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Infertilidad masculina Introducción • Definición: la infertilidad se define como la imposibilidad para concebir después de un año de coitos sin métodos anticonceptivos (OMS). El 15% de las parejas no tienen hijos el primer año. En el 40% el factor es sólo masculino, en el 40% sólo femenino y en el 20% ambos. • Inicio del estudio de fertilidad: debe iniciarse después de 1 año de relaciones sin anticon‐
ceptivos, o antes si existe alguna patología de riesgo en el ♂ (por ejemplo criptorquidia bila‐
teral) o en la ♀ (por ejemplo edad >35 años). Se debe estudiar simultáneamente ♂ y ♀. • Edad de la mujer: es un factor clave. Comparando con una mujer de 25 años, el potencial fértil con reproducción asistida a los 35 años se reduce al 50%, a los 38 años al 25% y a los 40 años al 5%. Anamnesis • Antecedentes personales: edad de descenso testicular y pubertad, antecedentes médico‐
quirúrgicos generales, fármacos, alcohol, tabaco, drogas o exposición a agentes tóxicos labo‐
rales o ambientales, calor o radiación, orquitis o ETS. Las paperas prepuberales o las postpu‐
berales sin orquitis no interfieren en la fertilidad. Una enfermedad febril los últimos 6 m puede inducir oligospermia transitoria o incluso azoospermia. Fármacos susceptibles de provocar subfertilidad/infertilidad Acido valproico Cimetidina
Ketokonazol
Nitrofurantoína
Alopurinol Colchicina
Minociclina
Sulfasalazina
Calcio antagonistas Espironolactona
Niridazol
Quimioterápicos
Ttos hormonales: andrógenos, antiandrógenos, progestágenos, agonistas de la LHRH
• Antecedentes familiares: hermanos varones infértiles, con atrofia testicular, hipogonadis‐
mo, criptorquidia o disrafias. • Hª reproductora de la pareja: tiempo de infertilidad primaria o secundaria de la pareja, abortos/hijos con parejas anteriores. • Hª sexual: métodos contraceptivos, prácticas sexuales, frecuencia coital, uso de lubricantes. Exploración física • General: distribución del vello, desarrollo sexual secundario, altura, mamas, proporciones superiores e inferiores. • Neurológico: campo visual, anosmia, tono del esfínter anal, reflejos tendinosos profundos. • Genitales: pene y meato, tamaño testicular, epidídimos, deferentes, próstata y vesículas seminales, presencia de varicocele. Estudio básico del varón infértil Además de la anamnesis y exploración física se recomienda: • Hemograma y bioquímica sanguínea general. • Análisis de orina. • Valoración hormonal: FSH, LH, Testosterona total y libre. • Seminograma repetido: al menos son necesarios 2 seminogramas separados por 1‐3 semanas. Si el primero es normal, no es preciso repetir el segundo. El semen se debe recoger por masturbación, en un recipiente estéril, tras 3‐5 días de abstinencia sexual. La muestra debe llegar al laboratorio en menos de 30 minutos. En 2010 la OMS ha publicado los nuevos valores de referencia en semen tomando como límite inferior el percentil 5% de los varones con fertilidad probada antes de los 12 meses del inicio de coitos sin protección. Parámetro Valor referencia OMS 1999 Valor referencia OMS 2010 Volumen >2 mL >1,5 mL pH seminal ≥7,2 ≥7,2 Concentración de espermatozoides 20‐250 mill/mL >15 mill/mL Nº total esp >40 mill Movilidad >50% grado a+b >25% grado a >39 mill >32% PR (a+b) >40% PR+NP (a+b+c) <22% IM (d) >58% vivos <1 mill/mL perox + >4% normales grados 1‐4 <50% <50% ≥2,4 µmol/eyaculado ≥13 µmol/eyaculado ≤50 µmol/eyaculado ≥20 mU/eyaculado Vitalidad Células redondas Morfología Aglutinación8 Immunobead test8 MAR test8 Zinc9 Fructosa9 Citratos9 α­glucosidasa9 >75% vivos <5 mill/mL <1 mill/mL perox + ≥15% normales ‐/+/++/+++ <50% <50% ≥13 µmol/eyaculado ≤50 µmol/eyaculado ≥20 mU/eyaculado Alteración1 aspermia2 hipospermia azoospermia criptozoospermia3 oligozoospermia4 oligozoospermia4 astenozoospermia5 necrozoospermia5 necrozoospermia5 piospermia6 teratozoospermia7 1. Terminología correcta: se debe utilizar el sufijo “‐spermia” para alteraciones del eyaculado (p.e. hemospermia) y “‐zoospermia” para alteraciones en los espermatozoides (p.e. astenozoos‐
