer katt, häst och nöt. Det finns sex rapporter för
svin, fyra för får, fem för kanin och två rapporter för fågel.
Tio rapporter rör reaktioner hos människa.
”De flesta biverkningsrapporterna rör hund”
De reaktioner som rapporteras oftast är de som ses vid vaccinationer (grupp QI). Det finns även ett avsevärt antal
rapporter för antiparasitära medel (grupp QP), NSAID
(non-steroidal antiinflammatory drugs, icke-steroida antiinflammatoriska medel) (grupp QM) och läkemedel som har
effekter på nervsystemet (grupp QN).
I texten nedan redogörs, främst av utrymmesskäl, endast
för en del av de biverkningsrapporter hos djur som anmälts
under 2014. I FASS Vet och i de olika preparatens produktresuméer anges under rubriken ”Biverkningar” en del av de
NYHE TER OCH R APPORTER
Tabell I. Rapporterade läkemedelsbiverkningar hos djur 2014, grupperade enligt ATCvet-systemet.
ATCvet-grupp
Häst
QA Matsmältningsorganen
2
Nöt
Får
2
1
Katt
3
7
Fågel
Människa
1
1
3
12
3
9
1
10
9
4
14
99
34
2
2
QI Immunologiska medel
27
21
12
1
QM Rörelseapparaten
20
2
39
10
QN Nervsystemet
11
1
19
6
QP Antiparasitära medel
3
8
65
18
QR Andningsorganen
1
QL Immunsystemet
4
1
1
4
71
1
38
1
9
107
1
QS Ögon och öron
9
QV Varia
4
78
191
17
4
3
Summa
3
QJ Infektionssjukdomar
Summa
Kanin
2
QG Urin och könsorgan
QH Hormoner
Hund
1
QC Hjärta och kretslopp
QD Hud
Svin
33
4
negativa reaktioner som diskuteras i sammanställningen
nedan. I andra fall finns inte de biverkningar som diskuteras
med i FASS Vet eller i produktresuméerna. De biverkningar
som tagits med i sammanställningen är sådana som är frekvent förekommande, som är allvarliga eller som av andra
skäl bedömts vara intressanta att diskutera. Nedan redogörs
för biverkningarna hos de olika djurslagen samt hos människa.
”Penicillinchock hos häst
är ett välkänt fenomen”
Häst
Immunologiska medel
Liksom tidigare år hör reaktioner efter vaccinationer (grupp
QI) till de biverkningar som rapporterats oftast hos häst
under 2014. Biverkningar har rapporterats hos hästar som
vaccinerats mot hästinfluensa och ibland även mot tetanus
och/eller botulism. I de flesta fallen sågs nedsatt allmäntillstånd och feber, oftast i kombination med lokala reaktioner
på injektionsställena (ömhet och svullnader som i några fall
utvecklades till bölder), samt stelhet och ovilja att röra sig
och att äta, särskilt från marken. Reaktionerna har som regel
avklingat inom ett par dagar till en vecka, men symtomen var
i några fall mer utdragna. Vaccinationsbiverkningar är oftast
immunmedierade reaktioner orsakade av vaccinantigenet
eller av någon annan vaccinkomponent, såsom adjuvans eller
konserveringsmedel.
I rapporteringen finns flera ponnyraser, såsom Shetlandsponny, Welshponny, Gotlandsruss, New Forest-ponny,
Shetlandsponny/Welsh Mountain-ponny och svensk ridponny. Andra hästraser som finns med i rapporteringen är
svenskt varmblod/halvblod, varmblodig travare, fjordhäst,
Frieserhäst och Morganhäst. Sammanställningen visar att
ponnyraserna utgör drygt 50 % av de rapporterade fallen.
Statistik över antalet registrerade hästar födda i Sverige under
6
2
11
4
264
84
5
2
10
486
perioden 1991–2011 visar att antalet hästar som tillhör ponnyraser utgör cirka 18 % av den totala svenska hästpopulationen. Det är möjligt att ponnyraser är känsligare för vaccinationsbiverkningar än andra hästraser. Det begränsade antalet
rapporter gör dock att ett sådant antagande är osäkert.
Infektionssjukdomar
Det finns sju rapporter om hästar som reagerade akut efter
intramuskulära injektioner av bensylpenicillinprokain (penicillinchock) (grupp QJ). Hästarna reagerade strax efter injektionerna med symtom som oro, vinglighet, skakningar
och ryckningar. En häst gick omkull och slängde sig omkring
i boxen. Förloppen pågick från några minuter upp till cirka
en halvtimme varefter hästarna återhämtade sig.
Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen. Hästarna
återhämtar sig som regel, men i en del fall dör de. Troligen
orsakas de flesta fallen av penicillinchock av prokain, som
efter injektion spjälkas loss från bensylpenicillinet. Experimentella studier har visat att då prokain ges till häst i doser
motsvarande dem som ges vid injektion av bensylpenicillinprokain erhålls CNS-effekter som liknar dem som ses vid
penicillinchock. Bensylpenicillinprokain användes tidigare i
human praktik och det förekom då biverkningar kallade
Hoignés syndrom, med symtom i form av akuta akustiska
och visuella hallucinationer samt medvetslöshet och kramper. Prokain stimulerar det limbiska systemet i hjärnan och
då prokain ges till människa erhålls emotionella och somatiska effekter som liknar dem som ses vid Hoignés syndrom.
Det limbiska systemet är känsligt för så kallad neuronal sensitisering, vilket innebär att man får ett gradvis ökat svar
efter repetitiva stimuleringar med samma dos som initialt var
utan effekter. Fenomenet benämns på engelska kindling (på
svenska ungefär ”antändning”). Det är möjligt att en ”kindlingmekanism” till följd av upprepade injektioner av bensylpenicillinprokain kan öka risken för penicillinchock hos häst.
Prokain är ett lokalanestetikum och det har föreslagits att
kindlingmekanismen kan involvera en korssensitisering med
andra lokalanestetika. Detta innebär att det är möjligt att
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
11
NYHE TER OCH R APPORTER
anestesi med till exempel xylokain i samband med tidigare
kirurgi eller kliniska undersökningar för hälta kan öka
känsligheten för bensylpenicillinprokain hos häst.
Det är även möjligt att penicillinchock (men mera sällan)
kan bero på en anafylaktisk allergireaktion. Sådana reaktioner kan i sällsynta fall även ses efter intravenösa injektioner
av vattenlösliga kalium- eller natriumsalter av bensylpenicillin. Bensylpenicillin innehåller en betalaktamenhet och har,
liksom ett par av substansens metaboliter, en affinitet för
proteiner vilket kan ge upphov till bildning av komplex
(konjugat). Dessa komplex kan ge en immunisering och
framkalla en anafylaktisk chock.
En häst som fick trimetoprim-sulfadiazin (Hippotrim vet)
intravenöst mot en metrit (det anges att administreringen
skedde långsamt, under åtminstone 30 sekunder) blev efter
cirka en halv minut vinglig, ramlade ner på sidan och sparkade med benen varefter den dog. Det finns både i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen och i internationell
litteratur rapporter om att intravenös tillförsel av trimetoprim-sulfadiazin till hästar kan ge akuta anafylaktiska reaktioner och dödsfall. Mekanismerna bakom reaktionerna är
inte kända. För att minimera risken för anafylaxi bör injektionen ges långsamt. Det anges i FASS Vet och i produktresumén för Hippotrim vet att intravenös injektion ska ske
långsamt och med kroppsvarm lösning samt att administreringen ska avbrytas och chockbehandling sättas in vid tecken
på intolerans.
”Biverkningar av
NSAID kan relateras till
deras primära verkningsmekanism”
Rörelseapparaten
Det finns tjugo rapporter för hästar som fått NSAID (grupp
QM). Hästarna har reagerat med bland annat tarmstörningar, njurskador, leverpåverkan och anafylaktiska allergireaktioner.
NSAID har en avsevärd användning hos olika djurslag
(och även hos människa), men ingen av de använda substanserna är idealisk ur biverkningssynpunkt. Det är känt att
NSAID kan ge ulcerationer och erosioner i slemhinnan i
mag-tarmkanalen och även njurskador, leverskador och
blödningar. Dessa biverkningar kan relateras till den primära verkningsmekanismen för NSAID; en hämning av
enzymet cyklooxygenas (COX-1 och COX-2) som metaboliserar arakidonsyra till prostaglandiner och tromboxaner.
Man kan vid sidan av de önskade effekterna, det vill säga de
analgetiska, antipyretiska, antiinflammatoriska och trombocytaggregationshämmande effekterna, få effekter på
andra vävnader där cyklooxygenas har en funktion som kan
resultera i biverkningar.
12
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
Nervsystemet
Ett par biverkningar inom gruppen Nervsystemet (grupp
QN) rör hästar som fått sedativa medel, såsom alfa-2-receptoragonisten detomidin, eller analgetika, såsom opioiden
butorfanol. Exempel på biverkningar som sågs var rörelsestörningar och balansproblem. Två av hästarna som fick detomidin reagerade inom några minuter med påtaglig hyperventilering. Det är sedan tidigare känt att hästar kan börja
hyperventilera kraftigt efter intravenös injektion med alfa2-receptoragonister, såsom detomidin.
Nöt
Immunologiska medel
Det finns 14 rapporter där det meddelas att kalvar fått bölder
på injektionsställena efter vaccination mot ringorm med
Trichoben vet, som innehåller försvagade mikrokonidier av
Trichophytum verrucosum. Djuren drabbades av bölderna
från några dagar upp till cirka en månad efter injektionerna.
Bölderna var från cirka 5 cm upp till cirka 30 cm i diameter.
De flesta djuren tycktes inte nämnvärt påverkade av bölderna, men i några fall var bölderna så stora att det inverkade på
djurens rörelseförmåga. En del bölder dränerades medan
andra sprack spontant. Innehållet utgjordes av var. I några
fall gjordes odling på böldinnehållet varvid Trueperella
pyogenes (f.d. Corynebacterium pyogenes) isolerades. En del
djur behandlades med antibiotika och NSAID. Efter att
bölderna tömts läkte de ut och djuren blev återställda.
Orsaken till bölderna är oklar. De aktuella batcherna som
framkallat bölderna har analyserats av det läkemedelsföretag
som tillhandahåller Trichoben vet. Man anger att man inte
har kunnat finna några felaktigheter. Det kan nämnas att
Trichoben vet används i flera länder, framför allt i Östeuropa,
utan att några bölder har rapporterats. Information om att
bölder kan uppträda på injektionsställena kommer att föras
in i FASS Vet och i produktresumén för Trichoben vet.
Det finns tre rapporter där det meddelas att kalvar som
vaccinerades med Trichoben vet efter cirka 1–2 timmar
drabbats av akuta anafylaktiska reaktioner. Två av kalvarna
dog medan en kalv återhämtade sig. Det finns i den tidigare
biverkningsrapporteringen flera meddelanden om akuta reaktioner och dödsfall hos kalvar som vaccinerats mot ringorm. Eftersom ett mycket stort antal kalvar vaccineras årligen
mot ringorm i Sverige blir den rapporterade incidensen för
biverkningarna låg. Reaktionerna antas ha en allergisk
genes. Det är dock oklart varför enstaka djur kan reagera
med en så allvarlig akut anafylaxi.
Antiparasitära medel
Det finns fem rapporter där nötkreatur avmaskades med
Closamectin vet pour-on (klosantel i kombination med
ivermektin). Alla rapporterna rör djur som fick nedsatt syn
eller blev blinda. Klosantel, som har en parasiticid effekt mot
leverflundra och även vissa rund- och bandmaskar, är en
potent urkopplare (uncoupler) av den oxidativa fosforyleringen i mitokondrierna. I den oxidativa fosforyleringen
bildas ATP från ADP. Om denna process inte fungerar erhålls en hämning av parasiternas energiproduktion. Hos de
behandlade djuren kan man vid överdosering eller hos
känsliga individer få biverkningar som är relaterade till
NYHE TER OCH R APPORTER
Foto: Shutterstock.
denna verkningsmekanism. Symtom som kan ses är generell
svaghet, hypertermi, aptitförlust och diarré. Sänkt synförmåga och även blindhet ingår också i symtombilden. Detta
är en biverkan som anges i FASS Vet och i produktresumén
och som kan ses hos enstaka nötkreatur som behandlas med
Closamectin vet.
Får
Hos får finns tre biverkningsrapporter för albendazol som
tillhör gruppen bensimidazoler. Detta är en stor grupp
antiparasitära medel som är verksamma mot endoparasiter.
Biverkningar av bensimidazoler är ovanliga och som regel
lindriga. Hos får används albendazol framför allt som avmaskningsmedel mot leverflundra. Det finns också en biverkningsrapport för får som vaccinerades med ett kombinerat klostridie- och pasteurellavaccin.
Svin
I två rapporter meddelas att spädgrisar efter injektioner av
järnpreparat reagerat akut med symtom som skakningar,
andnöd, kramper, kräkningar och apati. Efter en timme var
grisarna normala igen. Spädgrisar behandlas ofta profylaktiskt mot järnbrist med preparat där järnet finns i komplex
med dextran. Det är känt att överkänslighetsreaktioner
(järnchock) i sällsynta fall kan förekomma då spädgrisar injiceras med dessa preparat. För svin finns också två biverkningsrapporter där gyltor vaccinerats mot respektive colidiarré och rödsjuka. En rapport rör smågrisar som reagerat
med skakningar och kramper efter vaccination med ett vaccin
mot galtlukt, som innehåller ett proteinkonjugat med en
gonadotropinfrisättande faktoranalog (GnRF-analog).
Hund
Immunologiska medel
Av de rapporter som anmäldes för hund 2014 rör de flesta
vaccinationsbiverkningar (gupp QI). De basvacciner som ges
till hund skyddar mot valpsjuka, smittsam leverinflammation
(HCC), parvovirusinfektion och kennelhosta. Det finns
också ett vaccin mot borrelios och ett mot herpesvirusinfektion. Hundar kan dessutom ibland behöva vaccineras mot
rabies, leptospiros och leishmania. Alla vaccinerna utom ett
vaccin mot kennelhosta administreras subkutant. Kennelhostavaccinet ges i nosen.
För de olika vacciner som ges subkutant ses liknande
spektra av symtom. Hundarna får som regel ett nedsatt allmäntillstånd och ibland även feber. De reaktioner som ses i
övrigt består i lokala reaktioner på injektionsställena, svullnad kring nosen och runt ögon och öron, klåda på olika delar
av kroppen, kräkningar, urtikaria, diarré och ataxi. I en del
fall kan reaktionerna bli mycket allvarliga och dödsfall förekommer. Det kan antas att reaktionerna oftast har en allergisk genes. Antigenet som framkallar biverkningarna kan
vara någon av de aktiva vaccinkomponenterna eller någon
annan komponent som ingår i vaccinet. För det vaccin mot
kennelhosta som ges intranasalt ses biverkningar främst från
de övre luftvägarna i form av hosta, nysningar och rosslingar.
Dessa biverkningar är som regel relativt lindriga.
Biverkningar av vaccinet mot borrelia rör främst lokala
reaktioner på injektionsställena.
Ett brett spektrum av hundraser finns med i biverkningsrapporteringen för vacciner, men de sammanställningar som gjorts indikerar att det finns en överrepresentation för små hundraser. Det är möjligt att det dessutom kan
finnas en genetisk predisposition hos en del hundraser,
såsom chihuahua.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
13
NYHE TER OCH R APPORTER
Antiparasitära medel
Inom gruppen antiparasitära medel (grupp QP) finns elva
biverkningsrapporter om hundar som reagerat på ett fästinghalsband som innehåller deltametrin som aktiv substans
(Scalibor vet halsband) och tio rapporter om hundar som
reagerat på ett fästinghalsband som innehåller flumetrin
som aktiv substans (Seresto vet halsband). De negativa reaktioner som rapporterats för dessa preparat var främst hudbiverkningar och neurologiska biverkningar. Deltametrin och
flumetrin tillhör gruppen pyretroider, som hos husdjur används för att bekämpa artropoder (fästingar, loppor, löss,
knott, myggor). Pyretroider verkar hos artropoderna genom
att öppna spänningsberoende natriumjonkanaler i nerver,
vilket leder till neuronal membrandepolarisering. Det är
troligt att man hos de hundar där neurologiska biverkningar
ses får en så stor hudabsorption av pyretroiderna att systemeffekter erhålls och att mekanismerna för effekterna på de
neuronala funktionerna hos hundarna är liknande dem som
föreligger hos artropoderna. Hudlesionerna kan antas ha en
allergisk genes.
Det finns 17 biverkningsrapporter för hundar som fått
preparat som innehåller makrocykliska laktoner. Till denna
grupp hör avermektinerna och milbemycinerna. Dessa substanser är verksamma både mot vissa inälvsmaskar (nematoder) och mot ektoparasiter (artropoder) och de benämns
därför endektocider. Substanser som finns med i 2014 års
biverkningsrapportering är selamektin (Stronghold spoton), moxidektin (Advocate spot-on) och milbemycinoxim
(Milbemax vet tabletter, Interceptor vet tabletter). Det kliniska förloppet inkluderar oftast neuronala symtom som
ataxi, svårighet att hålla balansen, muskeldarrningar och
beteendeförändringar. Bradykardi, trötthet, kräkningar och
diarré förekommer också.
I en rapport meddelas att skabbangripna fjällrävar i Västerbotten och Jämtland ges prinskorvar injicerade med
Dectomax vet, som innehåller avermektinen doramektin
(registrerad till nöt, får, ren och svin). Korvarna läggs ut i
lyorna (en korv per räv). Av misstag åt en hund (en vorsteh)
upp samtliga preparerade korvar (40 stycken). Efter 2–3
dagar fick hunden rödflammig hud, urtikaria och klåda.
Hunden fick kortison och symtomen avklingade då snabbt.
De makrocykliska laktonerna har hos parasiterna en affinitet för GABA- och glutamatreglerade inhibitoriska kloridjonkanaler i nerver. Hos däggdjur begränsar blod-hjärnbarriären upptaget av de makrocykliska laktonerna i CNS. I de
fall där hundar reagerar med neuronala symtom antar man
att en så stor mängd substans har passerat över blod-hjärnbarriären att detta framkallat en effekt på den inhibitoriska
GABA-reglerade neuronala transmission som finns i hjärnan hos däggdjur. Upptaget av de makrocykliska laktonerna
över blod-hjärnbarriären begränsas av p-glykoproteinpumpen. Man har sett att vissa colliehundar kan vara särskilt
känsliga för en del makrocykliska laktoner (främst ivermektin). Dessa hundar har en mutation i den gen som kodar för
p-glykoprotein (mdr1-genen), vilket gör att mer substans
passerar blod-hjärnbarriären jämfört med hundar som inte
har denna mutation.
Det finns 16 rapporter för hundar som behandlats med
Bravecto tuggtabletter (fluralaner), som är ett systemiskt
verkande medel mot loppor och fästingar. I de flesta rap-
14
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
porterna meddelas att hundarna reagerat med diarré, ibland
vattentunn eller blodig, samt inappetens och kräkningar.
Symtomen kom efter någon dag upp till en vecka och varade
som regel ett par dagar. Det anges i FASS Vet och produktresumén för Bravecto att kliniska studier har visat övergående gastrointestinala reaktioner som diarré, kräkning, aptitlöshet och dreglande hos 1,6 % av behandlade hundar.
Det finns tre biverkningsrapporter för Certifect spot-on,
som är ett medel mot ektoparasiter hos hund. Certifect
innehåller amitraz, fipronil och (S)-metopren. En hund blev
vinglig, ostadig och mycket trött flera timmar efter applikationen. En hund blev svajig i bakdelen och låg mycket. Den
återhämtade sig inom ett dygn. En hund blev döv under
cirka två dagar efter behandlingen. Trötthet och vinglighet
kan troligen relateras till en effekt av amitraz. Denna substans verkar hos artropoder som en agonist till presynaptiska
oktopaminreceptorer, som är homologa till de presynaptiska
alfa-2-receptorerna hos vertebrater. I de fall biverkningar fås
av amitraz ses symtom som liknar de terapeutiska effekterna
av alfa-2-receptoragonister (såsom medetomidin). I dessa
fall kan alfa-2-receptorantagonisten atipamezol användas
som antidot. Vad som gjorde att en hund reagerade med
övergående dövhet är oklart.
”Hundar kan vara mycket
känsliga för de negativa
effekterna av NSAID”
Rörelseapparaten
De rapporter som finns inom gruppen Rörelseapparaten
(grupp QM) rör alla NSAID-preparat. De NSAID som
finns med i rapporteringen är meloxicam (21 rapporter),
karprofen (11 rapporter), firocoxib (4 rapporter), robenacoxib (2 rapporter) och natriumpentosanpolysulfat (1 rapport). Hos de flesta hundarna sågs kräkningar och diarréer,
som i många fall var blodblandade. Hundarna återhämtade
sig som regel, ofta efter intensivbehandling, men sju av
hundarna dog eller avlivades i dålig kondition.
Hundar kan vara mycket känsliga för de negativa effekter
som NSAID kan ge. Skador på mag-tarmslemhinnan är
därvid de vanligaste biverkningarna. Som nämnts är de huvudsakliga farmakologiska (positiva) egenskaperna hos
NSAID relaterade till substansernas primära verkningsmekanism, som är en hämning av cyklooxygenas (COX-1 och
COX-2). Man kan vid sidan av de önskade effekterna av
NSAID få effekter på andra vävnader där NSAID har en
funktion, vilket kan resultera i biverkningar. I mag-tarmslemhinnan är COX-1 ansvarigt för syntesen av prostaglandiner som hämmar syrasekretion och ökar mukusproduktion och därigenom skyddar slemhinnan. Om NSAID
hämmar COX-1 i mag-tarmslemhinnan kan det orsaka dyspepsi, illamående, kräkningar och diarré, och i en del fall
även ulcerationer och erosioner. Andra biverkningar som
kan ses hos hund som behandlas med NSAID är njurskador,
leverskador och blödningar.
NYHE TER OCH R APPORTER
Foto: Shutterstock.
Nervsystemet
Biverkningarna inom gruppen Nervsystemet (grupp QN)
rör hundar som fått sedativa medel, såsom alfa-2-receptoragonisterna medetomidin och dexmedetomidin, analgetika,
såsom opioiderna butorfanol och metadon, anestetika, såsom
propofol, eller antiepileptika, såsom imepitoin. Exempel på
biverkningar som rapporterades är cirkulationssvikt, bleka
slemhinnor och andningsuppehåll. Det finns i den tidigare
biverkningsrapporteringen ett avsevärt antal rapporter om
allvarliga reaktioner hos hundar som fått dessa preparat.
Ögon och öron
Inom gruppen Ögon och öron (grupp QS) finns fem rapporter om hundar som fått kraftigt nedsatt hörsel eller blivit
döva efter behandling med antiinfektiva örondroppar (Canaural vet i 3 fall; Surolan vet i 1 fall; Otomax vet i 1 fall). Det
finns i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen flera
rapporter om hörselnedsättning och dövhet efter behandling
med antiinfektiva örondroppar. Orsaken till hörselnedsättningen är inte känd, men en trolig mekanism är att preparaten framkallar reaktioner i ytter- eller mellanörat som gör att
ljud inte förmedlas in till innerörat (konduktiv hörselnedsättning). Detta kan framkallas av inflammation i ytter- eller
mellanörat (otitis externa eller otitis media), allergi med
vätska i mellanörat (serös otitis media), förtjockning eller
sklerotisering av trumhinnan (membrana tympani) eller stelhet i benkedjan i mellanörats ben (hammaren, städet och
stigbygeln) (osteoskleros). En direkt skada på hårcellerna
eller andra strukturer i innerörat eller på hörselnerven är
även en möjlighet. Det är känt att detta kan framkallas av en
del läkemedel, till exempel aminoglykosidantibiotika och
polymyxin B när dessa når innerörat via den systemiska cirkulationen.
Katt
Immunologiska medel
Liksom hos hund rapporterades hos katt de flesta biverkningarna för vacciner (grupp QI). De basvacciner som ges till
katt skyddar mot kattpest och kattsnuva. Kattpest orsakas av
kattens parvovirus (felint parvovirus = felint panleukopenivirus). Kattsnuva är ofta komplex med sjukdomsframkallande
virus, såsom herpesvirus (felint herpesvirus = felint rhinotrakeitisvirus) och calicivirus (felint calicivirus), och även bakterier såsom mykoplasma och bordetella.
Biverkningsrapporteringen visar att de negativa effekterna
hos katter vid vaccination i de flesta fallen kan relateras till
överkänslighetsreaktioner (anafylaktiska reaktioner; anafylaxi). Dessa reaktioner erhålls huvudsakligen i vävnader som
är i kontakt med kroppsytor, det vill säga mag-tarmkanal,
hud och andningsvägar. Hos katt ses oftast effekter på magtarmkanalen, med diarré och kräkningar. Vanligt är även
reaktioner från huden (angioödem) och ibland ses också
symtom från andningsvägarna (rinit och dyspné). Den allvarligaste formen av anafylaktisk reaktion, det vill säga anafylaktisk chock, innefattar som huvudsymtom en kardiovaskulär kollaps, som betingas av en allmän vasodilatation.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
15
NYHE TER OCH R APPORTER
Det finns sex rapporter där kattungar fått tecken på artrit
efter att ha vaccinerats med vacciner som innehåller en caliciviruskomponent. Det finns i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen, liksom i litteraturen, många meddelanden om att kattungar kan drabbas av artriter i samband
med vaccinering mot calicivirusinfektion. Det är också välkänt att infektioner med calicivirus kan ge artriter hos
kattungar. Mekanismen för artriterna antas involvera en
deponering i synovialmembranen i lederna av immunkomplex mellan calicivirusproteiner (som katterna exponeras för
via vaccin eller via infektion) och antikroppar som bildas
mot dessa proteiner. Detta ger upphov till en inflammatorisk
process som resulterar i artrit.
Beträffande de kattraser som finns med i rapporteringen:
det finns 13 rapporter för ragdoll, 11 rapporter för huskatt,
2 rapporter för respektive perser och norsk skogkatt och en
rapport vardera för respektive devon rex, europé, main
coon, siames, sokoke och en icke angiven ras. Det finns
sedan tidigare ett avsevärt antal svenska rapporter om vaccinationsreaktioner hos ragdoll. Ragdoll är en populär
raskatt i Sverige och det kan därför vara svårt att avgöra om
det stora antalet ragdolls med biverkningar utgör en reell
ökning eller ej, men det kan tyda på att denna kattras har
en särskild benägenhet att drabbas av reaktioner i samband
med vaccinationer.
”Det är välkänt att katter
är mycket känsliga för
permetrin”
Antiparasitära medel
Inom gruppen Antiparasitära medel (grupp QP) finns fem
rapporter för Seresto vet halsband som innehåller pyretroiden flumetrin samt imidakloprid som aktiva komponenter.
Exempel på symtom som sågs var balansrubbningar samt
klåda, sår och fukteksem på platsen för halsbandet.
I en rapport meddelas att en katt av misstag fick Exspot vet spot-on (permetrin) av djurägaren. Detta upptäcktes
snabbt och katten tvättades med en detergent. Dagen därpå
var katten letargisk och hade anorexi. Den återhämtade sig
sedan. Det är välkänt att katter är mycket känsliga för permetrin och att det är kontraindicerat att ge Exspot vet till
detta djurslag (vilket anges på förpackningen och i produktinformationen).
Rörelseapparaten
För NSAID finns åtta rapporter rörande katter som fått
Metacam för katt oral suspension (meloxicam). Exempel på
symtom som rapporteras hos de behandlade katterna var
nedsatt allmäntillstånd, kräkning, konstipation och njurskada. I några fall var det oklart om de observerade symtomen var relaterade till Metacambehandlingen eller kunde ha
annan orsak.
16
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
Hormoner
Det finns fyra rapporter för katter som behandlats med tiamazol (Felimazol vet) mot hypertyreoidism. Exempel på
symtom som katterna visade är inappetens, fukteksem runt
ögon och öron samt klåda, sår och svullnader i huvudet och
på benen. Det anges i FASS Vet och i produktresumén att
Felimazol vet i sällsynta fall kan ge biverkningar, såsom
kräkningar, håglöshet och hudbiverkningar (klåda och sår),
samt hematologiska avvikelser.
Kanin
Fyra biverkningsrapporter rör kaniner som vaccinerats med
ett vaccin (Nobivac Myxo-RHD) mot akut virushepatit
(rabbit viral haemorrhagic disease) och myxomatos. Vaccinet
innehåller levande myxomavirus som uttrycker kapsidproteingenen för virushepatit. I en rapport meddelas att en av
två vaccinerade kaniner elva dagar efter en vaccination med
Nobivac Myxo-RHD fick svullna ögonlock och svullen
vulva. Kaninen hade också en knöl på injektionsstället. Allmäntillståndet var gott och kaninen återhämtade sig fullständigt. I en rapport meddelas att en av femtio kaniner som
vaccinerades med Nobivac Myxo-RHD, efter cirka ett dygn
blev slö, tappade aptiten och blev svullen runt ögonen och
könsöppningen. Kaninen blev återställd. I en annan rapport
meddelas att bland femton kaniner som vaccinerades med
Nobivac Myxo-RHD sågs hos fyra kaniner blefarit samt
purulent nos- och ögonflöde som började cirka en till två
veckor efter vaccinationerna. En annan kanin fick kraftig
dyspné och dog elva dagar efter vaccinationen med Nobivac
Myxo-RHD. Det anges i FASS Vet och i produktresumén
för Nobivac Myxo-RHD att lindriga tecken på myxomatos i
mycket sällsynta fall kan förekomma inom tre veckor efter
vaccination. Symtom på myxomatos hos kanin är bland annat
svullnad runt ögonen, purulent ögonflöde och svullna könsdelar. De biverkningsspektra som beskrivs i rapporterna ovan
där kaninerna visade lindriga symtom, beskrivs i FASS Vet
och i produktresumén för Nobivac Myxo-RHD. Det är
möjligt att de kaniner som visade allvarliga symtom på myxomatos kan ha smittats innan immunitet hunnit utvecklas.
Fågel
I en rapport meddelas att i en flock om 56 rasfjäderfän som
vaccinerades mot infektiös laryngotrakeit, där vaccinet i enlighet med instruktionen administrerats som ögondroppar,
fick hälften av hönsen konjunktivit, med irritation, hyperemisk konjunktiva, ökad vätskeproduktion samt ihopklibbade ögonlock. Hönsen baddades i ögonen med koksalt
och samtliga djur tillfrisknade utan men.
En rapport rör en undulat som tre timmar efter en injektion med det antiparasitära medlet Noromectin vet (ivermektin) blev somnolent och dog dagen därpå.
Reaktioner hos människa
Det finns tio rapporter där människor fått negativa reaktioner till följd av exponering för preparat registrerade för veterinärmedicinskt bruk. Sju rapporter rör djurägare som
kommit i kontakt med Scalibor vet halsband. Exempel på
NYHE TER OCH R APPORTER
reaktioner är klåda på huden och i ögonen, domningskänsla
eller brinnande känsla i ansiktet, muskelsmärta, urtikaria,
huvudvärk och illamående. Symtomen har som regel avklingat sedan Scaliborhalsbanden tagits av hundarna. Det är
troligen oftast fråga om allergiska reaktioner.
En rapport rör en pojke som klappade sin hund på den
plats där den fått Frontline spot-on. Efter cirka en timme
blev handflatan svullen och blåaktig. Reaktionen gick över
efter cirka en timme. Det handlar troligen även i detta fall
om en allergisk reaktion.
En svinbonde injicerade av misstag ett grisvaccin (Ingelvac CircoFLEX, Ingelvac MycoFLEX) på sig själv och fick då
en senskideinflammation.
”Man är särskilt observant på
nya preparat under de första
åren efter introduktionen”
En djurägare som hade två hundar med skabb behandlade sina
hundar med Sebacil vet kutan lösning (foxim), som är en kolinesterashämmare (en organisk fosforförening). Hon hällde
även lite Sebacil vet på golvet och på möblerna, bland annat på
en soffa där hon sov. Efter tre månader började djurägaren få
huvudvärk och kände domningar, muskelsvaghet, tics i ansiktet och stickningar i huden, som kan ha ett samband med
Sebacil-användningen. Det finns dock andra möjliga orsaker till symtomen och sambandet är därför osäkert.
Avslutning
Godkännande och registrering av läkemedel föregås av
omfattande farmakologiska och toxikologiska undersökningar. Ändå är det av tekniska skäl endast möjligt att vid
introduktionen av nya läkemedel ha klarlagt de vanligaste
biverkningarna. Sådana som inträffar sällan eller som är
specifika för vissa djurslag eller raser inom ett djurslag kan
ibland endast upptäckas i samband med den praktiska terapin. Vid granskningen av biverkningsrapporterna är man
därför särskilt observant på nya preparat under de första
åren efter introduktionen.
Man gör också vid granskningen av biverkningsrapporterna en kausalitetsbedömning, det vill säga en uppskattning
av hur troligt det är att de symtom som man ser hos djuret är
relaterade till det läkemedel som getts eller om symtomen
kan ha en annan orsak. Man tar härvid hänsyn till flera faktorer, såsom förekomst av kliniska och patologiska karakteristika (baserat på tidigare kunskap om preparatet), association i tid mellan behandling och negativa reaktioner, samt
uteslutning av andra orsaker än läkemedlet till de iakttagna
symtomen (till exempel en fortsatt sjukdomsutveckling).
Det finns för veterinärer, liksom för viss personal inom
human hälso- och sjukvård, en författningsmässig skyldighet att rapportera vissa biverkningar. För veterinärer anges
detta i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2012:15) om
säkerhetsövervakning av läkemedel som används på djur,
13§. Även djurägare och andra personer som har hand om
djur kan rapportera biverkningar. Rapporteringen av läkemedelsbiverkningar innebär möjligheter att upptäcka nya
biverkningar hos djur och att bevaka kända negativa läkemedelseffekter. Rapporteringen av biverkningar utgör således
ett viktigt instrument för att minimera riskerna för negativa
läkemedelseffekter.
Nytt lanseringsdatum för nya licenssystemet
Läkemedelsverket och eHälsomyndigheten (tidigare
Apotekens Service AB) har sedan 2013 ett regeringsuppdrag att ta fram ett elektroniskt system för licensansökningar. Lanseringen av den nya kommunikationslösningen, tidigare planerad till hösten 2014, kommer att
ske den 1 oktober 2015.
medelsverket och eHälsomyndigheten har i samråd med
Apoteksföreningen beslutat att nytt lanseringsdatum för den
nya kommunikationslösningen blir den 1 oktober 2015.
Ytterligare information finns på w ww.lv.se/licens samt
i artikeln ”Nytt IT-stöd för licensansökningar försenat” i
Information från Läkemedelsverket 2014 nummer 5.
Projektet försenades då det visat sig mer komplext än förväntat vilket resulterade i att kompletterande utveckling behövde
göras. Denna kompletterande utveckling är nu klar. Läke-
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
17
NYHE TER OCH R APPORTER
Läkemedelssubstanser vanliga i kosttillskott
för förbättrad potens
Många svenska butiker inriktade på erotik och sexleksaker säljer produkter som marknadsförs med påståendet
att de kan förbättra den manliga potensen. Läkemedelsverkets analyser visar dock att produkterna ofta innehåller läkemedelssubstanser som sildenafil, tadalafil,
dapoxetin eller flibanserin.
Bakgrund
Läkemedelsverket och andra myndigheter, både nationellt
och internationellt, har under det senaste decenniet kontinuerligt uppmärksammat problemet med att kosttillskott
som sägs förbättra den sexuella potensen innehåller läkemedelssubstanser. Produkterna marknadsförs med påståendet
att bara innehålla växtextrakt eller till exempel arginin, men
laborativa analyser visar att produkterna även innehåller läkemedelssubstanser som sildenafil, tadalafil eller vardenafil.
Kontroll av produkter på den svenska
marknaden
För att undersöka förekomsten av den här typen av produkter på den svenska marknaden genomförde Läkemedelsverket först ett mindre tillsynsprojekt under 2013. Sju produkter köptes in och analyserades vid Läkemedelsverkets
laboratorium. Av dessa produkter innehöll fem odeklarerade
läkemedelssubstanser.
Utifrån resultatet av detta mindre projekt genomfördes
under 2014 ett större tillsynsprojekt tillsammans med tre
kommunala kontrollmyndigheter för livsmedel. I projektet
gjordes dels en kartläggning av den svenska marknaden för
den här typen av kosttillskott, och dels analyserades produktprover laborativt. Utifrån ett riskbaserat urval köptes
tretton olika produkter in för laborativ analys (Figur 1).
Analyserna visade att det i nio av de tretton produkterna
fanns odeklarerade läkemedelssubstanser. Bland annat identifierades sildenafil, tadalafil och dapoxetin (se Tabell I för
en sammanställning av resultaten). En av produkterna var
riktad till kvinnor och analyserna visade att produkten
innehöll substansen flibanserin. Flibanserin ingår inte i
något godkänt läkemedel, men har prövats i kliniska studier
för nedsatt sexuell lust hos premenopausala kvinnor.
Säkerhetsproblem
Godkända läkemedel med sildenafil och tadalafil är receptbelagda i Sverige. Utöver den välkända biverkningsprofilen
rekommenderas patienter med erektil dysfunktion genomgå
läkarundersökning innan eventuell läkemedelsbehandling
18
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
påbörjas. Detsamma gäller vid behandling med dapoxetin
mot prematur ejakulation. I studierna av flibanserin var de
vanligaste biverkningarna sömnighet, trötthet, yrsel och illamående. Även en dosberoende förekomst av svimning
rapporterades, även om resultaten inte var konklusiva.
Rapportera biverkningar
Utifrån kunskapen om att kosttillskott för förbättrad potens
kan innehålla odeklarerade läkemedelssubstanser är det i
patientkontakten bra att ha detta i åtanke om patienten har
biverkningar av oklar härkomst. Att kosttillskott innehåller
odeklarerade läkemedelssubstanser är ett allvarligt hälsoproblem och i arbetet med att hitta dessa olagliga produkter
har Läkemedelsverket ett nära samarbete med kontrollmyndigheterna för livsmedel. Misstänkta fall bör anmälas till
Livsmedelsverket, registrator@slv.se (tänk dock på att avidentifiera personuppgifter då Livsmedelsverket inte täcks av
sekretesskyddet för patientuppgifter).
Läs hela rapporten från tillsynsprojektet på Läkemedelsverkets webbplats: www.lakemedelsverket.se/overgripande/
Publikationer/Rapporter/Kontroll-av-lakemedelsprodukter-och-narkotika/
Figur 1. Analyserade produkter.
Foto: Läkemedelsverket.
NYHE TER OCH R APPORTER
Tabell I. Sammanställning av resultat av laborativa analyser.
Produktnamn
Odeklarerade ämnen
Mängd
Man Power, prov 1
Dapoxetin
Dithiodesmetylcarbodenafil
Desmetylcarbodenafil
8,7 mg/dos
39 mg/dos
8 mg/dos
Man Power, prov 2
Dapoxetin
Dithiodesmetylcarbodenafil
Desmetylcarbodenafil
6,8 mg/dos
38 mg/dos
11 mg/dos
Man Power, prov 3
Dapoxetin
Dithiodesmetylcarbodenafil
Desmetylcarbodenafil
9 mg/dos
35 mg/dos
9 mg/dos
POWERcaps, prov 1
Dithiodesmetylcarbodenafil
Desmetylcarbodenafil
45 mg/dos
7 mg/dos
POWERcaps, prov 2
Dithiodesmetylcarbodenafil
Desmetylcarbodenafil
46 mg/dos
5 mg/dos
Vita Gra, prov 1
Tadalafil
24 mg/dos
Vita Gra, prov 2
Tadalafil
14 mg/dos
Cupidra
Aminotadalafil
57 mg/dos
POWER strips, prov 1
Tadalafil
7 mg/dos
POWER strips, prov 2
Tadalafil
7 mg/dos
Maximum
Sildenafil
Tadalafil
134 mg/dos
17 mg/dos
Desire, prov 1
Flibanserin
52 mg/dos
Desire, prov 2
Flibanserin
44 mg/dos
Desire, prov 3
Flibanserin
44 mg/dos
POWERtabs
Dithiodesmetylcarbodenafil
Desmetylcarbodenafil
42 mg/dos
7 mg/dos
Gold Max
Aminotadalafil
ca 16 mg/dos
eXXTREME libido caps
Inga läkemedelssubstanser påvisade
–
eXXTREME power caps
Inga läkemedelssubstanser påvisade
–
Max Hard
Yohimbin påvisat
Dos ej fastställd
Vitalizer, prov 1
Inga läkemedelssubstanser påvisade
–
Vitalizer, prov 2
Inga läkemedelssubstanser påvisade
–
En film om växtbaserade läkemedel
Läkemedelsverket har tagit fram en kort film (25 minuter) som tar upp det viktigaste om växtbaserade läkemedel.
Filmen riktar sig till dig som är förskrivare.
Se filmen om växtbaserade läkemedel på www.lakemedelsverket.se, fliken Hälso- & sjukvård.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
19
NYHE TER OCH R APPORTER
Läkemedelsverkets hantering av jävsfrågor
vid anlitande av externa experter
När Läkemedelsverket anlitar experter begärs jävsdeklarationer in och bedöms i syfte att förhindra att det
uppkommer situationer där en expert inte agerar sakligt
och opartiskt.
Läkemedelsverket anlitar varje år ett flertal externa experter,
bland annat vid framtagande av behandlingsrekommendationer och som författare till Läkemedelsboken. Vidare
finns det två vetenskapliga råd, ett human- och ett veterinärmedicinskt, knutna till myndigheten.
Jävsdeklarationer begärs in och bedöms
Som statlig myndighet måste Läkemedelsverket leva upp till
de grundlagsskyddade kraven på saklighet och opartiskhet.
Detta gäller inte bara i den verksamhet som bedrivs med
anställd personal utan även när myndigheten anlitar externa
experter. I vissa fall är experterna dessutom så involverade i
Läkemedelsverkets verksamhet att de omfattas av reglerna
om jäv i förvaltningslagen (1986:223).
Vad påverkar bedömningen?
