סינתזה טל מערכות פנאט וקרבאפנאם חיבור לשם קבלת התואר דוקטור לפילוסופי
סינתזה מערכות טל פנאט וקרבאפנאם V ח י ב ו ר לשם ק ב ל ת ה ת ו א ר דוקטור לפילוסופיה מאת רוו המחלקה ברימו לכימיה א ו ר ג נ י ת ה ו ג ט למועצה המדעית טל מ כ ו ו א ד ר בי תטמ״א ויצמו למדע ,ר ח ו ב ו ת םינתזוז מערכות של פנאם מןרבאפנאט ח י ב ו ר לשם ק ב ל ת ה ת ו א ר דוקטור לפילוסופיה מאת רוו המחלקה ברימן לכימיה אורגנית ה ו ג ש ל מ ו ע צ ה ה מ ד ע י ת טל מ כ ו ו אדר בי תשמ״א ויצמו למדע ,ר ח ו ב ו ת נ<עי' מערכת 0א m x m י עבודה ז א ת נעשתה ב ה ד ר כ ת ו של דייר מ ר י ו ד .ב ק י במכון ויצמן למדע ,ר ח ו ב ו ת . תודתי העמוקה נתונה לדייר מריו ד .בקי על הדרכתו בבצוע עבודה זאת. ברצוני להודות לפרופ' ויליאם טאוב, לדייר משה אברמוב ,לדייר אורה גולדברג, לדייר חיים משולם ולכל חברי וידידי במחלקה לכימיה אורגנית במכון• ויצמן למדע ,אשר סייעו לי לא אחת בביצוע עבודה זאת. הענינים תוכן עמוד .1 מבוא 1 1.1 החומרים האנטיביוטיים ר-3-.לקטמיים 1 1.2 הדרכים העיקריות לסינתזה טוטלית של פניצילין 7 1.3 םינתזות של מערכות קרבאפנאמיות 12 .2 מטרות העבודה 18 .3 תוצאות ו ד י ו ן 19 3.1 סינתזה טוטלית פורמלית חדשה של פניצילין 19 3.1.1 תכנון הסינתזה של פניצילין 19 3.1.2 סינתזה של בנזיל נ-6-(±אזידו־פניצילאנאט )(58 23 3.2 סינתזה של מערכות קרבאפנאמיות 27 3.2.1 תכנון הסינתזה של מערכות קרבאפנאמיות 27 3.2.2 בנית השלד הפחמני :הכנת אסטרים של -2ני-2אתאוקםי-קרבוביל- י-5פירולידינילידן(-3-אוקםו-חומצה בוטאבואית ) (82ושל 2־) -2אתאוקסי־קרבוניל-5 -פירולידינילידן(-חומצה אצטית )(86 ח י ז ו ר התרככות ) (86ו :(82)-הכנת אסטר -1בוטילי של -2 )'2-אתאוקםי-קרבוניל-5 -פירולידיביל(-חומצה אצטית );(a87 הכנת אסטרים אתיליים של ^ ) ׳ ^ א ת א ו ק ם י -ק ר ב ו נ י ל ^ - פירולידיניל(-חומצר .בוטאנואית ) (a85ושל 2-')-2אתאוקםי- קרבו ני ל־ -5פירולידיניל(-3-הידרוקםי-חומצה בוטאנואית ) ;(a89נםיון להכנת אםטר אתילי של 2- )-2אתאוקםי-קרבוניל־ 5 ) -'5פירולידיניל(-2-אתיל־תומצה בוטאנואית 3.2.4 השלמת הסינתזה טל המערכות הקרבאפבאמיות , 3.2.3 | 32 1 , , | 3 . 2 . 4 . 1א ם ט ר אתילי של קרבאפנאם-3-חומצר .קרבוקםילית 4 54 ) 5 4 3.2.4.2 אםטר - £נ י ט ר ו -ב נ ז י ל י של ציס -וטרנם-6-אתיל-קרבאפנאם- -3חומצה קרבוקםילית ) (137ו(138)- 56 3.3 סיכום 69 .4 חלק נ ם י ו ב י 71 .5 תקציר )בעברית( 96 .6 מקורות 107 .7 תקציר )באנגלית( 1 )a88 1 - .1 1.1 - מ ב ו א החומרים ה א נ ט י ב י ו ט י י ם ר-3-.לקטמיים ה פ נ י צ י ל י ב י ם ) (1ו ה צ פ ל ו ם פ ו ר י נ י ם ) (2הם חומרים א נ ט י ב י ו ט י י ם בעלי חשיבות רבה ברפואה ה מ ו ד ר נ י ת . ל י ו הטבעי הראשון ,פ נ י צ י ל י ו במשך חמישים השבים שחלפו מאז ג י ל ו י ה פ נ י - ( l a ) Gע ל י ד י Flemingהם טימשו מוקד 1 ל ה ת ע נ י נ ו ת ם טל חוקרים בתחומים מדעיים ט ו נ י ם : ביוכימיה, בקטריולוגיה ועוד. רפואה ,פ ר מ ק ו ל ו ג י ה ,כ י מ י ה , המחקרים הרבים נ ו ע ד ו לפעבוו את המבנה הכימי של חומרים אלה ואת מ נ ג נ ו ן הפעילות ה ב י ו כ י מ י ה שלהם. מאמצים ג ד ו ל י ם הושקעו ב נ ס י ו ב ו ת ל ג ל ו ת חומרים א ב ט י ב י ו ט י י ם חדשים ו ט ו ב י ם י ו ת ר . הצורר בהמשך המחקר בתחום זר .נ ו ב ע מהדרישה המתמדת לתרופות א נ ט י ב י ו ט י ו ת חדשות ,בעלות ספקטרום פעולה רחב ובעלות ת ו פ ע ו ת -ל ו א י מעטות כ כ ל האפשר ,אשר תפעלנה גם על ז ב י ח י י ד ק י ם שפיתחו עמידות ב פ נ י התרופות המצויות בשימוש ק ל י נ י . H H H H RCONH RCONH C0 H 2 )C2 ־ PhCH־־ a, R 2 ) b, R = PhCH(NH2 c, R = PhOCI-L- ה פ נ י צ י ל י נ י ם ) aו ה צ פ ל ו ם פ ו ר י נ י ם ) (2הם חומרים -6לקטמיים ב י -צ י ק ל י י ם . הטבעת ה-$-לקטמית שלהם דחוסה עם טבעת המכילה אטום גפרית :ת י א ז ו ל י ד י ן בפניצילינים ו-3,1-די־הידרו-תיאזין בצפלוםפורינים. בחומרים ה נ מ נ י ם על שתי ק ב ו צ ו ת אלה יש קרבוקםיל בעמדה aלאטום ה ח נ ק ן ,קבוצה א צ י ל -א מ י נ י ת בעמדה aל ק ר ב ו נ י ל הלקטמי ושני מ י מ נ י ם ב ק ו נ פ י ג ו ר צ י ה צים על הטבעת ר-3-.לקטמית. נ ת ו נ י המבנה המשותפים לשתי קבוצות החומרים מתוארים בבוסחא הכללית ) (3ועד - לשנים ב ה א ח ר ו נ ו ת הם נ ח ש ב ו כ ה כ ר ה י י ם ל ק י ו ם ה פ ע י ל ו ת ה א נ ט י ב י ו ט י ת . H H H״CO CD הפניצילינים מ ו ר כ ב י ם משלד ה נ ק ר א פבאם ) *(penam) (4ו ה מ ו ת מ ר ע ל י ד י ש נ י מ ת י ל י ם בעמדה ,2ק ר ב ו ק ס י ל בעמדה 3ו ק ב ו צ ה א צ י ל ־ א מ י נ י ת ) (RCONH-בעמדה .6 ה פ נ י צ י ל י ב י ם נ ב ד ל י ם ז ה מ ז ה ב ס ו ג השרשרת . * * R 6 בפביציליבים היא הקונפיגורציה האבסולו Rש י נ ו יהקונפיגו, 3 s. ר צ י ה של א ח ד מ ה מ ר כ ז י ם ה ל ל ו R ג ו ר ם לאבדן ה פ ע י ל ו ת ה א נ ט י ב י ו ט י ת . )(5 הצפאלוםפורינים CD נ ג ז ר י ם משלד ה נ ק ר א צפאם )(cepham) (5 ל ,אצטאוקםי-מתיל ) הידרוקסי-מתיל, הלו-מתיל 7 R המותמר על , ו כ ו י ( ,קשר כ פ ו ל ב י ן פ ח מ נ י ם 3ו , 4 -ק ר ב ו ק ם י ל בעמדה 4ושרשרת א צ י ל -א מ י נ י ת ) (RCONH-בעמדה .7 Rבעמדה 5 , ו ב ס ו ג המתמיד 1 ה צ פ ל ו ם פ ו ר י נ י ם נ ב ד ל י ם זה בעמדה . 3 הקובפיגורציה ה א ב ס ו ל ו ט י ת של ה מ ר כ ז י ם ה א ם י מ ט ר י י ם ב צ פ ל ו ם פ ו ר י ב י ם ה י א .7R ,6R פנאם ב ל ת י -ר ו ו י נ ק ר א פ נ ם ).(penem ר ו ב ה פ נ י צ י ל י נ י ם ה מ צ ו י י ם כ י ו ם בשימוש הם פ נ י צ י ל י נ י ם ם מ י ־ ס י נ ת ט י י ם , כ ל ו מ ר ,ח ו מ ר י ם שהתקבלו ע ל י ד י ה י ד ר ו ל י ז ה של ה ק ב ו צ ה ה א צ י ל -א מ י נ י ת ב פ נ י צ י ל י ן ט ב ע י והתמדתה ב ק ב ו צ ה א צ י ל י ת אחרת. צפאם ב ל ת י -ר ו ו י נ ק ר א צ פ ם ).(cephem - ־ - 3 הדחיםר .ט ל הטבעת ה ־ $־ ל ק ט מ י ת עם הטבעת ה ת י א ז ו ל י ד י נ י ת ב פ נ י צ י ל י נ י ם ל ג י א ו מ ט ר י ה פ י ר א מ י ד ל י ת של ה ח נ ק ן גורמת ה-£-לקטמי 3 , 2 4 כ ת ו צ א ה מכך ' . פ ו ח ת ת מ י ד ת ה י צ ו ב ה ר י ז ו נ ט י ב י של הקשר ה ל ק ט מ י ,כ ל ו מ ר יש י ר י ד ה ב ת ר ו מ ה של ה צ ו ר ה ה מ ז ו מ ר י ת ) (6י ח ם י ת ל ת ר ו מ ת ה ט ל ה צ ו ר ה 5 ). (7 ההפחתה ב י צ ו ב טל מערכות - $ל ק ט מ י ו ת ב י -צ י ק ל י ו ת בהשוואה ל - $ -ל ק ט מ י ם ב ל ת י -ד ח ו ס י ם ו ל א מ י ד י ם ר ג י ל י ם משתקפת ב פ ע י ל ו ת ג ב ו ה ה כ ל פ י מ ג י ב י ם נ ו ק ל י א ו פ י ל י י ם . כ ך ,למשל, הטבעת ה־3־לקטמית של ה פ נ י צ י ל י נ י ם ע ו ב ר ת ה י ד ר ו ל י ז ה ב ק ל ו ת ר ב ה ב ה ש ו ו א ה ל־-3לקטמים לקטמיים פפטידאז 4 פשוטים . ה פ ע י ל ו ת ה ב י ו ל ו ג י ת של ה ח ו מ ר י ם ה א נ ט י ב י ו ט י י ם ה־3־ נ ו ב ע ת מ א צ י ל צ י ה ב ל ת י ־ ה פ י כ ה של האתר ה פ ע י ל ב א נ ז י מ י ם מ ט י פ ו ם ט ר נ ס - 6 ה מ מ ל א י ם ת פ ק י ד ח י ו נ י ב ת ה ל י ך ב נ י ת ה ד ו פ ן של ת א -ה ח י ד ק . זאת נעשית ע ל י ד י הקבוצה הלקטמית. בקטריאלית אצילציר. ק י מ ת התאמה מ ס ו י מ ת ב י ן ה פ ע י ל ו ת ה א נ ט י - ד ל ב י ן ה פ ע י ל ו ת ה כ י מ י ת של המערכת ה ־ 3־ ל ק ט מ י ת . הירידה ב י צ ו ב ה ר י ז ו נ ט י ב י של הקשר ה ל ק ט מ י ב ח ו מ ר י ם ה א נ ט י ב י ו ט י י ם ה - - 3ל ק ט מ י י ם ב ה ש ו ו א ה ל ־ 3־ ל ק ט מ י ם א ת ר י ם ו ל א מ י ד י ם ר ג י ל י ם מתבטאת ג ם ב ע ל י ה 8 3 לפיכר ב ת ד י ר ו ת ה ב ל י ע ה של ה ק ר ב ו נ י ל ה־ש־לקטמי ב ס פ ק ט ר ו ם ה א י נ פ ר א -א ד ו ם י . מ ד י ד ת ה ס פ ק ט ר ו ם ה א י ב פ ר א -א ד ו ם של ת ר כ ב ו ת 3־ ל ק ט מ י ו ת י כ ו ל ה לתת מ ו ש ג על מידת ה פ ע י ל ו ת הכימית שלהן. במרבית החומרים ה-3-לקטמיים בעלי פ ע י ל ו ת א נ ט י ב י ו ט י ת ת ד י ר ו ת ה ב ל י ע ה של ה ק ר ב ו ב י ל ה ל ק ט מ י ב ס פ ק ט ר ו ם ה א י נ פ ר א -א ד ו ם גבוהה י ו ת ר מאשר ב -ש -ל ק ט מ י ם ב ל ת י -ד ח ו ס י ם . ע ד ל ש נ י ם ה א ח ר ו נ ו ת נ ח ש ב ו נ ת ו נ י ה מ ב נ ה ה מ ת ו א ר י ם ב נ ו ס ח א )(3 לפעילות האנטיביוטית טל ה פ נ י צ י ל י נ י ם והצפלוםפורינים. ב ש נ ו ת השבעים ה ת ג ל ו , א ו ם ו נ ת ז ו ,ח ו מ ר י ם - £ל ק ט מ י י ם שהראו פ ע י ל ו ת א נ ט י -ב ק ט ר י א ל י ת ,א ו א ת פ ע ו ל ת ה 3 -־ ל ק ט מ א ז ו ת ,ואשר ב ה ם לא ק י י ם ה מ ב נ ה ה ח ל ק י החומרים הבולטים בקבוצה זאת הוא התיאנאמיציו )(8 חיוניים ).(3 י כ ו ל ת לעכב א ח ד מו ) ,(Thienamycinאשר - 4 - התגלה ב1976- והראה פעילות אנטי-בקטרלאלית חזקה וספקטרום פעולה רחב. 10 בחומר ז ה חסרים כמה מנתוני-המבנה האופיניים לחומרים האנטיביוטיים ה- -£לקטמים ה״קלםיים" ,הפניצילינים ) (1והצפלוםפורינים ).(2 א. אין בו אטום גפרית בטבעת הדחוסה עם ה־3־לקטם. ב. אין בו שרשרת צדדית אציל-אמיבית בעמדה .6 ג. הקובפיגורציה של פחמו 6שלו הפוכה ביחס לזו של פניצילין, כלומר קימת קונפיגורציה טרנס בין שבי המימנים שעל הטבעת ה-5-לקטמית. גם חומרים אחרים שהתגלו ,או םובתזו ,בשנים האחרונות מצביעים על כך שהפעילות האנטיביוטית אינה מותנית במציאותו של אטום גפדית בטבעת הדחוסה עם ה־-£לקטם ובמקומו יכולים להיות אטומי חמצו ,חבקו ,או פחמו. חומרים 1, אנטיביוטיים "לא-קלםיים אלה אינם מכילים שלד פבאם ) ,(4או צפאם ).(5 הגרעינים הבי-ציקליים של חומרים כאלה ,בעלי טבעת מחומשת דחוסה עם ה־3־ לקטם ,קבלו את הכינויים אוקםא ( ,a9) -א ז א ( 9 ) - bוקרבא-פנאם )( ,c9בהתאמה, גרעינים מקבילים בעלי טבעת משושה דחוסה עם ה-0-לקטם נקראו באופו אבאלוגי אוקםא, ( a ) -10 - )אזא (b10וקרבא-צפאם .(c)10 N, # I a, X = 0 )(10 a, X = 0 b, X = N- b, X = N- c, X = CH, c, X = CH. )(9 - 5- כדוגמאות לחומרים אבטיביוטיים "לא-קלםיים" מטיפוס זה יכולים לטמט 12 11 טהם אנאלוגים ( X = C H ) Carbacephalotin-l )(11 ,X=0 Oxacephalotm, 2 12 מצה 13 ונגזרותיה ( P S(5-15, olivanic, ) (R=CH_CH,NHCOCH 14 ועוד .כן ראוי להזכיר בהקשר זה את החומצה 15 ^ )( , c l a v u i a n i c 1 4בעלת גרעין של אוקסא-פנאם ) ,(a9אטד התגלתה כמעכב חזק של -6לקטמאזות וכבעלת פעילות םינרגיםטית עם אמפיצילין ).(lb C0-H )(14 - - 6 מכל ה א מ ו ר ל ע י ל נראה שכמה מ נ ת ו נ י ה מ ב נ ה שנחשבו עד ל פ נ י ז מ ן ק צ ר כ ה כ ר ח י י ם ל פ ע י ל ו ת ה א נ ט י ב י ו ט י ת א י נ ם כה ה י ו נ י י ם . למעשה ה מ כ נ ה המשותף ה י ח י ד ל כ ל ה ה ו מ ר י ם ה א נ ט י ב י ו ט י י ם ה -ש -ל ק ט מ י י ם ה ו א מערכת - 6ל ק ט מ י ת ב י - ציקלית בעלת קשר א מ י ד י פ ע י ל ,ה נ ו ש א ת ק ב ו צ ה ק ר ב ו ק ס י ל י ת ע ל פחמן a בעמדה א ק ם ו ־ צ י ק ל י ת ב י ח ס ל ח נ ק ו ה ל ק ט מ י . - 1.2 ה ד ר כ י ם ה ע י ק ר י ו ת ל ס י נ ת ז ה ט ו ט ל י ת של פ נ י צ י ל י ן הפביציליבים קבוצות - 7 )(1 מ א ו פ י י נ י ם ע ל י ד י המספר ה ג ד ו ל של ה ט ר ו -א ט ו מ י ם ושל פ ו נ ק צ י ו נ ל י ו ת ה נ מ צ א י ם ב מ ו ל ק ו ל ה ק ט נ ה י ה ם י ת ,ע ו ב ד ה ה מ ק נ ה למערכת רגישות כלפי מגיבים כימיים רבים. כ ו ת אלה לאתגר ר ב -ע ב י ן . ה ב י -צ י ק ל י של פ נ י צ י ל י ן הפניצילינים ניתן מ ו ר כ ב ו ת ז א ת ה ו פ כ ת את ה ס י נ ת ז ה של מ ע ר ב ד י ו ו ז ה נ ת י ח ם רק ל ס י נ ת ז ה ט ו ט ל י ת של ה ג ר ע י ן ו ל א נ ע ס ו ק ב ש י נ ו י י ם בשרשרת ה צ ד ד י ת בעמדה 6של ).(1 ל ס ו ו ג את ה ג י ש ו ת ה ט ו נ ו ת ל ה כ נ ת מ ע ר כ ו ת - £ל ק ט מ י ו ת ב י -צ י ק ל י ו ת ע ל ־ פ י הקשר ה א ח ר ו ן ה נ ו צ ר ב ת ה ל י ך ק ב ל ת ה מ ע ר כ ת )ראה תרשים CO H 2 )(21 תרשים 1 16 .( 1 - 8 - בגלל תנאים ר ג י ש ו ת ן של מ ע ר כ ו ת ב י -צ י ק ל י ו ת א ל ה יש ל ה מ נ ע מ ב י צ ו ע ש ל ב י ם ה מ ח י י ב י ם ק י צ ו נ י י ם לאתר השלמת השלד ה ב י -צ י ק ל י . שים ב ס י נ ת ז ה צ ר י כ ו ת ל ה י ו ת כאלה ש נ י ת ן למרות ג ם ק ב ו צ ו ת -ה ה ג נ ה שבהן משתמ ל ה ס י ר ן ב ת נ א י ם ע ד י נ י ם כ כ ל האפשר. ה ע נ י ן ה ר ב שיש ב ס י נ ת ז ה של ח ו מ ר י ם א נ ט י ב י ו ט י י ם 3־ ל ק ט מ י י ם ,ר ק שלוש ס י נ ת ז ו ת ט ו ט ל י ו ת של פ נ י צ י ל י ן ל י ו ת של פ נ י צ י ל י ן כ ל אחת מ ה ם י נ ת ז ו ת ה ט ו ט פורסמו עד כה. נ י ת נ ת ל א י פ י ו ן ע ל פ י הקשר ה א ח ר ו ן ה נ ו צ ר בשלב שבו נשלמת ה ב נ י ה של ה מ ע ר כ ת ה פ נ א מ י ת . ה ק ל ם י ת של פ נ י צ י ל י ן ,אשר נעשתה ע ל י ד י Sheehan e t a l . בסינתזה ) ,(1959ה ת ק ב ל ה ה מ ע ר כ ת ה פ נ א מ י ת ע ל י ד י ו ) 7 -ראה נ ו ם ח א ,15ע מ י להתקפות .(7 י צ י ר ת הקשר ה א מ י ד י ב י ן ע מ ד ו ת 4 ב ג ל ל ה ר ג י ש ו ת ה ג ב ו ה ה של הטבעת ר - $ - .ל ק ט מ י ת הסינתטית. ח ו מ ר י ה מ ו צ א ל ס י נ ת ז ה ה י ו אסטר ! -ב ו ט י ל י של ג > -פ ת א ל י מ י ד ו -מ א ל ו ן - אלדהידאט התגובה ביניהם נתנה שניים הפעולות הנותן ופביצילאמין )(22 הבאות: ה י ד ר ו כ ל ו ר י ד ).(23 אצטיל-כלוריד א י ז ו מ ר י ז צ י ה של ה א י ז ו מ ר ה ב ל ת י ר צ ו י של )(24a );b24 לאיזומר ( 1 11 אשלגני(. ס H ; הסרת האסטר ה : -ז -ב ו ט י ל י dו ל ב ס ו ף ציקליזציר .בעזרת , וקבלת ( א צ י ל צ י ה של ה ק ב ו צ ה ה א מ י נ י ת ב ע ז ר ת פ נ א ו ק ס י - ))24c((coci20CHPhלהכנתה ח ו מ ר הדי־חומצה )(24 החלפת בהמשך ה ס י נ ת ז ה ב ו צ ע ו ס ט ר א ו כ י מ י ה צ י ם ב ת ו צ ר ה ס ו פ י ; הסרת ה פ ת א ל ו א י ל מ ת ר כ כ ת )(24a האמין-הידרוכלוריד לין : נ ו ק ל י א ו פ י ל י ו ת ה ע ד י ף Sheehanל ס ג ו ר א ת הטבעת ל ק ר א ת ס ו ף ה ד ר ך מ ת ו ך א ר ב ע ת ה א י ז ו מ ר י ם ה א פ ש ר י י ם של ה ה ר כ ב ת ).(24a וקבלת j C - 11 ס N = C = N - . די-ציקלו-הקםיל-קרבו-די- ) ( l c ) vאשר ב ו ד ד כ מ ל ח — ״. ב ע ב ו ד ה מ א ו ח ר ת י ו ת ר ב ו צ ע ה ה צ י ק ל י ז צ י ה ע ״ י Sheehan ה ט ר י ט י ל ב ק ב ו צ ה א צ י ל י ת ב ו צ ע ה ע ל המערכת ה ב י -צ י ק ל י ת . 0 על החומר).(25 ־ - 9 1 1H N־b, R = B u , X = HC2 l PhOCH CONH־ c, R = B u , X 2 CONH״X = PhOCH d, R = H, •(C H ) CNH 3 5 6 CO-CH-Ph )(25 הסינתזה ה ט ו ט ל י ת של )(1974 20 של ג י ש ת ו של Bose . Firestone et a t . מהווה יישום ופיתוח ע ל פ י גישה ז א ת התבצעה ת ג ו ב ת צ י ק ל ו -א ד י צ י ה של ת י א ז ו ל י ן ע ם ק ט ן ,א ו א ק ו י ו ו ל נ ט ס י נ ת ט י ש ל ו ,שבמהלכה ה ת ק ב ל ו הקשרים 7,4 ו 6 , 5 -של המערכת ה פ נ א מ י ת )ראה נ ו ם ח א ,16עמי .(7 21 מנגנונית לומר ציקלו-אדיציה ז ו היא תגובה דו-שלבית ,ה ר י שלמען ה ד י ו ק יש ש ב נ י ת השלד ה פ נ א מ י נשלמת עם י צ י ר ת קשר .6,5 התיאזולין על י ד י תגובה בין ) (27ל ב י ן א ז י ד ו -א צ ט י ל כ ל ו ר י ד ) (26ב נ ו כ ח ו ת ט ר י -א ת י ל -א מ י ן ) (Et^Nה ת ק ב ל ב נ ז י ל בעמדות מ כ י ו ו ן שמבחינה .6,5 ) - ( ±ג ! - 6א ז י ד ו -פ נ י צ י ל א נ א ט ) (28ע ם ג י א ו מ ט ר י ה ט ר נ ס 10 -־ C0 CH Ph 2 t0 CH Ph 2 2 2 )c30 ;(29 a, X = NH 2 b, X = p-0 N-C H -CH=N4 6 2 הפיכת הבנזיל )-601-(±אזידו-פניצילאנאט ) (28לפניציליו ) (1בוצעה 19 בעזרת השיטה של Firestone et al. לתיקון הםטראוכימיה של עמדה 6 במערכות פנאמיות ושל עמדה 7במערכות צפאמיות. בשיטה זאת יש לחזר תחילה את תרכבת ה-ג>6אזידו (28) --לתרכבת 601־אמינו המתאימה ) ;(a29להכין בםים שיף ))(b29בעזרת_גן-ניטרו-בנזאלדהיד; לעשות אפימריזציה שלו לבםים שיף (30 על ידי טיפול עם פניל ליתיום ופרוטונציה בתנאים של בקרה קינטית; ולהמטיר 19 מהחומר ) (30לפניצילין . (la) G בםינתזה הםטראו-םפציפית של )Baldwin et al. (1976 מתקבלת המערכת הבי-ציקלית על-ידי יצירת הקשר בין הגפרית בעמדה 1לבין הפחמן בעמדה 2 )ראה נוםחא ,18עמי .(7 חומר המוצא לסינתזה זאת היה האסטד המתילי של החומצה האמינית ם-איזו-דהידרו-וואלין ) ,(30אשר בדחיסה עם התיאזולידין ) (31נתן את הדי-פפטיד ) .(52שלב המפתח היה פונקציונליזצית םטראו- בסינתזה המקורית ספציפית של ) (32במטרה לקבל את המערכת ה־ש־לקטמית ).(33 22 נדרשו 7שלבים להפיכת התרכבת ) (33לפניצילין ) .(34בהמטף של Baldwin — 23 תוכננה והוכנה התרכבת ) .(35בניגוד למצב ב- המחקר טל Baldwin et al. ־ -3לקטם ) (33ה ר י ב ת ר כ ב ת את ק ב ל ת ה פ ב י צ י ל י ו ).(37 11 - ) (35הקשר aהלש י ו ת ר מאשר הקשר ,bע ו ב ד ה שאיפשרה ) (36בשלב אהד ב ל ב ד ,כ פ י הנראה ד ר ך ה ם ו ל פ נ י ל כ ל ו ר י ד - 12 - 1.3 ם י נ ת ז ו ת של מ ע ר כ ו ת ק ר ב א פ נ א מ י ו ת לאתר תרכבות 9 ג י ל ו י ה ת י א נ א מ י צ י ן ) (8בשבת 1976פ ו ר ס מ ו ע ב ו ד ו ת ר ב ו ת ע ל ה נ ג ז ר ו ת מהמערכת ה ב ל ת י -ר ו ו י ה ק ר ב א פ נ ם), * ( e m - 3 8 )(carbapen-2 כ ו ל ל כמה ם י נ ת ז ו ת ט ו ט ל י ו ת של ת י א נ א מ י צ י ן 2 4 ) , ( 8א ך א י ן כמעט מ י ד ע על ס י נ ת ז ה של ת ד כ ב ו ת ה נ ג ז ר ו ת מהמערכת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת ה ר ו ו י ה (c)carbapenam)(9 ;(38 )(9c כ פ י שנאמר ל ע י ל ) ע מ י (3מ נ ג נ ו ן ה פ ע ו ל ה של ה ח ו מ ר י ם ה א ב ט י ב י ו ט י י ם ה־3־לקטמיים מ ב ו ס ם ע ל הפרעה ל ם י ב ת ז ת ה ד ו פ ן של תא ה ח י ד ק ע ל -י ד י א צ י ל צ י ה 6 ב ל ת י -ה פ י כ ה של א נ ז י מ י ם ה ח י ו נ י י ם ל ב נ י ת ה ד ו פ ן . ביוטי ה י כ ו ל ת של ח ו מ ד א נ ט י לבצע א צ י ל צ י ה כ ז א ת מ ו ת נ י ת ב ק י ו מ ו של &-לקטם פ ע י ל ,אשר ה פ ע ל ת ו י כ ו ל ה להעשות ע ל י ד י ג ו ר מ י ם ס ט ר י י ם ,א ו א ל ק ט ר ו נ י י ם . ל כ ך שאטום ה ג פ ר י ת דרוש כ ד י ל ה פ ע י ל א ת ה־3־לקטם. אין כל אינדיקציה במאמר ש פ ו ר ס ם ב 1 9 7 5 - 25 טען Lowe ש צ ר י כ ו ת להמצא משפחות חדשות של ח ו מ ר י ם א נ ט י ב י ו ט י י ם ב ע ל י 6־ לקטם פ ע י ל ו ב ע ל י ה נ ו ס ה א ה כ ל ל י ת :(a)38 ה כ י נ ו י י ם ו ה ם פ ר ו ר של מ ע ר כ ו ת א ל ה מ ב ו ס ס י ם ע ל ה כ י נ ו י ו ה ס פ ר ו ר של ה ג ר ע י ן ב ע ב ו ד ה ז א ת א ב ו משתמשים ב ס פ ר ו ר ז ה ו ל א ה ב י -צ י ק ל י פ נ א ם ).(penam) (4 ב ס פ ר ו ר של השם המלא של המערכת — - 1א ז א -ב י -צ י ק ל ו - [ 3 . 2 . 0 ] -ה פ ט א ן - 7 -א ו ן שבו א ט ו ם ה ח נ ק ן מ ק ב ל א ת ה מ ס פ ר .1 - 13 - Lowe אם אטום הגפרית א י נ ו ח י ו נ י לפעילותם ה ב י ו העלה א ת השאלה: ל ו ג י ת של ה ח ו מ ר י ם ה א נ ט י ב י ו ט י י ם ה - ^ -ל ק ט מ י י ם ,האם נ י ת ן ל ה ח ל י פ ו ב ק ב ו צ ת מתילן־ ? כ ד י ל ע נ ו ת ע ל שאלה ז א ת ה ו א נ י ס ה להכין־ מערכת ק ר ב א פ נ א מ י ת , ל מ ר ו ת שלא קרא לה בשם ז ה . ידי הסינתזה ש ל ו 2 5 ' 2 6 התבססה ע ל ה ק ט נ ת הטבעת ע ל • ש ח ל ו ף ו ו ל ף פ ו ט ו ל י ט י של ה ד י -א ז ו -פ י ר ו ל י ד י ן -ד י א ו ו המערכת הקרבאפנאמית ) (39לשם ק ב ל ת ):(40 'C0 CH Ph 2 H )(40 2 חומר המוצא לסינתזה היה ד י -ב נ ז י ל טרנם-פירולידין-5,2-די-קרבוקסילאט אשר ב ת ג ו ב ה עם מ ו נ ו ^ -ב ו ט י ל א ס ט ר של ח ו מ צ ה מ ל ו נ י ת נ ת ו את ה פ י ר ו ל י ד י ן המותמר ).(42 לאחר צ י ק ל י ז צ י ה ו ה ס ר ת ה ^ -ב ו ט י ל -א ו ק ם י -ק ר ב ו נ י ל ה ת ק ב ל הפירוליזידיו־די-אוו התקבלה ת ר כ ב ת ה ד י -א ז ו ).(43 ).(39 ב ת ג ו ב ה של ) (43עם מ ת א ו ־ ס ו ל פ ו נ י ל -א ז י ד ה ק ר נ ה של ת ר כ ב ת ז א ת ב נ ו כ ח ו ת פ נ י ל ־ א י ז ו - ),(41 - פרופיל 14 - ק ר ב א ז א ט ב ט מ פ ר ט ו ר ת הוודר לא נ ת נ ה &-לקטס ,א ו ל ם כאשר ה ב ם י ו ן ב ו צ ע ב - 7 0 ° -התקבל בעיקר תטרנם קרבאפנאם האינפרא-אדום ) (40כ פ י ש נ י ת ן היר .ל ה ס י ק מ ה ם פ ק ט ר ו ם ו מ ס פ ק ט ר ו ם ה ת ה ו ד ה ה מ ג נ ט י ת ה ג ר ע י נ י ת של ה ת ע ר ו ב ת . מ ס ק נ ת ו של Loweה י ת ה ש נ י ת ן א מ נ ם להשתמש ב ש ח ל ו ף פ ו ט ו ל י ס י ז ח ל ה כ נ ת ) ,(40א ו ל ם ה ת ו צ ר א י נ ו י צ י ב ,ל א נ י ת ן ל נ ק ו ת ו המערכת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת ה מ ת ו ח ה על י ד י כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה או ג י ב ו ש ו ל א נ י ת ן ל ק ב ל ו בטמפרטורת החדר. ממצאים אלה ה ו א לא י כ ו ל ה י ה ל ת פ ו ר את ה ת ר כ ב ת לאור ) (40ל א נ א ל ו ג ב ג ר ע י ן ס ל פניצילין. מאז ו ע ד ל פ נ י ז מ ן קצר לא פ ו ר ס מ ו ד ו ג מ א ו ת נ ו ס פ ו ת ל ה כ נ ה ט ל מ ע ר כ ו ת ק ר ב א פ נ א מ י ו ת ה נ ו ש א ו ת ק ר ב ו ק ם י ל בעמדה .3 רק ל א ח ר ו נ ה ,ב ט נ ת ,1980ם ו נ ת ז ו כמה ת ר כ ב ו ת מ ס ו ג ז ה ,ב ד ר כ י ם ש ו נ ו ת . אחת ה מ ע ר כ ו ת ש ה ו כ נ ו ר-$-.