1. No category

OPDIVO®
(nivolumab)
Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
Veiledning for håndtering
av immunrelaterte bivirkninger
Indikasjoner
Melanom1
OPDIVO® som monoterapi eller OPDIVO® i kombinasjon med YERVOYTM (ipilimumab) er indisert til
behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne.
Sammenlignet med OPDIVO® som monoterapi gir kombinasjonen av OPDIVO® med YERVOYTM en
økning i progresjonsfri overlevelse (PFS) kun hos pasienter med lav PD-L1-ekspresjon i tumor.
Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)1
OPDIVO® er indisert til behandling av lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)
etter tidligere kjemoterapi hos voksne.
Nyrecellekarsinom (RCC)1
OPDIVO® som monoterapi er indisert til behandling av avansert nyrecellekarsinom etter tidligere
behandling hos voksne.
Viktig sikkerhetsinformasjon
Hensikten med denne veiledningen er å informere om håndtering av de viktige identifiserte bivirkningene
ved forskrivning av OPDIVO® eller OPDIVO® i kombinasjon med YERVOYTM til behandling av melanom eller
OPDIVO® som monoterapi til behandling av ikke-småcellet lungekreft og nyrecellekarsinom, inkludert
immunrelatert pneumonitt, kolitt, hepatitt, nefritt og nedsatt nyrefunksjon, endokrinopatier, utslett,
infusjonsreaksjoner og andre immunrelaterte bivirkninger.
Alle pasienter som får behandling med OPDIVO® som monoterapi eller i kombinasjon med YERVOYTM må
gis et pasientkort hvor de får informasjon om symptomer fra immunrelaterte bivirkninger og nødvendigheten
av å rapportere dem til legen sin umiddelbart. Pasientene bør også rådes til alltid å ha med seg pasientkortet
og vise det til helsepersonell som eventuelt behandler dem. Du kan få pasientkortet hos www.b-ms.no
For ytterligere informasjon, se preparatomtale for OPDIVO® på:
www.legemiddelverket.no/legemiddelsok
Når OPDIVO® administreres i kombinasjon med YERVOYTM, henvises det til preparatomtalen for YERVOYTM før
behandlingsstart.
▼Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde
enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema.
Bivirkninger bør også meldes til avdelingen for bivirkninger i Bristol-Myers Squibb på tlf: 67 55 53 50 eller epost: safety_norway@bms.com
Mai 2016
Les følgende avsnitt for å lære mer om
håndtering av immunrelaterte bivirkninger:
Hva er OPDIVO®? .................................................................................................................................... side 4
Gjenkjenne og håndtere bivirkninger assosiert med behandling .................................... side 5
Immunrelatert pneumonitt ............................................................................................................... side 6
Immunrelatert kolitt ............................................................................................................................. side 8
Immunrelatert hepatitt....................................................................................................................... side 10
Immunrelatert nefritt og nedsatt nyrefunksjon ..................................................................... side 12
Immunrelaterte endokrinopatier ................................................................................................... side 14
Immunrelaterte utslett ....................................................................................................................... side 18
Andre immunrelaterte bivirkninger............................................................................................... side 20
Infusjonsreaksjoner ............................................................................................................................... side 20
Behandlingsmodifikasjoner ved immunrelaterte bivirkninger ......................................... side 21
Notater......................................................................................................................................................... side 22
2
3
Hva er OPDIVO®?1
Nivolumab er et humant immunglobulin G4 (IgG4) monoklonalt antistoff (HuMAb) som binder seg
til programmert celledød 1 (PD 1)-reseptor og blokkerer dens interaksjon med PD L1 og PD L2. PD-1reseptoren er en negativ regulator av T-celleaktivitet som har vist seg å være involvert i kontrollen
av T-celle immunrespons. Bindingen av PD-1 til ligandene PD-L1 og PD-L2, som er uttrykt på antigenpresenterende celler, og som kan være utrykt på tumorer eller andre celler i tumorens mikromiljø,
medfører hemming av T-celleproliferasjon og cytokin-sekresjon. Nivolumab potenserer T-cellerespons,
inkludert anti-tumorrespons, ved å blokkere binding av PD‑1 til PD‑L1 og PD‑L2-ligander.1
Kombinert OPDIVO® (anti-PD-1) og YERVOYTM (anti-CTLA-4) mediert hemming resulterer i forbedret
antitumorrespons ved metastatisk melanom. I syngene tumormodeller hos mus resulterte blokkering
av både PD-1 og CTLA-4 i synergetisk anti-tumoraktivitet.
Vanlige bivirkninger1
I det kombinerte datasettet for OPDIVO® 3 mg/kg som monoterapi på tvers av tumortyper (CA209066,
CA209037, CA209067 (kun monoterapigruppe), CA209017, CA209057, CA209063 og CA209025) var de
hyppigste bivirkningene (≥ 10 %) fatigue (34 %), utslett (19 %), kløe (14 %), diaré (13 %), kvalme (13 %)
og nedsatt appetitt (10 %). Hovedandelen av bivirkningene var milde til moderate (grad 1 eller 2).
I det kombinerte datasettet for OPDIVO® i kombinasjon med YERVOYTM i melanom (CA209067
(kombinasjonsgruppe), CA209069 og CA209004-kohort 8) var de hyppigst rapporterte bivirkningene
(≥ 10 %) utslett (51 %), fatigue (43 %), diaré (42 %), kløe (35 %), kvalme (25 %), pyreksi (19 %), nedsatt
appetitt (15 %), hypotyreoidisme (15 %), oppkast (14 %), kolitt (14 %) abdominalsmerter (13 %), artralgi
(11 %) og hodepine (11 %). Hovedandelen av bivirkningene var milde til moderate (grad 1 eller 2).
CA209037 – En fase III, randomisert, åpen studie som inkluderte pasienter med progresjon under eller etter YERVOYTM behandling og, dersom de var
BRAF-V600 mutasjonspositive, hadde progresjon under eller etter BRAF-kinase inhibitorisk behandling. Totalt ble 405 pasienter randomisert til at få
enten OPDIVO® 3 mg/kg (n = 272) administrert intravenøst over 60 minutter annenhver uke eller kjemoterapi (n = 133) som besto av utprøvers valg av
enten dakarbazin (1000 mg/m2 hver 3. uke) eller karboplatin (AUC 6 hver 3. uke) og paklitaksel (175 mg/m2 hver 3. uke).