permia es correcto, pero no lo es astenospermia). La normozoospermia hace referencia a número total de espermatozoides (o concentración), movilidad y morfología normales. 2. La aspermia es la ausencia de emisión de semen (puede ser o no por eyaculación retrógrada). 3. Cuando la concentración de espermatozoides es de 0 mill/mL pero tras centrifugación de la muestra se encuentra algún espermatozoide se habla de criptozoospermia. 4. La oligozoospermia puede referirse a concentración o a número total de espermatozoides (pre‐
ferible). La polizoospermia (>250 mill/mL) como causa de infertilidad es controvertida, la OMS no lo considera en 2010. 5. En 1999 la OMS consideraba movilidad progresiva rápida (a), progresiva lenta (b), no progresi‐
va (c) y esp inmóviles (d). En 2010 la OMS considera movilidad progresiva (PR) a la “a+b” de 1999, no progresiva (NP) a la “c” y esp inmóviles (IM) a la “d”. El término astenozoospermia hace referencia a la movilidad PR disminuida (<32%). La necrozoospermia define un alto por‐
centaje de espermatozoides inmóviles (IM) y un bajo porcentaje de espermatozoides vivos. 6. El recuento de células redondas incluye leucocitos, céls epiteliales del tracto urinario, prostáticas y céls espermáticas inmaduras. La peroxidasa tiñe sólo leucocitos, permitiendo identificar la piospermia (o leucospermia o leucocitospermia). 7. En 1992 la OMS definió la teratozoospermia como <30% de formas normales, pero en 1999 se adoptaron los criterios de morfología estrictos de Kruger y la cifra se rebajó a <15%. Los nuevos valores de la OMS de 2010 rebajan todavía más esta cifra a <4% según criterios de Kruger. 8. La aglutinación es sugestiva de factor inmunológico, pero no es suficiente para su diagnóstico. En 1999 la OMS recomendaba una escala semicuantitativa desde – (no aglutinación) hasta +++ (severa). En 2010 se gradúa en: 1 (<10%), 2 (10‐50%), 3 (>50%, algunos libres) y 4 (100%). Tanto el Immunobead test (IBT) como el MAR test (mixed antiglobulin reaction) determinan la presencia de IgA (las de mayor importancia clínica) e IgG en el plasma seminal. Se considera que existe factor inmunológico cuando >50% de los espermatozoides están adheridos a partículas. 9. La fructosa es aportada al plasma seminal por las vesículas seminales, los citratos y el zinc por la próstata y la α­glucosidasa neutra por el epidídimo. En la obstrucción de los conductos eya‐
culadores y en la agenesia bilateral de conductos deferentes hay azoospermia con hipospermia, ↓ pH, ↓ fructosa, ↑ citratos y ↑ zinc. En la obstrucción epididimaria o más distal hay azoospermia con ↓ de α­glucosidasa. Estudio avanzado En función de los hallazgos en el estudio básico se pueden realizar: • Urocultivo: si aparece piuria o bacteriuria o existe sospecha clínica de infección. • Cultivo fraccionado: si hay sospecha clínica de prostatitis o piospermia. El cultivo fraccio‐
nado puede simplificarse en cultivo del 1º chorro miccional + cultivo de semen. • Estudio de orina post­orgasmo: en casos de aspermia (ausencia de eyaculado) o hipos‐
permia para descartar eyaculación retrógrada. Se recomienda alcalinización urinaria con Bicarbonato sódico 2 g vía oral la noche anterior y la mañana de la recogida de la muestra. • Serologías de ETS (VIH, VHB, VHC y lúes): indicadas cuando se contemplan técnicas de reproducción asistida por el especial manejo de las muestras en el laboratorio y el riesgo de transmisión vertical. La FIV es posible con las técnicas de lavado de semen para virus. • Test postcoital: si el MAR test o el Inmunobead test >50% o si el espermiograma es normal. Su validez e interpretación son controvertidas. • REM (recuperación de espermatozoides móviles): tras la capacitación de los espermato‐