לקטם ).(45 2 7 היתה הדי-אםטר ס י נ ת ז ה זאת כללה תגובה ב י ן א ת י ל אםטר של חומצה מ ז ו -א ו ק ם א ל י ת ההידרוקםיל ) ,(44אשר ה ו כ ן בכמה ש ל ב י ם מן m-nשל הלקטם ש נ ת נ ה את ה כ ח ל ל כ ל ו ר י ד ו ח י ז ו ר ה כ ל ו ר י ד ה ת ק ב ל הלקטם ).(46 ).(47 ) (45ל ב י ן די- לאחר ה פ י כ ת ח מ צ ו ן הקשר ה כ פ ו ל - 15 של )(47 הביאו ואחריו ח י ז ו ר ה א ל ד ה י ד המתקבל ל כ ה ל ה מ ת א י ם ,ט ו ם י ל צ י ה ל ק ב ל ת ת ר כ ב ת ה ד י -י ו ד ו ) ,(48אשר ב ת ג ו ב ה ע ם ב ס י ס נ ס ג ר ה למערכת הקרבאפנאמית ) (44ת ו ך י צ י ר ת קשר 3,2של המערכת החדשה. ת ר כ ב ת ק ר ב א פ נ א מ י ת אחרת ש ה ו כ נ ה ב 1 9 8 0 - ה י ת ה ה - 3 -ק ט ו -א ם ט ר ).(49 השלמת ה מ ע ר כ ת ה ב י -צ י ק ל י ת נעשתה ע ל י ד י י צ י ר ת קשר .carbene insertion אתיל א ז ט י ד י נ ו ן ).(51a הידרוקםי-אסטר קטו-אםטר ).(53 3 ,C 4 Nבאמצעות ח ו מ ר המפתח ) (50ה ו כ ו בכמה ש ל ב י ם ,ה ח ל מ ה א צ ט א ו ק ם י - ל א ח ר ם י ל י ל צ י ה של ה ח נ ק ו )) ,(b51אשר ח ו מ צ ו ל א ל ד ה י ד התקבל ויודינציה ).(52 .(c51 ודאצטילציה התקבל הכהל ד ח י ס ה עם ב נ ז י ל -א צ ט א ט ב ת נ ה א ת ה - - 3 חמצוו הכהל והסרת ק ב ו צ ת ־ ה ה ג נ ה מהחנקו נ ת ב ו את ה ־ - 8 לאחר ח י ל ו ף ד י -א ז ו עם ק -ק ר ב ו ק ם י -ב ב ז ו -ם ו ל פ ו נ י ל א ז י ד ה - ( * -ד י -א ז ו -ק ט ו -א ם ט ר ) (50ה ד ר ו ש ל צ י ק ל י ז צ י ה : CH_Ph״CO i s ־ )(52 )(51 2 1 a, R =H, R =CH CH OAc 2 2 2 CH.OH״R =CH t R =CH CHO t Z 2 1 b , R =SiMe.Bu , 1 R =SiMe Bu , 2 16 - נת J 0 8 1 9 ) - איזומרים שונים מבחינת הםטראוכימיה בעמדות (6,3,2של ה מ ע ר כ ת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת ) (54ע ל י ד י ס י פ ו ח של - 2א צ ט א מ י ד ו -א ת א ן - ל ת ר כ ב ו ת ה ב ל ת י ־ ר ו ו י ו ת מ ט י פ ו ס ):(55 תיאול 2 2 1 H־a, R =Et, R 1 2 b, R =H, R =CH CHO 2 R =CH CH OS0 Me 2 2 2 2 a, R^Et, R =H 2 R =CH CHO 2 b, R^H, c, R*=H, 1 2 d, R =H, R =Et בשנת 1980ה ו כ נ ו ג ם ה ת ר כ ב ו ת ה ק ר ב א פ נ א מ י ו ת ה מ ת ו א ר ו ת ע ל -י ד י ה נ ו ס ח א 30 ,אשר ה ת ק ב ל ו מ ה ת ר כ ב ו ת ) (57ה מ ת א י מ ו ת ת ו ך י צ י ר ת קשר 3,2של )(56 המערכת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת : )(56 2 PhCHאו a, R=H; R =C0 R; R=Bu t 2 X 2 ״ PhCHא ו R = Bu 1 PhCHאו b, R =C0 R; R =H; R=Bu t 2 = PNBק -נ י ט ר ו -ב נ ז י ל . 2 2 ־ - 17 ב ע ב ו ד ה ז ו בעשר .נ ם י ו ן ל ה ס י ר א ת תאםטר ה ב ב ז י ל י ו ל ק ב ל את ה ק ר ב א פ נ א ם ב ע ל יל החופשי , ( R = H ,א ו ל ם ע ק ב ה י צ י ב ו ת ה מ ו ג ב ל ת של ה ה ו מ צ ה ) 5 6 פ ר ט למקרה ז ה א י ו כ ל ע ב ו ד ה המבוקשת ה נ ם י ו ו בכשל ו ה ת ק ב ל ו ר ק ת ו צ ר י פ ר ו ק . אחרת בה נעשה ב ם י ו ו ל ק ב ל מ ע ר כ ת ק ר ב א פ נ א & י ת עם ק ר ב ו ק ס י ל ח ו פ ש י . מ ו ה ר א ו י ל ה ז כ י ר שבעבר ה ו כ ן ג ם ק ר ב א פ נ א ם ) ( ,c9ל ל א כל מתמירים. 33 32 31 ש י ט ו ת ה ה כ נ ה של ת ר כ ב ת ז א ת קבוצה י י א י נ ו מאפשרות ק ב ל ת ה ו מ ר ד ו מ ה עם ק ר ב ו ק ס י ל י ת בעמדה ,3ק ב ו צ ה הנחשבת ה כ ר ח י ת ל ק י ו מ ה של פ ע י ל ו ת א נ ט י ביוטית. ה ח ו ק ר י ם ש ה כ י נ ו תרכבת זאת ד ו ו ח ו על קשיים ב ב י ד ו ד ה ו ב א י פ י ו נ ה עקב ח ו ם ר ה י צ י ב ו ת והנטיר .ה ג ב ו ה ה ל פ ו ל י מ ר י ז צ י ה . ל ס י כ ו ם הםעיןז ב מ ב ו א ה ד ו ב ס י נ ת ז ו ת של מ ע ר כ ו ת ק ר ב א פ נ א מ י ו ת ב ר צ ו נ נ ו ל ה ד ג י ש שבעת ש ה ת ח ל נ ו ב ע ב ו ד ת נ ו ה י ו 31 Moll י ד ו ע ו ת ב ת ח ו ם ז ה ר ק ע ב ו ד ו ת י ה ם של 25 .ו ש ל Lowe . ב מ ה ל ך מ ח ק ר נ ו פ ו ר ס מ ו כמה ע ב ו ד ו ת נ ו ס פ ו ת ו ה ן צ ו ט ט ו ... .־ 33,32,30,29,28,27 - .2 בעבודה ממדות - 18 העבודה זאת שני חלקים: מטרת ה ח ל ק ה ר א ש ו ן של מ ח ק ר נ ו ה י ת ה ס י נ ת ז ה ט ו נ י ל י ת פ ו ר מ ל י ת חדשה של פ נ י צ י ל י ן . חומר היעד היה ב ג ז יל פניצילין פיתוח )-6-(±אזידו-פניצילאבאט 13 . ) (1ב ד ר כ י ם י ד ו ע ו ת ) ,(58אשר מ מ נ ו נ י ת ן ל ה כ י ן ה ת כ נ י ת ה ס י נ ת ט י ת ב ע ב ו ד ת נ ו היתר! מ ב ו ס ס ת ע ל ו ה ר ח ב ה של גישה ס י נ ת ט י ת שפותחה ב מ ע ב ד ת נ ו ל ב נ י ת השלד של מ ע ר כ ו ת פנאמיות ו ע ל י י ש ו מ ה ל ה כ נ ת המערכת ה פ נ א מ י ת )(59 ).(58 )(58 ע( מטרת ה ח ל ק ה ש נ י של מ ח ק ר נ ו ה י ת ה פ י ת ו ח ס י נ ת ז ה של מ ע ר כ ו ת ק ר ב א פ נ א מ י ו ת מטיפוס 2 ),(59 לחומצה x ^Xאשרב ה ו קרבוקםילית. 1 ה ם מ י מ ן א ו א ל ק י ל R-1ה ו א ק ב ו צ ת ה ג נ ה בשעה ש ה ת ח ל נ ו ב ע ב ו ד ת נ ו ,ב ש נ ת 31 כ י ו את שלד ה ק ר ב א פ נ א ם ו ע ב ו ד ת ו של l o l 25 Loweש ד ו ו ח ע ל ק ב ל ת מ ע ר כ ת ק ר ב א פ נ א מ י ת M ) ( א ם ט ר י ת בעמדה 3ו ק ב ו צ ה מושכת א ל ק ט ר ו נ י ם בעמדה .6 ,1976ה י ו ) י ד ו ע ו ת שתי 9 c ( 4 0ב ע ל ת קבוצה ב ש נ י ה מ ק ר י ם לא נ י ת ן ה י ה להשתמש ב ת ו צ ר י ם ל ה כ נ ת ח ו מ ר י ם א נ ט י ב י ו ט י י ם ,אם ב ג ל ל ה ע ד ר ק ב ו צ ה ק ר ב ו ק - םילית )בחומר (c9 ו א ם בשל ח ו ס ר ה י צ י ב ו ת ) ת ר כ ב ת מ ע ר כ ו ת ק ר ב א פ ב א מ י ו ת מצד א ח ד , מיציו (. 4 0מ י ע ו ט המידע ל ג ב י ו ג י ל ו י התרכבת ה א נ ט י ב י ו ט י ת החשובה ,התיאבא- ) ,(8ב ע ל ת שלד - 3 , 2ד ה י ד ר ו -ק ר ב א פ נ א מ י ,מצד ש נ י ,ה ב י א ו א ו ת נ ו ל ב ח ו ר ב ס י נ ת ז ה של ת ר כ ב ו ת מ ט י פ ו ס ) (59כמטרה ל מ ח ק ר נ ו . ת י כ נ נ ו ד ר ך ס י נ ת ט י ת שתיתן כ ו ש ר ת מ ר ו ן רב ב ב ח י ר ת ה מ ת מ י ד י ם בעמדה 6ו ע ל ־ י ד י כ ר תאפשר ו י ס ו ת מ י ד ת ה פ ע י ל ו ת ה כ י מ י ת של המערכת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת . - תוצאות .3 3.1 - 19 ודייו ס י נ ת ז ה ט ו ט ל י ת פ ו ר מ ל י ת חדשה של פ נ י צ י ל י ן 3.1.1 הגנון 34 ה ס י נ ת ז ה של פ נ י צ י ל י ן ל ע י ל ,מטרת ה ח ל ק ה ר א ש ו ן של ע ב ו ד ת נ ו היתר .ס י נ ת ז ה ט ו ט ל י ת פ ו ר מ כאמור תומר היעד היה ב נ ז י ל ל י ת הדשה של פ נ י צ י ל י ן . אשר מ מ נ ו נ י ת ן ל ה כ י ן פ נ י צ י ל י ן ).19 (1 H H « ו )-6-(±אזידו-פניצילאנאט ),(58 ש רק ) (1של פ נ י צ י ל י ן ,שבו ש נ י ה מ י מ נ י ם ע ל הטבעת ה - ^ -ל ק ט מ י ת הם לאיזומר בקונפיגורציה גם בפניצילין צ י ם ,יש פ ע י ל ו ת א נ ט י ב י ו ט י ת . ) ,(1יש 3מ ר כ ז י ם א ם י מ ט ר י י ם ו ל כ ן ק י י מ ת א פ ש ר ו ת ת י א ו ר ט י ת ל ק ב ל ת 4ד י א ם ט ר א ו -א י ז ו מ ר י ם של ),(60 ),(61 ).(62 ).(58 א י ז ו מ ר י ם אלה מ ת ו א ר י ם ע ל י ד י ה נ ו ס חאות ),(28 הרצוי ) (1של ה פ נ י צ י ל י ן ה ט ב ע י ב ד ר כ י ם י ד ו ע ו ת :ה פ י כ ת ה א י ז ו מ ר - 6 , 5צ י ם לפניצילין ) (1נ ע ש י ת ע ל י ד י והידרוגנוליזה ) ( באזידו-פניצילאנאט ) ,(58כ מ ו ש נ י י ם מהם, חיזור האזידו של האסטר ה ב נ ז י ל י . י כ ו ל י ם לשמש ל ה כ נ ת ה א י ז ו מ ר ל א מ י נ ו ,א צ י ל צ י ה של ה א מ י נ ו הפיכת ה ב נ ז י ל 2 8א פ ש ר י ת ב ע ז ר ת השיטה של Firestone et al . 19 )(60 )-60-(±אזידו-פניצילאנאט לתיקון הסטראוכימיה עמדה 6ב מ ע ר כ ו ת פ נ א מ י ו ת ושל עמדה 7ב מ ע ר כ ו ת צ פ א מ י ו ת )ראה עמי .(10 של - 20־ כאשר ת י כ נ נ ו את ה ס י נ ת ז ה של ח ו מ ר ה י ע ד להשלמת ה ב נ י ה של מ ע ר כ ו ת פ נ א מ י ו ת )ראה עמי ) (58ש ק ל נ ו את ה ג י ש ו ת ה ש ו נ ו ת .(7 השלמת המערכת ה ב י -צ י ק ל י ת ע ל י ד י י צ י ר ת הקשר ב י ן ),(20 על עמי ב ח ר נ ו בגישה המבוססת על לביו c cנראה נוםחא 35 .[7ד ר ר ז א ת מ ב ו ס ס ת ע ל ט ר נ ם פ ו ר מ צ י ה שתוארה ע ל י ד י Kukolja י ד י כ ל ו ר י נ ו ל י ז ה מ ב ו ק ר ת של ה פ נ י צ י ל י ו . ) (63ה ו א ק ב ל את ת ר כ ב ת ה ד י -כ ל ו ר ו ,שאותה ה פ ר ,ב א מ צ ע ו ת צ י ק ל י ז צ י ה מ ח ז ר ת ב ע ז ר ת ב ד י ל )(64 35 — ל ח ו מ ר ה מ ו צ א ) (63ו ל א פ י מ ר שלו ): (65 ) (11כ ל ו ר י , - 21 - ה ס י נ ת ז ה של ח ו מ ר ה י ע ד כלורו-לקטם פי 35 Kukolja ) (58התמקדה ל פ י כ ר ב ה כ נ ת ה ר כ ב ת ה א ז י ד ו -ד י - ) ,(66ב ה נ ת ה ש נ י ת ן י ה י ה להשתמש בה ^ reductive c y c i i z a t i o nע ל כ ד י לקבל את ח ו מ ר ה י ע ד .()58 C1 )(58 <3N C1׳ Me le׳ C0 CH Ph 2 2 )(66 על־פי שיטה שפותחה ב מ ע ב ד ת נ ו °נ י ת ן ה ח נ ק ן של ת ו מ צ ה - 0א מ י נ י ת )(67 ל ב נ ו ת טבעת 8־ ל ק ט מ י ת ע ל א ט ו ם ו ל ק ב ל מערכת -£לקטמית מ ט י פ ו ס ).(68 H N2 C0 R 2 co n 2 )(68 )(67 = Yש י י ר של ת ו מ צ ה 0 1־ א מ י נ י ת = Xקבוצה א מ י נ י ת פ ו ט נ צ י א ל י ת 1י 2 = R ,Rק ב ו צ ו ת ה ג נ ה = Yש י י ר של ח ו מ צ ה - 0א מ י נ י ת ה נ ח נ ו ל כ ן שעל י ד י ב ח י ר ה של ח ו מ צ ה ג>-אמינית מתאימה מ ט י פ ו ס 37 ניתן יהיה להכין בדרך זאת אלקיל-תיו. מערכת -3לקטמית מ ס ו ג ת י כ נ נ ו ל ה פ ו ך את ת ו מ ר המפתח ה ז ה ) (69ב ע ל ת שתי ק ב ו צ ו ת לאזידו-די-כלורו-לקטם ו ע ל י ד י צ י ק ל י ז צ י ה מ ח ז ר ת שלו ל ק ב ל א ת ח ו מ ר ה י ע ד ב נ ז י ל פניצילאנאט )(67 ) ,(58ש א ו ת ו כ א מ ו ר נ י ת ן ל ה פ ו ך ל פ נ י צ י ל י ן )6-(+־אזידו- 1 9 ). (1 ),(66 - 22 ־ 1 R־ N, v , / Me N C0 CH Ph 2 2 )(69 י ד ו ע מהםפרות שטיפול ב ד י -א ל ק י ל -ם ו ל פ י ד י ם בלתי-םימטריים על י ד י כ מ ו ת א ק ו י ו ו ל נ ט י ת של כ ל ו ר נ ו ת ן מלה כ ל ו ר ו -ם ו ל פ ו ־ נ י ו ם ה ע ו ב ר ב ד ר ן כ ל ל שבירה unimolecularשל הקשר ב י ו א ט ו ם ה ג פ ר י ת ל ב י ן ק ב ו צ ת ה א ל ק י ל ב ע ל ת ה י כ ו ל ת הגבוהה י ו ת ר ל י צ ב מטעו ה י ו ב י . בלתי־םימטריים. םולפידים 1 הקשרים R o ב ח ו מ ר מ ט י פ ו ם ) (69ק י י מ י ם ש נ י ד י -א ל ק י ל - כ ד י ל ה פ ו ך הומר כ ז ה לתרכבת ה ד י -כ ל ו ר ו - הקשרים bו (1-לא י י פ ג ע ו . c ) (66ה י ה ,בלבד - 1aו א י ל ו ק צ ב ה כ ל ו ר י נ ו ל י ז ה של הקשרים aו 0 -ה י ה צ ר י ר ל ה י ו ת ד ו מ ה ) כ י א ם לא כ ו ה י ה חשש ש י י פ ג ע ו הקשרים aו ^ -א ו cו,(>1- בהרבה ל ע ו מ ת ק צ ב ה כ ל ו ר י נ ו ל י ז ה של הקשרים bו־.>1 וגדול ב ג ל ל ש י ק ו ל י ם אלה בחרבו כ מ ת מ י ר י ם ל א ט ו מ י ה ג פ ר י ת ב ח ו מ ר ) (69א ת ק ב ו צ ת ה ־ ק ־ מ ת א ו ק ס י -ב נ ז י ל שתשמש כ - 2 1 Rוקבוצה מתילית -כ ^ - צ פ י נ ו ש כ ל ו ר י נ ו ל י ז ה של קשר ת ה י ה ע ד י פ ה ע ל זוa של קשר bמ כ י ו ו ן ש י ו ך ה ק ר ב ו נ י ו ם ) (70ש נ ו צ ר עם שבירת קשר aי כ ו ל ל ה י ו ת מיוצב על י ד י הצורה ה ר י ז ו נ ט י ב י ת ).(71 כ ן ה נ ה נ ו ש כ ל ו ר י נ ו ל י ז ה של קשר c ת ו ע ד ף ב ה ש ו ו א ה ל כ ל ו ר י נ ו ל י ז ה של קשר dב ג ל ל ה י צ ו ב ה ר י ז ו ב ט י ב י של י ו ן ה - ק-מתאוקםי-בנזיליום. מתוכנן א ט ו ם ה ג פ ר י ת ה נ ו ש א את ק ב ו צ ת ה - £ -מ ת א ו ק ס י -ב נ ז י ל ה י ה ל ה ו ו ת ה ל ק מן המערכת ה פ נ א מ י ת ),(58 ו א י ל ו אטום ה ג פ ר י ת השני י ו ע ד ל ה י ו ת מ ר כ י ב של ק ב ו צ ה ע ו ז ב ת שתשתהרר בשלב ה צ י ק ל י ז צ י ה ל ק ב ל ת המערכת הפנאמית ).(58 )(71 )(70 • 23 - 3.1.2סינתזה טל בנזיל )-6-(±אזידו-פניצילאנאט )(58 כתומר מוצא לסינתזה של בנזיל )-6-(±אזידו-פניצילאנאט ) (58השתמשנו בתיו-וואלין )פניצ י לאמי ו . (72a,הגנו על אטום הגפרית שבו על-ידי תגובה עם ק-מתאוקסי-בנזיל כלוריד באמוניה נוזלית וקבלנו את התומר המוגן ).(85% 3ה־-£-מתאוקםי-בנזיל-תיו-וואלין )(b72 (b)72 נדחס עם ס־אתיל-תיונו- פורמאט והתיו-פורמאמיד שתתקבל כתוצאה מכר בודד כמלת די-ציקלו-הקםיל- 59 אמוניום ) .a)73 לאתר אםטריפיקציה בעזרת בנזיל ברומיד בדי-מתיל- יד קבלנו את האםטר הבנזילי ) יל תיו-פורמאימידאט ( ) .(b7358%על ידי טיפול במתיל יודיד ( .תגובה ( של ) (74עם אזידו-אצטיל כלוריד ) (i^a^cociוטרי־אתיל-אמין בטולואן נתנה תערובת של שני הטרנס 3־לקטמים ) (32%) *(75ו־) ,(18%) *(76אשר הופרדו על ידי שתי כרומטוגרפיות ,תחילה על םיליקה גיל ואחר כר על פלוריזיל. ,3 ־R )(72 )(73 2 ) OH-HN(C H a, R OCH Ph b, R n 6 2 3 2 1 2 1 a, R =R =Me, R =H 3 b, R =R =Me, R =CH C H OMe-p 4 6 2 2 3 X , R =H־) (CH־ = c, R +R 4 2 Me )(74 לשם הפשטות רק אננטיומד אחד מכל זוג רצמאטים מתואר בנוסחאות. - 25 - כמו במקרים אהרים ב ו ג ם במקרה ט ל נ ו ל א ה ת ק ב ל ו ה א י ז ו מ ר י ם ב ע ל י ם ט ר א ו - כימיה צים*. כ ע ת ה ג ע נ ו לשלב של כ ל ו ר י נ ו ל י ז ה ) r e g i o - s p e c i f i cראה תרשים .(2ט י פ ו ל בלקטמים כלורו אנאט )(75 ו ( 7 6 ) -עם 2א ק ו י ו ו ל נ ט י ם של כ ל ו ר ב 0 ° -נ ת ן את ת ר כ ב ו ת ה ד י - ) **(77ו ־ ) , * * ( 7 8בהתאמה. )(28 )-(±ט6־אזידו-פניציל- ק ב ל נ ו את ה ב נ ז י ל ) ,17%מחושב ב י ח ס ל ( 7 6 -ע ל י ד י ט י פ ו ל ב ת ר כ ב ת ) (78עם א ק ו י ו ו ל נ ט א ח ד של ב ד י ל ) (11כ ל ו ר י א ל ־ מ י מ י ב ט מ פ ר ט ו ר ת ה ה ד ר )השתמשנו ב ת נ א י ם ע ד י נ י ם רה ל מ נ ו ע ת ג ו ב ו ת ב ר צ ו י ו ת של ה ק ב ו צ ה ה א ז י ד י ת ( . כלורו-לקטם מחושב ב י ח ס ל ( 7 5 - ת i u ב א ו פ ו ד ו מ ה ב צ ע נ ו צ י ק ל י ז צ י ה מ ח ז ר ת של ה ד י - ) (77ו ק ב ל נ ו ב נ ז י ל ובנזיל ל י a j o k K - ),40% ) - 6 - ( +א ז י ד ו - 5 -א פ י -פ נ י צ י ל א נ א ט )(61 ) - 6 - ( ±א ז י ד ו -פ נ י צ י ל א נ א ט ) ,4%) (60מחושב ב י ח ס ל.(75- בדרך הסינתטית שלנו ה כ נ ו בנזיל 3 מתוך 4 ה א י ז ו מ ר י ה ה א פ ש ר י י ם טל ) 6 - ( ±־ א ז י ד ו -פ נ י צ י ל א נ א ט ] ה א י ז ו מ ר ה ר ב י ע י ה ו א ) (62שהוא ה פ ח ו ת י צ י ב מבחינה ת ר מ ו ד י נ מ י ת ו ל כ ו לא התקבל[. ניתנים להפיכה ל פ ב י צ י ל י ן . תרכבת ש נ י י ם מתוך 3ה א י ז ו מ ר י ם שקבלנו ) (60ש ק ב ל נ ו ה י א מ ע ר כ ת פ נ א מ י ת ב ע ל ת ם ט ר א ו כ י מ י ר .צ י ס ב ע מ ד ו ת ,6,5כ מ ו ב פ ב י צ י ל י ב י ם ה פ ע י ל י ם מ ב ח י נ ה א נ ט י ב י ו ט י ת . לפביציליו בלי כל שינוי בםםראוכימיה. לכן ב י ת ו להפכה ל ע ו מ ת ז א ת ת ר כ ב ת ) (28ש ק ב ל נ ו ה י א מ ע ר כ ת פ נ א מ י ת ב ע ל ת ם ט ר א ו כ י מ י ה ט ר נ ם ב ע מ ד ו ת ,6,5כ י ה ק ו נ פ י ג ו ר צ י ה ט ל ה מ י מ ו בעמדה 6ה פ ו כ ה ב ה ש ו ו א ה ל ק ו נ פ י ג ו ר צ י ה ט ל H g בפניצילינים. ת ר כ ב ת ז א ת ל פ נ י צ י ל י ו מ ח י י ב ת ל ת ק ו א ת ה ם ט ר א ו כ י מ י ה בעמדה .6 הפנאמית ה פ י כ ת ה של התרכבת ) (28ש ה כ נ ו ה י ת ה זהר .מ ב ח י נ ת ה ס פ ק ט ר ו ם ה א י נ פ ר א -א ד ו ם ,ס פ ק ט ר ו ם ה ת ה ו ד ה ה מ ג נ ט י ת ה ג ר ע י נ י ת ו ס פ ק ט ר ו ם ה מ ס ו ת ל ת ר כ ב ת ()28אשר 19 Firestone e t a t .ה כ י נ ו ב ד ר ך אחרת ו ה צ ל י ח ו ל ה פ ו ך ל פ נ י צ י ל י ן (la) Gבכמה ש ל ב י ם ,כ ו ל ל תיקון ה ם ט ר א ו כ י מ י ה בעמדה ) 6ראה עמי .(10 ע ל י ד י ה כ נ ת ת ר כ ב ת ) (28ה ש ל מ נ ו ל פ י כ ך ס י נ ת ז ה ט ו ט ל י ת פ ו ר מ ל י ת חדשה של פ נ י צ י ל י ן . ע ו ב ד ה ז א ת ל א היתר .מ ט מ ע ו ת י ת ל ג ב י נ ו ,כ י בהמשך ה ס י נ ת ז ה ב צ ע נ ו כ ל ו ר י נ ו - ה 5 - - 4מ ת י ל של כ ל א ח ד משני של הקשר ב י ו Cל ב י ן ק ב ו צ ת ה ט ר נ ם 3 -־ ל ק ט מ י ם ) (75ו . ( 7 6 ) -כ ל א ח ד מ ל ק ט מ י ם א ל ה נ ת ן ל פ י כ ך ש נ י -4 כלורו-אפימרים. *לשם הפשטות ר ק א נ נ ט י ו מ ר א ח ד מ כ ל ז ו ג ר צ מ א ט י ם מ ת ו א ר ב נ ו ס ח א ו ת . - 26 - סינתזה פניצילין החומצה ה א מ י נ י ת ז א ת ,י ח ד עם ע ב ו ד ה אחרת שבוצעה ב מ ע ב ד ת נ ו ו א ט ד במהלכה ח ו כ ן 40 מ ו ת מ ר על י ד י טבעת צ מ ן ל ו -פ נ ט א נ י ת בעמדה 2 (72 cמ מ ח י ט ו ת את כ ל ל י ו ת ה של ד ר ך ס י נ ת ט י ת ז א ת . טוטלית בדרך זאת ,ת ו ך יציאה מתרככות ש ו נ ו ת מטיפוס גוון )חומר המוצא היה ב מ ת מ י ר י ם בעמדה 2של פ נ י צ י ל י ן . נ , ( 7 2מאפשרת סינתזה - - 27 41 3.2 ס י נ ת ז ה טל מערכות ק ר ב א פ נ א מ י ו ת 3.2.1 ת כ נ ו ן ה ס י נ ת ז ה של מ ע ר כ ו ת ק ר ב א פ נ א מ י ו ת מטרת החלק ה ש נ י של מ ת ק ר נ ו היתר .פ י ת ו ת ס י נ ת ז ה של מ ע ר כ ו ת ק ר ב א פ נ א מ י ו ת 2 )X •59אשר בהן 1 ( , לחומצה ^X קרבוקםילית. הם מ י מ ן א ו א ל ק י ל ו־ 11ה ו א ק ב ו צ ת ה ג נ ה ת י כ נ נ ו ס י נ ת ז ה שתיתן כ ו ש ר ת מ ר ו ן ר ב ב ב ח י ר ת ה מ ת מ י ד י ם בעמדה 6ו ע ל י ד י כ ך תאפשר ו י ס ו ת מ י ד ת ה פ ע י ל ו ת ה כ י מ י ת של המערכת ה ק ר ב א ־ פנאמית. 1 )(59 לצורך פנאמית ת כ נ ו ן ה ס י נ ת ז ה ע ר כ נ ו א נ ל י ז ה א נ ט י ת ט י ת רחבת ) (79ה מ כ י ל ה שרשרת צ ד ד י ת של ת י א נ א מ י צ י ן של המערכת ה ק ר ב א - ) ,(8מ כ י ו ו ן ש ר צ י נ ו לפתח ד ר ך ס י נ ת ט י ת שתאפשר ל ה כ י ן ג ם מ ע ר כ ו ת כ א ל ה .ח ל ק מ א נ ל י ז ה ז ו מ ת ו א ר בתרשים .3 על־פי )(80 א נ ל י ז ה ז א ת ב ת ר נ ו כ נ ג ז ר ו ת מ ת א י מ ו ת של ח ו מ צ ה פ י ר ו -ג ל ו ט מ י ת ושל אסטר א צ ט ו -א צ ט י מערכות ) (81ל ב נ י ת השלד ה פ ח מ נ י ) (82הדרוש ל ס י נ ת ז ה של קרבאפנאמיות. ש ק ל נ ו מספר ד ר כ י ם ל ה כ נ ת ח ו מ ר י ם מ ט י פ ו ס ).(59 אחת מ ה ן ,ה מ ב ו ס ס ת ע ל י צ י ר ת הקשר ה א מ י ד י ב י ן ע מ ד ו ת 4ו 7 -בשלב ה ס ו פ י ,מ ת ו א ר ת בתרשים .4 - 28 - CHOH C=0 CHOH או אלקיל 4 תרטים in^x^x 2 - 29 - השלמת ה ב נ י ה של מ ע ר כ ת 3־ ל ק ם מ י ת ב י -צ י ק ל י ת ב א מ צ ע ו ת ס ג י ר ה של קשר 7,4 17 ב ס י נ ת ז ה ה ק ל ס י ת של פ נ י צ י ל י ן בשלב ה ס ו פ י נעשתה על י ד י Sheehan )ראה עמי .(8 ה י ה ל נ ו י ס ו ד ל ה נ י ח שהיא ת ת א י ם ב מ י ו ח ד להשלמת מ ע ר כ ו ת ק ר ב א פ נ א מ י ו ת מסוג ).(59 ב ת ר ש י מ י ם 4ו 5 -מ ת ו א ר י ם שלושת שלבי המפתח, להכנת מערכות קרבאפנאמיות מטיפוס א. ב נ י ת השלד ה פ ח מ נ י : בתכנית הסינתטית שלנו ):(59 הכנת אנאמינו־-3קטו-אםטרים ) *(82ה מ כ י ל י ם את כ ל ה פ ח מ ב י ם ו ה ק ב ו צ ו ת ה פ ו נ ק צ י ו נ ל י ו ת ה ד ר ו ש י ם להמשך ה ס י נ ת ז ה . מהם נ י ת ן ל ה כ י ן ג ם א נ א מ י נ ו -א ם ט ר י ם ב. ח י ז ו ר התרככות ]כולל ג. )(82 אמיבו-אםטרים ).(86 ו :(86)-הכנת אמינו-אםטרים מטיפוס )(89 השלמת המערכת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת )(83 ו.[(87)- ).(59 שלב ז ה כ ו ל ל ה ן את ה פ ע ו ל ו ת ה ק ש ו ר ו ת בשימוש ו ב ה ם ר ה של ק ב ו צ ו ת ה ג נ ה לקראת ה צ י ק ל י ז צ י ה ו ה ן את האמידציה ה א י ב ט ר א -מ ו ל ק ו ל ר י ת עצמה. ה ד ר ך ה ס י נ ת ט י ת ש ל נ ו מאפשרת ג ם ה כ נ ת א נ א ל ו ג י ם ט ל א נ א מ י נ ו - 3 -ק ט ו -א ם ט ר י ם ) ,(82שבהם ב מ ק ו ם ק ב ו צ ת ה א צ ט י ל ת ה י י נ ה ק ב ו צ ו ת מ ו ש כ ו ת א ל ק ט ר ו נ י ם א ח ר ו ת ]ראה על י ד י כך נ י ת ן ,ע ק ר ו נ י ת ,ל ה ג י ע למערכות למשל ,ה כ נ ת ה ת ר כ ב ת ) (99ל ה ל ו [ . ק ר ב א פ נ א מ י ו ת ב ע ל ו ת מ י ג ו ו ן ר ח ב של מ ת מ י ר י ם בעמדה .6 - 30 - דאצטילציה f (82) a, 1 2 t R =Et,R =Bu 1 1 CC^R" 2 R =Et,R =Et 1 חיזור 2 b, R =Et,R =Me חיזור 2 R =Et,R =Et 1 2 c, R =Et,R =Bu —> t -> C0 R' 2 (87) 1 2 R =Et,R =Bu CO R t 1 (83) CO-R 1 (89) 1 2 a,R =R =Et J = R = X = X = E ti׳b , jי ־- 1 - 2 =X -1— ״2=H I a,R=R =Et,X 1 2 1 2 | !צ י ק ל י ז צ י ה C0 ־ R ׳ |ציקליזציה 1 A N (88) C 0 2 ^ R C02R 1 a. R ^ P N B . X ^ E t . X ^ H 1 R =Et 1 2 b, X =X =Et 5 תרשים (79) C0 9 2 - בעבודתנו - 31 נ ת נ ו ע ד י פ ו ת ל ה כ נ ת ח ו מ ר האב ) (88של ה מ ע ר כ ו ת ה ק ר ב א פ נ א מ י ו ת ב ע ל ו ת ק ב ו צ ה ק ר ב ו ק ם י ל י ת בעמדה 3ע ל פ י שרשרת ה ת ג ו ב ו ת - ()88 •י- )•*• (86 )(87 )•*• (82 )(80 ולהכנת הומרים מטיפוס ) (59שבהם X 1 ל ה ו א א ל ק י ל ו X -ה ו א מ י מ ן ,א ו א ל ק י ל ,ע ל פ י שרשרת ה ת ג ו ב ו ת - ) • (.59י ־ ) (83־»־ י ו ת ר מאשר ).(88 )-*• (82 ).