CA209066 – En fase III, randomisert, dobbeltblindet studie som inkluderte behandlingsnaive pasienter (18 år og eldre) med bekreftet stadium III eller IV
BRAF villtype melanom og en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus på 0 eller 1. Totalt ble 418 pasienter randomisert til å motta
enten OPDIVO® (n = 210) 3 mg/kg administrert intravenøst over 60 minutter annenhver uke eller dakarbazin (n = 208) 1000 mg/m2 hver tredje uke.
CA209017 – En randomisert, åpen fase III-studie (CA209017) som inkluderte pasienter med metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) av typen
plateepitelkarsinom (18 år eller eldre) som hadde fått sykdomsprogresjon i løpet av eller etter tidligere platinabasert dublett kjemoterapiregime og en
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus score på 0 eller 1. Totalt 272 pasienter ble randomisert til å få enten OPDIVO® 3 mg/kg
(n = 135) administrert intravenøst over 60 minutter annenhver uke eller docetaksel (n = 137) 75 mg/m2 hver tredje uke.
CA209063 – En enkeltarmet, åpen studie utført med 117 pasienter med lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLS) av typen
plateepitelkarsinom, etter to eller flere linjer med behandling.
CA209057 – En randomisert, åpen fase III-studie (CA209057) som inkluderte pasienter (18 år eller eldre) som hadde fått sykdomsprogresjon i løpet av
eller etter et tidligere platinabasert dublett kjemoterapiregime og en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-funksjonsstatus score på 0 eller 1.
Totalt 582 pasienter ble randomisert til å få enten OPDIVO® 3 mg/kg (n = 292) administrert intravenøst over 60 minutter annenhver uke eller docetaksel
75 mg/m2 (n = 290) hver tredje uke.
CA209067 – En randomisert, dobbeltblindet fase III-studie som inkluderte pasienter (18 år eller eldre) med inoperabel stadium III eller stadium IV
melanom, uavhengig av PD-L1 ekspresjon. Pasientene måtte ha ECOG PS score 0 eller 1 og ikke tidligere har fått systemisk kreftbehandling for
inoperabel eller metastatisk melanom. Studien randomiserte totalt 945 pasienter som enten ble behandlet med OPDIVO® i kombinasjon med YERVOYTM
(n = 314), OPDIVO® som monoterapi (n = 316), eller YERVOYTM monoterapi (n = 315).
CA209025 – En randomisert, åpen fase III-studie som inkluderte pasienter (18 år eller eldre) med avansert nyrecellekarsinom som hadde fått
sykdomsprogresjon i løpet av eller etter 1 eller 2 tidligere antiangiogene behandlingsregimer og ikke mer enn totalt 3 tidligere systemiske
behandlingsregimer. Totalt 821 pasienter ble randomisert til å få enten OPDIVO® 3 mg/kg (n = 410) administrert intravenøst over 60 minutter annenhver
uke eller everolimus (n = 411) 10 mg daglig administrert oralt.
Gjenkjenne og håndtere bivirkninger
assosiert med behandling
OPDIVO® eller OPDIVO® i kombinasjon med YERVOY TM er assosiert med
immunrelaterte bivirkninger1
• Tidlig identifikasjon av bivirkninger og behandling er en viktig del av korrekt bruk av OPDIVO®
eller OPDIVO® i kombinasjon med YERVOYTM1
• Pasienter bør overvåkes kontinuerlig og i minst 5 måneder etter siste Opdivodose, da en bivirkning
fra OPDIVO® eller OPDIVO® i kombinasjon med YERVOYTM kan oppstå når som helst, til og med
måneder etter seponering av behandlingen1
Hvis det brukes immunsuppresjon med kortikosteroider til behandling av en
bivirkning og denne er bedret, bør en nedtrapping på minst 1 måneds varighet
igangsettes1
• Rask nedtrapping kan føre til forverring eller tilbakefall av bivirkningen
• Annen immunsuppressiv behandling (uten kortikosteroider) bør legges til ved forverring eller
1
ingen bedring, til tross for bruk av kortikosteroider1
• Profylaktisk behandling med antibiotika bør vurderes for å forebygge opportunistiske infeksjoner
hos pasienter som får immunsuppressiv behandling1
OPDIVO® eller OPDIVO® i kombinasjon med YERVOY TM bør ikke gjenopptas
mens pasienten får immunsuppressive doser med kortikosteroider eller annen
immunsuppressiv behandling.1
Når OPDIVO® administreres i kombinasjon med YERVOYTM og ett av legemidlene holdes tilbake bør
det andre legemidlet også holdes tilbake. Dersom doseringen gjenopptas etter tilbakehold bør enten
kombinasjonsbehandlingen eller OPDIVO® som monoterapi gjenopptas basert på evaluering av den
enkelte pasient.
Behandling med OPDIVO® eller OPDIVO® i kombinasjon med YERVOY TM skal
seponeres permanent ved:1
• Enhver alvorlig (grad 3) immunrelatert bivirkning som gjenoppstår
• Enhver livstruende (grad 4) immunrelatert bivirkning
• Grad 2 eller 3 immunrelaterte bivirkninger som vedvarer til tross for behandlingsmodifikasjoner
• Når kortikosteroiddosen ikke kan reduseres til 10 mg predison (8 mg metylprednisolon) eller
tilsvarende per dag.1
CA209069 – En randomisert, dobbeltblindet fase II-studie som sammenlignet OPDIVO® i kombinasjon med YERVOYTM med YERVOYTM alene hos 142
pasienter med avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom.
4
5
Immunrelatert pneumonitt1
•Alvorlig pneumonitt eller interstitiell lungesykdom, inkludert fatale hendelser, er observert ved
bruk av OPDIVO® eller OPDIVO® i kombinasjon med YERVOYTM.
