1. No category

”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Hva påvirker ADME?
Praktisk farmakokinetikk
og
Monitorering
Arne Reimers
Avd. for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital
Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer, NTNU
Legemidlets fysikokjemiske egenskaper
Kjønn og alder
Hormoner: graviditet, p-piller
Komorbiditet: lever-/nyresykdom, infeksjon/betennelse
Genetikk: farmakogenetiske polymorfismer
Interaksjoner med andre legemidler
Dosering (såklart, men husk også mettbar absorbsjon)
Formulering: galenikk
Etterlevelse (!)
arne.reimers@ntnu.no
1
4
Reimers 2016
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Farmakokinetikk
”hva kroppen gjør med legemidlet”
ADME:
−
−
−
−
2
Absorpsjon
Distribusjon
Metabolisme
Ekskresjon
Absorbsjon
Serumkonsentrasjon
5
Reimers 2016
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Konsentrasjon vs. effekt
Absorbsjon
Mage-/tarmsystem
Munnslimhinne
Rektumslimhinne
Nese/lunger
Hud
Øye
Muskel
Subkutant fettvev
3
Reimers 2016
6
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Formulering (galenikk)
tabletter med umiddelbar frigjøring av virkestoff
tabletter/kapsler med modifisert frigjøring
hurtigoppløsende tabletter
Distribusjon
mikstur/syrup/oral løsning osv.
i.v. injeksjon/infusjon
rektalt, plaster, mm.
ulike salter/"prodrugs" av virkestoffet
7
10
Reimers 2016
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Formulering (galenikk)
Distribusjon
Grad og hastighet avhengig av
a) Legemiddelets egenskaper:
Kjemisk struktur, blodsirkulasjon (tarm/lever, målorgan, evt.
lagringskompartiment), membranpassasje, proteinbinding
b) Pasienten:
Kjønn, alder, vekt, mutasjoner, graviditet, komorbiditet,
komedikasjon
8
11
Reimers 2016
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Biotilgjengelighet
Distribusjon
Andelen av en dose som entrer det systemiske kretsløpet
passiv diffusjon
aktiv inn- og uttransport (ion-koblet, glukose-koblet)
F = mengde legemiddel i kroppen
dose
F=
aktiv endo-/exocytose (transcytose)
A
dose
Nyttig for:
sammenligning av 2 legemidler med samme virkestoff
ulike tilberedelser av samme legemiddel
9
Reimers 2016
12
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Distribusjonsvolum
Eksempler på Vd
fiktiv, matematisk størrelse:
A
Vd =
C
Drug
A
eller C =
Vd
Vd: (tilsynelatende) distribusjonsvolum
C : (serum)konsentrasjon
A: total mengde legemiddel i kroppen (A = D * F)
13
16
V (L, 70 kg)
0.16
11.2
Phenytoin
0.63
44.1
Phenobarbital
0.55
38.5
Diazepam
2.4
168
7
490
Digoxin
Reimers 2016
V (L/Kg)
Sulfisoxazole
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
14
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Distribusjonsvolum
Proteinbinding
Faktorer som determinerer:
Albumin: viktigst, binder det meste...
Molekylstørrelse
Polaritet
Ioniseringsgrad
Vann-/fettløselighet
Proteinbinding (!)
Aktiv transport inn i og ut av vevsceller
β-Globulin og α1-surt glycoprotein
Begrenset antall bindingssteder
-> andre legemidler kan konkurrere (sjelden klinisk relevant)
Leversvikt, nyresvikt, betennelse/rheuma, faste, feilernæring
-> redusert serumalbumin
-> økt α1-surt glycoprotein (kan bli klinisk relevant!)
17
Reimers 2016
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Distribusjonsvolum
< 0.2 L/kg: LM befinner seg kun i blodkretsløpet
> 0.7 L/kg: LM befinner seg overalt i kroppen ("total body water")
15
Reimers 2016
Metabolisme
18
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Endo-/eksobiotika
inn
sterk lipofil &
metabolsk stabil
polar
lipofil
hydrofil &
metabolsk stabil
akkumulering
i fettvev
Fase 1 (funksjonalisering)
(oksidering, reduksjon, hydrolyse)
And then there is the epigenetics…
polar
Fase 2 (konjugering)
(sulfat, glukuronsyre, acetat mm.)
hydrofil
ut
Renal ekskresjon
(biliær ekskresjon)
19
22
Reimers 2016
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Fase 1
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Oxidoreduktaser
Cytokrom-P450-avhengige monooksygenaser (CYP)
Flavin-avhengige monooksygenaser (FMO)
Monoaminoksidaser (MAO)
Cyklooksygenaser (COX)
Alkohol- og aldehyddehydrogenaser (ADH, ALDH)
mm.
Hydrolaser
Esteraser
Amidaser
Epoxidhydrolaser (EH)
mm.