zoides se selecciona la fracción con movilidad progresiva (PR) y se realiza un recuento. Con más de 3 M de esp PR (a+b) se puede hacer IAC, con menos es preciso FIV/ICSI. • Otras hormonas: - Prolactina: si hay antecedentes de toma de medicamentos dopaminérgicos o síntomas de alteraciones visuales, olfatorias o cefaleas. - Estradiol: si existe ginecomastia o posible resistencia a los andrógenos (testosterona y LH elevadas con submasculinización). - ACTH, TSH, GH: en casos de ↓ Testosterona o ↑ PRL para completar el estudio hipofisario. - Inhibina B: en oligozoospermias <10 mill/mL y azoospermias. En oligozoospermias ni‐
veles bajos indican daño testicular establecido, con pocas probabilidades de respuesta a Tto. En azoospermias una inhibina B baja nos confirma origen testicular primario y una inhibina B normal predice una alta probabilidad de TESE con éxito. • Estudios genéticos: si se encuentran alteraciones es imprescindible un correcto consejo genético (información sobre los riesgos de transmisión de la anomalía). - Cariotipo en sangre: indicado en oligozoospermias <10 mill/mL o cuando hay historia familiar de abortos de repetición, malformaciones o retraso mental. La alteración cro‐
mosómica más frecuentemente encontrada es el síndrome de Klinefelter (XXY). - Microdeleciones del cromosoma Y: indicado en oligozoospermias <5 mill/mL. Si hay mi‐
crodeleción en AZFc o AZFb distal se puede intentar TESE después de un adecuado con‐
sejo genético (riesgo de transmisión de infertilidad a los hijos varones). En microdele‐
ciones AZFa o AZFb completa o proximal nunca se recuperan espermatozoides. - Mutaciones en el gen CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator): indi‐
cado en ♂ con agenesia uni/bilateral de deferentes, otras anomalías de la vía seminal o azoospermia con hipospermia. Si el ♂ es portador, la ♀ debe ser estudiada. Si ambos son portadores, el 25% de los hijos serán enfermos, el 50% portadores y el 25% sanos. - FISH: detecta aneuploidías en los espermatozoides. Un número muy elevado puede pro‐
ducir defectos genéticos en los embriones, con baja capacidad para la implantación y al‐
ta tasa de abortos. En estos casos puede indicarse diagnóstico preimplantacional. - Fragmentación del ADN: puede determinarse mediante TUNEL (Terminal dUTP Nick­End Labeling), SCD (Sperm Chromatin Dispersion) o SCSA (Sperm Chromatin Structure Assay). Elevados niveles de fragmentación ↓ el potencial fertilizante de los espermatozoides. Una de las causas más importantes de fragmentación del ADN es el estrés oxidativo de‐
rivado del alcohol, tabaco, tóxicos ambientales o laborales, fármacos, infecciones sisté‐
micas o génito‐urinarias, varicocele, enfermedades sistémicas, etc. • Estudios de imagen: - Ecografía escrotal: si a la exploración se sospecha tumor testicular u otras patologías es‐
crotales. No está justificada la búsqueda de un varicocele subclínico (no palpable). - Ecografía transrectal: si se sospecha agenesia de deferentes u obstrucción de conductos eyaculadores (azoospermias con hipospermia, fructosa baja, cítrico alto y pH bajo). - RNM de silla turca: si hay hiperprolactinemia o déficit de LH y FSH. Azoospermia Puede ser de causa obstructiva (azoospermia excretora) o por fallo testicular primario (azoos‐
permia no obstructiva o secretora). El manejo diagnóstico‐terapéutico dependerá de: • FSH aumentada o inhibina B baja: indica fallo testicular. Puede ser secundario a: - Anorquia, disgenesia gonadal, criptorquidia, Sdr de klinefelter u otras Enf genéticas. - Aplasia germinal (Sdr de sólo Sertoli) congénita o adquirida por quimio/radioterapia. - Detención de la maduración (el nivel de FSH e inhibina B se correlaciona con el número de espermatogonias, por lo que en estos casos estas hormonas suelen ser normales). - Enfermedades sistémicas. - Orquitis, torsión, tumor testicular, varicocele. - Idiopático. Se debe intentar recuperación de espermatozoides del testículo (TESE) para inyección intra‐