•Pasienter skal overvåkes for tegn og symptomer på pneumonitt (se under)
Pneumonitt1
Tegn og symptomer
• Pustevansker eller hoste
• Radiografiske endringer (f. eks., fokale mattglassfortetninger, flekkvise
fortetninger)
•Dyspné
•Hypoksi
Håndtering av immunrelatert pneumonitt1
Pasienter skal overvåkes for tegn og symptomer på pneumonitt og infeksjons- og sykdomsrelaterte
etiologier utelukkes.
Grad av pneumonitt
Grad 2 (symptomatisk) pneumonitt
Grad 3 eller 4 pneumonitt
OPDIVO® eller OPDIVO®
i kombinasjon med
YERVOYTM (behandling)
modifikasjoner og
overvåking
Hold tilbake behandling inntil symptomene
går tilbake, radiografiske unormaliteter
bedres og behandling med kortikosteroider
er fullført
Seponer behandlingen permanent
Steroider
Initier kortikosteroider i dose 1 mg/kg/dag
metylprednisolon IV eller orale ekvivalente
doser
Initier kortikosteroider i dose 2 til 4 mg/kg/dag
metylprednisolon IV eller orale ekvivalente
doser
NCI-CTCAE v4 – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0
Utelukk infeksjons- og sykdomsrelaterte etiologier
Oppfølging1
Hos pasienter behandlet med OPDIVO® monoterapi var forekomsten av pneumonitt, inkludert
interstitiell lungesykdom, 3,2 % (56/1728). Tilfeller av grad 1 og grad 2 ble rapportert hos henholdsvis
0,7 % (12/1728) og 1,7 % (29/1728) av pasientene. Tilfeller av grad 3 og grad 4 ble rapportert hos
henholdsvis 0,8 % (14/1728) og < 0,1 % (1/1728) av pasientene. Ingen tilfeller av grad 5 ble rapportert.
Median tid til oppstart:1
3,6 måneder
(variasjon: 0,4 – 19,6)
Median tid til bedring:1
5,3 uker
(variasjon: 0,6 – 53,1+)
Tilfeller opphørt:1
47 pasienter
(84 %)
Hos pasienter behandlet med OPDIVO® i kombinasjon med YERVOYTM var forekomsten av pneumonitt,
inkludert interstitiell lungesykdom, 7,4 % (33/448). Tilfeller av grad 2, grad 3 og grad 4 ble rapportert
hos henholdsvis 4,5 % (20/448), 1,1 % (5/448) og 0,2 % (1/448) av pasientene. Én grad 3 pneumonitt
ble forverret i løpet av 11 dager og fikk et fatalt utfall.
Median tid til oppstart:1
2,3 måneder
(variasjon: 0,7 – 6,7)
Median tid til bedring:1
6,1 uker
(variasjon: 0,3 – 46,9+)
Ved bedring, gjenoppta behandling etter
nedtrapping av kortikosteroid
Dersom det oppstår en forverring eller ingen
bedring til tross for initiering av kortikosteroider skal kortikosteroiddosen økes til
2 til 4 mg/kg/dag metylprednisolon IV eller
orale ekvivalente doser og behandlingen må
seponeres permanent
Pneumonitt (i henhold til NCI CTCAE v4)
Grad 1: Asymptomatisk. Kun kliniske eller diagnostiske observasjoner. Intervensjon ikke indisert
Grad 2: Symptomatisk. Medisinsk intervensjon indisert. Begrenset instrumentell ADL (Aktiviteter i dagliglivet)
Grad 3: Alvorlige symptomer. Begrenset ADL for egenomsorg. Oksygen indisert
Grad 4:Livstruende kompromittert respirasjon. Rask intervensjon indisert (f.eks. trakeotomi eller intubasjon)
Grad 5: Død
Tilfeller opphørt:1
29 pasienter
(87,9 %)
+ betegner en korrigert observasjon
6
7
Immunrelatert kolitt1
•Alvorlig diaré eller kolitt har blitt observert ved behandling med OPDIVO® eller OPDIVO® i
kombinasjon med YERVOYTM
•Pasienter skal overvåkes for diaré og tilleggssymptomer fra kolitt (se under)
Diaré og kolitt1
Tegn og symptomer
• Vandig, løs eller bløt avføring
•Magesmerter
• Slim eller blod i avføring
Utelukk infeksjons- og sykdomsrelaterte etiologier
Hos pasienter behandlet med OPDIVO® monoterapi var forekomsten av diaré eller kolitt 13,6 % (235/1728).
Grad 1 eller grad 2 tilfeller ble rapportert hos henholdsvis 9,0 % (156/1728) og 3,0 % (52/1728) av
pasientene. Tilfeller av grad 3 ble rapportert hos 1,6 % (27/1728) av pasientene. Ingen tilfeller av grad 4
eller 5 ble rapportert.
Median tid til oppstart:1
1,8 måneder
(variasjon: 0,0 – 20,9)
Median tid til bedring:1
2,1 uker
(variasjon: 0,1 – 88,3+)
Tilfeller opphørt:1
207 pasienter
(89 %)
Hos pasienter behandlet med OPDIVO® i kombinasjon med YERVOYTM var forekomsten av diaré eller kolitt
45,5 % (204/448). Tilfeller av grad 2, grad 3 og grad 4 ble rapportert hos henholdsvis 13,2 % (59/448),
15,4 % (69/448) og 0,4 % (2/448) av pasientene. Ingen tilfeller av grad 5 ble rapportert.