(80 צ פ י נ ו שמערכות מ ט י פ ו ס ) (59ת ה י י נ ה י צ י ב ו ת ־ 3.2.2 ב נ י ת השלד ה פ ח מ נ י : - 32 ה כ נ ת א ס ט ר י ם של לידינילידו(-3-אוקסו-חומצה -2')-2אתאוקסי—קרבוניל-5'-פירו- בוטאנואית קרבוניל-5'-פירולידינילידו(-הומצר. ) (82ושל - 2 ' ) - 2א ת א ו ק ם י - )(86 אצטית ב ד ק נ ו שתי ד ר כ י ם ת י ל ו פ י ו ת ל ב נ י ת השלד ה פ ה מ נ י ח ו מ ר המפתח ל ה כ נ ת מ ע ר כ ו ת ק ר ב א פ נ א ם י ו ת . ) *(82שבו ר א י נ ו את ד ר כ י ם אלה מ ת ו א ר ו ת בתרשים :6 תרשים 6 ה ד ר ך ה ר א ש ו נ ה מ ב ו ם ם ת ע ל ת ג ו ב ה של ת ר כ ב ו ת ב ע ל ו ת מ ת י ל ו פ ע י ל עם אימינו-אתרים קטו-אםטר ) (82aה י ה ע ל י נ ו ל ה כ י ו א י מ י נ ו -א ת ר מ ט י פ ו ם אצטו-אצטאט. ראה ]למשל ) [(91שהם א מ י ד י ם מ ו פ ע ל י ם 4 3 ׳ 4 2 כ ד י ל ה כ י ו אנאמינו-3- )(91a ו ל ה ג י ב ו עם א ת י ל ת ג ו ב ה של אסטר א צ ט ו -א צ ט י עם א י מ י נ ו -א ת ר י ם נ ו ס ת ה ע ל י ד י א ח ר י ם ד י ו ו על ה מ ב נ ה של ה ת ר כ כ ו ת ה ־ ־ 3־ א נ א מ י נ ו -ק ר ב ו ב י ל י ו ת בעמי .39 - 33 - נינו י י 0־פיפרידוו ,א ו ל ם באותם מקרים ה ו מ ר י ה מ ו צ א ה י ו ט -פ י ר ו ל י ד ו ו , ( n ,בלתי מ ו ת מ ר י ם . )93=4 94 ה לקבלת ה א י מ י נ ו -א ת ר י ם ) Etא ו )93=3 , ( n , ה נ צ ו ל ו ת ה י ו ט ו ב ו ת ה ן בשלב ה - ( R = M e ,ו ה ן בשלב הדחיסה לקבלת ה א נ א מ י נ ו -א ם ט ר י ם :(a,b,c)95 )(95 )(£3 )(94 a, n=3, R=Me b , n=3, R=Et c, n=4, R=Et טמאט ) אתיל-אוקםוניום-טטרא-פלואורו-בוראט ה נ צ ו ל ת בשלב הדחיסה של ל ת של .48% 8 0 ( בעזרת ט ד י - a _ (Etו ק ב ל נ ו את ה א י מ י נ ו -א ת ר R=Et ] [ ( 9 1 a ) ,ע ם א ת י ל א צ ט ו -א צ ט א ט ה י ת ה .24% ב מ ק ב י ל ב ד ק נ ו את האפשרות ל י י ש ם ל צ ר כ י נ ו את שיטתו של Eschenmoser ה מ כ ו נ ה .sulfide contraction v i a alkylative coupling שיטה ז ו מבוססת על ת ג ו ב ה ב י ו ת י ו -א מ י ד י ם ש נ י ו נ י י ם ל ב י ן תרכבות ג ו -ב ר ו מ ו -ק ר ב ו נ י ל י ו ת בשלב הראשוך -שלב ה א ל ק י ל צ י ה ־ ו ה ו צ א ת ה ג פ ר י ת ת ו ך י צ י ר ת א מ י ד ו י נ י ל ו ג י ,א ו אוריתאן ו י נ י ל ו ג י ,בשלב ה ש נ י . המנגנוו שהוצע 4 7 ' 4 8 47 לתגובה זאת הוא: 34 -־ יציאת ה ג פ ר י ת התבצעה ע ל פ י ר ו ב ב נ ו כ ח ו ת ת י ו פ י ל מ ט י פ ו ס ה מ ק ר י ם ה י א התרחשה ב א ו פ ן s E . P ,R 3 א ו ל ם ב ח ל ק מן ס פ ו נ ט נ י ,או על י ד י תימום בלבד. תובאו דוגמאות רבות לתגובה מסוג המקרים חומר המוצא היה 0 1־ ת י ו -פ י ר ו ל י ד ו ן ) (96ב ל ת י מ ו ת מ ר , ז ה ב כ ל ותדוגמאות נבדלו ז ו מ ז ו ב ס ו ג התרכבת ה ב ר ו מ ו -ק ר ב ו נ י ל י ת שהוגבה עם ה ת י ו -ל ק ט ם ,ובהתאם לכך בסוג אצטי. ה ת ו צ ר שהתקבל. ב א ו ת ו מאמר א י ן ד ו ג מ א ל ב י צ ו ע ה ת ג ו ב ה עם אםטר א צ ט ו - ה ד ו ג מ א ה ק ר ו ב ה ב י ו ת ר ל ע נ י נ נ ו ה י ת ה ת ג ו ב ה של מ -ת י ו ־ פ י ר ו ל י ד ו ן )(96 עם ד י -מ ת י ל -א ם ט ר של ח ו מ צ ה ב ר ו מ ו -מ ל ו נ י ת ]»)Me״ [BrCH(coת מ ת ו א ר ת בתרשים 7 ואשר נ ת נ ה נ צ ו ל ת של 91%של ה א נ א מ י נ ו -א ם ט ר ):(97 C0 Me 2 תרשים 7 ־ 35־ היינו מ ע ו נ י נ י ם ל י י ש ם שיטה ז ו ל ה כ נ ת ,(a82 אנאמינו־)3־קטו-אסטר ולשם כ ך ה י ה ע ל י נ ו להשתמש ב ש נ י מ ג י ב י ם שלא שימשו ב ע ב ר ל ת ג ו ב ה מ ס ו ג ז ה : אסטר א ת י ל י של - 5ת י א ו ק ם ו -פ ר ו ל י ו ) *(a92ו א ם ט ר א ת י ל י של 2ב ר ו מ ו - 3 - -א ו ק ם ו - t (. , E C 0 B r H 8 C : תרשים 8 ב נ ס י ו ו הראשוך ל ב צ ע ת ג ו ב ה ז א ת השתמשנו ב ת נ א י ם ש נ מ ס ר ו ע ל י ד י 47 ע ב ו ר ה ת ג ו ב ה ה מ ת ו א ר ת בתרשים :ת מ י ס ו ת של ה ת י ו -ל ק ט ם )(a92 - 3ב ר ו מ ו C H ) 2 -)כמויות 3 C H B r C 0 c 2 ( E t 0 א ק ו י -מ ו ל ר י ו ת ( ב מ ת י ל ו כ ל ו ר י ד יבש נבחשו ב ט מ פ ר ט ו ר ת ה ח ד ר ו ה ת ק ב ל משקע של ה ה י ד ר ו -ב ר ו מ י ד ה ת ר ח י ף של ה ר .י ד ר ו -ב ר ו מ י ד ) (98ב מ ת י ל ו ־ ).(98 כ ל ו ר י ד נשטף ב ע ז ר ת ת מ י ס ה מ י מ י ת ט ל א ש ל ג ו -מ י מ ו -פ ח מ ת י ) , (KHCOהתמיסה 3 ה א ו ר ג נ י ת י ובשה ע ל מ ג נ ז י ו ם ג פ ר ת י ו ה מ מ י ם נ ו ד ף ע ל י ד י ח י מ ו ם ,ת ח י ל ה ב 4 0 ° - ואח״כ ב.60°- ב מ ה ל ך ה נ ם י ו ו ה י ה ש ח ר ו ר של ג פ ר י ת . המבוקש ) (a82ב נ צ ו ל ת של 10%ב ל ב ד ב ה כ נ ת ה ת ר כ ב ת ()97ע ל י ד י 47 ל ע ו מ ת נ צ ו ל ת של לאחר ע י ב ו ד ,כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה ] % 1 9 .[Eschenmoser נ ו משערים ש מ צ י א ו ת ו של פ ח מ ו ח ו מ צ י בעמדה לאסטר ב ת י ו - aל ק ט ם השפיעה ע ל ה נ צ ו ל ת של ה ת ג ו ב ה המתבצעת ב ת נ א י ם ב ס י ס י י ם ),0(KHC- )(a92 ו א מ נ ם כאשר ה כ נ ו א ו ת ו ע ל י ד י ת ג ו ב ה של אםטר א ת י ל י של ח ו מ צ ה פ י ר ו -ג ל ו ט מ י ת ) (80aעם ש י נ ו י ו ע י ב ו ד ה ת נ א י ם ש פ ו ר ס מ ו ב ס פ ר ו ת ע ב ו ר ה כ נ ת תיו-פירולידוו, 5S2Pתוך ) (96ו ^ -מ ת י ל ־ ת י ו -פ י ר ו ל י ד ו ו . 47 4 9 - 36 - צ ע את ה ת ג ו ב ה ב נ ו כ ח ו ת ב ס י ס י ם ח ז ק י ם י ו ת ר ,(EtONaב נ ו כ ח ו ת ת י ו פ י ל נמוכה ע ו ד יותר. ,NaH ,K co 2 2 o ,CH C1 2 ע ל מ נ ת לשפר את ה נ צ ו ל ת של ה א נ א מ י נ ו - - 3ק ט ו ־ א ם ט ר ט ו ל ו א ו ,אצטוו( ה ב ר ו מ י ד ו /א ו ב ע ו ד ף של ב ס י ם , ב ד ק נ ו א ת התאמתם של מ מ י ס י ם ט ו נ י ם ו ש נ י נ ו את ה ט מ פ ר ט ו ר ה ו א ת מטר ה ז מ ו של ה ת ג ו ב ה . ) (82aע ל י ד י ב י צ ו ע ה ת ג ו ב ה ב ר י פ ל ק ם שעות ב ת ר ח י ף של נ ת ר ו מ י מ ו -פ ת מ ת י )(0 NaHC 3 - - 3 בהתאמה( ו ק ב ל נ ו את ם ד י -א ת י ל אםטר של ח ו מ צ ה וקבלנו המבנה ב , -2 )-2אתאוקםי-קרבוניל-5 -פירולידיני- ב ו ט א נ ו א י ת (a)82ב נ צ ו ל ת של .61% ה ג ב נ ו את ה ת י ו -ל ק ט ם ו ב ד י -כ ל ו ר ו -מ ת א ן .התקבל 1 א י ז ו מ ר א ח ד ב ל ב ד של אםטר א ת י ל י של לידו(3-־אוקםו-חומצה )(a82 ל ב י צ ו ע ה ת ג ו ב ה ,השתמשנו ב ע ו ד ף ט ל ל ב ס ו ף ה צ ל ח נ ו ל ה כ י ו את ה ת ו צ ר המבוקש ר 3 E 3 ) ם ר י -פ נ י ל -פ ו ם פ י ו ( או ללא ת י ו פ י ל ,ה נ צ ו ל ת היתה ע ר כ נ ו סדרה של נ ם י ו נ ו ת ב ת נ א י ם מ ט ת נ י ם : 2 N t ) , מ ו ) (92aג ם עם אםטר מ ת י ל י ו ע ם אםטר :ז -ב ו ט י ל י של - H C 3 c C 0 האנאמינו)0-־קטו־אסטרים (b82 ברומו-מלונית אנאמינו-3,1-די-א0טר r H B C 0 2 ) -ו , ( c 8 2בהתאמה .ב צ ע נ ו B r C H ( C ) ] 0 1).(99 e M , 2 [ E t 0 כ ל ה ת ו צ ר י ם ה ל ל ו שימטו א ו ת נ ו ל נ י ת ו ח והםפקטרה של משפתת ח ו מ ר י ם ז א ת )ראה ל ה ל ן ,עמי •(39 1 2 a, R =Et, R =Et 1 2 b, R =Et, R =Me 1 2 t c, R =Et, R =Bu ח ו מ ר המפתח ב ת כ נ י ת ה ס י נ ת ט י ת ש ל נ ו )ראה תרשים ,5עמי (30ה י ה ה - אנאמינו-£-קטו-אםטר * הכנו ). (82 ח ו מ ר מ ט י פ ו ס זר .כ ו ל ל את כ ל ה פ ח מ נ י ם ו ה ק ב ו צ ו ת חיי ב ר ו מ ו -א ס ט ר זה על פי המתואר בספרות t ל ג ב י ה כ נ ת .[r1B] )BrCH(C0. 2 37 - הדרושים ל ב נ י ת מערכת ק ר ב א פ נ א מ י ת . הפונקציונליות לפי ת כ נ י ת נ ו היה צריך ח ו מ ד ז ה לשמש ה ן ל ה כ נ ת מ ע ר כ ו ת ק ר ב א פ נ א מ י ו ת מ ו ת מ ר ו ת בעמדה 6ו ה ן ל ה כ נ ת ח ו מ ר ה א ב ) (88ב ע ל ש נ י מ י מ נ י ם בעמדה ז א ת . כ ד י להשתמש ב ח ו מ ר מ ם ו ג )(82 ל ה כ נ ת מ ע ר כ ת ק ר ב א פ נ א מ י ת )) (88ראה ת ר ש י מ י ם 5ו ( 9 -ה י ה ע ל י נ ו לבצע ד א צ ט י ־ ל צ י ה של )(82 ו ל ק ב ל א נ א מ י נ ו ־ א ם ט ר מ ט י פ ו ם ).(86 החלטנו לבצע את הדאצטילציה ע ל ־ ה א נ א מ י נ ו ־ & ־ ק ט ו -א ם ט ר ) (82cב ע ל אםטר ! -ב ו ט י ל י ,ל ק ב ל א ת ב ח י ר ת האםטר ה ־ 1 -ב ו ט י ל י )(a86 ו ל ח ז ר ו ל א מ י נ ו -א ם ט ר .(a)87 הסרתו בשלב ה מ ת א י ם ב ל י ל פ ג ו ע באסטר ה א ת י ל י . C0 Et האנאמינו־אםטר נ ו ע ד ה לאפשר את C0 Et 2 2 )(87a )(88a תרשים 9 ב צ ע נ ו את ה ד א צ ט י ל צ י ה של ה ת ר כ ב ת ) (82cע ל י ד י שימוש ב נ ת ר ן א ת א ו ק ס י ד באתאנול ו ק ב ל נ ו את ה ת ו צ ר המבוקש .(a)86 - 38 - הסתבר ש ת ו צ ר -ה ל ו א י ה ע י ק ר י ב ת ג ו ב ה ז א ת היון ) ,b(86שבו נ ו ס ף ע ל מנםיונותינו נ י ס י נ ו ל מ נ ו ע תגובה ב ל ת י -ר צ ו י ה זאת ה ד א צ ט י ל צ י ה הלה ג ס ט ר נ ם -א ם ט ר י פ י ק צ י ה . ע ל ־ י ד י שימוש ב א ש ל ג ו ^ -ב ו ט א ו ק ם י ד ב ^ -ב ו ט א נ ו ל ) ב מ ק ו ם נתרן״ א ת א ו ק ם י ד באתאנול(, נ י ס י נ ו ג ם להשתמש א ו ל ם ב ת נ א י ם א ל ה כ ל ל לא ה י ת ה ד א צ ט י ל צ י ה . ב ב ס י ס האשלגו ב ת ע ר ו ב ת של מ י ם ו ט ט ר א -ה י ד ר ו -פ ו ר א ו ל ב י צ ו ע ה ד א צ ט י ל צ י ה ,א ו ל ם א ז ח ל ה כ נ ר א ה ג ם ה י ד ר ו ל י ז ה של האםטר ה א ת י ל י . 1 ל ס ו ג ה ב ס י ס ]השתמשנו ^,KOH ,KOBU " ,NaOEt ו ל ט מ פ ר ט ו ר ה שלה 2 הסתבר שהתגובה רגישה מאד הו ) [Ba(OHו ה ו למשך ה ת ג ו ב ה ) נ י ס י נ ו ת ח ו מ י ז מ ו ב י ו 5ד ק ו ת ל 6 -שעות ו ת ח ו מ י ט מ פ ר ט ו ר ה ב י ו 20ל 8 0 -מ ע ל ו ת ; הסתבר שזמו ו ט מ פ ר ט ו ר ה ג ב ו ה י ם מ ע ל י ם את ש י ע ו ר ה ט ר נ ס ב ע ו ד שללא ה י מ ו ם א י ו כמעט ד א צ ט י ל צ י ה ( . אםטריפיקציה, והטמפרטורה )(50° ה ת ג ו ב ה ) 20ד ק ו ת ( | ה א ת י ל י של ע ל -י ד י בקרה של משך י כ ו ל נ ו ל ה ג י ע למצב שבו ה ת ק ב ל האםטר , ־ - 2 ) 2א ת א ו ק ס י -ק ר ב ו נ י ל - 5 -פ י ר ו ל י ד י נ י ל י ד ו ( -ח ו מ צ ה א צ ט י ת )(a86 ב נ צ ו ל ת של 41%ו נ ו ת ר ו ק ר ו ב ל -30%מ ה ו מ ר ה מ ו צ א ) ,(c82ש א ו ת ו נ י ת ו ה י ה לבודד ה נ צ ו ל ת ה מ ב ו ס ס ת ע ל ח ו מ ר ה מ ו צ א ש ה ג י ב ה י ת ה ל פ י כ ך .56% ו ל ה ג י ב מהדש. הפסקת ה ת ג ו ב ה במצב ז ה ה ב י א ה ל כ ך שכמעט לא ה י ה ת ו צ ר ט ד נ ס -א ט ט ר י פ י ק צ י ה . נ י ס י נ ו ג ם ל ק ב ל א ת ה א נ א מ י נ ו -ד י -א ם ט ר ) (86aב א ו פ ו י ש י ר מ ה ת י ו -ל ק ט ם )a92בשלוש א. בתנאים ש ת ו א ד ר כ י ם שונות( : ת ג ו ב ת Eschenmoserעם אםטר ^ -ב ו ט י ל י של ח ו מ צ ה ב ר ו מ ו -א צ ט י ת ו ר 4 7 ע ב ו ר ה ד ח י ס ה של ת י ו פ י ר ו ל י ד ו ו - לא ק ב ל נ ו את התוצר ב ל ת י -מ ו ת מ ר ) (96ע ם ב ר ו מ ו -א ם ט ר ז ה : המבוקש ) (86aכאשר ב צ ע נ ו א ת ה נ ם י ו ו ע ל פ י ה ת נ א י ם ש פ ו ר ס מ ו ) ד ח י ס ה עם ה ב ר ו מ ו -א ס ט ר ב ט מ פ ר ט ו ר ת החדר ל ק ב ל ת ה י ד ר ו -ב ר ו מ י ד מ ט י פ ו ס ) (98ו ה ו צ א ת ה ג פ ר י ת ע ל י ד י ר י פ ל ק ס במשך 24שעות ב ת נ א י ם ב ס י ס י י ם ו ב נ ו כ ח ו ת ט ר י -פ נ י ל -פ ו ם פ י ו ( ,י א ף לא בקםילו כאשר השתמשנו ב מ מ י ם א ח ר ) ,(DMFב ב ס י ס א ח ר ) (DBNו ב ז מ ך ממושך י ו ת ר ) 48שעות ר י פ ל ק ם ( . Wittigתגובת. h P 3 C H C = P 2 0 t u B : ת ג ו ב ו ת כאלה י ד ו ע ו ת מ ו ה ס פ ר ו ת ר ק ע ב ו ר ת י ו -א י מ י ד י ם ,א ך לא עבור עלינו 5 1 תיו-לקטמים . כ ד י ל י י ש ם א ת ת ג ו ב ת Wittigל צ ר כ י נ ו ה י ה לעשות ת ח י ל ה א צ י ל צ י ה של ה ח נ ק ו ב ת י ו -ל ק ט ם )(92a ח ו מ ר מ ט י פ ו ס ).(100 ולקבל לא ה צ ל ח נ ו לבצע א צ י ל צ י ה עם ט ר י -פ ל ו א ו ר ו - א צ ט י ל ,א ו עם ב נ ז ו א י ל ,ו ל כ ו ג ם לא י כ ו ל נ ו ל נ ס ו ת את ת ג ו ב ת .Wittig נ י ס י נ ו לבצע א ת ת ג ו ב ת Wittigג ם י ש י ר ו ת ע ל ה ת י ו -ל ק ט ם - 39 - ג. ת ג ו ב ה ב ת נ א י carbeneעם אםטר - 1ב ו ט י ל י של חומצה ד י -א ז ו -א צ ט י ת 1 ) N^H^c^Buניםינו אצטאט 5 2 ׳ 5 3 ל ב צ ע את ה ת ג ו ב ה עם ק ט ל י ז ה של רודיום(- : א ו ל ם לא תתרחשה כ ל ת ג ו ב ה . מ כ י ו ו ן שלא ה צ ל ח נ ו ל ה כ י ו א ת ה א נ א מ י נ ו -ד י -א ס ט ר ) ( 8 6 aי ש י ר ו ת מהתיו- לקטם ) (92aנ א ל צ נ ו ל ה כ י נ ו ע ל י ד י ד א צ ט י ל צ י ה של ר .א נ א מ י נ ו ־ - 3ק ט ו -א ם ט ר ),(82c כ פ י שתואר בעמי .38-37 ה מ ב נ ה של ה ת ר כ כ ו ת ר - 3 - ,א נ א מ י נ ו -ק ר ב ו נ י ל י ו ת א נ ו מ צ י ע י ם ש ר .א נ א מ י נ ו ־ 3־ ק ט ו -א ס ט ר י ם ) (82הם ב ע ל י ה מ ב נ ה ה מ ת ו א ר ב נ ו ם ח א ,Aכ ל ו מ ר ,בעלי ג י א ו מ ט ר י ה צ י ם ב י ן הקבוצה ה א מ י נ י ת ל ב י ן הקבוצה הקטונית, ב ע ו ד שהקבוצה ה א ם ט ר י ת נמצאת בעמדה ט ר נ ס י ח ס י ת ל א מ י ן ה ש נ י ו נ י : - 40 - ההברה שהקשר מבבה כ ז ה מאפשר קשר מ י ט ב י ביו ה א מ י ו ל ב י ו ה ק ר ב ו נ י ל ה ק ט ו נ י . ה מ י מ ב י ה ו א אםבם עם ה ק ט ו ו )ראה בוםהא (Aו ל א ע ם האםטר ) ר א ה ב1םחא CB מתבססת ע ל ה ש ו ו א ה ביו ה ב ת ו נ י ם ה ם פ ק ט ר ל י י ם של ה ת ו צ ר י ם ש ק ב ל ב ו ב ע ב ו ד ה ז א ת ) 7ה ש ו ר ו ת ה ר א ש ו נ ו ת בטבלא (1ו ש ל ה ו מ ר י ם ד ו מ י ם ה מ ת ו א ר י ם ב ס פ ר ו ת ) ש ו ר ו ת 8 ו א י ל ך בטבלא .(1 )a,b,c82נראות ב ס פ ק ט ר ו ם ה א י נ פ ר א -א ד ו ם של ה ה ר כ ב ו ת 4בליעות חזקות ( 1 אבו מיחסים ב א ז ו ר ש ב י ו 1540ל ב י ו 1740ס ״ מ ־ )ראה ש ו ר ו ת 3-1בטבלא .(1 את ה ב ל י ע ו ת ה ל ל ו כ ד ל ק מ ו : 1 1740ם ״ מ ־ -ה ק ר ב ו נ י ל של ה ק ב ו צ ה ה א ס ט ר י ת ע ל הטבעת המחומשת.1 - _ - n M 0 ~ 1 6 8 5ה ק ר ב ו ב י ל של ה ק ב ו צ ה ה א ס ט ר י ת ה מ צ ו מ ד ת עם הקשר ה כ פ ו ל .c=C ~1600 -ס"מ _1 ה ק ר ב ו נ י ל של ה ק ב ו צ ה ה ק ט ו נ י ת ה מ צ ו מ ד ת עם הקשר ה כ פ ו ל ,c=Cו ה ק ש ו ר בקשר מ י מ נ י עם m-n . 1 1540ם ״ מ ־ -הקשר ה כ פ ו ל .c=cה ב ל י ע ו ת של ה א ם ט ר י ם ה ר ו ו י י ם י-רויים 1645 )> 1700 נילים אלה. ) 1 7 0 0 < < ס ״ מ ( ושל האםטרים ה־-0,8 - 1 v - 1 ם ״ מ ( מופיעות בתדירות הרגילה עבור קרבו- v במאמרים המתארים את ה כ נ ת התרככות ר.־8־אנאמינו-קרבוניליות ה מ ו פ י ע ו ת ב ש ו ר ו ת 8ו א י ל ך ב ט ב ל א 1לא מ צ א נ ו ה ת י ח ם ו ת ל ב ל י ע ו ת ב ת ד י ר ו ת 1 ה נ מ ו כ ה מ 1630-ם ״ מ " ) ה ב ל י ע ו ת מ צ ו י נ ו ת במאמרים ,א ו ל ם ב ר ו ב המקרים ב ל י ליחס אותו לקבוצה פ ו נ ק צ י ו נ ל י ת זאת א ו את ה ס פ ק ט ר ו ם ה א י נ פ ר א -א ד ו ם של 15 56 אחרת (. Cromwell et al. ניתחו 3־ א נ א מ י נ ו -ק ט ו נ י ם ו ע ל פ י מימצאיהם קבוצה א מ י נ י ת הנמצאת בעמדה gשל ק ט ו ו - 0 , 3ב ל ת י -ר ו ו י מ ו ר י ד ה א ת ת ד י ר ו ת ה ב ל י ע ה של 1 ה ק ר ב ו נ י ל ב 2 0 -ע ד 80ם ״ מ " . כ מ ו כ ו הם ה ו כ י ח ו שהבליעה ב א ז ו ר של 1 1570-1540ם ״ מ " נ ו ב ע ת מקשר c=Cשל ש ־ א נ א מ י ב ו -ק ט ו ב י ם . מהקר ז ה מאשר 1 א י פ ו א את ה י ח ו ס ש נ ת נ ו ל ב ל י ע ו ת ב ת ד י ר ו ת נ מ ו כ ה מ 1 6 3 0 -ם ״ מ " ב ת ר כ ב ו ת )(a,b,c82 אחרות א ה עמי ( ) 8 3 ו (106)-שהכנו ) ש ו ר ו ת 4-1בטבלא (1 ) ש ו ר ו ת 12-8בטבלא .(1 ובמערכות 3-אנאמינו-קטוניות כאשר ב צ ע נ ו דאצטילציר .של א נ א מ י נ ו ־ 3־ ק ט - 1 ( ק ב ל נ ו את ה א נ א מ י נ ו -א ם ט ר י ם ( )<a,t86שורות ) 7 , 6 1 בטבלא ,(1שבהם יש ר ק ב ל י ע ה א ח ת ב ת ד י ר ו ת נ מ ו כ ה מ 1 6 3 0 -ם ״ מ " ,ו מ ק ו ר ה ה י י ב ל ה י ו ת הקשר ה כ פ ו ל .C=c 1 ה ת ד י ר ו ת של הקשר ה כ פ ו ל c=Cה י א ביו 1570לביו 1603ם ״ מ " ע ב ו ר כ ל ה א נ א מ י נ ו -א ם ט ר י ם ש א י ו ב ה ם ק ט ו ו al . 56 Cromwell et ) ש ו ר ו ת .(18-13 ,7-5 מ צ י י נ י ם ג ם העדר ב ל י ע ה של NHב א ז ו ר של ^ 3 3 0 0 ס״ז - 41 o 5> n H N M <t in vO N a ft. t O O l O H N M ^ m i O S M T t i O i n ^ N N N ^ ^ f m N ^ ' ^ • ׳t ׳t t ״1 ^ t m 1 n ^ , rz ft. U S> II « ־ 1 r u rr o ci n. o O CI ft. O / ־ r— O ft. r ft. נ׳ ת ft. r x a ft. oS *- o ״o r e •זr- r־ n ft. r;ג ־ ! דo י- o ת r / ־־/. o o o o o o o •לי •גי •גי• •גיr-» o o C 1/1 i n 1/1 1/1 > מvo vo o o v O L n t n o o m t n - ^ l O M n O l N O M O l O m m m m L o v o m m v o * O O u >־o m o o o o o <C VO lO O vo vO VO vO vO VO vO vO O O O 1^ s^ 00 CTi O CM in 0 O LO O O LO o 01 co co 00 i n m VD o o> * * * * * * in in 1 o o o H N vO M M M a: s׳ tn tn tn a ג: י׳j \ a *־ יי.r> 1 ii. 1־ n a r• LO O 1 1-1 CM I ~ l~ O O O O O L O O O O O o o i n o t ^ v o o o o m c M v o 1-׳-1׳tncMCM(Ntntntntn tntntntntntntntntntn * * * * * o O vO O VO O LO i n tn H t n t n N tn tn tn tn to CM CM 1 1 1 1 1 1 1 !- וo in o vo o f- •!ו- וo inin1-o• O1C0 00 N N N N N N N +J +J EC 4-> 00 • CM I o •גי CM <N1 COMOOtMH N CO ^ \C O H H H H H I o cr> r—t tn tn tn tn tn K I vO VO VO V O VO vO «־1 ג: I in in in LO in o LO *י •גיin v o v o o o t>« 00 vO VO vO o in o ז יm in r-• r-~ •יו ••ני •ני •ג I vo vo L0 t•^ v o i n 00 o CM en vo LO t~» 00 M 0 0 HHOlOlOiWHINN 0 0 ^ *4 tn N N t n c M ^ r t M t n M C M c M + J •P W t t l M O B U M (M CM CM (N CM CM CM o o o i o o o u u u• u u u EC £ DC ffi£ 3 3 E C £ EC. £ P P CO •p 03 ws W ג w ta •P •P CQ (M CM CM CM CM < ג0 o O OO O O CM ( M CM O O O OO S 2 CM CM CM O U CM u u u u u גב 3נ U U U E C E C U U K O O O O P 0 0 0 0 0 < U < D - P + J - P 3 uuuufflaw tn t n tn tn (M CM CM g g g g ou ou pu c r־ n /ד c +j +j o w tu 2 ni xi ןu l v o l ^ w|,o N[N|CM|0|01|V0|V0 001 co I co I r-11 100100 EG E C uuuuusswwwoa tnmtntntn(McMcMcM(M(M 3 ם ג2 כ5 ב2 5 3 0 0 0 0 0 0 u u u u u u u u u u u ים - 42 - ב ג ל ל הקטר ה מ י מ נ י . לטענתנו ב ל י ע ה ז ו התרחבה ו י ר ד ה ל ס ב י ב ו ת 3000ם ״ מ שם ה י א מ ת מ ז ג ת ע ם ה ב ל י ע ו ת של .C-H )(a,b,c82 , נ ר א ה ל נ ו שמצב ד ו מ ה ק י י ם ג 0ב ה ר כ ב ו ת ) ש ו ר ו ת 3-1בטבלא 1ש ה כ נ ו ושבהו הקשר ה מ י מ נ י ה ו א ע ם קטוו( . הסרת ה ק ט ו ו ע ל י ד י ד א צ ט י ל צ י ה של ה ־ ש -ק ט ו -א ם ט ר י ם מ ט י פ ו ס ) (82מ ו ב י ל ה ל א ם ט ר י ם מ ט י פ ו ס )(86 ) ש ו ר ו ת 7-6בטבלא (1שבהם הקשר ה מ י מ נ י של mi-nה ו א עם ק ר ב ו נ י ל א ם ט ר י ו ל א עם ק ר ב ו נ י ל ק ט ו נ י , .im-n ו ל כ ו נ ר א י ת ה י ט ב ה ב ל י ע ה של ב ס פ ק ט ר ו ם ה ת ה ו ד ה ה מ ג נ ט י ת ה ג ר ע י נ י ת של ה ת ר כ כ ו ת ה מ כ י ל ו ת & -ק ט ו -א ם ט ר בשרשרת ה צ ד ד י ת מ ו פ י ע ה א ו ת של ה מ י מ ו שעל ה ח נ ק ו בשדה נ מ ו ך מ א ד )•(ppm56>ll. מצב זה ק י י ם ה ו בתרכבות ש ה ו כ נ ו ע ל י ד נ ו ב ס פ ר ו ת ) ש ו ר ו ת 10-8ב ט ב ל א .(1 שנזכרו מימני חזק. ) ש ו ר ו ת 4-1בטבלא (1ו ה ו ב ת ר כ ב ו ת ע ו ב ד ה ז ו מ צ ב י ע ה ע ל ק י ו מ ו של קשר ג ם ב ת ר כ ב ו ת ה מ כ י ל ו ת ק ט ו ו ב ל ב ד ) ש ו ר ו ת ,(12-11א ו ד י -א ם ט ר ( בשרשרת ה צ ד ד י ת מ ו פ י ע מ י מ ו זר .בשדה נ מ ו ך מ א ד ).(ppm9.62>6 )14,13,5טורות ב א נ א מ י נ ו -א ס ט ר י ם ב ה ם הקשר ה כ פ ו ל מ צ ו מ ד ר ק ל ק ב ו צ ה א ם ט ר י ת א ח ת ) ש ו ר ו ת ,7,6 ר פחות ) ,(ppm7.83>6א ו ל ם ע ד י י ו ( ב ס ד ר ג ו ד ל ה מ צ ב י ע ע ל מ צ י א ו ת ו של קשר מ י מ נ י 5 6 .קשר מ י מ נ י ק י י ם א י פ ו א ב כ ל ה ת ר כ כ ו ת ה מ ו פ י ע ו ת בטבלא ,1א ו ל ם י ט ה ב ד ל ב י כ ר ב י ו ת ר כ ב ו ת שבהו קשר ז ה ה ו א עם ק ר ב ו נ י ל ק ט ו נ י ,ל ב י ו ת ר כ ב ו ת שבהו הקשר ה מ י מ נ י ה ו א עם ק ר ב ו נ י ל א ם ט ר י . האיזומר ה י צ י ב של ת ר ב ב ו ת 3־ א נ א מ י ב ו -ק ר ב ו נ י ל י ו ת ה ו א ה א י ז ו מ ר בעל ג י א ו מ ט ר י ה צ י ם ב י ו ק ב ו צ ת m-nל ב י ו ה ק ר ב ו נ י ל . נ ו ב ע ת מהאפשרות ל ק י ו מ ו של קשר מ י מ נ י ב י ו ב ת ג ו ב ת ה ד א צ ט י ל צ י ה )ראה עמי תוצרים ) 8 6 י צ י ב ו ת ו של א י ז ו מ ר ז ה 57 m-nל ב י ו ה ק ר ב ו נ י ל .מסיבה זאת 3 8ש ל אנאמינו( - 8 -ק ט ו -א ס ט ר ) (c82מ ת ק ב ל י ם ( a , bב ע ל י ג י א ו מ ט ר י ה צ י ם ב י ו ה א מ י נ ו ל ב י ו האסטר ,למרות שבחומר ה מ ו צ א ) (82cהקשר ה מ י מ נ י ה ו א עם ה ק ט ו ו ו ה י ח ס ב י ו ה א מ י נ ו ל ב י ו האםטר ה ו א ה י פ ו ך ד ו מ ה של ה ג י א ו מ ט ר י ה לאהד ד א צ ט י ל צ י ה ד ו ו ח ג ם ע ל י ד י טרנס. 44 Oishi et a l . ב ט ב ל א 1מ ו ב א ג ם ה ה י ס ט ה כ י מ י של ה מ י מ ב י ם ה א ל י ל י י ם ב ה ר כ ב ו ת ש ה כ נ ו )7-1שורות ( ו ב ת ר כ ב ת )(101 )שורה (17שהוכבר .