citoplásmica de espermatozoides (ICSI). En las azoospermias secretoras las probabilidades de éxito son del 60% aprox. Si se fracasa sólo cabe ofrecer semen de donante o adopción. En el mismo acto quirúrgico se debe tomar muestra para histología en líquido de Bouin. • FSH disminuida: indica un hipogonadismo hipogonadotrófico. - Para distinguir una causa hipotalámica o hipofisaria se debe solicitar un test LH‐RH. - El Tto sustitutivo con Testosterona restaura en estos pacientes la función hormonal pero no la espermática. Para recuperar la espermiogénesis se requiere administración de un sustituto de la FSH como la HMG o bien FSH pura + un sustituto de la LH como la HCG en ciclos de 120 días. Si se restaura la espermiogénesis se debe criopreservar semen. Principio activo Nombre comercial® Dosis Duración HMG‐LEPORI vial 75/75 UI 75‐150 UI im/48 h (máx 150 UI/día) 3 meses FSH/LH FSH pura Principio activo HCG GONAL F 75 UI PUREGON 100 UI 75‐150 UI im o sc 3 veces/sem (máx 150 UI/día) 3 meses Nombre comercial® Dosis Duración HCG‐LEPORI vial 500 y 1000 UI 500‐1000 UI im/48 h (puede mezclarse con HMG‐LEPORI) 3 meses • FSH e inhibina B normales: no descarta fallo testicular primario (bloqueos madurativos por ejemplo), por lo que no nos permite distinguir a priori si estamos ante un fallo testicular primario o un problema obstructivo. Nos debemos fijar en: - Volumen seminal <1 mL y pH ácido: debe solicitarse fructosa y citratos en semen. Si la fructosa es baja y los citratos altos, es indicativo de obstrucción distal de la vía seminal. En este caso debemos palpar los deferentes: ƒ Si no se palpa 1 deferente (agenesia unilateral) o los 2 deferentes (agenesia bilate­
ral): debemos solicitar estudio de mutaciones del gen CFTR al paciente, y si este es portador, también a su pareja. Se debe ofrecer TESE. ƒ Si se palpan los deferentes: puede tratarse de una obstrucción de los conductos eya‐
culadores, por lo que debemos realizar una eco transrectal buscando dilatación de las seminales o un quiste de utrículo. - Si hay quiste o dilatación de seminales: el Tto es la RTU del veru o el quiste. Tras el Tto hay que congelar semen, ya que la tasa de reobstrucciones es alta. - Si no hay quiste o dilatación: debe ofrecerse TESE. - Volumen seminal normal y pH normal: clásicamente se realizaba biopsia testicular diagnóstica. Hoy en día sólo se justifica la biopsia si se acompaña de TESE + criopreser‐
vación en el mismo acto o si se realiza en el contexto de otra cirugía (p.e. varicocelec‐
tomía) y no se dispone de laboratorio de reproducción. La histología puede mostrar: ƒ Bloqueo madurativo u otras alteraciones: en este caso la única opción es TESE para ICSI. Si no se obtienen esp, sólo puede ofrecerse IAD/ICSI de donante o adopción. ƒ Espermatogénesis conservada: en este caso probablemente existe obstrucción defe‐
rencial o epididimaria y habrá sido posible recuperar espermatozoides del testícu‐
lo. Puede ofrecerse deferentografía + reconstrucción microquirúrgica si es factible y se tiene experiencia, o bien ICSI con los espermatozoides recuperados. Azoospermia FSH e INHB normales •
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FSH ↑ o INHB ↓ Tto FSH+LH volumen seminal <1 mL pH ácido fructosa ↓ citratos ↑ sí no deferentes palpables no FSH ↓ IAD o adopción + análisis histológico TESE
alteración tubular y no obtención de espermatozoides espermiogénesis normal y obtención de espermatozoides alteración tubular y obtención de espermatozoides
sí ecografía transrectal normal
exploración de la vía seminal quiste de utrículo o seminales dilatadas cirugía posible
RTU Microcirugía no posible ICSI Oligoastenoteratozoospermia (OAT) • Tratamiento etiológico: cuando se indentifica la causa. - Hipogonadismo hipogonadotropo: véase pauta en las azoospermias con ↓ FSH. - Hiperprolactinemia: Tto de la causa (tumor hipofisario) o Bromocriptina/Cabergolina. Principio activo Nombre comercial® Dosis Duración Bromocriptina Cabergolina PARLODEL comp 2,5 y 5 mg DOSTINEX comp 0,5 mg Inicio 1,25 mg/día y ↑ según niveles de PRL (máx 7,5 mg/d) Iniciar 0,5 mg/1‐2 veces sem y ↑ según PRL (máx 4,5 mg/sem) 3 meses 3 meses - Varicocele: produce daño testicular. Indicaciones para la cirugía: ƒ Prepúberes: cuando el tamaño testicular ↓. ƒ Adolescentes: cuando el espermiograma es anormal o el tamaño testicular ↓. ƒ Adultos: la cirugía indiscriminada de todos los varicoceles no ha demostrado ↑ de la tasa de embarazos. Sin embargo, sí parece ser beneficioso el Tto cuando se restrin‐