Fase 2
20
Ekskresjon
Transferaser
UDP-glukuronosyltransferaser (UGT)
Glutationtransferaser (GST)
Sulfotransferaser
Acetyltransferaser
Metyltransferaser
Aminoacyltransferaser
23
Reimers 2016
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Genetiske polymorfismer
Renal ekskresjon
Finnes for praktisk talt alle enzymsystemer
Mest kjent for CYP og UGT
Også viktig:
Glomerulær filtrering:
Molekylstørrelse <20 kDa
(fritt, ikke proteinbundet legemiddel!)
CES (carboxyl-esterase)
Tubulær sekresjon/reabsorpsjon
Aktiv transport
FMO (flavin-inneholdende mono-oxygenase)
SULT (sulfotransferase)
GST (glutation-S-transferase)
NAT (N-acetyl-transferase)
TPMT (tiopurin-S-metyl-transferase)
DPYD (dihydropyrimidin-dehydrogenase)
MTHFR (metylentetrahydrofolat-reduktase)
21
Reimers 2016
24
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Interaksjoner
25
Barn og ungdom
Enzyminduksjon (auto-/alloinduksjon)
Enzymhemming
Proteinbinding
Kjemisk inkompatibilitet (injeksjoner/infusjoner)
(Farmakodynamiske)
Som regel langsommere metabolisme
høyere C/D-ratio enn voksne
Mange UGTer ikke fullt aktiv ved fødsel, noen først i puberteten
28
Reimers 2016
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Enzymhemmere
Barn og ungdom
Fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin
Erytromycin og andre makrolider
Ketoconazol og andre azol-antimykotika
Valproat
Ritonavir og andre proteasehemmere
Levomepromazin
Grapefruitjuice
Reimers et al., Eur J Clin Pharmacol 2007;63(7):627-629
26
29
Reimers 2016
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Enzyminduktorer
Eldre
De klassiske:
Karbamazepin, fenytoin, fenoarbital, rifampicin
Redusert blodgjennomstrømning i lever og nyre
redusert legemiddel-metabolisme
Bruker ofte mange legemidler
Naturmidler:
Johannisurt
27
Reimers 2016
30
Reimers 2016
interaksjoner, bivirkninger
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Komorbiditet: inflammasjon/infeksjon
Hva påvirker serumkonsentrasjonen?
Farmakokinetikk: ADME
− Absorpsjon
− Distribusjon
− Metabolisme (-> genetiske polymorfismer, e.g. slow metabolizers)
− Ekskresjon
Clin Pharmacol Ther 2009;85(4):434-438
Etterlevelse
Formulering (galenikk)
31
34
Reimers 2016
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Etterlevelse (adherence, compliance)
40-60 % av pasientene har dårlig etterlevelse
Gjelder også kroniske, livstruende sykdommer og gravide kvinner
Betydelig variasjon:
− underforbruk
− overforbruk
− varierende bruk (uregelmessig inntak)
− autoseponering
Hov I et al. Tidsskr Nor Legeforen 2012
Matsui D, Obst Gynecol Int 2012
Hancock RL et al. Reprod Toxicol 2007
Nordeng H et al. Eur J Clin Pharmacol 2010
Lupattelli A et al. Int J Clin Pharm. 2014
Morgan ET: Clin Pharmacol Ther 2009;85(4):434-438
32
35
Reimers 2016
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Graviditet
Reduksjon i serumspeil
Lamotrigin
>50 %
Levetiracetam
40 %
Oxkarbazapin
30-40 %
Topiramat
30-40 %
Valproat
50 %
Karbamazepin
10-40 %
Fenytoin
60 %
Fenobarbital
55 %
Noen sentrale begrep
Brodtkorb & Reimers, Seizure 2008;17(2):160–165
Reimers & Brodtkorb, Exp Rev Neurother 2012;12(6):707-717
33
Reimers 2016
36
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Halveringstid
t½ : tid til C =
C0
2
C = C0 * e-kt
derfor:
0,5 = e – kt
eller
ln 0,5 = -k t½
C
C0 = 0,5
Halveringstider
-0,693 = -k t½
0,693
t1/2 =
k
37
40
Reimers 2016
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Halveringstid og steady-state
Clearance
Fiktiv, teoretisk størrelse
Def: “det blodvolumet som blir renset for legemiddel per tidsenhet.”
Cl = 0,693 * Vd
t½
38
41
Reimers 2016
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Halveringstid: eliminasjon
Kinetikktyper
1. orden
0. orden
(det vanlige)
39
Reimers 2016
42
Reimers 2016
Konstant
ANDEL
per tidsenhet
metaboliseres
Konstant
MENGDE
per tidsenhet
metaboliseres
Rate øker
når dosen økes
Rate øker IKKE når
dosen økes
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
1. ordens kinetikk (det normale, altså)
Praktisk eksempel 1
Rate = kel * C
C = Co * e-kel*t
Pas. med status epilepticus
Loading dose 2400 mg valproat i.v.