Median tid til oppstart:1
1,1 måneder
(variasjon: 0,0 – 10,4)
Median tid til bedring:1
3,0 uker
(variasjon: 0,1 – 78,7+)
Tilfeller opphørt:1
184 pasienter
(90,6 %)
Håndtering av immunrelatert kolitt1
Pasienter overvåkes for diaré og tilleggssymptomer fra kolitt og infeksjons- og sykdomsrelaterte
etiologier utelukkes
Grad av
diaré eller kolitt
Grad 2
diaré eller kolitt
Grad 3
diaré eller kolitt
Grad 4
diaré eller kolitt
OPDIVO® monoterapi
modifikasjoner
og overvåking
Hold tilbake OPDIVO® til symptomene har opphørt og
behandling med kortikosteroider, hvis nødvendig, er fullført
OPDIVO® i kombinasjon
med YERVOYTM (behandling) modifikasjoner og overvåking
Hold tilbake behandling til
symptomene har opphørt
og behandling med kortikosteroider, hvis nødvendig, er
fullført
Seponer behandlingen
permanent
Steroider
Dersom vedvarende, behandle med kortikosteroider
i dose 0,5 til 1 mg/kg/dag
metylprednisolon IV eller
orale ekvivalente doser
Initier kortikosteroider i dose 1 til 2 mg/kg/dag
metylprednisolon IV eller orale ekvivalente doser
Seponer behandlingen
permanent
NCI-CTCAE v4 – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0
Oppfølging1
Grad 2
Grad 3
Ved bedring, gjenoppta
OPDIVO® eller OPDIVO® i
kombinasjon med YERVOYTM
etter nedtrapping av kortikosteroider, hvis nødvendig
Ved bedring, gjenoppta
OPDIVO® som monoterapi
etter nedtrapping av
kortikosteroid
Dersom det oppstår en
forverring eller ingen
bedring til tross for initiering
av kortikosteroider skal
kortikosteroiddosen økes
til 1 til 2 mg/kg/dag metylprednisolon IV eller orale
ekvivalente doser og
OPDIVO® eller OPDIVO® i
kombinasjon med YERVOYTM
må seponeres permanent
Dersom det oppstår en
forverring eller ingen bedring
til tross for initiering av
kortikosteroider, seponeres
OPDIVO® som monoterapi
permanent
Kolitt (i henhold til NCI CTCAE v4)
Grad 1: Asymptomatisk. Kun kliniske eller diagnostiske observasjoner. Intervensjon ikke indisert
Grad 2: Abdominalsmerte. Slim eller blod i avføringen
Grad 3: Alvorlig abdominalsmerte. Endret avføringsmønster. Medisinsk intervensjon indisert. Peritoneale tegn
Grad 4: Livstruende konsekvenser. Rask intervensjon indisert
Grad 5: Død
+ betegner en korrigert observasjon
8
9
Immunrelatert hepatitt1
•Alvorlig hepatitt har blitt observert ved behandling med OPDIVO® eller OPDIVO® i kombinasjon
Håndtering av immunrelatert hepatitt1
•Pasienter skal overvåkes for tegn og symptomer på hepatitt (se under)
Pasienter overvåkes for tegn og symptomer på hepatitt og infeksjons- og sykdomsrelaterte
etiologier utelukkes
med YERVOYTM
Levertoksisitet1
Tegn og symptomer
• Forhøyning av transaminase
• Økning av total bilirubin
•Gulsott
• Smerter på høyre side i mageregionen
•Trøtthet
Grad av
levertestevaluering
Grad 2 forhøyning av transaminase eller
total bilirubin
Grad 3 eller 4 forhøyning av transaminase
eller total bilirubin
OPDIVO® eller OPDIVO®
i kombinasjon med
YERVOYTM (behandling)
modifikasjoner og
overvåkning
Hold tilbake behandling inntil
laboratorieverdiene går tilbake til baseline,
og behandling med kortikosteroider, hvis
nødvendig, er fullført
Seponer behandlingen permanent
Steroider
Dersom vedvarende, behandle med kortikosteroider i dose 0,5 til 1 mg/kg/dag metylprednisolon IV eller orale ekvivalente doser
Initier kortikosteroider i dose 1 til 2 mg/kg/dag
metylprednisolon IV eller orale ekvivalente
doser
NCI-CTCAE v4 – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0
Utelukk infeksjons- og sykdomsrelaterte etiologier
Oppfølging1
Hos pasienter behandlet med OPDIVO® monoterapi var forekomsten av unormale leverfunksjonstester 7,0 % (121/1728). Tilfeller av grad 1 og grad 2 ble rapportert hos henholdsvis 3,9 % (68/1728)
og 1,3 % (22/1728) av pasientene. Tilfeller av grad 3 og grad 4 ble rapportert hos henholdsvis 1,4 %
(25/1728) og 0,3 % (6/1728) av pasientene. Ingen tilfeller av grad 5 ble rapportert.
Median tid til oppstart:1
1,9 måneder
(variasjon: 0,0 – 18,7)
Dersom det oppstår en forverring eller
ingen bedring til tross for initiering av
kortikosteroider skal kortikosteroiddosen
økes til 1 til 2 mg/kg/dag metylprednisolon
IV eller orale ekvivalente doser og
behandling må seponeres permanent
Tilfeller opphørt:1
95 pasienter
(79 %)
Median tid til bedring:1
5,1 uker
(variasjon: 0,1 – 82,6+)
Ved bedring, gjenoppta behandling etter
nedtrapping med kortikosteroider, hvis
nødvendig
Sykdommer i lever og galleveier (i henhold til NCI CTCAE v4)
Hos pasienter behandlet med OPDIVO® i kombinasjon med YERVOY var forekomsten av unormale
leverfunksjonstester 27,9 % (125/448). Tilfeller av grad 2, grad 3 og grad 4 ble rapportert hos
henholdsvis 6,3 % (28/448), 15,0 % (67/448) og 1,8 % (8/448) av pasientene. Ingen tilfeller av grad 5
ble rapportert.
TM
Grad 1: Asymptomatiske eller milde symptomer. Kun kliniske eller diagnostiske observasjoner. Intervensjon ikke indisert
Grad 2: Moderat, minimal, lokal eller ikke-invasiv intervensjon indisert. Begrenset aldersavhengig instrumentell ADL
Grad 3: Alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende. Sykehusinnleggelse eller forlenget sykehusopphold indisert.