Innan en expert anlitas eller en ledamot utses i de vetenskapliga råden begär Läkemedelsverket in en deklaration där
experten redovisar kopplingar till företag och organisationer. Deklarationen bedöms av jurister och representanter
från den verksamhet som ska anlita experten innan uppdraget påbörjas. Bedömningarna görs med utgångspunkt från
det tänkta uppdraget och karaktären av den eventuella
kopplingen till företaget eller organisationen. För det fall
uppdraget inte innefattar några ställningstaganden som ger
ekonomisk påverkan för företag kan fler kopplingar tillåtas
än om uppdraget har till syfte att ge rekommendationer
kring vissa läkemedel. Om flera personer arbetar tillsammans med uppdraget, som till exempel vid framtagande av
behandlingsrekommendationer, kan vissa kopplingar accepteras som inte skulle ha godkänts om experten hade arbetat ensam med uppdraget. Vidare är det viktigt när en
grupp experter anlitas för ett gemensamt uppdrag att det
görs en samtidig bedömning av expertkollektivet så att inte
merparten av experterna har kopplingar till samma företag.
För en enskild expert kan det dessutom vara så att bedömningen underlättas av att det finns bindningar till flera företag än om uppdrag endast utförs för ett företag.
Generellt kan sägas att föreläsningar, framtagande av informationsmaterial och deltagande i kliniska prövningar
bedöms mildare än deltagande i så kallade Advisory Boards
20
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
eller referensgrupper som är rådgivande till läkemedelsföretag. Det är dock alltid omständigheterna i det enskilda fallet
som avgör om en expert kan anlitas eller inte. Faktorer som
har betydelse för bedömningen är om uppdraget för företaget eller organisationen är pågående, när det har avslutats,
hur stor ersättning som har betalats ut och vem som mottagit betalningen. Vidare har det betydelse om uppdraget hos
företaget har varit av generell karaktär eller avser produkter
som berörs av uppdraget vid Läkemedelsverket.
Som nämnts ovan har innehållet i det tänkta uppdraget
vid myndigheten betydelse för vilken bedömning som görs.
Detta innebär alltså att bedömningarna kan skilja sig åt mellan olika uppdrag vid samma myndighet. En person som till
exempel har accepterats som ledamot i ett vetenskapligt råd
kan vara jävig i förhållande till ett annat uppdrag vid myndigheten. För de vetenskapliga rådens del har till exempel
vissa uppdrag i Advisory Boards accepterats och jävsproblematiken istället lösts genom restriktioner som innebär att
ledamoten kan behöva lämna mötet när vissa frågor diskuteras. Eftersom det är uppdraget som styr är det också möjligt
att bedömningarna skiljer sig åt mellan olika myndigheter.
Att en expert blir accepterad av en myndighet innebär alltså
inte att det är oproblematiskt med liknande uppdrag hos en
annan myndighet.
”Omständigheterna i det
enskilda fallet avgör om en
expert kan anlitas eller inte”
Samverkan med andra myndigheter
Läkemedelsverket deltar i ett samarbete med Socialstyrelsen,
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV), Inspektionen för vård och omsorg (IVO), Folkhälsomyndigheten,
E-hälsomyndigheten, Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU), Livsmedelsverket och Statens veterinärmedicinska anstalt (SVA) angående jävsdeklarationer och
informationstexter. Nätverket träffas cirka fyra gånger per år
för att diskutera uppkomna jävsfrågor. I gruppen ingår både
jurister och sakkunniga från myndigheterna.
NYHE TER OCH R APPORTER
Avvikelser ska markeras med ”obs” på receptet
Läkemedelsverkets föreskrifter LVFS 2009:13 reglerar
bland annat hur förskrivning och utlämnande av läkemedel på apotek ska gå till. Den 1 mars 2015 trädde nya
ändringar i kraft. Bland annat ska förskrivaren nu markera på receptet om användningen avviker från läkemedlets godkända indikation. Detta gäller alla läkemedel
och inte enbart preventivmedel som det felaktigt har
rapporterats om.
Alla läkemedel godkänns för en eller flera specifika indikationer. Godkännandet baseras bland annat på vilka patientgrupper man har studerat läkemedlet på, till exempel med
avseende på ålder och sjukdomstillstånd. Den godkända indikationen finns dokumenterad i läkemedlets produktresumé (SmPC).
I Sverige har legitimerade läkare rätt att förskriva läkemedel även utanför den godkända indikationen om det finns
stöd för användningen utifrån vetenskap och beprövad erfarenhet. Denna praxis benämns vanligen ”fri förskrivningsrätt”. Läkaren tar då ett större personligt ansvar för att patienten får en behandling som är verksam, och inte utsätts
för onödiga risker.
Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2009:13) om förordnande och utlämnande av läkemedel och teknisk sprit beskriver bland annat de regler som gäller vid förskrivning av läke-
medel och expediering av läkemedel på apotek. Föreskrifterna
har ändrats genom ändringsföreskriften LVFS 2014:14. De
flesta ändringarna trädde i kraft den 1 mars 2015.
Tidigare har förskrivaren varit skyldig att markera recept
med ett ”obs” när doseringen avvikit från läkemedlets godkännande. Denna markering ska nu även anges på receptet
för alla avvikelser från läkemedlets godkända indikationer.
Liksom tidigare gäller detta alla läkemedel.
I föreskriften (LVFS 2009:13) beskrivs detta så här: 3 kap.
5 § Förskrivaren ska med ordet ”obs” markera på receptet om
användningen eller doseringen av läkemedlet avviker från
läkemedlets godkännande.
Farmaceuten som lämnar ut läkemedlet på apoteket har
skyldighet att granska receptet, för att säkerställa att till exempel dosangivelse och användningsområde är korrekt och
att inga interaktionsproblem förväntas uppstå.
Markeringen ”obs” är en signal från förskrivaren att avvikelsen från den godkända indikationen är avsiktlig. Förskrivaren behöver då inte kontaktas i samband med expedieringen. Förändringen i föreskriften syftar till att underlätta
utlämnandet av läkemedel på apoteken, och att säkerställa
att patienten får en korrekt och säker läkemedelsbehandling utan onödigt dröjsmål. Se även LVFS 2009:13 på
www.lakemedelsverket.se under fliken Lagar och regler.
Rätt användning av antibiotika och miljökrav
på tillverkningen är avgörande
Läkemedelsverket har tillsammans med ett tjugotal
svenska myndigheter – under ledning av Socialstyrelsen
och Jordbruksverket – tagit fram en nationell handlingsplan mot antibiotikaresistens och vårdrelaterade infektioner. Viktiga insatser är fortsatt korrekt användning
av antibiotika och tydligare miljöhänsyn i reglerna för
läkemedel.
Läkemedelsverket deltar i det gemensamma arbetet utifrån
sitt sektorsansvar inom miljö och breda ansvar inom produktområden som läkemedel, kosmetika och medicintekniska produkter.
– Korrekt användning av antibiotika är den viktigaste
frågan för att minska antibiotikaresistens, säger Agneta Aust
Kettis, infektionsläkare och utredare på Läkemedelsverket.
Detta är en fråga som redan engagerar patienter, läkare, veterinärer och många andra grupper.
Läkemedelsverket lade 2011 fram ett förslag till regeringen om hur EU:s miljökrav vid läkemedelstillverkning kan
skärpas. Detta är ett av många exempel på hur man kan arbeta via lagstiftning för att öka fokus på hållbar utveckling
inom området.
– Vi arbetar intensivt med att få in ökad miljöhänsyn i
lagstiftning och regelverk för läkemedel, säger Susanne
Zakrisson, ansvarig för miljö och läkemedel vid Läkemedels-
verket. Detta är en fråga där vi arbetar inom Sverige såväl
som i internationella sammanhang.
Läkemedelsverkets utmaningar
och uppdrag
I den gemensamma handlingsplanen finns en rad insatser
som ligger inom Läkemedelsverkets ansvarsområden:
• Arbeta för att ökad miljöhänsyn införs i EU:s läkemedelslagstiftning och internationellt senast år 2020 med
målet att begränsa utsläpp av aktiva substanser vid läkemedelstillverkning.
• Systemen för insamling och destruktion av kasserade
läkemedel behöver optimeras. Dialog med berörda aktörer har initierats avseende information kring läkemedelskassation.
• Det är viktigt att ingredienser eller konserveringsmedel
som skulle kunna orsaka antibiotikaresistens undviks i
kosmetiska produkter. Detta behöver understrykas i
kontakten med branschen.
• Befintliga branschriktlinjer för häst samt hund och katt
kompletteras vid behov. Fördjupade riktlinjer utarbetas
vid expertmöten.
• Möjligheten till automatisk uppföljning av veterinärers
förskrivning och rekvisition av antibiotika behöver utredas, särskilt de för vilka förskrivningsrätten begränsats.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
21
NYHE TER OCH R APPORTER
•
Man behöver säkerställa att rapportering av försäljning
av djurläkemedel från apotek till eHälsomyndigheten
är fullständig genom tillsyn och kvalitetssäkring av
rapporterad statistik.
Bristande tillgång på vissa antibiotika för veterinärt
bruk som behövs i terapiarsenalen behöver kartläggas i
dialog med veterinärmedicinsk och humanklinisk expertis. Eventuell bristande tillgång behöver diskuteras
med läkemedelsindustrin.
Bidra i arbetet med samnordisk märkning av förpackningar och verka för att i framtiden vid angelägna fall
möjliggöra undantag från krav på svensk förpackningstext.
Utveckla bedömningskriterierna för licensansökan så
att mer fördelaktiga egenskaper vad gäller risk för resistensutveckling för licensläkemedlet kan vara grund
för ett beviljande – om det icke godkända läkemedlet
har bättre egenskaper än det godkända ska licens kunna
beviljas.
Regelbunden uppföljning och revision av behandlingsrekommendationer för vanliga infektioner i primärvården.
Verka för att stävja illegal handel med antibiotika.
Kommunikation om hur man handlar läkemedel på rätt
sätt behöver främjas.
Verka för att godkända antibiotika finns tillgängliga för
direktexpediering på den svenska marknaden för vanliga
och allvarliga infektionssjukdomar.
Upprätta en nationell och helst nordisk lista över antibiotika som är önskvärda men svåra att få tag på, samt
bilda en samverkansgrupp för detta ändamål.
•
•
•
•
•
•
•
Kunskap ett verktyg mot antibiotikaresistens
Inom området vanliga infektioner i öppenvården har Läkemedelsverket, i samarbete med bland annat Strama (Samverkan mot antibiotikaresistens) och Folkhälsomyndigheten
(tidigare Smittskyddsinstitutet), under den senaste tioårsperioden tagit fram kunskapsunderlag och rekommendationer:
• Halsfluss
• Öroninflammation
• Bihåleinflammation
• Nedre luftvägsinfektioner
• Nedre urinvägsinfektioner hos kvinnor
• Hud- och mjukdelsinfektioner
• Antibiotikaprofylax i tandvården
• Antibiotikabehandling i tandvården
• Behandling av akne
• Sexuellt överförbara bakteriella infektioner
• Behandlingsrekommendationer har också under de senaste åren tagits fram för korrekt dosering av antibiotika till gris, nötkreatur och får. En motsvarande rekommendation för häst är under utarbetande vilket
innebär att en av de målsättningar som anges i planen
redan håller på att förverkligas.
Läkemedel i miljön ökar problemet
Handlingsplanen belyser även hur läkemedel och antimikrobiella ämnen i miljön kan förvärra situationen med antibiotikaresistens. Läkemedelsverket arbetar såväl nationellt
22
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
som internationellt för att förbättra regelverk och sätta mål
avseende läkemedel och miljö. Miljökrav vid läkemedelstillverkning, strategier mot antibiotikaresistens och regeringens nationella läkemedelsstrategi är några exempel.
Läkemedelsverket bidrar även med att lyfta miljöns betydelse för utveckling av antimikrobiell resistens vid den stora
internationella konferensen Uppsala Health Summit 2015,
som äger rum i juni. Mötet har temat ”A World Without
Antibiotics” och riktar sig till intressenter och beslutsfattare
världen över. Se även www.uppsalahealthsummit.se.
Resistens mot antibiotika
Att bakterier utvecklar resistens mot antibiotika är ett av vår
tids största folkhälsoproblem. Bristen på effektiva antibiotika
försvårar och försenar behandlingen av vanligt förekommande infektioner. Ökad dödlighet, förlängda vårdtider och
ökade välfärdskostnader medför stor belastning på sjukvården (WHO, 2014).
Bakteriell resistensutveckling är inget nytt fenomen. Resistenta bakterier förekommer naturligt eftersom andra mikroorganismer alltid producerat antibakteriella ämnen. Resi­
stensgenerna hos bakterier i miljön tros därför kunna utgöra
en reservoar för överföring till sjukdomsalstrande bakterier.
Vatten är det viktigaste mediet i den yttre miljön där antibiotikaresistens kan uppstå och spridas. Sannolikheten för att
resistens överförs mellan bakterier och sprids ökar då olika
bakterier möts och kontinuerligt utsätts för antibiotika.
När det gäller utsläpp av antibiotika finns dels en direkt
effekt på lokala mikrobiella samhällen, dels en indirekt risk
för människor. Risken är att utsläppen driver på utveckling
och spridning av resistenta bakterier. Detta är ett uppmärksammat problem både i Sverige och internationellt eftersom
de flesta av dagens reningsverk inte är anpassade för att ta
hand om antibiotikarester (eller läkemedel över huvud taget).
Resistenta bakterier tenderar att sprida sig globalt – var resistensen utvecklas spelar därför mindre roll på sikt.
Även ansamlingar av antibakteriella ämnen i vattenmiljöer gynnar sannolikt utvecklingen av resistenta bakterier.
Forskning pågår för att ta fram mer information om i vad
mån utsläpp av antibakteriella ämnen och metaller ger en
ökad spridning av antibiotikaresistens i miljön. Om ett
bakteriesamhälle exponeras för ett antibakteriellt ämne
kommer bakterier som är resistenta mot just detta ämne att
överleva.
Vidare kan överföring av resistens mellan olika bakterier
ske genom utbyte av plasmider när dessa innehåller DNA
som ändrats så att det kodar för resistens. Resistens genom
dessa mekanismer kan uppkomma i olika miljöer där halterna av biocider är högre, till exempel i och utanför reningsverk.
Att den snabba resistensutvecklingen globalt är ett resultat av den omfattande och ibland felaktiga användningen av
antibiotika står klart. De senaste åren har antibiotikarester i
miljön uppmärksammats alltmer som en möjlig riskfaktor
för resistensutveckling vid sidan av användningen hos djur
och människor.
Se även ”Myndighetsgemensam handlingsplan ska
minska antibiotikaresistensen” på www.socialstyrelsen.se
under fliken Nyheter.
?
F R ÅG O R T I L L L Ä K E M E D E L S V E R K E T
Frågor till Läkemedelsverket
Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp
några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på
denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området.
De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument
som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom.
Har du en fråga? Vi nås via e-post registrator@mpa.se eller telefon 018-17 46 00. Växeln är
öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 8.00–20.00.
Jag brukar använda sökfunktionen Läkemedelsfakta
på er webbplats men får inga träffar när jag söker på
vissa hjälpämnen. Vad kommer det sig?
Hur gör personer som ska resa hem till Sverige och
har med sig läkemedel innehållande cannabis? Kan
man ta in det i Sverige eller vad är det som gäller?
I Läkemedelsfakta kan man söka på alla aktiva substanser
(inklusive adjuvans), men bara på ett urval av alla de hjälpämnen som finns. De sökbara hjälpämnena är de som finns
upptagna i Europeiska Kommissionens lista över hjälpämnen som kräver särskild varning i produktinformationen.
Du hittar en lista över vilka dessa hjälpämnen är i Läkemedelsfakta-Utökad sökning under fliken Färdiga sökningar/
Hjälpämnen som är sökbara i Läkemedelsfakta.
Ibland tvingas man uppsöka läkare när man är ute och reser.
Om man vid ett sådant tillfälle får ett läkemedel innehållande extrakt av cannabis eller syntetisk cannabis utskrivet,
kan man ta med sig läkemedlet hem om vissa förutsättningar är uppfyllda. Detta gäller oavsett vilket land man
varit i.
Läkemedel innehållande extrakt av cannabis och syntetisk cannabis tillhör den svenska narkotikaförteckningen II
och det innebär att man får ta med sig en mängd motsvarande fem dagars förbrukning när man reser hem till Sverige.
Den resande måste kunna styrka att hen fått läkemedlet på
lagligt sätt samt att läkemedlet är för medicinskt ändamål
och personligt bruk. Det kan man till exempel göra genom
att visa upp ett recept, läkarintyg eller att läkemedelsförpackningen har en apoteksetikett med den resandes namn.
Det är bra att känna till att lagstiftningen ser olika ut
gällande växtdelar och extrakt. Växtdelar från cannabis tillhör den svenska narkotikaförteckningen I, vilket innebär att
man inte kan föra med sig sådana preparat vid hemresan
utan att först ha fått ett särskilt tillstånd från Läkemedelsverket. Tillstånd ska sökas skriftligen och synnerliga skäl
måste föreligga för att ansökan ska kunna beviljas. Utöver
detta ska de ovan angivna förutsättningarna uppfyllas även i
dessa fall.
I produktresumén för olika läkemedel har jag sett att
både begreppet ”ljuskänsligt” respektive ”skyddas
från ljus” används. Är det någon skillnad i betydelse
mellan de båda begreppen? Om ett läkemedel är
ljuskänsligt, betyder det då att det också behöver
skyddas under administrering?
Om ett läkemedel är ljuskänsligt ska det enligt nu gällande
riktlinjer stå: ”Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.” eller ”Förvara {förpackningen} i ytterkartongen.
Ljuskänsligt.”, där ”{förpackningen}” ersätts med den typ
av förpackning det gäller, till exempel burk eller blister. Den
engelska standardtexten lyder: “Store in the original package
in order to protect from light”. Att det i produktresumén för
vissa läkemedel står ”ljuskänsligt” och i andra ”skyddas från
ljus” kan bero på att dokumenten är olika gamla och att
standardtexterna eventuellt kan ha ändrats genom åren. Det
kan också bero på att de svenska standardmeningarna inte
har använts, utan att man har gjort en fri översättning av
den engelska texten.
Står det i produktresumén att ett läkemedel är ljuskänsligt ska produkten förvaras i skydd från ljus. Om läkemedlet
är så ljuskänsligt att det måste skyddas även under administrering så framgår det av produktresumén.
Vad menas med en avdelad dos när det gäller
narkotiska läkemedel? En dos kan ju variera.
En avdelad dos är en enhet, till exempel en tablett, en kapsel,
ett suppositorium eller ett depåplåster. Begreppet avdelad
dos tar inte hänsyn till dosering.
Varför går lapispenna inte längre att få tag på? Kan
ett apotek ansöka om licens för att sälja lapispenna
från utlandet?
Lapispenna kutant stift avregistrerades den 31 mars 2013
och finns därför inte längre tillgängligt.
För att ett läkemedel ska kunna förskrivas på licens måste
det finnas godkänt i något annat land. Läkemedelsverket har
tyvärr ingen uppgift om ifall något läkemedel motsvarande
lapispenna finns godkänt och tillgängligt utanför Sverige.
För information om tillgänglighet kan man kontakta ett
apotek. För att ett licensärende ska behandlas krävs förutom
en licensansökan från apoteket också en motivering från
behörig förskrivare.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
23
G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N
Giftinformationscentralen
Den svenska Giftinformationscentralen startade 1960 som en av de första i Europa. Sedan 2009 är centralen en självständig enhet inom Läkemedelsverket. GIC:s huvuduppgift är att per telefon informera sjukvård och allmänhet om risker
och symtom vid olika typer av akut förgiftning, samt att ge råd om lämplig behandling. Här följer information om
aktuella frågeställningar inom vårt område.
Vill du rådfråga GIC i samband med ett aktuellt förgiftningsfall kan du nå oss på vårt telefonnummer för
sjukvårdspersonal: 08-736 03 84.
Identifiering av svampbilder via e-post och MMS
Varje sommar och höst ökar antalet samtal till Giftinformationscentralen (GIC), inte minst beroende på
alla frågor om svamp (Tabell I). Många av frågorna
gäller små barn och dessa tillbud är i de flesta fall ofarliga. Allvarliga förgiftningar inträffar framför allt om
giftig svamp intagits som måltid och då är det främst
vuxna som drabbas och inte sällan mer än en person.
är en giftig svamp skickas bilderna vidare för experthjälp.
Oftast kan ett svar erhållas inom 10 minuter.
Identifieringen går inte ut på att artbestämma svampen
utan på att utesluta de giftigaste organskadande arterna: vit
och lömsk flugsvamp samt de giftiga spindelskivlingarna.
Utvärdering av GIC:s nya rutin
Giftigaste svamparna ger symtom
efter latens
De giftigaste svamparna ger symtom efter latens. Vit och lömsk
flugsvamp ger gastrointestinala symtom efter (6–)10–24 timmar och toppig och orangebrun spindelskivling ger symtom
på njursvikt först efter (2–)3–7 dagar. En tidig identifiering
är därför av stort värde eftersom behandling vid behov då
kan sättas in innan organskada redan etablerats och symtom
uppkommit.
Ökad efterfrågan av svampidentifiering
via e-post och MMS
För att tillmötesgå det ökande antalet frågor från sjukvården
och allmänheten om att få svampbilder identifierade och för
att öka säkerheten i bedömningen har GIC tillsammans
med Michael Krikorev, som är en etablerad svampexpert,
under två säsonger utarbetat en rutin för att ta emot foton
på svampar.
Bilden skickas via e-post eller MMS till GIC:s primärjour. Om primärjouren inte omedelbart kan utesluta att det
I de flesta fall där bilder kommit från sjukvården kunde GIC
avfärda giftig svamp och patienterna kunde skickas hem.
Vanligast var dock bilder från oroliga föräldrar till barn som
smakat på svamp. I nästan samtliga av dessa fall kunde man
snabbt ge ett lugnande besked. Endast ett fåtal rekommenderades att uppsöka sjukhus/vårdcentral eller apotek för att
barnet skulle ges medicinskt kol (Tabell II).
GIC planerar att denna rutin ska bestå så att vi också
kommande år ska kunna ha samma möjlighet att få hjälp
med identifiering. Det har inte bara varit tidsbesparande
jämfört med tidigare tillvägagångssätt, då ett nätverk av
svampexperter runt om i landet kontaktades för att identifiera svampen på plats, utan framför allt har säkerheten och
kvaliteten i GIC:s rådgivningsverksamhet ökat.
När kan man skicka in svampfoton till GIC?
Den här möjligheten ges när svamp har förtärts och risk för
förgiftning inte kan uteslutas.
Efter överenskommelse per telefon skickas foton på
svamp, svamprester eller redan befintligt foto av aktuell
svamp via MMS eller e-post till GIC.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se
24
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N
Tabell I. Antal svampfrågor till GIC.
Tabell II. Bilder och e-post skickade till GIC.
2013
2014
Juli
106
102
Augusti
219
459
September
374
825
Oktober
204
267
Under 2014 var tillgången på svamp mycket god jämfört med 2013.
2013
2014
Bilder från allmänheten som
GIC identifierade
33
76
Bilder från sjukvården som
GIC identifierade
4
16
Bilder från allmänheten som
skickades vidare
25
46
Bilder från sjukvården som
skickades vidare
7
18
Totalt
69
156
Vill du veta mer?
På vår webbplats för läkare, www.giftinfo.se finns behandlingsråd
vid olika typer av akuta förgiftningar. Här kan du även hitta information
om toxicitet, diagnostik och symtom. En ingång finns även till antidotregistret där det finns en förteckning över samtliga antidoter som
förvaras på svenska sjukhus. Texterna i denna databas har utformats
direkt för läkarkåren och ska ses som ett komplement snarare än ett
alternativ till GIC:s telefonrådgivning.
Vi har även en webbplats för allmänheten, www.giftinformation.se
där man kan läsa om bland annat giftiga växter och djur samt kemikalier.
Med sökfunktionen kan man söka på förgiftningsmedel och snabbt få
Första hjälpen-råd vid misstanke om förgiftningstillbud. Temasidorna
informerar om förgiftningar hos barn, vuxna och husdjur och ger även
tips som är aktuella för säsongen. På webbplatsen hittar du även
GIC:s årsrapport för 2014.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
25
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Läkemedelsbehandling vid astma
– behandlingsrekommendation
Den 25–26 november 2014 arrangerade Läkemedelsverket ett expertmöte för att uppdatera behandlingsrekommendationerna för astma och kronisk obstruktiv
lungsjukdom (KOL), vilka publicerades 2007 respektive
2009. Sedan Läkemedelsverkets föregående rekommendationer publicerades har det tillkommit nya läkemedel för behandling av obstruktiv lungsjukdom och
även ny evidens för de befintliga behandlingarna. De
nya rekommendationerna för läkemedelsbehandling av
astma baseras på de bakgrundsdokument som publiceras
tillsammans med behandlingsrekommendationen, samt
på de vetenskapliga underlag om läkemedelsbehandling
av astma som tagits fram av Socialstyrelsen i samband
med arbetet med de nya nationella riktlinjerna för astma
och KOL. Rekommendationer för situationer där evidens saknas eller är otillräckligt baseras på konsensus i
expertgruppen.
Bakgrund
Astma definieras på följande sätt i den senaste versionen av
de internationella astmariktlinjerna, GINA 2015: Global
Strategy for Asthma Management and Prevention: Astma är
en heterogen sjukdom, där en kronisk luftvägsinflammation
oftast föreligger. Sjukdomen kännetecknas av återkommande luftvägssymtom såsom pip i bröstet, andnöd, trånghetskänsla i bröstet och hosta som varierar över tiden tillsammans med en variabel luftvägsobstruktion.
Patienter med långvarig astma utan anamnes på exponering för luftvägsskadande ämnen (till exempel tobaksrökning) kan utveckla en spirometrisk bild förenlig med kronisk
luftvägsobstruktion utan att ha de för kronisk obstruktiv
lungsjukdom (KOL) karakteristiska dragen, till exempel
emfysem. Det är viktigt att denna grupp av patienter inte
automatiskt får diagnosen KOL då sjukdomsprocess och
prognos starkt skiljer sig från den vid KOL.
”Astma kännetecknas
av återkommande
luftvägssymtom”
Epidemiologi
Prevalensen av astma i Sverige är cirka 10 %. Ungefär hälften
av patienterna med astma har en lindrig sjukdom. Det innebär att en allmänläkare med 2 500 personer i sitt område bör
ha 250 patienter med astma, varav cirka 125 med sådan
svårighetsgrad av sjukdomen att de behöver ha regelbunden
sjukvårdskontakt. Incidensen är högst i småbarnsåren, cirka
10/1 000/år i sjuårsåldern, och sjunker med stigande ålder
26
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
till cirka 2/1 000/år från yngre medelåldern. Även äldre
personer kan insjukna i astma. Cirka 15 % av all astma som
debuterar i vuxen ålder beror på exponeringar i arbetslivet.
I en svensk studie med barn som följdes från 7 till 19 år fann
man att hos 21 % hade sjukdomen gått i remission. Även hos
vuxna patienter förekommer att sjukdomen går i remission.
Antalet dödsfall orsakade av astma är färre idag än för 15–20
år sedan. År 2013 hade i Sverige 126 patienter astma som
underliggande dödsorsak vilket kan jämföras med 255 individer 1997.
Behandling av astma hos vuxna
Diagnostik
Diagnostiken av astma bygger på en grundlig anamnes med
kartläggning av eventuella riskfaktorer och utlösande faktorer. Viktigt är att identifiera förekomsten av de vanligaste
luftvägssymtomen såsom episodisk andfåddhet, pip i luftvägarna, hosta och trånghetskänsla i bröstet, samt att fastställa
om luftvägsobstruktionen varierar över tid.
Uppgift om förekomst av allergisk rinit eller annan
allergi är viktig. I utredningen ingår fysikalisk kroppsundersökning och spirometri samt allergitest. Påvisande
av variabel luftvägsobstruktion med reversibilitetstest,
vid behov upprepade sådana, och/eller Peak Expiratory
Flow (PEF)-variabilitet är viktiga hörnstenar i diagno­
stiken. Vid osäkerhet angående diagnostiken kan påvisande av bronkiell hyperreaktivitet med bronkialprovokation samt mätning av kväveoxid (NO) i utandningsluft
vara av värde.
Viktiga differentialdiagnoser hos vuxna är kroniskt obstruktiv lungsjukdom, bronkiektasier, sensorisk hyperreaktivitet, dysfunktionell andning, ångestsyndrom och
laryngeal obstruktion. För flödesschema över den basala
diagnostiken, se Figur 1.
Astmafenotyper
Astmafenotyper är grupper av patienter med specifika demografiska, kliniska och/eller patofysiologiska kännetecken. Många astmafenotyper har identifierats men mer
forskning krävs för att påvisa den kliniska betydelsen av
dem. De vanligaste är:
• Allergisk astma – debuterar ofta i barndomen med
samtidig allergisk sjukdom som atopiskt eksem och/
eller födoämnesöverkänslighet och allergisk rinit. Ofta
förekommer eosinofil inflammation vid undersökning
av blod eller inducerat sputum. Allergisk astma svarar
ofta bra på behandling med inhalationssteroider.
• Icke-allergisk astma – drabbar oftast vuxna med sämre
behandlingssvar på inhalationssteroider.
• Sent debuterande astma – drabbar oftare vuxna och
speciellt kvinnor utan samtidig allergi. Dessa patienter
behöver oftast högre doser av inhalationssteroider och
det kan vara svårt att få behandlingseffekt.
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Figur 1. Basalt flödesschema för diagnostik (Läkemedelsboken 2014).
Anamnes
Fysikalisk undersökning
Allergiutredning
Reversibilitetstest
med spirometri (PEF)
+
-
Astma
PEF-kurva
+
-
Astma
Stor klinisk misstanke om astma
Ja
Gör ett behandlingsförsök
Behandlingssvar
Nej
Nej
Troligen inte astma
– utred eventuell annan orsak till
patientens symtom
Ja
Astma
•
•
•
•
Astma med permanent luftvägsobstruktion – en del av de
patienter som haft astma under lång tid utvecklar en
permanent luftvägsobstruktion, vilken anses bero på
vävnadsomvandling (remodelling) i luftvägarna.
Astma vid överkänslighet för NSAID – ofta svår astma
med samtidig näspolypos och blodeosinofili.
Idrottsastma – relaterat till uthållighetsidrotter, till exempel skidåkare, simmare, maratonlöpare.
Yrkesastma – relaterad till riskfaktorer och exponering i
yrkeslivet.
”Majoriteten av de vuxna
astmapatienterna utreds och
behandlas i primärvården”
Vårdnivåer
Vårdnivåerna kan beskrivas enligt följande:
• egenvård
• primärvård
• primärvård med specialkompetens
• specialistmottagning (lungklinik/barnklinik/allergimottagning)
Majoriteten av astmapatienterna, särskilt de vuxna, utreds
och behandlas i primärvården. Anledningar att remittera till
specialistmottagning kan vara:
• oklar diagnos
• dåligt behandlingssvar
•
•
•
yrkesastma
astma med svår allergi
förekomst av eller misstanke om NSAID-intolerant
astma
Vid akuta astmaanfall kan patienter som har lindrig eller
måttlig attack i allmänhet handläggas i primärvård, medan
svårare anfall ska handläggas där det finns intensivvårdsmöjligheter.
Astmabehandling enligt steg 1–3 i behandlingstrappan
(Figur 2 på sidan 31) kan ske inom primärvården.
Behandling enligt steg 4 kan ske i primärvård med specialkompetens eller på specialistmottagning vid lungmedicinsk eller allergologisk specialistklinik. Med specialkompetens avses den astmavård som ges av läkare inom intern- och
allmänmedicin med särskilt goda kunskaper i astmavård.
Inom primärvården innebär detta oftast ett samarbete med
sjuksköterskeledd astma/KOL-mottagning.
Behandling enligt steg 5 sker alltid vid lungmedicinsk
eller allergologisk specialistklinik.
Mål med behandling vid astma
Mål med behandling vid astma är:
• symtomfrihet
• ingen begränsning av dagliga aktiviteter
• att förhindra försämringsepisoder
• att förhindra försämring av lungfunktionen
• inga störande biverkningar av behandlingen
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
27
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Förebyggande åtgärder och icke-farmakologisk
behandling
Den icke-farmakologiska behandlingen av astma är viktig
och omfattar patientutbildning och fysisk träning. För
rökare är rökavvänjning mycket viktigt eftersom behandlingseffekten av inhalationssteroider är nedsatt hos rökande
patienter med astma. Dessutom är bronkiell hyperreaktivitet
i sig en riskfaktor för utveckling av KOL.
Kartläggning av eventuella trigger- och riskfaktorer, det
vill säga försämrande miljö- och livsstilsfaktorer samt exponering för allergener, är viktigt för att ge underlag till förebyggande insatser, se Tabell I. Minskad exponering för
damm och kemikalier i yrkessammanhang är viktiga åtgärder för att förhindra försämring av astman. Viktiga primärpreventiva åtgärder är att undvika rökning under graviditet
och att inte utsätta barn för passiv rökning. Övervikt kan
vara en bidragande orsak till uppkomst och utveckling av
astmasymtom. Patienter med astma behöver ofta aktiv rådgivning om fysisk aktivitet.
”Kartläggning av eventuella
trigger- och riskfaktorer är
viktigt”
Övriga icke-farmakologiska behandlingar
Temperaturreglerat laminärt luftflöde (TLA) innebär att
man, över sängens huvudända, skapar ett laminärt flöde av
filtrerad luft i avsikt att skapa en allergenfri andningszon
nattetid. Behandlingen kan vara ett alternativ som tilläggsbehandling till patienter med säsongsberoende svår allergisk
astma (rekommendationsgrad B).
Inom ramen för forskningsstudier prövas en ny möjlig
icke-farmakologisk behandling av svår astma, så kallad
bronkiell termoplastik. Tekniken innebär att luftvägarna via
bronkoskop lokalt hettas upp. Teorin bakom behandlingen
är att värmen reducerar den glatta muskelmassan i luftvägarna, vilket skulle leda till minskad obstruktivitet, minskad
bronkiell hyperreaktivitet och därigenom färre och lindrigare symtom.
Astmaläkemedel – översikt
För fullständig information om läkemedlen– se produktresuméer på www.lakemedelsverket.se eller www.fass.se.
Glukokortikoider
Glukokortikoider för inhalation
Behandling med glukokortikoider för inhalation ger minskade astmasymtom, förbättrad lungfunktion, minskad bronkiell reaktivitet, färre astmaanfall, förbättrad hälsorelaterad
livskvalitet (rekommendationsgrad A) samt minskad risk för
död i astma (rekommendationsgrad B). Inhalationssteroider
ges som regelbunden behandling, men i vissa fall, till exempel vid astma endast under pollensäsong, kan periodisk behandling övervägas.
För närvarande är sex substanser godkända i Sverige:
beklometason, budesonid, ciklesonid, flutikasonfuroat (endast tillgänglig i fast kombination med vilanterol), flutikasonpropionat och mometason. Dosering av de olika substanserna framgår av Tabell II.
Det har på senare år tillkommit inhalatorer som ger en
mer perifer deponering i luftvägarna av det inhalerade läkemedlet. Studier saknas som visar att dessa inhalatorer har
avgörande fördelar jämfört med traditionella inhalatorer
vid behandling med inhalationssteroider vid astma.
Inhalationssteroiderna har en flack dos-responskurva
med stor variation mellan individer och mellan olika läkemedel. Skillnader i kinetik och biotillgänglighet ger skilda
dos-responsförhållanden för de olika preparaten. Skillnader
i effekt och biverkningsprofil saknar sannolikt klinisk betydelse vid behandling av vuxna med låga till måttliga doser.
Behandling med inhalationssteroider kan ge lokala biverkningar som candidainfektion och heshet. Det finns inga
övertygande belägg för risk för kliniskt relevant binjurebarksvikt eller osteoporos vid behandling med inhalationssteroider i låg till medelhög dos (rekommendationsgrad B). Behandling med inhalationssteroider kan ge en liten, övergånde hämning av längdtillväxten hos barn, men som regel
uppnås normal slutlängd. Hos vuxna föreligger framför allt
vid högdosbehandling ökad risk för hudskörhet. Långtidsbehandling tycks ge en något ökad risk för grå starr.
Tabell I. Trigger- och riskfaktorer för astma.
Triggerfaktorer
(faktorer som kan utlösa astmabesvär)
Riskfaktorer
(faktorer associerade med ökad risk för att utveckla astma)
Luftvägsallergener
Hereditet
Tobaksrök (aktiv/passiv)
Övervikt
Infektioner
Tobaksrök (aktiv/passiv)
Fysisk ansträngning/kyla
Rinit/rinosinuit (allergisk/icke-allergisk)
Yrkesexponering
Yrkesexponering, till exempel yrken där man utsätts för mycket
irritanter, såsom lokalvårdare
Föda
Låg socioekonomisk status
NSAID
Exponering för luftföroreningar
Betareceptorblockerare
Psykisk ohälsa
Fuktskadad inomhusmiljö
28
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Tabell II. Dygnsdoser för befintliga inhalationssteroider och inhalationssystem hos vuxna.
Aktiv substans
Låg dos
Medelhög dos
Hög dos
Beklometason-HFA1
100–200 µg
> 200–400 µg
> 400 µg
Budesonid
200–400 µg
> 400–800 µg
> 800 µg
Ciklesonid
80–160 µg
> 160–320 µg
> 320 µg
–
92 µg
≥ 184 µg
Flutikasonpropionat
100–250 µg
> 250–500 µg
> 500 µg
Mometason
100–200 µg
> 200–400 µg
> 400 µg
Flutikasonfuroat
2
Referens: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2015 (GINA 2015)
HFA= hydrofluoroalkan (drivgas) 2
Endast tillgänglig i fast kombination med vilanterol. Referens: Woodcock A, Bleecker ER, Lötvall J, et al. Efficacy and safety of fluticasone
furoate/vilanterol compared with fluticasone propionate/salmeterol combination in adult and adolescent patients with persistent asthma,
a randomized trial. Chest 2013;144(4):1222–9.
1
Glukokortikoider för systemiskt bruk
I ett fåtal fall kan behandling med perorala steroider under
mer än någon vecka bli aktuell, men man bör då beakta risken
för systemiska steroidbiverkningar.
”Patienter med astma
behöver ofta aktiv rådgivning
om fysisk aktivitet”
Beta-2-receptorstimulerare
Selektiva adrenerga beta-2-receptorstimulerare är bronkdilaterande och ges som inhalation. Vid underhållsbehandling ska de kombineras med glukokortikoider för inhalation
(rekommendationsgrad A). Snabbverkande beta-2-stimulerare kan användas vid behov som enda läkemedel för symtomlindring vid lindrig astma (symtom ≤ 2 gånger/vecka)
(rekommendationsgrad A). Det finns två korttidsverkande
beta-2-stimulerare med snabbt insättande effekt (salbutamol, terbutalin) och två långtidsverkande (salmeterol och
formoterol) godkända. Formoterol har även snabbt insättande effekt, varför det också kan användas som vid behovsmedicinering.
När beta-2-stimulerare används på rätt sätt har de god
säkerhetsprofil och biverkningsmönstret skiljer sig då inte
mellan de kortverkande och långverkande. De vanligaste
biverkningarna är tremor, palpitationer och muskelkramper.
Underhållsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare som monoterapi, det vill säga utan samtidig behandling med inhalationssteroid, kan dock öka risken för
astmarelaterad mortalitet och ska därför inte användas (rekommendationsgrad B).
En viss minskning av terapisvaret med tiden, det vill säga
toleransutveckling, har noterats vid regelbunden behandling. Fenomenet har påvisats både vid direkt och indirekt
provokation av luftvägarna vid astma (metakolin, histamin
samt ansträngning). Toleransutvecklingen kommer tidigt,
redan efter någon veckas behandling, och förefaller inte förstärkas över tid. Vid ansträngningsastma har man framför
allt noterat en kortare skyddsperiod på grund av kortare effektduration, vilket kan leda till ett behov av att öka dosen
och att ta beta-2-stimulerare mer frekvent. Samtidig behand-
ling med inhalationssteroider förefaller dämpa en del av toleranseffekten (rekommendationsgrad C).
Fasta kombinationer av beta-2-stimulerare
och glukokortikoider
Fasta kombinationer med inhalationssteroider och långverkande beta-2-stimulerare bör användas då kombinationsbehandling anses indicerad, det vill säga från och med steg 3 i
behandlingstrappan (se Figur 2). Den gynnsamma effekten
vid kombination av inhalationssteroider och långtidsverkande beta-2-stimulerare är väl dokumenterad vid underhållsbehandling hos vuxna (rekommendationsgrad A). Flera studier
har visat signifikant bättre kontroll vid tillägg av långtidsverkande beta-2-stimulerare jämfört med ökning av dosen inhalationssteroid (rekommendationsgrad A). Med kombinationen får man förbättrad lungfunktion, minskning av
dag- och nattsymtom samt minskning av antal exacerbationer, jämfört med enbart ökning av steroiddosen (rekommendationsgrad A). Effekten av kombinationsbehandling hos
barn är inte lika väl dokumenterad.
Patienter som står på regelbunden kombinationsbehandling kan även använda kombination där formoterol ingår
som vid behovs-behandling (rekommendationsgrad A).
Fördelarna med fasta kombinationer har i huvudsak varit
enkelhet samt övertygelsen om att en fast kombination av
inhalationskortikosteroid (inhaled corticosteroids, ICS) och
långverkande beta-2-stimulerare (long-acting beta-2-adrenoceptor agonists, LABA) ökar följsamheten till steroidbehandlingen. Nackdelen är minskad flexibilitet med risk för överdosering av den ena komponenten när behov finns att öka
dosen av bara den ena. Vilket som är bäst i det enskilda fallet
måste bedömas utifrån patientens situation och önskemål.
Leukotrienantagonister
Montelukast är den enda leukotrienantagonist som är godkänd i Sverige. Gynnsam effekt av montelukast som underhållsbehandling har visats vid lindrig och medelsvår astma
inklusive NSAID-intolerant astma (rekommendationsgrad
A). Montelukast har effekt på den astmatiska inflammationen
och partiell skyddseffekt mot stimuli som ger upphov till
bronkobstruktion, till exempel vid ansträngningsutlöst
astma. En additiv effekt har rapporterats vid tillägg av mon-
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
29
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
telukast till behandling med inhalationssteroider (rekommendationsgrad A). Det finns ingen känd faktor som förutsäger terapisvaret vid behandling med montelukast, varför
behandlingen bör utvärderas förslagsvis efter fyra veckor
(rekommendationsgrad D).
Behandling med montelukast medför i allmänhet få biverkningar. De vanligaste är huvudvärk och buksmärtor.