C vs. t graf er exponentielt fallende
Eliminasjonsrate er dose(=konsentrasjons)avhengig
Jo lavere konsentrasjon, desto lavere LM-mengde blir metabolisert
Hvilken maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) kan vi forvente?
(Vd for valproat er 0,15 l/kg, pas. veier 70 kg -> 10,5 l)
A
C= V
d
Svar:
Cmax = 240 mg/L (1440 µmol/l)
43
46
Reimers 2016
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Mindre vanlig: 0. ordens kinetikk
Praktisk eksempel 2
Rate = kel
C = Co - kel*t
Pasient veier 70 kg
Ønsket VPA-serumspeil: 450 µmol/l = 75 mg/l (mellom 60-85 mg/l)
Loading dose, vedlikeholdsdose, doseringsintervall?
Cønsket = 75 mg/l
C vs. t kurve er lineær
Eliminasjonshastighet er doseuavhengig
Samme mengde legemiddel per tidsenhet metaboliseres
t1/2= 12 t
CL = 0,693 * Vd = 0,6 L/time
t½
Vd= 10 l
R = Cmin/Cmax = 0,7 = e–kel*τ
kel = 0,693/t1/2 = 0,06 time-1
Dload = Cønsket * V
Eksempler:
Etanol, fenytoin, acetylsalicylsyre, teofyllin, warfarin
= 75 mg/L * 10 L = 750 mg
Dvedl = Cønsket * CL
R = 0,7 = e–kel*τ
= 75 mg/l * 0,6 l/time = 45 mg/time
ln 0,7 = –kel*τ
Dvedl = 45 mg/time, τ = 6 h
44
47
Reimers 2016
-0,36 = –kel*τ
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
TDM
Reimers 2016
= -0,36/-0,06 = 6 h
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
45
τ
270 mg hver 6. time
48
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
TDM
Therapeutic drug (concentration) monitoring
49
52
Reimers 2016
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Konsentrasjon vs. effekt
50
Dose vs. konsentrasjon
53
Reimers 2016
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Dose vs. konsentrasjon (i praksis)
Terapeutisk vindu
Konsentrasjonsområde der et legemiddel er terapeutisk effektivt.
Kan variere fra pasient til pasient
Smalt terapeutisk vindu: lavere og hyppigere enkeltdoser,
evt. annen tilberedningsform (eks. “retard”, “slow release” osv.)
51
Reimers 2016
54
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Referanseområdet
Dose vs. konsentrasjon (i praksis)
Oftest basert på farmakokinetiske studier
Dose
Minimum
kons.
Maksimum
kons.
Sertralin
( Zoloft ® )
100 mg
24 nmol/l
234 nmol/l
Paroxetin
(Seroxat ®)
20 mg
15 nmol/l
558 nmol/l
Sjeldent: dose-effekt studier
Angir normalfordelingen av
medikamentfastende
steady state serumkonsentrasjonen
som doseres innenfor det anbefalte doseringsområdet
Reis M., 2003
55
58
Reimers 2016
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Praktisk bruk av TDM
Referanseområdet
Eksempel: C/D ratio av antiepileptika
Lamotrigin
Levetiracetam
Valproat
Karbamazepin
Pregabalin
56
Rimelig godt definert for antiepileptika, litium, flekainid,
trisykliske antidepressiva
100 mg gir ca. 6 (4-8) µmol/l
100 mg gir ca. 5 (2-9) µmol/l
100 mg gir ca. 30 (20-40) µmol/l
100 mg gir ca. 4 (2-5) µmol/l
100 mg gir ca. 4 (2-5) µmol/l
Dårlig dokumentert for nyere antipsykotika, SSRI mm. og
benzodiazepiner
59
Reimers 2016
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Referanseområdet
Referanseområdet
Det er ikke dosen som teller
Gjelder en større populasjon ("flere hundre")
Som regel dårlig klinisk dokumentert
Serumkonsentrasjonen teller mye mer
Ikke bindende (ingen "forskrift" om å ligge innafor!)
Den kliniske effekten teller mest
("Se på pasienten, ikke på serumkonsentrasjonen")
Gjelder for vedlikeholdsbehandling
Et intervall der de fleste (men ikke alle!) pasienter vil:
- ha effekt
- uten bivirkninger
Kan brukes som initial målområde ved oppstart
57
Reimers 2016
60
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Quiz (1)
−
−
−
−
61
Pas. ♀ 26 år
Levetiracetam gradvis økt til 1500 + 1500
Ikke anfallsfri
Serumspeil 90 µmol/l (ref.område 70-240)
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Quiz (2)
−
−
−
−
62
Pas. ♂ 43 år
Lamotrigin: 150 + 150 mg
Ikke anfallsfri
Serumspeil 32 µmol/l (ref.område 10-50)
Reimers 2016
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck)
Quiz (3)
"Vi har redusert dosen fordi medikamentspeilet lå over
referanseområdet, altså i det toksiske området"
63
Reimers 2016