Invalidiserende. Begrenset ADL for egenomsorg
Grad 4: Livstruende konsekvenser. Rask intervensjon indisert
Grad 5: Død
Forhøyning av Alaninaminotransferase (ALAT) / Aspartataminotransferase (ASAT) (i henhold til NCI CTCAE v4)
Median tid til oppstart:1
1,4 måneder
(variasjon: 0,0 – 11,0)
Median tid til bedring:1
5,0 uker
(variasjon: 0,1 – 53,1)
Tilfeller opphørt:1
116 pasienter
(92,8 %)
Grad 1: > ULN – 3,0 x ULN
Grad 2: > 3,0 – 5,0 x ULN
Grad 3: > 5,0 – 20,0 x ULN
Grad 4: > 20.0 x ULN
Grad 5: –
Forhøyning av bilirubin (i henhold til NCI CTCAE v4)
Grad 1: > ULN – 1,5 x ULN
Grad 2: > 1,5 – 3,0 x ULN
Grad 3: > 3,0 – 10,0 x ULN
Grad 4: > 10,0 x ULN
Grad 5: –
+ betegner en korrigert observasjon
10
11
Immunrelatert nefritt
og nedsatt nyrefunksjon1
Håndtering av immunrelatert nefritt og nedsatt nyrefunksjon1
•Alvorlig nefritt og nedsatt nyrefunksjon har blitt observert ved behandling med OPDIVO® eller
OPDIVO® i kombinasjon med YERVOYTM
•Pasienter skal overvåkes for tegn og symptomer på nefritt og nedsatt nyrefunksjon (se under)
Nefrotoksistet1
Tegn og symptomer
• Asymptomatiske forhøyninger i serumkreatinin
• Andre unormale nyrefunksjonstester
• Redusert urinvolum
Pasienter overvåkes for tegn og symptomer på nefritt og sykdomsrelaterte etiologier utelukkes
Grad av
serumkreatininforhøyning
Grad 2 eller 3
serumkreatininforhøyninger
Grad 4
serumkreatininforhøyninger
OPDIVO® eller OPDIVO®
i kombinasjon med
YERVOYTM (behandling)
modifikasjoner og
overvåking
Hold tilbake behandlingen inntil kreatinin
går tilbake til baseline og behandling med
kortikosteroider er fullført
Seponer behandlingen permanent
Steroider
Initier kortikosteroider i dose 0,5 til
1 mg/kg/dag metylprednisolon IV eller
orale ekvivalente doser
Initier kortikosteroider i dose 1 til 2 mg/kg/dag
metylprednisolon IV eller orale ekvivalente
doser
NCI-CTCAE v4 – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0
Utelukk sykdomsrelaterte etiologier
Oppfølging1
Hos pasienter behandlet med OPDIVO® som monoterapi var forekomsten av nefritt og nedsatt
nyrefunksjon 3,2 % (55/1728). Tilfeller av grad 1 og grad 2 ble rapportert hos henholdsvis 1,9 %
(32/1728) og 0,8 % (14/1728) av pasientene. Tilfeller av grad 3 og grad 4 ble rapportert hos
henholdsvis 0,5 % (8/1728) og < 0,1 % (1/1728) av pasientene. Ingen grad 5 nefritter eller nedsatt
nyrefunksjon ble rapportert.
Median tid til oppstart:1
2,3 måneder
(variasjon: 0,0 – 18,2)
Median tid til bedring:1
11,1 uker
(variasjon: 0,1 – 77,1+)
Tilfeller opphørt:1
33 pasienter
(62 %)
Hos pasienter behandlet med OPDIVO® i kombinasjon med YERVOYTM var forekomsten av nefritt
og nedsatt nyrefunksjon 4,2 % (19/448). Tilfeller av grad 2, grad 3 og grad 4 ble rapportert hos
henholdsvis 1,1 % (5/448), 0,9 % (4/448) og 0,7 % (3/448) av pasientene. Ingen tilfeller av grad 5 ble
rapportert.
Median tid til oppstart:1
2,6 måneder
(variasjon: 0,5 – 14,7)
Median tid til bedring:1
1,9 uker
(variasjon: 0,4 – 42,6+)
Ved bedring, gjenoppta behandling etter
nedtrapping av kortikosteroider
Dersom det oppstår en forverring eller
ingen bedring til tross for initiering av
kortikosteroider skal kortikosteroiddosen
økes til 1 til 2 mg/kg/dag metylprednisolon
IV eller orale ekvivalente doser og
behandling må seponeres permanent
Sykdommer i nyre og urinveier (i henhold til NCI CTCAE v4)
Grad 1: Asymptomatiske eller lette symptomer. Kun kliniske eller diagnostiske observasjoner. Intervensjon ikke indisert
Grad 2: Moderat, lokal eller ikke-invasiv intervensjon indisert. Begrenset instrumentell ADL
Grad 3: Alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende. Sykehusinnleggelse eller forlenget sykehusopphold indisert.
Invalidiserende. Begrenset ADL for egenomsorg
Grad 4: Livstruende konsekvenser. Rask intervensjon indisert
Grad 5: Død
Tilfeller opphørt:1
17 pasienter
(89,5 %)
+ betegner en korrigert observasjon
12
13
Immunrelaterte endokrinopatier1
•Alvorlige endokrinopatier, inkludert hypotyreoidisme, hypertyreoidisme, adrenal insuffisiens,
hypofysitt, diabetes mellitus og diabetisk ketoacidose har blitt observert ved behandling med
OPDIVO® som monoterapi eller OPDIVO® i kombinasjon med YERVOYTM
•Pasienter skal overvåkes for tegn og symptomer på endokrinopatier og for hyperglykemi og
endringer i tyreoideafunksjon (ved oppstart av behandling, periodisk under behandling, og som
indikert basert på klinisk evaluering) (se under)
Endokrinopatier1
Tegn og symptomer
• Fatigue •Hodepine
• Endringer i mental status
•Magesmerter
• Uvanlig avføringsmønster
•Hypotensjon
•Synsforstyrrelser
•Vektendring
• Overdreven tørste
• Utskillelse av betydelig økte urinmengder
• Økt appetitt med samtidig vekttap
• Trøtthet, døsighet, svakhet, depresjon, irritabilitet eller sykdomsfølelse
• Andre uspesifikke symptomer
Hos pasienter behandlet med OPDIVO® i kombinasjon med YERVOYTM var forekomsten av tyreoide
lidelser 23,7 % (106/448). Tilfeller av grad 2 og grad 3 tyreoide lidelser ble rapportert hos henholdsvis
13,4 % (60/448) og 1,6 % (7/448) av pasientene. Grad 2 og grad 3 hypofysitt forekom hos henholdsvis
6,0 % (27/448) og 1,8 % (8/448) av pasientene. Grad 2 og grad 3 binyreinsuffisiens forekom begge hos
1,1 % (5/448) av pasientene, og grad 4 binyreinsuffisiens forekom hos 0,2 % (1/448) av pasientene. Grad
1 og grad 2 diabetes mellitus og grad 4 diabetisk ketoacidose ble alle rapportert hos 0,2 % (1/448) av
pasientene. Ingen tilfeller av grad 5 endokrinopati ble rapportert.