ע ל י ד י 55 al . H o r i i et ואשר בה ה ו כ ח ו ק י ו מ ם של קשר מ י מ נ י ו ג י א ו מ ט ר י ה צ י ם ב י ו האםטר ל ב י ו ה א מ י ו . מ נ ת ו נ י ם א ל ה נראה ה ב ד ל משמעותי ב ה י ס ט ה כ י מ י של ה מ י מ נ י ם ה א ל י ל י י ם כאשר יש ק ב ו צ ת א ל ק א ו ק ם י -ק ר ב ו נ י ל ב ק ר ב ת ם ) ש ו ר ו ת (5-1ל ע ו מ ת ה ה י ס ט ה כ י מ י של ה מ י מ נ י ם CO ה א ל י ל י י ם בהעדר ק ב ו צ ה כ ז א ת ב ס מ י כ ו ת א ל י ה ם ) ש ו ר ו ת Howard et a l . .(17,7,6 ה כ י נ ו את ה ת ר כ ב ת ) ,(102שבה א י ך א פ ש ר ו ת לקשר מ י מ נ י . על סמך השוואה ב י ו - 43 - ס ט ה כ י מ י של ה מ י מ נ י ם ה א ל י ל י י ם ב ה ר כ ב ת m ( p p ש ל 55 al . ) ( ) (ppm3.09=5102שלהם ו ב ת ר כ ב ת H o r i i et הם ה ג י ע ו למסקנה שהגיאומטריה על הקשר ה כ פ ו ל ב ( 1 0 2 ) -ה פ ו כ ה ל ז ו של ).(101 טענתנו: ע ב ו ד ה ז א ת מאשרת ל פ י כ ך את כ ל ע ו ד הקשר ה כ פ ו ל מ ו ת מ ר 4פ ע מ י ם ק י י מ ת ק ב ו צ ת א ל ק א ו ק ם י -ק ר ב ו נ י ל ב ק ר ב ת ה מ י מ נ י ם ה א ל י ל י י ם ) ש ו ר ו ת 5-1ב ט ב ל א (1ו ה י א נמצאת א ז בעמדה ט ר נ ס יחסית .m-b ל ע ו מ ת ז א ת ,ל א ח ר ה ד א צ ט י ל צ י ה ) ש ו ר ו ת 7,6בטבלא (1ע ו ב ר ת ק ב ו צ ת ה א ל ק א ו ק ס י -ק ר ב ו נ י ל למצב צ י ם ב י ח ס לקבוצת ה ו כ ח ה ס ו פ י ת של ה מ ב נ ה שאותו א נ ו מ י ח ס י ם ה בקרני X ) הראתה שאכו ה ק ר ב ו נ י ל ה ק ט ו נ י ראה צ י ו ר .1 \.m-r ל א נ א מ י ב ו - 8 -ק ט ו -א ם ט ר י ם )(82 שנעשתה ל ת ר כ ב ת .(a82 בדיקה זאת ) ו ל א ה ק ר ב ו נ י ל ה א ם ט ר י ( נמצא ב ק ר ב ת .mi-n - 44 - .CIO )08 .C5 .ש4 9 4 C3 .017 CIS on Cli 1 ציור ־ - 45 3.2.3 ח י ז ו ר ה ת ר כ כ ו ת )(86 ו:(82)- ה כ נ ת אסטר ! -ב ו ט י ל י ס ל ) - 2י - 2א ת א ו ק 0י - ק ר ב ו נ י ל-י)-5פי ר ו ל י ד י נ י ל ( -ח ו מ צ ה א צ ט י ת ;(a87 הכנת אסטרים א ת י ל י י ם < של ־ - 2 ) 2א ת א ו ק 0י -ק ר ב ו נ י ל - 5 ' -פ י ר ו ל י ד י נ י ל ( -ה ו מ צ ר ,ב ו ט א נ ו א י ת )(a83 ושל ) - 2י - 2א ת א ו ק ס י -ק ר ב ו נ י ל -י - 5פ י ר ו ל י ד י נ י ל ( - 3 -ה י ד ר ו ק ס י -ח ו מ צ ר .ב ו ט א - נ ו א ל ת );(a89 נ ט י ו ו ל ה כ נ ת אםטר א ת י ל י של 2 ' ) - 2א ת א ו ק ס י -ק ר ב ו נ ל ל -י - 5 - בוטאנואית פירולידיניל--(2אתיל-חומצה )(b83 ל א ח ר ש פ ת ר נ ו א ת ה ב ע י ה של ב נ ל ת השלד ה פ ח מ נ ל נ ל ג ש נ ו לשלב הבא: חיזור ו(89)- ה ת ר כ כ ו ת )(86 ו , ( 8 2 ) -במטרה ל ה כ ל ו א מ ל נ ו -א ם ט ר ל ם מ ט ל פ ו ם )(83),(87 ה ד ר ו ש י ם להמשך ה ם י נ ת ז ה של ה מ ע ר כ ו ת ה ק ר ב א פ נ א מ י ו ת )(59 תרשים ,5ע מ י .(30 הקרבאפנאמיות )ראה ו(88)- ב ח ר נ ו ל ה כ י ו ת ח י ל ה א ת ח ו מ ר ה א ב ) (88של ה מ ע ר כ ו ת ) (59ה מ ה ו ו ת מטרה ל ע ב ו ד ת נ ו . מ י ב ו -א ם ט ר ) ) (a87ר א ה תרשים 5עמי , ל פ י כ ך ה ת ח ל נ ו ב ח י ז ו ר של א נ א מ י נ ו - 30ו ת ר ש י ם 9ע מ י , .(37 ה ח י ז ו ר של הקשר ה כ פ ו ל ב ת ר כ ב ת ) (86aנעשה ב ת ג ו ב ה ק ט ל י ט י ת ,כאשר ו ה מ מ י ם ה י ה ח ו מ צ ת ח ו מ ץ ה ת ק ב ל ו ש נ י א י ז ו מ ר י ם של . ) ,(a87ב י ח ם של 1:15ו ב נ צ ו ל ת כ ל ל י ת של .80% ה א י ז ו מ ר ה ע י ק ר י ה י ה )(,103 ש ב ו ה מ י מ ו בעמדה י 5נמצא במצב ט ר נ ם ב י ח ס ל ק ב ו צ ה ה א ס ט ר י ת בעמדה י ) 2ראה תרשים .(10 נ י ת ך ל ה נ י ח שהדרגה ה ג ב ו ה ה של ם ט ר א ו ס פ צ י פ י ו ת ב ה י ז ו ר נ ו ב ע ת מ נ ו כ ה ו ת ה של ק ב ו צ ת ה א ת א ו ק ם י -ק ר ב ו ב י ל ע ל הטבעת המהומשת. עובדה ז ו גורמת ל כ ך ש ה ה י ד ר ו ג נ צ י ה מתבצעת ב ע י ק ר מ צ י ד ו ה נ ג ד י של הקשר ה כ פ ו ל ,צ ד שבו א י ו הפרעה ע ל י ד י ק ב ו צ ת ה א ת א ו ק ם י -ק ר ב ו נ י ל . ה ם ט ר א ו כ י מ י ה של ת ו צ ר י ה ח י ז ו ר נ ק ב ע ה ע ל ס מ ך נ י ת ו ח ה מ ב נ ה של ה מ ע ר כ ו ת ה ק ר ב א פ נ א מ י ו ת )(137 ל ה ל ו ,עמ« .(66 ו(138)- )ראה ה א י ז ו מ ר ) (103שימש א ו ת נ ו להמשך ה ד ר ך ה ס י נ ת ט י ת )ראה ס ע י ף .(3.2.4.1 תרשים 10 46 -־ כדי להכיו אמיבו-אםטר מטיפוס ) (83הדרוש להכנת מערכת קרבאפנאמית ) (59מותמרת בעמדה 6היינו צריכים לחזר את הקשר הכפול של אנאמינו-3-קטו־ אסטר מסוג )) (82ראה תרשים ,5עמי 30וכך תרשים :(11 )(59 1 )(82a )(105 = xשרשרת צדדית = Xמימו או אלקיל בעלת 2פהמנים = Xאלקיל תרשים 11 הקשר הכפול באנאמינו-3-קטו-אםטרים ) (82מותמר 4פעמים ,מצומד ל2- קרבונילים ומהווה בעת ובעונה אתת גם הלק ממערכת אנאמינית. בספרות דוגמאות להיזור מערכת כה מורכבת. למעשה איו חיזור של קשר כפול אנאמיני נעשה בדרך כלל בסביבה חומצית הזקה ,ולכו במקרה זה לא ניתו היה להשתמש באםטר !-בוטילי. השתמשנו לפיכך באםטרהאתילי (a)82מתוך כוונה לחזר את הקטר הכפול שבו ולקבל הרכבות מסוג ) (105שיט בהן שרשרת צדדית בת 2פחמנים. ניסינו לחזר את הקשר הכפול בתרכבות ) (82aבתנאים שונים שנוסו על 44 59 a , Pto /Ac0H ( N 2 4 / E t 0 H / H C l 0א ו ל ם החיזור לא התרחש. 4 מנסיוו חיזור ההומר ()82aעם ^ NaBHבריפלקם עם OTHF/Hהסתבר שהקבוצה 2 היחידה טהתהזרה היתה הקבוצה האםטרית על הטבעת המתומשת והתוצר שהתקבל היה הכחל ).(106 60 תוצאה זאת תואמת דו וחים של אחרים שחיזרו אםטר מתילי או 61 אתילי של חומצהפירוLiBH-גלוטמיתבעזרת 4 וקבלו את הכהל ).(107 47 -־ CO-Et 0 )(107 הפתרון )(106 ל ב ע י ת ה ח י ז ו ר נמצא ע ל י ד י ת י ז ו ר ק ט ל י ט י עם של ח ו מ צ ת ח ו מ ץ ו ח ו מ צ ה ט ר י -פ ל ו א ו ר ו -א צ ט י ת . 2 Pt0בתוך תערובת הסתבר שיט ה כ ר ח ב ח ו מ צ ה ח ז ק ה ז א ת ב ר י כ ו ז של ל פ ת ו ת 8%כ ד י ש ה ח י ז ו ר י י צ א ל פ ו ע ל . בריכוזים נמוכים יותר נשאר ח ו מ ר ה מ ו צ א ל ל א ש י נ ו י . ב מ ה ל ך ה י ז ו ר הקשר ה כ פ ו ל ט ל ה ת ר כ ב ת ) (82aה ת ה ז ר ג ם ה ק ד ב ו נ י ל ה ק ט ו נ י תקבלו שני תוצרים: aש ב ו ה ק ר ב ו נ י ל ה ק ט ו נ י התהזר ל מ ת י ל ן , האחד ) ( 8 3 ו ה ש נ י ) (89aשבו ה ק ט ו ן ה ת ח ז ר ל כ ה ל ש נ י ו נ י . מ כ ל אחד משני התוצרים התקבלו ש נ י א י ז ו מ ר י ם )ראה תרשים ,12עמי . ( 4 8 א נ ו משערים שהשלב הראשון ב ת ג ו ב ה ז א ת ה י ה ה י ז ו ר 4,1של ה ־ , 3ט -ק ט ו ו - בלתי-רווי (a)82ל א נ ו ל (a)108שנמצא ב ש ו ו י -מ ש ק ל עם צ ו ר ת הקטו .(b)108 את המשך ה ח י ז ו ר נ י ת ן .ל ת א ר ב ש נ י מ ס ל ו ל י ם מ ת ח ר י ם :ה א ח ד ,שבו ה ל ה ה י ד ר ו ג נ צ י ה של הקשר ה כ פ ו ל ב א נ ו ל ) ,(108aה ב י א ל ה י ו ו צ ר ו ת ה כ ה ל ) 89a) (2א י ז ו מ ר י ם ( ו ה א ח ר ,שבו התרחשה ה י ד ר ו ג נ ו ל י ז ה של ה ק ר ב ו נ י ל ב צ ו ר ה ה ק ט ו נ י ת )(108b ) מנגנוו 3 8 והתקבל . א ל ט ר נ ט י ב י ש י כ ו ל ה י ה ל ה י ו ת ל ק ב ל ת ה ת ו צ ר ) (83aה ו א ד ה י ד ר ט צ י ה של ה כ ה ל ) (a89ל ק ב ל ת ()109 ו ה י ד ר ו ג נ צ י ה של הקשר ה כ פ ו ל ב ת ו צ ר ז ה . כדי לאשר א ו ל ש ל ו ל מ נ ג נ ו ן ז ה נ י ס י נ ו ל ה ג י ב את ה כ ה ל ) (89aב ת נ א י ם שבהם ה י ז ר נ ו א ת ה ת ר כ ב ת ) ( 8 2 aא ך ה ת ו צ ר ) (83aלא ה ת ק ב ל ב נ ס י ו ן ז ה . הרווי ) (83aמ ת ק ב ל י ש י ר ו ת מ ה א נ א מ י נ ו -ק ט ו ן ) ,a(82ו ה כ ח ל ) (89aא י נ ו מ ה ו ו ה שלב-ביניים במהלך ה ח י ז ו ר . תוצאות ד ו מ ו ת לשלנו התקבלו ג ם על י ד י חיזור מכאן ה י ם ק נ ו שהתוצר Rylander e t a l . ק ט ל י ט י של - 2א צ ט י ל -ב ו ט י ר ו -ל א ק ט ו ן ).(110 כהל ]תערובת 2א י ז ו מ ר י ם ) ( i l l ו[(112)- אשר ב צ ע ו ג ם הם ק ב ל ו ש נ י ת ו צ ר י ם : ו א ת י ל ־ ב ו ט י ר ו -ל א ק ט ו ן ).(113 - 49 - )(113 ראוי )(112 )(111 ל ה ז כ י ר בהקשר ז ח ג ם א ת ע ב ו ד ת ם של ) (114ל א מ י ן ).(115 האמינו־קטון 63 al. )(110 Reiff et אשר ח י ז ר ו את ל ד ב ר י ה ם ח ל ה ה י ד ר ו ג נ ו ל י ז ה י ש י ר ה של ק ב ו צ ת ה ק ר ב ו נ י ל ל פ ח מ י מ ן ע ל פ נ י ה ק ט ל י ז ט ו ר ו ה א מ י נ ו -א ל כ ו ה ו ל ) (116לא ה י ו ו ה שלב-ביניים בחיזור. כ ד י ל ה כ י ן מ ע ר כ ו ת ק ר ב א פ נ א מ י ו ת מ ט י פ ו ס ) (59ה מ ה ו ו ת את מטרת ע ב ו ד ת נ ו היינו ז ק ו ק י ם לאמינו-אםטרים מתאימים. אםטרים כאלה: אםטר ^ ב ו ט י ל י של ז )-2׳-2אתאוקםי-קרבוניל-5 -פירולידיניל(- חומצה א צ ט י ת ) ;(a87אםטר א ת י ל י של הומצה -2')-2אתאוק0י-קרבוניל5-'-פירולידיניל(- ב ו ט א נ ו א י ת ) ;(a83אםטר א ת י ל י של לידיניל(3--הידרוקסי-חומצה אמינו-אלכוהול-די-אםטר )(89 ע ד כה ת ו א ר ה ה כ נ ת ם של שלושה , 2 )-2־אתאוקסי-קרבוניל־'5-פירו- ב ו ט א נ ו א י ת ).(a89 כ ע ת ה י ה ב ד ע ת נ ו להשתמש aל ה כ נ ת א מ י נ ו -א ם ט ר נ ו ס ף ,b(83) ,שעשוי לשמש ל ה כ נ ת מ ע ר כ ת ק ר ב א פ נ א מ י ת .(b)59 - 50 - כ ד י ל ה כ י ן א מ י נ ו -א ם ם ר ) (85bת כ נ נ ו א ת שרשרת ה ת ג ו ב ו ת הבאה )ראה תרשים ,13עמי :(51 ה ג נ ה ס ל ק ט י ב י ת של ה ק ב ו צ ה ה א מ י נ י ת ב א מ י נ ו -א ל כ ו ה ו ל ) (a89ל ק ב ל ת ה ת ר כ ב ת ה מ ו ג נ ת ) ,(117ה מ צ ו ן ה כ ה ל )(117 א ת י ל צ י ה בעמדה aשל - 8ק ט ו -א ם ט ר )(118 ל ־ 8־ ק ט ו -א ם ט ר )(,118 ו ה י ז ו ר ה - $ -ק ט ו ־ א ם ט ר ה מ ו ת מ ר )(119 לשם ה כ נ ת ה ־ - 0 , 0ד י ־ א ת י ל ד י ־ א ס ט ר ) ,(120הסרת ק ב ו צ ת ה ה ג נ ה מ ע ל ה ה נ ק ן וקבלת האמינו-אםטר ).(85 bח ו מ ר א ה ר ו ן ז ה ה י ה מ י ו ע ד ל ע ב ו ר כמה ט ר נ ס פ ו ר מ צ י ו ת לקראת ה צ י ק ל י ז צ י ה שאמורה ל ת ת א ת המערכת ה - 6 , 6 -ד י -א ת י ל -ק ר ב א פ נ א מ י ת ).(59b האמינו-אלכוהול ) ) aב ע ז ר ת הראגנט א-מתיל 9 8 - 64 א-טוםיל-פירולידיניום פ ל ו א ו ר ו -ם ו ל פ ו נ א ט שאמור של א מ י נ י ם ב נ ו כ ח ו ת כ ה ל י ם . לגרום לטוםילציה סלקטיבית ה ת ו צ ר ה ר צ ו י ) (117ה ת ק ב ל ב נ צ ו ל ת של כ.50%- ב צ ע נ ו א ת ה ט ו ם י ל צ י ה ג ם עם ק -ט ו ל ו א ן -ם ו ל פ ו נ י ל כ ל ו ר י ד ) א ק ו י ו ו ל נ ט א ח ד של הראגנט, בתוך ,1 C CH 2 ולמנוע 2 - - 0 °ב כ ל האמצעים ה ל ל ו במטרה ל ה ע ל ו ת את ה ס ל ק ט י ב י ו ת ט ו ם י ל צ י ה של ה ה י ד ר ו ק ם י ל ( . לטוסילציה סלקטיבית. הסתבר שבתנאים אלה ג ם ר א ג נ ט ז ה ג ו ר ם ה נ צ ו ל ת ה י ת ה .92% מ כ י ו ו ן שהשתמשנו ב ת ע ר ו ב ת של ש נ י 52 - איזומרים של האמינו-אלכוהול-די-אסטר ) (89aקבלנו תערובת של שבי איזומרים של התוצר המוגן• ).*(117 המצון הכהל ) (117לקטון ) (118בעשה על ידי מודיפיקציה של השיטה של 65 - , M o f f a t t ^ Pfitznerבעזרת די-איזו-פרופיל-קרבו-די-אימיד ודי-מתיל םולפאוקסיד ) ,(0DMSבנוכחות הומצר .די-כלורו-אצטית .()DCA קבלנו את הקטון המבוקש ) 2) (118איזומרים( בבצולת של .76% צפיבו שאתילציה של ר-3-.קטו-אסטר ) (118בעזרת אתיל יודיד ,תור שימוש באקויוולנט אחד בלבד של בםים ,תתרחש בעמדה aשל מערכת ה־&־קטו-אסטר של התרכבת ).(118 ניסינו בםיםים שונים ) (NaH ,NaOEt ,LDAותנאים שובים )ממיסים כמו ,THF ,EtOH ,DMFשינוי ארכי הזמן של שלבי היוביזציה והאלקי- לציה ,עבודה בטמפרטורות שונות ,שימוש בעודף של אתיל יודיד( ,אולם הסתבר לבו שהתוצר שהתקבל לא היה התוצר המבוקש ) ,(119אלא תרכבת ) ,(121שבר. נוסף על האלקילציה במקום המתוכנן הלה גם פתיהה של הטבעת הפרולינית ואלקילציה של אטום ההנקן של הטוםיל אמיד. בתרשים 14מתואר המנגנון המוצע על ידנו להסבר הפתיחה של הטבעת הפרולינית וקבלת התוצר ).(121 ייתכן שניתן לבצע את האלקילציה של -6קטו-אםטר ) (118בתנאים לא- בסיסיים. כמו כן ייתכן ששימוש בקבוצת־הגנה אחרת במקום הטוםיל ימנע את התגובה הבלתי-רצויה הב״ל ויאפשר קבלת התוצר הרצוי ) (119של תגובת האלקילציה. * מספר האיזומרים היה מיועד לפחות עם הכנת התרכבת ).(120 - S3־ CH, I c=0 BO )(118 CH, C=0 EtI C0 Et 2 TOS תרשים 14 בשלב ז ה של ה ע ב ו ד ה פ נ י נ ו ל ה כ נ ת ה מ ע ר כ ו ת ה ק ר ב א פ נ א מ י ו ת )(a59 )מהאמינו-אסטרים (a87 ) -ו ( a 8 3ב ה ת א מ ה ,שכבר ה י ו בידינו, (a)88 . - 54 - 3.2.4 1 השלמת ה ס י נ ת ז ה של ה מ ע ר כ ו ת ה ק ר ב א פ נ א מ י ו ת 4 . 2 . . בחיזור 3 ^ נ א ם ב 3ת ו מ צ ה _ ? ן ר ב ו ל ן ס י ל י ת )(a88 ב ה א נ א מ י נ ו -א ם ט ר )45 (a86קבלנו כ א מ ו ר ) ע מ י של א מ י נ ו -א ס ט ר )1:15,(a87אשרי ח ם י ה כ מ ו י ו ת ב י נ י ה ם ה י ו ( שני איזומרים כ ע ת השתמשנו . ב א י ז ו מ ר ה ע י ק ר י ) (103להשלמת ת ס י נ ת ז ה של אםטר א ת י ל י של ק ר ב א פ נ א ם - 3 -ח ו מ צ ת .(a)88 קרבוקסילית H H • I CCLEt 2 C0-Et 2 )(88a )(103 ה ס ר נ ו א ת האסטר ה ^ -ב ו ט י ל י של ה א מ י נ ו -א ם ט ר ) (103ב ע ז ר ת בניטרו-מתאן כלורי המתאימה. פנאמית ו ק ב ל נ ו את ה ה י ד ר ו כ ל ו ר י ד ) (122של ה ת ו מ צ ה ה א מ י ב י ת ת ו מ ר ז ה שימש א ו ת נ ו ל נ ם י ו נ ו ת ה צ י ק ל י ז צ י ה ל ק ב ל ת המערכת ה ק ר ב א - .(a)88 ניסינו ל ב צ ע את ה צ י ק ל י ז צ י ה ל ק ב ל ת ) (88aבשתי ד ר כ י ם . ה פ כ נ ו א ת ה ח ו מ צ ה ה י ד ר ו כ ל ו ר י ד )(122 מתוך מימן באחר ה ד ר כ י ם ל כ ל ו ר י ד ה י ד ר ו כ ל ו ר י ד ה מ ת א י ם ),(123 כ ו ו נ ה לשתרר א ח ר כ ך את ה א מ י ו ה ח ו פ ש י ) ,(124שהוא מ צ י ד ו א מ ו ר לבצע א מ י נ ו ל י ז ה של ה כ ל ו ר י ד ו ל י צ ו ר א ת הקשר ה א מ י ד י ב ק ר ב א פ נ א ם המבוקש (a)88 )ראה תרשים .(15 לבודדו. ה ס ת ב ר ש ה כ ל ו ר י ד ) (123ה ו א מ א ד ב ל ת י -י צ י ב ו ל א ה צ ל ת נ ו - 1 ה ב ל י ע ה ה א ו פ י ב י ת ל ו ב ס פ ק ט ר ו ם ה א י נ פ ר א -א ד ו ם ) 1780ם ״ מ ( נ ע ל מ ה ת ו ך ז מ ו קצר. כאשר נ י ס י נ ו ל ה כ י נ ו ו ל ה נ י ב ו ב ל י ל ב ו ד ד ו ל א ק ב ל נ ו א ת ה ת ו צ ר המבוקש . (a)88 ה ד ר ך ה ש נ י ה שבה נ י ס י נ ו ל י צ ו ר א ת הטבעת ה - 0 -ל ק ט מ י ת כ ל ל ה הבםםר .של החומצה ה י ד ר ו כ ל ו ר י ד ) (122ל ק ב ל ת ה א מ י נ ו -ח ו מ צ ה )(125 קרבו-די-אימידים. השתמשנו ה ו איזו-פרופיל-קרבו-די-אימיד. וציקליזציה בעזרת בדי־ציקלו-הקםיל-קרבו-די-אימיד והן בדי- ב נ ם י ו נ ו ת שבצענו ק ב ל נ ו תוצר גלמי בעל בליעה 1 ב־ 1770ם ״ מ " ב ס פ ק ט ר ו ם ה א י נ פ ר א -א ד ו ם ,כ ל ו מ ר ב ל י ע ה שהתאימה ל צ י פ י ו ת י נ ו . כאשר נ י ס י נ ו ל נ ק ו ת ו ל ב ו ד ד א ת ר.־3־לקטם (a)88ה ו א ה ת פ ר ק ) נ ע ל מ ה ה ב ל י ע ה ב - תרשים 15 1770 _ 1 ם״מ .0 מנסיובות ה ס ג י ר ה ש ב צ ע נ ו במטרה ל ק ב ל את ה ק ר ב א פ נ א ם שהתוצר המבוקש ה ו א מאד ב ל ת י י צ י ב . 33 32 זאת י מ ה ק ר י ם ש פ ו ר ס מ ו במהלך ע ב ו ד ת נ ו ואשר בהם ה ו כ ן ק ר ב א פ ב א ם אף הם את מ ס ק נ ת נ ו שהמערכת א י ב נ ה השוואתי מהקר 6 6 ) (88aה ס ת ב ר ל נ ו )החסר ק ב ו צ ה ק ר ב ו ק ס י ל י ת ! ( מאשרים )(9c י צ י ב ה ו נ ו ט ה להתפלמר. שנעשה על ה כ נ ת ן של מ ע ר כ ו ת - £ל ק ט מ י ו ת ב י -צ י ק ל י ו ת ו ע ל ק צ ב ה ה י ד ר ו ל י ז ר .שלהן הראה שיש ע ל י ה ה ן ב נ צ ו ל ת בשלב ה צ י ק ל י ז צ י ה ו ה ן ב י צ י ב ו ת ן של ה ת ר כ כ ו ת עם ע ל י ת מ י ד ת ההתמדה ע ל הטבעת ה - £ -ל ק ט מ י ת ו ב מ י ו ה ד בעמדה ה ס מ ו כ ה ל ק ר ב ו נ י ל . 3־לקטונים ע ב ו ד ו ת שנעשו ע ל 6 7 ועל טבעות קטנות 68 מ ר א ו ת ש מ ת מ י ר י ם ג ו ר מ י ם ל י צ ו ב מ ע ר כ ו ת כאלה ו מ ק ט י נ י ם את ר ג י ש ו ת ן אחרות אחד ה ב י ט ו י י ם ל י צ ו ב ה ו א י ר י ד ה ב ת ד י ר ו ת של ב ל י ע ת ה ק ר ב ו - לנוקליאופילים. ניל הלקטמי ,או ה ל ק ט ו נ י ,בספקטרום האינפרא-אדום: ו- ״מ עבור עבור 1 33 ()128 לעומת fiQa -1 c a9e 1750ס ״ מ ־ ע ב ו ר ) 1 1841ם ״ מ " 7 )29עבור 2 !( b 6 9 1 . ( )(126 ו ו 1 8 2 0 -ס״מ ־ .56 )(129 )(127 )(128 במטרה ל ה ק נ ו ת ל מ ע ר כ ת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת מ י ד ה מ ו ג ב ר ת של ע מ י ד ו ת ב פ נ י התקפות נ ו ק ל י א ו פ י ל י ו ת פ נ י נ ו ל ה כ נ ת מערכת ק ר ב א פ נ א מ י ת מ ו ת מ ר ת בעמדה ,6 כ ל ו מ ר בעמדה aל ק ר ב ו נ י ל ה - 3 -ל ק ט מ י . 3.2.4.2אםטב״^ניטרו ב נ ז ילי_של_צים!_וטרנם־-6אתיל לןרבאפנאטב1ב0ומצי׳ = ק ר ב ו י ן ם י ל י ת )(137 = ו(138)- מ ט ר ת נ ו בשלב ז ה של ע ב ו ד ת נ ו היתר .לפתח ס י נ ת ז ה של המערכת ה ק ר ב א פ נ א - מ י ת )6 (a59המותמרת ע ל י ד י א ת י ל בעמדה בה . י ו ת ר מאשר המערכת ה ב ל ת י מ ו ת מ ר ת )) (a88ראה ע מ י מערכת כ ז א ת ה י ת ה צ פ ו י ה ל ה י ו ת 5 5ב ש נ ת 14 פ ו ר ס ם ד ב ר ג י ל ו י ו של ה ח ו מ ר ה א נ ט י ב י ו ט י PS(13)5- (. 1978 שאף ה ו א מ ו ת מ ר ע ל י ד י א ת י ל בעמדה ) 6א ם כ י במקרה ז ה מ ד ו ב ר ב ג ר ע י ן ק ר ב א פ ^ ם ( ,ו פ ר ס ו ם ז ה ה ג ב י ר א צ ל נ ו א ת ה ע נ י ן ב ה כ נ ת ה מ ע ר כ ת ה - - 6א ת י ל -ק ר ב א פ נ א מ י ת ).(a59 - 57 - ח ו מ ר ה מ ו צ א ל ם י ג ת ז ה של ה מ ע ר כ ת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת ) (59aה י ה ה א מ י נ ו -א ם ט ר שהוכן על י ד נ ו כמתואר בפרק ה ת ד כ ב ת )(a83 הבאים: )לתרכבת . הקרבאפנאמית 3 . 2 . 3ה ת כ נ י ת הסינתטית להפיכת 16) (a59ראה תרשים ( כללה את השלבים ם פ ו נ י פ י ק צ י ה של ה ק ב ו צ ו ת ה א ם ט ר י ו ת ב א מ י ב ו -ד י -א ם ט ר )(83a , וקבלת ) ,(a131א ם ט ר י - פיקציה ס ל ק ט י ב י ת של ה ק ב ו צ ה ה ק ר ב ו ק ם י ל י ת ה נ מ צ א ת ע ל הטבעת ה פ ר ו ל י נ י ת וביצוע ה ט ר נ ס פ ו ר מ צ י ו ת ה ד ר ו ש ו ת ע ל ה מ ו נ ו -א ס ט ר ) (131cלקראת ה צ י ק ל י ז צ י ה ש ת י ת ו א ת ה מ ע ר כ ת ה ק ר ב א פ ב א מ י ת .(a)59 האמיבו-די-אםטר בעלי )47 (a83התקבל ) ר א ה עמי ( כ ת ע ר ו ב ת של שבי א י ז ו מ ר י ם פ ו ל ר י ו ת דומה מאד ו ל א נ י ת ו ה י ה ל ה פ ר י ד ב י נ י ה ם . לסינתזה ל פ י כ ך ,חומר המוצא ה מ ת ו א ר ת ב ת ר ש י ם 16ה י ה ת ע ר ו ב ת ה א י ז ו מ ר י ם של ה א מ י נ ו -ד י -א ם מ ר ).(83a ע ל י ד י ס פ ו נ י פ י ק צ י ה של ה ד י -א ת י ל אםטר ) (a83עם ק ב ל נ ו א ת ה ד י -מ ל ח ).(130 די1-:-בוטיל-די-קרבונאט האמין המוגן*. באתאנול/KOHמים מ ב ל י ל ב ו ד ד א ת המלח ה ג נ ו ע ל ה ח נ ק ן שבו ב ע ז ר ת ][COCO)CCH ) 0 32 3 ו ק ב ל נ ו את ה ד י -ח ו מ צ ה ) (a131ב ע ל ת ה נ צ ו ל ת ה כ ל ל י ת ט ל ש נ י ש ל ב י ם א ל ה ה י ת ה .86% ל צ ו ר ך ה א י פ י ו ן ה כ נ ו ג ם א ת ה ד י -מ ת י ל אםטר ) (131bשל חומצה ז א ת ,ע ל י ד י ת ג ו ב ה עם ך י -א ז ו -מ ת א ן ב נ צ ו ל ת כ מ ו ת י ת . ־58 .פנלל-ניטרו-^=ק ־ ;בבזיל-ניטרו- = קPNB b Me He c PNB H d PNB PNB e PNB Me f H PNB g Me PNB h PNB NP* ;קרבוניל-אוקסי-בוטיל-^ = BOC 59 -־ בחרנו להסיר ב : -ז -ב ו ט י ל -א ו ק ס י -ק ר ב ו נ י ל ) (B0Cכ ק ב ו צ ת ה ג נ ה ל ת נ ק ן מ כ י ו ו ן ש נ י ת ן ו ב נ ו כ ח ו ת האםטר ה -ק -נ י ט ר ו -ב נ ז י ל י ש ב ע ז קבוצה זאת בתנאים ח ו מ צ י י ם ר ת ו ה ת כ ו ו נ ו ל ה ג ו ע ל ה ק ר ב ו ק ם י ל שעל הטבעת ה פ ר ו ל י נ י ת . להבחין דוגמא בשלב ז ה נ י ת ן ה י ה הצלחנו לבודד ב מ צ י א ו ת ם של ש ב י א י ז ו מ ר י ם של ה ד י -ה ו מ צ ה ).(131a נ ק י ה של ה א י ז ו מ ר ה פ ח ו ת פ ו ל ר י של ה ד י -ח ו מ צ ה ).(131a נעשה בשתי ס ד ר ו ת של נ ם י ו נ ו ת : המשך ה ע ב ו ד ה האהת ע ם ת ע ר ו ב ת ש נ י א י ז ו מ ר י ם של (a)131 ו ה ש נ י ה ע ם ד ו ג מ א ש ה כ י ל ה ר ק א ת ה א י ז ו מ ר ה פ ח ו ת פ ו ל ר י של .(a)131 השלב ה ב א ב ס י נ ת ז ה ה י ה א ס ט ר י פ י ק צ י ה ס ל ק ט י ב י ת של ה ק ר ב ו ק ס י ל ה מ מ ו ק ם ע ל ה ט ב ע ת ה פ ר ו ל י ג י ת של ה ד י -ח ו מ צ ה ) ,a(131כ ל ו מ ר א ם ט ר י פ י ק צ י ה של ק ר ב ו ק ם י ל aלאמיו ב נ ו כ ח ו ת ק ר ב ו ק ם י ל נ ו ס ף בעמדה ט ל א מ י ו . והמתארות הדוגמאות המצויות בספרות א ם ט ר י פ י ק צ י ה ס ל ק ט י ב י ת של ה ק ר ב ו ק ם י ל aל א מ י ן ב ח ו מ צ ה א מ י נ י ת ד י - 71 70לד קרבוקםילית הן מועטות ב י ו ת ר ן7 אחת השיטות ל ב י צ ו ע א ס ט ר י פ י - י יי י י . קציר .כ ז א ת מ ב ו ס ס ת ע ל ה ב ד ל י ם ב ה ו מ צ י ו ת של ש נ י ה ק ר ב ו ק ם י ל י ם . 