Lisämunuaisen kuorikerroksen karsinooma
Pia Jaatinen, TaY, Lääketieteen laitos ja TAYS sisätautien i ä i vastuualue l TAYS, Endopäivät 2008 yleisyys y yy etiologia ja patogeneesi kliininen kuva diagnostiikka ja luokittelu hoito ennuste tulevaisuuden näkymiä Insidenssi 0.5 0 5 - 2 / milj milj. / v Naisilla hiukan yleisempi Insidenssin ikäjakauma 2 2-huippuinen: huippuinen: ◦ 1. alle 10-vuotiaat lapset ◦ 2. 2 40 40-50-vuotiaat 50 vuotiaat Erityisen suuri ilmaantuvuus lapsilla Brasiliassa ◦ 3.4 – 4.2 / milj. lasta /v vs. 0.3 / milj. muu maailma Brasilian korkea ACC insidenssi lapsilla Hereditaariset kasvainoireyhtymät viitteitä mahdollisista molekyyligeneettisistä muutoksista sporadisen lisämunuaissyövän taustalla TP53-germline-mutaatio germline mutaatio (17p13) o Li-Fraumeni sd (rintasyöpä, sarkoomat, aivokasvaimet, leukemia, ACC) o Brasilian lasten ACC TP53 somaattinen mutaatio 25% sporadisista ACC:sta 17p13 LOH 85% ACC vs. 30% benigneistä adenoomista Menin somaattinen mutaatio harv. harv ACC (11q13) 11q13 LOH >90% ACC vs. <20% adenoomista Libé ym. Endocrine-Related Cancer 2007 IGF-II tärkeä sikiökauden kasvutekijä (11p15) Normaalisti maternal imprinting IGF II –alueen IGF-II alueen dysregulaatio Beckwith BeckwithWiedemann sd (makrosomia, organomegalia, omfaloseele, Wilmsin tuumori omfaloseele tuumori, neuroblastooma, neuroblastooma hepatoblastooma, ACC) IGF-II –yliekspressio 90% ACC:sta ◦ paternal isodisomy ◦ loss of maternal imprinting Ilvesmäki ym. JCEM 1993 Libé ym. Endocrine-Related Cancer 2007 VEGF-yliekspressio ACC vs. adenoomat VEGF-seerumipitoisuus korkeampi ACC vs. adenoomat tai terveet kontrollit Pitoisuus laskee ACC:n leikkaushoidon jälkeen tuumorimarkkeri? Libé ym. Endocrine-Related Cancer 2007 yli 2/3 kasvaimista hormonaalisesti aktiivisia ◦ Yleisempiä naisilla; miehillä enemmän nonsekretorisia Hyperkortisolismi + sentripetaalinen obesitas mustelmat, striat lihas- ja luukato di b diabetes psyyken häiriöt hypertensio, hypokalemia hyperandrogenismi ♀ hirsutismi oligo-amenorrhea virilisaatio - alopesia l i - äänen madaltuminen - clitoris clitoris-hypertrofia hypertrofia Esim. Lacroix ym. UpToDate 2008 Allolio & Fassnacht JCEM 2006 Hyperestrogenismi ♂ ◦ gynekomastia ◦ testisatrofia Hyperaldosteronismi ◦ harvinainen h ACC:ssa CC ◦ RR ↑, hypokalemia Steroidiprekursorien eritys yleistä kliinisesti ”non-sekretorisissa” ACC:ssa ◦ Adioni, 17-hydroksiprogesteroni Pitkään oireettomia K kk Kookkaan tuumorin/metastaasien i / i aiheuttamat oireet ◦ vatsan turvotus, täyteys (primaarituumori, maksametastaasit) ◦ pahoinvointi, pahoinvointi oksentelu ◦ vatsa- ja selkäkivut, luumetastaasit (keuhkometastaasit pleuraneste, pleuraneste ◦ hengenahdistus (keuhkometastaasit, keuhkoembolia) ◦ laskimotukosoireet Harvinaiset monikasvainoireyhtymät ◦ Li-Fraumeni, Beckwith-Wiedemann, SBLA ◦ lapsilla l ill jja nuorilla ill aikuisilla ik i ill Lisääntyneen kuvantamisen myötä suurempi osa maligneista lisämunuaiskasvaimista löytyy alle 4-6 4 6 cm kokoisina, oireettomina insidentaloomina Tilaisuus parantavaan hoitoon, jos ACCdiagnoosi tässä vaiheessa! ACC tyypilliset piirteet TT-tutkimuksessa ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ koko yli 6 cm (11.5±4.7 cm) epähomogeeninen latautuminen >10 HU ilman varjoainetta j 10-15 min >35 HU varjoaineella washout < 50% Allolio & Fassnacht JCEM 