Antikolinergika
Tiotropium kan prövas som tilläggsbehandling för att
förbättra behandlingseffekt hos patienter som har otillräcklig effekt av behandling med medelhög till hög dos av
inhalationssteroid i kombination med LABA (rekommendationsgrad A). Den vanligaste biverkan rapporterad i kliniska studier är muntorrhet, vilket förekom hos cirka 4 %
av patienterna.
Ipratropiumbromid har viss bronkdilaterande effekt och
har dokumenterad effekt som tilläggsmedicinering till inhalerade beta-2-stimulerare vid akut astma hos såväl barn som
vuxna (rekommendationsgrad B). De vanligaste icke-respiratoriska biverkningarna rapporterade i kliniska studier är
huvudvärk, illamående (med eller utan kräkning) och muntorrhet, vilka är relaterade till antikolinerga effekter.
”Användningen av
inhalationshjälpmedel
måste läras ut av kunnig
personal”
Teofyllin och roflumilast
Teofyllinbehandling med låg dos har en viss antiinflammatorisk effekt och kan försöksvis ges som tilläggsbehandling
från steg 4 och uppåt, se Figur 2 (rekommendationsgrad D).
Det terapeutiska intervallet är snävt, det vill säga redan en
liten ändring av dosen kan ge betydande bieffekter, bland
annat hjärtarytmier. Teofyllin ges undantagsvis vid akutbehandling och ska då ges långsamt intravenöst eller rektalt
(klysma) (rekommendationsgrad D).
Roflumilast är en mer selektiv fosfodiesterashämmare
(PDE4-antagonist) än teofyllin och har provats på patienter
med astma. Astma är inte en godkänd indikation för detta
läkemedel och det föreligger inte tillräckligt med data för att
kunna rekommendera användandet inom astmabehandling.
Allergenspecifik immunterapi
Allergenspecifik immunterapi kan ges vid lindrig till medelsvår allergisk astma hos patienter som är sensibiliserade mot
pollen, kvalster eller pälsdjur (rekommendationsgrad A).
30
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
Anti-IgE-antikroppar
Omalizumab är en human anti-IgE-antikropp som används
som tilläggsbehandling vid svår allergisk astma (rekommendationsgrad A). Preparatet ges subkutant varannan till var
fjärde vecka. Biverkningar är ovanliga.
Makrolider
Azitromycin har prövats som tilläggsbehandling vid ickeeosinofil svår astma. Det bör poängteras att astma inte är en
godkänd indikation för azitromycin och att det föreligger
risk för biverkningar, såsom hörselnedsättning och hjärtarytmier. Risken för antibiotikaresistens måste också beaktas.
Inhalationshjälpmedel
Valet av inhalationshjälpmedel handlar om att förskriva ett
sådant som både behandlande läkare och patient känner sig
förtrogna med. Inhalationsteknik och användning av inhalationshjälpmedlet måste läras ut och fortlöpande kontrolleras av kunnig personal.
Pulverinhalator (DPI, Dry Powder Inhaler)
Pulverinhalatorer drivs av inandningen och koordinationsproblematiken som finns hos traditionella inhalationssprayer
försvinner därför automatiskt. För att åstadkomma en
adekvat aerosol krävs dock en korrekt inandning. Trots att
pulverinhalatorer anses lättare att använda än spray har studier visat att även denna administreringsform ger en stor
dosvariation på grund av olika apparater och användarfel.
Barn från fem till sex års ålder kan använda pulverinhalator.
Inhalationsspray (pMDI, pressurised Metered Dose
Inhaler)
Nya inhalationssprayer har lanserats och utgör alternativ till
pulverinhalatorer, speciellt de sprayer där man lyckats sänka
utgångshastigheten hos aerosolmolnet. Det finns även andningsaktiverade modeller som inte har de enklare sprayernas
nackdelar vad gäller behov av synkronisering mellan inandning och dosering. Noggranna instruktioner med aktiva
övningar och kontroller vid återbesök är nödvändiga.
Inhalationskammare och nebulisatorer
Till förskolebarn och patienter med koordinationssvårigheter, till exempel äldre, kan en inhalationskammare (spacer)
användas. Adekvat dos kan då erhållas med lugn, vanlig andning. Spray med kammare har även använts med gott resultat
vid akut astma och då med högre doser av läkemedlet.
Nebulisatorer används ofta vid mottagningar och sjukhus vid behandling av akut astma. Behandling med inhalationskammare är dock minst lika effektivt och billigare, och
kan användas i hemmet såväl som på mottagningen (rekommendationsgrad A). Då samma inhalationskammare används till flera patienter ska autoklaverbara sådana användas.
Rekommenderad dos vid behandling med inhalationskammare är 4–10 puffar beta-2-stimulerare var 20:e minut
givet under en timme. Även ipratropiumbromid kan ges på
samma sätt.
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Underhållsbehandling av astma
Målsättningen med behandlingen är att uppnå full kontroll
över sjukdomen (Tabell III).
Denna rekommendation avser farmakologisk underhållsbehandling av astma och kan fungera såväl som ett upptrappningsschema som ett nedtrappningsschema (Figur 2).
Astma är dock en komplex sjukdom, varför det ibland inte är
möjligt att följa schemat utan behandlingen måste anpassas
individuellt.
Farmakologisk astmaterapi är baserad på inhalationsbehandling, varför patienten bör instrueras noggrant angående
inhalationsteknik.
Tabell III. Grad av astmakontroll.
Tecken på sjukdomsaktivitet
Full kontroll
Ofullständig kontroll
Symtom dagtid
≤ 2 gånger/vecka
> 2 gånger/vecka
Begränsning av fysiska aktiviteter
Ingen
Någon
Symtom/uppvaknande nattetid
Ingen
≥ 1 gång/vecka
Behov av symtomatisk behandling
≤ 2 gånger/vecka
> 2 gånger/vecka
Lungfunktion (PEF eller FEV1)
Normal
< 80 % av beräknat normalvärde
Exacerbationer
Inga
≥ 1 gång/år
Referens: Janson C, Ställberg B, Hesselmar B. Astma och KOL. Läkemedelsboken 2014, Läkemedelsverket 2013:705–29.
Figur 2. Underhållsbehandling av astma.
Alla
Vid behovsbehandling
Föredragen
underhållsbehandling
Alternativ
underhållsbehandling
Steg 5
+ OCS
Steg 4
+ LTRA
+ tiotropium
+ Anti-IgE
Steg 3
Steg 2
Medelhög dos ICS
initialt eller periodvis
Låg/medelhög
dos ICS
+ LTRA
Hög dos
ICS + LABA
Låg/medelhög
dos ICS
+ LABA
Medelhög—
hög dos ICS
+ LABA
+ LTRA
+ TLA
eller
Lågdos ICS
Steg 1
SABA vid behov
Vid behov:
SABA alternativt ICS + formoterol
Astmautbildning, kontroll av exponering, följsamhet till ordination
•
•
•
•
•
•
Alla patienter med astma oavsett svårighetsgrad ska förses med snabbverkande beta-2-stimulerare (SABA) att använda vid behov.
Vid astmasymtom > 2 gånger/vecka sätts inhalationskortikosteroider (ICS) in. I regel krävs endast låg dos, men initialt kan ibland en medelhög dos krävas. Man bör efterhand eftersträva lägsta möjliga underhållsdos som håller patienten symtomfri. Dosen av ICS kan tillfälligt ökas
utan tillägg av långverkande beta-2-stimulerare, till exempel vid ökad allergenexponering eller luftvägsinfektion. Till patienter med
säsongsastma kan man prova att ge behandling endast under pollensäsongen om de är besvärsfria under övriga året.
Vid otillräcklig effekt av låg/medelhög dos av ICS ges tilläggsläkemedel, i första hand långverkande beta-2-stimulerare (LABA).
Alternativt kan leukotrienantagonist (LTR A) ges som tillägg. I vissa fall kan tillägg med både LABA och LTR A behövas.
Om låg/medelhög dos av ICS i kombination med tilläggsläkemedel är otillräckligt för astmakontroll prövas ökning till hög dos av ICS
med bibehållna tilläggsläkemedel. Tillägg av tiotropium kan övervägas.
Om otillräcklig astmakontroll av ovanstående ska remiss skickas till specialistklinik för ställningstagande till anti-IgE, temperaturreglerat
laminärt luftflöde (TLA) eller underhållsdos med orala kortikosteroider (OCS).
Vid otillräcklig effekt av givna läkemedel bör följande övervägas:
- Korrekt diagnos?
- Korrekt inhalationsteknik?
- Följsamhet till given ordination?
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
31
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Strategi för behandlingsutvärdering och nedtrappning
Aktuell behandling bör omvärderas kontinuerligt för att
undvika överbehandling och minska risken för långtidsbiverkningar.
Hos patienter som har optimal lungfunktion och som
har varit symtomfria i 2–4 månader bör man ta ställning till
nedtrappning av behandlingen (rekommendationsgrad D).
Som regel kan nedtrappningen ske i motsatt ordningsföljd
mot den som har använts vid upptrappningen.
”Aktuell behandling bör
omvärderas kontinuerligt”
Monitorering
En god monitorering av astma är nödvändig för att patienten ska uppnå symtomkontroll, med bland annat normal
lungfunktion, god astmaprognos och samtidigt en optimerad läkemedelsbehandling utan övermedicinering, se
Tabell III (rekommendationsgrad C). Detta bygger på att
ett antal komponenter som är nödvändiga för att kvalitets­‑
säkra astmavården används. På alla vårdnivåer bör en strukturerad anamnes tas, med användandet av utvärderade formulär, som till exempel Asthma Control Test (ACT). Spirometri och lungfunktionskurvor (med PEF eller via elektronisk spirometer) ingår i monitoreringsarsenalen, liksom
en behandlingsplan med fortlöpande uppföljning. Mätning
av utandad NO kan vara av värde vid monitorering av astma
i vissa fall (rekommendationsgrad B).
Överväganden vid terapisvikt
Många studier visar att följsamheten (compliance) är låg
(mindre än 50 %) hos patienter som får astmaläkemedel
förskrivna första gången. Vid dålig symtomkontroll bör
man därför alltid, innan eventuell dosjustering, bedöma om
patienten tar sina läkemedel enligt ordination och på rätt
sätt. Vid dålig sjukdomskontroll är det också viktigt att
identifiera eventuella miljöfaktorer av betydelse. Först därefter bör man överväga terapiförändringar. Vid sviktande
behandlingsresultat kan det också vara aktuellt att ompröva
diagnosen.
Underhållsbehandling under graviditet och amning
Grundprincipen är att astma under graviditet och amning
inte ska behandlas annorlunda än astma hos icke-gravida
(rekommendationsgrad A). Liksom vid behandling av ickegravida ska behandlingen kontinuerligt utvärderas så att
god astmakontroll uppnås med lägsta möjliga doser av läkemedlen. De grundläggande målen är optimal astmakontroll,
bibehållande av normal andningsfunktion, förhindrande av
exacerbationer och förhindrande av komplikationer hos
modern och fostret. Risken för att fostret kommer till skada
av svår eller kroniskt underbehandlad astma anses överstiga
eventuella risker av astmaläkemedlen. Således kan kortverkande och långverkande beta-2-stimulerare användas som
normalt, liksom redan insatt underhållsbehandling med
leukotrienantagonist såväl som kortikosteroider givet som
inhalation eller peroralt. Nyinsättning av leukotrienantagonist (montelukast) under graviditet bör dock om möjligt
undvikas (rekommendationsgrad D).
Behandling av allergisk rinit
Astma och allergisk rinit är ofta samtidigt förekommande
sjukdomar med likartad patofysiologi, vilket tyder på att
dessa tillstånd är delar av ett inflammatoriskt syndrom. Vid
utredning och behandling av astma är det därför viktigt att
värdera förekomst av eventuell samtidig rinit, utföra en
enkel näsundersökning och i förekommande fall sätta in
behandling. Vid mild form av kortvarig eller säsongsbunden
allergisk rinit rekommenderas antihistaminer (rekommendationsgrad A). Vid allvarligare och mera långvariga symtom
rekommenderas nasala glukokortikoider (rekommendationsgrad A). Vid otillfredsställande behandlingseffekt kan nasala
glukokortikoider och antihistaminer kombineras (rekommendationsgrad B). Vid terapisvikt kan systemiska glukokortikoider ges som kortvarig behandling av allergisk rinit
(rekommendationsgrad C).
Specifik immunoterapi (hyposensibilisering) kan övervägas när behandling enligt ovan inte ger önskad effekt (rekommendationsgrad A). Leukotrienantagonister har dokumenterad effekt på astma och samtidig allergisk rinit
(rekommendationsgrad B).
Under graviditet kan intranasalt kortison rekommenderas (rekommendationsgrad B). Det finns tillfredsställande
säkerhetsdata publicerade för antihistaminerna desloratadin, loratadin och cetirizin och de kan därför användas
under graviditet (rekommendationsgrad B).
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se
32
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Behandling av akut astma hos vuxna
Akut astma kan förekomma som debutsymtom eller som en
snabb försämring hos en person med känd astma.
Vid svår eller livshotande astmaattack bör patienten eller
anhörig omedelbart rekvirera ambulanstransport. Samtidigt
påbörjas inhalationsbehandling med upprepade doser
snabbverkande beta-2-stimulerare (salbutamol, terbutalin,
formoterol) tills förbättring inträtt. Steroidbehandling påbörjas redan i hemmet, till exempel en dos prednisolon
30–60 mg peroralt.
”Alla patienter med astma
bör förses med en individuell
behandlingsplan”
Klassifikation av svårighetsgrad
Nedanstående klassificering kan vara en vägledning för bedömning av astmaanfallets kliniska svårighetsgrad:
Lindrigt anfall: Lätt dyspné och förlängt exspirium utan
påtaglig begränsning av den fysiska aktiviteten. Patienten
kan ligga ned. Måttligt till rikligt med ronki. Normal syresaturation.
Måttligt anfall: Måttlig dyspné. Påtagligt begränsad fysisk aktivitet. Patienten vill sitta. Auxiliär andning och rikligt
med ronki föreligger vanligen. Syresaturation > 90 %.
Svårt anfall: Svår dyspné. Liggande ställning är ofta
omöjlig och talet är påverkat. Uttalad auxiliär andning.
Rikligt med ronki eller i allvarliga fall avtagande ronki. Syresaturation < 90 %.
Livshotande attack: Svår dyspné. Uttröttad eller omtöcknad patient som har svårt att tala. Ibland avsaknad av ronki.
Kräver snabb behandling och transport till intensivvårdsavdelning. Lågt pO2 , stigande pCO2.
Med tilltagande svårighetsgrad ses ökande hjärt- och
andningsfrekvens samt sjunkande PEF-värden och syresaturation (SaO2). Mätning av dessa variabler bör därför ingå i
undersökningen av patienten.
Egenbehandling vid akut astma
Alla patienter med astma bör förses med en individuell behandlingsplan. De som har frekventa akuta försämringar bör
dessutom ha en egen PEF-mätare.
Vid en lindrig attack bör patienten ta sin snabbverkande
beta-2-stimulerare för inhalation (salbutamol, terbutalin,
formoterol) i upprepade doser (rekommendationsgrad A) och,
om besvären inte viker, dessutom öka dosen av inhalerad glukokortikoid 4 gånger (2–4 doseringstillfällen per dygn) (rekommendationsgrad B). Patient som enbart använder inhalerad glukokortikoid i fast kombination med formoterol kan,
under en begränsad tid, vid försämring ta 8–12 inhalationer
per dygn beroende på preparat (rekommendationsgrad B).
Vid en medelsvår astmaattack påbörjas dessutom peroral
behandling med glukokortikoid, till exempel 20–40 mg
prednisolon i 5–7 dagar (rekommendationsgrad A). Om
detta inte ger en snabb förbättring av symtomen visat med
stigande PEF-värden, ska patienten kontakta närmaste vårdinrättning.
Behandling under transport
Under transport till sjukvårdsinrättningen ges ytterligare
beta-2-stimulerare i spacer (rekommendationsgrad B). Vid
ambulanstransport av patienter med svår astmaattack ska
syrgas ges med övervakning av SaO2. Målsättningen är att
SaO2 ska vara > 90 %. Vid transport under längre tid än
30 minuter kan perorala glukokortikoider ges om inte patienten redan inlett behandlingen i hemmet.
Behandling på sjukvårdsinrättning
På varje vårdenhet där man behandlar patienter med akut
astma ska det finnas apparatur för inhalationsbehandling,
möjligheter till syrgastillförsel, pulsoxymeter och PEFmätare. Flödesschema över behandlingen av akut astma
framgår av Figur 3. Behandlingen består av inhalationer med
höga doser kortverkande beta-2-stimulerare, ibland i kombination med ipratropiumbromid samt systemisk steroidbehandling. Intravenös behandling med teofyllin kan prövas i
undantagsfall (rekommendationsgrad D). Intravenös infusion med magnesium har visats ha en viss effekt vid akut astma
(rekommendationsgrad B) och används på vissa sjukhus,
men saknar astma som godkänd indikation.
Akut astma under graviditet
Akuta astmaattacker hos gravida behandlas på samma sätt
som hos icke-gravida (rekommendationsgrad A). Alla rekommenderade läkemedel kan ges. Otillräcklig astmabehandling
under graviditet innebär en risk för både patienten och fostret. Det är viktigt att dessa patienter följs upp noggrant för
att undvika nya attacker under graviditeten (se avsnittet
Underhållsbehandling under graviditet och amning).
Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
33
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Figur 3. Flödesschema för behandling av akut astma hos vuxna.
Initial bedömning: Vilken svårhetsgrad?
Lindrig–måttlig attack
• Inhalerad beta-2-stimulerare
via spacer eller nebulisator.
Lindrig: 4 ggr ökad inhalationssteroid
Måttlig: Orala steroider
Svår attack
• Inhalerad beta-2-stimulerare
med ipratropium via spacer
eller nebulisator
• O2 för att nå SaO2 ≥ 90 %
• Orala steroider
Livshotande attack
• Nebuliserad beta-2-stimulerare
med ipratropium
• O2 för att nå SaO2 ≥ 90 %
• Intravenös steroidbehandling
• Ev. teofyllin
Förnyad undersökning efter 30–60 minuter
God behandlingseffekt
Ofullständig
behandlingseffekt
Ingen behandlingseffekt eller
försämring
PEF > 75 %
PEF 50–75 %
PEF < 50 %
Besvärsfrihet
1 timme efter senaste
behandling
Måttliga symtom
Symtom kvarstår,
högriskpatient,
väsentligen utan förbättring
Normal fysikalisk
undersökning
• Inhalerad beta2-stimulerare med
ipratropium via
nebulisator
• Ge orala steroider
om det ej givits
tidigare
• Övervaka
• Inhalerad beta2-stimulerare
varje timme eller
kontinuerligt
• Inhalerad
antikolinergika var
sjätte timme
• Ev. teofyllin
Förnyad
undersökning efter
30–60 minuter
Hemskrivning
• Oral steroidkur
fullföljes
• Medicinjustering
• Bedömning av
riskfaktorer
• Patientutbildning
-Förklara medicinanvändningen
-Kontrollera
inhalationsförmågan
-Aktivera/initiera
aktionsplan vid
akuta besvär
• Ordna uppföljnings­besök
34
•
Ofullständig
behandlingseffekt
PEF 50–75 %
Måttliga symtom
Individualiserad
handläggning
Beakta riskfaktorer för
astmadöd (Faktaruta 1)
Vårdavdelning
• Inhalerad beta-2-stimulerare
med ipratropium
• Orala steroider
• O2 om hypoxi
• Monitorera PEF eller FEV1,
SaO2 och puls
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
Intensivvård
Ev. intubation och ventilatorbehandling
Individualiserad behandling
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Uppföljning av akut astma
Om riskfaktorer för astmadöd (Faktaruta 1) föreligger, bör
inläggning övervägas även om patienten förbättras på behandling. Riskfaktorer och anfallets svårighetsgrad har också
betydelse för hur snabbt och var uppföljning bör ske. Det är
också viktigt att alla akutbehandlade patienter får en snar tid
för uppföljning med läkarbesök och patientutbildning. Per­
oral steroidbehandling ges under fem till tio dagar, ingen
nedtrappning behövs.
Faktaruta 1. Riskfaktorer för astmadöd.
Tidigare akut svår astma
Tidigare intensivvård, intubation
Två sjukhusinläggningar för astma under det senaste året
Tre akutbesök för astma det senaste året
Inläggning den senaste månaden för astma
Svår födoämnesallergi
Stort medicinintag
Hög förbrukning av inhalerad beta-2-stimulerare
Behandlas med, eller har nyligen behandlats med, perorala
glukokortikoider
Dålig följsamhet till ordinerad behandling
Annan komplicerande sjukdom
Kardiovaskulär sjukdom
Psykisk sjukdom
Patient som har svårt att lägga märke till sin obstruktivitetsgrad (poor perceivers)
Svåra socioekonomiska förhållanden, till exempel missbruk
Patienter med språksvårigheter
Behandling av astma hos barn
Astmafenotyper hos barn
Flera försök har på senare år gjorts för att försöka subgruppera obstruktiva besvär hos framför allt förskolebarn. Ännu
finns dessvärre inget säkert eller vedertaget system som är
kliniskt användbart på individnivå. I vissa sammanhang, exempelvis i Socialstyrelsens nationella riktlinjer, används begreppen kronisk respektive episodisk astma. Denna gruppe-​
ring speglar frekvensen symtom och till viss del svårighetsgraden, men inte den bakomliggande patogenesen. När det
gäller förskolebarn är de bakomliggande mekanismerna betydelsefulla. I flera decennier har man känt till att många
småbarn får obstruktiva besvär enbart vid förkylningar, utan
att detta är kopplat till allergi eller atopi, medan andra utvecklar vad vi vanligtvis kallar astma, oavsett om den är
lindrig/episodisk eller svårare med ett mer kroniskt förlopp.
Svenska Barnläkarföreningen har därför valt att använda begreppen äkta astma och infektionsastma. I Socialstyrelsens
nationella riktlinjer används inte dessa begrepp men mot
bakgrund av att de tillämpas inom barnmedicinen i Sverige
har Läkemedelsverket valt att inkludera dem i detta avsnitt
av behandlingsrekommendationen.
Äkta astma är den helt dominerande astmafenotypen
bland skolbarn och tonåringar, men ses också hos späd- och
småbarn. Äkta astma orsakas av inflammation i luftvägarna,
ofta med eosinofila celler. Neutrofil inflammation liksom
blandformer förekommer också. Barnen har ofta andra
tecken på allergi eller allergisk sjukdom, varav cirka 40 %
har eksem. I de tidiga tonåren har cirka 80 % blivit allergiskt
sensibiliserade och över 50 % har samtidig allergisk rinokonjunktivit.
Infektionsastma kan drabba upp till 15–20 % av alla 1- till
2-åringar, men äkta astma drabbar cirka 5–7 % av barnen i
tidig skolålder och cirka 8–10 % av barn i tonåren. Infektionsastma är den vanligaste fenotypen hos småbarn och debuterar ofta före ett års ålder och växer ofta bort före 3–4 års
ålder. Barnen har bara besvär vid förkylningar och de har
inga andra tecken på allergisk sjukdom. De bakomliggande
mekanismerna till infektionsastma är inte fullt klarlagda,
men en medfödd flödesbegränsning i luftvägarna (”trängre
luftvägar”) anses vara en bidragande orsak. Underhållsbehandling med inflammationsdämpande läkemedel har därför
inte samma självklara plats i terapin vid infektionsastma som
vid andra astmatyper.
BPD-astma, en tredje astmafenotyp, ses hos för tidigt
födda barn, speciellt de som haft bronkopulmonell dysplasi
(BPD). Dessa barn har hyperreaktiva luftvägar och reagerar
med luftvägsobstruktion vid förkylning och ansträngning
trots avsaknad av påvisbar inflammation i luftvägarna eller
associerad allergi/atopi. Troligen beror den ökade bronkiella
hyperreaktiviteten hos dessa barn på hypertrofi av muskulaturen i bronkväggarna.
Symtom
De viktigaste symtomen vid astma hos barn är:
• Pipande/väsande andning
• Tung ansträngd andning
• Natthosta
• Hosta vid ansträngning
• Långvarig hosta vid förkylning
• Nedsatt ork/fysisk prestationsförmåga
Flera så kallade triggerfaktorer kan tillfälligt orsaka astmaattacker eller ökade astmabesvär. De vanligaste triggerfaktorerna hos barn är förkylning och ansträngning, men
också rå eller kall luft, allergen, rök och starka dofter kan
framkalla astmabesvär. För översikt över trigger- och riskfaktorer, se Tabell I i avsnittet Behandling av astma hos vuxna.
Diagnostik och differentialdiagnostik
• Astmadiagnosen baseras på sjukhistoria, där barnet uppvisar typiska symtom angivna i punktlistan ovan. Diagnoskriterier för förskolebarn redovisas i Faktaruta 2.
• Hos små- och förskolebarn kan ett enkelt ansträngningstest (spring i korridoren) användas för att om
möjligt objektivisera diagnosen. Behandlingsförsök kan
användas i samma syfte. I denna åldersgrupp bör allergitestning mot födoämnesallergen ingå, särskilt mjölk
och ägg.
• Hos äldre barn, från 5 till 6 års ålder, bör diagnosmisstanken bekräftas med objektiva metoder såsom spirometri eller PEF-mätning, och den diagnostiska utredningen kan följa flödesschemat för utredning av
misstänkt astma hos vuxna (Figur 1). Vanligtvis används
reversibilitetstest, där en ökning av FEV1 ≥ 12 % från
predikterat värde talar för astma. Används PEF-mätning
talar en variabilitet om minst 13 % för astma (högsta –
lägsta/medelvärde).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
35
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
•
I oklara fall kan olika provokationstester (metakolinprovokation, mannitol, torrluft, ansträngning) användas för att påvisa bronkiell hyperreaktivitet.
Lungröntgen görs bara i oklara fall, vid dåligt behandlingssvar och vid svår astma. Då missbildningar av
lungor och bronker kan ge astmaliknande symtom ska
lungröntgen också göras vid astmadiagnos på barn < 6
månader. Viss frikostighet med lungröntgen rekommenderas vid astmadiagnos på barn < 12 månader.
Andra undersökningar, som spädbarnsspirometri, CTthorax, bronkoskopi etc. görs bara i utvalda fall och då
främst vid svår astma och i differentialdiagnostiskt
syfte. Exempel på differentialdiagnoser redovisas i
Faktaruta 3.
•
•
Faktaruta 2. Kriterier för astmadiagnos hos
förskolebarn.
• 3:e obstruktiva episoden om < 2 år
• 1:a obstruktiva episoden om < 2 år och andra tecken
på allergisk sjukdom föreligger, såsom eksem eller
födoämnesallergi
• 1:a obstruktiva episoden om > 2 år
Enligt Svenska Barnläkarföreningen.
Faktaruta 3. Differentialdiagnoser till astma hos
barn.
• Främmande kropp – särskilt småbarn
• Malaci, stenoser och andra missbildningar av trakea
och bronker
• Kärlring, och andra kärlanomalier som komprimerar
trakea och bronker
•Hjärtfel
• Kroniska infektioner, till exempel cystisk fibros,
ciliedefekt och immunbrist
• Postinfektiösa lungskador med obliterativ bronkiolit
eller fokalt emfysem
• Bronkopulmonell dysplasi
• Exercise-induced laryngeal obstruction (Vocal Cord
Dysfunction) och annan ansträngningsutlöst laryngeal
obstruktion
• Sensorisk hyperreaktivitet
Underhållsbehandling
Underhållsbehandling syftar till att barnet i största möjliga
mån ska vara besvärsfritt och ha god astmakontroll (Tabell III, Grad av astmakontroll). Behandlingen bygger på
såväl farmakologisk som icke-farmakologisk behandling.
Den icke-farmakologiska behandlingen innebär att barn
som är allergiska inte i onödan ska utsättas för kontinuerlig
exposition för allergen som de är allergiska mot, då även
”lågdosexponering” vid allergi ger ökad inflammation i
luftvägarna med sämre astmakontroll som följd. Bostaden
ska vara välventilerad, utan fukt- och mögelproblem. Exponering av barnet för tobaksrök ska undvikas.
I den farmakologiska behandlingen ger luftrörsvidgande
läkemedel lindring vid tillfälliga besvär, medan antiinflammatoriska läkemedel utgör basen i behandlingen då underhållsbehandling är indicerad. Det vetenskapliga underlaget
för underhållsbehandling av astma hos förskolebarn är dock
begränsat, och i den yngsta åldersgruppen (< 2 år) baseras
rekommendationerna på enstaka studier, extrapolering från
studier på äldre barn samt på expertutlåtanden.
Astma – behandlingstrappa för barn < 6 år
I denna åldersgrupp är infektionsastma relativt vanligt förekommande, varför behandlingsrekommendationerna skiljer
sig något från vad som rekommenderas för äldre barn och
tonåringar. De läkemedel som anges i detta avsnitt är inte
godkända för alla åldrar, enligt gällande produktinformation för respektive läkemedel. För de åldrar där godkänd
indikation saknas baseras nedan angivna råd på Svenska
Barnläkarföreningens riktlinjer. Behandlingstrappa för
barn < 6 år redovisas i Tabell IV. Specificering av doseringarna för inhalationssteroider redovisas i Tabell VI.
Astma – behandlingstrappa för barn ≥ 6 år
Äkta astma är den dominerande astmatypen i denna åldersgrupp och behandlingen följer i stort behandlingstrappan
för vuxna. De läkemedel som anges i detta avsnitt är inte
godkända för alla åldrar, enligt gällande produktinformation för respektive läkemedel. För de åldrar där godkänd
indikation saknas baseras nedan angivna råd på Svenska
Barnläkarföreningens riktlinjer. Behandlingstrappa för
barn ≥ 6 år redovisas i Tabell V. Specificering av doseringar
för inhalationssteroider redovisas i Tabell VI.
Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
36
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Tabell IV. Behandlingstrappa för barn < 6 år.
Steg 1
Periodiska besvär enbart vid förkylning.
Vid kortvariga och lindriga besvär används enbart beta-2-stimulerare vid
symtom, helst som inhalation med spray och andningskammare (spacer).
Vid svårare infektionsutlösta besvär kan man prova periodisk behandling
med leukotrienantagonist 4 mg/dag i cirka 10 dagar eller lågdos inhalationssteroid (motsvarande flutikason 125 µg × 4 de första 3–4 dagarna, därefter
125 µg × 2 i ytterligare cirka 7 dagar).
Steg 2
Besvär mellan förkylningarna och/eller
infektionsutlöst astma > 1 gång/månad,
och/eller svåra anfall.
Regelbunden underhållsbehandling med inhalationssteroid i låg–medelhög
dos, eller vid lindrigare besvär enbart leukotrienantagonist 4 mg/dag. Beta-2stimulerare ges vid symtom.
Steg 3
Vid bristande kontroll trots behandling
enligt steg 2.
Kombination av inhalationssteroid i låg–medelhög dos och leukotrienantagonist 4 mg/dag. Långverkande beta-2-stimulerare kan provas från 4 års
ålder (eventuellt som kombinationspreparat), men det vetenskapliga stödet
för sådant tillägg är svagt i denna åldersgrupp. Beta-2-stimulerare ges vid
symtom.
Steg 4
Vid fortsatt bristande kontroll trots
behandling enligt steg 3.
Kombination av inhalationssteroid i hög dos och leukotrienantagonist
4 mg/dag. Långverkande beta-2-stimulerare kan provas från 4 års ålder
(eventuellt som kombinationspreparat), men det vetenskapliga stödet för
sådant tillägg är svagt i denna åldersgrupp. Beta-2-stimulerare ges vid
symtom. Behandlingsråden i steg 4 baseras huvudsakligen på expertutlåtanden.
Tabell V. Behandlingstrappa för barn ≥ 6 år.
Steg 1
Lindriga och/eller sporadiska besvär.
Snabbverkande beta-2-stimulerare vid symtom.
Steg 2
Återkommande ansträngningsutlösta
besvär och/eller behov av beta-2-stimulerare
> 2 gånger/vecka.
Inhalationssteroid i låg–medelhög dos.
Vid lindriga besvär kan monoterapi med leukotrienantagonist 5–10 mg per
dag prövas. Snabbverkande beta-2-stimulerare ges vid symtom.
Steg 3
Vid bristande kontroll med behandling
enligt steg 2.
Inhalationssteroid i låg–medelhög dos i kombination med leukotrienantagonist 5–10 mg/dag och/eller långverkande beta-2-stimulerare (eventuellt
som kombinationspreparat). Snabbverkande beta-2-stimulerare ges vid
symtom.
Steg 4*
Vid bristande kontroll med behandling
enligt steg 3.
Som steg 3 men med inhalationssteroid i högdos.
Steg 5*
Bristande kontroll trots behandling
enligt steg 4.
Omalizumab, Airsonett, teofyllin, azitromycin, perorala steroider.
För närmare beskrivning av dessa läkemedel, se Astmaläkemedel
– en översikt på sidan 28 i avsnittet om astma hos vuxna.
Det finns också erfarenhet av att använda tiotroprium till barn med uttalad
hyperreaktivitet och barn med BPD-astma.
*Barn som får behandling motsvarande steg 4 och 5 bör skötas av, eller i samråd med, specialistmottagning.
Tabell VI. Dygnsdoser av inhalationssteroider till barn (µg).
Barn 0–5 år
Låg dos
Medelhög dos
Hög dos
Budesonid pMDI
Budesonid nebuliserat
200
500
400
1 000
> 400
Beklometasondipropionat (HFA 2)
100
200
> 200
Flutikasonpropionat
100
200
> 200
Budesonid DPI3
Budesonid nebuliserat
200
500
400
1 000
> 400
> 1 000
Beklometasondipropionat HFA
50–100
> 100–200
> 200
Flutikasonpropionat DPI
200
200–400
> 400
Flutikasonpropionat HFA
200
500
> 500
Mometasonfuroat
100
< 400
≥ 400
Barn ≥ 12 år
Se rekommendation för behandling av astma hos vuxna.
1
Barn 6–11 år
pMDI = Pressurized Metered Dose Inhaler, 2HFA = hydrofluoroalkan, 3DPI = Dry Powder Inhalers.
1
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
37
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Tabell VII. Klassificering av astmans svårighetsgrad hos barn > 2 år, baserat på behov av medicinering
och symtom.
Svårighetsgrad
Behov av medicinering
1 (lindrig)
Steg 1 på behandlingstrappan.
Ingen underhållsbehandling, endast:
Kortverkande beta-2-stimulerare vid behov,
+/- leukotrienantagonist
eller inhalationssteroid vid förkylning.
2 (måttlig)
Steg 2 på behandlingstrappan.
Underhållsbehandling med:
Inhalationssteroid i låg–medelhög dos,
eller leukotrienantagonist i monoterapi,
+ beta-2-inhalation vid behov.
3 (medelsvår)
Steg 3 på behandlingstrappan.
Underhållsbehandling med:
Inhalationssteroid i låg–medelhög dos + leukotrienantagonist och/eller långverkande beta-2-stimulerare
+ beta-2-inhalation vid behov.
4 (svår)
Steg 4 på behandlingstrappan.
Underhållsbehandling med:
Inhalationssteroid i högdos + leukotrienantagonist och/eller långverkande beta-2-stimulerare
+ beta-2-inhalation vid behov.
5 (svår och terapiresistent)
Steg 5 på behandlingstrappan.
Tillägg med något av följande:
Airsonett
Omalizumab
Makrolider
Teofyllin
Tiotropium
Astmasymtom
A
Inga symtom
B
Symtom 1–2 dagar/vecka, exempelvis ansträngningsutlöst astma eller förkylningsframkallade besvär.
C
Symtom 3–6 dagar/vecka.
D
Dagliga symtom.
Uppföljning, omprövning och avslutande av
läkemedelsbehandlingen
Barn med astma bör kontrolleras regelbundet, vanligen
1–2 gånger/år. Vid nydiagnos behövs initialt tätare kontroller, likaså kan småbarn med astma och barn med svår astma
behöva det. Se nedan för beskrivning av kontroller av barn
med astma.
Behandlingen ska leda till god astmakontroll, men barnet
ska inte behöva ha fler läkemedel eller högre doser än vad
som krävs för att uppnå detta. Behandlingen inleds vanligen
på steg 2 i behandlingstrappan. En till tre månader efter det
att behandling har påbörjats utvärderas resultatet och behandlingen justeras så att god kontroll erhålls med lägsta
möjliga doser. Barn som varit helt besvärsfria under 6–12
månader kanske inte längre behöver underhållsbehandling.
Man bör då överväga att prova att sätta ut den regelbundna
underhållsbehandlingen. Om astmabesvären då återkommer återinsätts behandling igen enligt tidigare. Vid infektionsastma hos småbarn, det vill säga den astmatyp som ofta
växer bort under småbarnsåren, finns anledning att prova
medicinutsättning under sommarmånaderna då förkylningar
inte är lika frekventa.
38
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
Kontroller av barn med astma
• Bedömning av astmakontroll, det vill säga uppnås behandlingsmålen? De vanligaste orsakerna till att barn
inte uppnår god astmakontroll är att de inte tar medicinerna, att de inte tar medicinerna på rätt sätt, att de underbehandlas, att de utsätts för oönskad allergenexponering eller att de utsätts för passiv rökning i hemmet.
För att uppnå god astmakontroll krävs att patient och
föräldrar har god kunskap om sjukdomen, vilka behandlingsmål som eftersträvas samt att de är delaktiga i
behandlingen.
• Med fördel kan graden av astmakontroll uppskattas
med validerade scoringsystem, till exempel Astma
Kontroll Test (www.asthmacontrol.com), eller svårighetsgraderas enligt Svenska Barnläkarföreningen (Tabell VII) eller GINA (www.ginasthma.org).
• Bedömning av lungfunktion med flöde/volymkurva
eller PEF (från cirka 5 till 6 års ålder).
• Värdering av biverkningar, som till exempel kan vara
candidabesvär i munnen av inhalationssteroid, påverkad längdtillväxt, systemisk glukokortikoidbiverkan vid
höga totala steroiddoser från astmaläkemedel och nasala steroider, magbesvär av leukotrienantagonist, neurologiska/psykiska biverkningar av leukotrienantagonist och inhalationssteroid.
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
•
Egenbehandling vid episod med ökade astmasymtom
Alla barn med astma bör utrustas med en skriftlig plan för
behandling av exacerbationer. Vid luftvägsinfektion eller tillfällig försämring kan beta-2-stimulerare vid behov ges var 3:e
till 4:e timme. Hos barn med underhållsbehandling av inhalationssteroid bör dosen ökas 3–4 gånger under 7–10 dagar.
Dosen fördelas helst på 3–4 dosintag per dygn. Om barnet
inte förbättras, eller om förbättringen varar mindre än två
timmar, bör akutmottagning uppsökas.
Inflammationsmarkörer ingår inte som rutin i uppföljningen av barn med astma, men analys av utandad kväveoxid (FENO) kan underlätta bedömningen.
Akuta astmasymtom hos barn
Svårighetsgradering av akut astma hos barn framgår av
Tabell VIII (< 2 år) och Tabell IX (> 2 år).
Mycket svår astma
Barn som vid ankomsten till vårdinrättning har mycket svåra
besvär eller som trots nedanstående behandling försämras,
behöver omedelbar intensivvård. Vid svåra akuta astmasymtom bör därför anestesiläkare kontaktas för bedömning om
indikation för intensivvård föreligger.
Tecken på försämring är tilltagande trötthet/oro, stigande pCO2 och tilltagande acidos, och/eller syresättningssvårigheter. Behandling sker i samråd med anestesiläkare.
Akutbehandling – på sjukhus eller vårdinrättning
För översikt över läkemedelsbehandling på sjukhus eller
annan vårdinrättning som har beredskap för att ta emot barn
med akut astma, se Tabell X.
• Syrgas: Till påverkad patient och/eller vid saturation
(SaO2) ≤ 90 %. Saturationen ska hållas > 90 %, men
vanligen rekommenderas målvärden om minst 93–95 %.
• Vätska: Rikligt med dryck peroralt. Vid svårt anfall ges
vätska intravenöst.
Behandling av akut astma hos barn
De läkemedel som anges i detta avsnitt är inte godkända för
alla åldrar, enligt gällande produktinformation för respektive
läkemedel. De råd om läkemedelsbehandling vid akut astma
hos barn som anges nedan baseras på rekommendationer
från Svenska Barnläkarföreningen.
Tabell VIII. Svårighetsgradering av astmaanfall hos barn < 2 år.
Lindriga besvär
Opåverkad i vila, orkar leka, andningsfrekvens 30–40/minut. Lätta
indragningar. SaO2 > 96 %.
Måttliga besvär
Opåverkad i vila, påverkad vid ansträngning (lek), andningsfrekvens
40–50/minut. Måttliga indragningar. SaO2 91–96 %.
Svåra besvär
Påverkad i vila, börjar bli trött, andningsfrekvens > 50/minut. Kraftiga
indragningar, SaO2 < 85–91 %.
Tabell IX. Svårighetsgradering av astmaanfall hos barn > 2 år.
Lindriga besvär
Opåverkad i vila, opåverkat tal, lätta indragningar, lätt väsande
utandning, lätta indragningar, oftast ronki. SaO2 > 96 %.
Måttliga besvär
Nedsatt aktivitet, men orkar röra sig, påverkat tal, måttliga
indragningar och ronki. SaO2 91–96 %.
Svåra besvär
Påverkad i vila, andnöd, barnet orkar bara andas, talar enstaka ord,
kraftiga indragningar och rikligt med ronki. SaO2 < 90 %.
Gradering av astmaanfall barn < 2 år (Tabell VIII) och > 2 år (Tabell IX), modifierat från Stadieindelning vid bedömning av akut astma/bronkit
hos barn: Barnläkarföreningens sektion för barn- och ungdomsallergologi; www.barnallergisektionen.se och Norgren S, Ludvigsson
JF, Norman M. Akut Pediatrik: Liber; 2010.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
39
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Tabell X. Läkemedelsbehandling vid akut astma hos barn.
Luftrörsvidgande läkemedel, i första hand som inhalation, ska kunna erbjudas på alla vårdinrättningar som har beredskap för att
ta emot patienter med akut astma och ges till alla med astmaanfall eller tecken på bronkobstruktivitet. Vanligtvis används beta-2stimulerare. Dessa kan vid behov kombineras med antikolinergika som förlänger och förstärker effekten. Vid dåligt svar på beta-2stimulerare kan man prova adrenalininhalation. Särskilt småbarn med obstruktiv bronkit/infektionsastma kan ha nytta av adrenalinets
slemhinneavsvällande effekt. Inhalationsläkemedlen kan tillföras med hjälpmedel redovisade i den vänstra kolumnen nedan. Enligt
Socialstyrelsens nationella riktlinjer rekommenderas i första hand spray och andningsbehållare.