70 נעשתה גלוטמית כ ך ,למשל, א ם ט ר י פ י ק צ י ה של ק ר ב ו ק ם י ל aשל א -ב נ ז י ל -א ו ק ם י -ק ר ב ו נ י ל ח ו מ צ ה ) (152ע ל י ד י י צ י ר ת מ ל ח ) (133עם א ק ו י ו ו ל נ ט א ח ד של ט ר י -א ת י ל -א מ י ן ו א ל ק י ל צ י ה של ה ק ר ב ו ק ם י ל א ט ב ע ז ר ת כ א ק ו י ו ו ל נ ט א ח ד של ב נ ז י ל ב ר ו מ י ד ל ק ב ל ת המונו-אםטר ה מ ב ו ק ש ) ) (134ר א ה תרשים (17 H נ C O״ C O 2, CH ,2, CH > C H 2 CHNHCOCH»Ph 2 ב נ צ ו ל ת של :70% 0 2, ~CH L C H _ P h״ ״ C H N H C O Q £ 2 2ן ן ct C0 CH Ph 2 2 )(134 CO^iH 0 2 2 2 ״ w C O 2ן ~CH , , O CH Ph״0CHNHC I 2 2 o a C0 H a 2 )(132 )(133 תרשים 17 בחרנו ל ה כ י ן אםטר להסרה מ! ה ק ר ב אפפננאאםם ))(59a 74, בקשר ה ל ק ט מ י ה פ ע י ל ק -נ י ט ר ו -ב נ ז י ל י ) (PNBב ה נ ח ה שאםטר ז ה ניתן יהיה בתנאים ע ד י נ י ם ביותר בסוף הסינתזה ,בלי לפגוע 1 ב צ ע נ ו א ת ה א ם ט ר י פ י ק צ י ה ה ס ל ק ט י ב י ת של ה ד י -ח ו מ צ ה ) a ע ל ידי י צ י ר ת )131 - - 61 מלוז עם אקויוולנט אחד של די-ציקלו-הקסיל־אמין ואלקילציה שלו עם כאקוי- וולנט אחד של ?-ניטרו-בנזיל כלוריד ) N0 HC־ -CH2Cl־ ,(pבנוכחות אשלגן 6 יודי. 4 2 התוצר העיקרי באסטרי- התגובה בוצעה בדי-מתיל-פורמאמיד ב.100°- פיקציה של הדי-תומצה ) (131aהיה המונו-אסטר המבוקש )) (131cראה תרשים ,(18שבו הקבוצה האםטרית ממוקמת על הטבעת הפרולינית. אסטר . א ,הדי-חומצה ) (22% ( תוצר זה התקבל ) ( i d 3 Iועודף של ) .(a13130%כן בודדה כמות קטנה של המונו-אםטר . צדדית(f הוכחנו שהאםטריפיקציה הסלקטיבית אמנם התרתשה על הקרבוקםיל שעל הטבעת תפרולינית של ) (131aולא על הקרבוקםיל של השרשרת הצדדית ]כלומר שהתוצר העיקרי היה המונו-אםטר ) (c131ולא^ [((regio-isomer131£על ידי ניתוח והשוואה טל ספקטרום המסות של שתי התרככות .אחת השבירות העיקריות בספקטרום המסות )רזולוציה גבוהה( של המונו־אסטר ) (131cגרמה לניתוק הטרשרת הצדדית מהטבעת המחומשת ולקבלת פרגמנט בעל מסה 349והרכב התואם את השבירה המתוארת בתרשים .19 לעומת זאת לא התקבל פרגמנט בעל מסה .214 r-»m/e 214 m/e 349 Et Et ד N. C0 PNB N / BOC C0 H )(131£ o H״CO / 2 2 C0 PNB )(131c 2 2 BOC m/e 249 ra/e 128 ז Et Et C0 Me 2 ^C0 PNB 2 C0 Me 2 C0 PNB BOC 2 BOC )(131e )(131g תרשים 19 - 62 - בספקטרום המסות הפוך: ) ר ז ו ל ו צ י ה ג ב ו ה ה ( של ת (I3if) r e g i o - i s o m e r -ה י ה המצב כ א ן ה י ה פ ר ג מ נ ט ב ע ל מסה 214ו ה ר כ ב ה מ ת א י ם ל ש ב י ר ה ה מ ת ו א ר ת ,א ו ל ם לא ה י ה פ ר ג מ נ ט ב ע ל מסה .349 נ י ת ו ח ז ה ה ו כ י ח ש ב א י ז ו מ ר )(131£ ה-קךניטרו- ב נ ז י ל אסטר מ מ ו ק ם בשרשרת ה צ ד ד י ת ,ב ע ו ד שעל הטבעת ה פ ר ו ל י נ י ת נמצאת ק ב ו צ ה ב נ י ג ו ד למצב ב א י ז ו מ ר .(c)131 קרבוקםילית, ה ת ו צ א ו ת ה ל ל ו א ו ש ר ו ג ם ע ל י ד י ה פ י כ ת ה מ ו נ ו -א ם ט ר מ ו נ ו -ח ו מ צ ו ת (c)131 למתיל אםטרים המתאימים ו(131£)- )רזולוציה )(13 ו נ י ת ו ת ספקטרום המסות i eו ( 1 3 ^ ) - ג ב ו ה ה ( של א ס ט ר י ם א ל ה )ראה תרשים .(19 השלב ה ב א ב ע ב ו ד ה ה י ה שלב של א מ י ד צ י ה א י נ ט ר א -מ ו ל ק ו ל ר י ת ל ק ב ל ת 3 ו פ י ו ת ל ב י צ ו ע שלב ז ה תרשים ,(20שבהן ) ל י נ י ת ע ל א צ י ל -כ ל ו ר י ד ,אםטר פ ע י ל ,א ו ק ר ב ו ק ם י ל לאור ר ה א ה צ י ק ל י ז צ י ה מתרחשת ע ל י ד י התקפה של ה א מ י ן של תטבעת ה פ ר ו - )בנוכחות קרבו-די-אימיד(. נ ס י ו נ נ ו ב ה כ נ ת ה מ ע ר כ ת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת )] (88שם לא נ י ת ן ה י ה ל ב ו ד ד את כ ל ו ר י ד ),(123 האציל אימידים ולעומת ז א ת נראה ה י ה ש ה צ י ק ל י ז צ י ה בעזרת ק ר ב ו -ד י - נ י ת נ ת ל ב י צ ו ע [ ,ה ח ל ט נ ו להתמקד ב י צ י ר ת הקשר ה ל ק ט מ י ב ע ז ר ת ק ר ב ו - די־אימידים. הסרת מימן ר 1 - : - .ב ו ט י ל -א ו ק ם י -ק ר ב ו נ י ל מ ה מ ו נ ו -א ם ט ר ) (c131ב ו צ ע ה ע ל י ד י כ ל ו ר י בממיסים ש ו נ י ם )חומצת חומץ ,אתיל-אצטאט א ו ההידרוכלוריד ח ו מ צ ה ) (135ה ת ק ב ל ב נ צ ו ל ת כ מ ו ת י ת . אצטו-ניטריל(. לאחר מ כ ן נ י ס י נ ו לבצע צ י ק ל י ז צ י ה של ה א מ י נ ו -ח ו מ צ ה ) (136אשר התקבלה מ ה ה י ד ר ו כ ל ו ר י ד ח ו מ צ ה )(135 ע ל י ד י הבםםה. ל נ ם י ו נ ו ת ה צ י ק ל י ז צ י ה השתמשנו ב ק ר ב ו -ד י -א י מ י ד י ם הבאים: - די-ציקלו־הקםיל-קרבו-די-אימיד - די-איזו-פרופיל-קרבו-די-אימיד - 3)-1־די-מתיל-אמינו-פרופיל(-3-אתיל-קרבו-די-אימיד הידרוכלוריד 75 . כ ד י ל ה ג ד י ל את ה ס י כ ו י להתרחשות ה ת ג ו ב ה ה א י נ ט ר א -מ ו ל ק ו ל ר י ת ה מ ב ו ק ש ת וכדי ל ה ק ט י ן את ה ס י כ ו י של ה ת ג ו ב ה ה א י נ ט ר -מ ו ל ק ו ל ר י ת ה מ ת ח ר ה ,ב צ ע נ ו את ד_ םיונות ה צ י ק ל י ז צ י ה בתמיסות מ ה ו ל ו ת מאד ) 1 0 . ( ~ M אף ע ל פ י כ ן כנראה שהיתה מ י ד ה ר ב ה של פ ו ל י מ ר י ז צ י ה כ ת ו צ א ה מ ת ג ו ב ה א י נ ט ר -מ ו ל ק ו ל ר י ת . מהנםיונות ה ר א ש ו נ י ם ש ב צ ע נ ו ה ס ת ב ר שהתרכבת ה - - 3ל ק ט מ י ת המבוקשת )(a59 א מ נ ם ה ת ק ב ל ה ,ע ל פ י ה ס פ ק ט ר ו ם ה א י נ פ ר א -א ד ו ם של ה ת ו צ ר ה ג ל מ י ,א ו ל ם במהלך הנםיון ל ב ו ד ד ו ל נ ק ו ת את ה ת ו צ ר ה ו א ה ת פ ר ק ע ל י ד י נוקליאופילים המצויים - 64 - במטרה ל פ ת ו ר את ב ע י ת ה ת פ ר ק ו ת ה ח ו מ ר ב מ ה ל ך נ י ס ו י ו ה ח ל ט נ ו ל ט פ ל במערכת. ב ת ע ר ו ב ת ה ר י א ק צ י ה כשהיא ע ד י י ו ב מ י ה ו ל ג ב ו ה ו ל ס ל ק מ ת ו כ ה א ת ח ו מ ר י ה ל ו א י העלולים לגרום לפרוק. ובקרבו-די-אימיד לשם כ ך השתמשנו בממס ש א י נ ו מ ס י ם ב מ י ם ( )CH ci 2 מסים במים 2 וב^1]^ 01 -י נ ^(א^ ^ 01 -־א־־=0א־ 01מ([. 2 2 2 3 2 2 2 2 3 ב ה י ר ה ז א ת של מ ע ר כ ת ה ת ג ו ב ה איפשרה ל נ ו להשתתרר מ ע ו ד ף ה ר א ג נ ט ו מ נ ג ז ר ו ת פ ע י ל ו ת שלו ע ל י ד י שטיפת ת ע ר ו ב ת ה ר י א ק צ י ה ב מ י ם . התמיסה ר ק לאחר מ כ ן ר י כ ז נ ו את ו ב ו ד ד נ ו א ת ה ת ו צ ר המבוקש ) (59aע ל י ד י כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה מ ה י ר ה .ה נ צ ו ל ת של ה ת ר כ ב ת ר $ - .־ ל ק ט מ י ת ה י ת ה .32% כאשר ע ב ד נ ו עם ת ע ר ו ב ת של ש נ י א י ז ו מ ר י ם של ה מ ו נ ו -א ס ט ר ) (c131ק ב ל נ ו ת ע ר ו ב ת של ש נ י ק ר ב א פ נ א מ י ם )(137 )ראה ל ה ל ן ,עמי )-ו(138 , ( 6 6כאשר ה כ מ ו ת של הראשון ג ד ו ל ה מ ז ו של ה ש נ י . לעומת ז א ת ,כאשר ע ב ד נ ו ר ק עם א י ז ו מ ר א ח ד של ה מ ו נ ו -א ם ט ר )] (131cאשר ה ת ק ב ל מ ה א י ז ו מ ר ה פ ת ו ת פ ו ל ר י של ה ד י -ח ו מ צ ר f(131a) .ק ב ל נ ו ד ו ג מ א נ ק י ת של ה ק ר ב א - פ נ א ם ).(137 נ ו ס ף ע ל המערכת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת המבוקשת ב ו ד ד נ ו ב כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה ג ם ת ו צ ר דימריזציה ) (139ב נ צ ו ל ת של כ.10% ת ו צ ר ד ו מ ה ) (140ת ת ק ב ל ע ל י ד י Moll ב ע ת נ ם י ו ן צ י ק ל י ז צ י ה של פ י פ ר י ד י ל -ח ו מ צ ת ח ו מ ץ . )(139 )(140 ה ו כ ח ת ה מ ב נ ה של ה ת ר כ ב ת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת ) (59aנעשתה ע ל ס מ ך ה נ ת ו נ י ם הספקמרליים. בספקטרום האינפרא-אדום נראו בליעות א ו פ י נ י ו ת ל ק ר ב ו נ י ל ה-8- - 1 ל ק ט מ י ) 1760ם ״ מ ( - 1 ו ל ק ר ב ו נ י ל ה א ם ט ר י ) 1740ם ״ מ ( . ס פ ק ט ר ו ם ה מ ס ו ת נעשה ב ר ז ו ל ו צ י ה ג ב ו ה ה והראה עצמה ג ב ו ה ה ל מ ד י של היון המולקולרי, + ) M ,318.1216מחושב: ה מ ת ו א ר ו ת בתרשים :21 + . ( M ,318.1211 כ ן נראו השבירות - 65 - M -CH CH C=C=0 2 3 -» m/e 249 2 6 n p 2 r e 7 / _ ^, 138 m 0 n M - C״0CH C,H.N- ^CO o e / 0 m M-CH C H N0 -p 2 4 6 2 ->m/e 182 m/e 290 תרשים 21 וח ספקטרום התמ״ג ( M H zנעשה ה ן ע ב ו ר ה ס פ ק ט ר ו ם של ה א י ז ו מ ר ) 2 7 0 ו , ( 1 3 8 ) -שהתקבלה ) (137ו ה ו ע ב ו ר ה ס פ ק ט ר ו ם של ת ע ר ו ב ת ה א י ז ו מ ר י ם )(137 כאשר ה ו מ ר ה מ ו צ א ל צ י ק ל י ז צ י ה ה י ה ת ע ר ו ב ת א י ו ו מ ר י ם של ה מ ו נ ו -א ס ט ר .(c)131 ב ע ז ר ת מ י מ צ א י ם א ל ה י כ ו ל נ ו לחלץ ג ם א ת ס פ ק ט ר ו ם ה ת מ ״ ג של ה א י ז ו מ ד ).(138 המימו 5 Hz האיזומדים הבי-ציקלית הוא בעמדה 3מ ו פ י ע ב ש נ י ה א י ז ו מ ר י ם )(157 = ל סמך השוואה למערכות ד ו מ ו ת 3 0 ' 7 7 י י ה ם נ ו לשני ק ו נ פ י ג ו ר צ י ה שבה ה פ ר ו ט ו נ י ם ה ק ש ו ר י ם ל פ ח מ נ י ם 3ו 5 -של המערכת נ מ צ א י ם במצב צ י ם האחד ב י ח ס ל ש נ י . 4.3-4.9 הםקבו ע ו (138)-ב- ppm )כאשר מ י מ נ י ם א ל ה הם ט ר נ ס והפיצול הוא 8 .(Hz ש ה א י ז ו מ ר י ם נ ב ד ל י ם ז ה מ ז ה מ ב ה י נ ת ההתמדה ע ל פהמו :6 מכאו ה מ י מ נ י ם הקשו ר י ם ל פ ח מ נ י ם 6 - 1 5נ מ צ א י ם ב י ה ם צ י ם ז ה ל ז ה באהד ה א י ז ו מ ר י ם ) (137ו ט ר ב ם ב א י ז ו מ ר האחר ).(138 ה מ י ק ו ם ה י ח ס י של ה פ ר ו ט ו נ י ם ב ע מ ד ו ת 3ו 5 -נ ק ב ע ע ו ד בשלב ה ח י ז ו ר של אנאמינו־&־קטו-אםטר ) (82aשנתן א ת ה א מ י ג ו -א ם ט ר ).(83a מסתבר ש ה ח י ז ו ר היה ס ט ר א ו -ס פ צ י פ י ע ק ב בקרה מ צ ד ק ב ו צ ת ה א ת א ו ק ם י -ק ר ב ו נ י ל ב ת ר כ ב ת ).(82a שמשלב ה ח י ז ו ר ו א י ל ך ה י ו מכיוון ב י ד י נ ו 2א י ז ו מ ר י ם ,ה ר י שכבר ב א ו ת ו שלב התקבלה ת ע ר ו ב ת א פ י מ ר י ם בעמדה שעתידה ל ה י ו ת עמדה 6של המערכת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת . אופי 66 -־ ז ה של ה ח י ז ו ר ה ב י א ל כ ך ש ק ב ל נ ו ד ו ק א א ת 2ת א י ז ו מ ר י ם של המערכת ה ב י -צ י ק ל י ת שהם ה פ ח ו ת י צ י ב י ם מ ב ח י נ ה ת ר מ ו ד י נ מ י ת ,כ ל ו מ ר ד ו ק א א ל ה שבהם ה מ י מ נ י ם ב ע מ ד ו ת 3ו 5 -הם ב ק ו נ פ י ג ו ר צ י ה צים. 6 2.80-4.00 = מ ו ר כ ב מ א ד ,מאחר ש ב א ז ו ר ppm ז ה מ ו פ י ע י ם ה א ו ת ו ת של ת מ י מ נ י ם ת ק ש ו ר י ם ל פ ח מ נ י ם 5 ,3ו 6 -של ש נ י ה א י ז ו מ ר י ם . נ ת ח נ ו את ה ס פ ק ט ר ו ם ע ל י ד י ה ק ר נ ה של כ ל א ח ד מ ו ה מ י מ נ י ם ה ל ל ו של ה ה ק ר נ ה ע ל ה א ו ת ו ת של ה מ י מ נ י ם ה א ח ר י ם . ניות ה ס מ ו כ ו ת ל כ ל א ח ד משלושה מ י מ נ י ם א ל ה . א ת מ י ק ו מ ם ה מ ד ו י ק של נע האיזומרים. ו -^)H, H 5 ו 3 ע ל פ י ה נ ת ו נ י ם שאספנו כ ו ח ושעל פ י ה מ ד ו ב ר ב א י ז ו מ ר י ם צ י ם ו ט ר נ ס)= 2Hz)(138 6 J 5 ( 3,5 יכולנו ן של כ ל שאר ה מ י מ נ י ם ( ב כ ל א ח ד ^ couplingב י ו ה מ י מ נ י ם בעמדות 5ו 6 -ה י ה ז ו מ ר י ם ו ־ ^ 2ב א י ז ו מ ר האחר. ו ב ח י נ ת השפעתה כ מ ו כ ן ה ק ר נ ו את ה ק ב ו צ ו ת ה מ ת י ל - 5 באתד ה א י - Hz ב ך אושרה ה מ ס ק נ ה שכבר ה ג ע נ ו א ל י ה בשלב , * =)137)( J r 5 z 5 •I H ( 8 מ ב ח י נ ת ההתמדה ע ל הטבעת ה ־ ש ־ ל ק ט מ י ת . 3,5 - cis - cis trans כאמור = 5 Hz - ל ע י ל ,מ י מ ן aלאםטר ( )Hשל כ ל א ח ד מ ן ה א י ז ו מ ר י ם מ ו פ י ע ב - 3 ב מ ק כ ט ר י פ ל ט xד ו ב ל ט ה נ ו ב ע מ פ י צ ו ל של fi H ) 6 ב= 5Hz(, — 3.13 ~H-J ה של א י ז ו מ ר צ י ם ) (137מ ו פ י ע מימך ז ה ר Hz 5 = )ppm m ע ם ה מ י מ נ י ם בעמדה 2ו מ פ י צ ו ל של p p = 2.30 ה ו פ כ ת את ה מ ו ל ט י פ ל ט ל ט ר י - ( 6 ( הופכת את ה מ ו ל ט י פ ל ט 78 8 ל ד ו ב ל ט ). [ ( J = 1 Hz ידועות י מספר ד ו ג מ א ו ת ל פ י צ ו ל א ר ו ך -ט ו ו ח ב י ן * לשם הפשטות צ ו י ר רק א נ נ ט י ו מ ר א ח ד מ כ ל ז ו ג א נ נ ט י ו מ ר י ם . * - 67 - ו א ו ק ם א _ Hלביו 3 f i צ פ א מ י ו ת . a ק י ו מ ו של פ י צ ו ל ד ו מ ה ב י ן Hב מ ע ר כ ת ש ל ב ו ה צ ב י ע ע ל י ח ם צ י ם ב י ו ש ג י מ י מ ב י ם א ל ה כ פ י שהדבר, ב א ל י ד י ב י ט ו י ב ב ו ם ח א ).(137 מ י מ ו 5של א י ז ו מ ר צ י ם ) (137מ ו פ י ע כ מ ו ל ט י פ ל ט ) ד ו ב ל ט xד ו ב ל ט x ק ר נ ה^ i H f ד ו ב ל ט עם פ י צ ו ל י ם 1.85 6 ) = Hz9 x ppm ול צ י ם ע ם ( p p m 3 . 1 3הופכת מולטי־ ע ם ה מ י מ נ י ם בעמדה ) מ י מ נ י עמדה (1ה ו פ כ ת א ת ה מ ו ל ט י פ ל ט ל ד ו ב ל ט ב ע ל ) מ י מ ן 6של א י ז ו מ ר צ י ם ) (137מ ו פ י ע כ מ ו ל ט י פ ל ט ש מ ר כ ז ו^. p p m3.13=6 מ ו ל ט י פ ל ט ז ה כ ו ל ל 16א ו ת ו ת ) ד ו ב ל ט xד ו ב ל ט xד ו ב ל ט xד ו ב ל ט ( . עם Hו ע ם H 3 ב מ י מ נ י ם של עמדה .8 ( 5 כ ב ר נותחו לעיל. הקרנה על g שני הפיצולים הנותרים או H 3 ,H משפיעה ע ל ה מ ו ל ט י פ ל ט של Hו מ ק ט י נ ה א ת מ ם פ ר ה א ו ת ו ת ש ב ו . g 6 = 0.95 ניתוה ppm ומכאן 5 H הקרנה על g H ש מ ק ו ר ו ב מ ת י ל של השרשרת ה צ ד ד י ת . ס פ ק ט ר ו ם ה ת מ ״ ג של א י ז ו מ ר ט ר נ ס ) (158נעשה בשיטה ד ו מ ה . 6 = 3.92 ppm שאיו שניים מו ) 3 א י נ ה משפיעה במקרה ז ה ע ל ה מ ו ל ט י פ ל ט של פיצול ארור-טווח ב י ו ^.n Hלביו 3 a Hהקרנה ע ל 3 g ,H משפיעה רק ע ל ה מ י מ נ י ם של עמדה .2 ר נ ס ) (158מ ו פ י ע כ א ו ק ט ט ש מ ר כ ז ו ( רנס ppm 8 6 ^ . 6 2 = z 3.46 H ו ה ו פ כ ת אוקטט ז ה לדובלט xד ו ב ל ט עם פ י צ ו ל י ם m p p . האופיני לאיזומר J = ^69ו־ j = Hzעם ה מ י מ נ י ם בעמדה .1 מ י מ ן 6של א י ז ו מ ר ט ר נ ס ) (138מ ו פ י ע כ מ ו ל ט י פ ל ט ש מ ר כ ז ו^. p p m2.86=6 מ ו ל ט י פ ל ט ז ה כ ו ל ל 8א ו ת ו ת ) ד ו ב ל ט xד ו ב ל ט xד ו ב ל ט ( .כאשר מ ק ר י נ י ם ב - א י ז ו מ ר הטרנס והמולטיHz 2בעלם ה פ י צ ו ל של ט ה ו פ ך ל ד ו ב ל ט xד ו ב ל ט ע ם פ י צ ו ל י ם של 8 ו 6 ^ -עם ה מ י מ נ י ם בעמדה .8 Hz לצפוי. בתובי ה ת מ ״ ג של שאר ה מ י מ ב י ם ה ת א י מ ו בצענו מ ס פ ר נ ם י ו נ ו ת ל ה ס ר ת האםטר ה ? - -נ י ט ר ו -ב נ ז י ל י מ ה ק ר ב א פ נ א ם )(a59 במטרה ל ק ב ל א ת ה ח ו מ צ ה ה ח ו פ ש י ת המתאימה ).(141 ה נ ס י ו נ ו ת נעשו ע ל -י ד י - 68 - ת י ד ר ו ג נ ו ל י ז ר .של האםטר ב נ ו כ ח ו ת פ ל ד י ו ם ע ל פ ח ם ,ח ן ב ס ב י ב ת א ו ר ג נ י ת )די־־ א ו ק ם א ן ( ו ה ן במערכת ד ו -פ א ז י ת שתכילר .א ת י ל אצטאם ותמיםר .מ י מ י ת של נ ת ר ן מימן פחמתי ,לפי woodward et al. י . ה צ ל ח נ ו להםיר את הקבוצה האםטרית, א ו ל ם ל א י כ ו ל נ ו ל ב ו ד ד את ה ח ו מ צ ה המבוקשת ).(141 י י ת כ ן שנזםף על התגובה ה ר צ ו י ה התרחשה ג ם פ ת י ח ה של הטבעת ה ־ & ־ ל ק ט מ י ת . Woodward et al.השתמשו בשיטת ח י ז ו ר ז א ת ל ה י ד ר ו ג נ ו ל י ז ה של ? -נ י ט ר ו - ב נ ז י ל אםטר קשור למערכת carbapenemו ה צ ל י ח ו ל ק ב ל את החומציד ה ח ו פ ש י ת י ח ד עם ת ו צ ר י פ ר ו ק ח ס ר י טבעת ל ק ט מ י ת . - 3.3 סיכום לסיכום .1 ניתן - 69 ע ב ו ד ת נ ו ביתו ל צ י י ן את ההישגים הבאים: ה כ נ ו את ה מ ע ר כ ת ה פ ב א מ י ת ב נ ז י ל להגיע לפניציליו G ).(la )-6-(±אזידו-פניצילאנאט ) ,(58שממנה ב כ ך ה ש ל מ נ ו ס י נ ת ז ה ט ו ס ל י ת פ ו ר מ ל י ת הדשה של פניצילין. .2 המוצא פ י ת ח נ ו ס י נ ת ז ה ר ב ת -ש ל ב י ם ל ה כ נ ת המערכת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת לסינתזה היה פירו-גלוטמאט אםטרים מטיפוס ),(82 ).(80 ה ו מ ר י המפתח ב ס י נ ת ז ה ה י ו א נ א מ י נ ו - ואמיבו-אםטרים מטיפוס ).(83 הדרך ה ס י נ ת ט י ת שפיתחנו ה י א ד ר ך כ ל ל י ת המאפשרת ה כ נ ת מ י ג ו ו ו של ת ר כ ב ו ת מ ס ו ג ע ש ו י ו ת לשמש ל ה כ נ ת מ ע ר כ ו ת ק ר ב א פ נ א מ י ו ת ש ו נ ו ת מ ט י פ ו ס הדרך להכנת התרכבות )(137 ו.(138)- ).(59 חומר )(82 ו , ( 8 3 ) -אשר ).(59 י י ש מ נ ו את - 70 - .3 תקרנו את המבנה ואת הנתונים הםפקטרליים של האנאמינו-8-קטו-אםטרים ) ,(82האמינו-אםטרים ) ,(83והתרכבות הקרבאפנאמיות ) (137ו (138)-שהכנו. נראה לנו שהגישה הסינתטית שלנו פותחת דרך להכנת נגזרות שונות של המערכת הקרבאפנאמית ) ,(59בעיקר מבחינת םוג המתמידים בעמדה .6 ־ 71־ .4 ח ל ק נ 0י ו נ י נ ק ו ד ו ת ה ה י ת ו ך נ מ ד ד ו ב מ כ ש י ר Blichiו ה ן ב ל ת י מ ת ו ק נ ו ת . מ ד י ד ו ת ה ס פ ק ט ר ו ם ה א י נ פ ר א -א ד ו ם ) א ״ א ( נעשו ב ת מ י ס ה כ ל ו ר ו פ ו ר מ י ת ) ) (1 CHCא ל א א ם כ ו צ ו י י ו אחרת( 3 בוצעו - והתדירות נתונה ב ס ״ מ . 1 המדידות ב מ כ ש י ר .Perkin-Elmer 237 מ ד י ד ו ת ס פ ק ט ר ו ם ה ת ה ו ד ה ה מ ג נ ט י ת ) ת מ ״ ג ( נעשו ב ת מ י ס ה כ ל ו ר ו פ ו ר מ י ת ) ) (1 CDCא ל א א ם כ ן 3 כםטנדרד ). J (Hz צ ו י י ו א ה ד ת ( ,כאשר ט ט ר א -מ ת י ל -ם י ל א ו פנימי. ההיסט הכימי נתוו וקבוע הפיצול נ ת ו ו ב- המדידות ב ו צ ע ו במכשירים הבאים: FT-80Aa מדידות בppm)6)- ) ( TMSשימש ספקטרום המסות Varian MHz - ) 80 Bruker FT-HFX-10b MHz - ) 90 )BrukerWH270270-c MHz - ) ר ז ו ל ו צ י ה נ מ ו כ ה ו ג ב ו ה ה ( ב ו צ ע ו במכשיר ).Varian MAT-731 (double focusing ה ת ג ו ב ו ת בוצעו בממיםים יבשים ו ב א ו י ר ת א ר ג ו ו . התמיסות ה א ו ר ג נ י ו ת יובשו על מ ג נ ז י ו ם םולפאט. כרומטוגרפיות ב ו צ ע ו על: a) S i l i c a - G e l 60, 70-230 mesh, Merck, Cat. No. 7734 b) S i l i c a - G e l 60, 230-400 mesh, Merck, Cat. No. 9385 c) Pre-coated S i l i c a - G e l 60 PLC Plates, F-254, Merck, Cat.No.5717. - 72 - - ? 1 0 0ת י ו -פ ו ר מ י ל ) - 3 -ק -מ ת א ו ק ס י -ב נ ז י ל -ת י ו ( ו ו א ל י ן )(b73 ת מ י ס ה ש ה כ י ל ה מ ל ח ד י -צ י ק ל ו -ה ק ס י ל -א מ ו נ י ו ם של א -ת י ו -פ ו ר מ י ל ) - 3 -ק - מתאוקםי-בנזיל־תיו(וואלין ) 3.42ג י 20 ,מ מ ו ל ( 105ד ק ו ת . גי,20 לאחר ק ר ו ר ל ס מ פ ר ט ו ר ת ה ח ד ר נ מ ה ל ה ת ע ר ו ב ת ה ר י א ק צ י ה ב א ת י ל אצטאט ) 200מ י י ל ( ,ס ו נ נ ה , נ ו ד פ ת ,ח ו מסר .ב ב נ ז ו ו ש ו ב ם ו נ נ ה ו נ ו ד פ ת . על י ד י כרומטוגרפיה גיבוש )(9.88 )a73 ממול( 1בנזיל ברומיד ב ד י -מ ת י ל -פ ו ר מ א מ י ד יבש ) 200מייל( בבחשה ב 8 0 ° -במשך השארית נ ו ק ת ה ) ד י -כ ל ו ר ו -מ ת א ו ( ע ל ק ו ל ו נ ה של ם י ל י ק ה ג י ל ו נ ת נ ה ,לאתר ) ד י -כ ל ו ר ו -מ ת א ו — ה ק ם א ו ( ,א ת האםטר ) 73b) (4.7ג ' ,(58% ,נייד. .94°-96° ס פ ק ט ר ו ם א״א: 1735 (C=0), 1610 ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(90 MHz (6H, CMe ), 3.67 (2H, s, SCH ), 3.77 (3H, s, 2 2 )1.37 (s) and 1.42 (s OMe), 5.23 (2H, s, 0CH ), 5.35 (IH, d, J=6 Hz, NHCHC0 ), 6.83 (2H, 2 2 d, J=8.5 Hz, Ar-H), 7.22 (2H, d, J=8.5 Hz, Ar-H), 7.40 (5H, s, Ph), 8.33 (IH, b r , NH), 9.58 (IH, d, J=6 Hz, HCS). אנליזה אלמנטרית: נמצא מ ח ו ש ב ע ב י י S N0 H 21 25 3 2 : 16.2%; N, 3.5%; H, 6.4%; C, 62.7% :C 15.9%; N, 3.5%; H, 6.2%; C, 62.5% S, S, אזירו-1)-1-בנזיל-אוקסי-קרבוניל-2-מתאוקסי-בנזיל-תיו-2-מתיל-פרופיל(-3-4- מתיל-תיו-אז0ידיו-2-אוו )(75 ו(76)- ת ע ר ו ב ת של ה ת י ו -פ ו ר מ א מ י ד ) b ג י 6 ,מ מ ו ל ( ו א ש ל ג ן פחמתי73)(2,42 1.04 יודיד ) 2.13ג ׳ 15 ,מ מ ו ל ( ה ו ס ף ,הכתישה נמשכה 24שעות נ ו ס פ ו ת ו א ז ם ו נ נ ה תערובת הריאקציה והממים נ ו ד ף . והתקבל השארית הומםה ב ד י -כ ל ו ר ו -מ ת א ן ,ס ו נ נ ה ו נ ו ד פ ה ה ת י ו -פ ו ר מ א י מ י ד א ט ).(74 ס פ ק ט ר ו ם א״א: 1730 (C=0), 1655 (C=N), 1595 - 73 - ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(90 MHz 1.23 (s) and 1.42 (s)(6H, CMe ), 2.38 (3H, s, SMe), 3.73 (5H, 2 apparent s, SCH and OMe), 4.07 (1H, s, NCHC0 ), 5.20 (2H, s, OCH ), 2 2 2 H), 7.21 (2H, d, J=8.5 Hz, Ar-H), 7.37־6.81 (2H, d, J=8.S Hz, Ar (5H, s, Ph), 8.28 (1H, s, N=CH-S). ה ת י ו -פ ו ר מ א י מ י ד א ט ה ג ל מ י ) (74ת ו מ ם ב ט ו ל ו א ן יבש ) 150מ י י ל ( ,תחת א ר ג ו ן ,ולתמיסה הוסף טרי-אתיל-אמין ת מ י ס ה של א ז י ד ו - ) 1.21ג י 12 ,מ מ ו ל ( . א צ ט י ל כ ל ו ר י ד ) 0.97ג י 8 ,מ מ ו ל ( ב ט ו ל ו א ן יבש ) 75מ ״ ל ( ה ו ס פ ה במשך 3שעות, תחת א ר ג ו ן ,ו ת ו ך כ ד י ב ח י ש ה . ממול( ) 1.21ג י 12 , ע ו ד מ נ ה של ט ר י -א ת י ל -א מ י ן ה ו ס פ ה ל ת ע ר ו ב ת ה ר י א ק צ י ה ,ו א ח ר י ה ה ו ס ף במשך 3שעות ע ו ד א ז י ד ו -א צ ט י ל כלוריד א ח ר י בחישה במטך 15שעות ) 0.97ג י 8 ,מ מ ו ל ( ב ט ו ל ו א ו ) 75מייל(. השארית ט ו פ ל ה ב א ז י ד ו - בוםפות סובבה תערובת הריאקציה ד ר ך צליט ו נ ו ד פ ה . א צ ט י ל כ ל ו ר י ד ו ב ט ר י -א ת י ל -א מ י ן כ פ י שתואר ל ע י ל . ש י ת ו א ז בעשתה כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה ה ת ה ל י ך ב ו צ ע בפעם ה ש ל י ) ד י -כ ל ו ר ו -מ ת א ן ( ע ל ק ו ל ו ב ה של ם י ל י ק ה ג י ל . המנות שהכילו -0לקטמים אוהדו ועברו כרומטוגרפיה נוספת )די-כלורו-מתאן - ה ק ם א ן ( ע ל ק ו ל ו נ ה ט ל פ ל ו ר י ז י ל ,ש נ ת נ ה א ת ה - £ -ל ק ט ם ) 975) (75מ ״ ג .