Median tid til oppstart:1
1,5 måneder
(variasjon: 0,0 – 10,1)
Median tid til bedring:1
(0,4 – 74,4+)
Tilfeller opphørt:1
59 pasienter
(45 %)
Med mindre en alternativ etiologi har blitt identifisert, bør tegn
eller symptomer på endokrinopatier anses som immunrelaterte
Hos pasienter behandlet med OPDIVO® som monoterapi var forekomsten av tyreoide lidelser 8,6 %
(149/1728). Tilfeller av grad 1 og grad 2 tyreoide lidelser ble rapportert hos henholdsvis 3,6 % (62/1728) og
4,9 % (85/1728) av pasientene. Grad 3 tyreoide lidelser ble rapportert hos 0,1 % (2/1728) av pasientene.
Hypofysitt (1 grad 1, 1 grad 2 og 3 grad 3), binyreinsuffisiens (1 grad 1, 5 grad 2 og 4 grad 3), diabetes
mellitus (1 grad 2) og diabetisk ketoacidose (2 grad 3) ble rapportert. Ingen tilfeller av grad 4 eller 5
endokrinopatier ble rapportert.
Median tid til oppstart:1
2,8 måneder
(variasjon: 0,4 – 14,0)
Median tid til bedring:1
66,6 uker
(0,4 – 96,1+)
Tilfeller opphørt:1
74 pasienter
(45 %)
+ betegner en korrigert observasjon
14
15
Håndtering av immunrelaterte endokrinopatier1
OPDIVO® eller
OPDIVO® i
kombinasjon
med YERVOYTM
(behandling)
modifikasjoner
Hormonsubstitusjonsbehandling
Symptomatisk
hypotyreoidisme
Symptomatisk
hypertyreoidisme
Symptomatisk
binyreinsuffisiens
Symptomatisk
hypofysitt
Symptomatisk
diabetes
Behandling skal
holdes tilbake.
Behandling skal
holdes tilbake.
Start antithyroid
behandling.
Behandling skal
holdes tilbake
ved grad 2
binyreinsuffisiens.
Behandlingen
skal seponeres
permanent
ved grad 3 og 4
binyreinsuffisiens
Behandling skal
holdes tilbake
ved grad 2 eller
3 hypofysitt.
Behandlingen
skal seponeres
permanent
ved grad 4
hypofysitt
Behandling
skal holdes
tilbake ved
symptomatisk
diabetes.
Behandlingen
skal seponeres
permanent ved
livstruende
diabetes
Hormonsubstitusjonsbehandling
initieres ved
behov
Insulinbehandling
initieres ved
behov
Behandling skal seponeres permanent
ved livstruende situasjoner
Hormonsubstitusjonsbehandling
for tyreoidea
initieres ved
behov
Steroider
Overvåking
Oppfølging1
16
Kortikosteroider
i dose 1 til 2 mg/
kg/dag metylprednisolon
IV eller orale
ekvivalente doser
bør vurderes ved
mistanke om akutt
inflammasjon
i skjoldbruskkjertelen
Fortsett
overvåking
av tyreoideafunksjonen for
å sikre at riktig
hormonsubstitusjonsbehandling
benyttes
Fysiologisk
kortikosteroidbehandling bør
igangsettes ved
behov
Fortsett
overvåking av
binyrefunksjon og
hormonnivåer for
å sikre at riktig
kortikosteroidsubstitusjon
benyttes
Ved bedring,
kan behandling
gjenopptas etter
nedtrapping av
kortikosteroider,
hvis nødvendig
Kortikosteroider
i dose 1 til 2 mg/
kg/dag metylprednisolon IV
eller orale ekvivalente doser
bør vurderes
ved mistanke
om akutt
inflammasjon i
hypofysen
Fortsett overvåking av hypofysefunksjon og
hormonnivåer
for å sikre at
riktig hormonsubstitusjonsbehandling
benyttes
Fortsett
overvåking av
blodsukkernivå
for å sikre at
riktig insulinbehandling blir
gitt
I henhold til NCI
CTCAE v4
Grad 1
Grad 2
Grad 3
Grad 4
Grad 5
Hypertyreoidisme
Asymptomatisk.
Kun kliniske eller
diagnostiske
observasjoner.
Intervensjon ikke
indisert
Symptomatisk.
Tyreoidea suppresjonsbehandling
indisert. Begrenset
instrumentell ADL
Alvorlige
symptomer.
Begrenset ADL
for egenomsorg.
Sykehusinnleggelse
indisert
Livstruende
konsekvenser.
Rask intervensjon
indisert
Død
Hypotyreoidisme
Asymptomatisk.
Kun kliniske eller
diagnostiske
observasjoner.
Intervensjon ikke
indisert
Symptomatisk.
Tyreoidea
substitusjonsbehandling
indisert. Begrenset
instrumentell ADL
Alvorlige
symptomer.
Begrenset ADL
for egenomsorg.
Sykehusinnleggelse
indisert
Livstruende
konsekvenser.
Rask intervensjon
indisert
Død
Hypofysitt
(generelle
endokrine
sykdommer)
Asymptomatiske
eller milde
symptomer. Kun
kliniske eller
diagnostiske
observasjoner.
Intervensjon ikke
indisert
Moderat, minimal,
lokal eller ikkeinvasiv intervensjon
indisert. Begrenset
aldersavhengig
instrumentell ADL
Alvorlig eller medisinsk signifikant,
men ikke umiddelbart livstruende.
Sykehusinnleggelse
eller forlenget
sykehusopphold
indisert. Invalidiserende. Begrenset
ADL for egenomsorg
Livstruende
konsekvenser.
Rask intervensjon
indisert
Død
Binyreinsuffisiens
Asymptomatisk.
Kun kliniske eller
diagnostiske
observasjoner.
Intervensjon ikke
indisert
Moderate
symptomer.
Medisinsk intervensjon indisert
Alvorlige
symptomer.