Spray och andningsbehållare (spacer)
•
Salbutamol, 0,1 mg/dos:
< 2 år: 4 puffar
> 2 år: 6 puffar.
> 6 år: 6–12 puffar
Inhalationerna kan vid svår astma upprepas efter 20–30 minuter första timmen,
sedan med glesare intervall beroende på behandlingssvar.
Jet- eller ultraljudsnebulisator (späd vid
behov med fysiologisk NaCl till minst 2 ml
totalvolym)
•
Salbutamol, 1 mg/ml, 2 mg/ml och 5 mg/ml:
≤ 30 kg: 2,5 mg
> 30 kg: 5 mg
Terbutalin, 2,5 mg/ml:
≤ 20 kg: 2,5 mg
> 20 kg: 5 mg
Adrenalin, 1 mg/ml:
≤ 2 år: 1 mg
> 2 år: 2 mg
Inhalationerna kan vid svår astma upprepas efter 20–30 minuter första timmen,
sedan med glesare intervall beroende på behandlingssvar.
Ipratropiumbromid, 0,25 mg/ml:
< 12 år: 0,25 mg
≥ 12 år: 0,5 mg
Läkemedlet kan vid svår astma upprepas efter 20–30 minuter första timmen,
sedan ges det vanligen var 6:e timme.
•
•
•
•
•
Maxin-nebulisator
•
•
•
Salbutamol: Använd styrkan 5 mg/ml och mängden 2 ml.
≤ 35 kg: Inhalera 1 minut. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter.
> 35 kg: Inhalera 2 minuter. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter.
Proceduren kan vid svår astma upprepas efter 30 minuter första timmen, sedan
med glesare intervall beroende på behandlingssvar. Vid flödning framför näsa och
mun dubbleras inhalationstiderna.
Salbutamol + ipratropiumbromid: 1 ml salbutamol 5 mg/ml + 1 ml ipratropiumbromid 0,25 mg/ml.
≤ 35 kg: Inhalera 2 minuter. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter.
> 35 kg: Inhalera 2–4 minuter. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter.
Proceduren kan vid svår astma upprepas efter 30 minuter första timmen, sedan
med glesare intervall beroende på behandlingssvar. Vid flödning framför näsa och
mun dubbleras inhalationstiderna.
Adrenalin (l-adrenalin): Använd 1 mg/ml och mängden 2 ml. Inhalera 1 minut. En
andra dos ges vanligen efter 15 minuter. Proceduren kan vid svår astma upprepas
efter 30 minuter första timmen, sedan med glesare intervall beroende på behandlingssvar. Vid flödning framför näsa och mun dubbleras inhalationstiderna. Till
mycket svårt påverkat barn kan adrenalin (1 mg/ml) som alternativ ges intramuskulärt i dosen 0,01 ml/kg (max 0,5 ml).
Perorala steroider eller steroidinjektion, behövs ofta vid astmaanfall och ges alltid vid måttlig och svår astma.
Perorala steroider
•
•
Intravenös behandling med
steroider
•
•
40
•
Tablett betametason 0,5 mg: 3–4 mg (0,25 mg/kg med maxdos 8 mg, men 3–4 mg
är vanligtvis tillräckligt vid akut astma). Oftast räcker en engångsdos.
Vid svåra anfall ges nedtrappning under 3–5 dagar.
Tablett prednisolon 2,5 mg, 5 mg, 10 mg: 1–2 mg/kg/dag fördelat på
3 dostillfällen. Maxdos 60 mg/dygn, men oftast räcker en maxdos på 30 mg/dygn.
Prednisolon ges vanligen under 3 dagar, längre vid svåra anfall.
Injektionslösning betametason 4 mg/ml:
Barn 4 mg.
Tonåringar och vuxna 4–8 mg.
Ges intramuskulärt eller intravenöst.
Injektionslösning hydrokortison 50 mg/ml: 8 mg/kg som laddningsdos (minsta dos
25 mg, högsta dos 200 mg). Behövs ytterligare doser ges 2 mg/kg var 6:e timme
(vanligen med 25 mg, 50 mg eller 100 mg × 4).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Tabell X. Forts.
Antibiotika, ges vid klinisk misstanke om bakteriell infektion.
Tilläggsbehandlingar, bör kunna erbjudas på akutmottagningar i anslutning till sjukhus och ges vid svåra astmaanfall som inte
förbättras, eller försämras på ovanstående behandling.
Magnesium
God erfarenhet finns av behandling med intravenös infusion av magnesium, som magnesiumsulfat 246 mg/ml (1 mmol/ml). Rekommenderad dos är 40–50 mg/kg (max 2 g)
under cirka 20 minuter, förslagsvis spädd i 100 ml NaCl. Infusionen kan vid behov upprepas 3–4 gånger med 4–6 timmars intervall. Behandlingen tolereras i allmänhet väl
och biverkningar är få vid ovanstående dosering. Dock har viss flush och sveda på injektionsstället rapporterats i vissa studier.
Teofyllin
Ges rektalt eller som intravenös injektion.
Klysma 50 mg, 100 mg, 250 mg:
Under 1 år, ge 3 mg/kg var 8:e timme.
Över 1 år, ge 6 mg/kg var 8:e timme. Första dosen halveras om teofyllin har givits de
senaste 4 timmarna. Första dosen seponeras om teofyllin har givits de senaste
2 timmarna.
Injektionsvätska teofyllamin 23 mg/ml:
Långsam intravenös injektion var 8:e timme. Samma dos som för klysma.
Terbutalin
Ges som kontinuerlig intravenös infusion.
Infusion terbutalin: 1 ml terbutalin infusionslösning (0,5 mg/ml) späds med 24 ml glukos
50 mg/ml, vilket ger en koncentration på 20 mikrogram/ml. Ge 4–6 mikrogram/kg/timme
som kontinuerlig infusion. Svagt vetenskapligt stöd.
Följande system för kvalitetsgradering av evidens används i behandlingsrekommendationen:
(efter NHS Research and Development, 1999; http://www.cebm.net)
1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet
1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie
1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med
behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla
2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet
2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)
2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)
3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet
3 b Individuella fall-kontrollstudier
4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet
5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.
Gradering av rekommendationer
A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c
B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b
C Baseras på evidensgrad 4
D Baseras på evidensgrad 5
Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
41
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Deltagarlista
Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket.
Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket (registrator@mpa.se).
Överläkare Monica Arvidsson
Allergisektionen
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
413 45 Göteborg
Assistent Malika Hadrati
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare Johan Berkius
Operations- och intensivvårdskliniken
Västerviks sjukhus
593 81 Västervik
Docent, överläkare Bill Hesselmar
Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus
413 45 Göteborg
&
Hälso- och sjukvårdsavdelningen
Regionkansliet
Västra Götalandsregionen
Professor, överläkare Leif Bjermer
Lung- och allergikliniken
Skånes universitetssjukhus (SUS)
Klinikgatan 18
221 85 Lund
Docent Kerstin Claesson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Docent Barbro Dahlén
Institutionen för medicin
Karolinska Institutet, Huddinge
171 77 Stockholm
Överläkare Inger Dahlén
Lung- och allergisjukdomar
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Professor Arne Egesten
Avdelning för Lungmedicin och Allergologi
Lunds universitet
Skånes universitetssjukhus
221 85 Lund
Docent, överläkare Ann Ekberg Jansson
Avdelningen för invärtesmedicin och klinisk nutrition
Sahlgrenska Akademin
Göteborgs universitet
Angereds Närsjukhus
424 22 Göteborg
Docent, sjukgymnast Margareta Emtner
Institutionen för neurovetenskap, Fysioterapi BMC
Uppsala universitet
751 24 Uppsala
Specialist i allmänmedicin Luisa Escuder Miquel
Centrum för allmänmedicin, CEFAM
Alfred Nobels Allé 12
141 81 Huddinge
42
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
Professor, överläkare Christer Janson
Institutionen för medicinska vetenskaper
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Specialistläkare Jon Roald Konradsen
Institutionen för kvinnors och barns hälsa
Karolinska Institutet
171 77 Stockholm
&
Lung- och allergimottagningen
Astrid Lindgrens Barnsjukhus
Karolinska sjukhuset
171 76 Solna
Professor Kjell Larsson
Lung- och luftvägsforskning
Institutet för miljömedicin
Karolinska Institutet
171 77 Stockholm
Docent, överläkare Ann Lindberg
Institutionen för Folkhälsa och Klinisk medicin
Enheten för medicin
Umeå Universitet
901 87 Umeå
Distriktsläkare, med.dr Karin Lisspers
Vårdcentralen Gagnef
Box 4
785 21 Gagnef
&
Institutionen för Folkhälso- och vårdvetenskap
Uppsala universitet
Professor Bo Lundbäck*
Avdelningen för invärtesmedicin och klinisk nutrition,
Krefting Research Centre
Box 424
405 30 Göteborg
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Professor Claes Göran Löfdahl
Avdelning för Lungmedicin och Allergologi
Lunds universitet
Skånes universitetssjukhus
221 85 Lund
Docent Andrei Malinovschi
Institutionen för medicinska vetenskaper
Klinisk fysiologi, Uppsala universitet
Akademiska sjukhuset, ing. 40, 5tr
751 85 Uppsala
Specialistläkare Stéphanie Mindus
Lung- och allergisektionen
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Distriktsläkare Peter Odebäck
Capio Närsjukvård
&
Skagerns Vård- och Hälsoenhet
Hemgatan 10
547 31 Gullspång
Lungläkare, klinisk utredare Helga Haugom Olsen
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Specialistläkare, med.dr Peter Rosenberg (projektledare)
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Apotekare Anna Skogh Andrén
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Professor, överläkare Magnus Sköld
Lung- och allergikliniken
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
171 76 Stockholm
Specialistläkare Karin Strandberg
Lung- och allergikliniken
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Överläkare Josefin Sundh
Lungkliniken
Universitetssjukhuset Örebro
701 85 Örebro
Klinisk utredare, farmakolog Karolina Törneke
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Professor Anna Carin Olin
Arbets- och miljömedicin
Sahlgrenska universitetssjukhuset
413 45 Göteborg
Överläkare Teet Pullerits
Allergisektionen
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
413 45 Göteborg
*Deltog inte vid mötet men har bidragit i efterarbetet.
Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
43
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Läkemedelsbehandling vid astma
– bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Astma – bakgrund, epidemiologi, astmafenotyper, diagnostik
Karin Lisspers
Inhalationssteroider vid astma
Christer Janson, Peter Odebäck
Beta-2-stimulerare
Karin Strandberg
Antileukotriener
Karin Strandberg
Barnastma
Jon R Konradsen
Svårbehandlad astma
Barbro Dahlén
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
44
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Astma – bakgrund, epidemiologi, astmafenotyper,
diagnostik
Karin Lisspers
Sammanfattning
Astma är en heterogen sjukdom som karaktäriseras av
kronisk luftvägsinflammation samt variabel luftvägsobstruktion som är reversibel, antingen spontant eller
efter behandling. Sjukdomen ökar globalt och i Sverige
beräknas den nuvarande prevalensen till cirka 10 %.
Viktiga riskfaktorer för astma är hereditet för astma,
allergisk sensibilisering samt tobaksrök i närmiljö hos
barn.
Astmafenotyper är grupper med specifika kännetecken
varav de vanligaste är allergisk och icke-allergisk astma.
Diagnostiken bygger på en grundlig anamnes med
kartläggning av riskfaktorer, förekomst av de vanligaste
luftvägssymtomen som episodisk andfåddhet, pip i
luftvägarna, hosta och trånghetskänsla i bröstet samt
fastställande av variabel luftvägsobstruktion. Lungauskultationen är oftast normal. Undersökning av näsan
bör ingå för att påvisa eventuell förekomst av rinit eller
näspolypos.
Den viktigaste lungfunktionsundersökningen är
spirometri med reversibilitetstest, även om sensitiviteten
vid astmadiagnostik är låg. Detta test kan användas från
cirka 6–7 års ålder. För astmadiagnos gäller en ökning
av FEV1 med minst 12 % och > 200 ml efter bronkdilatation. Om reversibilitet ej påvisas vid spirometri kan
variabilitet bedömas med PEF-kurva. I de senaste internationella riktlinjerna föreslås som diagnostiska kriterier en genomsnittlig dygnsvariabilitet under en vecka på
> 10 % hos vuxna och > 13 % hos barn. Metoden har visats
ha begränsningar både vad gäller sensitivitet och specificitet. Allergitestning görs med pricktest, mätning av
specifikt IgE i serum alternativt screeningtest. Vid
fortsatt misstanke om astma trots negativa test kan behandlingsförsök med inhalationssteroider prövas.
Det vetenskapliga underlaget för ostandardiserat
ansträngningstest och utandad kväveoxid vid astmadiagnostik bedöms som otillräckligt.
Alla astmapatienter bör bedömas med avseende på
astmakontroll och framtida risk för negativa effekter
som exacerbationer.
Bakgrund
Definition och karaktäristika
Astma är en heterogen sjukdom som karaktäriseras av kronisk luftvägsinflammation. I definitionen ingår luftvägssymtom som varierar över tid och i intensitet, tillsammans
med en variabel luftvägsobstruktion samt hyperreaktivitet.
De vanligaste symtomen är återkommande episoder med
andnöd, pipande andning och hosta. Luftvägsobstruktionen är reversibel, antingen spontant eller efter behandling.
Epidemiologi
Astma är en vanlig kronisk sjukdom som fortfarande ökar
generellt i världen och utgör ett stort globalt hälsoproblem i
alla åldrar. Två stora internationella studier, ECRHS (European Community Respiratory Health Survey), och ISAAC
(the International Study of Asthma and Allergy in Children),
har visat stora variationer i prevalensen mellan olika länder,
med en högre prevalens i västvärlden och en lägre i utvecklingsländer. I ISAAC-studien varierade den nationella prevalensen av symtomet väs (wheeze) i 6–7 års ålder mellan 2 % och
36 % och i ECRHS-studien, med en studiepopulation mellan 20 och 44 år mellan 4 % och 32 %. I ECRHS från 1996
varierade andelen med aktuell astmadiagnos mellan 2 % och
12 % (1,2).
”Astma utgör ett stort
globalt hälsoproblem i alla
åldrar”
Ökningen av astma i västvärlden bedöms avta men bilden är
inte entydig. I tre svenska studier från olika delar av landet
har man visat såväl avplanande som fortsatt ökad prevalens
av diagnostiserad astma hos vuxna under de 20 senaste åren,
medan prevalensen av symtom associerade med astma har
kvarstått på samma nivå eller minskat (3,4,5). Ett liknande
mönster har visats i en svensk studie med barn mellan 1996
och 2006 (6). En ökad medvetenhet om sjukdomen samt
förbättrad diagnostik och behandling kan vara en del av
förklaringen. Framför allt hos barn har andelen med allergisk sensibilisering, som är en riskfaktor för utveckling av
astma, ökat vilket sannolikt innebär en fortsatt ökning av
astma (7). Den uppskattade prevalensen av astma hos vuxna
i Sverige idag är cirka 10 % (3,5).
Vad gäller det årliga insjuknandet i astma så är det högre
hos barn och ungdomar, cirka 1/100/år, än hos vuxna,
cirka 2/1 000/år (8,9). I barndomen är astma vanligare hos
pojkar, men efter puberteten är sjukdomen lika vanlig hos
båda könen och i vuxen ålder insjuknar fler kvinnor än män
(8,10).
Även om astma i de flesta fall är en livslång sjukdom finns
en grupp som tillfrisknar, vilket är vanligare hos barn och
ungdomar än hos vuxna (11,12). I en svensk studie med
barn som följdes från 7 år till 19 år fann man att hos 21 %
hade sjukdomen gått i remission, 31 % bedömdes ha persisterande astma och 38 % hade periodisk astma (11). Utmärkande för de som tillfrisknat var att de bedömdes ha en lindrigare astma och ej var sensibiliserade mot pälsdjur.
Trots goda behandlingsmöjligheter har många astmapatienter i Sverige dålig astmakontroll och nedsatt livskvalitet
(13,14). De samhällsekonomiska konsekvenserna av sjukdomen är också höga (15).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
45
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Riskfaktorer
Riskfaktorer vid astma kan vara både miljö- och värdrelaterade. Astma i familjen är en viktig riskfaktor och om någon/
några inom närmaste familjen har astma ökar risken att insjukna flerfaldigt (16). Sambandet mellan allergisk sensibilisering och astma har länge varit känt och såväl allergisk som
icke-allergisk rinit ökar risken för att utveckla astma (16,17).
Övervikt är en annan riskfaktor (18).
Tobaksrök i närmiljö, eller passiv rökning, är en känd
riskfaktor för utveckling av astma hos barn och en longitudinell studie i norra Sverige visar ökad risk för utveckling av
astma hos tonåringar (19). När det gäller sambandet mellan
rökning och ökad risk för astma hos vuxna är bilden inte lika
klar (20).
Andra riskfaktorer är luftföroreningar i arbetsmiljön som
även kan vara associerade med okontrollerad astma hos
vuxna (21). Som vid många andra kroniska sjukdomar är
också låg socioekonomisk status en riskfaktor (22).
”Passiv rökning är en känd
riskfaktor för utveckling av
astma hos barn”
Fenotyper
Astmafenotyper är grupper med specifika demografiska,
kliniska och/eller patofysiologiska kännetecken. Många fenotyper har identifierats men mer forskning krävs för att påvisa den kliniska användbarheten vid astma (23). Nedan beskrivs de vanligaste fenotyperna:
• Allergisk astma – debuterar ofta i barndomen med
samtidig allergisk sjukdom som allergisk rinit, eksem
och/eller mat- eller läkemedelsallergi. Ofta föreligger
eosinofil inflammation vid undersökning av inducerat
sputum. Allergisk astma svarar ofta bra på behandling
med inhalationssteroider.
• Icke-allergisk astma – drabbar oftast vuxna men svarar
oftast sämre på behandling med inhalationssteroider.
• Late-onset asthma eller astma med sen debut – drabbar
oftare vuxna och speciellt kvinnor utan samtidig allergi.
Dessa patienter kräver oftast högre doser av inhalationssteroider men kan också vara behandlingsrefraktära.
• Astma med permanent luftvägsobstruktion – en del patienter som haft astma under lång tid utvecklar en permanent luftvägsobstruktion som anses bero på remodeling i
luftvägarna.
• Astma vid fetma – vissa patienter med fetma har svåra
luftvägssymtom men låg grad av eosinofil inflammation.
• Astma vid salicylsyreöverkänslighet – dessa patienter är
ofta svårbehandlade och har samtidig näspolypos.
Diagnostik
Att diagnostisera astma kan vara svårt då sjukdomen är
mångfacetterad och symtomen varierar både mellan individer och hos samma individ över tid. Många andra sjukdomstillstånd liknar astma vilket innebär risk för såväl under- som
46
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
överdiagnostik (se Tabell I). I den initiala bedömningen
ingår även identifiering av komorbiditeter. Förutom allergisk
rinit finns vid astma en ökad förekomst av samtidig gastroesofagal reflux, diabetes samt KOL.
Diagnostiken bygger på en grundlig anamnes med kartläggning av eventuella riskfaktorer, att identifiera förekomsten av de vanligaste luftvägssymtomen, såsom episodisk
andfåddhet, pip i luftvägarna, hosta och trånghetskänsla i
bröstet samt att fastställa en variabel luftvägsobstruktion
(24,25).
Nedan beskrivs de karaktäristika som är typiska och som
vid förekomst ökar sannolikheten för att patienten verkligen
har astma:
• Mer än ett av följande luftvägssymtom (pip och väs,
andfåddhet, hosta, trånghetskänsla i bröstet), speciellt
hos vuxna.
• Förvärring av symtom, oftast nattetid eller under tidig
morgon.
• Symtom som varierar över tid och i intensitet.
• Symtom som utlöses av virusinfektioner, ansträngning,
allergenexposition, väderomslag, skratt eller irritanter
av olika slag.
• Om hereditet för astma, allergisk rinit eller eksem föreligger samt om luftvägssymtomen startade i barndomen
ökar sannolikheten för att patienten har astma. Vid undersökning av en patient med misstänkt astma är status
oftast normalt. Det mest typiska auskultationsfyndet
ronki kan saknas eller höras enbart vid forcerad expiration. I status bör även undersökning av näsan ingå för
att påvisa eventuell förekomst av rinit eller näspolypos.
Diagnostiska undersökningar
Den viktigaste lungfunktionsundersökningen är spirometri
med reversibilitetstest, som kan användas från cirka 6–7 års
ålder. För astmadiagnos gäller, förutom klinisk misstanke,
en ökning av FEV1 med minst 12 % och > 200 ml, 10–15
minuter efter bronkdilatation. Spirometri med reversibilitetstest har i studier visat relativt låg sensitivitet vid astmadiagnostik, vilket innebär att en reversibilitet med < 12 %
inte utesluter astma (26). KOL-patienter har i många fall en
reversibilitet > 12 % (och 200 ml), men har till skillnad från
astma en kvarstående obstruktivitet med sänkt FEV1/
FVC(VC) efter behandling (27).
Om reversibilitet ej kunnat påvisas vid spirometri kan variabilitet testas med PEF-kurva under en 7–14-dagarsperiod.
PEF-mätningar görs morgon och kväll före och efter bronkdilatation. I de senaste internationella riktlinjerna från
GINA (the Global Initiative for Asthma) föreslår man att det
talar för astma om den genomsnittliga dygnsvariabiliteten
under en vecka överstiger 10 % hos vuxna och 13 % hos barn
(24). PEF-mätning i hemmet vid diagnostik har i studier
med barn visat sig ha begränsningar både vad gäller sensitivitet och specificitet (28).
Ytterligare en möjlighet är att mäta bronkiell hyperreaktivitet genom ansträngningstest, där en sänkning av FEV1
med > 10 % och 200 ml från utgångsvärdet hos vuxna, och
en sänkning av FEV1 med > 12 % eller av PEF med > 15 %
hos barn, anses tala för astmadiagnos. I klinisk praxis kan det
vara svårt att standardisera ett ansträngningstest och det
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
vetenskapliga underlaget för att bedöma sensitivitet och
specificitet för ostandardiserade ansträngningstester anses
också vara otillräckligt (29).
Allergitestning ingår i astmadiagnostiken och kan utföras
med pricktest eller mätning av specifikt IgE i serum alternativt screeningtest. Båda metoderna bedöms likvärdiga vad
gäller diagnostisk säkerhet.
”Att diagnostisera astma kan
vara svårt – det är viktigt med
en strukturerad utredning”
Värdet av mätning av utandad kväveoxid, FENO-mätning
(Fractional Concentration of Exhaled Nitric Oxide), vid diagnostik av astma är svårt att bedöma då det vetenskapliga
underlaget är begränsat (30).
Vid fortsatt stark misstanke om astma trots negativa diagnostiska test kan behandlingsförsök med inhalationssteroider i medelhög till hög dos i två till tre månader prövas.
Vid fortsatt osäker diagnos kan bronkialprovokationstester göras. Det vanligaste är metakolintest och på vissa kliniker
finns även möjlighet till bronkialprovokation med mannitol
och torrluft. Vid negativt metakolintest kan astmadiagnos
med stor sannolikhet uteslutas medan ett positivt test
även kan innebära att patienten har andra sjukdomar (31).
För mannitol och torrluft anses det vetenskapliga underlaget otillräckligt för att kunna bedöma metodernas säkerhet vad gäller diagnostik av ansträngningsutlöst bronkialobstruktion (29).
Bedömningar av astmakontroll
och framtida risk
Målsättningen med astmabehandlingen är att uppnå full
kontroll av sjukdomen. Enligt de senaste internationella
riktlinjerna bör alla patienter med astma bedömas med avseende på astmakontroll och även framtida risk för negativa
effekter av astmasjukdomen, som exacerbationer, irreversibel
lungfunktionsnedsättning och läkemedelsbiverkningar.
Riskfaktorer för exacerbationer, oberoende av symtomkontroll, är mer än en exacerbation det senaste året, dålig följsamhet till behandling, felaktig inhalationsteknik, nedsatt lungfunktion, rökning och eosinofili (24).
Oberoende riskfaktorer för exacerbationer är okontrollerad astma, frekvent medicinering med SABA (kortverkande
beta-2-agonister), otillräcklig behandling med inhalationssteroider, lågt FEV1 (< 60 % av förväntat) och stora psykologiska och socioekonomiska problem. Andra faktorer är
rökning, allergen exponering, komorbiditeter, graviditet
och om patienten haft en eller flera svåra exacerbationer senaste året.
För bedömning av astmakontroll finns flera välvaliderade
frågeformulär som är användbara i klinisk praxis, såsom
ACT (Asthma Control Test) och ACQ (Asthma Control
Questionnaire). För barn 4–11 år finns ett speciellt ACT
framtaget som har fem frågor med fem svarsalternativ
poängsatta från 1–5 och som summeras. Maxpoäng är 25,
och 20–25 bedöms som välkontrollerad, 16–20 som ickevälkontrollerad och 5–15 som mycket dåligt kontrollerad
astma. Den kliniskt relevanta skillnaden är 3 poäng. I de internationella riktlinjerna föreslås ett förenklat frågeformulär
med tre nivåer; välkontrollerad, partiellt kontrollerad och
okontrollerad astma, baserat på symtom och aktivitetsbegränsningar (Tabell II).
Tabell I. Exempel på differentialdiagnoser vid astma (GINA 2014).
Ålder
Diagnoser
Symtom
6–11 år
Kronisk infektion i övre luftvägarna med hosta
Nysningar, klåda, nästäppa, harklingar
Främmande kropp
Plötslig symtomdebut, ensidigt väs
Bronkopulmonell dysplasi
Prematur födsel, symtom sedan födseln
Cystisk fibros
Svår hosta och slemproduktion, gastrointestinala symtom
Medfött hjärtfel
Hjärtbiljud
Kronisk infektion i övre luftvägarna med hosta
Nysningar, klåda, nästäppa, harklingar
Vocal cord dysfunction/ ansträngningsutlöst laryngeal
obstruktion
Dyspné, inspiratorisk stridor
Hyperventilation, dysfunktionell andning
Yrsel, parestesier, suckande
Cystisk fibros
Svår hosta och slemproduktion, gastrointestinala symtom
Hyperventilation, dysfunktionell andning
Yrsel, parestesier, suckande
KOL
Andfåddhet vid ansträngning, hosta, rökning eller annat
skadligt agens i anamnes
Bronkiektasier
Återkommande infektioner, produktiv hosta
Hjärtsjukdom
Andfåddhet vid ansträngning, nattliga symtom
Lungsjukdom
Andfåddhet vid ansträngning, icke-produktiv hosta
12–39 år
≥ 40 år
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
47
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell II. Astma, symtomkontroll enligt GINA 2014.
Nivå av symtomkontroll, astma
Symtom de senaste 4 veckorna
Symtom dagtid mer än två gånger
per vecka
Ja
Nej
Nattuppvaknande på grund av astma
Ja
Nej
Behov av symtomlindrande läkemedel mer än två gånger/vecka*
Ja
Nej
Begränsningar av dagliga aktiviteter
på grund av astma
Ja
Nej
Välkontrollerad
Partiellt kontrollerad
Okontrollerad
Inget av dessa symtom
En till två av dessa
symtom
Tre till fyra av dessa
symtom
* Gäller ej beta-2-agonister som tas förebyggande före ansträngning.
Referenser
1.
Variations in the prevalence of respiratory symptoms, self-reported
asthma attacks, and use of asthma medication in the European Community Respiratory Health Survey (ECRHS). Eur Respir J
1996;9:687–95.
Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic
rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. The International
Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Lancet 1998;351:1225–232.
Backman H, Hedman L, Jansson S-A et al. Prevalence trends in respiratory symptoms and asthma in relation to smoking - two cross-sectional studies ten years apart among adults in northern Sweden. World
Allergy Organ J 2014;7(1):1
Lötvall J, Ekerljung L, Rönmark EP et al. West Sweden Asthma Study:
Prevalence trends over the last 18 years argue no recent increase in
asthma. Respir Res 2009;10(1):94.
Ekerljung l, Andersson A, Sundblad BM et al. Has the increase in the
prevalence of asthma and respiratory symptoms reached a plateau in
Stockholm, Sweden? Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14(6):764–71.
Bjerg A, Sandström T, Lundbäck B et al. Time trends in asthma and
wheeze in Swedish children 1996-2006: prevalence and risk factors by
sex. Allergy 2010;65:48–55.
Rönmark E, Bjerg A, Lundbäck B et al. Major increase in allergic sensitization in schoolchildren from 1996-2006 in northern Sweden.
J Allergy Clin Immunol 2009;124:357–63.
Hedman L, Bjerg A, Lundbäck B et al. Conventional epidemiology
underestimates the incidence of asthma and wheeze- a longitudinal
population-based study among teenagers. Clin Transl Allergy 2012;2:1
Torén K, Gislason T, Omenaas E et al. A prospective study of asthma
incidence and its predictors: the RHINE study. Eur Respir J
2004;24:942–6.
Ekerljung L, Rönmark E, Larsson K et al. No further increase of incidence of asthma: incidence, remission and relaps of adult asthma in
Sweden. Respir Med 2008;102:1730–6.
Andersson M, Hedman L, Bjerg A et al. Remission and persistence of
asthma followed from 7 to 19 years of age. Pediatrics 2013;132:e435-42
Holm M, Omenaas E, Gislason T et al. Remission of asthma: a prospective longitudinal study from northern Europe (RHINE study). Eur
Respir J. 2007;30(1):62–5.
Ställberg B, Lisspers K, Hasselgren M et al. Asthma control in primary care. A comparison between 2001 and 2005. Prim Care Respir
J 2009;18:279–86.
Ek A, Middelveld R, Bertilsson H et al. Chronic rhinosinusitis in
asthma is a negative predictor of quality of life: results from the Swedish
GA 2LEN survey. Allergy 2013;68:213–19.
Jansson SA, Rönmark E, Forsberg B et al. The economic conequenses of
asthma among adults in Sweden. Respir Med 2007;101(11):2263–70.
Rönmark E, Jönsson E, Platts-Mills T et al. Different pattern of risk
factors for atopic and nonatopic asthma among children - report from
the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Study. Allergy
1999;9:926–35.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
48
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
17. Norrman E, Nyström L, Jönsson E et al. Prevalence and incidence of
asthma and rhinoconjunctivitis in Swedish teenagers. Allergy
1998;53:28–35.
18. Rönmark E, Andersson C, Nyström L et al. Obesity increases the risk
for incident asthma among adults. Eur Respir J 2005;25:282–8.
19. Hedman L, Bjerg A, Sundberg S et al. Both environmental tobacco
smoke and personal smoking is related to asthma and wheeze in teenagers. Thorax 2011;66:20–5.
20. Polosa R, Thomson NC. Smoking and asthma: dangerous liaisons. Eur
Respir J 2013;41:716–26.
21. Le Moual N, Carsin A-E, Siroux V et al. Occupational exposures and
uncontrolled adult-onset asthma in the European Community Respiratory Health Survey II. Eur Respir J 2014;43(2):374–86.
22. Gong T, Lundholm C, Rejnö G et al. Parental Socioeconomic Status,
Childhood Asthma and Medication Use – A Population-Based Study.
PLOS One 2014;9(9):e106579.
23. Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic
mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet
2008;372(9643):1107–19.
24. Global strategy for asthma management and prevention, global initiative for asthma (GINA) 2014. www.ginasthma.org
25. Levy ML, Quanjer PH, Booker R et al. Diagnostic Spirometry in Primary Care Proposed standards for general practice compliant with
American Thoracic Society and European Respiratory Society recommendations. Prim Care Respir J 2009;18(3):130–47.
26. Goldstein MF, Veza BA, Dunsky EH et al. Comparisons of peak diurnal expiratory flow variation, postbronchodilator FEV(1) responses
and methacholine inhalation challenges in the evaluation of suspected
asthma. Chest 2001;119(4):1001–10.
27. Tashkin DP, Celli B, Decramer B et al. Bronchodilator responsiveness
in patients with COPD. Eur Respir J 2008;31(4):742–50.
28. Brouwer AF, Visser CA, Duiverman EJ et al. Is home spirometry useful in diagnosing asthma in children with nonspecific respiratory
symptoms? Pediatr Pulmonol. 2010;45(4):326–32.
29. Dryden DM, Spooner CH, Stickland MK et al. Exercise-induced
bronchoconstriction and asthma. Evid Rep Technol Assess (Full Rep)
2010;(189):1–154, v-vi.
30. Harnan. S, Tappenden P, Essat M et al. Measurement of exhaled nitric
oxide concentration in asthma: NIOX MINO, NIOX VERO and
NObreath. Measuring fractional exhaled nitric oxide concentration in
asthma: NIOX MINO, NIOX VERO and NObreath: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2014.
31. Crapo RO, Casaburi R, Contes AL et al. Guidelines for methacholine
and exercise challenge testing -1999. Am J Respir Crit Care Med.
2000;161:309–29.
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Inhalationssteroider vid astma
Christer Janson, Peter Odebäck
Sammanfattning
Behandling med inhalationssteroider är sedan lång tid
den dominerande antiinflammatoriska behandlingen
vid astma och rekommenderas vid alla stadier utom det
allra lindrigaste. Trots att behandling är så pass etablerad finns det fortfarande obesvarade frågor om hur och
på vilket sätt denna behandling ska ges. Syftet med
detta bakgrundsdokument är att gå igenom dessa obesvarade frågor.
Data framtaget i samband med Socialstyrelsens arbete med nationella riktlinjer för vård vid astma och
KOL har använts vid denna genomgång.
Slutsatserna av genomgången är följande:
• Inhalationssteroider ska huvudsakligen ges regelbundet och inte periodiskt.
• Astmapatienter som har otillräcklig effekt av enbart vid behovs-behandling med kortverkande
beta-2-agonist ska i första hand ha tillägg av inhalationssteroid och inte kombinationsbehandling
med inhalationssteroid och långverkande beta-2agonist.
• Dubblering av inhalationssteroiddos verkar inte ha
effekt vid hotande exacerbation, däremot kan en
fyrfaldig dosökning prövas hos vuxna patienter
med hotande exacerbationer.
• Det saknas ännu tillräckligt med data för att kunna
bedöma huruvida inhalatorer som ger en mer perifer deponering ger några avgörande fördelar mot
traditionella inhalatorer.
• De doser som används vid behandling med flutikasonfuroat motsvarar en medelhög till hög dos inhalationssteroid.
Bakgrund
Astma är en sjukdom som kännetecknas av inflammation,
och behandling av inflammationen är en grundsten i den
farmakologiska astmabehandlingen. Behandling med inhalationssteroider är sedan lång tid den dominerande antiinflammatoriska behandlingen vid astma och rekommenderas
vid alla stadier av astma utom det allra lindrigaste (1,2).
Trots att behandling med inhalationssteroider är så pass
etablerad används denna sorts behandling långt ifrån av alla
patienter med astma. Data från European Community Respiratory Health Survey II från 2000–2002 visade att endast
knappt 50 % av vuxna med astma använt inhalationssteroider
under det senaste året, och av dessa hade bara hälften använt
dem kontinuerligt under de senaste tre månaderna (3). Data
från slumpvis valda astmapatienter från primär- och sekundärvård i Uppsala-Örebroregionen 2005 ger en delvis annorlunda bild, där uppemot 80 % uppgav att de använde inhalationsteroider (4). Skillnaden beror troligen i första hand
på urvalet av personer med astma, där den första undersökningen omfattar slumpvis utvalda personer från befolk-
ningen medan den andra omfattar patienter från primärvårds- och sjukhusmottagningar.
Även om behandling med inhalationssteroider är
etablerad finns det fortfarande obesvarade frågor. En fråga
är om inhalationssteroider alltid ska ges kontinuerligt eller
om det kan räcka med behandling periodvis. En annan är
om enbart inhalationssteroider ska ges till patienter där det
inte räcker med vid behovs-behandling med kortverkande
beta-2-agonist eller om man hellre bör börja direkt med
kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2-agonist. Ytterligare en fråga är hur inhalationssteroider ska användas vid hotande försämring av
astma, till exempel i samband med en luftvägsinfektion. Det
är inte heller klart om typen av inhalator kan ha betydelse
för effekten av inhalationssteroidbehandling, och då särskilt
behandling med ultrafina partiklar som ger en mer perifer
deposition i luftvägarna. Det har också nyligen tillkommit
ytterligare ett nytt prepararat med flutikasonfuroat, och det
är viktigt att utreda dos-effektrelation för detta preparat
jämfört med andra. Syftet med detta bakgrundsdokument
är att gå igenom dessa obesvarade frågor. Data framtaget i
samband med Socialstyrelsens arbete med nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL (5) har använts vid denna
genomgång.
”Det är inte klart om
typen av inhalator kan ha
betydelse för effekten”
Kontinuerlig eller intermittent behandling?
Effekten av regelbunden jämfört med periodisk behandling
med inhalationssteroid hos barn och vuxna med astma och
behov av kortverkande beta-2-agonister mer än två gånger
i veckan har utvärderats i en systematisk översikt (6).
Översikten omfattade sex randomiserade kontrollerade studier varav fyra var barnstudier.
Patienter som fick regelbunden behandling hade fler
symtomfria dagar och mindre behov av daglig behandling
med kortverkande beta-2-stimulerare än patienter med periodisk behandling. Däremot förelåg ingen skillnad på livskvalitet eller i antal exacerbationer. Hos barn med regelbunden behandling sågs en något större påverkan på längdtillväxten (4 mm) än hos barn med periodvis behandling (6).
Utifrån dessa data fick regelbunden behandling med inhalationssteroider högre prioritet än periodisk behandling i Socialstyrelsens nationella riktlinjer (5). Avgörande för rekommendationen är att regelbunden behandling har en bättre
effekt på astmakontroll och vid behovsmedicinering med
kortverkande beta-2-agonist i jämförelse med periodisk behandling, och att kostnaden för den bättre effekten är låg till
måttlig.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
49
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Inhalationssteroid eller kombination?
I tre randomiserade kontrollerade studier har tillägg av behandling med inhalationssteroider jämförts med tillägg av
kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2-stimulerare hos patienter med otillräcklig
effekt av enbart kortverkande beta-2-stimulerare vid behov
(7–9). Kombinationsbehandling med inhalationssteroid och
långverkande beta-2-stimulerare uppvisade ingen fördel när
det gäller att förebygga exacerbationer eller uppnå symtomkontroll jämfört med enbart inhalationssteroidbehandling.
Däremot sågs en viss förbättring på lungfunktion och i en av
studierna en mer gynnsam effekt på hälsorelaterad livskvalitet (0,48 skalsteg högre poäng på AQLQ-skalan, Asthma
Quality of Life Questionnaire) för kombinationsbehandling
jämfört med inhalationssteroidbehandling (8).
Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och
sjukvården endast i undantagsfall erbjuda regelbunden behandling med inhalationssteroider i kombination med långverkande beta-2-stimulerare som tilläggsbehandling till
barn och vuxna med astma som har behov av kortverkande
beta-2-stimulerare mer än två gånger per vecka. Avgörande
för rekommendationen är att kombinationsbehandling inte
har någon bättre effekt på astmakontroll och exacerbationer,
i jämförelse med behandling med enbart inhalationssteroider. Kombinationsbehandling är också betydligt dyrare än
behandling med enbart inhalationssteroider.
”Effekten av inhalationssteroider vid exacerbationer
kan vara svårbedömd”
med exacerbationer (10). Dubblering av dosen inhalationssteroid har ingen effekt på behov av systemiska kortikosteroider jämfört med oförändrad dos av inhalationssteroid.
Däremot visade en subanalys av vuxna patienter att fyra
gånger så hög dos vid exacerbation gav ett mindre behov av
systemiska steroider jämfört med oförändrad dos (10). Baserat på dessa resultat gavs åtgärden att ge fyra gånger den
normala dosen av inhalationssteroid hos vuxna patienter
med astma en medelhög prioritering i Socialstyrelsens
riktlinjer (5), medan en dubblering av dosen inte rekommenderas överhuvudtaget.
Administration
De inhalatorer som används mest vid behandling med inhalationssteroider ger en relativt central deponering av läkemedlet. Det har nu tillkommit inhalatorer som ger en mer
perifer deponering genom att man använder en drivgas med
andra egenskaper än den som traditionellt använts vid spraybehandling av astma.
Effekten av att byta till inhalationssteroid med mer perifer
deposition har studerats i fem studier, varav en är en systematisk översikt (11–15). Studierna visar inga signifikanta skillnader vad gäller exacerbationer, lungfunktion eller dagar
utan astmasymtom hos patienter som erhåller inhalationssteroid med inhalator som ger en mer perifer deponering
jämfört med inhalator som ger en mer central deponering av
läkemedlet. I en observationsstudie ses dock en bättre effekt
avseende astmakontroll vid behandling med inhalationssteroid med perifer deposition jämfört med inhalationssteroid
med central deposition (15).
Olika preparat
Exacerbationer
Exacerbationer vid astma är förenade med stor sjuklighet
och dödlighet samt betydande kostnader för sjukvården.
Den kliniska effekten av inhalationssteroider vid behandling
av exacerbationer är svårbedömd, eftersom systemiskt kortison ofta ges samtidigt. Samtidigt erbjuder inhalationssteroider teoretiska fördelar jämfört med systemiska steroider,
såsom lokal deponering med högre lokal effekt och potentiellt snabbare verkan.
Effekten av ökad dos inhalationssteroid har studerats i
en systematisk översikt omfattande knappt 1 500 patienter
Fem olika sorters inhalationssteroider har använts vid astma
och en sjätte substans, flutikasonfuroat, har precis blivit
godkänd. Flutikasonfuroat finns i Sverige bara godkänt tillsammans med en långverkande beta-2-agonist – vilanterol.
Preparatet ges en gång per dag. Dos-responsförhållandet är
inte lika utrett som för övriga substanser men en flutikasonfuroatdos på 92 µg bör räknas som medelhög medan 184 µg
är en hög inhalationssteroiddos (16,17). Ett förslag på doseffektförhållande mellan olika inhalationssteroider presenteras i behandlingsrekommendationen, Tabell II.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
50
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Slutsatser
•
•
•
•
•
Inhalationssteroider ska huvudsakligen ges regelbundet och inte periodiskt.