(32% , ס פ ק ט ר ו ם א״א: 2110 (azido), 1765 (g-lactam C=0), 1735 (ester C=0), 1600 ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(90 MHz 1.52 (s) and 1.57 (s) (6H, CMe ), 2.08 (3H, s, SMe), 3.78 (5H, 2 apparent s, SCH and OMe), 4.55 (1H, s, NCHC0 ), 4.57 (1H, d, J=2 Hz, 2 2 g-lactam-H), 4.83 (1H, d, J=2 Hz, g-lactam-H), 5.25 (2H, s, 0CH ), 2 6.86 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.29 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.42 (5H, s, Ph). )רזולוציה גבוהה(: ספקטרום המסות מחושב ע ב ו ר;.458.1453 : c H N 0 s 458.14 3 נמצא ע ב ו ר :M -N + 2 3 + 4 2 4 2 g + + C H O S ) , 347.1178 ( M־ 349.1307 (M -CgH 0S), 348.1227 ( Mg + 8 m/e 7 + + CgH OS), 195.0841 ( C H O S ) , 153.0364 ( C H 0 S ) , 152.0289(C H 0S ), g g 8 + 1 5 g + 0 ) , 101.0041 ( C H 0 S ) , 5 4 g n + ) ( 1 151.0193 ( C H O S ) , 122.0696 ( C H g + g 7 + 91.0538 ( C H ) , 87.0128 ( C ^ N S * ) , 77.0357 ( C H ) . 5 אחריו 6 ה ת ק ב ל ה - ^ -ל ק ט ם ) 514) (76מ ״ ג .(18% , 7 7 ־ - 74 ס פ ק ט ר ו ם א״א: 2110 (azido), 1770 (g-lactam C=0), 1740 (ester C=0), 1605. ס פ ק ט ר ו ם תמ״ג ):(90 MHz )1.53 (s) and 1.60 (s (6H, CMe ), 1.90 (3H, s, SMe), 3.77 (5H, 2 apparent s, SCH and OMe), 4.15 (IH, s, NCHC0 ), 4.48 (IH, d, J=2Hz, 2 2 3-lactam-H), 4.88 (1H, d, J=2 Hz, g-lactam-H), 5.22 (2H, s, OCH ), 2 6.86 (2H, d , J=9 Hz, Ar-H), 7.27 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7.40 (5H, s, Ph). ספקטרום המסות נמצא ע ב ו ר )רזולוציה גבוהה(: + 2 מ :M -N + 3 g + N 0 S ) , 306.1138(C H N0 S ), 3 + 472.1645 (M -C0), 458.1480 ( M - N ) , 349.1306 + )(2 ו ע N + (M -C H OS), 7 ח ש ב ב י ר S H ;2 4 2 8 2 ° 4 2472.14 4 : C .472.1484 3 16 + 2 m/e + ) ( 2 348.1262 ( M - C H 0 S ) , 320.1180 ( C H g 1 6 + 8 + 294.0806 ( C H N 0 S ) , 195.0834 ( C H 0 S ) , 153.0376 (C H O S ) , 1 5 g 4 ] 1 + H 0 ) ,״151.0213 ( C H O S ) , 122.0690 (C 7 )(1 87.0123 ( C ^ N S ) , 77.0358 g + 1 4 1 6 + 152.0286 ( C H 0 S ) , 8 g + 101.0076 ( C H O S ) , 91.0534 ( C H ) , 7 5 ? 4 + (C H ). 5 6 - 2 , 2י -ק ר ב ו נ י ל bב נ ז י ל -א ו ק ( 2 8 ) -ה ־ 8־ ל ק ט ם ) 148) (76מ ״ ג 0.3 ,מ מ ו ל ( ת ו מ ם ב ד י -כ ל ו ר ו -מ ת א ן יבש ) 6מ י י ל ( , תחת א ר ג ו ן ,ב.0°- ת מ י ס ה של כ ל ו ר ב ק ר ב ו ו ־ ט ט ר א ־ כ ל ו ר י ד ) 7.5מ ״ ל 94 ,מ מ ו ל ( ה ו ס פ ה במשך 20ד ק ו ת ,ת ו ך ב ח י ש ה . ה ת מ י ס ה ה ו ח ז ק ה ב 0°-במטר 15ד ק ו ת נ ו ס פ ו ת ו א ז נ ו ד פ ה בלחץ מ ו פ ח ת ו ה ת ק ב ל ה ד י -כ ל ו ר ו -ל ק ט ם ) . ( 7 8 ב ד י א ו ק ם א ן יבש ) 6מ ״ ל ( ,תחת א ר ג ו ן מ ״ ג 0.3 ,מ מ ו ל ( . ו ל ת מ י ס ה ה ו ס ף ב ד י ל ) (11כ ל ו ר י יבש )57 ה ת ע ר ו ב ת נבחשר .במטך 26שעות ב ט מ פ ר ט ו ר ת החדר ו ם ו נ נ ה ד ר ך ק ו ל ו נ ר .קצרה של ס י ל י ק ה ג י ל הנידוף החומר הגלמי הומם )אלוציה על י ד י כ ל ו ר ו פ ו ר ם ( . נוקתה על י ד י כרומטוגרפיה ) ד י -כ ל ו ר ו -מ ת א ן -ה ק ס א ן ( ע ל ק ו ל ו נ ה של ם י ל י ק ה ג י ל ואחר כ ך על י ד י כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה שכבה דקה של ם י ל י ק ר .ג י ל . השארית ל א ח ר ) ד י -כ ל ו ר ו -מ ת א ן ( ע ל פלטה ב ע ל ת ה ת ק ב ל ה - 6 -א פ י -פ נ י צ י ל א נ א ט ) 17) (28מ ״ ג .(17% , ספקטרום א״א ^ : ( C C l azido), 1790 (g-lactam )))0=2115 , C(1750 ester 75 -־ ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(90 MHz 1.39 (s) and 1.57 (s) (6H, CMe ), 4.53 (1H, s, NCHC0 ), 4.57 (1H, d, 2 2 J=1.5 Hz, H ) , 5.18 (2H, s, OCH ), 5.23 (1H, d, J=1.5 Hz, H ) , 7.36 g 6 2 (5H, s, Ph). ספקטרום המסות )רזולוציר .גבוהה(: + נמצא ע ב ו ר 2 מ ״ ח ! י ב :M -N ע ב י S ר H N ;1 5 1 6 2 ° 3 403.0862 + 114.0384 : C .304.0878 + C H 0 ) ,־ C H ) , 169.0429 ( M - N־ 213.0347 ( M - N 2 + 7 g 2 7 + 7 m/e 2 + + ( C H N S ) , 101.0037 ( C H N S ) , 100.0241 ( C H N S ) , 99.0455 ( C H 0 ) , 2 7 6 5 3 4 + 2 3 g + 5 + 91.0544 ( C H ) , 75.0253 ( C H S ) , 72.9974 ( C H N S ) , 55.0016 3 7 2 7 3 7 + (C HNO ). 2 - 2 , 2 -ב נ ז י ל -א ו ק ס י -ק ר ב ו נ י ל ( 6 1 ) - 3 - - 2 , 2 - - S R 3 , R S5,RS6)-6)-1ב נ ז י ל -א ו ק ם י -ק ר ב ו נ י ל - 3 -א ז י ד ו ד י -מ ת י ל -פ נ א ם )(60 ) 307) (75מייג 0.6 ,מ מ ו ל ( ט ו פ ל ע ל י ד י כ ל ו ר ו א ח ר כ ך ע ל ה-3-לקטם י ד י ב ד י ל ) (IIכ ל ו ר י כ מ ו שתואר ל ע י ל ע ב ו ר - 3ל ק ט ם ).(76 עיבוד לאחר א ו ת ם ת נ א י ו כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה ה ת ק ב ל ה 5 -־ א פ י -פ נ י צ י ל א נ א ט ) 82) (61מ ״ ג .(40% , ס פ ק ט ר ו ם א״א: )2115 (azido), 1785 (g-lactam C=0), 1740 (ester C=0 ס פ ק ט ר ו ם ת ם ״ ג ):(90 MHz (6H, CMe ), 3.78 (1H, s, NCHC0 ), 4.68 (1H, d, 2 )1.37 (s) and 1.60 (s 2 J=2 Hz, B-lactam-H), 4.98 (1H, d, J=2 Hz, g-lactam-H), 5.18 (2H, s, OCH ), 7.36 (5H, s, Ph). 2 ספקטרום המסות נמצא ע ב ו ר )רזולוציה גבוהה(: מחושב ע ב ו ר;c H N 0 s304.0928 + 2 :M -N 3 1 6 2 + ), 1 5 + - C H _ 0 ) , 114.0376״ -C_H_), 169.0455 ( M - N״213.0327 (M -N z / 7 ^ 8 7 2 (C H NS ) , 101.0036 (C H N S ) , 100.0234 ( C ^ N S ) , 91.0555 ( C H o 7 : .304.0878 ? m/e o 3 3 G 2 + 5 75.0257 ( C H S ) . 7 כ ן ה ת ק ב ל ה פ נ י צ י ל א ב א ט ) 8) (60מ ״ ג .(4% , 3 76 -־ ס פ ק ט ר ו ם א״א: 2110 (azido), ) 3 l a c t a m C=0), 1740 (ester C=0־ ( 1785 ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(90 MHz 1.41 (s) and 1.64 (s) (6H, CMe ), 4.50 (IH, s, NCHC0 ), 4.90 (IH, d, 2 2 J=4 Hz, 8-lactam-H), 5.21 (2H, s, 0CH ), 5.46 (IH, d, J=4 Hz, 2 3-lactam-H), 7.36 (5H, s, Ph). אסטר א ת י ל י של 5 -ת י א ו ק ס ו -פ ר ו ל י ו )(a92 ת מ י ס ה של א ת י ל פ י ר ו -ג ל ו ט מ א ט))(54.95 15טופטפה ף בכחש של , במשו מייל(. מ מ ו ל ((CS150-$ 2 היה .55°-60° 0 8 a ג י 0 . 3 5מול( בכלורופורם ( sP 2 5 ג ' 0.35 , ת ע ר ו ב ת ה ר י א ק צ י ה נבחשה במשך 22שעות באמבט ש ח ו מ ו לאחר ק ר ו ר ה ת ע ר ו ב ת נשאבו מ ת ו כ ה ה מ מ י ט י ם ,ו ה ש א ר י ת נבחשה עמ מ י ם ו כ ל ו ר ו פ ו ר ם עד לפרוק כ ל P Srt־ • 2 נשטפה ב מ י ם ו י ו ב ש ה . 5 ה ש כ ב ו ת ה ו פ ר ד ו והשכבה ה כ ל ו ר ו פ ו ר מ י ת לאחר כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה )הקםאו 1:4א צ ט ו ן ( ע ל ק ו ל ו נ ה של ם י ל י ק ה ג י ל ו ג י ב ו ש ) א ת ר ( ה ת ק ב ל ו ג ב י ש י ם ל ב נ י ם של ה ת י ו -ל ק ט ם ),(92a ) 42.38ג י ,(70% ,נ ״ ה . 7 2 ° - 7 3 ° ס פ ק ט ר ו ם א״א: )3400 (NH), 1735 (C=0), 1485 (C=S ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(90 MHz t , J=7 Hz, OI CH 0), 2.26-2.55 C2H, m, CHa^CHp , 2.802 4.51 [IH, dd, , )CR^^O 3 3) 1 . 3 1 H , 3.06 (2H, m, CH CH C=), 4.25 (2H, q, J=7 Hz, 2 2 J=7.5 Hz, J=7 Hz, >1ai(C0 )CH ], 8.15 (IH, b r , NH). 2 2 ספקטרום המסות ) ר ז ו ל ו צ י ה גבוהה(: ש ב עבור c : 173.0511 7 N H n 2 . S 0 + 2 Et).m/e 100.0229 (M -C0 א נ ל י ז ה אלמנטרית: נמצא : מחושב ע ב ו ר ^ : C ^ j N O S, 18.20%; N, 8.00%; H, 6.58%; C, 48.38% .S, 18.48%; N, 8.09%; H, 6.40%; C, 48.55% ־ - 77 -2')-2אתאוקג(י!7-דבוניל-5 -פירולידינילידו(-3-אוק0ו- | אסטר א ת י ל י של חומצה ב ו ט א נ ו א י ת . (a)82 ל ת מ י ס ה של ת י ו -ל ק ט ם), ' a 9 2 )(17.30 י ב ש ) 1400מייל( ה ו ם פ ו ג 1 0 0ממול( בדי-כלורו-מתאו ב ת ר ו -מ י מ ו ־ פ ת מ ת י ) 33.60ג י 400 ,מ מ ו ל ( ו א ס ט ר א ת י ל י של - 2ב ר ו מ ו - 3 -א ו ק ם ו -ח ו מ צ ה ב ו ט א נ ו א י ת ) 41.80ג י 200 ,מ מ ו ל ( . שהתקבל נבחש ב ר י פ ל ק ם ב מ ס ר 36ש ע ו ת . התרחיף לאהד ק ר ו ר ו ם י נ ו ו ד ר ך צ ל י ט נ ו ד ף ה מ מ י ם ו ה ש א ר י ת נ ו ק ת ה ע ל י ד י כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה ) ט ו ל ו א ן 1:7א ת י ל אצטאט( ע ל ה ת ק ב ל ו ג ב י ש י ם ל ב נ י ם של ה א נ א מ י נ ו ק ו ל ו נ ה של ם י ל י ק ה ג י ל ו ג י ב ו ש ) ה ק ם א ן ( . & -ק ט ו -א 0ט ר ) 82a), (16.41ג י ,(61% ,ב״ה . 6 4 ° - 6 5 ° ס פ ק ט ר ו ם א״א: 1740 (ester C=0), 1690 (conjugated ester C=0), 1600 (ketone C=0), 1540 C=C). ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(80 MHz 1.31 (3H, t , J=7 Hz, C H j C H ^ , 2.07- t , J=7 Hz, CH CH 0), 2 3) 1 . 2 9 H , 3 2.40 (2H, m, CHCH CH ), 2.42 (3H, s, CH CO), 3.11-3.31 (2H, m, 3 2 2 CH CH C=0, 4.22 (4H, q, J=7 Hz, CHjCH^O of 2 ester groups), 4.50 [IH, 2 11.78 (IH, b r , NH, exchangeable 2 dd, J=7.5 Hz, J=7 Hz, :NCH(CO~)CH_], with D 0). 2 ספקטרום המסות 2 + )רזולוציה גבוהה(: c : 2 6 9 . 1 2 6 3 3 1 H 9 + 1 N . 0 5 + 224.0923 ( M - C H 0 ) , 196.0943 ( M - C 0 E t ) , 150.0552m/e 5 2 + (M -C0 Et-C H 0-CO). 6 אנליזה 2 2 2 + ( M - C 0 E t - C H 0 ) , 122.1605 6 2 2 אלמנטרית: נמצא מחושב ע ב ו ר 5 : .N, 5.26%; H, 7.21%; C, 58.16% :c H N0 .N, 5.20%; H, 7.11%; C, 57.98% אםטר מ ת י ל י של 1 3 l g , -2 )-2אתאוק0י-קרבוניל-5'-פירולידינילידו(-3-אוקסו-חומצה ב ו ט א נ ו י א י ת )(82b ת מ י ס ה של אםטר מ ת י ל י של - 2ב ר ו מ ו - 3 -א ו ק ם ו -ה ו מ צ ה ב ו ט א נ ו א י ת ) 7.02ג ׳ 6 3 - 78 -־ קטם ) a92) (4.67ג י 27 ,מ מ ו ל ב א ת ר יבש ( לאחר בחישה במשך שעה 180מ ״ ל . ב ט מ פ ר ט ו ר ת התדר ה ו ם פ ת ת מ י ם ת מ י מ י ת של א ש ל ג ן -מ י מ ו ־ פ ח מ ת י ב מ י ם ב ר י כ ו ז 10% עד לקבלת 8 מוצתה pH ה ש כ ב ו ת ה ו פ ר ד ו ,השכבת ה מ י מ י ת והכחישה נמשכה שעה נ ו ס פ ת . ויובשו והממיםים ב ו ד פ ו . ב כ ל ו ר ו פ ו ר ם ,התמיםות ה א ו ר ג נ י ו ת אוחדו השארית נ ו ק ת ה ע ל י ד י כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה ) פ ט ר ו ל -א ת ר 2:3א ת י ל אצטאט( ע ל ק ו ל ו נ ת של ם י ל י ק ה ג י ל ו ג י ב ו ש ) פ ב ט א ו ( ,ה ת ק ב ל ו ג ב י ש י ם ל ב נ י ם של ה א נ א מ י נ ו 8 -־ ק ט ו - אםטר), b 8 2 ) ,(1.03 ג י , * ( 1 5 %נ ״ ה .82° ס פ ק ט ר ו ם א״א: 1740 (ester C=0), 1680 (conjugated ester C=0), 1600 (ketone C=0), 1540 (C=C). ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(80 MHz t , J=7 Hz, CH CH 0), 2.10-2.40 (2H, m, CHCHgCH^, 2.42 (3H, 2 3) 1 . 2 9 H , 3 s, CH CO), 3.10-3.30 (2H, m, O ^ C H ^ ) , 3.73 (3H, s, OMe), 4.22 (2H, 3 q, J=7 Hz, CH CH 0), 4.49 [IH, dd, J=7.5 Hz, J=7 Hz, iNCH(C0 )CH ], 2 2 3 2 11.82 (IH, b r , NH, exchangeable with D 0 ) . 2 ספקטרום המסות )רזולוציה גבוהה(: מחושב ע ב ו ר;: c H N 0 25 .1 09 + נ מ צ א ע ב ו ר :M 5 + 1 7 .255.1107 1 2 + + 240.0865 (M -CH ), 224.0918 (M -CH 0), 182.0837 (M -C0 Et), 3 2 m/e 3 + + 150.0573 (M -C0 Et-CH 0), 123.0650 (M -C0 Et-C0 Me), 122.0599 2 2 4 2 + (M -C0 Et-CH 0-CO). 4 אםטר ^ ב ו ט י ל י של 2 -2')-2אתאוקסי-קרבוניל-5'-פירולידינילידו(-3-אוקסו- ח ו מ צ ת ב ו ט א נ ו א י ת (c)82 ת מ י ס ה של אםטר - 1ב ו ט י ל י של - 2ב ר ו מ ו ־ - 3א ו ק ם ו -ח ו מ צ ה ב ו ט א נ ו א י ת )15.80 ג ׳ 67 ,מ מ ו ל ( באתר יבש ) 75מייל( ט ו פ ט פ ה במשך 30ד ק ו ת ל ת מ י ס ה נבחשת של ה ת י ו -ל ק ט ם ) a92) (8.65ג י 50 ,מ מ ו ל ( )באתר יבש 300מייל(. לאחר בתישת במשך שעת ב ט מ פ ר ט ו ר ת התדר ה ו ס פ ה ת מ י ס ה מ י מ י ת של א ש ל ג ן -מ י מ ו ־ פ ח מ ת י ב מ י ם ב ר י כ ו ז 10%ע ד ל ק ב ל ת 8 pH ו ה כ ח י ש ה נמשכה שעה נ ו ס פ ת . * לא נעשו נ ס י ו נ ו ת לשיפור הנצולת. השכבות ה ו פ ר ד ו , •79- השכבה ה מ י מ י ת מ ו צ ת ה ב כ ל ו ר ו פ ו ר ם ,ה ת מ י ם ו ת ה א ו ר ג נ י ו ת א ו ח ד ו ו י ו ב ש ו ו ז ז מ מ י ס י ם השארית נ ו ק ת ה ע ל י ד י כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה )הקסאו 1:4א ת ר ( ע ל ק ו ל ו נ ה של נודפו. םיליקה-גיל אסטר),(6.24 2 ) וגיבוש 8 , c )הקסאן(. ג ב י ש י ם ל ב נ י ם של ה א נ א מ י נ ו ־ & ־ ק ט ו - התקבלו ג י , ( 4 2 %נ ״ ה .45° ם פ ק ט ר ו ם א״א: 1740 (ester C=0), 1685 (conjugated ester C=0), 1605 (ketone C=0), 1540 C=C). ס פ ק ט ר ו ם ת ם ״ ג ):(80 MHz 2.22-2.35 1.52 [9H, s, (013)300], t , J=7 Hz, g ^ O ^ O ) , » ) ^ 2.38 (3H, s, CH CO), 3.05-3.16 (2H, m, O ^ C H 3 3) 1 . 2 8 H , (2H, m, a1CH CH ), 2 2 4.22 (2H, q , J=7 Hz, O i j O y ) ) , 4.48 [IH, dd, J=7.5 Hz, J=7 Hz, NCH(C0 )Oi ], 11.60 (IH, b r , NH, exchangeable with D 0) . 2 המסות ספקטרום 2 2 )רזולוציה גבוהה(: + מחושב ע ב ו ר;: c H N 0 297.15 1 נ מ צ א ע ב ו ר :M 5 + 2 3 .297.1575 1 5 + + C 0 E t ) , 224.0918 ( M - C H 0 ) , 223.0843 ( M - C H 0 ) ,־ 224.1277 ( M )(1 g 4 + 4 2 + 168.0660 ( M - C 0 E t - C H ) , 150.0534 ( M - g 4 m/e 2 + + C H - C 0 ) ,־ 197.1047 ( M g 2 4 + C 0 E t - C H 0 ) , 123.0654 (M -C0 Et-C0 Bu ) , 122.0605 (M -C0 Et2 2 )(1 2 2 4 C H O-CO). 10 אנליזה אלמנטרית: : מ ח ו ט ב 4 ;7.92%,H ע ב י ר H N0 15 23 5 ד י -א ת י ל אסטר של :C C . •N, 4.71%; H , 7.80%; C, 60.59% | -2 )-2אתאוקסי-קרבוניל-5'-פירולידינילידו(-הומצה מלונית )(99 ל ת מ י ס ה של ת י ו -ל ק ט ם))(86 ) 3מ ״ ל ( ה ו ס פ ו ברומו-חומצה 24ש ע ו ת . 2 9 a , מ ״ ג 0 . 5ממול( נ ת ר ו ־ מ י מ ו ־ פ ח מ ת י ) 168מ ״ ג 2 ,מ מ ו ל ( ב ד י -כ ל ו ר ו -מ ת א ן יבש ו ד י -א ת י ל אםטר של -2 מ ל ו נ י ת ) 239מ ״ ג 1 ,מ מ ו ל ( .ה ת ר ח י ף שהתקבל בבחש ב ר י פ ל ק ם במשך לאחר ק ר ו ר ו ם י נ ו ו ד ר ך צ ל י ט נ ו ד ף הממים והשארית נ ו ק ת ה ע ל י ד י כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה ) א ת ר ( ע ל פלטה של ס י ל י ק ה ג י ל . האנאמינו-3,1-די-אסטר ) 63) ,(99מ ״ ג .(42% , לאהד מ י צ ו י ב כ ל ו ר ו פ ו ר ם התקבל - 80 - ס פ ק ט ר ו ם א״א: 3310 (NH), 1740 (ester C=0), 1650 (conjugated ester C=0), 1570 (C=C). ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(80 MHz 1.30,1.28and 1.31 (9H, 3 t , J=7 Hz, CH^CH^O of 3 ester groups), 2.10-2.50 (2H, m, C H O ^ O ^ ) , 3.06-3.36 (2H, m, O ^ O ^ ) , 4.18 (2H, q, J=7 Hz, CH CH 0), 4.21 (4H, q, J=7 Hz, CHjO^O of 2 ester groups), 2 3 4.43 [IH, dd, J=7.5 Hz, J=7 Hz, <NCH(C0 )CH ], 9.64 (IH, b r , NH). 2 2 ספקטרום המסות ) ר ז ו ל ו צ י ה גבוהה(: מ + נמצא ע ב ו ר :M ח ש ו + ע ב ב י י H N0 •! 4 2 1 6299.1392 :C + .299.1369 + 254.1033 (M -OEt), 226.1076 (M -C0 Et), 180.0663 (M -C0 Et2 m/e 2 + C H 0 ) , 152.0704 (M -C0 Et-C H 0-C0). 6 אםטר ^ ב ו ט י ל י טל 2 6 2 2 - 2 ' ) - 2א ת א ו ק ס י -ק ר ב ו נ י ל - 5 ' -פ י ר ו ל י ד י נ י ל י ד ן ( -ח ו מ צ ר .אצטית )(86a ת מ י ס ת ט ל נ ת ר ו ) 124מ ״ ג 5.4 ,מ מ ו ל ( ב א ת א נ ו ל א ב ס ו ל ו ט י ) 7מ ״ ל ( ה ו ס פ ה ל א נ א מ י נ ו ־ ־ 8־ ק ט ו ־ א ם ט ר ) 82c) (1782מ ״ ג 6 ,מ מ ו ל ( ש ה ו ח ז ק ב כ ל י ה נ ת ו ן ב ת ו ך אמבט ש ח ו מ ו . 5 0 ° לאחר בחישה במשך 20ד ק ו ת נשפכה ת ע ר ו ב ת ה ר י א ק צ י ה ל ת ו ך ת ע ר ו ב ת קרה של א ת ר 1:15מ י ם ) 160מייל( .השכבות ה ו פ ר ד ו והשכבה ה מ י מ י ת נשטפת באתר ) 3פ ע מ י ם 30מייל(. גרפיה )הקםאן התמיםות האתריות אוחדו ו י ו ב ש ו . א ת ר ( 2 : 5ע ל ם י ל י ק ה ג י ל התקבלו ה א נ א מ י נ ו -א ם ט ר מ ״ ג ( ו כ ן ח ו מ ר ה מ ו צ א ) c) (82488מ ״ ג ( שלא ה ג י ב . )a86היתר( )c82שהגיב( 56% .ב י ח ס ל ח ו מ ר ה מ ו צ א בכרומטו- )(627 )a86 ה נ צ ו ל ת של ה א נ א מ י נ ו -א ם ט ר . ס פ ק ט ר ו ם א״א: 3370 (NH), 1735 (ester C=0), 1655 (conjugated ester C=0), 1600(C=C). ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(90 MHz (CH ) CO], 2.00-2.40 (2H, 3 3 t , J=7 Hz, CH CH 0), 1.47 [9H, s, 2 3 3) 1 . 2 8 H , m, C H O ^ C H ^ , 2.50-2.70 (2H, m, a1 CH C=), 4.20 (2H, q, J=7 Hz, 2 2 OljOijO), 4.36 [IH, m, HNCH(C0 )OI ], 4.53 [IH, s, C=Oi(C0 )], 8.03 2 2 2 IH, b r , NH). - 81 - ספקטרום המסות )רזולוציה גבוהה(: + נמצא ע ב ו ר : M + C H 0),־ (M 9 4 מ ח ו ט ב ע ב ו ר;: C H N O 25 .1463 2 1 4 .255.1470 1 3 + + C H ) , 182.1182 ( M - C 0 E t ) , 182.0819־ m/e 199.0820 ( M 2 + G + 80.0489 ( M - + 108.0441 ( M - C O E t - C H O ) , 4 1 0 4 126.0562 ( M - C 0 E t - C H ) , G 2 2 4 CO Et-C H O-CO). 1 0 אנליזה מחוטב עבור )(a87 4 אלמנטרית: נמצא אסטר : . N , 5.49%; H , 8.33%; C , 61.08% :C^H-^o. . N , 5.49%; H , 8.29%; C , 61.15% ^ ב ו ט י ל י של - 2 ' ) - 2א ת א ו ק ס י -ק ר ב ו נ י ל - 5 ' -פ י ר ו ל י ד י נ י ל ( -ח ו מ צ ה אצטית ו[()-103 ] א י ז ו מ ר י ם )(104 אנאמינו-ש-קטו-אםטד ) 80מייל(v־0 (Pt80 )a86 )(408 מ מ ו ל ( ,חומצת חומץ ק ר ת נ י ת מ״ג,1.6 מ ״ ג ( ט ו ל ט ל ו ב מ ת ק ן ה י ד ר ו ג נ צ י ה מ ד ג ם Parrבמשך 3שעות 2 ב ט מ פ ר ט ו ר ת החדר ו ב ל ח ץ של 4א ט מ ו ס פ י ר ו ת מ י מ ן . תערובת הריאקציה ם ו נ ב ה דרך פחם פ ע י ל ו צ ל י ט ,חומצת החומץ נ ו ד פ ה והשארית הומםה ב כ ל ו ר ו פ ו ר ם . הכלורופורמית ק ו ר ר ה ו נ ט ט פ ה ב ת מ י ס ה מ י מ י ת קרה של א מ ו נ י ה ע ד ל ק ב ל ת בשכבה ה מ י מ י ת . גרפיה 2 התמיסה pH 9 ה ש כ ב ו ת ה ו פ ר ד ו ו ה ת מ י ם ה ה כ ל ו ר ו פ ו ר מ י ת י ו ב ש ה .לאחר כ ר ו מ ט ו - )הקםאן 1:2א ת ר ( ע ל ם י ל י ק ה ג י ל ה ת ק ב ל ו ש נ י א י ז ו מ ר י ם של ה א מ י נ ו ־ אםטר ב י ח ס של 1:15 )(329 מ״ג,80% )a87 ת ח י ל ה ה ת ק ב ל ו 20 בצולת כ ל ל י ת ( : מ ״ ג של ה א י ז ו מ ר ה פ ח ו ת פ ו ל ד י ).(104 ס פ ק ט ר ו ם א״א: 1720 (C=0). ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(80 MHz 1.50-2.10 1.38 [9H, s, (CH^CO-], t , J=7 Hz, CH CH 0), 2 3) 1 . 1 9 H , 3 (4H, m, CHCH 01 a1), 2.19-2.43(2H, m, CHCH C0 ), 2.50 (IH, b r , NH, 2 2 2 2 exchangeable with D 0 ) , 3.40-3.85 [2H, m, QL,CH(N)CH and 2 2 NCH(C0 )CH ], 4.10 (2H, q , J=7 Hz, C H ^ ^ ) . 2 ספקטרום המסות עבור ; M )רזולוציה גבוהה(: 257.1647: + C : 3 1 H 2 N , 4 . 0 2 - 82 - t + + + CH C0 Bu ), 128.0721 ( M־ 184.1341 ( M - C 0 E t ) , 142.0866 (M2 2 m/e 2 + + C H 0 ) , 82.0646 ( M - C O E t - C H O־ C 0 E t - C H ) , 110.0573 ( M - C 0 E t10 4 ) ( 1 2 4 g 2 2 4 CO). לאחר מ כ ן ה ת ק ב ל ו 309מ ״ ג ט ל ת א י ז ו מ ר ה פ ו ל ר י י ו ת ר ).(103 ס פ ק ט ר ו ם א״א: 1 1720 (C=0) cm" . ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(270 MHz (CH ) CO), 1.90-2.20 3 1.45 [9H, s, 3 t , J=7 Hz, CH CH 0), 3 2 3) 1 . 2 7 H , (4H, m, CHCH CH CH), 2.00 (IH, b r , NH, exchangeable with D 0 ) , 2.402 2 3.79 [IH, 2 2.60 [2H, m, CHCH C0 ), 3.40-3.50 [IH, m, CH CH(N)CH ], 2 2 2 2 dd, J=7.5 Hz, J=7 Hz, NCH(C0 )CH ], 4.18 (2H, q, J=7 Hz, CHgQ^O). 2 ספקטרום המסות )רזולוציה גבוהה(: ;—Bu"*"*200.0942: + c H מתוטב ע ב ו ר 200.0923: g t m/e־(M 2 1 4 .0 N 4 + (M -CH C0 Bu ), 128.0713 2 + )(1 (M -C0 Et-C H 2 4 2 + 110.0579 ( M - C 0 E t - C H 0 ) , 82.0660 )(1 4 2 0-C0 Et-C H ), g 4 2 CO) . נ מ ו כ ה נראה ג ם ברזולוציה אסטר א ת י ל י ט ל בוטאנואית + .M )-2י-2הידרוקסי-מתיל-פירולידינילידו-3-(5'-אוקסו-תומצה )(106 ל ת ר ח י ף של ה א נ א מ י נ ו - ^ -ק ט ו -א ם ט ר ) a) (8254מ ״ ג 0.2 ,מ מ ו ל ( ב ט ט ר א - הידרו־פוראו ) 4מייל( ו מ י ם ) 1מייל( ה ו ס ף נ ת ר ו -ב ו ר -ה י ד ר י ד ) 76מ ״ ג 2 ,מ מ ו ל ( . לאחר ר י פ ל ק ם במשך 90ד ק ו ת נ ו ד ף ה ט ט ר א -ה י ד ר ו -פ ו ר א ן בכלורופורם. לאחר י ב ו ש , והשארית ה מ י מ י ת מוצתה נ י ד ו ף ו כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ר ) .