2006 ACC tyypilliset piirteet MRI-tutkimuksessa ◦ ◦ ◦ ◦ maksan intensiteetti T1-painotteisissa kuvissa intensiteetti ↑ T2-painotteisissa T2 painotteisissa kuvissa voimakas tehostuminen gadoliniumilla hidas washout ◦ sensitiivisyys 81-89% ◦ spesifisyys 92-99% ◦ hyvä paikallisen levinneisyyden osoittajana (invaasio viereisiin kudoksiin ja vena cavaan) Allolio & Fassnacht JCEM 2006 Scintigrafia jodikolesterolijohdoksilla ei tuo lisätietoa CT/MRI-tutkimukseen, säderasitus FDG-PET/CT Metomidaatti-PET/CT ◦ benignien b i i jja malignien li i k kasvainten i t erotusdg t d ◦ metastaasien/paikallisresidiivin osoittajana ◦ MTO on 11β-hydroksylaasin merkkiaine ◦ Hyvä lisämunuaiskuoriperäisten ja ei-kortikaalisten kasvainten erottajana ◦ Hormonaalisesti aktiivisen ACC:n levinneisyys? Luuston gammakuvaus+ natiivi-rtg luumetastaasien diagnostiikassa g Leboulleux y ym. JCEM 2006 Hennings ym. JCEM 2006 Lisämunuaisen karsinooman FDG PET/CT-tutkimus Kyseessä 42-vuotias 2 nainen, jolta l operoitu llisämunuaisen k karsinooma vuonna 200 2005. Vuonna 2007 löytynyt lisämunuaisen operaatioalueelta residiivi, joka operoitu. Uusi resividointi löytynyt vuotta myöhemmin laskevan paksusuolen edestä, operoitu. FDG PET/CT vuonna 2007 FDG PET/CT vuonna 2008 Marko Seppänen, Turun PET-keskus Lisämunuaisen karsinooman MTO-PET-tutkimus CT: 11 cm nekroottinen ACC Tracer: 11C-MTO Uppsala University PET Centre Glukokortikoidit (min. 3 testiä neljästä) Sex-steroidit ja esiasteet Mi Mineralokortikoidit l k ik idi Feokromosytooman poissulku ◦ ◦ ◦ ◦ 1-1.5 mg deksametasonisuppressiokoe dU-korsol-V S-korsol S korsol P-ACTH ◦ S-testo, S t t DHEAS, DHEAS adioni di i ◦ S-17-OH-progesteroni ◦ S-17β-estradioli (miehet ja postmenop. naiset) ◦ P-aldos:reniini-suhde (jos RR↑ ja/tai K↓), S/P-kalium ◦ P-metanefriinit ja/tai dU-katekoliamiinit European Network for the Study of Adrenal Tumors, ENSAT ACC working group, 2005 Histologinen diagnostiikka haasteellista (ks. Kaisa Salmenkiven esitys) Vain metastasointi tai invasiivinen kasvu varmoja maligniteetin merkkejä Weissin luokitus (0 (0-9 9 pistettä; yli 3 pistettä viittaa maligniin kasvaimeen =ACC) Ki 67 > 2 Ki-67 2-5% 5% viittaa ACC:aan ◦ (Ki-67 > 10% : huono ennuste) Molekyyligeneettiset markkerit ? ◦ IGF-II yliekspressio, 17p13 LOH viittaa ACC:aan Allolio & Fassnacht JCEM 2006 Stage I < 5 cm cm, paikallinen Stage II > 5 cm cm, paikallinen S Stage III paikallisesti ik lli i invasiivinen i ii i / paikall. imusolmukemetastaasi Stage IV viereisiin elimiin levinnyt, etäpesäkkeet ensisijainen hoito ◦ stage I-III ◦ harkittava myös stage IV kasvaimissa (esim. hormonien liikaerityksen hallinta) ◦ Retrospektiivisissä p sarjoissa j p paikallisresidiivien jja metastaasien leikkaushoito: parempi ennuste ◦ avokirurgia, jos epäily ACC:sta (laparoskopiassa lisääntynyt tuumorin disseminaatioriski?) ◦ kaikkien k ikki iinvasoituneiden i id elinten li poisto i bl blokkina kki ◦ glukokortikoidisubstituutio peri/postoperatiivisesti Allolio & Fassnacht JCEM 2006 Postoperatiivinen tuumoripedin adjuvanttisädehoito (50-60 Gy) ◦ stage III ja korkean riskin stage II-kasvaimet II kasvaimet Fassnacht ym. JCEM 2006 Luumetastaasien sädehoito ◦ kivut, murtumat ↓ Keskushermostometastaasien sädehoito ◦ neurologiset komplikaatiot ↓ Residiivien d ja metastaasien radioablaatio d bl ◦ Perkutaanisesti neulat UÄ/CT-ohjauksessa