Astmapatienter som har otillräcklig effekt av enbart vid
behovs-behandling med kortverkande beta-2-agonist
ska i första hand ha tillägg av inhalationssteroid och
inte kombinationsbehandling med inhalationssteroid
och långverkande beta-2-agonist.
Dubblering av inhalationssteroiddos verkar inte ha effekt vid hotande exacerbation, däremot kan en fyrfaldig
dosökning prövas hos vuxna patienter med hotande
exacerbationer.
Det saknas ännu tillräckligt med data för att kunna
bedöma huruvida inhalatorer som ger en mer perifer
deponering ger några avgörande fördelar mot traditionella inhalatorer vid behandling med inhalationssteroider vid astma.
De doser som ges vid behandling med flutikasonfuroat
motsvarar en medelhög till hög dos inhalationssteroid.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Läkemedelsverket. Farmakologisk behandling vid astma – behandlingsrekommendation. Information från Läkemedelsverket. 2007;18
Suppl 1:3–27.
Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO Report, updated 2014.
Available from: www.ginasthma.org
Janson C, de Marco R, Accordini S, et al. Changes in the use of antiasthmatic medication in an international cohort. Eur Respir J.
2005;26:1047–55.
Lisspers K, Ställberg B, Janson C, et al. Sex-differences in quality of
life and asthma control in Swedish asthma patients. J Asthma.
2013;50:1090–5.
Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL,
2014 http://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attachments/19602/2014-11-18.pdf
Chauhan BF, Chartrand C, Ducharme FM. Intermittent versus daily
inhaled corticosteroids for persistent asthma in children and adults.
Cochrane Database Syst Rev. 2013;2:CD009611.
16.
17.
O’Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, et al. Low dose inhaled
budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA
randomized trial. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(8 Pt 1):1392–7.
Hoshino M, Ohtawa J. Effects of budesonide/formoterol combination therapy versus budesonide alone on airway dimensions in asthma.
Respirology. 2012;17(4):639–46.
Nathan R A, D’Urzo A, Blazhko V, et al. Safety and efficacy of fluticasone/formoterol combination therapy in adolescent and adult patients
with mild-to-moderate asthma: a randomised controlled trial. BMC
Pulm Med. 2012;12:67.
Quon BS, Fitzgerald JM, Lemiere C, et al. Increased versus stable doses
of inhaled corticosteroids for exacerbations of chronic asthma in adults
and children. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(12):CD007524.
Lasserson TJ, Cates CJ, Lasserson EH, et al. Fluticasone versus ‘extrafine’ HFA-beclomethasone dipropionate for chronic asthma in adults
and children. In Cochrane Database of Systematic Reviews: John
Wiley & Sons, Ltd; 2006.
Papi A, Paggiaro P, Nicolini G, et al. Beclomethasone/formoterol vs
fluticasone/salmeterol inhaled combination in moderate to severe
asthma. Allergy. 2007;62:1182–8.
Papi A, Paggiaro PL, Nicolini G, et al. Beclomethasone/formoterol
versus budesonide/formoterol combination therapy in asthma. Eur
Respir J. 2007;29:682–9.
Huchon G, Magnussen H, Chuchalin A, et al. Lung function and
asthma control with beclomethasone and formoterol in a single inhaler. Respir Med. 2009;103:41–9.
Barnes N, Price D, Colice G, et al: Asthma control with extrafineparticle hydrofluoroalkane-beclometasone vs. large-particle chlorofluorocarbon-beclometasone: a real-world observational study. Clin
Exp Allergy. 2011;41:1521–32.
Woodcock A, Bleecker ER, Lötvall J, et al. Efficacy and safety of fluticasone furoate/vilanterol compared with fluticasone propionate/salmeterol combination in adult and adolescent patients with persistent
asthma: a randomized trial. Chest. 2013;144(4):1222–9.
Global Initiative for Asthma (GINA). Correction to wording about
fluticasone furoate/vilanterol in GINA 2014 Global Strategy for
Asthma Management and Prevention and Online Appendix 2014.
http://www.ginasthma.org/Errata-and-Updates-/
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
51
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Beta-2-stimulerare
Karin Strandberg
Sammanfattning
Beta-2-stimulerare (beta-2-agonister) är de i särklass
vanligaste luftrörsvidgande läkemedlen vid astma och
kan utifrån sin effektduration delas in i kortverkande
(4–6 timmar), långverkande (cirka 12 timmar) och ultralångverkande (cirka 24 timmar). I dagsläget är det
endast kortverkande och långverkande beta-2-stimulerare som används för astmabehandling i Sverige. De i
Sverige använda kortverkande beta-2-stimulerarna är
salbutamol och terbutalin. De långverkande beta-2stimulerare som används är formoterol och salmeterol.
Formoterol har förutom sin långa effektduration även
en snabbt insättande bronkvidgande effekt.
Långverkande beta-2-stimulerare har en väl dokumenterad god effekt vid underhållsbehandling av astma
men ska endast ges i kombination med inhalationssteroider, och då helst i samma inhalator för att undvika
monoterapi med enbart den långverkande beta-2-stimuleraren. Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare
till barn och vuxna astmatiker som behandlas med inhalationssteroider ger ingen ökad risk för allvarliga biverkningar eller oönskade effekter. Kortverkande beta-2stimulerare har ingen plats vid underhållsbehandling.
Vid tillfälliga astmabesvär kan kortverkande beta-2stimulerare eller formoterol ges. Beta-2-stimulerare ska
i första hand alltid ges som inhalation även vid svåra
astmaanfall. Toleransutvecklingen mot beta-2-stimulerare har sannolikt ingen klinisk betydelse vad gäller den
bronkvidgande effekten medan toleransutveckling
gentemot den skyddande effekten mot bronkkonstriktiva stimuli är mer oklar.
Bakgrund
Beta-2-stimulerare (beta-2-agonister) är effektiva bronkdilaterare och utgör en av hörnstenarna vid behandling av astma.
Den viktigaste effekten av beta-2-stimulerare vid behandling
av luftvägsobstruktion är sannolikt relaxation av den glatta
bronkialmuskulaturen som har rikligt med beta-2-receptorer
från trakea ut i terminala bronkioler. År 1903 rapporterades
att subkutana injektioner med binjureextrakt hade extremt
bra effekt vid akut astma, 1929 provades i England adrenalininhalationer mot astma och på 40-talet kom isoprenalin,
ett syntetiskt noradrenalin. Den farmakologiska utvecklingen har sedan gått mot mer beta-2-selektiva läkemedel för att
minska de biverkningar som stimulering av alfa-receptorer
och beta-1-receptorer ger i form av till exempel vasokonstriktion och hjärtklappning. Beta-2-receptorer finns inte bara på
glatta muskelceller utan även på lungepitelceller och endotelceller, typ II-celler och mastceller (1). Olika kliniska studier
har visat divergerande resultat angående långverkande beta-2stimulerares effekt på antalet inflammatoriska celler i blod
och luftvägar. I en metaanalys omfattande 32 studier och
52
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
1 105 försökspersoner som gjordes för att undersöka en
eventuell antiinflammatorisk effekt av långverkande beta-2stimulerare, kunde inte någon minskning av antalet inflammatoriska celler in vivo påvisas (2). Det är väl belagt i kliniska
studier att det är effektivare att lägga till en långverkande
beta-2-stimulerare än att öka steroiddosen för att minska
risken för astmaexacerbationer (3).
Beta-2-stimulerare kan utifrån sin effektduration delas in
i kortverkande (4–6 timmar), långverkande (cirka 12 timmar) och ultralångverkande (cirka 24 timmar). I dagsläget är
det endast kortverkande och långverkande beta-2-stimulerare som rekommenderas för astmabehandling medan de ultralångverkande ingår i behandlingsarsenalen för KOL. De
kortverkande rekommenderas för lindring av tillfälliga astmasymtom men ska inte användas för underhållsbehandling
då istället långverkande beta-2-stimulerare rekommenderas,
och då alltid tillsammans med inhalationssteroider. I Sverige
används för astmabehandling två snabbverkande beta-2-stimulerare (salbutamol och terbutalin) och två långverkande
beta-2-stimulerare (salmeterol och formoterol). Orsaken till
den längre effektdurationen är sannolikt den högre fettlösligheten hos de långverkande beta-2-stimulerarna, som
också är höggradigt beta-2-selektiva. Salmeterol är en partiell agonist medan formoterol är i det närmaste en full agonist. Formoterol har även snabbt insättande effekt och kan
därför användas vid akuta astmabesvär.
”Beta-2-agonister utgör
en av hörnstenarna i astmabehandling”
Beta-2-stimulerare vid behov
Enligt Läkemedelsverkets rekommendationer från 2007 ska
de selektiva beta-2-stimulerarna kombineras med inhalationssteroider då de ges som underhållsbehandling. Snabbverkande beta-2-stimulerare (terbutalin, salbutamol, formoterol) kan användas vid behov som enda läkemedel för
symtomlindring vid lindrig astma. Sedan 2006 är kombinationen formoterol/budesonid godkänd för att kunna användas för såväl underhållsbehandling som ”vid behovs-medicinering”, vilket innebär att den fasta kombinationen ges som
regelbunden underhållsbehandling, men även som tillägg
vid behov istället för en snabbverkande beta-2-stimulerare.
I en Cochranerapport från 2013 (4) omfattande fyra studier
med 9 130 patienter från 12 år och uppåt, konkluderades att
patienter som använder en fast kombination med formoterol/budesonid både för underhållsbehandling och vid
behovs-behandling har färre astmaexacerbationer jämfört
med de patienter som står på en högre underhållsdos med
steroid i form av antingen salmeterol/flutikason eller formoterol/budesonid, och som vid behov endast tar kortver-
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
kande beta-2-stimulerare. Till skillnad mot för bara ett par
decennier sedan ges beta-2-stimulerare i första hand alltid i
form av inhalation även vid svår akut astma. Vad gäller intravenös behandling med beta-2-stimulerare vid akut astma
hos barn och vuxna är det oklart om det ger någon fördel
överhuvudtaget jämfört med enbart inhalation (5).
”Beta-2-stimulerare ges
i första hand i form av
inhalation”
Underhållsbehandling med långverkande
beta-2-stimulerare
I och med introduktionen av de långverkande beta-2-stimulerarna förändrades terapirekommendationerna. I Cochranerapporter från 2006 (6) och 2010 (7) fann man övertygande
stöd för att långverkande beta-2-stimulerare har en positiv
effekt på lungfunktion, symtom, behov av tillfällig extramedicinering samt på livskvalitet vid underhållsbehandling
av astma hos ungdomar och vuxna som står på inhalationssteroider. Däremot kunde man hos barn < 12 år inte finna
att kombinationsterapi ledde till någon signifikant minskad,
utan snarare en tendens till ökad, risk för astmaexacerbationer.
Sammanställning av tre studier, varav en med enbart
vuxna patienter (50 patienter) och två med både vuxna och
barn (1 153 patienter), visar att vid astma hos barn och
vuxna som kräver behandling med kortverkande beta-2stimulerare minst två gånger per vecka, ses ingen fördel
med kombinationsbehandling (inhalationssteroid + långverkande beta-2-stimulerare) jämfört med enbart inhalationssteroid, vad gäller symtomkontroll eller att förebygga
astmaexacerbationer. Däremot ses en viss förbättring av
lungfunktionen (2–9 procentenheter för FEV1) och i en av
studierna en mer gynnsam effekt på hälsorelaterad livskvalitet för kombinationsbehandling jämfört med inhalationssteroidbehandling (8,9,10). Effekten av tilläggsbehandling
med långverkande beta-2-stimulerare hos vuxna astmatiker som redan står på regelbunden behandling med enbart
inhalationssteroid har utvärderats i två systematiska översikter (7,11) och visar en minskad risk för exacerbationer
som kräver systemisk steroidbehandling. Dessutom ses en
symtomförbättring med en genomsnittlig förändring i
andelen symtomfria dagar med 12 procentenheter och en
förbättrad lungfunktion med en genomsnittlig förändring
i FEV1 med 111 ml. Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare innebär ingen ökad risk för allvarliga biverkningar eller oönskade effekter.
Tre systematiska översikter (11–13) visar att vid astma
hos barn ≥ 6 år som behandlas med inhalationssteroid med
otillräcklig effekt, ger tilläggsbehandling med långverkande
beta-2-stimulerare inte någon minskning av exacerbationer
som kräver systemisk steroidbehandling, eller någon minskning av sjukhusinläggningar. Inte heller någon symtomlindring kan påvisas, men däremot en förbättrad lungfunktion med en genomsnittlig förändring i FEV1 på 80 ml.
Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare till barn ger
ingen ökad risk för biverkningar eller oönskade effekter.
Säkerhetsaspekter
I en Cochranerapport från 2014 (14) sammanställs sex tidigare Cochranerapporter med fem nyare studier angående
säkerhet vid regelbunden användning av formoterol eller
salmeterol, totalt omfattande 70 980 patienter. Studierna
omfattar dels behandling med formoterol eller salmeterol
som monoterapi, dels behandling med formoterol eller salmeterol i kombination med inhalationssteroid. Väldigt få
dödsfall rapporteras i kombinationsterapistudierna, men
studiedesignen i dessa skiljer sig från dem i monoterapistudierna varför författarna till Cochranerapporten bedömer
att någon slutsats om eventuell skillnad mellan monoterapi
och kombinationsterapi inte kan dras. Icke-fatala allvarliga
händelser är ökade hos vuxna som får salmeterol som monoterapi (OR 1,14 [95 % KI 1,01–1,28], 30 196 patienter) medan
ingen signifikant ökning kan ses vid monoterapi med formoterol (OR 1,26 [95 % KI 0,78–2,04], 5 758 patienter),
formoterolkombination (OR 0,99 [95 % KI 0,77–1,27],
11 271 patienter) eller salmeterolkombination (OR 1,15
[95 % KI 0,91–1,44], 13 447 patienter). Vid direkta jämförelser mellan salmeterol och formoterol ses ingen skillnad i
risk för icke-fatal händelse hos vuxna. Däremot drar författarna till Cochranerapporten slutsatsen att i de fall tillägg av
formoterol eller salmeterol till inhalationssteroid förbättrar
symtomkontrollen, är det säkrare att ge den långverkande
beta-2-stimuleraren tillsammans med steroid i samma inhalator för att undvika risken att patienten fortsätter med
långverkande beta-2-stimulerare som monoterapi. Författarna påpekar samtidigt att det är oklart exakt hur mycket
säkrare det är. Samma slutsatser drar författarna till en
översiktsartikel/debattartikel i Lancet 2013 (15).
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
53
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Toleransutveckling
För beta-adrenerga receptorer liksom för andra 7-TM-receptorer (membranreceptorer vars proteinkedja passerar
cellmembranet sju gånger) utvecklas tolerans mot effekter
av receptorstimulering. Den kliniska betydelsen av denna
toleransutveckling har diskuterats. Vissa studier har visat en
minskning av kortverkande beta-2-stimulerares skyddande
effekt mot bronkkonstriktion orsakad av histamin, metakolin och adenosin. Liknande toleransutveckling för dessa
stimuli har visats även för salmeterol. Tolerans mot skyddseffekt mot ansträngningsutlöst bronkkonstriktion har visats
både för salmeterol (16) och formoterol (17). Toleransutveckling vad gäller bronkdilaterande effekter av långverkande beta-2-stimulerare tycks dock vara minimal och
sakna klinisk betydelse (16).
Referenser
1.
Johnson M. Beta2-adrenoceptors: mechanisms of action of beta2agonists. Paediatr Respir Rev. 2001;2(1):57–62.
Sindi A, Todd DC, Nair P. Antiinflammatory effects of long-acting
beta2-agonists in patients with asthma: A systematic review and metaanalysis. Chest. 2009;136(1):145–54.
Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, et al. Addition of longacting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled
steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14;(4).
Kew KM, Karner C, Mindus SM, et al. Combination formoterol and
budesonide as maintenance and reliever therapy versus combination
inhaler maintenance for chronic asthma in adults and children. The
Cochrane Database Syst Rev. 2013 Dec 16;12.
Travers AH, Milan SJ, Jones AP, et al. Addition of intravenous beta(2)agonists to inhaled beta(2)-agonists for acute asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Walters EH, Walters JA, Gibson MD. Inhaled long acting beta agonists
for stable chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev.
2003;(4):CD0011385.
Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, et al. Addition of longacting β2-agonists to inhaled corticosteroids versus same dose inhaled corticosteroids for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(5):CD005535.
Hoshino M, Ohtawa J. Effects of budesonide/formoterol combination
therapy versus budesonide alone on airway dimensions in asthma. Respirology. 2012;17(4):639–46.
O’Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, et al. Low dose inhaled
budesonide and formoterol in mild persistent asthma. The OPTIMA
randomized trial. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(8 Pt 1):1392–7.
Nathan R A, D’Urzo A, Blazhko V, et al. Safety and efficacy of fluticasone/formoterol combination therapy in adolescent and adult patients
with mild-to-moderate asthma: a randomised controlled trial. BMC
Pulm Med. 2012;12:67.
Cates CJ, Jaeschke R, Schmidt S, et al. Regular treatment with salmeterol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events.
Cochrane Database Syst Rev: John Wiley & Sons, Ltd; 2013.
Ni Chroinin M, Lassersson TJ, Greenstone I, et al. Addition of longacting beta-agonists to inhaled corticosteroids for chronic asthma in
children. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(3):CD007949.
Lemanske RF Jr, Mauger DT, Sorkness CA, et al. Step-up therapy for
children with uncontrolled asthma receiving inhaled corticosteroids.
N Engl J Med. 2010;362(11):975–85.
Cates CJ, Wieland LS, Oleszczuk M, et al. The Cochrane Library
2014;(2):1–94. www.thecochranelibrary.com.
Cockcroft DW, Sears MR. Are inhaled longacting β2-agonists detrimental to asthma? Lancet Respir Med. 2013;1(4):339–46.
Larj MJ, Bleecker ER. Effects of β2-agonists on airway tone and
bronchial responsiveness. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(6
Suppl):S304–12. Review.
García R, Guerra P, Feo F, et al. Tachyphylaxis following regular use of
formoterol in exercise-induced bronchospasm. J Investig Allergol Clin
Immunol. 2001;11(3):176–82.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se
54
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Antileukotriener
Karin Strandberg
Sammanfattning
Leukotriener är viktiga mediatorer för inflammation
vid astma. Leukotrienernas effekter i andningsvägarna
förmedlas via CysLT1-receptorer. I Sverige används
endast montelukast, en CysLT1-blockerare, för astmabehandling. Vid monoterapi är inhalationssteroider
överlägsna antileukotriener vad gäller att minska risken
för astmaexacerbationer, förbättra lungfunktionen och
minska astmasymtomen. Som tillägg till inhalationssteroid är antileukotriener mindre effektiva än beta-2stimulerare vad gäller minskning av exacerbationer,
men ger sannolikt bättre skydd mot ansträngningsutlöst bronkospasm.
Bakgrund
Leukotriener är viktiga mediatorer vid astma och produceras av eosinofiler, mastceller och makrofager som medverkar
vid den kroniska inflammationen vid astma. Leukotriener
bildas genom metabolism av arakidonsyra med hjälp av enzymet 5-lipoxigenas (5-LO). Vid astma har B-leukotrienerna
C 4, D 4 och E 4 betydelse. På grund av en cysteinylgrupp i sin
struktur kallas de cysteinylleukotriener och deras effekt
förmedlas via cysteinylleukotrienreceptorer. Leukotrienproduktionen ökar vid exposition för allergener och vid akut
astma. I andningsvägarna orsakar cysteinylleukotrienerna
kontraktion av glatt muskulatur, ökad slemproduktion,
slemhinnesvullnad och ansamling av eosinofila leukocyter.
Man känner till två undertyper av cysteinylleukotrienreceptorer: CysLT1 och CysLT2. Leukotrienernas effekter i
andningsvägarna förmedlas via CysLT1-receptorer. Två
klasser av antileukotriener har använts för kliniskt bruk:
CysLT1-blockerare (montelukast, zafirlukast, pranlukast)
och 5-LO-hämmare (zileuton) (1). I Sverige används endast
montelukast för astmabehandling. Antileukotriener minskar den bronkiella reaktiviteten för ett flertal stimuli som
ansträngning, acetylsalicylsyra och allergener. Antileukotriener har i olika studier också visats minska antalet eosinofiler i perifert blod, sputum och bronksköljvätska.
Montelukast har tidigare rekommenderats för användning vid måttligt svår astma som ett möjligt alternativ till
långverkande beta-2-stimulerare då enbart inhalationssteroid inte ger fullgod astmakontroll. Det terapeutiska svaret
på montelukast varierar stort mellan olika patienter och det
är svårt att förutsäga vilka patienter som kommer att ha
nytta av behandlingen.
Jämförelse mellan antileukotriener
och inhalationssteroider
I en Cochranerapport från 2012 (2) visades att astmapatienter som behandlas med enbart antileukotriener löper större
risk att drabbas av en exacerbation än de patienter som behandlas med enbart inhalationssteroid (6 077 patienter;
RR 1,51 [95 % KI 1,17–1,96]), och skillnaden var större vid
måttlig astma (RR 2,03 [95 % KI 1,41–2,91]) jämfört med
vid lindrig astma (RR 1,25 [95 % KI 0,97–1,61]). Ingen
skillnad sågs mellan olika åldersgrupper. Skillnader till inhalationssteroidernas fördel sågs även för sekundära utfallsvariabler som sjukhuskrävande exacerbationer, förändring i
FEV1 och andra lungfunktionsparametrar, astmasymtom,
nattliga uppvaknanden, livskvalitet och antal symtomfria
dagar. Sammanfattningsvis är inhalationssteroider överlägsna antileukotriener vid monoterapi hos barn och vuxna
med astma.
”Leukotriener är viktiga
mediatorer för inflammation
vid astma”
Tillägg av antileukotrien till inhalationssteroid
I två Cochranerapporter omfattande 13 randomiserade
kontrollerade studier (3,4) har effekten av tilläggsbehandling med leukotrienhämmare hos personer med astma som
redan står på regelbunden behandling med enbart inhalationssteroider utvärderats. Fyra av de ingående studierna är
utförda i en pediatrisk population (6–18 år) medan de övriga
nio studierna består av en blandpopulation av barn och
vuxna. Sammanställningen visar ingen förbättrad livskvalitet, ingen minskad exacerbationsrisk eller symtomlindring
hos de patienter som fått tilläggsbehandling med antileukotrien, men däremot en minskad användning av beta-2stimulerare vid behov med 0,15 färre puffar per dag samt en
förbättrad (dock ej signifikant) lungfunktion med ökning av
PEF med 7,7 l/min.
Antileukotriener eller långverkande
beta-2-stimulerare som tillägg?
I en Cochranerapport från 2014 (5) jämfördes effekten av
tillägg av långverkande beta-2-stimulerare med tillägg av
antileukotriener till astmatiker som trots behandling med
inhalationssteroider inte hade astman under kontroll. Exacerbationsrisken visades vara lägre hos patienter som behandlades med inhalationssteroid i kombination med långverkande beta-2-stimulerare jämfört med dem som
behandlades med inhalationssteroid i kombination med
leukotrienhämmare (5 923 vuxna och 334 barn; RR 0,87
[95 % KI 0,76–0,99]). Typ av antileukotrien, steroiddos
eller patientens ålder hade ingen signifikant inverkan på resultatet. Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare gav
jämfört med tillägg av antileukotrien en större förbättring
av lungfunktion, symtom och, i viss mån, livskvalitet. Til�lägg av antileukotrien föreföll dock bättre när det gällde att
förebygga ansträngningsutlöst bronkospasm (tre studier,
1 625 vuxna; RR 1,12 [95 % KI 1,04–1,20]). De flesta pa-
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
55
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
tienter var mer nöjda med långverkande beta-2-stimulerare i
kombination med inhalationssteroid än med antileukotrien i
kombination med inhalationssteroid.
Vid astma hos barn som behandlas med inhalationssteroid med otillräcklig effekt tycks tilläggsbehandling med
långverkande beta-2-stimulerare jämfört med tilläggsbehandling med antileukotrien, eller dosökning av inhalationssteroid,
ge en bättre effekt på ett kombinationsmått bestående av exacerbationer, astmakontrolldagar och FEV1 (6–8).
Säkerhetsaspekter
”Biverkningsprofilen
för leukotrienhämmare
är välkänd”
Referenser
Antileukotriener vid kombinationsbehandling
Effekten av leukotrienhämmare som tillägg till kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande
beta-2-stimulerare har utvärderats i två randomiserade kontrollerade studier och tre observationsstudier (9–13). Fyra av
dessa studier har inkluderat enbart vuxna (9–12), medan en
studie har inkluderat både vuxna och barn (13). Slutsatserna
baseras på 153 personer för effekt på livskvalitet, 6 250 personer för effekt på symtom och 448 personer för effekt på
lungfunktion. Interventionsgrupperna behandlades med
inhalationssteroid i kombination med långverkande beta-2stimulerare med tillägg av antileukotrien, medan kontrollgrupperna fick kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2-stimulerare. Studierna visar
sammanfattningsvis att tilläggsbehandling med antileukotrien ger en ökad livskvalitet hos astmapatienter med rinit,
minskade astmasymtom och en förbättrad lungfunktion.
Skillnaden i behandlingseffekt mellan astmapatienter med
och utan samtidig rinit är dock inte helt klar och det saknas
vetenskapligt underlag för att utvärdera biverkningar och
oönskade effekter.
Biverkningsprofilen för leukotrienhämmare är välkänd. De
vanligast rapporterade biverkningarna under behandling
med antileukotriener är infektion, astma, nasofaryngit, huvudvärk samt illamående. De studier som finns tyder inte på
att tilläggsbehandling med antileukotriener innebär någon
ökad risk för allvarliga biverkningar eller oönskade effekter.
Biverkningarna av montelukast är få, vanligast är huvudvärk
och magsmärtor.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Antileukotriener vid akut astma
I en Cochranerapport från 2012 baserad på tio studier (470
barn och 1 470 vuxna) kunde ingen fördel påvisas med til�lägg av antileukotriener till standardbehandling med perorala steroider, inhalation av beta-2-stimulerare och syrgas
vid akut astma hos barn och vuxna (14).
13.
14.
Scott JP, Peters-Golden M. Antileukotriene agents for the treatment of
lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188:538–44.
Chauhan BF, Ducharme FM. Anti-leukotriene agents compared to
inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev.
2012;5:CD002314y.
Ducharme F, Schwartz Z, Hicks G, et al. Addition of antileukotriene
agents to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(2):CD003133.
Chauhan BF, Ducharme FM. 2013. Addition of anti-leukotriene
agents to inhaled corticosteroids for adults and adolescents with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev: John Wiley & Sons, Ltd.
Chauhan BF, Ducharme FM. Addition to inhaled corticosteroids of
long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for chronic asthma.
Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD003137.
Ni Chroinin M, Lassersson TJ, Greenstone I, et al. Addition of longacting beta-agonists to inhaled corticosteroids for chronic asthma in
children. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(3):CD007949.
Cates CJ, Jaeschke R, Schmidt S, et al. Regular treatment with salmeterol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events.
Cochrane Database Syst Rev: John Wiley & Sons, Ltd; 2013.
Lemanske RF Jr, Mauger DT, Sorkness CA, et al. Step-up therapy for
children with uncontrolled asthma receiving inhaled corticosteroids.
N Engl J Med. 2010;362:975–85.
Dupont L, Potvin E, Korn D, et al. Improving asthma control in patients suboptimally controlled on inhaled steroids and long-acting
beta2-agonists: addition of montelukast in an open-label pilot study.
Curr Med Res Opin. 2005;21:863–9.
Keith PK, Koch C, Djandji M, et al. Montelukast as add-on therapy
with inhaled corticosteroids alone or inhaled corticosteroids and longacting beta2-agonists in the management of patients diagnosed with
asthma and concurrent allergic rhinitis (the R ADAR trial). Can Respir
J. 2009;16(SupplA):17A–31A.
Patel YA, Patel P, Bavadia H, et al. A randomized, open labeled, comparative study to assess the efficacy and safety of controller medications
as add on to inhaled corticosteroid and long-acting beta2 agonist in
the treatment of moderate-to-severe persistent asthma. J Postgrad
Med. 2010;56:270–4.
Snowise NG, Clements D, Ho SY, et al. Addition of a 5-lipoxygenaseactivating protein inhibitor to an inhaled corticosteroid (ICS) or an
ICS/long-acting beta-2-agonist combination in subjects with asthma.
Curr Med Res Opin. 2013;29:1663–74.
Korn D, Van den Brande P, Potvin E, et al. Efficacy of add-on montelukast in patients with non-controlled asthma: a Belgian open-label
study. Curr Med Res Opin. 2009;25:489–97.
Watts K, Chavasse RJ. Leukotriene receptor antagonists in addition to
usual care for acute asthma in adults and children. Cochrane Database
Sys Rev. 2012;5:CD006100.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
56
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Barnastma
Jon R Konradsen
Sammanfattning
I detta dokument redovisas bakgrundsdokumentationen för Läkemedelsverkets nya rekommendation för
underhållsbehandling av astma hos barn. Målsättningen med underhållsbehandling av astma är att barnet ska
ha en fullgod astmakontroll, klara vardagsaktiviteter
utan besvär och inte ha några nattliga symtom. Det är
endast vid kraftig ansträngning, luftvägsinfektion eller
kontakt med ämnen som barnet inte tål som lindriga
besvär bör accepteras. Lungfunktionen ska behållas
normal och medicineringen ska inte ge besvärande biverkningar. Barnets besvär av sin astmasjukdom är
fortfarande utgångspunkten för den behandling barnet
bör erbjudas. Vid återkommande eller kontinuerliga
besvär rekommenderas, som tillägg till kortverkande
beta-2-stimulerare, behandling med inhalationssteroider till såväl förskolebarn som till skolbarn. Leukotrienhämmare kan övervägas som alternativ eller som til�läggsbehandling till inhalationssteroider. Till barn
äldre än 4 år kan också tillägg av långverkande beta-2stimulerare vara en möjlighet. Till skolbarn med särskilt
svår astma kan flera olika behandlingsalternativ bli aktuella, såsom omalizumab, temperaturreglerat laminärt
luftflöde – Airsonett, teofyllin och behandling med
makrolidantibiotika.
Inledning
De nya rekommendationerna från Läkemedelsverket för
behandling av astma hos barn baserar sig på terapirekommendationer från Barnläkarföreningens sektion för Barnoch ungdomsallergologi (www.barnallergisektionen.se)
samt remissversionen av Socialstyrelsens nya Nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL som publicerades hösten
2014 (1). I detta bakgrundsdokument redovisas ett urval av det
vetenskapliga underlaget för underhållsbehandling av astma
hos förskolebarn och skolbarn.
Periodisk behandling av förskolebarn
Till förskolebarn med svårare infektionsutlösta obstruktiva
besvär kan periodisk behandling med inhalationssteroider
eller leukotrienhämmare övervägas. Det vetenskapliga underlaget är inte helt entydig, men behandlingsrekommendationen baserar sig på följande bakgrundsdokumentation.
Inhalationssteroider
Effekten av periodvis behandling med inhalationssteroider
vid episodiska obstruktiva besvär hos förskolebarn har utvärderats i en systematisk översikt och i ytterligare tre randomiserade kontrollerade studier (2–5). Interventionsgrupperna bestod av förskolebarn med lindriga till svåra
episodiska astmabesvär som behandlades med inhalations-
steroider, och kontrollgrupperna fick placebo. En sammanställning av resultaten visar att hos förskolebarn med episodiska astmabesvär ger behandling med inhalationssteroider
i samband med exacerbation lindrigare symtom jämfört
med placebo, men ingen säkerställd minskad risk för besök
på akutmottagning eller sjukhusinläggning, inget säkerställt
minskat behov av orala steroider eller ökat antal symtomfria
dagar. Behandling med inhalationssteroider föredras dock i
större utsträckning av föräldrar, jämfört med placebo. I en
av studierna (5) fick förskolebarn med virusutlösta astmabesvär periodisk behandling med nebuliserat flutikason i högdos (1 500 μg flutikason per dag i 10 dagar). Med denna
intensiva behandling kunde man påvisa en reduktion i antalet perorala steroidkurer jämfört med placebo, men behandlingen påverkade längdtillväxten.
”Barnets besvär av sin
sjukdom är utgångspunkt
för den behandling som
bör erbjudas”
Leukotrienhämmare
Effekten av periodvis behandling med leukotrienhämmare
har analyserats i fyra randomiserade kontrollerade studier
(4,6-9). Interventionsgrupperna fick leukotrienhämmare
och kontrollgrupperna fick placebo i perioder vid luftvägsinfektioner, i tillägg till inhalation av beta-2-stimulerare.
Resultaten är inte entydiga, men man har kunnat visa att
periodisk behandling med leukotrienhämmare, jämfört
med placebo, gav en minskning av akuta läkarbesök på
grund av astma, symtomlindring, reduktion av behovet av
beta-2-agonister och en minskning av frånvaro från förskola/
skola. Däremot har man inte påvisat något minskat behov av
perorala steroider och ingen skillnad i antal symtomfria
dagar.
I en av ovan nämnda studier (4) jämfördes intermittent
behandling med budesonid och montelukast. Man hittade
inga signifikanta skillnader mellan budesonid- och montelukastgrupperna i den studien. Båda behandlingsalternativen
minskade symtomens svårighetsgrad, men antal besvärsfria
dagar ökade inte. Både budesonid och montelukast hade
störst möjlighet att fungera om barnet hade positivt astmaprediktivt index (astma hos förälder, atopiskt eksem, allergisk sensibilisering, förhöjda eosinofiler i blod eller besvär
mellan infektionerna). Vid negativt astmaprediktivt index
(renodlad infektionsastma) sågs en siffermässig förbättring,
men effekten var inte längre statistiskt signifikant vilket kan
bero på att studien inte var dimensionerad för analyser av
undergrupper.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
57
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Kontinuerlig behandling av förskolebarn
Till förskolebarn som har symtom mellan de infektionsutlösta episoderna, återkommande infektionsutlösta besvär
mer än en gång per månad under flera månader, eller svåra
astmaanfall, rekommenderas i första hand underhållsbehandling med låg till medelhög dos inhalationssteroid.
Kontinuerlig behandling med leukotrienhämmare är ett alternativ till inhalationssteroid i låg dos, men det går inte att
förutspå vilka patienter som eventuellt svarar på de olika behandlingsalternativen (10). Indikationen för daglig behandling ökar om barnet visar tecken på atopi eller annan allergisk
sjukdom.
”Indikationen för daglig
behandling ökar om
barnet visar tecken
på allergisk sjukdom”
Inhalationssteroider
Effekten av denna behandling har utvärderats i en systematisk översikt och resultaten visar att behandlingen ger minskad risk för exacerbationer och en minskad risk för sjukfrånvaro på grund av exacerbationer. Resultaten talar också för
att behandlingen lindrar symtomen, ger en minskad användning av luftrörsvidgande läkemedel och en förbättring av
lungfunktion (11). Underhållsbehandling med inhalationssteroider kan ge en tillfällig påverkan på längdtillväxten
under första behandlingsåret, vilket i så fall innebär en kortare slutlängd (vuxenlängd) på ungefär 1 cm (12).
Leukotrienhämmare
Effekten av regelbunden behandling med leukotrienhämmare till denna åldersgrupp har studerats i en randomiserad
kontrollerad studie (13). Interventionsgruppen fick leukotrienhämmare dagligen i ett år och kontrollgruppen fick placebo.
Resultaten visar att behandlingen reducerade frekvensen av
exacerbationer med 32 % (från 2,3 till 1,6 exacerbationer per
år). En jämförelse av effekten av kontinuerlig behandling,
episodisk behandling och placebo har också publicerats (8).
Denna studie visade ingen effekt av behandlingen på exacerbationer, men kontinuerlig behandling med leukotrienhämmare gav lindrigare symtom, och både kontinuerlig och
periodisk behandling gav reducerat behov av inhalationer
med beta-2-agonister.
Kombination av inhalationssteroid och leukotrienhämmare
Om barnet har kvarstående besvär trots regelbunden behandling bör behandling med inhalationssteroid i låg till
medelhög dos kombineras med leukotrienhämmare. Effekten av denna behandling har utvärderats i en studie på förskolebarn (14) och i en systematisk översikt av studier i åldersgruppen 5–18 år (15). Hos förskolebarn med okontrollerad
58
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
astma trots behandling med inhalationssteroider kan tilläggsbehandling med leukotrienhämmare ge en minskad andel
dagar med försämrad astma (sågs bara hos pojkar 2–5 år) och
ett minskat antal oplanerade läkarbesök jämfört med ordinarie behandling. Ingen effekt på lungfunktion eller sjukfrånvaro har påvisats jämfört med behandling med enbart
inhalationssteroid.
Långverkande beta-2-stimulerare
Från fyra års ålder kan man lägga till långverkande beta-2agonist till barn med kvarstående besvär trots regelbunden
behandling med inhalationssteroider. I metaanalyser av studier på barn från 4 till 18 års ålder (16–18) har denna behandling inte visat sig ha någon effekt på exacerbationer eller
dagliga symtom jämfört med fortsatt behandling med
samma eller ökad dos inhalationssteroid. Behandlingen kan
ge en minskad användning av vid behovs-inhalationer med
kortverkande beta-2-stimulerare med 0,11 färre puffar per
dag, och den ger mindre påverkan på längdtillväxten jämfört
med då man ökar dosen inhalationssteroid.
Underhållsbehandling av astma
till barn ≥ 6 år
Från ungefär sex års ålder är underhållsbehandling av astma
lik behandlingen av astma hos vuxna, även om läkemedelsdoserna kan skilja sig åt.
Inhalationssteroider
Till barn med återkommande astmabesvär > 2 gånger per
vecka rekommenderas att underhållsbehandling inleds med
inhalationssteroid i låg till medelhög dos. Leukotrienhämmare kan användas som alternativ, 5 mg från 6 års ålder och
10 mg från 15 år. Underhållsbehandling bör också övervägas
om barnet är sensibiliserat mot perenna allergener (framför
allt pälsdjur eller kvalster), då dessa barn kan ha pågående
inflammation i luftvägarna utan uttalade symtom.
Det vetenskapliga underlaget för att rekommendera regelbunden istället för periodisk behandling med inhalationssteroider har redovisats i en systematisk översikt (19). Översikten omfattade sex randomiserade kontrollerade studier
varav fyra var barnstudier. Patienterna i interventionsgruppen fick periodisk behandling med inhalationssteroid medan
patienterna i kontrollgruppen fick daglig behandling med
inhalationssteroid. Periodisk behandling med inhalationssteroider ger, jämfört med regelbunden behandling, färre
symtomfria dagar (i genomsnitt 9 % mindre andel symtomfria dagar, 95 % KI 0,14–0,04), ett större behov av daglig
behandling med beta-2-stimulerare med i genomsnitt 0,12
fler inhalationer per dag (95 % KI 0,00–0,23), men en mindre påverkan på längdtillväxten. Barnen som fick periodisk
behandling var i genomsnitt 0,41 cm längre (95 % KI 0,13–
0,69) än de som fick regelbunden behandling. Ingen skillnad
på livskvalitet har påvisats, och studierna talar också för att
det inte är någon skillnad i risk för exacerbationer eller besök
på akutmottagning, även om det vetenskapliga underlaget
för dessa utfallsvariabler är begränsat.
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Kombinationsbehandling
Hos patienter som inte sedan tidigare har regelbunden astmabehandling uppvisar kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2-stimulerare ingen
fördel när det gäller att förebygga exacerbationer eller uppnå
symtomkontroll jämfört med enbart inhalationssteroidbehandling (20–22). Behandling av astma bör därför inte
inledas med kombinationspreparat.
Till barn som har otillräcklig astmakontroll trots underhållsbehandling med inhalationssteroider rekommenderas
att man kombinerar inhalationssteroid i låg till medelhög
dos (motsvarande högst 400 μg budesonid/dag) med långverkande beta-2-agonist och/eller leukotrienhämmare.
Långverkande beta-2-stimulerare
Effekten av tilläggsbehandling med långverkande beta-2stimulerare hos barn med astma som redan står på regelbunden
behandling med enbart inhalationssteroid har utvärderats i tre
systematiska översikter (23–25). Interventionsgrupperna har
fått tillägg av långverkande beta-2-stimulerare till inhalationssteroid och jämförts med enbart inhalationssteroid.
Vid astma hos barn som har otillräcklig effekt av enbart inhalationssteroid ger tilläggsbehandling med långverkande
beta-2-stimulerare jämfört med behandling med enbart
inhalationssteroid ingen ökning av astmaspecifik livskvalitet, ingen minskad risk för exacerbationer som kräver systemisk steroidbehandling, ingen minskad risk för sjukhusinläggningar på grund av astma, ingen symtomlindring
men inte heller någon ökad risk för allvarliga biverkningar.
Man kunde däremot påvisa en förbättrad lungfunktion
med en genomsnittlig förändring i FEV1 på 80 ml (95 %
KI 50–111).
Vid astma hos barn som behandlas med inhalationssteroid med otillräcklig effekt kan tilläggsbehandling med
långverkande beta-2-stimulerare jämfört med tilläggsbehandling med leukotrienhämmare eller dosökning av inhalationssteroid ge en bättre effekt på ett kombinationsmått
bestående av exacerbationer, astmakontrolldagar och FEV1,
men det vetenskapliga underlaget för denna slutsats är begränsat.
Leukotrienhämmare
Effekten av tilläggsbehandling med leukotrienhämmare hos
barn med astma som redan står på regelbunden behandling
med enbart inhalationssteroid är sammanställd i två systematiska översikter (26,27). I dessa översikter sammanställs
resultaten från 13 randomiserade kontrollerade studier
(RCT), varav fyra är utförda i en pediatrisk population och
övriga RCT består av barn och vuxna. Interventionsgrupperna har fått tillägg av leukotrienhämmare medan kontrollgrupperna har fortsatt med enbart inhalationssteroider.
Vid astma hos barn som behandlas med inhalationssteroid med otillräcklig effekt ger tilläggsbehandling med
leukotrienhämmare, jämfört med enbart inhalationssteroidbehandling, en minskad användning av vid-behovsbehandling med beta-2-stimulerare med 0,15 färre puffar per
dag (95 % KI -0,24 – -0,05) och en förbättrad lungfunktion
med en genomsnittlig förändring på 9,7 l/min vid morgon-
PEF-mätning (95 % KI 1,3–18,1). Skillnaden är dock inte av
klinisk betydelse. Någon ökning av astmaspecifik livskvalitet, minskad risk för exacerbationer som kräver systemisk
steroidbehandling eller effekt på symtomen är inte påvisat.