אתר( על ס י ל י ק ה ג י ל התקבל ה כ ה ל ) 36) (106ם ״ ג .(80% , ס פ ק ט ר ו ם א״א: 1680 (conjugated ester C=0), 1600 (ketone C=0), 1540 (C=C). - 83 - ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(90 MHz t , J=7 Hz, CH CH 0), 1.50-2.30 (2H, m, C H O H ^ ) , 2.38 (3H, 3 2 H, m, CH CH C=), 3.40-3.80 (3H,m־(3.10-3.30 , 2 ) 2 O 2 3) 1 . 3 1 H , C 3 ! s, a 4.08 [IH, m, NCH(C0 )CH ], 4.20 (2H, q , J=7 Hz, C H ^ ^ ) , 11.70 (IH, 2 2 Br, NH). ספקטרום המסות 2 2 + )רזולוציה גבוהה(: c : 2 2 7 . 1 1 5 7 + , 2 1 H 1 + 1 7 N 4 . 0 + H O)m/e 212.0933 (M -CH ), 196.0988 (M -CH OH), 182.0819 ( M - C 2 s 3 + + 0C-).150.0549) M -CH OH-C H 0), 122.0606 (M -CH 0H-C H 0 6 אסטר א ת י ל י של 2 6 2 2 2 ^ ) • ^ א ת א ו ק ס י -ק ר ב ו נ י ל -י ^ פ י ר ו ל י ד י נ י ^ -ח ו מ צ ה בוטאנואית -2')-2אתאוקסי-קרבוניל-5'-פירולידיניל(3-הידרוקסי-- ) (a83ו א ס ט ר א ת י ל י של ח ו מ צ ה ב ו ט א נ ו א י ת (a)89 ל ת מ י ס ה של ה א ב א מ י ג ו ־ ש ־ ק ט ו -א ם ט ר))(4.30 8 2 a ג י 1 6ממול( בתערובת , של ח ו מ צ ת -ח ו מ ץ )84מייל( ו ש ל ח ו מ צ ה ט ר י -פ ל ו א ו ר ו -א צ ט י ת ) 16מייל( ה ו ס ף 0 Pt 2 ) 645מ ״ ג ( . מימן. ת ע ר ו ב ת ה ר י א ק צ י ה ט ו ל ט ל ה במשך 12שעות בלחץ של 4א ט מ ו ס פ י ר ו ת לאהד ה ו ס פ ת ע ו ד כ מ ו ת של ה ק ט ל י ז ט ו ר ) 65מ ״ ג ( ו ה י ד ר ו ג נ צ י ה במשך 12 שעות נ ו ס פ ו ת ס ו ב ב ה ת ע ר ו ב ת ה ר י א ק צ י ה ד י ד צ ל י ט ו ה ח ו מ צ ו ת ב ו ד פ ו . הומםה התמיסה השארית ב כ ל ו ר ו פ ו ר ם ק ר ) 100מייל( ו ה ו ב ם ס ה ב ע ז ר ת ת מ י ס ה מ י מ י ת של א מ ו נ י ה . ה כ ל ו ר ו פ ו ר מ י ת נשטפה ב מ י ם ) 5פ ע מ י ם 20מייל(. ה ת ק ב ל שמן ש נ ו ק ה ע ל י ד י כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה )הקםאן 3:2א ת ר , ה ת ק ב ל א מ י נ ו -א ם ט ר ) 83a) (1.60ג ' , אצטוו(. לאחר י ב ו ש ו נ י ד ו ף ו ל ב ס ו ף הקסאן 1:1 .(39% ס פ ק ט ר ו ם א״א: 3350 (NH), 1725 (C=0). ס פ ק ט ר ו ם ת ם ״ ג ):(80 MHz t , J=7 Hz, CH CH ), 1.26 (6H, t , J=7 Hz, two CH_ CH 0 2 3 3 2 3) 0 . 9 2 H , groups), 1.40-2.60 [7H, m, CH CH CH(C0 )CHCN)CH CH CH], 2.42 (IH, br, 2 3.75 [IH, dd, 2 2 2 3 NH, exchangeable with D 0 ) , 3.24 [IH, m, CCH(N)CH ], 2 2 J=9 Hz, J=6.5 Hz, NCH(C0 )CH ], 4.16 (2H, q , J=7 Hz, CHjO^O) , 4.18 2 2 (2H, q , J=7 Hz, CHjO^O) . ־84 - :()רזולוציה גבותת . 0 4 N 2 H 3 1 C : 3 ספקטרום המהות 2 5 7 . 1 6 2 6 + 2 5 + ( M - C 0 E t ) , 142.0869 (M184.1336 m/e 2 + + (M -C0 Et-C H 0), 2 2 110.0940 (M -C0 Et-C H 0-CO). 6 2 2 6 :אלמנטרית , 8 9 .N, 5.49%; H, 8.92%; C, 60.40% : •N, 5.45%; H, 9.01%; C, 60.68% :C H N0 )(1.08י ג a אנליזה נמצא 1 3 2 3 מחושב ע ב ו ר 4 ) א ל כ ו ה ו ל- ה ת ק ב ל ה א י ז ו מ ר ה פ ת ו ת פ ו ל ר י של ה א מ י נ ו . (25% :ס פ ק ט ר ו ם א״א 3350 (NH+OH), 1720 (C=0) . :(80 MHz) ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג 3) 1 . 2 6 H , (3H, t , J=7 Hz, CH CH 0), 3 1.28 (3H, t , J=7 Hz, CH CH 0), 2 3 2 1.28 d, J=6.5 Hz, CH CH), 1.50-2.40 (4H, m, CHCH CH CH), 2.50 [IH, 3 2 2 dd, J=6.5 Hz, J=2.5 Hz, CHOl(C0 )CH], 3.62 (2H, b r , NH+OH, exchange2 able with D 0 ) , 3.50-4.00 [2H, m, OljCHOHCH^O^CHfN)^], 2 4.16 (2H, q, J=7 Hz, CH2CH20), 4.18 (2H, q, J=7 Hz, Q L j O ^ O ) , 4.18 [IH, dd, J=7 Hz, J=6 Hz, NOl(C0 )CH ]. 2 2 :()רזולוציה גבוהת . 4 N O H 2 3 1 3 C : 2 5 5 . 1 4 7 0 2 5 5 . + m/e ספקטרום המסות + + 200.1284 ( M - C 0 E t ) , 182.1173 ( M - C 0 E t - H 0 ) , 154.0849 ( M 2 Et-C0 Et-C H 0), 2 2 6 2 + 142.0850 (M -CH CH0HCHC0 Et), 3 2 a89) ()1.10 א ל כ ו ה ו ל- י ו ת ר של ה א מ י נ ו 2 + 136.0766 (M -C0 2 לבסוף התקבל ה א י ז ו מ ר ה פ ו ל ר י .(25% , ג י :ס פ ק ט ר ו ם א״א 1 3350 (NH+0H), 1720 (C=0) cm" . :(80 MHz) ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג 3) 1 . 2 6 H , t , J=7 Hz, CH CH 0), 3 2 1.28 (3H, d, J=6.5 Hz, CH CH), 1.30 3 85 -־ (3H, t , J=7 Hz, O l C H 0 ) , 1.50-2.30 (4H, m, CHO^a^CH), 2.46 [IH, 3 2 dd, J=8 Hz, J=3.5 Hz, a1CH(C0 )CH ], 2.90 (2H, b r , NH+OH, exchanger 2 2 D 0), 3.50-4.20 [3H, m, CH^CHOHCH(CO.,) CH (N) QL, and 2 C H ^ ^ ) , 4.18 (2H, q , J=7 Hz, 4.14 (2H, q, J=7 Hz, able with NOl(C0 )CH ], 2 2 CHjC^O). ספקטרום המסות ) ר ז ו ל ו צ י ה נמוכה(: + 154 + + + m/e 273 (M ), 255 (M -H 0), 200 (M -C0 Et), 182 (M -C0 Et-H 0), 2 2 2 2 + + + H 0).־C H־(M -C0 Et-C H 0), 142 (M -Oi CH0HCHC0 Et), 136 (M -C0 Et 2 6 אנליזה 2 2 2 6 3 2 2 אלמנטרית: נמצא : מחוטב עבור 5 C, 57.05% :C H N0 2 3 אסטר א ת י ל י של ;H, 8.60% H, 8.48%; C, 57.12% 1 3 -2')-2אתאוקסי-קרבוניל-1'-ק-טולואן-םולפוניל-5'-פירולידי- ניל(-3-הידרוקסי-חומצה ל ת מ י ס ה קרה ב ו ט א נ ו א י ת )(117 ) (0°של ת ע ר ו ב ת של ש נ י ה א י ז ו מ ר י ם של ה א מ י נ ו -א ל כ ו ה ו ל ) a89) (3.00ג י 11 ,מ מ ו ל ( ב ד י -כ ל ו ר ו -מ ת א ן יבש )35מייל( ה ו ס פ ו פ י ר י ד י ן ) 0.87ג ' 11 ,מ מ ו ל ( ו -ק -ט ו ל ו א ו -ם ו ל פ ו ב י ל כ ל ו ר י ד נ 2.09ג י 11 ,מ מ ו ל ( . ) 50מייל( ו נ ע ש ו ש ט י - ל א ח ר בחישה במשך ש ע ת י י ם ב 0 ° -נ ו ד ף ה מ מ י ם ,ה ו ס ף אתר פ ו ת ב מ י ם ) 3פ ע מ י ם 10מייל(. טולואו-םולפונאמיד בסינתזה. ה ת מ י ס ה ה א ת ר י ת י ובשה ו נ ו ד פ ה ו ה ת ק ב ל ה -ק - ) 4.32) (117ג י , (92%נ ק י ד י ו כ ד י לשמש לשלב הבא ד ו ג מ א א נ ל י ט י ת התקבלה ע ל י ד י כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה ) ב נ ז ו 1:3א ת י ל א צ ט א ט ( . ס פ ק ט ר ו ם א״א: 3520 (0H), 1720 (C=0). ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(80 MHz t, J=7 Hz, CH CH 0), 1.28 (3H, d, J=7 Hz, CH CH), 1.30 (3H, 2 3 3 1.50-2.30 (4H, m, CHCH CH CH), 2.44 (3H, s, 2 3.10-3.80 [2H, 2 3) 1 . 2 8 H , J=7 Hz, CH CH 0), 2 3 t, C H C H ) , 2.92 [IH, dd, J=8 Hz, J=2 Hz, CHCH(C0 )CH], 2 4 6 3 m, C H ^ ^ H J C H ^ O ^ C H ( ^ ^ ] , 4.22 (2H, q, J=7 Hz, CH^.01,0), 4.26 (2H, q, J=7 Hz, C H ^ ^ ) , 4.00-4.30 [2H, m, OH and NCH(C0 )CH ], 2 2 8 Hz, Ar-H).־־7.34 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7.74 (2H, d, J 86 - ספקטרום המסות ) ר ז ו ל ו צ י ה נמוכה(: + + + + 427 ( M ) , 382 ( M - C H 0 ) , 354 (M -C0 Et), 296 ( M5 2 m/e 2 + CH CHOHCHC0 Et), 272 (M -TOS). 2 אנליזה 3 אלמנטרית: נמצא מחושב ע ב ו ר : C, 56.27% ;• H, 6.94% :c H N0 S c, 56.20% ;. H , 6.84% 7 אסטר א ת י ל י של 29 2Q -2')-2אתאוקסי-קרבוניל-י-1ק-טולואו-סולפוניל-5'- פירולידיניל(-3-אוקםו-חומצה ב ו ט א נ ו א י ת )(118 ) 2.56ג י 6 , ל ת מ י ס ה של ת ע ר ו ב ת של ש נ י ה א י ז ו מ ר י ם של ה כ ח ל )(117 די-איזו-פרופיל־קרבו-די- ממול( ב ד י ־ מ ת י ל -ם ו ל פ א ו ק ם י ד יבש ) 50מייל( ה ו ס פ ו אימיד ) 2.27ג י 18 ,מ מ ו ל ( ו ח ו מ צ ה ד י -כ ל ו ר ו -א צ ט י ת ) 0.39ג ׳ 3 ,מ מ ו ל ( . ל א ח ר בחישה במשך 40שעות ב א ו י ר ת א ר ג ו ן ה ו ס פ ה ח ו מ צ ה א ו ק ם א ל י ת ד י -ה י ר ר א ט ) 20מ מ ו ל 2.52 ,ג י ( והבחישה נמשכה 90ד ק ו ת נ ו ס פ ו ת ,ע ד ל ג מ ר ש ח ר ו ר וה־ .00 CQ-n לאחר ה ו ס פ ת פ נ ט א ן ) 200מייל( נשטפה ת ע ר ו ב ת ה ר י א ק צ י ה ב מ י ם )7 2 פ ע מ י ם 50מ י י ל ( ,התמיסה ה פ נ ג ז א נ י ת י ובשה ו ה מ מ י ם נ ו ד ף . )הקםאן 2:3א ת י ל אצטאט( ה ת ק ב ל ה ק ט ו ן )(118 לאחר כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה ) 1.94ג י .(76% , ס פ ק ט ר ו ם א״א: 1740 (ester C=0), 1720 (ketone C=0). ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(80 MHz 1.29 (3H, t , J=7 Hz, CH CH 0), 1.50- 3 2 t , J=7 Hz, CH CH 0), 2 3) 1 . 2 7 H , 3 2.30 (4H, m, CHOT CH CH), 2.40 and 2.50 (3H, s, CHjCO of 2 isomers), 2 2 2.44 (3H, s, 0 1 C H ) , 4.18 (2H, q, J=7 Hz, C H ^ ^ ) , 4.20 (2H, q, 4 3 6 J=7 Hz, CH CH Q), 4.00-4.20 [2H, m, CH CH(N)CH, and NCH(C0 )CH ], 2 7.73 2 2 3 2 4.54 (IH, d, J=5.5 Hz, COOUCO^CH], 7.35 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), (2H, d, J=8 Hz, Ar-H). ספקטרום המסות )רזולוציה גבוהת(: c : 3 5 2 . 1 2 1 8 3 5 2 . 1 + 7 1 + N 2 2 H 5 . S 0 + ( M -m/e 380.1183 ( M - C H 0 ) , 296.0965 (M -CH COCHC0 Et), 270.1352 2 3 5 2 - 87 - + + TOS), 222.0582 (M -C0 Et-CH COCHC0 Et-H), 2 3 197.1057 ( M ־C 0 E t ־T O S ) , 2 2 155.0956 (TOS). -6-קרבוניל-אתאוקסי-6-(טולואו־םולפוביל-?-א-אתיל-)א-2 (121) א ו ק ט נ ו א י ת- 4 ( מ מ ו ל0.25 , מ ״ ג106) חומצה-אוו-7-אתיל (118) א ם ט ר- ק ט ו- 3 - א י ז ו מ ר י ם של ה2 ת ע ר ו ב ת ו ה ו ס פ ה ת ו ך כ ד י בחישה0 ° - ה ת מ י ס ה ק ו ר ר ה ל יבשD M F ^ ( מ מ ו ל0.25 אםטר א ת י ל י של .( מייל1) יבשD M F ^ ה ו מסה , מ ״ ג6) ב א ו י ר ת א ר ג ו ו ל ת ר ח י ף קר של ה י ד ר י ד ה ב ת ר ו ת ע ר ו ב ת£ מ מ ו ל0.5 , מ ״ ג78) ד ק ו ת ה ו ס ף א ת י ל י ו ד י ד30 כ ע ב ו ר .(מייל 0.5) מייל( ו נ ע ש ו1) ק ר ח- ה ר י א ק צ י ה נבחשה במטר ש ע ת י י ם ו כ ע ב ו ר ז מ ו ז ה ה ו ס פ ו מ י הממיס, התמיסה ה א ו ר ג נ י ת י ו ב ש ה . ( מ י י ל1 פ ע מ י ם5) מ י צ ו י י ם ב א ת י ל אצטאט . א ת י ל אצטאט( ע ל ס י ל י ק ה ג י ל1:3 ו ל ש א ר י ת נעשתה כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה ) ב ב ז ן .(45% , מ ״ ג59) נודף (121) ה ת ק ב ל ה ם ו ל פ ו נ א מ י ד :ס פ ק ט ר ו ם א״א 1740 (ester C=0), 1715 (ketone C=0), 1600 (C=C). :(270 MHz) ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג 3) 0 . 8 0 H , (3H, 2.06 t , J=7.5 Hz, CHjO^C), 1.08 t , J=7 Hz, CH CH N), 1.27 3 2 [IH each, AB q system, J (3H, t , J=7 Hz, CH CH 0), 3 2 1.21 (3H, t , J=7 Hz, CHgO^O) , 1.94 and = 1 g e m 4 Hz, s p l i t further into quartets, J=7 Hz), CH CH C], 2.11 and 2.12 (3H, two s i n g l e t s , CH CO methyls of 3 2 two isomers), 2.41 J=9 Hz, J=7 Hz, J (3H, s, C H ^ H j ) , a l l y l Hz), 2.51 (IH, dddd, J = l Hz, CHCH2CH=CH), 2.72 Hz, J=7 Hz, J=6.5 Hz, J each, AB q 3 a l l y l (IH, dddd, J em s p l i t further into quartets, (J=7 Hz), CH^CH-^O], 4.23 2 CH CH Q), 4.55 5.53 2 =14.5 gem (J=7 = 1 0 . 5 Hz, (2H, q, J=7Hz, [IH, dd, J=9Hz, J=6.5 Hz, NOl(C0 )CH ], 5.43 and 2 2 (IH, 2 dt patterns of CH CH=CH of 2 isomers, J=16 Hz, J=7 Hz), 2 6.13 (IH, dt, J=16 Hz, J 7.70 gem system, Jg =15 Hz, s p l i t further into quartets, [IH each, AB q system, J 5 = 1 4 . 5 Hz, = l Hz, CHCH2CH=CH), 3.23 and 3.34 [IH CH CH N], 3.91 and 3.95 5 gem a l l y l = l Hz), 7.28 (2H, d, J=8.5 Hz, Ar-H). (2H, d, J=8.5 Hz, Ar-H), - 88 - ספקטרום המסות עבור )רזולוציה גבוהה(: 4 0 8 . 1 8 5 2 : M -co Et + ; C : 2 bond of the 4-octenoic acid toC 3 ־ 2 2 284.0961 (cleavage of C + 212.0712 ( C H N 0 S - C 0 E t ) , 130.0877 2 4 l g ] N O 0 3 H 5 . S 1 3 m/e yield C ^ H ^ N O ^ * ) , H N 0 S -TOS). 4 l g 1 3 (C אסטר א ת י ל י של ק ר ב א פ נ א ם - - 3ח ו מ צ ה ק ר ב ו ק ם י ל י ת )(a88 לתמיסה בניטרו-מתאו מ ק ו ר ר ת ) ( 0 °של ה א מ י נ ו -ר י -א ם ט ר ) 51) (103מ ״ ג 0.20 ,מ מ ו ל ( לאחר ש ה ס ת י י מ ה ) 1מייל( ה ו ז ר ם מ י מ ן כ ל ו ר י ג ז י במשך 20ד ק ו ת . הסרת האםטר ה - ^ -ב ו ט י ל י נ ו ד ף ה נ י ט ר ו -מ ת א ן ,השארית ה ו מ ט ה ב כ ל ו ר ו פ ו ר ם והכלורופורם נודף. טטרא-הידרו-פוראן השארית היבשה ה ו מ ם ה ב ת ע ר ו ב ת של א צ ט ו -נ י ט ר י ל 1:1 ) 1מייל( ולתמיסה הוספו מ ו מ ם ב 0 . 5 -מייל ט ל ת ע ר ו ב ת ה מ מ י ם י ם ה נ ״ ל ( , פ י ר י ד י ו ) 16מ ״ ג 0.20 ,מ מ ו ל , - 1ה י ד ר ו ק ם י -ב נ ז ו -ט ר י א ז ו ל )30 מ ״ ג 0.22 ,מ מ ו ל ,מ ו מ ם ב 3 -מייל ט ל ת ע ר ו ב ת ה מ מ י ם י ם ה נ ״ ל ( קרבו-די-אימיד ודי-איזו-פרופיל- ) 60מייג 0.30 ,מ מ ו ל ,מ ו מ ם ב 1 -מ ״ ל של ת ע ר ו ב ת ה מ מ י ט י ם ה נ ״ ל ( . ל א ח ר בחישה במשך שעה ב 0 ° -ו ע ו ד 19שעות ב ט מ פ ר ט ו ר ת ה ת ד ר ב א ו י ר ת א ר ג ו ן ת ע ר ו ב ת ה ר י א ק צ י ה ,ה מ מ י ם י ם נ ו ד פ ו ,השארית ה ו מ ם ה ב כ ל ו ר ו פ ו ר ם ו ה ת מ י ם ה םוננה האורגנית ה ת ק ב ל ה שארית ש ה כ י ל ה א ת ה מ ע ר כ ת ה ק ר ב א פ נ א - נשטפה ב מ י ם ו י ו ב ש ה . מ י ת .(a)88 ס פ ק ט ר ו ם א״א: ,)0=).0=1770)8-lactam C כמו כ ו , לאמידים. 1- נ ר א ו ב ס פ ק ט ר ו ם ב ל י ע ו ת ב א ז ו רcm 1600-1700 ester C(1740 שאותו ניתן ליחס לשארית ז א ת נעשתה ב ר ו מ ט ו ג ר פ י ה ) א ת ר ( ע ל ם י ל י ק ת ג י ל ,א ו ל ם התומר התפרק )נעלמה הבליעה ב- 1 _ 1ז0 .(1770 ו 1 ^) !^-בוטיל-אוקסי-קרבוניל-י^קרבוקסי-י^פירולידיני^-חומצה )(131a בוטאנואית ו ה ד י -מ ת י ל אסטר ה מ ת א י ם ).(131b לתמיסה א ת א נ ו ל י ת ) 5מייל( )של ה א מ י ב ו -א ם ט ר a83) (257מייג 1 ,מ מ ו ל , -89- ת ע ר ו ב ת של ש נ י א י ז ו מ ר י ם ( ה ו ם פ ה ת מ י ס ה מ י מ י ת ) 5מייל( של ב ם י ם האשלגן לאתר 12שעות בתישר .ב ט מ פ ר ט ו ר ת החדר ב ו ד פ ו ה מ מ י ט י ם , ) 168מ ״ ג 3 ,מ מ ו ל ( . ו ה ש א ר י ת ש ה כ י ל ה א ת ה ד י -מ ל ח ה ג ל מ י ) (130ה ו מ ם ה ב ת ע ר ו ב ת של ^ ב ו ט א נ ו ל 1:2 ל א ח ר ה ו ם פ ת ד י ^ -ב ו ט י ל -ד י ־ ק ר ב ו נ א ט ) 240מ ״ ג 1.1 ,מ מ ו ל ( מ י ם ) 3מייל(. בבחשה ת ע ר ו ב ת ה ר י א ק צ י ה במשך 18ש ע ו ת ,נ מ ה ל ה ב מ י ם ) 7מייל( ) 3פ ע מ י ם 2מ י י ל ( . (0 KHע ד 4 ^ 2 ה ש כ ב ו ת ה ו פ ר ד ו והשכבה ה מ י מ י ת ה ו ח מ צ ה ב ע ז ר ת א ש ל ג ן -מ י מ ן - , p Hמ ו צ ת ה ב א ת י ל אצטאט ) 5פ ע מ י ם הדי-תומצה ומוצתה בפנטאן 5 מיילויובשה. ( ה מ ו ג נ ת ) (a131התקבלה כשמו ) 258מ״ג , ,86%ת ע ר ו ב ת של ש נ י איזומרים(. ס פ ק ט ר ו ם א״א: 1715 (C=0). ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(90 MHz (6H, m, 3 methylene groups), 4.00-4.40 t , J=7 Hz, CH CH ), 1.15-2.20 2 3 (CH ) CO], 3.00-3.40 [IH, m, CH CH(C0 )CH], 2 3 2 10.19 (2H, b r , 2 C0 H protons). 2 ספקטרום המסות and CH CH(N)CH], 2 3 [2H, m, NCH(C0 )CH 2 2 v l 5 5 9מ ח ו ש ב ע ב ו ר;= C H N O 256 + 4 2 + 22 + 228.0860 [M -(CH ) C0], 214.1058 (M3 3 + 4 2 245.0901 ( M - C H ) , 4 g m/e 2 3 + 138.0906 ( C H N O ) , 110.0950 12 g ) ר ז ו ל ו צ י ה נ מ ו כ ה ( נראה ג ם תדי-מתיל-אםטר + 2 (C H NO -CO). בספקטרום המסות 13 CH CH CHC0 H), 200.0925 (M -BOC), + 12 .256.1549 + 156.1020 (M -CC> H-C H -C0 ), g 1.48 [9H, s, )רזולוציה גבוהה(: נמצא ע ב ו ר :M -CO H 2 3) 0 . 9 7 H , g + ) m/e 301 (M - ) bת ע ר ו ב ת של ש נ י א י ז ו מ ר י ם ( ה ו כ ן ב נ צ ו ל תכמותית()131 מ ר י ם ( עםדי-אזו־מתאן() 3 1 . 1 ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(80 MHz t , J=7 Hz, CH CH ), 1.15-2.15 (6H, m, 3 methylene groups), 2 3.69 and 3.72 3 (CH ) CO], 2.60 [IH, m, CH CH(C0 )CH], 2 3 2 3 3) 0 . 9 0 H , 1.44 [9H, s, (6H, 2 s, 2 CH 0 groups), 3.25-4.35 [2H, m, NCH(C0 )CH and 2 3 2 CH CH(N)CH]. 2 ספקטרום המסות 3 2 + )רזולוציה גבוהה(: 3 2 9 . 1 8 3 8 c : 1 H i f 9 _ . 0 N - 90 - t + + OBu ),־ 270.1687 (M -C0 Me), 256.1183 CM 2 + C0 ),־(M -C0 Me-C H 2 4 8 170.1184 2 2 4 8 אסטריפלקצלה טל חומצה 4 g + 2 + 2 273.1209 ( M - C H ) , + 228.1216 (M -BOC, or M -CH CH CHC0 Me), 3 2 + CH CH CHC0 Me-C H -C0 ).־ (M 2 + m/e 138.0916 (M -C0 Me-BOC-CH 0), 128.0726 3 2 4 ^-1')-2בוטלל-אוקסל-קרבובלל-2'-קרבוקסי-5'-פלרוללדלביל(- ב ו ט א ב ו א ל ת )-^ (a131וקבלת ה ד ל נ ל ט ר ו -ב ב ז ל ל אסטר )(id3I ב ל ט ר ו -ב נ ז ל ל אסטר ()131£ המו -p-u , ו ה מ ו נ ו - ? -נ ל ט ר ו -ב ב ז ל ל אסטד )(c131 ל ת מ י ס ה המה ) ( 1 0 0 °של ה ד י -ח ו מ צ ה ) של ש ב י א ל ז ו מ ר ל ם ( ב 3 0 -מייל DMFל ב ט ה ו ס פ ו ()a131903מ ״ ג 3 ,מ מ ו ל ,ת ע ר ו ב ת ד ל -צ ל ק ל ו -ה ק ם י ל -א מ י ו ) 543מ ״ ג , 3מ מ ו ל ,מ ו מ ס ב 6 -מייל DMFי ב ש ( - £ ,ב ל ט ר ו -ב ב ז ל ל כ ל ו ר י ד ) 616מ ״ ג 3.6 , ממול( ואשלגן ובאולרת י ו ד י ) 60מ ״ ג 0.36 ,מ מ ו ל ( .לאהד בהישה במשך 14שעות ב 1 0 0 ° - א ר ג ו ו ק ו ר ר ה ת ע ר ו ב ת ה ר ל א ק צ ל ה ו ב מ ה ל ה ע ל ל ד י 36מייל א ת י ל אצטאט, הדי-ציקלו-הקםיל-אמיו מייל( ויובש. ה י ד ר ו כ ל ו ר י ד ס ו ב ו ,ה ת ם ב י ו נשטף ב מ ל מ ) 7פעמלם 10 ה ת ו צ ר ה ג ל מ י ב ו ק ה ע ל י ד י כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה ) א ת ר 1:2ה ק ס א ן ( ע ל ק ו ל ו ב ה של ם י ל ל ק ה ג י ל שבתבה ת ח י ל ה את ה ד ל ? - -ב ל ט ר ו -ב ב ז ל ל אםטר ),(d131 ) 377מ ״ ג ,22% ,ת ע ר ו ב ת א י ז ו מ ר י ם ( . ס פ ק ט ר ו ם א״א: )1730 (ester C=0), 1690 (BOC C=0 ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(270 MHz 0.86 and 0.88 (3H, t , J=7 Hz, CH^CH^ of two isomers), 1.36 and 1.47 (CH ) CO of two isomers], 1.55-1.85 (2H, m, CH CH CH), 1.853 2 3 [2H, m, NCH(C0 )CH CH ], 2 2 1.95-2.35 2 4.07-4.30 [IH, m, CH(C0 )CH(N)CH ], 2 2 3 s, [9H, 2.05 [2H, m, C H C K ^ O ^ O ^ ] , 2.75-3.10 [IH, m, CH CH(C0 )CH], 2 2 4.30-4.53 [IH, m, NCH(C0 )CH ], 5.10-5.40 (4H, m, peaks of AB 2 2 system of CC^O^Ar groups of two isomers), 7.53 (4H, d, J=8.5 Hz, Ar-H), 8.20 (4H, d, J=8.5 Hz, Ar-H). ספקטרום המסות )רזולוציה גבוהה(: 4 9 8 . 1 5 0 6 ^ ^ * 4 9 + 291.1345 (M -C0 PNB2 C : + 391.1869 (M -C0 PNB), 2 1 4 H 4 N 2 3 g . O + m/e 470.1562 (M -BOC), + CH CH CHC־ C H -C0 )PNB-C0 ).C0־ M249.0875 (, H 2 3 2 2 2 g 4 8 4 ־ - 91 + ) בספקטרום ) ר ז ו ל ו צ י ה ב מ ו כ ה ( בראה ג ם המסות (M בהמשך ת כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ת ה ת ק ב ל ת ת ע ר ו ב ת א י ז ו מ ר י ם של מ ו נ ו -ח ו מ צ ה מ ו נ ו -ק ־ מ ״ ג .(38% , נ י ט ר ו -ב נ ז י ל אםטר)I 3 i c ) - y(I3if)(497 ס פ ק ט ר ו ם א״א: 1690-1730 (broad absorption of 3 carbonyls). כאשר ה א ם ט ר י פ י ק צ י ר .ב ו צ ע ה ר ק ע ל ה א י ז ו מ ר ה פ ח ו ת פ ו ל ר י של ה ד י -ת ו מ צ ה ד ו ג מ א מ ת ע ר ו ב ת ה א י ז ו מ ר י ם של מ ו נ ו -ת ו מ צ ה מ ו נ ו -א ס ט ר ו ה ו פ ר ד ה )131 ) aב ל ק ח ת ב כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה ע ל פלטה פ ר פ ר ט י ב י ת של ס י ל י ק ה ג י ל ) א ת ר 1:2הקסאן ב ת ו ס פ ת 1% ת ח י ל ה ה ת ק ב ל מ ו נ ו -ת ו מ צ ר .מ ו נ ו -ק -נ י ט ר ו -ב נ ז י ל אםטר ).(13if מתאבול(. ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(270 MH2 (CH ) CO], 1.63-1.85 (2H, 3 t , J=7 Hz, CH CH ), 1.47 [9H, s, 2 3 3 [2H, m, CHCH(N)CH CH ], 2.05-2.50 [2H, m, 2 3.95-4.20 [IH, m, 3) 0 . 9 0 H , m, CH CH CH), 1.85-2.05 2 3 2 NCH(C0 )ffl )], 2.80-3.05 [IH, m, CH CH(C0 )CH], 2 2 2 2 CHOi(N)CH ], 4.25-4.45 [IH, m, NCH(C0 )CH ], 5.13 and 5.27 (IH, each, 2 8.21 2 2 7.53 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), AB system, J-13.5 Hz, C0 CH Ar), 2 2 (2H, d , J=9 Hz, Ar-H). ספקטרום המסות ״ י C ש ע ב ב ־ י י )רזולוציה גבוהה(: : 391.1868 + + ( 291.1350(MM -B m/e335.1249 + C H 2 7 2 0 N . 2 ° 6 0C), + CH CH־156.1027 (M -C0 PNB-C HCHC ).C0 ), 110.0953 (C H N 2 12 3 7 2 מהתומצה 4 0 PNB), 2 2 ) (I5ifה ו כ ו ג ם ה מ ת י ל אםטר ) (I3lgע ל י ד י ת ג ו ב ה כ מ ו ת י ת עם די-אזו-מתאן. ספקטרום המסות מתושב ע ב ו ר 4 המסות 1 2 H g )רזולוציה גבוהה(: 377.1348:c l N ( H).CH CH CHC0 PNB-C 2 )רזולוציה נמוכה( 2 3 נראה גם 8 7 0 2 + . + m/e 349.1432 (M -BOC), 128.0699־ M-C0 2 + ( M )-m/e450 בהמשך ה כ ר ו מ ט ו ג ר פ י ה ה ת ק ב ל מ ו נ ו -ח ו מ צ ה מ ו נ ו -ק -נ י ט ר ו -ב נ ז י ל אםטר 8 - 92 - ) cה א י ז ו מ ר 131), ה פ ח ו ת פ ו ל ר י ,אשר ג ו ב ט מ ד י ־ כ ל ו ר ו -מ ת א ו ־ ה ק ס א ו ,נ ״ ה .145°-143° ס פ ק ט ר ו ם ת מ ״ ג ):(270 MHz (CH ) C0], 1.63-1.80 (2H, 3 t , J=7 Hz, CH CH ), 1.42 [9H, s, 2 3 3) 0 . 