tuumoriin radiofrekvenssi-termoablaatio tuumoriin, ◦ 2/8 potilaalla kivun vuoksi yleisanestesiaan ◦ Ablaatio onnistui 8/15 tuumorissa, parhaiten alle 5cm kokoisissa ◦ Inoperaabeleilla potilailla leikkauksen sijaan? Wood ym. Cancer 2003 Mitotaani (o,p (o p´-DDD) -DDD) Lysodren® 500mg tabl 1 kuvaus metast 1. metast. ACC:n hoidossa v.1959 v 1959 metabolinen aktivaatio tuumorissa → sitoutuminen it t i makromolekyyleihin, k l k l ihi vapaatt radikaalit → adrenolyyttinen vaikutus suora steroidogeenisten t id i t entsyymien t i iinhibitio hibiti tuumorin regressio n. 25%:lla ACC-potilaista hormonien liikaeritys hallintaan valtaosalla Bergenstal ym. ym Transact Am Phys 1959 Allolio & Fassnacht JCEM 2006 retrospektiivinen analyysi, 177 ACC-potilasta, 55 keskusta Italiasta ja Saksasta recurrence-free survival 42 kk vs. 10-25 kk kokonais-survival kokonais survival 110 kk vs vs. 52-67 52 67 kk Terzolo l ym. NEJM 2007 kapea terapeuttinen leveys leveys, pitoisuusmääritys suositeltava (tavoitetaso 14-20 mg/l) pitkä T1/2, 1/2 kumuloituminen sivuvaikutuksia: ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ pahoinvointi, oksentelu, pahoinvointi oksentelu ripuli CNS – ataksia, huimaus, sekavuus, uneliaisuus lisämunuaiskuoren vajaatoiminta! maksatoksisuus yp hyperkolesterolemia leukopenia, trombosyyttiaggregaatio ↓ Allolio & Fassnacht JCEM 2006 indusoi gluko- ja mineralokortikoidien metaboliaa → tavallista suuremmat korvausannokset (esim. (esim HC ~ 20+20+10mg) nostaa hormoneja sitovien globuliinien määriä → esim esim. kokonais kokonais-korsol korsol ja –testo testo normaalit, normaalit vaikka vapaiden hormonien vaje Adjuvanttihoidossa ~ 1-3 g vrk-annokset Inoperaabelin/residuaalitaudin hoidossa max siedetty annos yksin tai solunsalpaajien kanssa Allolio ym. Clin Endocrinol 2004 Terzolo ym. NEJM 2007 Parhaat vasteet mitotaani + etoposidi etoposidi, doksorubisiini, platina- (EDP, 49%) ja mitotaani + streptotsotosiinistreptotsotosiini (36%) hoidoilla Ensimmäinen faasi 3 ACC-tutkimus ACC tutkimus menossa näiden yhdistelmähoitojen välillä = FIRM-ACT (First International Randomized Trial in Locally Advanced and Metastatic Adrenocortical Carcinoma Treatment) Allolio & Fassnacht JCEM 2006 mitotaanin vaikutus alkaa hitaasti usein hyperkortisolismin yp lisähoito tarpeen: p Metyraponi (1000 – 6000mg/vrk) Ketokonatsoli (400-1200 mg/vrk) Etomidaatti ii.v. v (esim. (esim 80mg/vrk jatkuva infuusio) Aiemmissa sarjoissa 5 5-vuotis-survival vuotis survival n. n 20% 1990-2000-luvuilla hoidetuilla 38-60% ◦ Syy? Dg varhaisemmassa vaiheessa (kuvantaminen)? ◦ Kehittynyt kirurgia? ◦ Adjuvantti-mitotaanihoidon yleistyminen? Tärkeimmät ennustekijät (5-v. survival) ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Stage g ((I:66%,, II:58%,, III:24%,, IV:0%)) Kirurgian radikaalisuus Potilaan ikä (lapsilla stage I:91% event-free survival) Mitoosifrekvenssi (Ki (Ki-67 67 > 10%: huono ennuste) Kortisolin liikaeritys Abiven ym. JCEM 2006 Faasi F i II ACC-tutkimuksissa ACC ki k i ◦ MDRI (multidrug-resistance (multidrug resistance protein) inhibiittori tariquidar ◦ VEGF (vascular endothelial growth factor)-vasta-aine bevasitsumabi ◦ Tyrosiinikinaasi-inhibiittori sunitinibi Eri vaiheissa ◦ IGF-I-reseptori-inhibiittorit ◦ Uudet sytotoksiset yhdisteet ◦ Immunoterapiat (”syöpärokotteet”, esim. anti-StAR)
© Copyright 2024