Behandlingsalternativ särskilt riktade
till skolbarn med svår astma
Ungefär 5 % av alla barn med astma har bristande astmakontroll trots behandling med höga doser inhalationssteroider
med tillägg av långverkande beta-2-stimulerare och/eller
leukotrienhämmare, och dessa barn betraktas ha svår astma.
Efter att alla identifierbara och åtgärdbara förklaringar till
barnens svåra symtom har uteslutits (till exempel nedsatt
följsamhet, kronisk allergenexponering, obehandlad komorbiditet), kan flera olika behandlingsalternativ vara aktuella för denna patientgrupp.
”Det är stor variation
i hur patienter svarar
på behandling med höga
doser inhalationssteroider”
Höga doser inhalationssteroider och perorala
steroider
Det är stor individuell variation i hur väl patienter svarar på
behandling med höga doser inhalationssteroider, men det
finns visst vetenskapligt stöd för att den har effekt hos patienter med svår astma (28), särskilt då behovet av perorala
steroider kan minskas. Behandling med perorala steroider
kan bli aktuellt till patienter med svår astma, till exempel vid
exacerbationer eller i ett övergångsskede innan man nått full
behandlingseffekt av annan insatt behandling. I takt med
att behandlingsalternativen vid svår astma blivit fler och effektivare, har också behovet av systemiska steroider i underhållsbehandling av svår astma minskat. Kontinuerlig behandling med höga doser inhalationssteroider och/eller
perorala steroider fordrar vaksamhet med tanke på utveckling av eventuella biverkningar av behandlingen, vilket
bland annat inkluderar bedömning av om barnets tillväxt
påverkats eller om andra undersökningar behöver göras för
att påvisa eventuella kortisonorsakade biverkningar (till exempel högt blodtryck, binjurebarkshämning, katarakt).
Omalizumab
Omalizumab är en monoklonal IgG-antikropp som injiceras subkutant och binder till cirkulerande IgE-antikroppar.
Behandlingen leder till en minskning av fritt IgE i serum,
nedreglering av IgE-receptorer på mastceller och basofiler
och begränsar därigenom den IgE-medierade allergiska inflammationen (29). Barn (≥ 6 år) med svår okontrollerad allergisk astma kan erbjudas behandling med omalizumab under
förutsättning att deras IgE-nivåer ligger innanför det rekommenderade intervallet (30). Effekten av tilläggsbehandling
med omalizumab har utvärderats i en systematisk översikt
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
59
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
(31) och i tre randomiserade kontrollerade studier (32–34)
som har publicerats efter översikten. Interventionsgruppen
har fått omalizumab som tillägg till standardbehandling
vid persisterande astma. Vid svår allergisk astma som är
okontrollerad trots behandling ger tilläggsbehandling med
omalizumab (anti-IgE) jämfört med placebo en minskad
risk för exacerbationer (OR 0,55 [95 % KI 0,45–0,69]) och
ett minskat behov av inhalationssteroider. Behandling med
omalizumab kan också ge en minskad användning av vid
behovs-medicinering med beta-2-stimulerare, minskning
av astmasymtom och förbättrad livskvalitet. Det vetenskapliga underlaget för de sistnämnda utfallsvariablerna är dock
begränsat. Nackdelarna med behandlingen är att den är
kostsam, den måste ges som upprepade injektioner var 14:e
eller 28:e dag och det finns inget klart svar på hur länge
behandlingen ska fortgå. Dessutom är det cirka 30 % av
patienterna som inte svarar på behandling med omalizumab
(35) varför en noggrann utvärdering av patienten före och
efter 16 veckors behandling ska göras. Patienter med höga
nivåer av FENO och/eller eosinofiler i blod har visat sig ha
störst sannolikhet för att få effekt av behandlingen (36).
Enligt klinisk erfarenhet har behandlingen också effekt på
allergisk komorbiditet – såsom födoämnesallergi, eksem
eller rhinokonjunktivit.
Airsonett
Airsonett är en luftrenare som skapar en allergenfri zon runt
den sovande patientens andningsvägar genom ett kontinuerligt flöde av allergenfri luft. Behandlingsprincipen är att
minskad exponering för luftvägsallergener resulterar i mindre allergenutlöst allergisk inflammation och förbättrad
sjukdomskontroll hos patienter med luftvägsallergi (37). Två
randomiserade, dubbelblinda kontrollerade studier på vuxna
och barn (från 7 år) med allergisk astma har visat att behandlingen ger en förbättrad sjukdomsrelaterad livskvalitet och reducerad luftvägsinflammation (38,39). Subgruppsanalyser visade störst effekt på patienter med svårast sjukdom. Det kan
därför vara indicerat att göra ett behandlingsförsök med Airsonett hos patienter med svår allergisk astma som utsätts för
kronisk exponering för ”icke-åtgärdbara” allergenkällor (till
exempel indirekt kattexponering eller kvalster). En noggrann
utvärdering av patienten före och efter en tremånaders provperiod är nödvändig för att utvärdera behandlingseffekten.
Makrolider
Makrolider har i tillägg till en antibakteriell effekt visat sig
reducera antalet neutrofiler i inducerat sputum, reducera cytokinproduktionen i luftvägsepitelet och förbättra den
bronkiala hyperreaktiviteten hos patienter med astma. Detta
tillsammans med möjligheten att patienter med svår astma
kan vara infekterade med atypiska bakterier har gjort att
makrolider har lyfts fram som ett behandlingsalternativ.
Kliniska resultat från studier på vuxna är inte entydiga, men
behandling med azitromycin har i några studier medfört en
signifikant minskning av antalet exacerbationer och en
gynnsam effekt på livskvalitet, framför allt hos patienter med
icke-allergisk astma (40,41). En bidragande orsak till behandlingens effekt kan vara att makrolider reducerar eliminationen av steroider. I nuläget rekommenderas inte behandlingen generellt till barn och ungdomar med svår astma (30),
men den kan ha en plats i terapin hos ett urval av patienter
med svår astma där man misstänker eller har påvisat ett inslag
av neutrofil inflammation (40,41). Behandlingen kan då ges
i form av azitromycin 10 mg/kg, max 500 mg, 3 gånger per
vecka. Man måste beakta risken för resistensutveckling, levertoxicitet, ototoxicitet och påverkan på QT-intervallet.
”Makrolider kan ha en
plats i terapin hos vissa
patienter med svår astma”
Teofyllin
Behandling med en låg dos teofyllin (serumkoncentration
kring 30 μmol/l) har visat sig ha gynnsamma antiinflammatoriska effekter som tros bero bland annat på nedreglering
av inflammationsgener, inhibition av den allergiska sen-fasreaktionen, ökad neutrofil apoptos samt ökad känslighet för
steroidbehandling (42). Bronkvidgande effekter och risken
för biverkningar är mycket mindre vid denna lägre dosering
jämfört med behandling med högre doser som tidigare var
vanligt i klinisk praxis (55–110 µmol/l). I kliniska studier,
huvudsakligen på vuxna, har behandlingen visat sig kunna
ge förbättrad astmakontroll och reducera antalet exacerbationer (42). Behandling kan ges med halva den rekommenderade dosen som anges i produktresumén, två gånger dagligen, och kan ha en plats i terapin till patienter med svår astma
och tecken till obehandlad inflammation.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se
60
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10 11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL – stöd
för styrning och ledning – remissversion 2014. Available from: http://
www.socialstyrelsen.se/publikationer2014/2014-11-18.
McKean M, Ducharme F. Inhaled steroids for episodic viral wheeze of
childhood. Cochrane Database Syst Rev. 2000(2):CD001107.
Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, et al. Intermittent inhaled
corticosteroids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med.
2006;354(19):1998–2005.
Bacharier LB, Phillips BR, Zeiger RS, et al. Episodic use of an inhaled
corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children
with moderate-to-severe intermittent wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(6):1127–35 e8.
Ducharme FM, Lemire C, Noya FJ, et al. Preemptive use of high-dose
fluticasone for virus-induced wheezing in young children. N Engl J
Med. 2009;360(4):339–53.
Harmanci K, Bakirtas A, Turktas I, et al. Oral montelukast treatment
of preschool-aged children with acute asthma. Annals of allergy, asthma
& immunology : official publication of the American College of Allergy,
Asthma, & Immunology. 2006;96(5):731–5.
Robertson CF, Price D, Henry R, et al. Short-course montelukast for
intermittent asthma in children: a randomized controlled trial. Am J
Respir Crit Care Med. 2007;175(4):323–9.
Valovirta E, Boza ML, Robertson CF, et al. Intermittent or daily
montelukast versus placebo for episodic asthma in children. Annals of
allergy, asthma & immunology: official publication of the American
College of Allergy, Asthma, & Immunology. 2011;106(6):518–26.
Nwokoro C, Pandya H, Turner S, et al. Intermittent montelukast in
children aged 10 months to 5 years with wheeze (WAIT trial): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med.
2014;2(10):796–803.
Brand PL, Caudri D, Eber E, et al. Classification and pharmacological
treatment of preschool wheezing: changes since 2008. Eur Respir J.
2014;43(4):1172–7.
Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. Efficacy of inhaled corticosteroids
in infants and preschoolers with recurrent wheezing and asthma: a
systematic review with meta-analysis. Pediatrics. 2009;123(3):e519–25.
Kelly HW, Sternberg AL, Lescher R, et al. Effect of inhaled glucocorticoids in childhood on adult height. N Engl J Med. 2012;367(10):904–12.
Bisgaard H, Zielen S, Garcia-Garcia ML, et al. Montelukast reduces
asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent
asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315–22.
Johnston NW, Mandhane PJ, Dai J, et al. Attenuation of the September
epidemic of asthma exacerbations in children: a randomized, controlled trial of montelukast added to usual therapy. Pediatrics.
2007;120(3):e702–12.
Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. The role of inhaled corticosteroids
and montelukast in children with mild-moderate asthma: results of a systematic review with meta-analysis. Arch Dis Child. 2010;95(5):365–70.
Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. A systematic review of long-acting
beta2-agonists versus higher doses of inhaled corticosteroids in asthma.
Pediatrics. 2012;130(3):e650–7.
Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, et al. Addition of longacting beta2-agonists to inhaled corticosteroids versus same dose inhaled corticosteroids for chronic asthma in adults and children. Cochrane
Database Syst Rev. 2010(5):CD005535.
Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, et al. Addition of longacting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled
steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2010(4):CD005533.
Chauhan BF, Chartrand C, Ducharme FM. Intermittent versus daily
inhaled corticosteroids for persistent asthma in children and adults.
Cochrane Database Syst Rev. 2013;2:CD009611.
Hoshino M, Ohtawa J. Effects of budesonide/formoterol combination
therapy versus budesonide alone on airway dimensions in asthma. Respirology. 2012;17(4):639–46.
21. O’Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, et al. Low dose inhaled
budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA
randomized trial. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(8 Pt 1):1392–7.
22. Nathan R A, D’Urzo A, Blazhko V, et al. Safety and efficacy of fluticasone/formoterol combination therapy in adolescent and adult patients
with mild-to-moderate asthma: a randomised controlled trial. BMC
Pulm Med. 2012;12:67.
23. Cates CJ, Jaeschke R, Schmidt S, et al. Regular treatment with salmeterol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events.
Cochrane Database Syst Rev. 2013;3:CD006922.
24. Lemanske RF Jr, Mauger DT, Sorkness CA, et al. Step-up therapy for
children with uncontrolled asthma receiving inhaled corticosteroids. N
Engl J Med. 2010;362(11):975–85.
25. Ni Chroinin M, Lasserson TJ, Greenstone I, et al. Addition of longacting beta-agonists to inhaled corticosteroids for chronic asthma in
children. Cochrane Database Syst Rev. 2009(3):CD007949.
26. Ducharme F, Schwartz Z, Hicks G, et al. Addition of anti-leukotriene
agents to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2004(2):CD003133.
27. Chauhan BF, Ben Salah R, Ducharme FM. Addition of anti-leukotriene
agents to inhaled corticosteroids in children with persistent asthma.
Cochrane Database Syst Rev. 2013;10:CD009585.
28. Adams NP, Bestall JC, Jones P, et al. Fluticasone at different doses for
chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev.
2008(4):CD003534.
29. Humbert M, Busse W, Hanania NA, et al. Omalizumab in asthma: an
update on recent developments. J Allergy Clin Immunol Pract.
2014;2(5):525–36 e1.
30. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur
Respir J. 2014;43(2):343–73.
31. Walker S, Monteil M, Phelan K, et al. Anti-IgE for chronic asthma in
adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2006(2):CD003559.
32. Busse W W, Morgan WJ, Gergen PJ, et al. Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. N Engl J Med.
2011;364(11):1005–15.
33. Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med. 2011;154(9):573–82.
34 Lanier B, Bridges T, Kulus M, et al. Omalizumab for the treatment of
exacerbations in children with inadequately controlled allergic
(IgE-mediated) asthma. J Allergy Clin Immunol [Internet].
2009;124(6):1210–6.
35. Bousquet J, Rabe K, Humbert M, et al. Predicting and evaluating response to omalizumab in patients with severe allergic asthma. Respir
Med. 2007;101(7):1483–92.
36. Hanania NA, Wenzel S, Rosen K, et al. Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTR A
study. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(8):804–11.
37. Custovic A, Simpson A, Chapman MD, et al. Allergen avoidance in the
treatment of asthma and atopic disorders. Thorax. 1998;53(1):63–72.
38. Boyle RJ, Pedroletti C, Wickman M, et al. Nocturnal temperature
controlled laminar airflow for treating atopic asthma: a randomised
controlled trial. Thorax. 2011.
39. Pedroletti C, Millinger E, Dahlen B, et al. Clinical effects of purified
air administered to the breathing zone in allergic asthma: A doubleblind randomized cross-over trial. Respir Med. 2009;103(9):1313–9.
40. Wong EH, Porter JD, Edwards MR, et al. The role of macrolides in
asthma: current evidence and future directions. Lancet Respir Med.
2014;2(8):657–70.
41. Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P, et al. Azithromycin for
prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax.
2013;68(4):322–9.
42. Barnes PJ. Theophylline. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(8):901–6.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
61
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Svårbehandlad astma
Barbro Dahlén
Sammanfattning
Svårighetsgraden av astma bedöms utifrån det behov av
läkemedel som krävs för att minimera symtom och förebygga försämringsperioder. Eftersom begreppet svår
astma grundar sig på den behandlingstrappa som introducerats av Global Initiative for Asthma, GINA, inleds
detta kapitel med en sammanfattning av det under 2014
uppdaterade dokumentet ”Global strategy for asthma
management and prevention” (www.ginasthma.com).
Definitionen av astma är här delvis omformulerad för
att inrymma de olika fenotyper som identifierats i flera
studier, samt för att bereda väg för riktade terapival.
Stor vikt läggs vid betydelsen av att ställa en korrekt och
objektivt grundad astmadiagnos. Diagnostik och uppföljning ingår som fundament i behandlingstrappan.
En internationell expertgrupp har på uppdrag av
European Respiratory Society (ERS) och American
Thoracic Society (ATS) granskat och uppdaterat definitionen av svår astma, dess utredning och behandling
samt möjliga mekanismer/fenotyper. I en kritisk evidensbaserad litteraturgenomgång fann man att det inte
finns tillräckligt stöd för allmän klinisk användning av
många behandlingar som prövas vid svår astma (till exempel svampmedel, makrolider, metotrexat och bronkiell termoplastik) eller för att styra behandlingen med
utandad kväveoxid eller sputumeosinofiler. Däremot
finns det stöd för att behandla med anti-IgE vid svår
astma med starkt allergiskt inslag.
Nya möjliga biologiska läkemedel vid svår astma är
dock under utveckling. Exempelvis har en antikropp
mot IL-5 prövats i fas III-studier vid eosinofil astma
och en antikropp mot IL-13 vid allergisk astma. Det är
sannolikt att flera biologiska läkemedel kommer att introduceras för patofysiologiskt definierade grupper av
patienter med svår astma. Nyligen publicerade rapporter
och pågående studier kan leda till framtida omprövning
av huruvida till exempel makrolider ska användas och
medför förhoppningsvis att icke-farmakologiska behandlingsalternativ som termoplastik och luftrening
kan finna sina platser i behandlingsarsenalen.
Behandlingstrappan för astma – vad är nytt
i GINA 2014?
Behandlingstrappan för astma har sedan den introducerades
av GINA 1993, kommit att utgöra en internationellt vida
spridd och accepterad modell för läkemedelsrekommendationer. Den har blivit ett kliniskt användbart stöd, inte bara
för läkemedelsbehandling utan även för att definiera sjukdomens svårighetsgrad och för att specificera vårdnivåer. Trappan har kunnat anpassas till förhållanden i olika länder och
den har successivt modifierats.
62
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
Behandlingstrappan enligt GINA 2014 (1) har fem steg.
Steg 1 föreslår snabbverkande bronkdilaterare vid mycket
lindrig astma och i steg 2 tillkommer inhalationskortikosteroider i låg dos som basbehandling. För steg 3 och 4 är basbehandlingen inhalationskortikosteroider i ökande dosering
med tillägg av långverkande bronkdilaterare för att uppnå
kontroll av symtom och minska exacerbationer. Behandling
med leukotrienantagonist eller teofyllin anges som alternativ
eller tillägg. Steg 5 innebär maximal behandling genom til�lägg av kortison peroralt och/eller riktad behandling med
anti-IgE hos individer med svår astma och perenn allergi.
”Insikten om att astma är
en heterogen sjukdom har
ökat successivt”
I GINA 2014 har behandlingstrappan anpassats till ett bredare synsätt vad gäller förekomst av olika kliniska astmafenotyper och betydelsen av att identifiera olika bakomliggande
mekanismer och individuella förutsättningar. Insikten om
att astma är en heterogen sjukdom har ökat successivt, bland
annat som ett resultat av senare års ansträngningar att, i
stora multicenterstudier, försöka klarlägga orsakerna till
varför vissa patienter har svåra symtom och försämringsperioder trots maximal läkemedelsbehandling. Jämförande
studier av svår astma, lindrig till måttlig astma och KOL har
utförts inom ramen för EU-projekt liksom i stora nätverk i
USA (2–5). Studierna visar på heterogenitet tvärs över de
olika svårighetsgraderna. Nytt för GINA 2014 är därför en
delvis omformulerad definition av astma där den gemensamma nämnaren i form av variabla symtom associerade med
variabel luftvägsobstruktion lyfts fram. Den nya definitionen
tar mer hänsyn till heterogenitet och öppnar för möjligheten
till individanpassad behandling, även om konkreta råd om
hur detta skulle kunna genomföras i stort sett saknas. Det
verkar som om GINA 2014 bereder marken för de olika
mekanismbaserade substanser, som för närvarande befinner
sig under utveckling och har potential att snart komma ut på
marknaden som effektiva läkemedel för undergrupper av
patienter med astma.
Nytt i GINA 2014 är även att en bekräftad astmadiagnos
ingår som ett fundament i behandlingstrappan, i syfte att
minimera både över- och underbehandling. Betydelsen av
1) en korrekt och objektivt grundad astmadiagnos, 2) rationellt behandlingsval och 3) en strukturerad utvärdering
löper som en röd tråd i hela dokumentet. Det finns i GINA
2014 praktiska råd om hur standardiserade formulär för
värdering av astmakontroll kan användas kliniskt, till exempel Asthma Control Test (ACT) och Asthma Control
Questionnaire (ACQ).
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Svårbehandlad astma
Det finns ett stort behov av nya terapiformer för den grupp
av patienter som, trots att de får omfattande och adekvat
behandling (steg 4 och 5 i behandlingstrappan), inte erhåller astmakontroll utan har kvarstående symtom och försämringsperioder. Det kan finnas flera olika orsaker till terapisvikt, vilket resulterat i att en rad olika termer förekommer i
litteraturen för att beskriva patientgruppen. Svår astma,
svårkontrollerad astma, svårbehandlad astma, terapirefraktär astma, kortisonokänslig astma och problematisk astma
är de begrepp som oftast använts för att belysa problemet.
Det är, som framgår av denna nomenklaturförvirring, uppenbart att svårbehandlad astma också är en heterogen
sjukdom, vilket inkluderar olika fenotyper vars respektive
patofysiologi fortfarande är oklar. Denna slutsats stöds av
flera publicerade observationsstudier (t.ex. 5–7).
För att skapa förutsättningar för ett bättre omhändertagande av denna patientgrupp och underlag för läkemedelsutveckling, tillsattes år 2009 en internationell expertgrupp
av European Respiratory Society (ERS) och American Thoracic Society (ATS). Gruppen fick uppdraget att granska och
uppdatera definitionen av svår astma, dess utredning och
behandling, samt att identifiera möjliga mekanismer/fenotyper. Resultatet publicerades i European Respiratory
Journal 2013 (8) och kan laddas ned från ERS webbplats
(www.ersnet.org/). Riktlinjerna bygger på en systematisk
litteraturgenomgång enligt evidensgraderingssystemet
GR ADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) (9) och inkluderar publikationer
tryckta fram till 2012. Planerna är att dessa riktlinjer ska bli
ett levande dokument som kommer att uppdateras ungefär
årligen för att inkludera resultaten av nya studier. Ett problem som expertgruppen redovisar är att det inte har gjorts
speciellt många randomiserade kontrollerade studier av
olika behandlingar på grupper av patienter som uppfyller
dagens kriterier för definition av svår astma.
Expertgruppen från ERS/ATS definierar svår astma som
”astma vilken kräver regelbunden behandling med höga
doser inhalationskortison plus ytterligare minst ett läkemedel, i första hand långverkande beta-2-agonist (och/eller
kortison peroralt) för att hållas under kontroll eller, astma
som är okontrollerad trots denna behandling”. Definitionen
förutsätter att diagnosen astma har bekräftats, differentialdiagnoser uteslutits, följsamhet till behandling kontrollerats
och eventuell samsjuklighet har behandlats. Det finns en rad
studier som dokumenterat att huvudorsaken till dåligt kontrollerad astma är att patienterna inte använder de förskrivna
läkemedlen. Det har rapporterats att 12–30 % (8) av de patienter som remitterats för svår eller svårbehandlad astma
vid utredning visat sig ha en annan diagnos, och dålig följsamhet med läkemedelsbehandlingen har påvisats i 32–56 %
av fallen (8). Den diagnostiska utredningen syftar därför till
att skilja ut äkta svår astma från astma som är svårbehandlad
på grund av faktorer, som om de åtgärdas leder till förbättring, exempelvis dålig följsamhet, miljöfaktorer och yrkesexponering. Utredningen ska ske systematiskt och utföras
på specialistnivå under minst tre månader.
”Fenotypning av astma
befinner sig generellt sett
i sin linda”
Astmans svårighetsgrad definieras efter att effekten av olika
behandlingsalternativ på steg 4 och 5 i behandlingstrappan
har utvärderats. Här ingår också en bedömning av huruvida
astman är kontrollerad eller okontrollerad, liksom en enkel
karakteristik av fenotyp. Att astman är okontrollerad och
symtomgivande, trots god följsamhet med allmän och farmakologisk behandling, bör dokumenteras genom validerade frågeformulär, registrering av antal akutbesök, antal
kortisonkurer peroralt eller objektiva mått på kvarstående
luftflödesbegränsning.
Fenotypning av astma befinner sig generellt sett i sin
linda, men synsättet att försöka gruppera patienterna baserat
på olika kliniska, funktionella, cellulära och molekylära
egenskaper väcker förhoppningar om ett framtida mer rationellt underlag för val av terapi (10). Förutom vanliga anamnestiska uppgifter, där debutålder av astman är ett viktigt
underlag, utgör lungfunktionsmått, differentialräkning av
blodceller, analys av IgE-antikroppar i blod eller pricktest,
body mass index (BMI), mätning av FENO (Fraction of Exhaled Nitric Oxide) och grad av bronkiell hyperreaktivitet
med metakolintest, de variabler som idag kan användas som
underlag för klinisk fenotypning av astma.
Allergisk astma som debuterat tidigt i livet, astma associerat med fetma med debut i vuxen ålder samt eosinofil
astma med debut i högre åldrar, är tre konkreta exempel på
etablerade fenotyper där anti-IgE, viktreduktion respektive
optimerad oral kortisonbehandling utgör mekanismbaserade terapival. Den mest välkaraktäriserade fenotypen när det
gäller svår astma utgör de patienter som är överkänsliga för
acetylsalicylsyra och andra NSAID-läkemedel (11). De har
ofta en ilsken, symtomgivande eosinofil inflammation i de
nedre och de övre luftvägarna med näspolypos och engagemang av sinus. Dessa patienter har en överproduktion av
leukotriener och kan ha särskild nytta av tillägg av en leu-
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
63
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
kotrienantagonist (12–13). Beträffande andra föreslagna fenotyper, som exempelvis patienter med neutrofil astma eller
lättväckt bronkobstruktion, är grupperna inte lika reproducerbara i olika studier, och möjlighet till riktad behandling
saknas idag. För infektionsutlösta astmaexacerbationer finns
det hopp att en del nya biologiska läkemedelskandidater kan
tillföra behandlingsalternativ (se nedan).
I ERS/ATS-dokumentet (8) tar expertgruppen ställning
till vilket evidensbaserat underlag som finns för olika specifika kliniska frågeställningar. När det gäller val av farmakologisk behandling finner man endast tydlig dokumentation
för en gynnsam effekt av anti-IgE, medan metotrexat inte
uppvisar positivt risk-nyttoförhållande. Man finner inte heller stöd för användning av sputumeosinofiler för att styra
behandling utanför de få specialistcentra som har stor erfarenhet av tekniken. Att styra behandling av svår astma efter
nivån på utandad kväveoxid (FENO) rekommenderas inte
heller eftersom de höga steroiddoserna gör dessa värden
svåra att bedöma.
Biologiska läkemedel
Omalizumab är en antikropp mot IgE, vilken har introducerats som behandling av svår allergisk astma. De kontrollerade
studierna vid astma har dokumenterat signifikanta effekter
på livskvalitet, medan effekterna på lungfunktion och luftvägshyperreaktivitet var måttliga. Det är en klinisk uppfattning att det finns stora individuella skillnader i svaret på
denna behandlingsform. Omalizumab är indicerad för svår
astma där perenn allergi är påvisad. Det finns dock studier
som antyder att även icke-allergiska patienter kan ha nytta av
denna behandlingsform (14). Kronisk urtikaria, vilken inte
säkert anses vara IgE-medierad, har visat sig förbättras av
omalizumab (15). Detta ger en indikation på bristerna i
kunskapsläget. Det finns inga biomarkörer eller kliniska effektmått som säkert förutsäger vilken patient som har nytta
av omalizumab, och verkningsmekanismen är i grunden oklar
även om bindning av antikroppen till IgE givetvis startar de
gynnsamma effekterna. Det finns nya och mer potenta uppföljare till omalizumab som genomgår kliniska prövningar (16).
Det finns en rad nya biologiska läkemedel vilka prövas för
behandling av svår astma. De flesta riktar sig mot mekanismer som är förknippade med eosinofila granulocyter som
sedan länge associerats med olika former av astma. Medan
lindrig allergisk astma kan ha en eosinofili som elimineras
med inhalationssteroider, finns det en undergrupp av patienter med svårbehandlad astma där eosinofili kvarstår även
efter behandling med orala steroider. Det har nyligen visats
att mepolizumab, en antikropp mot IL-5, minskar antalet
astmaexacerbationer i just denna grupp av patienter med
steroidresistent eosinofili och svår astma (17–18). Liknande
effekter har nyligen presenterats för andra anti-IL-5-preparat
(19). Mepolizumab förefaller att ge samma terapisvar vid
subkutan som intravenös behandling (18). Denna behandlingsform är ett exempel på att en biomarkör (steroidresistent
eosinofili) kan användas för att identifiera de patienter som
är lämpliga för denna behandling. Det bör noteras att flera
behandlingsstudier med mepolizumab och andra antikroppar mot IL-5 genomfördes för omkring tio år sedan, med i
huvudsak negativa resultat (20–21), då effekten studerades
på helt oselekterade populationer av astmatiker.
64
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
Det finns flera studier med monoklonala antikroppar som
pekar på att IL-4 och IL-13 har en sjukdomsdrivande effekt
vid så kallad Th2-astma (22–24). Resultaten i en studie av
IL-13-antikroppen lebrikizumab pekar på att proteinet periostin kan vara en möjlig biomarkör för terapisvar (24). En
studie av allergenprovokation hos lindriga astmatiker visade
på en tydlig hämning av såväl den omedelbara som den senallergiska reaktionen efter fyra veckors behandling med en
anti-TSLP-antikropp (Thymic Stromal Lymphopoietin) (25).
Sammanfattningsvis finns det flera biologiska läkemedelskandidater som förefaller att ha god potential att under
de närmaste åren introduceras som nya behandlingar av svår
astma. Då dessa behandlingar kan förväntas bli dyra föreligger ett stort behov att identifiera biomarkörer eller kliniska
karaktäristika som ger upplysningar om vilka patienter som
lämpar sig för respektive terapival. De senaste studierna med
anti-IL-5-antikroppar (17–19) förefaller att vara vägvisare
för individualiserad behandling av svår astma. En nyligen
publicerad klusteranalys av en stor studie hos barn, där ett
amerikanskt nätverk visade effekterna av behandling av astmatiska barn med placebo, nedokromil och budesonid har gett
resultat som också pekar på möjligheten att identifiera undergrupper av patienter som svarar på specifik behandling (26).
I den ursprungligen publicerade rapporten av denna tre år
långa studie av över tusen barn, var endast budesonid bättre
än placebo för de primära utfallsvariablerna lungfunktion
och symtom (27). Nu identifieras fem ungefär lika stora patienttyper på basen av kliniska karaktäristika och biomarkörer (26). Två av dessa har mycket hög frekvens exacerbationer.
I den ena gruppen är nedokromil och budesonid likvärdiga
och signifikant bättre än placebo, medan bägge aktiva substanserna saknar effekt i den andra okontrollerade gruppen.
”Det finns uppföljare till
omalizumab som genomgår
kliniska prövningar”
Övriga behandlingar inklusive termoplastik
Det finns studier som pekar på att svampinfektioner kan ha
speciell etiologisk betydelse vid svår astma (28). Expertgruppen från ERS/ATS fann dock inte tillräcklig evidens
för att rent allmänt pröva de dyra och biverkningsbenägna
svampmedlen vid svår astma, annat än då kliniska och mikrobiologiska fynd så motiverar. Expertgruppen drog också
slutsatsen att det saknades dokumentation för allmänt användande av makrolidantibiotika vid svår astma. Nyligen
har dock en rapport framfört positiva resultat med makrolider som, om de kan replikeras, kan komma att ändra denna
uppfattning (29).
Bronkiell termoplastik är en ny möjlig icke-farmakologisk
behandling av svår astma. Tekniken innebär att luftvägarna
via bronkoskop lokalt hettas upp. Detta sker med radiovågor
som alstrar kontrollerad värmeenergi, i detta fall 65 C. Teorin bakom behandlingen är att värmen reducerar den glatta
muskelmassan i luftvägarna, vilket skulle leda till minskad
obstruktivitet, minskad bronkiell hyperrreaktivitet och därigenom färre och lindrigare symtom. Försök på hund stöder
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
denna verkningsmekanism, men det är oklart vad som händer i luftvägarna hos patienter med astma där effekter på
epitel, inflammatoriska celler, nerver eller andra strukturer
också kan ha betydelse.
Tre randomiserade kontrollerade behandlingsstudier har
genomförts hos patienter med måttlig till svår astma, varav
två studier jämförde effekten med standardbehandling och
en studie jämförde aktiv behandling med simulering (30–
32). Studierna hade delvis olika design och utfallsvariabler,
men sammantaget ses förbättrad livskvalitet enligt Asthma
Quality of Life Questionnaire (AQLQ) vid uppföljning efter
ett år i de tre studierna. I den senaste och viktigaste studien
med simuleringskontroll, AIR 2, ses också en kliniskt betydelsefull reduktion i antalet svåra exacerbationer och akutbesök. Dessa effekter kvarstår vid uppföljning efter fem år
(33–35). Däremot sågs ingen förbättring av lungfunktion
(FEV1 efter bronkdilatation) eller metakolinkänslighet.
Det pågår nya studier med bland annat biopsier och imaging, för att försöka förstå verkningsmekanismer och förstå
vilka patienter som kan ha nytta av termoplastik.
”En icke-farmakologisk
behandlingsform som
prövas vid svår astma är
en luftreningsapparat”
Behandlingen, som sker med en kateter via bronkoskop i tre
omgångar om cirka 45 minuter, ställer stora krav på behandlingsteam och faciliteter. Dygnet efter behandling och
ibland även senare finns risk för komplikationer i form av
astmaförsämring, hemoptyser, atelektaser, infektioner, svår
obstruktivitet, och slempluggar. Utredning och selektion av
patienter med svår astma, informerat medgivande, behandling och handlingsplan dygnet efter samt uppföljning, bör
ske vid specialiserade centra där stor erfarenhet finns samlad
av både svår astma och interventionell bronkoskopi (36).
I de aktuella riktlinjerna från GINA kan termoplastikbehandling övervägas hos den patientgrupp som har okontrollerad astma trots maximal behandling (steg 5), och ERS/
ATS expertgrupp rekommenderar att behandlingen utförs
inom ramen för etiskt granskade forskningsstudier eller med
användande av kvalitetsregister för uppföljning.
En annan icke-farmakologisk behandlingsform som
prövas vid svår astma är en luftreningsapparat (Airsonett)
som installeras i sovrummet hos patienten. Apparaten skapar
ett temperaturkontrollerat laminärt flöde runt den sovande
och har ett HEPA-filter som kraftigt sänker partikel- och
allergenhalten i rummet. Det finns ett par kontrollerade
studier som i blandade grupper av astmatiker dokumenterat
förbättring av livskvalitet och minskad halt kväveoxid i utandningsluft (FENO) (37–38). Prospektiva studier av patienter med svårbehandlad astma bör hjälpa till att värdera vilken
roll denna behandling kan ha specifikt hos dessa patienter. En
post hoc-subgruppanalys inom en tidigare studie (38) väcker
förhoppningen om att patienter med okontrollerad astma kan
ha speciell nytta av luftrening.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
Global strategy for asthma management and prevention 2014. Available from www.ginasthma.com.
Abraham B, Antó JM, Barreiro E et al. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic
severe asthma. Eur Respir J 2003;22:470–77.
Bel EH, Sousa A, Fleming L, et al. Diagnosis and definition of severe
refractory asthma: an international consensus statement from the
Innovative Medicine Initiative (IMI) project U-BIOPRED. Thorax
2011;66:910–7.
Kupczyk M, Haque S, Sterk PJ, et al. Detection of exacerbations in
asthma based on electronic diary data - results from a one year prospective study. Thorax 2013;68:611–8.
Moore WC, Bleecker ER, Curran-Everett D, et al. Characterization of
severe asthma phenotype by the National Heart, Lung and Blood
Institute’s Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol
2007;119:405–13.
Sweeney J, Brightling CE, Menzies-Gow A et al. Clinical management
and outcome of refractory asthma in the UK from the British Thoracic
Society Difficult Asthma Registry. Thorax 2012;67:754–6.
Kupczyk M, Dahlén B, Sterk PJ, et al. Stability of phenotypes defined
by physiological variables and biomarkers in adults with asthma. Allergy 2014;69:1198–204.
Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS
guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma.
Eur Respir J. 2014;43:343–73.
Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GR ADE guidelines: 1. Introduction-GR ADE evidence profiles and summary of findings tables. J
Clin Epidemiol. 2011;64:383–94.
Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nature Med. 2012;18:716–25.
Nizankowska-Mogilnicka E, Bochenek G, Mastalerz L, et al. EAACI/
GA2LEN guideline: aspirin provocation tests for diagnosis of aspirin
hypersensitivity. Allergy 2007;62:1111–8.
Dahlén B, Nizankowska E, Szczeklik A, et al. Benefits from adding the
5-lipoxygenase inhibitor zileuton to conventional therapy in aspirinintolerant asthmatics. Amer J Resp Crit Care Med 1998;157:1187–94.
Dahlén S-E, Malmström K, Nizankowska E, et al. Improvement of
aspirin-intolerant asthma by montelukast, a leukotriene receptor antagonist. A randomised, double-blind, placebo controlled trial. Am J
Respir Crit Care Med 2002; 165:9–14.
Garcia G, Magnan A, Chiron R, et al. A proof-of-concept, randomized, controlled trial of omalizumab in patients with severe, difficultto-control, nonatopic asthma. Chest 2013;144:411–9.
Maurer M, Rosén K, Hsieh HJ, et al. Omalizumab for the treatment
of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med.
2013;368:924–35 [Erratum in: N Engl J Med. 2013;368:2340–1.].
Gauvreau GM, Boulet LP, Leigh R, et al. Efficacy of multiple doses of
QGE031(ligelizumab) versus omalizumab and placebo in inhibiting
the allergen-induced early asthmatic response, submitted.
Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, et al. Mepolizumab treatment in
patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med.
2014;371:1198–207.
Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, et al. Oral glucocorticoid-sparing
effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med.
2014;371:1189–97.
Castro M, Wenzel SE, Bleecker ER, et al. Benralizumab, an anti-interleukin 5 receptor α-monoclonal antibody, versus placebo for uncontrolled eosinophilic asthma: a phase 2b randomised dose-ranging
study. Lancet Respir Med. 2014;2:879–90.
Kips JC, O’Connor BJ, Langley SJ, et al. Effect of SCH55700, a humanized anti-human interleukin-5 antibody, in severe persistent
asthma: a pilot study. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:1655–9.
Leckie MJ, ten Brinke A, Khan J, et al. Effects of an interleukin-5
blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response. Lancet. 2000;356:2144–8.
Wenzel SE, Wilbraham D, Fuller R, et al. Effect of an interleukin-4
variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in
asthmatic patients: results of two phase 2a studies. Lancet
2007;370:1422–31.
Wenzel SE, Ford L, Pearlman D, et al. Dupilumab in persistent asthma
with elevated eosinophil levels. N Engl J Med. 2013;368:2455–66.
Corren J, Lemanske RF, Hanania NA, et al. Lebrikizumab treatment
in adults with asthma. N Engl J Med. 2011;365:1088–98.
Gauvreau GM, O’Byrne PM, Boulet LP, et al. Effects of an anti-TSLP
antibody on allergen-induced asthmatic responses. N Engl J Med.
2014;370:2102–10.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
65
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
26. Howrylak JA, Fuhlbrigge AL, Strunk RC, et al. Classification of
childhood asthma phenotypes and long-term clinical responses to inhaled anti-inflammatory medications. J Allergy Clin Immunol.
2014;133:1289–1300.
27 Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. The Childhood Asthma Management Program Research Group.
N Engl J Med 2000;343:1054–63.
28 Denning DW, O’Driscoll BR, Powell G, et al. Randomized controlled
trial of oral antifungal treatment for severe asthma with fungal sensitization: The Fungal Asthma Sensitization Trial (FAST) study. Am J
Respir Crit Care Med. 2009;179:11–8.
29. Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P, et al. Azithromycin for
prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax.
2013;68:322–9.
30. Cox G, Thomson NC, Rubin AS, et al. Asthma control during the year
after bronchial thermoplasty. N Engl J Med 2007;356:1327–37.
31. Pavord ID, Cox G, Thomson NC, et al. Safety and efficacy of bronchial thermoplasty in symptomatic severe asthma. Am J Respir Crit
Care Med 2007;176:1185–91.
32. Castro M, Rubin AS, Laviolette M, et al. Effectiveness and safety of
bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma. Am J Respir
Crit Care Med 2010;181:116–24.
33. Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, et al. Long-term (5 year) safety
of bronchial thermoplasty: Asthma intervention research (AIR) trial.
BMC Pulmonary medicine 2011;11:8.
34. Pavord ID, Thomson NC, Niven RM, et al. Safety of bronchial thermoplasty in patients with severe refractory asthma. Ann Allergy Asthma
Immunol 2013;111:402–7.
35. Wechsler ME, Laviolette M, Rubin AS, et al. Bronchial thermoplasty:
Long-term safety and effectiveness in patients with severe persistent
asthma. J Allergy Clin Immunol 2013;132:1295–302.
36. Bicknell S, Chaudhuri R, Thomson NC. How to: Bronchial Thermoplasty in Asthma. Breathe 2014;10:48–59.
37. Pedroletti C, Millinger E, Dahlén B et al. Clinical effects of purified air
administered to the breathing zone in allergic asthma: A double-blind
randomized cross-over trial. Respir Med. 2009;103:1313–9.
38. Boyle RJ, Pedroleti C, Wickman M, et al. Nocturnal temperature
controlled laminar airflow for treating atopic asthma: a randomised
controlled trial. Thorax 2012;67:215–21.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
66
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Humanläkemedel
En läkemedelsmonografi är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av
läkemedlets plats i terapin. Till skillnad från produktresuméer och bipacksedlar, som måste finnas för varje godkänt
läkemedel, skrivs inte monografier för alla läkemedel, men för de flesta nya substanser eller nya indikationer.
Monografierna finns även att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.
Ilaris (kanakinumab) – ny indikation
ATC-kod: L04AC08
Läkemedelsform, styrka: Pulver till injektion, lösning 150 mg
Innehavare av godkännande för försäljning: Novartis
Datum för godkännande: 18 februari 2013
Godkännandeprocedur: Central procedur
Indikation
Ilaris är indicerat för symtomatisk behandling av vuxna patienter med frekventa attacker av giktartrit (minst tre attacker
under de senaste tolv månaderna) hos vilka antiinflammatoriska icke-steroida läkemedel (NSAID) och kolkicin är kontraindicerade, inte tolereras, eller inte ger adekvat respons
och hos vilka upprepade kurer med kortikosteroider inte är
lämpliga (se avsnitt 5.1 i produktresumén).
Dosering
Behandling bör initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av giktartrit och
användning av biologiska läkemedel. Ilaris ska administreras
av sjukvårdspersonal.
Ilaris ska användas som en behovsstyrd behandling för
att behandla giktartritattacker.
Rekommenderad dos av Ilaris till vuxna patienter med
giktartrit är 150 mg administrerat subkutant som en engångsdos under en attack.
Ilaris bör ges så snart som möjligt efter attackens inträdande för maximal effekt. Behandling av hyperurikemi
med lämplig uratsänkande terapi (ULT) bör inledas eller
optimeras.
Patienter som inte svarar på den initiala behandlingen ska
inte behandlas fler gånger med Ilaris. När det gäller patienter som svarar på behandlingen och behöver upprepad behandling ska det gå minst tolv veckor innan en ny dos av
Ilaris administreras (se avsnitt 5.2 i produktresumén).