gen las indicaciones a adultos que cumplan todos los siguientes criterios: - Infertilidad probada (>12 meses). - Varicocele palpable grado II‐III (se excluyen los subclínicos y grado I). - Espermiograma alterado pero con recuento >2 M/ml. - Pareja con estudio de fertilidad normal y ≤36 años. - Infección de orina/semen: con Tto puede mejorar la calidad seminal, pero no se ha demostrado ↑ de embarazos. Los Gram‐negativos en orina se deben tratar con una pau‐
ta corta de 3‐5 d de Cefuroxima p.e., y en semen con una pauta larga de 6 sem de Cipro­
floxacino. Otros patógenos como p.e. Mycoplasmas y Ureaplasmas pueden tratarse con una monodosis de Azitromicina tanto el ♂ como la ♀ y, si no desaparece, con una pauta de 10 d de Doxiciclina. Pueden añadirse antioxidantes (véase pauta más abajo) y AINEs. Principio activo Nombre comercial® Dosis Duración ZINNAT comp 500 mg 1 comp/12 h 3‐5 d Cefuroxima CETRAXAL, BAYCIP comp 500 mg 1 comp/12 h 6 sem Ciprofloxacino VINZAM sobres 1 g 1 sobre du ♂ y ♀ 1 d Azitromicina VIBRACINA cáps 100 mg 1 comp/12 h ♂ y ♀ 10 d Doxiciclina - Piospermia con cultivo ∅: Tto con antioxidantes (véase pauta más abajo) y AINEs. • Tratamiento empírico: en OATs idiopáticas (30‐40% de las OATs) o sin causa tratable. El estrés oxidativo (radicales libres) fragmenta el ADN espermático y ↓ la capacidad fecundan‐
te. La disrupción hormonal producida por el ambiente estrogénico (alimentación, polución, etc) reduce la espermiogénesis. Para combatir estos factores se deben combinar al menos 3 m los siguientes Ttos y después realizar REM: - Hábitos sanos y eliminación de tóxicos: buena higiene, alimentación sana, eliminación de tabaco, alcohol, drogas, tóxicos laborales, fármacos, exceso de calor en escroto, estrés. - Antioxidantes: Principio activo Nombre comercial® Dosis Duración AUXINA E cáps 400 mg + 1 cáps/12 h + Vitamina E + 3 meses REDOXÓN comp 1 g 1 comp/24 h Vitamina C Vit E, C (a dosis más bajas), Selenio, Zinc y otros ANDROFERTI sobres LEX VITAE cáps SYMBION cáps FERTIMAX comp AQUILEA FERTIL sobres ANDROMAS sobres - Antiestrógenos: Principio activo Nombre comercial® Tamoxifeno NOLVADEX comp 20 mg 1 sobre/12 h 1 cáps/24 h 1‐2 cáps/24 h 2 comp/24 h 1 sobre/24 h 1 sobre/24 h 3 meses Dosis Duración 1 comp/24 h 25 d y descan‐
sando 5 d durante 3 m 3 meses • Reproducción asistida: cuando fallan los tratamientos anteriores. La edad de la ♀ es la variable más importante predictora del éxito de las técnicas de reproducción asistida (frente a una ♀de 25 años, a los 35 la fertilidad cae al 50%, a los 38 al 25% y a los 40 a <5%). - IAC: indicada si REM >3 mill PR (a+b) y formas normales >4%. - FIV/ICSI: indicada si REM <3 mill PR (a+b) o formas normales ≤4% o IAC no posible o fa‐
llo de IACs previas o MAR test/Immunobead test >80% (factor inmunológico severo). Oligoastenoteratozoospermia Anamnesis Exploración física (varicocele) Analítica general y hormonal Cultivo fraccionado Espermiograma Estudio inmunológico Tto empírico Tto etiológico - Hábitos sanos - Antioxidantes - Antiestrógenos
(si procede) embarazo NO embarazo • REM >3 mill PR (a+b) y • Formas normales >4% y • MAR test/Immunobead test <80%
IAC embarazo • REM <3 mill PR (a+b) o • Formas normales ≤4% o • MAR test/Immunobead test >80%
fallo FIV/ICSI 1. Rowe PJ, et al. WHO manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. World Health Organization. 1ª Ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2000. 2. World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. 5ª Ed. Geneva: WHO Press; 2010. 3. Martín Morales A, et al. Incidencia, etiología, diagnóstico y clasificación de la infertilidad masculina. En: Jiménez Cruz JF, et al. Tratado de Urología. Barcelona: Ed. Prous Science; 2006. p.857­876. 4. Dohle GR, et al. Guidelines on male infertility. European Association of Urology. 2010.