Sykehusinnleggelse
indisert
Livstruende
konsekvenser.
Rask intervensjon
indisert
Død
Diabetes mellitus
(hyperglykemi)
Fastende
glukoseverdi
> ULN – 160 mg/dl.
Fastende
glukoseverdi
> ULN – 8,9 mmol/l
Fastende
glukoseverdi
> 160 – 250 mg/dl.
Fastende
glukoseverdi
> 8,9 – 13,9 mmol/l
> 250 – 500 mg/dl.
> 13,9 – 27,8 mmol/l.
Sykehusinnleggelse
indisert
> 500 mg/dl.
> 27,8 mmol/l.
Livstruende
konsekvenser
Død
Acidose
pH < normal, men
> = 7,3
–
pH < 7,3
Livstruende
konsekvenser
Død
Ved bedring,
kan behandling
gjenopptas etter
nedtrapping av
kortikosteroider,
hvis nødvendig
17
Immunrelatert utslett1
•Alvorlig utslett, er observert ved behandling med OPDIVO® i kombinasjon med YERVOY
TM
OPDIVO® som monoterapi (mindre vanlig)
og med
•Forsiktighet bør utvises når det vurderes bruk av OPDIVO® hos en pasient som tidligere har hatt
en alvorlig eller livstruende hudbivirkning, ved tidligere behandling med andre immunstimulerende
kreftlegemidler.
Utslett1
Tegn og symptomer:
Håndtering av immunrelatert utslett1
Grad av utslett (NCI )
Grad 3 utslett
Grad 4 utslett
OPDIVO® eller OPDIVO®
i kombinasjon med
YERVOYTM (behandling)
og overvåking
Hold tilbake behandling inntil symptomene
opphører og behandling med kortikosteroider
er fullført
Seponer behandlingen permanent
Steroider
Alvorlig utslett bør behandles med høydose kortikosteroider i dose tilsvarende
metylprednisolon 1 til 2 mg/kg/dag
NCI-CTCAE v4 – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0
• Betennelse i huden kan føre til utslett og kløe
• Blemmer, sår, avskalling
Toksisk Epidermal Nekrolyse – Stevens Johnson Syndrom
Hos pasienter behandlet med OPDIVO® som monoterapi var forekomsten av utslett 28,0 % (484/1728).
Tilfeller av grad 1 er rapportert hos 21,9 % (378/1728) av pasientene. Tilfeller av grad 2 og grad 3 ble
rapportert hos henholdsvis 5,2 % (89/1728) og 1,0 % (17/1728) av pasientene. Ingen tilfeller av grad 4
eller 5 ble rapportert.
Median tid til oppstart:1
1,4 måneder
(variasjon: 0,0 – 17,2)
Tilfeller opphørt:1
295 pasienter
(62 %)
Median tid til bedring:1
18,1 uker
(0,1 – 113,7+)
Sjeldne tilfeller av toksisk epidermal nekrolyse (TEN), der noen disse hadde fatale utfall, har blitt
observert.
Symptomer eller tegn til
Stevens Johnsons Syndrome
(SJS) eller Toksisk Epidermal
Nekrolyse (TEN) med
OPDIVO® eller OPDIVO® i
kombinasjon med YERVOYTM
Seponer OPDIVO® og henvis pasienten til spesialisert enhet for vurdering og
behandling. Dersom pasienten har utviklet SJS eller TEN med bruk av OPDIVO®
eller OPDIVO® i kombinasjon med YERVOYTM, er permanent seponering av
behandling anbefalt.
Allergiske reaksjoner (i henhold til NCI CTCAE v4)
Hos pasienter behandlet med OPDIVO® i kombinasjon med YERVOY var forekomsten av utslett
63,4 % (284/448). Tilfeller av grad 2 og grad 3 ble rapportert hos henholdsvis 19,2 % (86/448) og 7,4 %
(33/448) av pasientene. Ingen tilfeller av grad 4 eller 5 ble rapportert.
TM
Median tid til oppstart:1
0,5 måneder
(variasjon: 0,0 – 9,7)
Median tid til bedring:1
10,4 uker
(0,1 – 74,0+)
Tilfeller opphørt:1
192 pasienter
(68 %)
Grad 1: Forbigående rødme eller utslett. Legemiddelindusert feber < 38 ºC (< 100,4 grader F). Intervensjon ikke indisert
Grad 2: Intervensjon eller opphold i infusjon indisert. Responderer raskt på symptomatisk behandling (f.eks. antihistaminer, NSAIDS, narkotika).
Profylaktisk behandling indisert ved <=24 timer
Grad 3: Forlenget (f. eks. ved ikke rask respons på symptomatisk behandling og/eller kort opphold i infusjonen). Symptomer kommer tilbake
etter innledningsvis forbedring. Sykehusinnleggelse indisert for klinisk sekvele (f. eks. nedsatt nyrefunksjon, lungeinfiltrater)
Grad 4: Livstruende konsekvenser. Rask intervensjon indisert
Grad 5: Død
Aknelignende utslett
Grad 1: Papler og/eller pustler som dekker < 10 % BSA, som kan være assosiert eller ikke assosiert med symptomer på kløe eller ømhet
Grad 2: Papler og/eller pustler som dekker 10 – 30 % BSA, som kan være assosiert eller ikke assosiert med symptomer på kløe eller ømhet.
Assosiert med psykososiale konsekvenser. Begrenset instrumentell ADL
Grad 3: Papler og/eller pustler som dekker > 30 % BSA, som kan være assosiert eller ikke assosiert med symptomer på kløe eller ømhet.