Inledning
Ilaris aktiva substans, kanakinumab, är en rekombinant
human monoklonal antikropp som tillhör den farmakoterapeutiska gruppen interleukinhämmare. Kanakinumab binds
selektivt och med hög affinitet till humant IL 1-beta och
neutraliserar bioaktiviteten av humant IL 1-beta genom
blockering av dess interaktion med IL 1-receptorer. Därigenom förhindras IL 1-beta-inducerad genaktivering och
produktion av inflammatoriska mediatorer.
Den tidigare tillgängliga läkemedelsarsenalen för giktartrit är relativt omfattande. Antiinflammatoriska icke-steroida
läkemedel (NSAID) är vanliga för lindring av smärta och
inflammation men kan vara otillräckliga för svårare fall och
har en biverkningsprofil som ibland gör dem olämpliga.
Kolkicin, i Sverige endast tillgängligt som licenspreparat,
används trots dess signifikanta toxicitet. Lokala och systemiska kortikosteroider används också, dock med bieffekter
som inte alltid är acceptabla. Den kliniska utvecklingen av
Ilaris syftade till en alternativ behandling när gängse läkemedel av olika skäl anses olämpliga vid giktartrit.
Till skillnad från den tidigare godkända indikationen för
Ilaris, kryopyrinassocierade periodiska syndrom (CAPS), är
gikt relativt vanligt och den nya indikationen stöds av en
mer omfattande dokumentation.
Effekt
Klinisk effekt av kanakinumab har jämförts med triamcinolon som behandling av giktartritattacker i två dubbelblinda
aktivt kontrollerade studier. Behandlingen bestod av en engångsdos kanakinumab alternativt triamcinolon, 150 mg
subkutant respektive 40 mg intramuskulärt. I studierna inkluderades patienter med akut attack (sedan högst fem
dagar), smärtintensitet på minst 50 mm på 0–100 mm visuell analog skala (VAS) och tidigare frekventa attacker (minst
tre det senaste året) för vilka NSAID eller kolkicin ej använts
(på grund av kontraindikation, intolerans eller otillräcklig
effekt). Studiernas syfte var att påvisa en bättre effekt av kanakinumab jämfört med triamcinolon. De två co-primära
effektvariablerna var:
• Smärtintensitet (VAS) 72 timmar efter dosering
• Tid till första nya giktartritattack under tolv veckor.
Prioriterade sekundära effektvariabler var:
• Tid till smärtfrihet
• Tid till 50 % reduktion av baslinjesmärta
• Andel patienter med tilläggsmedicinering under sju
dagar
• Fysisk funktion (SF-36v2) under tolv veckor.
Kliniskt relevanta skillnader till kanakinumabs fördel
uppvisades i båda studierna (Tabell I, Figur 1 och 2). Effektskillnaden för den mer långsiktiga primära variabeln
(Tid till första nya giktartritattack) var av särskild relevans i
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
67
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Tabell I. Smärtintensitet (enligt VAS) 72 timmar efter dosering.
Kanakinumab
Triamcinolon
Skillnad
Enkelsidigt p-värde
Studie H2356
NKan =112, NTri=111
28,1
39,5
—11,4
0,0005
Studie H2357
NKan =111, NTri =109
22,1
31,9
—9,8
0,0018
båda studierna (enkelsidigt p-värde: p = 0,0014; p < 0,0001). I en
poolad uppföljningsstudie ökade skillnaden mellan kanakinumab och triamcinolon i andelen patienter med ny attack från
21 procentenheter vecka 12 till 24 procentenheter vecka 24.
subgruppsanalys av dessa patienter visade samma positiva
resultat för kanakinumab som de totala analyserna.
Säkerhet
Figur 1. Tid till första nya giktartritattack. Studie
H2356.
100
Kaplan-Meier estimat (%)
80
60
Triamcinolon
Kanakinumab
40
20
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13
Veckor
Figur 2. Tid till första nya giktartritattack. Studie
H2357.
100
Kaplan-Meier estimat (%)
80
Vid godkännandet utgjordes säkerhetsdatabasen av 3 450
patienter, främst från utvecklingen av giktartritindikationen
och det avbrutna reumatoid artrit-programmet. Cirka 2 500
patienter hade exponerats för kanakinumab varav 691 var
giktartritpatienter. I de pivotala studierna behandlades 253
patienter med kanakinumab i rekommenderad dos. Antalet
giktpatienter med upprepad behandling är ytterst begränsat;
28 injicerades två gånger, 3 injicerades tre gånger och 1 injicerades fyra gånger.
I de jämförande studierna har en överlag högre biverkningsfrekvens rapporterats för kanakinumab jämfört med
för triamcinolon: totala antalet biverkningar 53 vs 44 %, allvarliga händelser 5,1 vs 2,4 %, varav allvarliga infektioner 0,8
vs 0,0 %. I den totala säkerhetsdatabasen rapporteras enstaka
opportunistiska infektioner vilkas orsakssamband med kanakinumab inte kan uteslutas. Förutom infektioner är neutropeni och trombocytopeni identifierade risker vid uppföljande
övervakning. Upprepad behandling ska följas med långtidssäkerhetsdata.
I avslutade giktartrit- och reumatoid artrit-studier, med
totalt 2 003 kanakinumabbehandlade patienter, har åtta
dödsfall rapporterats. Dessa dödsfall har samtliga bedömts ej
vara relaterade till kanakinumab. Sju dödsfall har inträffat i
pågående studier av andra indikationer eller utanför prövningsprogrammet. Tre av dessa har misstänkts vara relaterade
till kanakinumab.
Läkemedelsverkets värdering
60
Den godkända indikationen för giktartrit har begränsats till patienter med frekventa giktattacker för vilka
gängse behandling inklusive upprepade kurer med kortikosteroider är olämpligt av olika skäl. För dessa patienter har Ilaris bedömts ha ett klart kliniskt värde.
40
Triamcinolon
Kanakinumab
20
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13
Veckor
Resultaten för de fyra prioriterade sekundära effektvariablerna varierade delvis mellan studierna men sammantaget
påvisades bättre effekt för kanakinumab jämfört med triamcinolon beträffande Tid till smärtfrihet, Tid till 50 % reduktion av baslinjesmärta och Andel patienter med tilläggsmedicinering. Beträffande Fysisk funktion (SF-36v2) sågs inga
skillnader mellan behandlingsgrupperna.
Andelen patienter för vilka såväl NSAID som kolkicin är
kontraindicerade, inte tolereras eller är ineffektiva, utgjorde
endast 35 % av det totala antalet i de två studierna. En poolad
68
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
Underlag för godkännandet
Resultaten och värderingen i denna monografi baseras på
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet och finns i European Public Assessment Report
(EPAR) på www.ema.europa.eu. Nedanstående publicerade
referens har inte granskats av Läkemedelsverket:
Litteratur
1.
Schlesinger N, Alten R E, Bardin T, et al. Canakinumab for acute gouty
arthritis in patients with limited treatment options: results from two
randomised, multicentre, active-controlled, double-blind trials and their
initial extensions. Ann Rheum Dis 2012;71:1839–48.
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Nya godkännanden för behandling av
synnedsättning på grund av diabetiska makulaödem
Produkt*
Substans
Läkemedelsform
Godkänd
Lucentis
ranibizumab
injektionsvätska
2011
Eylea
aflibercept
injektionsvätska
2014
Iluvien
fluocinolonacetonid
implantat
2014
Ozurdex
dexametason
implantat
2014
VEGF-hämmare
Kortikosteroider
*Godkända läkemedel december 2014
Inledning
Idag finns fyra läkemedel godkända för synnedsättning på
grund av diabetiska makulaödem (DME). Det första läkemedlet, Lucentis (ranibizumab) som hämmar vascular endothelial growth factor (VEGF), en tillväxtfaktor som orsakar kärlnybildning, godkändes 2011. Under 2014 har den
andra VEGF-hämmaren Eylea (aflibercept) samt två kortikosteroider, Ozurdex (dexametason) och Iluvien (fluocinolonacetonid), godkänts. Iluvien marknadsförs ännu inte i
Sverige.
Läkemedel
Lucentis (ranibizumab) är ett antikroppsfragment för intreavitreal injektion som finns som injektionsvätska och i
förfylld spruta. Lucentis är godkänt för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD),
behandling av nedsatt syn sekundärt till DME, trombos i
retinas central- eller grenvener (RVO) eller koroidal neovaskularisering (CNV) till följd av patologisk myopi (PM). Vid
DME kan behandlingen inledas med månatliga injektioner
varefter behandlingsintervallet anpassas efter sjukdomsaktivitet, alternativt kan behandlings- och monitoreringsintervallen utökas gradvis sedan sjukdomen stabiliserats (se aktuell produktresumé). Lucentis har visats leda till en snabb och
markant förbättring av synskärpan hos en betydande andel
patienter med DME.
Eylea (aflibercept) är ett fusionsprotein för intreavitreal injektion som finns som injektionsvätska och i förfylld spruta.
Eylea är godkänt för behandling av våt AMD, vid nedsatt
syn sekundärt till central RVO eller till DME. Vid DME
inleds behandlingen med fem månatliga injektioner varefter
monitorering och behandling sker varannan månad. Liksom
för Lucentis har Eylea visats leda till en snabb och markant
förbättring av synskärpan hos en betydande andel patienter
med DME.
Se aktuell monografi: www.lakemedelsverket.se.
Ozurdex (dexametason) är en kortikosteroid i ett intravitrealt implantat i applikator. Ozurdex är godkänt för behandling vid nedsatt syn sekundärt till RVO, vid icke-infektiös
inflammation i ögats bakre segment, samt för behandling av
pseudofaka patienter med synnedsättning på grund av DME
som anses svara otillräckligt på, eller ej vara lämpliga för
behandling med icke-kortikosteroider. Vid återkommande
sjukdomsaktivitet kan ytterligare ett implantat administreras cirka sex månader efter den inledande behandlingen.
Begränsade data tyder på att patienter som fått tidigare behandling med kortikosteroider eller VEGF-hämmare kan
ha nytta av behandling med Ozurdex.
Se aktuell monografi: www.lakemedelsverket.se.
Iluvien (fluocinolonacetonid) är en kortikosteroid i ett intravitrealt implantat i applikator. Iluvien är avsett för behandling av patienter med synnedsättning på grund av kroniskt DME som bedöms svara otillräckligt på tillgängliga
behandlingar. Vid återkommande sjukdomsaktivitet kan ytterligare ett implantat administreras tolv månader efter den
inledande behandlingen. Begränsade data tyder på att Iluvien
kan förbättra synen hos patienter med kroniska ödem som
inte svarat på tidigare behandling med VEGF-hämmare.
Se aktuell monografi: www.lakemedelsverket.se.
Bedömning
Markanta och snabbt insättande effekter av VEGF-hämmarna motiverar dessa som förstahandsalternativ vid farmakologisk behandling av synnedsättning sekundärt till DME.
På grund av den lokala biverkningsprofilen bör kortikosteroiderna användas endast då patienten inte svarat på VEGFhämmare.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
69
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Eylea (aflibercept) – ny indikation
ATC-kod: S01LA05
Läkemedelsform, styrka: Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta, 40 mg/ml, lösning i injektionsflaska, 40 mg/ml
Innehavare av godkännande för försäljning: Bayer Pharma AG
Datum för godkännande: 6 augusti 2014
Godkännandeprocedur: Central procedur
Ny indikation
Eylea är avsett för vuxna för behandling av nedsatt syn till
följd av diabetiska makulaödem (DME).
Dosering
Den rekommenderade dosen Eylea är 2 mg aflibercept, motsvarande 50 mikroliter.
Behandling med Eylea påbörjas med en injektion per
månad, fem doser i rad, följt av en injektion varannan månad.
Det finns inget krav på kontroll mellan injektionerna.
Efter de första tolv månadernas behandling med Eylea,
kan behandlingsintervallet ökas utifrån visuella och anatomiska resultat. Behandlande läkare bestämmer hur ofta
kontrollbesöken ska ske.
Om de visuella och anatomiska resultaten visar att patienten inte gynnas av fortsatt behandling bör behandling med
Eylea avbrytas.
För fullständiga doseringsanvisningar, se produktresumén avsnitt 4.2.
Inledning
Eylea, aflibercept, är det andra proteinbaserade läkemedlet
för intravitreal administrering som hämmar vascular endothelial growth factor (VEGF), en tillväxtfaktor som orsakar
kärlnybildning. Eylea hämmar både VEGF-A och VEGF-B
och också Placental Growth Factor (PlGF). Eylea är tidigare
godkänt för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad
makuladegeneration (AMD) samt nedsatt syn till följd av
makulaödem sekundärt till centralvensocklusion (CRVO)
och har nu godkänts för behandling av nedsatt syn till följd
av DME.
Effekt
Aflibercepts kliniska effekter undersöktes i två nära nog
identiska randomiserade, dubbelmaskerade och kontrollerade fas III-studier med totalt 148 veckors duration (VIVID
och VISTA). Studierna pågår fortfarande och godkännandet
är baserat på 1-årsdata från VIVID och 2-årsdata från
VISTA. I VIVID-studien rekryterades patienter från Europa, Asien och Australien, och i VISTA-studien rekryterades
patienter från USA.
Efter fem inledande intravitreala månatliga injektioner
jämfördes aflibercept 2 mg varje månad (2Q4) och aflibercept 2 mg varannan månad (2Q8) mot laserbehandling (fotokoagulation) som administrerades vid studiestart och
därefter enligt ETDRS modifierade riktlinjer (1:1:1). Maskeringen bibehölls genom att man gav simulerade injektioner
70
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
eller simulerad laserbehandling. Efter sex månaders behandling kunde afliberceptbehandlade patienter få laser och laserbehandlade patienter få aflibercept vid en markant förlust av
synskärpan. Bilateral behandling med VEGF-hämmare (inklusive aflibercept i VISTA) var tillåten.
Studierna rekryterade sammanlagt 872 patienter med
makulaödem och nedsatt synskärpa sekundärt till DME.
Genomsnittsåldern var 63 år. Något fler män än kvinnor
deltog i studierna och majoriteten av patienterna hade typ
2-diabetes med ett genomsnittligt HbA1c på 7,7–7,8 % vid
studiestart.
Vid studiestart hade patienterna en genomsnittlig synskärpa på 60 bokstäver (24–80 bokstäver), vilket motsvarar
cirka 0,3, och ett genomsnittligt makulaödem mätt med
optisk koherenstomografi (OCT) på cirka 520 µm i VIVID
och 483 µm i VISTA. Medeldurationen av DME var 17,1 år
i VISTA-studien och 14,3 år i VIVID-studien. Majoriteten
(> 70 %) hade fått någon tidigare laserbehandling och
70–80 % klassades ha moderat till svår icke-proliferativ diabetesretinopati (mellan 43 och 53 på Diabetic retinopathy
severity scale, DRSS). I VISTA-studien hade 43 % respektive
24 % också fått tidigare behandling med intravitreal antiVEGF-terapi eller intravitreala kortikosteroider. Motsvarande siffror för VIVID var 9 % respektive 6 %. Över 90 % av
patienterna (båda studierna) fullföljde det första behandlingsåret och 83 % i VISTA fullföljde det andra behandlingsåret. Bilateral behandling administrerades till 43–49 % av
patienterna i alla behandlingsgrupperna.
I de båda studierna fick 6 patienter(4,4 %) i 2Q4-grupperna och 12 patienter i 2Q8-gruppen (8,1 %) kompletterande
laserbehandling, och 32 patienter (24,1 %) i lasergrupperna
fick aflibercept efter de sex första månaderna. Nära hälften av
patienterna (46 %) fick också aflibercept i det öga som ej var
studieögat. Cirka hälften av dessa fick behandling i båda
ögonen samma dag.
I båda studierna gav glaskroppsinjektioner med aflibercept en snabb och märkbar synförbättring tillsammans med
en reduktion av makulaödemets tjocklek. Utfallet av den
primära effektvariabeln, den genomsnittliga synskärpan på
en standardiserad syntavla (ETDRS-tavla), liksom andelen
patienter som förbättrade synen med mer än tre rader
(15 bokstäver) efter 12 och 24 (endast VISTA) månaders
behandling jämfört med studiestart, summeras i Tabell I.
Analyserna inkluderar samtliga randomiserade patienter som
fått minst en behandling och har någon uppföljning. Data
efter att patienter i lasergrupperna hade fått aflibercept censurerades och saknade data tillskrevs det senaste icke-censurerade tillgängliga värdet för dessa patienter. Medelförändring i synskärpa (bokstäver) över tid visas i Figur 1.
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Tabell I. Huvudsakliga synrelaterade effektmått jämfört med studiestart.
VIVID
N
VISTA
EYLEA
2 mg Q81
EYLEA
2 mg Q4
Laser
EYLEA
2 mg Q81
EYLEA
2 mg Q4
Laser
135
136
132
151
154
154
1,2
10,7
12,5
0,2
10,4
< 0,0001
(7,7; 13,2)
12,2
< 0,0001
(9,4; 15,0)
11,1
11,5
10,7
< 0,0001
(7,0; 13,3)
11,2
< 0,0001
(7,1; 14,2)
31
42
23
< 0,0001
(14; 33)
34
< 0,0001
(24; 44)
Medelförändring i synskärpa (bokstäver) jämfört med studiestart
Månad 12 (primärt effektmått, bokstäver)
10,7
10,5
Medelskillnad jämfört laser
p-värde
(97,5 % KI)
9,0
< 0,0001
(6,4; 11,8)
9,2
< 0,0001
(6,5; 12,0)
Månad 24 (bokstäver)
–2
–2
–2
Medelskillnad jämfört laser
p-värde
(97,5 % KI)
0,9
Andel patienter (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst jämfört med studiestart
Månad 12 (%)
33
32
9
Medelskillnad jämfört laser
p-värde
(97,5 % KI)
24
< 0,0001
(14; 35)
23
< 0,0001
(13; 34)
Månad 24 (%)
–2
–2
–2
Medelskillnad jämfört laser
p-värde
(97,5 % KI)
1
2
33
38
20
< 0,0001
(10; 31)
26
< 0,0001
(15; 37)
8
13
Efter fem inledande månatliga injektioner.
Studien pågår.
Medelförändring synskärpa (bokstäver) från studiestart
Figur 1. Medelförändring i synskärpa (bokstäver) över tid – poolade data för VIVID och VISTA.
14
12
10
8
Laser
VTE 2Q4
6
VTE 2Q8
4
2
0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
Vecka
Också när laserbehandlade patienter som censurerats från
den primära analysen inkluderades, liksom då andra känslighetsanalyser tillämpades, kvarstod en robust effekt för Eylea.
I VISTA-studien var effekten efter två års behandling jämförbar med den som observerades efter tolv månader.
I de sammanslagna studierna (VIVID och VISTA) reducerade aflibercept den genomsnittliga tjockleken av makulaödemet med cirka 190 µm utan några stora skillnader mellan behandlingsgrupperna. I grupperna som fick laser
minskade ödemet med cirka 70 µm.
Utfallet i undergrupper baserade på till exempel demografi,
sjukdomskarakteristika och sjukdomshistoria, var i linje med
det som observerades i hela studiepopulationen. Det bör dock
noteras att erfarenheten av behandling av patienter med typ
1-diabetes, med ett HbA1c > 12 %, och av patienter med
proliferativ diabetesretinopati är begränsad eller mycket begränsad.
Under det första behandlingsåret administrerades i genomsnitt 12 injektioner i 2Q4-gruppen och 9 injektioner i
2Q8-gruppen. VISTA ger stöd för att en effektplatå upp-
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
71
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
nåtts efter ett års behandling och att effekten är fortsatt bibehållen vid administrering varannan månad under det
andra behandlingsåret. Då erfarenheten av andra VEGFhämmare indikerar att det genomsnittliga behandlingsbehovet kan minska över tid, är det sannolikt att behandlingsintervallet kan ökas för vissa patienter vilket motiverar
nuvarande doseringsrekommendation. Företaget har dock
förbundit sig att i ett uppföljningsprogram utvärdera alternativa, behovsstyrda doseringar.
Läkemedelsverkets värdering
Eylea är den andra VEGF-hämmaren som godkänts för
behandling av synförsämring orsakad av DME. Eylea
har visats leda till en snabb och kliniskt relevant förbättring av synskärpan hos en betydande andel (40 %) patienter med DME. Effektstorleken såväl som säkerhetsprofilen bedöms vara jämförbar med tidigare godkänd
VEGF-hämmare. Sammantaget bedöms Eylea vara ett
alternativ för behandling av nedsatt syn till följd av
DME.
Säkerhet
Erfarenheten av behandling av diabetespatienter är än så
länge begränsad och riskerna är inte fullt karakteriserade.
Sammantaget liknade säkerhetsprofilen den man tidigare
sett hos patienter med AMD och CRVO. De vanligaste
ögonbiverkningarna var relaterade till injektionsproceduren
och bestod av konjunktivala blödningar (28 % i sammanslagna afliberceptgrupperna jämfört med 17 % i lasergruppen), ett vanligtvis övergående intraokulärt tryck (2,2 %
jämfört med 0 %) och ögonsmärta (9 % jämfört med 6,3 %).
Andra betydande ögonbiverkningar inkluderade näthinneavlossning/ruptur och katarakt. Inga fall av endoftalmiter
rapporterades från VIVID och VISTA. Bland systembiverkningar dominerade nasofaryngit och hypertension. Liksom
hos patienter med AMD och CRVO finns en möjlig signal
om en ökad risk för arteriella tromboemboliska händelser
som kan vara förknippade med en partiell hämning av systemiskt VEGF. En svag trend till en ökad incidens av stroke (ej
fatal) rapporterades efter behandling med aflibercept, medan
något fler fall av hjärtinfarkt (ej fatal) observerades i lasergruppen. På grund av det begränsade patientunderlaget kan
några konklusioner inte dras. Hos de patienter som fick bilateral behandling med VEGF-hämmare observerades en ökad
rapportering av systemiska biverkningar (nervsystem och
vaskulära).
Den begränsade erfarenheten av behandling av diabetespatienter har resulterat i att företaget har förbundit sig
att rapportera ytterligare effekt- och säkerhetsdata efter
godkännandet.
Underlag för godkännandet
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade
som opublicerade data. Avseende studier med publicerade
resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång
till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.
Litteratur
1.
En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) (www.
ema.europa.eu).
Samtliga monografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
72
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Iluvien (fluocinolonacetonid)
ATC-kod: S01BA15
Läkemedelsform, styrka: Intravitrealt implantat i applikator, 190 mikrogram
Innehavare av godkännande för försäljning: Alimera Sciences Limited
Datum för godkännande: 28 augusti 2014
Godkännandeprocedur: Decentral procedur
Indikation
Iluvien är avsett för behandling av synnedsättning på grund
av kroniskt diabetiskt makulaödem (DME), som bedöms
svara otillräckligt på tillgängliga behandlingar.
Dosering
Rekommenderad dos är ett Iluvienimplantat i det påverkade
ögat. Administrering i båda ögonen samtidigt rekommenderas inte.
Ytterligare ett implantat kan administreras efter tolv månader om patienten får försämrad syn eller ökad retinal
tjocklek sekundärt till återkommande eller förvärrat DME.
Endast patienter som har svarat otillräckligt på tidigare
behandling med laserfotokoagulation eller andra tillgängliga behandlingar för diabetiskt makulaödem bör behandlas
med Iluvien.
För fullständiga doseringsanvisningar, se produktresumén avsnitt 4.2.
Inledning
Kortikosteroider såsom fluocinolonacetonid (FA) är ämnade
att reducera produktionen av Vascular Endothelial Growth
Factor (VEGF) och den inflammatoriska komponenten i
ögon med diabetiska makulaödem (DME).
Iluvien består av en applikator med ett fluocinoloninnehållande implantat som består av polyvinylalkohol inneslutet
i ett polyamidrör. Implantatet är 3,5 mm x 0,37 mm och
injiceras i glaskroppen med en 25G nål. Fluocinolon utsöndras därefter under 24 till 36 månader med en frisättningshastighet om cirka 0,2 µg per dag.
Effekt
De kliniska effekterna av intravitrealt administrerade fluocinolonimplantat jämfördes mot simulerade injektioner
(sham) i två pivotala, identiskt upplagda, randomiserade och
dubbelmaskerade fas III-studier med totalt tre års duration
(FAME A och FAME B). Studierna rekryterade patienter
från Europa, Indien, USA och Kanada och startades 2005,
det vill säga innan intravitreala VEGF-hämmare godkänts
för behandling av denna patientgrupp.
Efter den initiala behandlingen kunde ett ytterligare implantat administreras efter tolv månader om synen försämrades eller om tjockleken av ödemet ökade. Behandlingen
kunde kompletteras med laser efter sex veckor. Maskeringen
bibehölls genom att man gav simulerade injektioner eller simulerade laserbehandlingar.
Studierna rekryterade sammanlagt 956 patienter randomiserade 2:2:1 till implantat som utsöndrade 0,5 μg eller
0,2 µg FA per dag eller till sham. Genomsnittsåldern var
62 år. Något fler män än kvinnor deltog i studierna och
majoriteten av patienterna hade typ 2-diabetes med ett genomsnittligt HbA1c på 7,8 %.
Vid studiestart hade patienterna i de två studierna en genomsnittlig synskärpa på 54 bokstäver (19–75 bokstäver på
en standardiserad syntavla – ETDRS-tavla), vilket motsvarar
cirka 0,25. Det genomsnittliga makulaödemet var cirka
300 µm och hade stått i fyra år. I stort sett alla patienter
(96 %) hade fått tidigare laserbehandling, och en mindre
andel (23 % totalt i Iluviengruppen) hade fått tidigare behandling med kortikosteroider och/eller intravitreal antiVEGF-terapi (Tabell III). Sammanlagt fullföljde cirka 70 %
av patienterna studierna.
I de två studierna fick knappt 40 % av patienterna i FAgrupperna och cirka 60 % i kontrollgrupperna kompletterande laserbehandling. En låg andel fick också vid något
tillfälle under studiernas gång otillåten behandling med intravitreala steroider och/eller VEGF-hämmare (Tabell II
respektive Tabell IV).
FA gav en gradvis insättande synförbättring och den
fulla effekten observerades efter 18 till 24 månader. Utfallet av den primära effektvariabeln, andelen patienter som
förbättrade synen med mer än tre rader (15 bokstäver) efter
24 månader, samt medelförändringen i synskärpa summeras i Tabell I.
Det sämre utfallet i ITT-populationen i den tidigare
delen av FAME A tycks bero på att fler patienter, framför allt
i 0,2 µg FA-gruppen, fick otillåten behandling samt på
grund av kataraktutveckling. Analyser av det primära utfallsmåttet inkluderande per protokoll-populationen som
var väsentligen mindre i storlek, visade på en relativt jämförbar fördel för aktiv behandling. Dock uppnåddes statistisk
signifikans bara i en del av analyserna. Då andra känslighetsanalyser tillämpades påvisades en robust effekt för Iluvien.
I de sammanslagna studierna hade efter 36 månader de
patienter som fått aktiv behandling reducerat den genomsnittliga tjockleken av makulaödemet med drygt 200 µm. I
kontrollgrupperna minskade ödemet med cirka 100 µm.
I undergruppsanalyser i sammanslagna studier påvisades
att patienter med sämre synskärpa vid studiestart (≤ 49
bokstäver, cirka 0,16) tycktes ha en större nytta av behandlingen. Avseende andelen som vann ≥ 15 bokstäver på syntavlan var skillnaden mellan patienter som behandlats med
0,2 µg FA/dag jämfört med sham cirka 20 % (18–36 månader) och medelskillnaden i uppnådd synskärpa var 79 bokstäver. Effekten var generellt sämre hos patienter som fick
kompletterande laserbehandling under studiens gång. En
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
• 73
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
tre år (Tabell II). I grupperna med en kortare duration av
ödemet observerades ingen effekt av FA, till exempel vann
22 % vs 21 % av patienterna som behandlats med Iluvien
(0,2 µg FA/dag) respektive sham ≥ 15 bokstäver på syntavlan
(p = 0,984) efter 24 månaders behandling.
betydande andel av faka patienter utvecklade katarakt, de
flesta 9–18 månader efter implantationen (se säkerhet nedan),
vilket ledde till att en större effekt av behandlingen observerades hos dem som var pseudofaka vid studiestart.
Effekten av FA drevs i huvudsak av patienter med kroniska
makulaödem, här definierade som ödem som stått längre än
Tabell I. Synrelaterade effektmått jämfört med studiestart. Samtliga randomiserade patienter (ITT-population).
FAME A
N
FAME B
Sham
0,2 µg/dag FA
0,5 µg/dag FA
Sham
0,2 µg/dag FA
0,5 µg/dag FA
95
190
195
90
185
198
11
24
23
–13
0,017
(–22; –4)
–12
0,030
(–20; –3)
30
29
–16
0,004
(–26; –7)
–16
0,005
(–25; –6)
28
26
–13
0,029
(–22; –3)
–10
0,080
(–20; 0)
3
1
–6
0,022
(–10; –1)
–3
0,196
(–8; 2)
5
6
–7
0,003
(–12; –2)
–7
0,004
(–12; 2)
5
4
–7
0,004
(–12; –2)
–7
0,006
(–12; –2)
Andel patienter (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst jämfört studiestart
Månad 18 (%)
14
Medelskillnad jämfört sham
p-värde
(95 % KI)
Månad 24 (%, primärt effektmått)
13
Medelskillnad jämfört sham
p-värde
(95 % KI)
Månad 36 (%)
15
Medelskillnad jämfört sham
p-värde
(95 % KI)
17
21
–3
0,586
(–12; 6)
–7
0,146
(–16; 2)
23
24
–10
0,057
(–19; –1)
–12
0,026
(–20; –2)
25
26
–10
0,052
(–20; –1)
–11
0,031
(–21; –2)
13
16
Medelförändring i synskärpa (bokstäver) jämfört studiestart
Månad 18 (bokstäver)
2
Medelskillnad jämfört sham
p-värde
(95 % KI)
Månad 24 (bokstäver)
2
Medelskillnad jämfört sham
p-värde
(95 % KI)
Månad 36 (bokstäver)
Medelskillnad jämfört sham
p-värde
(95 % KI)
1
2
1
–1
0,615
(−6; 3)
0
0,948
(–4; 5)
3
4
–2
0,348
(–6; 2)
–2
0,269
(–7; 2)
4
4
–4
0,077
(–9; 0)
–3
0,253
(–7; 2)
–1
–1
–1
Tabell II. Andel patienter (%) med ≥ 3 års duration av DME med ≥ 15 bokstävers synvinst jämfört med studiestart.
Integrerade studier (samtliga randomiserade patienter).
Sham
0,2 µg/dag FA
0,5 µg/dag FA
N
112
209
215
Månad 18 (%)
10
23
26
–14
0,004
–17
< 0,001
34
28
–21
< 0,001
–15
0,003
34
29
–21
< 0,001
–15
0,002
Medelskillnad jämfört sham (%)
p-värde
Månad 24 (%)
13
Medelskillnad jämfört sham (%)
p-värde
Månad 36 (%)
Medelskillnad jämfört sham (%)
p-värde
74
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
13
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Figur 1. Andel patienter som vinner mer än 15 bokstäver över tid. Samtliga randomiserade och behandlade
patienter (ITT-population). Poolade data från FAME A och FAME B.
A) Patienter med kroniska (≥ 3 år) DME.
Procentandel patienter med ≥ 15 bokstävers respons
Primär avläsning
40
Kontroll (N = 112)
0,2 µg/dygn FAc (N = 209)
35
Patienter (%)
30
p < 0,001
p < 0,001
34,4 %
34,0 %
13,4 %
13,4 %
25
20
15
10
5
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
Månader
Procentandel patienter med ≥ 15 bokstävers respons
Primär avläsning
40
Kontroll (N = 72)
0,2 µg/dygn FAc (N = 166)
35
Patienter (%)
30
p 0,984
p 0,275
27,8 %
25
21,7 %
22,3 %
20
20,8 %
15
10
5
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
Månader
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
• 75
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Tabell III. Patienter som behandlats med VEGF-hämmare eller kortikosteroider före studiestart. Andel patienter
(%) med ≥ 15 bokstävers synvinst månad 36 jämfört studiestart uppdelat efter synskärpa vid studiestart
(integrerade studier, patienter med ≥ 3 års duration av DME).
Synskärpa vid studiestart
Sham
Iluvien
Samtliga patienter
N
26
51
Andel (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst
2 (7,7)
12 (23,5)
p-värde
0,061
≤ 20/64
N
24
40
Andel (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst
2 (8,3)
11 (27,5)
p-värde
0,065
≤ 20/80
N
18
30
Andel (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst
1 (5,6)
10 (33,3)
p-värde
0,026
≤ 20/100
N
16
Andel (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst
1 (6,3)
p-värde
B) Patienter med kortvarigare (< 3 år) DME.
På grund av att en hög andel FA-behandlade patienter utvecklade katarakt (Tabell V) minskade också effekten av Iluvien över tid vilket kan illustreras av den avtagande trenden i
synförbättring i Figur 1. Hos de 309 faka patienter som inkluderades i de två studierna var mediantiden till kataraktutveckling 15 månader i 0,2 µg FA-gruppen respektive 30
månader i sham-gruppen. I en undergruppsanalys som endast inkluderade de pseudofaka patienterna påvisades en
stabil synförbättring över tid. Detta ger stöd för att den
minskning av effekt som observerades över tid berodde på
kataraktutveckling.
Då den lokala biverkningsprofilen är mindre gynnsam än
den som observerats vid behandling med VEGF-hämmare,
diskuterades under godkännandeproceduren en sistahandsindikation för Iluvien. Företaget presenterade begränsade
data som tydde på att patienter, särskilt de som hade en sämre
synskärpa vid studiestart, som fått tidigare off label-behandling med intravitreala VEGF-hämmare eller med steroider,
tycktes ha en ytterligare nytta av behandling med Iluvien
(Tabell III). Ett mindre antal publicerade fallrapporter gav
också stöd för att Iluvien kunde vara till fördel för patienter
som inte svarat på intravitreala VEGF-hämmare. Andelen
som fick otillåten behandling med dessa terapier under studiernas gång var också högre i sham-grupperna (Tabell IV).
Säkerhet
Underlaget för att bedöma säkerhetsprofilen av Iluvien baseras
på FAME A och B samt en mindre fas II-studie vilka tillsammans inkluderade 990 patienter varav drygt 800 patienter
erhållit minst en behandling med FA 0,2 eller 0,5 µg/dag.
Cirka 20 % av patienterna behandlades med två implantat, de
flesta mellan månad 12 och 15, och ett tjugotal patienter fick
3–4 implantat under studiernas gång.
Sammantaget domineras säkerhetsprofilen av det som
förväntas efter behandling med intravitreala kortikosteroider, det vill säga injektionsrelaterade komplikationer samt
76
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
24
10 (41,7)
0,021
katarakt och ett förhöjt ögontryck. Vanliga injektionsrelaterade
komplikationer var konjunktivala blödningar och ögonsmärta
(> 10 %). Relevanta systemiska biverkningar är inte att förvänta
då systemexponeringen av FA är försumbar. Betydande och/
eller behandlingskrävande ögonbiverkningar/komplikationer
under de treåriga FAME-studierna summeras i Tabell V.
Efter ett respektive två eller flera FA-implantat utvecklade
sammantaget cirka 80 % och 97 % av de faka patienterna katarakt under studiernas gång och majoriteten kataraktopererades. Nästan samtliga patienter som fick ett andra implantat
utvecklade katarakt. Motsvarande siffra i kontrollgruppen var
50 % och katarakt rapporterades också frekvent i det icke behandlade ögat. Få kirurgiska komplikationer rapporterades.
Steroidinducerade tryckstegringar var frekventa. Den genomsnittliga tryckökningen var dosberoende och låg på
2–3 mmHg i grupperna som fick 0,2 µg FA/dag och
4 mmHg i grupperna som fick 0,5 µg FA/dag. Tryckökningen var högre hos patienter med ett högre ögontryck
(> 15 mmHg) vid studiestart. I gruppen som fick 0,2 µg FA/
dag var ökningen högst mellan månad 3 och 6 och minskade
därefter gradvis. Av de patienter (0,2 µg FA/dag) som hade
ett lägre (< 15 mmHg) respektive högre (> 15 mmHg) tryck
vid studiestart uppmättes vid något tillfälle under studien ett
ögontryck på mer än 30 mmHg hos 11 % respektive 24 %.
I båda dosgrupperna behandlades 38 % av FA-grupperna
med trycksänkande ögondroppar jämfört med 14 % av kontrollpatienterna. Inga anatomiska förändringar indikerande
progredierande glaukom observerades i studierna, dock
gjordes inga synfältsmätningar och från detta perspektiv var
uppföljningstiden relativt kort.
I FAME-studierna fick sammanlagt fem patienter endoftalmit varav en svampinfektion. Ett av dessa fall uppträdde i
det icke studerade ögat och två av dessa tycktes relaterade till
andra procedurer.
Erfarenheten av längre tids behandling av diabetespatienter är än så länge begränsad och företaget har förbundit sig
att ytterligare utvärdera säkerhetsprofilen för Iluvien i en
studie med upp till fem års uppföljning.
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Tabell IV. Andel behandlade med otillåten kortikosteroid- eller anti-VEGF-terapi under studiens gång (integrerade
studier, samtliga randomiserade patienter).
Behandling
Sham
N = 185
n (%)
0,2 μg/dag FA
N = 375
n (%)
0,5 μg/dag FA
N = 393
n (%)
Intravitreala steroider
38 (20,5)
29 (8,4)
29 (7,4)
Sub-Tenon’s steroider
7 (3,8)
2 (0,5)
0
Intravitreal anti-VEGF-terapi
27 (14,6)
12 (3,2)
16 (4,1)
Tabell V. Betydande och/eller behandlingskrävande ögonbiverkningar i FAME-studierna (studieögat).
Biverkan
Behandlingsgrupp
Sham
N = 185
n (%)
0,5 µg/dag FA
N = 393
n (%)
Kataraktkirurgi
33 (17,8)
188 (50,1)
231 (58,8)
Katarakt
53 (28,6)
171 (45,6)
213 (54,2)
Ökat intraokulärt tryck
21 (11,4)
132 (35,2)
170 (43,3)
Glaskroppsgrumling
13 (7,0)
67 (17,9)
68 (17,3)
Synförsämring
17 (9,2)
39 (10,4)
35 (8,9)
Makulopati
16 (8,6)
23 (6,1)
3 (8,7)
Vitrektomi
16 (8,6)
19 (5,1)
23 (5,9)
Glaukom
4 (2,2)
19 (5,1)
18 (4,6)
Trabekulektomi
0
10 (2,7)
22 (5,6)
Näthinneblödning
11 (5,9)
9 (2,4)
17 (4,3)
Glaukomkirurgi
1 (0,5)
5 (1,3)
6 (1,5)
Endoftalmit
0 (0,0)
4 (1,1)
1 (0,3)
Trabekuloplastik
0
3 (0,8)
10 (2,5)
Näthinneavlossning
5 (2,7)
2 (0,5)
5 (1,3)
1
1
0,2 µg/dag FA
N = 375
n (%)
Inkluderade Ahmed valve, Baerveldtimplantat med stent, endocyklofotokoagulering/-destruktion och perifer laseriridotomi.
Läkemedelsverkets värdering
Effekten av Iluvien har visat sig vara begränsad till patienter med kroniska diabetiska makulaödem. Effekten
är långsamt insättande men bedöms relativt god över
tid. Effektdurationen av ett implantat är lång vilket är
en fördel då antalet intravitreala injektioner minimeras. Biverkningar i form av katarakt och ett ökat intraokulärt tryck är att förvänta hos en betydande andel av
behandlade patienter. Iluvien är därför inte motiverat
som ett förstahandsalternativ.
Underlag för godkännandet
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade
som opublicerade data. Avseende studier med publicerade
resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång
till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.
Litteratur
1.
En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i Public Assessment Report (PAR) (http://mri.medagencies.org/Human/).
Samtliga monografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
77
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Ozurdex (dexametason) – ny indikation
ATC-kod: S01BA01
Läkemedelsform, styrka: Intravitrealt implantat i applikator, 700 mikrogram
Innehavare av godkännande för försäljning: Allergan Pharmaceuticals
Datum för godkännande: 26 augusti 2014
Godkännandeprocedur: Central procedur
Ny indikation
Ozurdex är avsett för behandling av vuxna patienter med
synnedsättning på grund av diabetiskt makulaödem (DME),
som är pseudofaka eller anses svara otillräckligt på eller ej
vara lämpliga för icke-kortikosteroid behandling
Dosering
Ozurdex ska administreras av oftalmolog med erfarenhet av
intravitreala injektioner.
Rekommenderad dos är ett Ozurdex-implantat injicerat
intravitrealt i det drabbade ögat. Administrering i båda
ögonen samtidigt rekommenderas inte.
Upprepad behandling ska övervägas till patienter behandlade med Ozurdex som har svarat initialt och som enligt behandlande läkare kan ha nytta av upprepad behandling utan
att exponeras för en betydande risk.
Ytterligare behandling kan utföras efter ungefär sex månader om patienten upplever försämrad synförmåga och/
eller ökad retinatjocklek, sekundärt till återkommande eller
ökat DME.
Det finns för närvarande ingen erfarenhet av effekt eller
säkerhet avseende upprepad administrering vid DME utöver
sju implantat.
För fullständiga doseringsanvisningar, se produktresumén avsnitt 4.2.
Inledning
Kortikosteroider såsom dexametason är ämnade att reducera
den inflammatoriska processen och har visats kunna hämma
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) i ögon med
DME.
Ozurdex består av en applikator innehållande ett nedbrytbart implantat med 700 µg dexametason. Implantatet är
6 x 0,46 mm och injiceras i glaskroppen med en 22G nål.
Djurstudier visar att dexametason kan detekteras i ögat 4–6
månader efter implantation
Effekt
De kliniska effekterna av intravitrealt administrerade
Ozurdex-implantat jämfördes mot simulerade injektioner
(sham) i två pivotala, identiskt upplagda, randomiserade och
dubbelmaskerade fas III-studier med totalt tre års duration
(studie 206207-010 och 206207-011). Studierna startade
innan intravitreala VEGF-hämmare godkänts för behand-
78
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
ling av denna patientgrupp. Patienter rekryterades från hela
världen i de två studierna, inklusive Australien och Sydafrika
i 206207-010-studien och Sydamerika, Indien och flera länder i Ostasien i 206207-011-studien.
Efter den initiala behandlingen kunde ett ytterligare implantat administreras var sjätte månad om tjockleken av
ödemet ökade eller vid kvarstående ödem. Ozurdex-behandlade patienter fick upp till sju implantat under studiernas
gång.
Sammanlagt 1 048 patienter randomiserades 1:1:1 till
implantat med 350 µg Ozurdex, 700 µg Ozurdex eller till
sham i de två studierna. Av dessa fick 1 040 patienter behandling. Genomsnittsåldern var 62 år. Något fler män än kvinnor
deltog i de två studierna och majoriteten av patienterna hade
typ 2-diabetes med ett genomsnittligt HbA1c på 7,5 %.
Vid studiestart hade patienterna en genomsnittlig synskärpa på 56 bokstäver (34–95 bokstäver), vilket motsvarar
cirka 0,25, och ett genomsnittligt makulaödem på cirka
450 µm som hade stått i två år. Majoriteten (67 %) hade fått
tidigare laserbehandling och en hög andel patienter hade
också fått tidigare behandling med intravitreala kortikosteroider och/eller VEGF-hämmare, se Tabell III.
Totalt 36 % av patienterna som behandlades med 700 μg
Ozurdex (34 % för 350 μg) avbröt studiedeltagandet av olika
skäl, jämfört med 57 % av patienterna som fick sham-behandling. Andelen avbrott på grund av biverkningar var liknande
i behandlingsgrupperna (13 % i Ozurdex-grupperna jämfört
med 11 % i sham-grupperna). Andelen avbrott på grund av
bristande effekt var lägre i Ozurdex-gruppen jämfört med
sham-gruppen (7 % jämfört med 24 %). Sammanlagt fullföljde cirka 65 % av patienterna studierna.
Om behandlingen gav otillräcklig effekt fanns möjligheten till escape-behandling (reservbehandling/nödbehandling) med till exempel andra intravitreala steroider, VEGFhämmare och laser, men detta ledde till att patienten uteslöts
från studien. Utfallet av den primära effektvariabeln, genomsnittlig medelförändring i synskärpa mellan studiestart och
månad 36, och de sekundära effektmåtten, medelförändring
i synskärpa jämfört med studiestart (månad 12, 24 och 39 –
final utvärdering) och andelen patienter som förbättrade
synen med mer än tre rader (15 bokstäver), presenteras i
Tabell I. Dexametason gav en relativt snabbt insättande men
måttlig synförbättring. Synförbättringarna observerades
huvudsakligen i studie 206207-010.
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Tabell I. Synrelaterade effektmått jämfört studiestart – samtliga randomiserade patienter.
206207-010
N
206207-011
Sham
Ozurdex 350 µg
Ozurdex 700 µg
Sham
Ozurdex 350 µg
Ozurdex 700 µg
165
166
163
185
181
188
3
0,7
0,396
(-1; 2)
3
0,8
0,366
(-1; 2)
Primärt effektmått
Genomsnittlig medelförändring i synskärpa (bokstäver) mellan studiestart och månad 36
Medelförändring
Medelskillnad jämfört sham
p-värde
(95 % KI)
2
4
2
0,010
(0,5; 4)
4
2
0,016
(0,5; 4)
2
Sekundära effektmått
Andel patienter (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst jämfört med studiestart
Månad 12 (%)
9
Medelskillnad jämfört sham
p-värde
(95 % KI)
Månad 24 (%)
11
Medelskillnad jämfört sham
p-värde
(95 % KI)
Månad 39 (%)
13
Medelskillnad jämfört sham
p-värde
(95 % KI)
15
14
6
0,096
(-1; 13)
4
0,207
(-1; 11)
10
15
14
4
0,261
(-3; 11)
3
0,381
(-4; 10)
10
19
22
5
0,185
(-2; 13)
9
0,038
(0,5; 17)
11
10
13
0
0,945
(-6; 6)
3
0,354
(-3; 9)
9
18
-1
0,778
(-7; 5)
8
0,031
(1; 15)
18
22
7
0,044
(0,2; 15)
12
0,003
(4; 19)
2
1
1
0,476
0,5
0,761
Sekundära effektmått
Medelförändring i synskärpa (bokstäver) jämfört med studiestart
Månad 12 (bokstäver)
1
Medelskillnad jämfört sham
p-värde
Månad 24 (bokstäver)
1
Medelskillnad jämfört sham
p-värde
Månad 39 (bokstäver)
Medelskillnad jämfört sham
p-värde
1
4
3
1
2
0,036
2
0,076
2
2
1
0,475
0
0,813
-2
5
4
4
0,003
3
0,020
-2
-4
-4
-2
0,421
-3
0,335
1
-2
2
0,544
-1
0,735
Ett sekundärt effektmått var genomsnittlig förminskning i makulaödemet jämfört med studiestart. I båda studierna var medelförminskningen
i näthinnetjocklek större för Ozurdex jämfört med sham.
Det sämre utfallet i studie 206207-011 kan bero på att dessa
patienter hade mer uttalade diabetiska ögonförändringar
samt att fler patienter hade katarakter som ej opererats.
Analyser av det primära utfallsmåttet i per protokoll-populationen, som inkluderade väsentligt färre patienter, visade på
en relativt jämförbar fördel för aktiv behandling. Dock
uppnåddes statistisk signifikans bara i en del av analyserna.
Andra känslighetsanalyser gav stöd för utfallet av den primära analysen.
Medelförändring i synskärpa (bokstäver) jämfört med
studiestart i poolade data (206207-010 och 206207-011)
presenteras i Figur 1.
Den maximala effekten av Ozurdex (3–4 bokstäver över
sham i båda studierna) observerades 1,5 till 3 månader efter
injektionen varefter effekten avtog fram till nästa injektion.
Då erfarenheten av behandling med injektioner med ett tätare
intervall än sex månader är begränsad, rekommenderas ett behandlingsintervall på cirka sex månader. Detta innebär dock
att synskärpan inte förväntas vara stabil mellan injektionerna.
På grund av att en hög andel Ozurdex-behandlade patienter utvecklade katarakt (se Tabell IV) minskade också
effekten av Ozurdex över tid, vilket illustreras av den nedåtgående trenden i synförbättring i Figur 1. Hos de 773 faka
patienter som inkluderades i de två studierna, var tiden till
kataraktutveckling 11 månader i Ozurdex-gruppen (700 µg)
respektive 16 månader (medianvärden) i sham-gruppen. I en
undergruppsanalys som endast inkluderade de pseudofaka
patienterna påvisades en mer uttalad synförbättring. Detta
ger stöd för att den minskning av effekt som observerades
över tid berodde på kataraktutveckling.
De primära och huvudsakliga sekundära effektmåtten för
den sammanslagna analysen för pseudofaka patienter presenteras i Tabell II.
De primära och huvudsakliga sekundära effektmåtten för
den sammanslagna analysen för patienter som genomgått
tidigare behandling med andra kortikosteroider och/eller
VEGF-hämmare visas i Tabell III.
Ovanstående data är begränsade men tyder på att patienter som fått tidigare intravitreal behandling med kortikosteroider eller VEGF-hämmare kan ha nytta av behandling
med Ozurdex.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
79
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Figur 1. Medelförändring i synskärpa (bokstäver) jämfört med studiestart – poolade data från studierna 206207-010
och 206207-011.
Synskärpa (bokstäver), förändring från studiestart
10
Dexametason 700 µg
5
Dexametason 350 µg
Sham
0
-5
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
Månader
Tabell II. Effekt hos pseudofaka patienter – poolade data från studierna 206207-010 och 206207-011.
Effektmått
Ozurdex
700 µg
N = 86
Sham
N = 101
p-värde
Medelvärde för genomsnittlig förändring i synskärpa under tre år (bokstäver)
6,5
1,7
< 0,001
Andel patienter med ≥ 15 bokstävers synförbättring från studiestart vid år 3/slutbesök (%)
23,3
10,9
0,024
Medelvärde för synskärpeförändring från studiestart vid år 3/slutbesök (bokstäver)
6,1
1,1
0,004
Medelvärde för genomsnittlig förändring i central näthinnetjocklek (μm, mätt med OCT)
under tre år
-131,8
-50,8
< 0,001
OCT = optisk koherenstomografi
Tabell III. Effekt hos tidigare behandlade patienter – poolade data från studierna 206207-010 och 206207-011.
Effektmått
Ozurdex
700 µg
N = 247
Sham
N = 261
p-värde
Medelvärde för genomsnittlig förändring i synskärpa under tre år (bokstäver)
3,2
1,5
0,024
Andel patienter med ≥ 15 bokstävers synförbättring från baslinjen vid år 3/slutbesök (%)
21,5
11,1
0,002
Medelvärde för synskärpeförändring från baslinjen vid år 3/slutbesök (bokstäver)
2,7
0,1
0,055
Medelvärde för genomsnittlig förändring i central näthinnetjocklek (µm, mätt med OCT)
under tre år
-126,1
-39,0
< 0,001
OCT = optisk koherenstomografi
80
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Tabell IV. Betydande och/eller behandlingskrävande ögonbiverkningar i studierna 206207-010 och 206207-011
(studieögat).
Biverkan
Behandlingsgrupp
Katarakt
350 µg Ozurdex
N = 343
n (%)
Sham
N = 350
n (%)
131 (37,8)
111 (32,4)
34 (9,7)
Ökat intraokulärt tryck
107 (30,8)
103 (30,0)
12(3,4)
Okulär hypertension
21 (6,1)
17 (5,0)
5 (1,4)
Glaskroppsblödning
24 (6,9)
45 (13,1)
25 (7,1)
Synförsämring
29 (8,4)
28 (8,2)
14 (4,0)
17 (4,9)
9 (2,6)
7 (2,0)
Fläckar i synfälteta
11 (3,2)
5 (1,5)
3 (0,9)
Endoftalmita
2 (0,6)
0 (0,0)
0 (0,0)
Glaukom
6 (3,7)
6 (3,6)
2 (1,0)
Näthinneavlossninga
2 (0,6)
1 (0,3)
2 (0,6)
Glaskroppsgrumling
a
700 µg Ozurdex
N = 347
n (%)
a
Näthinneruptura
5 (1,4)
3 (0,9)
3 (0,9)
Näthinneblödning
14 (4,0)
20 (5,8)
15 (4,3)
Biverkningar som anses ha samband med den intravitreala injektionsproceduren.
Säkerhet
Den kliniska säkerheten hos Ozurdex för patienter med diabetiskt makulaödem har bedömts i de två fas III-studierna
(206207-010 och 206207-011). I studierna behandlades
totalt 343 patienter med minst en dos på 350 µg Ozurdex,
347 patienter med minst en dos på 700 µg Ozurdex och 350
patienter med sham. Exponeringen för studiebehandling
var i medeltal 22 % lägre för sham-behandlade patienter
jämfört med Ozurdex-behandlade patienter på grund av att
fler patienter avbröt studiedeltagandet i sham-grupperna.
De vanligaste biverkningarna summeras i Tabell IV.
De vanligaste rapporterade biverkningarna hos patienter
som fick Ozurdex var katarakt och förhöjt intraokulärt tryck
(IOP). Den totala incidensen av samtliga linsgrumlingar
(även inkluderande exempelvis subkapsulära och kortikala
katarakter) var 68 %, 64 % och 20 % hos de patienter som
behandlats med Ozurdex 700 µg, Ozurdex 350 µg respektive sham. De vanligaste allvarliga biverkningarna var katarakt och blödning i glaskroppen.
Vid studiestart hade 87 % av de faka patienterna som behandlades med Ozurdex någon grad av grumling av linsen/
tidig katarakt. Incidensen för samtliga observerade katarakttyper (det vill säga inkluderande sannolikt kortikosteroidinducerade och diabetesrelaterade katarakter) var 68 %
hos faka patienter som behandlades med Ozurdex under de
tre år långa studierna. 59 % av de faka patienterna behövde
kataraktkirurgi innan det avslutande besöket år 3, varav
majoriteten av operationerna genomfördes under år 2 och 3
(se Figur 1).
Det genomsnittliga ögontrycket var 15,3 mmHg vid
studiestart och den maximala genomsnittliga IOP-ökningen
jämfört med baslinjen var 3,2 mmHg i Ozurdex-gruppen.
Upprepade Ozurdex-injektioner ledde inte till att IOP
ökade snabbare eller i högre grad, men 28 % av patienterna
fick ett förhöjt IOP på ≥ 10 mmHg. Totalt behövde 42 % av
patienterna trycksänkande läkemedel i studieögat under
någon period och de flesta av dessa patienter krävde mer än
ett läkemedel. Kirurgiska åtgärder (trabekulektomi eller iridektomi) krävdes för att kontrollera ögontrycket hos totalt
fyra Ozurdex-behandlade patienter (1 %). Ingen patient behövde avlägsna implantatet för att kontrollera IOP.
Företaget har i en observationsstudie ålagts att rapportera
ytterligare säkerhetsdata efter en längre tids användning.
Läkemedelsverkets värdering
Hos patienter med synförsämring på grund av DME
bedöms effekten av Ozurdex som begränsad. Effekten
avtar innan behandlingen kan upprepas vilket innebär
att synskärpan inte är stabil mellan injektionerna. På
grund av kataraktutveckling förväntas också en försämring av synskärpan över tid hos faka patienter. Utöver katarakt är biverkningar i form av ett ökat intraokulärt tryck också att förvänta hos en betydande andel
av behandlade patienter. Ozurdex är därför inte motiverat som ett förstahandsalternativ. Tillgängliga data
tyder emellertid på att patienter som fått tidigare intravitreal behandling med VEGF-hämmare eller kortikosteroider kan ha nytta av behandling med Ozurdex.
Underlag för godkännandet
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade
som opublicerade data. Avseende studier med publicerade
resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång
till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.
Litteratur
1.
En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) (www.
ema.europa.eu).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
81
T LV
Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket
TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar
som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en
ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och
hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.
Förskrivare och apotek behöver informera
patienter om utbyte av läkemedel
Harvoni ingår i högkostnadsskyddet
för de svårast sjuka
Informerar du dina patienter om att deras läkemedel kan
bytas ut på apoteket?
Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir) för behandling av kronisk hepatit C ingår i högkostnadsskyddet under tiden
20 februari till och med den 1 juli 2015 för patienter
med fibrosstadium F3 och F4.
För att stödja och underlätta dialogen med patienten om det
generiska utbytet har Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) och Läkemedelsverket (LV) tagit fram ett informationsmaterial, bland annat en folder som vänder sig till
patienten. Beställ foldern kostnadsfritt från www.tlv.se eller
från www.lakemedelsverket.se.
Materialet, som lanserades 2013 har nyligen uppdaterats.
Uppdateringarna är baserade på de frågor patienten ofta ställer
på apotek. Materialet finns sedan årsskiftet tillgängligt i åtta
nya språkversioner.
Hemangiol ingår i högkostnadsskyddet
Hemangiol (propranolol) för behandling av infantilt
hemangiom ingår i högkostnadsskyddet från och med
den 20 februari 2015.
Infantila hemangiom är godartade blodkärlstumörer som
uppstår ungefär en månad efter födseln och drabbar mellan
fem och tio procent av alla barn. Vissa hemangiom växer på
ställen där de kan hindra till exempel syn, hörsel eller andning och kräver behandling. Hemangiol är godkänt för behandling av livs- eller funktionshotande hemangiom, såriga
hemangiom med smärta som inte svarar på enklare sårbehandling, eller hemangiom med risk för bestående ärr eller
missbildningar.
Propranolol är standardbehandling för infantila hemangiom. Hemangiol är dock det första godkända läkemedlet,
tidigare har behandling skett med lagerberedning. TLV bedömer att behandling med Hemangiol leder till signifikant
fler utläkta hemangiom jämfört med behandling med
placebo. Detta innebär att färre patienter är i behov av
kirurgiska ingrepp. Behandling med Hemangiol bedöms
därför kostnadsbesparande jämfört med ingen behandling.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Hemangiol ska
vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Harvoni ingår även i högkostnadsskyddet för de patienter
som genomgått organtransplantation eller uppvisar svåra
sjukdomar på andra organ än levern till följd av hepatit Cinfektion.
Harvoni är avsett att användas hos patienter med genotyp
1, 3 och 4 av kronisk hepatit C, och botar i de flesta fall
sjukdomen hos dessa patienter.
I Sverige finns cirka 40 000 patienter med kronisk hepatit C.
Det pris som företaget begär för Harvoni är lägre än vad
andra interferonfria behandlingar kostar, men innebär ändå
en mycket hög kostnad om alla patienter med kronisk hepatit
C skulle behandlas. TLV konstaterar att vården på kort sikt
inte har kapacitet att behandla alla dessa patienter, oavsett
svårighetsgrad. Det är därför viktigt att de svårast sjuka får
behandling först.
För patienter med fibrosstadium F0 och F1 bedöms svårighetsgraden av sjukdomen vara låg, för F2 bedöms den vara
medelhög. Osäkerheten i beslutsunderlaget för dessa fibrosstadier är stor. För patienterna i fibrosstadium F3 och F4
bedöms svårighetsgraden vara hög och osäkerheten i beslutsunderlaget lägre.
Vid en hög svårighetsgrad kan TLV acceptera en större
osäkerhet i underlaget, medan det för en låg svårighetsgrad
ställs högre krav på tillförlitlighet.
Sammantaget gör detta att Harvoni subventioneras till de
svårast sjuka patienterna.
Exviera och Viekirax ingår i högkostnadsskyddet för de svårast sjuka
Exviera (dasabuvir) och Viekirax (ombitasvir, paritaprevir och ritonavir) för behandling av kronisk hepatit C
ingår i högkostnadsskyddet under tiden 28 mars till och
med den 1 juli 2015 för patienter med fibrosstadium F3
och F4.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se
82
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
T LV
Exviera och Viekirax ingår även i högkostnadsskyddet för de
patienter som genomgått organtransplantation eller uppvisar svåra sjukdomar på andra organ än levern till följd av
hepatit C-infektion.
Exviera är avsett att användas hos patienter med kronisk
hepatit C av genotyp 1. Viekirax är avsett att användas för
patienter med genotyp 1 eller 4. Båda läkemedlen botar i de
flesta fall sjukdomen hos dessa patienter. Vid behandling av
patienter med genotyp 1-infektion används Viekirax tillsammans med Exviera med eller utan ribavirin. Vid behandling av genotyp 4-infektion används Viekirax tillsammans
med ribavirin.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Exviera och Viekirax ska ingå i högkostnadsskyddet för de svårast sjuka till
och med den 1 juli 2015.
Sedan förra året har flera nya läkemedel för behandling
av hepatit C introducerats. Samtliga beslut som rör de nya
läkemedlen är tidsbegränsade till den 1 juli 2015. På TLV
pågår just nu en översyn av sortimentsbredd och prisbild
inom området.
Velphoro ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Velphoro (sukrojärn(III)oxihydroxid) är indicerat för
kontroll av serumfosfatnivåer hos vuxna patienter med
kronisk njursvikt (CKD) som behandlas med hemodialys (HD) eller peritonealdialys (PD) och ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den 20
februari 2015.
Hyperfosfatemi är en följd av att njuren inte kan göra sig av
med överflödigt fosfat vilket ger förhöjda och farliga nivåer
av fosfat i blodet, men även en obalans i systemen som reglerar kalcium, D-vitamin och parathormon. Detta i sin tur
leder till skador på skelett, hjärta och kärl. TLV har bedömt
tillståndets svårighetsgrad till medelhög.
Velphoro är en kalciumfri fosfatbindare. TLV bedömer
att behandling med Velphoro är kostnadseffektiv alternativt
kostnadsneutral jämfört med Renagel/Renvela samt att
sannolikheten är låg för att läkemedelskostnaden vid behandling med Velphoro är högre än kostnaden vid behandling med Fosrenol, som är de kalciumfria fosfatbindare inom
förmånerna.
TLV bedömer att behandling med Velphoro inte är ett
kostnadseffektivt behandlingsalternativ jämfört med behandling med Osvaren som innehåller kalcium- och magnesium. Om patienter uppnår tillfredsställande fosfatsänkande
effekt med Osvaren, utan att riskera att drabbas av hyperkalcemi, är detta det mest kostnadseffektiva alternativet.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Velphoro endast
subventioneras för patienter som inte uppnår tillfredställande effekt av läkemedel innehållande en kombination av
kalciumacetat och magnesiumkarbonat eller då detta inte
anses lämpligt.
Kombinationsläkemedlet Taptiqom ingår
i högkostnadsskyddet
Taptiqom (timolol/tafluprost), ögondroppar i endosbehållare, är ett kombinationsläkemedel för behandling av
glaukom och okulär hypertension och ingår i högkostnadsskyddet från och med den 20 februari 2015.
Taptiqom ögondroppar i endosbehållare används för behandling av öppenvinkelglaukom samt okulär hypertension
hos vuxna. Båda dessa tillstånd är förknippade med förhöjt
tryck i ögat och kan i slutänden påverka synen.
Taptiqom innehåller två tidigare kända subventionerade
substanser, timolol och tafluprost. Läkemedlet innehåller
inte konserveringsmedel.
Vid bedömning av en ansökan om subvention och pris
för ett kombinationsläkemedel är det TLV:s praxis att jämföra med de enskilda substanser som ingår i läkemedlet tillsammans.
TLV bedömer att behandling med kombinationsläkemedlet Taptiqom har likvärdig effekt och säkerhet som behandling med de enskilda substanserna konserveringsfritt
timolol och tafluprost tillsammans.
Behandlingskostnaden för Taptiqom är lägre än för samtidig behandling med de båda substanserna. Mot denna bakgrund bedömer TLV att Taptiqom är kostnadsbesparande.
Lyxumia ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Lyxumia (lixisenatid) för behandling av diabetes typ 2
hos vuxna ingår i högkostnadsskyddet från och med den
25 februari 2015. Subventionen gäller endast när Lyxumia används i kombination med basinsulin för patienter
som först har provat metformin, sulfonureider (SU) eller
insulin, eller när metformin eller SU inte är lämpliga.
Lyxumia är indicerat för behandling hos vuxna med diabetes typ 2 för att uppnå glykemisk kontroll i kombination
med orala glukossänkande läkemedel och/eller bas-insulin
när dessa i kombination med diet och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll.
Företaget har utfört en matchad justerad indirekt jämförelse (MAIC) mellan Lyxumia och Byetta som tillägg till
basinsulin. Matchningen syftar till att reducera olikheterna
mellan studierna, främst avseende insulinbehandlingen, och
därmed minska osäkerheten i den indirekta jämförelsen.
Jämförelsen visar att det inte föreligger någon statistisk
säkerställd skillnad i effekt avseende sänkning av långtidsblodsocker (HbA1c) mellan Lyxumia och Byetta. Till följd
av otillräcklig precision i den indirekta jämförelsen (konfidensintervallen är vida) var det omöjligt att med statistisk
säkerhet påvisa icke-underlägsenhet (non-inferiority), alltså
att något av preparaten inte har en sämre klinisk effekt än
det andra.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
83
T LV
Läkemedelskostnaden för Lyxumia är 22 kronor per dag.
Byetta kostar 32 kronor per dag.
TLV måste ofta fatta beslut trots ofullständigheter i beslutsunderlaget. Det är främst de hälsoekonomiska effekterna
som TLV har att bedöma. Det pris ett läkemedelsföretag
begär för sitt läkemedel kommer därför att få en tydlig påverkan på bedömningarna och de vetenskapliga gränsdragningarna. Indirekta analyser medför i sig osäkerheter och de
osäkerheter som kvarstår avseende effekt i denna ansökan
bedömer vi som acceptabla med tanke på den prisskillnad
som föreligger mellan Lyxumia och jämförelsealternativen.
Mot denna bakgrund har TLV beslutat att Lyxumia ska
vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet när Lyxumia används i kombination med basinsulin för patienter
som först har provat metformin, SU eller insulin, eller när
metformin eller SU inte är lämpliga.
Zydelig kombineras med rituximab (MabThera) för behandling av patienter med en tidigare behandlad KLL eller som
första behandling av KLL-patienter med en 17p-deletion
eller TP53-mutation i cancercellerna. Zydelig kan även ges
ensamt för behandling av patienter med follikulärt lymfom
som inte svarat på två tidigare behandlingar.
Zydelig verkar genom att hämma det överaktiverade enzymet fosfatidylinositol-3-kinas p110δ (PI3Kδ) som är inblandat i celltillväxt och överlevnad av lymfocyter, vilket
leder till minskat antal cancerceller.
Vid KLL bedömer TLV att Zydelig är kostnadseffektivt
jämfört med klorambucil, bendamustin plus rituximab och
ofatumumab. Vid FL finns det idag inga andra läkemedel varför
bästa jämförelsealternativet är bästa möjliga omvårdnad.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Zydelig ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Lynparza ingår i högkostnadsskyddet
Iclusig ingår i högkostnadsskyddet
Särläkemedlet Lynparza (olaparib) som används i monoterapi för underhållsbehandling vid återfall i ovarialcancer hos patienter med en specifik mutation, BRCA, ingår
från och med den 25 februari 2015 i högkostnadsskyddet.
Iclusig (ponatinib) som används för behandling av kronisk myeloisk leukemi (KML) och Philadelphiakromosompositiv akut lymfatisk leukemi (Ph+ ALL), ingår i
högkostnadsskyddet från och med den 28 mars 2015.
Lynparza är en PARP-hämmare det vill säga hämmar enzymerna humant poly (ADP ribos) polymeras (PARP).
I en studie (studie 19) har Lynparza i monoterapi visat på
en förbättrad progressionsfri överlevnad jämfört med placebo
i monoterapi hos patienter med BRCA-mutation. I en analys
av total överlevnad sågs en ökad överlevnad med Lynparza
jämfört med placebo. Skillnaden sågs endast om man inte
räknar med de patienter som fick placebo och förvärrats i
sjukdomen och därefter fick PARP-hämmare.
Kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår (QALY) är
i företagets grundscenario 932 000 kronor. TLV:s grundscenario är samma som företagets, med undantaget att kostnader för BRCA-mutationtest inkluderas. Kostnad per vunnet
QALY blir då 964 000 kronor. Osäkerheten i resultatet är
hög och ligger främst i extrapolering av effektdata från begränsat studiematerial. Det råder även viss osäkerhet i vilken
medeldos man bör räkna på.
På grund av osäkerheten i resultaten åläggs företaget att
komma in med ett uppdaterat hälsoekonomiskt underlag till
TLV i samband med när finala överlevnadsdata från studie
19 skickas in till EMA 2017.
Mot denna bakgrund har TLV beslutat att Lynparza ska
subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.
TLV bedömer att relevant jämförelsealternativ för patienter
med KML är Bosulif (bosutinib) och för patienter med Ph+
ALL bästa möjliga omvårdnad. För patienter med T315Imutation bedöms bästa möjliga omvårdnad vara relevant
jämförelsealternativ oavsett grundsjukdom. TLV bedömer
att allogen stamcellstransplantation inte är ett relevant jämförelsealternativ för någon av grupperna då Iclusig inte
kommer att ersätta en stamcellstransplantation.
TLV bedömer att det medicinska behovet av Iclusig är
stort. Även osäkerheten i underlaget bedöms som stor främst
på grund av ett litet antal studerade patienter. Osäkerheten
är som störst för de grupper med högst svårighetsgrad. Trots
en mycket stor osäkerheter i underlaget, men med hänsyn
tagen till den begränsade patientgruppen och en liten beräknad försäljningsvolym, finner TLV att det pris företaget
begär framstår som rimligt från medicinska, humanitära och
samhällsekonomiska perspektiv.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Iclusig ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Zydelig ingår i högkostnadsskyddet
Zydelig (idelalisib) som används för behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och follikulärt lymfom
(FL) ingår från och med den 25 februari 2015 i högkostnadsskyddet.
Acnatac ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Acnatac (klindamycin och tretinoin) för behandling av
medelsvår akne ingår i högkostnadsskyddet från och
med den 30 mars 2015. Läkemedlet ingår endast i högkostnadsskyddet som ett alternativ när kombination av
bensoylperoxid och retinoid (till exempel adapalen) inte
gett önskad effekt eller inte är lämpligt.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se
84
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
T LV
Acnatac är ett kombinationspreparat som innehåller antibiotikumet klindamycin och retinoiden tretinoin. Acnatac
har visats vara effektivt när det gäller att behandla akne.
Effekten var bättre vid behandling med Acnatac än vid behandling med klindamycin eller tretinoin var och en för sig.
Säkerhetsprofilen för Acnatac liknade den vid separat behandling med klindamycin eller tretinoin.
TLV bedömer att retinoiderna tretinoin, som ingår i Acnatac, och adapalen, som ingår i läkemedelet Differin, har
jämförbar effekt vid rådande koncentrationer. Acnatac kostar lika mycket som den fria kombinationen av Differin
(adapalen) och Dalacin (klindamycin) vid tolv veckors behandling. TLV anser därför att behandling med Acnatac är
kostnadsneutralt i jämförelse med behandling med kombinationen Differin och Dalacin.
Acnatac innehåller antibiotika. Vid medelsvår akne rekommenderar Läkemedelsverket att Acnatac används i
andra hand efter antibiotikafri kombination, eftersom det
finns en risk för att resistenta bakterier utvecklas när läkemedlet används. TLV bedömer att Acnatac inte är kostnadseffektivt som förstahandsmedel utifrån risken för resistensutveckling.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Acnatac ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter
som först har provat behandling med kombinationen bensoylperoxid och retinoid (till exempel adapalen). Samt för de
patienter där dessa läkemedel inte är lämpliga.
Selincro ingår inte i högkostnadsskyddet
Selincro (nalmefen) har indikationen reduktion av alkoholkonsumtion hos vuxna patienter med alkoholberoende med en hög risknivå (alkoholkonsumtion på > 60 g
alkohol/dag för män, > 40 g alkohol/dag för kvinnor)
utan fysiska abstinenssymtom och som inte kräver omedelbar avgiftning. Selincro ska endast förskrivas tillsammans med psykosocialt stöd med fokus på följsamhet
till behandlingen och minskad alkoholkonsumtion.
Behandling med Selincro ska endast påbörjas hos patienter som fortsätter att ha ett högt DRL (drinking risk
level) två veckor efter initial bedömning. Målet med
Selincro är att minska den dagliga alkoholkonsumtionen och antalet högkonsumtionsdagar. Selincro är inte
tänkt att användas för alkoholberoende patienter som
vill uppnå alkoholfrihet.
Relevant jämförelsealternativ för Selincro är läkemedel som
innehåller substansen naltrexon och ingår i högkostnadsskyddet. Naltrexon verkar på ett liknande sätt som Selincro.
Både Selincro och naltrexon påverkar samma system i
hjärnan, det så kallade opioida nervsystemet. En känd
skillnad är att Selincro endast ges vid behov och inte som en
kontinuerlig behandling.
Korttidsstudie har visat att effekten av Selincro inte skiljer sig från effekten av naltrexon. Idag saknas långtidsstudier
för jämförelse av naltrexon och Selincro. Selincro är dyrare
än naltrexon.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Selincro inte ska vara
subventionerat och inte ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet fattades den 31 mars 2015.
Pafinur ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Pafinur 1 mg/ml oral lösning (rupatadinfumarat) används vid behandling av allergisk rinit samt urtikaria
för barn i åldern 2 till 11 år och ingår från och med den
3 april 2015 i högkostnadsskyddet med begränsning.
Begränsningen innebär att för barn som väger 25 kg eller
mer ska Pafinur oral lösning endast subventioneras om de
inte kan ta munsönderfallande tabletter. För barn som
väger mindre än 25 kg subventioneras läkemedlet utan
begränsning.
Pafinur oral lösning har samma pris per milliliter som en
annan oral lösning som redan finns i högkostnadsskyddet.
För barn som väger under 25 kg finns inget behandlingsalternativ med en lägre kostnad än Pafinur.
För barn som fyllt 6 år finns behandlingsalternativ i
högkostnadsskyddet i form av munsönderfallande tabletter.
När tabletterna används för barn som väger 25 kg eller mer
har dessa en lägre kostnad än Pafinur oral lösning. TLV bedömer att Pafinur oral lösning inte är kostnadseffektivt för
barn som väger 25 kg eller mer och som kan ta munsönderfallande tabletter. Det finns barn som av olika anledningar
inte kan ta munsönderfallande tabletter. För dessa patienter
anser TLV att Pafinur oral lösning är kostnadseffektivt.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att för barn som
väger 25 kg eller mer ska Pafinur oral lösning endast subventioneras för de som inte kan ta munsönderfallande tabletter.
För barn som väger mindre än 25 kg subventioneras läkemedlet utan begränsning.
Miglustat Bluefish ingår i högkostnadsskyddet
Miglustat Bluefish (miglustat) minskar mängden glukosylceramid och är avsett för oral behandling av vuxna
patienter med mild till måttlig Gauchers sjukdom typ 1.
Miglustat Bluefish ingår i högkostnadsskyddet från och
med den 1 april 2015.
Gauchers sjukdom är en ärftlig ämnesomsättningssjukdom
som orsakas av brist på enzymet glukosylceramidas. Gauchers sjukdom går inte att bota, men det finns olika behandlingar för att minska symtomen, bromsa sjukdomsförloppet
och kompensera för funktionsnedsättningarna.
Behandling av sjukdomen sker i första hand med enzymersättningsterapi. Enligt godkänd indikation ska Miglustat
Bluefish bara användas för behandling av patienter för vilka
behandling med enzymersättning inte är lämplig.
För patienter med Gauchers sjukdom typ 1 för vilka enzymersättningsterapi inte är lämplig kan i andra hand substratre-
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
85
T LV
duceringsterapi vara ett behandlingsalternativ. Patienter kan
även få symtomlindrande behandling i form av bisfosfonater,
ortopedkirurgi, samt blodtransfusion.
TLV har bedömt att relevant jämförelsealternativ till
Miglustat Bluefish är symtomlindrande behandling.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Miglustat Bluefish
ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Zelboraf ingår i högkostnadsskyddet
Zelboraf (vemurafenib) för behandling av vuxna patienter med icke-resektabelt eller metastaserat melanom med
en BRAF V600-mutation ingår i högkostnadsskyddet
från och med den 1 april 2015.
Zelboraf innehåller vemurafenib och är avsett att användas
för att behandla patienter vars melanom har spridit sig till
andra delar av kroppen eller inte kan tas bort med kirurgi.
Läkemedlet kan enbart användas för behandling av melanom
som har en mutation i den så kallade BR AF-genen.
Läkemedlet Tafinlar (dabrafenib) ingår i högkostnadsskyddet och används liksom Zelboraf för att behandla
patienter med icke-resektabelt eller metastaserat melanom
med en BR AF V600-mutation. TLV bedömer att Zelboraf
och Tafinlar har jämförbar effekt.
Trots stora osäkerheter beträffande doseringsförfarandet
anser TLV att det är rimligt att anta att behandling med
Zelboraf inte kostar mer än behandling med Tafinlar. För att
hantera osäkerheten kopplas beslutet med ett uppföljningsvillkor, där företaget senast den 31 december 2017 ska
komma in med uppgift till TLV om hur Zelboraf och Tafinlar doseras i klinisk praxis.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Zelboraf ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
TLV avskriver omprövning av inhalationsläkemedel för behandling av astma och KOL
TLV har genomfört en omprövning av inhalationsläkemedel för behandling av astma och KOL. En första omgång som rörde kombinationsprodukter som innehåller
inhalationssteroider och långverkande beta-2-agonister
avslutades i december 2014. En andra omgång med monoprodukter har nu också avslutats.
När omprövningen startade hade läkemedlen en sammanlagd försäljning på cirka 520 miljoner kronor per år (AUP),
varav 290 miljoner kronor i högkostnadsskyddet. Under
omprövningen har priset på en rad produkter sänkts. Till
följd av dessa prissänkningar har TLV beslutat att omprövningen av samtliga produkter avskrivs. Därmed kvarstår de i högkostnadsskyddet med generell subvention.
Prissänkningarna gäller från och med den 1 april 2015.
Under omprövningen har TLV även beslutat att den
begränsning som har funnits för Alvesco tas bort.
Hälsoekonomisk bedömning av Vimizim
vid Morquios sjukdom
TLV har tagit fram ett hälsoekonomiskt kunskapsunderlag för Vimizim som ges som en intravenös infusion
till patienter i alla åldrar med mukopolysackaridos typ
IVA (Morquio A-syndrom, MPS IVA).
Det är stora variationer mellan lindriga och svåra former av
Morquios sjukdom. Symtom vid Morquios sjukdom är framför allt skelettförändringar och komplikationer på nervsystemet.
TLV och företaget är eniga om att bästa möjliga omvårdnad är det relevanta jämförelsealternativet. Det är dock svårt
att avgöra vad som är bästa möjliga omvårdnad för varje enskild patient då symtom och behov skiljer sig åt.
Kostnaden beräknas bli cirka 3 800 000 kronor per år och
patient för en patient som väger under 25 kg. Väger patienten
mer och behöver två doser blir kostnaden cirka 7 800 000
kronor.
Hälsoekonomisk bedömning av Revestive
vid korttarmssyndrom
TLV har tagit fram ett hälsoekonomiskt kunskapsunderlag för läkemedlet Revestive som är avsett till patienter som har nutritionsbrist på grund av otillräckligt
upptag efter att en stor del av tunntarmen opererats
bort, så kallat korttarmssyndrom.
TLV och företaget är eniga om att parenteral nutrition, näringsdropp som ges direkt i blodet, är det mest relevanta
jämförelsealternativet. Eftersom näringsbehovet är individuellt likställer TLV parenteral nutrition med bästa möjliga
omvårdnad.
Kostnaden per läkemedelsförpackning är 172 859 kronor
AUP för 28 ampuller om 5 mg. Enligt företaget kommer
behandlingskostnaden per patient att bli cirka 2 245 000
kronor per patient och år. På gruppnivå har det inte framkommit något som motiverar behandlingskostnaden ur ett
hälsoekonomiskt perspektiv, även om det kan finnas enskilda
patienter som har större nytta av behandlingen.
Sanktionsavgifter efter bristande
tillhandahållande
För första gången har TLV beslutat att ta ut sanktionsavgifter från läkemedelsföretag. Sedan 1 oktober 2014
gäller nya regler som innebär att TLV får ta ut sanktionsavgifter från företag som inte levererar periodens
vara hela månaden till apoteken. Syftet är att fler patienter ska få ut sitt läkemedel vid första besöket på apoteket.
De nya reglerna gäller läkemedelsföretag med läkemedel som
ingår i det generiska utbytet. Reglerna innebär att läkemedelsföretagen måste bekräfta till TLV att de kan leverera sitt
läkemedel till apoteken för att det ska kunna utses till periodens vara.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se
86
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
T LV
TLV har tillsynsansvar över reglerna och om läkemedelsföretagen brister i sin leverans till apoteken kan TLV besluta
om sanktioner.
Sedan de nya reglerna trädde i kraft har TLV inlett 55
tillsynsärenden som rör bristande tillhandahållande under
perioden november 2014 till februari 2015. I fyra ärenden
har TLV beslutat om sanktionsavgift. Beslut tas i resterande
ärenden under våren 2015.
Läs mer på tlv.se/beslut
Utträden ur läkemedelsförmånerna
Läkemedlet Novopulmon Novolizer, refillförpackning, finns
med över utträden som träder i kraft den 30 april 2015. Företaget har kommit in med en nyansökan för subvention.
Om ansökan är komplett i god tid kommer förpackningen
att omfattas av förmånerna igen från 1 maj 2015. Startförpackningen kvarstår i förmånerna.
För läkemedlet Norfloxacin Krka, i styrkan 400 mg,
utträder alla förpackningar utom förpackningen med
30 tabletter den 1 april 2015. Styrkan 200 mg kommer att
avregistreras under mars månad och försvinner därmed
från marknaden.
Läkemedlet Quetiapin STADA, tabletter 100 mg i förpackning om 10 tabletter utträder ur förmånen den 1 april
2015. Den storlek som finns kvar inom förmånen i styrkan
100 mg är förpackningen om 100 tabletter. Det finns inte
någon förpackning om 10 tabletter av de andra styrkorna.
Produkt
Form
Styrka
Antal
Varunr
Novopulmon Novolizer
Inhalationspulver
200 mikrogram/dos
200
72761
Novopulmon Novolizer
Inhalationspulver
400 mikrogram/dos
200
121716
Norfloxacin Krka
Filmdragerad tablett
400 mg
50
86987
Norfloxacin Krka
Filmdragerad tablett
400 mg
6
60405
Norfloxacin Krka
Filmdragerad tablett
400 mg
20
60405
Quetiapin Stada
Filmdragerad tablett
100 mg
10
37856
Besök denna sida på TLV:s webbplats för att ta del av månadsvisa sammanställningar över utträden http://www.tlv.se/beslut/beslutlakemedel/Begarda-uttraden-ur-lakemedelsformanerna/
Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS
Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV.
Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att
prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan
också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
87
B
Tidigare nummer
2: 2015
Supplement: 2014
Tema:
Sömnstörningar hos barn
Tema:
Ekto- och endoparasiter hos hund
och katt
Monografier:
Donaxyl (dekvaliniumklorid)
Information från Läkemedelsverket 2015(26)2
Information från Läkemedelsverket 2014(25)supplement
1: 2015
5: 2014
Tema:
Sexuellt överförbara bakteriella infektioner
Tema:
Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med läkemedel
Monografier:
Acnatac (klindamycin och tretinoin)
Attentin (dexamfetaminsulfat)
Monografier:
AUBAGIO (teriflunomid)
Bexsero (vaccin mot meningokockinfektion
grupp B [rDNA, komponent, adsorberat])
Mirvaso (brimonidin)
Ritalin (metylfenidathydroklorid) – ny indikation
Xolair (omalizumab) – ny indikation
Information från Läkemedelsverket 2015(26)1
Information från Läkemedelsverket 2014(25)5
6: 2014
4: 2014
Tema:
Läkemedelsanvändning
Tema:
Behandling av akne
Monografier:
Elvanse (lisdexamfetamindimesylat)
Entyvio (vedolizumab)
SIMBRINZA (brinzolamid, brimonidintartrat)
Strattera (atomoxetin) – ny indikation
Monografier:
Betmiga (mirabegron)
Tivicay (dolutegravir)
Tresiba (insulin degludek)
Ultibro Breezhaler (indakaterol/glykopyrronium)
Information från Läkemedelsverket 2014(25)6
Information från Läkemedelsverket 2014(25)4
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati
• inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati
• transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog
• directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi
• information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics
Foto: Shutterstock
Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala
Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: registrator@mpa.se