Begrenset ADL for egenomsorg. Assosiert med lokal superinfeksjon med oral antibiotika indisert
Grad 4: Papler og/eller pustler som dekker enhver % BSA, som kan være assosiert eller ikke assosiert med symptomer på kløe eller ømhet, og
som er assosiert med ekstensive superinfeksjoner med i.v. antibiotika indisert. Livstruende konsekvenser
Grad 5: Død
Toksisk epidermal nekrolyse
Grad 4: Hudavskalling som dekker > = 30 % BSA med assosierte symptomer (f. eks. erytem, purpura eller epidermal avløsning)
Grad 5: Død
+ betegner en korrigert observasjon
18
19
Andre immunrelaterte bivirkninger1
•Følgende immunrelaterte bivirkninger ble rapportert hos mindre enn 1 % av pasientene
som ble behandlet med OPDIVO® som monoterapi i kliniske studier på tvers av doser og
tumortyper:
•pankreatitt
•uveitt
•demyelinisering
•autoimmun nevropati (inkludert parese i ansiktsnerve- og 6. hjernenerve)
•Guillain-Barré syndrom
•hypopituitarisme
•myastenisk syndrom
•I kliniske studier med OPDIVO® i kombinasjon med YERVOY
TM
bivirkninger rapportert hos mindre enn 1 % av pasientene:
ble følgende klinisk signifikante
•gastritt
•sarkoidose
•duodenittt
•Ved mistanke om immunrelaterte bivirkninger må det gjøres en hensiktsmessig evaluering for
Behandlingsmodifikasjoner ved
immunrelaterte bivirkninger1
Doseeskalering eller reduksjon anbefales ikke. Basert på individuell sikkerhet og toleranse kan
utsettelse av dosering eller seponering være nødvendig.1
Anbefalte behandlingsmodifikasjoner for OPDIVO® eller OPDIVO® i kombinasjon med YERVOYTM
Immunrelatert
bivirkning
Alvorlighetsgrad
Behandlingsmodifikasjon
Immunrelatert
pneumonitt
Grad 2 pneumonitt
Hold tilbake dosen(e) inntil symptomene opphører,
radiografiske unormaliteter bedres, og behandling med
kortikosteroider er fullført
Grad 3 eller 4 pneumonitt
Seponer behandlingen permanent
Immunrelatert
kolitt
•Ved bedring kan behandling gjenopptas etter nedtrapping av kortikosteroider
•Behandling skal seponeres permanent ved enhver alvorlig immunrelatert bivirkning som
1
gjenoppstår og ved enhver livstruende immunrelatert bivirkning1
Grad 4 diaré eller kolitt
Seponer behandlingen permanent
Grad 2 forhøyet i ASAT, ALAT eller
total bilirubin
Hold tilbake dosen(e) inntil laboratorieverdiene går tilbake
til baseline og behandling med kortikosteroider, hvis
nødvendig, er fullført
Grad 3 eller 4 forhøyet i ASAT,
ALAT, eller total bilirubin
Seponer behandlingen permanent
Immunrelatert
nefritt og renal
dysfunksjon
Grad 2 eller 3 forhøyet kreatinin
Hold tilbake dosen(e) inntil kreatinin går tilbake til baseline
og behandling med kortikosteroider er fullført
Grad 4 forhøyet kreatinin
Seponer behandlingen permanent
Immunrelaterte
endokrinopatier
Symptomatisk grad 2 eller 3 hypotyreoidisme, hypertyreoidisme,
hypofysitt, grad 2 binyreinsuffisiens
Grad 3 diabetes
Hold tilbake dosen(e) inntil symptomene opphører og behandling med kortikosteroider (hvis nødvendig ved symptomer
på akutt inflammasjon) er fullført. Ved hormonsubstitusjonsbehandling bør behandling opprettholdes så lenge ingen
symptomer er tilstede
Grad 4 hypotyreoidisme
Grad 4 hypertyreoidisme
Grad 4 hypofysitt
Grad 3 eller 4 binyreinsuffisiens
Grad 4 diabetes
Seponer behandlingen permanent
Grad 3 utslett
Hold tilbake dosen(e) inntil symptomene opphører og
behandling med kortikosteroider er fullført
Grad 4 utslett (inkludert TEN og SJS)
Seponer behandlingen permanent
Grad 3 (første hendelse)
Hold tilbake dosen(e)
Grad 4 eller tilbakevendende grad 3,
vedvarende grad 2 eller 3 til tross
for behandlingsmodifikasjon, eller
når kortikoiddosen ikke kan reduseres
til 10 mg prednisolon (8 mg metylprednisolon) eller tilsvarende per dag
Seponer behandlingen permanent
Immunrelatert
hepatitt
Hos pasienter behandlet med OPDIVO® monoterapi var forekomsten av hypersensitivitet/
infusjonsreaksjoner 4,1 % (71/1728), inkludert 3 tilfeller av grad 3 og 2 tilfeller av grad 4.
Immunrelatert
utslett
Andre
bivirkninger
20
Hold tilbake dosen(e) inntil symptomene opphører og behandling med kortikosteroider, hvis nødvendig, er fullført
Seponer behandlingen permanent
Infusjonsreaksjoner
Ved tilfelle av alvorlig eller livstruende infusjonsreaksjon skal infusjonen av OPDIVO® eller
OPDIVO® i kombinasjon med YERVOYTM avsluttes og hensiktsmessig medisinsk behandling
igangsettes. Pasienter med milde eller moderate infusjonsreaksjoner kan få OPDIVO® eller
OPDIVO® i kombinasjon med YERVOYTM med tett oppfølging og premedisinering i henhold til
lokale retningslinjer for profylakse av infusjonsreaksjoner.
Grad 3 diaré eller kolitt
• OPDIVO® som monoterapi
• OPDIVO® + YERVOYTM
å bekrefte etiologi eller utelukke andre årsaker1
•Basert påTMbivirkningens alvorlighetsgrad skal OPDIVO® eller1 OPDIVO® i kombinasjon med
YERVOY holdes tilbake og kortikosteroider administreres
Grad 2 diaré eller kolitt
Merk: Toksisiteter: Toksisitetsgradene er i overensstemmelse med National Cancer Institute
Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
21
Notater
22
23
Helsepersonell oppfordres til å rapportere enhver mistenkt bivirkning til sitt
regionale legemiddelinformasjonssenter (RELIS). Meldeskjema finnes på
www.relis.no/meldeskjema og på www.legemiddelverket.no/meldeskjema
Dersom du ønsker ytterligere informasjon vedrørende bruken av OPDIVO®,
vennligst kontakt avdelingen for Medisinsk informasjon i Bristol-Myers Squibb
på tlf: 23 12 06 37, eller epost: medinfo.norway@bms.com.
Referanser:
1. OPDIVO®. Preparatomtale.
www.b-ms.no
MAI 2016 -------------