9 1 H , 3 m, CHjO^CH), 1.87-2.07 [2H, m, CHCH(N)CH CH ], 2.00-2.40 [2H, m, 2 4.07-4.30 [IH, m, 2 NCH(C0 )CH ], 2.50-2.80 [IH, m, CH CH(C0 )CH], 2 2 2 2 CH01(N)CH ], 4.30-4.50 [IH, m, NOKCO^CI^], 5.20 and 5.32 (IH each, 2 AB system, J=13.5 Hz, C0 CH Ar), 7.53 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 8.22 2 2 (2H, d, J=8.5 Hz, Ar-H). )רזולוציה גבוהה(: ספקטרום המסות ה ו ש ב עבור N c : 363.1192 + g H 1 + 7 2 1 o . 7 + m/e 349.1351 (M -CH CH CHC0 H), 335.1257 (M -B0C), 291.1366 (M2 + C0־156.1029(M 2 3 2 ), + 1 2 ) מהחומצה ( + N ).C0 PNB-C H -C0 ), 138.0917 ( C H N 0 ) , 110.0974 ( C H 7 g 12 8 2 2 4 1 5 1 cה ו כ ו ג ם ה מ ת י ל אםטר ) (3leIע ל י ד י ת ג ו ב ה כ מ ו ת י ת עם די-אזו-מתאו. ספקטרום המסות עבור )רזולוציה גבוהה(: + 3 4 9 . 1 4 0 5 : M -B0C ; + 2 170.1171 (M -C0 C : 7 1 H 2 N 1 2 o 6 . + PNB-m/e 249.0856 (M -CH CH CHO0 Me-C H -C0 ), 2 8 4 2 2 3 0 ).C H -C g + ) בספקטרום המסות ) ר ז ו ל ו צ י ה נ מ ו כ ה ( נראה גם 2 4 (M לאחר שהוצאו מ ה ק ו ל ו נ ה כ ל ת ו צ ר י ת ג ו ב ת ה א ם ט ר י פ י ק צ י ה ] ת ע ר ו ב ת ה א י ז ו - הדי-אםטר ),131 ( dה מ ו נ ו -א ם ט ר )(31I fו ת ע ר ו ב ת ה א י ז ו מ ר י ם של ה מ ו נ ו - אםטר ) [(131cה ו ע ל ת ה ה פ ו ל ר י ו ת ט ל ה א ל ו א נ ט ע ל י ד י ת ו ס פ ת מ ת א נ ו ל ,ו ה ת ק ב ל ה גם די-חומצה ) (maשלא ה ג י ב ה ) 270מ ״ ג .(30% , - 93 - אסטר ק -נ י ט ר ו -ב נ ז י ל י של 6 -א ת י ל -ק ר ב א פ נ א ם - 3 -ח ו מ צ ה ק ר ב ו ק ס י ל י ת )(a59 ] א ל ז ו מ ר ל ם צ ל ם (137) - תמובו-תומצה ו ט ר נ ס [(138) - מ ו נ ו -א ם ט ר )(c131 איזומרלם,83 )תערובת ס ב י 0.19מ מ ו ל ( )תומם בתמלםה של מלמו כ ל ו ר י ב א ת ל ל אצטאט בבחשה ב מ ס ד 40ד ק ו ת . מ״ג, N1,2מייל( ו ת ת מ י ס ה לאתר נ י ד ו ף תממלם לובשת תשארלת ו ח ו מ ס ת ב ד י -כ ל ו ר ו - מתאו לבש ) 40מייל( ב א ו ל ר ת א ר ג ו ן . ) 17מ ״ ג 0.21 ,מ מ ו ל ( התמיסה קודרת ל 0 ° -ו א ז ת ו ם פ ו פלרלדלן ו-3)-1-די-מתיל-אמינו-פרופיל(-3-אתיל-קרבו-די-אימיד ת ע ר ו ב ת הרלאקצלה בבחשה שעה אתת ב 0 ° - ת ל ד ר ו כ ל ו ר ל ד ) 90מייג 0.48 ,מ מ ו ל ( . ו ע ו ד 20שעות ב ט מ פ ר ט ו ר ת ה ת ד ר ,ק ו ר ר ה ונשטפה ב מ ל -ק ד ת ) 10פעמלם 5מייל(. ל א ת ר לבוש ת ת מ י ם ה ת א ו ר ג נ ל ת ו נ י ד ו ף נעשתה כ ר ו מ ט ו ג ר פ ל ה ) א ת ר ( ע ל ק ו ל ו בה של ם ל ל ל ק ה ג י ל ו ה ת ק ב ל ה ה ת ר כ ב ת ה ק ר ב א פ ב א מ ל ת ) a59) (20מ״ג ( ,32%כ ת ע ר ו ב ת 2 א ל ז ו מ ר ל ם צ ל ם )(137 ו ט ר נ ס ).(138 ספקטרום א״א : (OUC1J ( 0=esterC).1760)g-lactam C=0), 1740 תמ״ג :(MHz)CD^ci., ,270 א י ז ו מ ר צ ל ם ):(137 0.95 (3H, t , J=7 Hz, CH CH ), 1.45-1.67 (2H, m, CHjCHp , 1.77-1.93 3 2 [2H, m, CHCH(N)CH CH ], 2.26-2.35 [2H, m, N O K C O p a ^ O ^ ] , 3.13 [IH, 2 2 dddd, J=9 Hz, J=6 Hz, J=5 Hz, J=l Hz, CH CH(C0. )CH], 3.78 [IH, ddd, 2 J=9 Hz, J=6 Hz, J=5 Hz, CHCH(N)CH ], 3.92 [IH, t d , J=5 Hz, J=l Hz, 2 NOl(C0 )CH ], 5.22 and 5.27 (IH each, AB system, J=13.5 Hz, 2 = 9 Hz, Ar-H o r t h Q 2 C0 CH Ar), 7.58 and 8.21 (2H each, AA'XX' system, J 2 2 meta and ortho to the n i t r o group, respectively). א ל ז ו מ ר ט ר נ ס ):(138 1.00 (3H, t , J=7 Hz, CH CH ), 1.30-1.75 (2H, m, CHgCHQ, 1.75-2.20 2 2.86 [IH, 3 [2H, m, CHCH(N)01 CH ], 2.25-2.39 [2H, m, N f f l ^ O ^ a ^ O ^ ] , 2 2 ddd, J=8 Hz, J=6 Hz, J=2 Hz, CH CH(C0 )CH], 3.46 [IH, ddd, J=9 Hz, J=6 2 Hz, 3=2 H z , CHCH(N)CH ], 3.92 [IH, t , J=5 Hz, NCH-(C0 )CH ], 5.22 and 2 2 2 5.30 (IH each, AB system, J=13.5 Hz, C0 CH Ar), 7.58 and 8.21 (2H each, 2 2 = z h 9 H > Ar-H meta and ortho to the n i t r o group, 0 o r t AA'XX' system, J respectively). ספקטרום המסות ) ר ז ו ל ו צ י ה גבוהה(: 3 + 1 1 2 1 . 8 1 3 : H C 6 1 N 8 1 . 2 ° 5 94 -־ + + + 290.1266 (M -CO), 249.0875 (M -CH CH C=C=0), 182.0817 ( M2 m/e 3 + C 0 C H C H N 0 ) , 137.0476 ( C H ^ H N 0 ) ,־ 138.0918 ( M 2 2 6 4 2 CH C H N0 ), 2 4 2 2 6 + 136.0398 (CH C H N0 ), 110.0969 ( C H N ) , 69.0340 (CH CH C=C=0). 2 3 בביצוע 1 2 2 7 6 4 2 נ ו ס ף של נ ם י ו ן ה צ י ק ל י ז צ י ה ח ו מ ר ה מ ו צ א ה י ה ה א י ז ו מ ר ה פ ח ו ת פ ו ל ר י של ה מ ו ב ו -א ם ט ר מ ו ב ו -ח ו מ צ ה ).(131c התקבל ה ת ו צ ר צ י ם ) (137ב נ צ ו ל ת של .32% לאחר ב י צ ו ע ד ו מ ה של ה נ ס י ו ו הספקטרום האיבפרא-אדום, נתוני ס פ ק ט ר ו ם התמ״ג ו ס פ ק ט ר ו ם ה מ ס ו ת ה י ו ז ה י ם לאלה ש ד ו ו ח ו ל ע י ל . תוצר לואי בתגובת האמידו-אלקילציה היה הדימר - 1 , 8ד י -א ז א -ט ר י - ציקלו]- 4 , 8 -[9.6.3.0.0טטראדקאו-10,3-די-אתיל־-14,7די-£)-ניטרו-בנזיל- אוקסי-קרבוניל(-9,2-די-אוו ).(139 ספקטרום א״א ! ):(c CH 2 2 C(1660 ,)).0=1730)ester amide ספקטרום המסות ) ר ז ו ל ו צ י ה ג ב ו ה ה ( : + מחושב ע ב ו ר;: C H N o 636.2436 נמצא ע ב ו ר :M 1 Q + 4 3 2 3 6 + + 594.1932 (M -CH CH CH), 456.2131 (M2 .632.2431 607.2042 ( M - C H ) , 5 3 + m/e 2 + CH CH CH),־C0 PNB־ C0 PNB), 428.2171 (M -C0 PNB-CO), 414.1661 (M 2 3 2 2 2 + (M -C0 PNB-CH CH CHC0). 2 3 2 386.1692 ה י ד ר ו ג נ ו ל י ז ה של האסטר ה -ק -נ י ט ר ו ב נ ז י ל י של - 6א ת י ל -ק ר ב א פ נ א ם - 5 -ח ו מ צ ה ק ר ב ו ק ס י ל י ת (a)59 ה ק ר ב א פ נ א ם אםטר )(a59 ] ת ע ר ו ב ת א י ז ו מ ר י ם )(137 ו,9.5(138)- מ״ג, 0.03מ מ ו ל [ ה ו מ ס ב א ת י ל אצטאט יבש ) 1.5מ ״ ל ( ו ל ת מ י ס ה הנבחשת ה ו ס פ ו 10% פ ל ד י ו ם ע ל פ ח ם )30מ ״ ג ( ו ת מ י ס ה מ י מ י ת של נ ת ר ו -מ י מ ן -פ ח מ ת י ב ר י כ ו ז M0.2 ) 0.5מייל( .ה ת ר ח י ף נ ב ח ט במשד 30ד ק ו ת ב א ט מ ו ס פ י ר ה של מ י מ ו ,ה ק ט ל י ז ט ו ר םונו, לימון ה ש כ ב ו ת ה ו פ ר ד ו והשכבה ה מ י מ י ת הוחמצה ב ע ז ר ת ת מ י ס ה מ י מ י ת של ח ו מ צ ת - ב ר י כ ו ז 5%ו מ ו צ ת ה ב ד י -כ ל ו ר ו -מ ת א ן י ב ש . ה ג ל מ י הראה שתוצר ז ה א י נ ו מ כ י ל ח ו מ ר א ר ו מ ט י . ס פ ק ט ר ו ם ה ת מ ״ ג של ה ת ו צ ר ל פ י ספקטרום המסות היה מקום למחשבה שמדובר ב ד י -ח ו מ צ ה שהתקבלה עקב ה י ד ר ו ג נ ו ל י ז ה של האםטר ו פ ת י ח ה של - רי-3-לקטם. 95־ בתגובה עט די-אזו-מתאו התקבל תוצר גלמי ,אשר בספקטרום התמ״ג שלו בראו ארבעה פיקים בעלי היסט כימי המתאים לקבוצת .OMe נסיון דומה בוצע גם עם האיזומר הנקי ) (137והתוצאות היו דומות. - .5 - 96 ת pצ י ר החומרים ה א נ ט י ב י ו ט י י ם ה־-3לקטמיים ,ה פ נ י צ י ל י נ י ם ) (1ו ה צ פ ל ו ס פ ו ר י נ י ם ) (2הם בעלי שימוש נרחב ברפואה ה מ ו ד ר נ י ת בגלל ספקטרום הפעולה הרחב שלהם ו ב ג ל ל השביתות הנמוכה של תופעות ת ל ו א י תבגרמות עקב השימוש בהם. לינים הפביצי- ו ת צ פ ל ו ס פ ו ר י נ י ם מ כ י ל י ם טבעת לקטמית דתוםר .עם טבעת המכילה ג פ ר י ת . בשנים האתרונות ת ת ג ל ו ,או ם ו נ ת ז ו ,גם תומרים א נ ט י ב י ו ט י י ם -3לקטמיים שאינם מ כ י ל י ם גפרית בגרעין ה ב י -צ י ק ל י ,כ מ ו ,למשל ,החומר ה א נ ט י ב י ו ט י תיאנאמיצין ) (8בעל ספקטרום הפעולה הרתב ו ת פ ע י ל ו ת הגבוהה. RCONH, CO H 2 המחקר ו ה פ י ת ו ח של חומרים א נ ט י ב י ו ט י י ם 3־לקטמיים ב י -צ י ק ל י י ם חדשים תם בעלי תשיבות מרובה. הצורר במתקר מ ז ו ר ז בתחום זה נ ו ב ע מכר שלמרות י ע י ל ו ת ם הרבה של ה פ נ י צ י ל י נ י ם ו ה צ פ ל ו ם פ ו ר י נ י ם ת ק י י מ י ם כ י ו ם ישנה התפתחות מהירה של ז נ י חידקים עמידים ב פ נ י החומרים ה א נ ט י ב י ו ט י י ם הנםצאים בשימוש. אחת הגישות לקבלת ת ו מ ר י ס א נ ט י ב י ו ט י י ם -3לקטמיים תיא באמצעות ת ם י נ ת ז ה הטוטלית. י ת ר ו נ ה של גישה זאת ע ל -פ נ י שיטות אתרות נ ו ב ע מאפשרויות התמרון בהכנסת ש י נ ו י י ם הן בשלד ה מ ו ל ק ו ל ר י ה ב י -צ י ק ל י והן בהתמרות ע ל י ו . - 97 - )(4 סינתזות סינתטי ט ו ט ל י ו ת של מ ע ר כ ו ת פ נ א ם ) ( 4ו ק ר ב א פ נ א ם ) (c9מ ה ו ו ת ג ם א ת ג ר ב ג ל ל מ ו ר כ ב ו ת ן של מ ע ר כ ו ת ר ג י ש ו ת א ל ה . מחקר ז ה מ ו ר כ ב מ ש נ י ח ל ק י ם : א. ס י נ ת ז ה ט ו ט ל י ת פ ו ר מ ל י ת חדשה של פ נ י צ י ל י ן . ב. ס י נ ת ז ה של מ ע ר כ ו ת ק ר ב א פ נ א מ י ו ת . מטרת ה ה ל ק הראשון של מהקר ז ה ה י ת ה ס י נ ת ז ה ט ו ט ל י ת פ ו ר מ ל י ת הדשה של פניצילין. להכין חומר היעד היה ב נ ז י ל ) - 6 - ( ±א ז י ד ו -פ נ י צ י ל א נ א ט ) ,(58שממנו ניתן פ נ י צ י ל י ן ) (1ב ד ר כ י ם י ד ו ע ו ת . הטבעת ה־3־לקטמית נ ב נ ת ה ע ל א ט ו ם ה ח נ ק ן של חומצה ט -א מ י נ י ת ב ע ל ת ק ב ו צ ה פ ו נ ק צ י ו נ ל י ת בשרשרת ה צ ד ד י ת ,ע ל -פ י א ס ט ר ט ג י ה ס י נ ת ט י ת שפותחה ב מ ע ב ד ת נ ו .ח ו מ ר המוצא ה י ה ת י ו -ו ו א ל י ן ] פ נ י צ י ל א מ י ן ).[(72a התקבלה ה ח ו מ צ ה ה א מ י נ י ת ) עם - 0א ת י ל -ת י ו ב ו -פ ו ר מ א ט , ציקלו-הקםיל-אמוניום לאהר ה ג נ ת א ט ו ם ה ג פ ר י ת שבו )-b723).ק-מתאוקםי-בנזיל-תיו-וואלין (b72נ ד ח ס ו ה ת י ו פ ו ר מ א מ י ד אשר התקבל ב ד ר ך ז א ת ב ו ד ד כ מ ל ה ד י - ) .(75aה ב נ ז י ל אסטר ) ,b(75שהתקבל מהמלח )(75a ובנזיל ב ר ו מ י ד ב ^ -ן ם ,ט ו פ ל ב מ ת י ל י ו ד י ד ו ב א ש ל ג ן פהמתי ב א צ ט ו ן ו נ ת ן את ה מ ת י ל -ת י ו - פ ו ר מ א מ י ד א ט ).(74 ת ג ו ב ה של ) (74עם א ז י ד ו -א צ ט י ל כ ל ו ר י ד ו ט ר י -א ת י ל -א מ י ן נ ת נ ה ת ע ר ו ב ת של ש נ י ר.טרנם-3-לקטמים )*(75 ו.*(76)- כ ל ה ת ר כ כ ו ת ה כ י ר ל י ו ת ב ע ב ו ד ה ז א ת מ ו ר כ ב ו ת מ ת ע ר ו כ ו ת ר צ מ י ו ת ; לשם ה פ ש ט ו ת , רק א נ נ ט י ו מ ר אחד מכל ז ו ג מ ו צ ג ב נ ו ם ת א ו ת . - 98 - CH C,H.0Me-p 2 6 4 r H. o Me HN Me )(73 2 ) OH-HN(C H a, R 0CH Ph b, R 6 u o )(72 3 R =H 3 R =CH C H 0Me-p 4 6 2 a, b, Me CH C H OMe-p 4 6 2 II N )(74 ב ת י ר ת ת מ ת מ י ר י ם ה ש ו נ י ם ע ל שנל א ט ו מ י ה ג פ ר י ת נעשתח ב צ ו ר ה מ כ ו ו נ ת . ת ג פ ר י ת ת נ ו ש א ת את ק ב ו צ ת ה - ? -מ ת א ו ק 0ל -ב נ ז ל ל ת י ת ת מ י ו ע ד ת ל ת ו ו ת חללן מל המערכת ת פ נ א מ י ת . להפיכה ת ג פ ר י ת תבושאת את ת מ ת י ל שמשת כ ק ב ו צ ת ל ט נ ט י ת ת מ י ו ע ד ת בחירת קבוצות ה-?-מתאוקםל-בנזלל לקבוצה ע ו ז ב ת ל פ נ י ה צ י ק ל י ז צ י ה . ו ת מ ת י ל לשם ה ג נ ת א ט ו מ י ת ג פ ר ל ת ת ו כ נ נ ה במטרה להשפיע ע ל ^ r e g i o - s e i e c t i v i t y - של ת ת ג ו ב ה ה ב א ת . ו א מ נ ם ט י פ ו ל ב ל ק ט מ י ם )(75 ו ( 7 6 ) -ב ע ז ר ת 2א ק ו י ו ו ל נ ט י ם של כ ל ו ר ב 0 ° -גרם לשבירה ס ל ק ט י ב י ת של תקשרים aו , 0 -ב ל י ל פ ג ו ע ב ק ש ר י ם bו.(1- כ ך התקבלו הרכבות ה ד י ־ כ ל ו ר ו )(77 ו , ( 7 8 ) -ב ה ת א מ ה ,כ ל אחת מ ה ו כ ת ע ר ו ב ת של שנל א פ ל מ ר ל ם . טיפול ב ד י -כ ל ו ר ו ־ ל ק ט ם ) (78עם א ק ו י ו ו ל נ ט א ה ד של ב ד י ל ) (11כ ל ו ר י יבש ב ד י א ו ק ם א ו ב ט מ פ ר ט ו ר ת ה ח ד ר נ ת ן ).(28 צ י ק ל י ז צ י ה מ ח ז ר ת ט ל ) (77ב א ו ת ם ת נ א י ם נ ת נ ת ת ע ר ו ב ת של ב נ ז י ל אזידו־-5אפי־פניצילאנאט תרשים .(2 ידועות. בנזיל )6-(±־אזידו-6-אפל-פנלצילאנאט )(61 ובנזיל ) - 6 - ( ±א ז י ד ו -פ נ י צ י ל א נ א ט )(60 )-6-(± )ראה את ת ר כ ב ת ה צ י ם ) (60שהתקבלה נ י ת ן ל ה פ י ר ל פ נ י צ י ל י ן ב ד ר כ י ם הבנזיל ) - 6 - ( ±א ז י ד ו - 6 -א פ י פ נ י צ י ל א נ א ט ) (28שהתקבל ה י ה זהה מבחלנת הספקטרום ה א ל נ פ ר א -א ד ו ם ,ספקטרום התהודה ה מ ג נ ט י ת ה ג ר ע י נ י ת ו ס פ ק ט ר ו ם ח ו מ ר שהוכן ב ד ר ך אחרת ואשר מ מ נ ו ה ו כ ן פ נ ל צ ל ל ל ן 2 1 ,R=PhCH ) G ( . ־ - 100 לכן על י ד י ה כ נ ת התרכבת פניצילין ) (28ב צ ע נ ו ס י נ ת ז ה ט ו ט ל י ת פ ו ר מ ל י ת חדשה של ) ( ±־ .G מטרת ה ה ל ק ה ש נ י של מ ה ק ר ב ו היתר .פ י ת ו ח ס י נ ת ז ה של מ ע ר כ ו ת ק ר ב א פ ב א מ י ו ת 1 2 xהם מ י מ ן א ו א ל ק י לקרבוקםילית. להומצה - 1 Rהוא קבוצת-הגנה ת י כ נ נ ו ס י נ ת ז ה שתיתן כ ו ש ר ת מ ר ו ן ר ב ב ב ח י ר ת ה מ ת מ י ד י ם בעמדה 6ו ע ל י ד י כ ך תאפשר ו י ס ו ת מ י ד ת ה פ ע י ל ו ת ה כ י מ י ת של המערכת ה ק ד ב א - פנאמית. 2 'X 6 -N CO-R 1 )(59 ח ו מ ר י ה מ ו צ א ל ס י נ ת ז ה ש ל נ ו ה י ו א ס ט ר י ם של ח ו מ צ ה פ י ר ו -ג ל ו ט מ י ת ושל -2ברומו-3-אוקםו־חומצה בוטאנואית. קרבאפנאמיות א. 1 מטיפוס )(80 בתכנית הסינתטית להכנת מערכות ) (59ה י ו שלושה שלבי מפתה )ראה תרשים :(5 ב נ י ת השלד ה פ ח מ נ י : ה כ נ ת א ם ט ר י ם של ^ ) י ^ א ל ק א ו ק ס י -ק ר ב ו נ י ל - 5־פירולידינילידן(-3-אוקםו-חומצה בוטאנואית , אלקאוקםי-קרבוניל-5 -פירולידינילידן(-הומצה ) (82ושל 2־ ) י - 2 אצטית ).(86 אםטרים אלה מ כ י ל י ם את כ ל ה פ ה מ נ י ם ו ה ק ב ו צ ו ת ה פ ו נ ק צ י ו נ ל י ו ת ה ד ר ו ש י ם להמשך הסינתזה. ב. ח י ז ו ר התרככות ]כולל ג. )(82 אמינו-אםטרים )(89 ו:(86)- ו.[(87)- השלמת המערכת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת בעבודתנו הכנת אמינו-אםטרים מטיפוס )(83 ).(59 נ ת נ ו ע ד י פ ו ת ל ה כ נ ת ח ו מ ר האב ) (88של ה מ ע ר כ ו ת ה ק ר ב א פ נ א מ י ו ת ב ע ל ו ת ק ב ו צ ה ק ר ב ו ק ם י ל י ת בעמדה 3על פ י שרשרת ה ת ג ו ב ו ת ) ( 88־*־ ) (87־*־ ) (86־*־ ) • (82י ־ (800 ולהכנת חומרים מטיפוס ה ו א א ל ק י ל ו x -ה ו א מ י מ ן א ו א ל ק י ל ,ע ל פ י שרשרת ה ת ג ו ב ו ת ) (59־*- )(83 -י- ) (82־»- ).(80 ) (59שבהם X 1 g דאצטילציח (82) C0 R 2 a, R =Bt,R =Et a, 1 2 R =Et,R =Bu 1 t 1 2 b, R =Et,R =Me 1 2 t c, R =Et,R -Bu חיזור 2 b , R =Et,R =Et חיזור ')־־1 C0 R' CO R• 2 (87) 1 2 t a,R =Et,R =Bu 2 1 CO-R (83) ho-R ! 2 ״a,R=^ ״R. / =X . = ׳ יEt,X -=H I 1 1 1 1 2 1 2 ־4 b,R =R =X =X =Et (89) ע ו1 2 נ a,R =R =Et CO~R • ׳4 צ י קק ל י ז צ י ה י1׳ (88) C 0 2 C02R R 1 a,R =Et 1 2 a, R =PNB,X =Et,X =H 1' 2 b, X =X =Et 5 וזרטים (79) C °2 R - 102 - השלד ה פ ח מ נ י נ ב נ ה ע ל י ד י ד ח י ס ה של אםטר א ת י ל י של - 5ת י א ו ק ס ו -פ ר ו ל י ו ) (a92עם א ם ט ר י ם של - 2ב ר ו מ ו 3 - -א ו ק ס ו -ח ו מ צ ה ב ו ט א נ ו א י ת . ) )-82c(,)8 2 bו(a ־&־קטו-אםטרים 8 2 ( . בדרך זאת ה ו כ נ ו ה מ ב נ ה של ת ר כ ב ו ת א ל ה נ ק ב ע X 2 b, R =Et, R =Me 1 2 t c, R =Et, R =Bu ע ל סמך נ י ת ו ח של ה ס פ ק ט ר ו ם ה א י נ פ ר א -א ד ו ם ,ס פ ק ט ר ו ם ה ת מ ״ ג ואושר על י ד י ק ר י ם ט ל ו ג ר פ י ה האמינית בקרניה לביו הקרבוניל הקטוני. האנאמינו-אסטר תוצר ה ו כ ח ש ק י י ם קשר מ י מ נ י ב י ו ה ק ב ו צ ה ד א צ ט י ל צ י ה של ה ת ר כ ב ת )(82c נ ת נ ה את .(a)86 ח י ז ו ר הקשר ה כ פ ו ל ב ת ר כ ב ת החיזור וספקטרום המסות )1:15(a87ביהםשל ) (a86נ ת ו ש נ י א י ז ו מ ר י ם ,בהתאמה. )(103 ו ( ) - 1 0 4של הסטראוםפציפיות ב ח י ז ו ר נבעה כ פ י הנראה מ ה כ ו ו נ ה על י ד י קבוצת ה א ת א ו ק ם י -ק ר ב ו נ י ל . - 103 - H הםטראוכימית הקרבאפנאמיות חומצה של ת ו צ ר ה ח י ז ו ר נ ק ב ע ה ע ל ס מ ר נ י ת ו ת ה מ ב נ ה של ה מ ע ר כ ו ת ) ( תוצרים: H 1 3 7ו ) ( 1 5 8 ) -דאת ע מ י . ( 1 0 6 אסטר א ת י ל י של 1 )-2י-2אתאוקםי־קרבוניל5 -־פירולידיניל(- ב ו ט א נ ו א י ת ) (a83ו א ם ט ר א ת י ל י של לידיביל(-3-תידרוקםי-חומצת ערכת הקרבאפבאמית ת י ז ו ר ת ת ר כ ב ת ) (a82נ ת ו ש נ י , -2 )-2אתאוקםי-קרבוניל5-'-פירו- מכל תוצר התקבלו 2א י ז ו מ ר י ם . ב ו ט א נ ו א י ת .(a)89 ( אלכותול-די-אםטר ) ( ,a59ב ע ו ד שהאמינו- ) (89aשימש ל נ ם י ו נ ו ת ל ה כ נ ת ה א מ י נ ו -ד י ־ א ם ט ר ) (83bשהיה מ י ו ע ד ל ה כ נ ת ת מ ע ר כ ת ת ק ר ב א פ נ א מ י ת .(b)59 תשלמת ת ם י נ ת ז ה של תמערכת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת ) (88aנעשתה ע ל י ד י צ י ק ל י ז צ י ה ( ר אימידים. לנקותו. ] ) 7 8 a ( [ בעזרת ק ר ב ו -ד י - ה ק ר ב א פ נ א ם ) (88aשהתקבל ה י ה מ א ד ב ל ת י י צ י ב ו ת ת פ ר ק כאשר נ ס י נ ו - 104 - ב ה נ ח ה ש מ ת מ י ר י ם א ל ק י ל י י ם מ ע ל י ם א ת י צ י ב ו ת ו של ט ב ע ו ת ק ט נ ו ת ,ו ב מ ט ר ה ל ה ק נ ו ת ל מ ע ר כ ת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת מ י ד ה מ ו ג ב ר ת של ע מ י ד ו ת ב פ נ י ה ת ק פ ו ת נ ו ק ל י א ו - פ נ י נ ו ל ה כ נ ת מערכת ק ר ב א פ נ א מ י ת מ ו ת מ ר ת בעמדה ,6כ ל ו מ ר בעמדה a פיליות לקרבוניל ה ס י נ ת ז ה של המערכת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת ) (59aב ו צ ע ה ל פ י ה ת כ נ י ת הלקטמי. ה מ ת ו א ר ת בתרשים .16 ה ת ח ל נ ו את ה ס י נ ת ז ה ע ם ת ע ר ו ב ת של ש נ י א י ז ו מ ר י ם של ה ך י -א ס ט ר .(a)83 ם פ ו נ י פ י ק צ י ה ק ב ל נ ו א ת ה ד י -מ ל ח )(130 לאחר בוטיל-די-קרבונאט. האמין ו ה ג נ ו על החנקן שלו בעזרת t - < 1־ ק ב ל נ ו ת ע ר ו ב ת א י ז ו מ ר י ם של ה ד י -ח ו מ צ ה ) (131aב ע ל ת ה מ ו ג ן שממנה ה צ ל ח נ ו ל ה פ ר י ד ד ו ג מ א בקיר .של ה א י ז ו מ ר ה פ ח ו ת פ ו ל ד י . המטר ה ע ב ו ד ה נעשה בשתי ס ד ר ו ת של ב ס י ו ב ו ת : האחת ע ם ת ע ר ו ב ת ש נ י א י ז ו מ ר י ם של (a)131והשביר .עם ד ו ג מ א שהכילה ר ק א ת ה א י ז ו מ ר ה פ ח ו ת פ ו ל ר י של . (a)131 בהמשך ה ס י נ ת ז ה ב צ ע נ ו א ם ט ר י פ י ק צ י ה ס ל ק ט י ב י ת של ה ד י -ח ו מ צ ה ) (131aע ל י ד י י צ י ר ת מ ל ח ע ם א ק ו י ו ו ל נ ט א ח ד של ד י -צ י ק ל ו -ה ק ם י ל -א מ י ן ו א ל ק י ל צ י ה שלו עם כ א ק ו י ו ו ל נ ט א ח ד של ק -נ י ט ר ו ־ ב ב ז י ל כ ל ו ר י ד ,ה ת ו צ ר ה ע י ק ר י ב א ם ט ר י פ י ק צ י ה ז א ת המונו-אםטר היה הפרולינית. המבוקש ) (131cשבו ה ק ב ו צ ה ה א ם ט ר י ת מ מ ו ק מ ת ע ל הטבעת ה ת ו צ ר ה ע י ק ר י ) (131cה י ה מ ל ו ו ה ע ל י ד י ה ד י -א ם ט ר ) (13idו ע ל י ד י כ מ ו ת ק ט נ ה של ה מ ו נ ו -א ם ט ר ) (I3ifשבו ה ק ב ו צ ה ה א ס ט ר י ת מ מ ו ק מ ת בשרשרת ה ו כ ח נ ו א ת ה מ ב נ ה של ה מ ו נ ו -א ם ט ר י ם מ ו נ ו -ח ו מ צ ו ת )(c131 הצדדית. )-ו(131£ ע ל י ד י נ י ת ו ח ס פ ק ט ר ו ם ה מ ס ו ת שלהם ו ש ל ה א ס ט ר י ם ה מ ת י ל י י ם שלהם(I3le) , 2א י ז ו מ ר י ם של )(131 ) ,ig(13בהתאמה. ו- cה ת ק ב ל ו כאשר ה א ם ט ר י פ י ק צ י ה נעשתה ע ל ת ע ר ו ב ת ה א י ז ו מ ר י ם של ) (131aו ר ק א י ז ו מ ר א ה ד של ) (131cה ת ק ב ל מ ד ו ג מ א של א י ז ו מ ר א ה ד של ה ד י -ח ו מ צ ה . השלב ה ס ו פ י ב ס י נ ת ז ה ה י ה א מ י ד צ י ה א י נ ט ר א -מ ו ל ק ו ל ר י ת ל ק ב ל ת המערכת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת ).(59a התגובות כ ד י ל ה ק ט י ן את ה ס י כ ו י ל ת ג ו ב ה א י נ ט ר -מ ו ל ק ו ל ר י ת מתחרה בוצעו במיהול גבוה. הראגנט היה ה ק ר ב ו -ד י -א י מ י ד CH CH -N=C=N-CH CH CH1HC ) -N(CH־ ^CH C1 .ה מ ס י ם הן ב מ י ם ו ה ן 2 3 2 2 2 3 2 2 2 105 -־ - 106 - במטרה ל מ נ ו ע ה ת פ ר ק ו ת ה ת ו צ ר ב מ ה ל ר נ י ק ו י ו ב ו צ ע ה ה ת ג ו ב ה ב ת ו ך CH C1 2 ו ת ע ר ו ב ת ה ר י א ק צ י ה ע ו ב ד ה כשהיא ע ד י י ו ב מ י ה ו ל ג ב ו ה : 2 עודף הראגנט ותוצרי לואי ה נ ג ז ר י ם מ מ נ ו ם ו ל ק ו ע ״ י שטיפה ב מ י ם ,ת ת מ י ם ה ה א ו ר ג נ י ת י ו ב ש ת ,ת מ מ י ם נודף והתוצר נוקה ע״י כרומטוגרפיה מהירה. מנםיונות ה צ י ק ל י ז צ י ת עם ת ע ר ו ב ת ש נ י א י ז ו מ ר י ם של ה מ ו נ ו -א ם ט ר מ ו נ ו - חומצה (c)131תתקבלה ת ע ר ו ב ת של ש נ י א י ז ו מ ר י ם של המערכת ה ק ר ב א פ נ א מ י ת (a)59 ע ל פ י ס פ ק ט ר ו ם ה ת ה ו ד ה ת מ ג נ ט י ת ה ג ר ע י נ י ת ק ב ע נ ו שהמבנה של ש נ י ה א י ז ו מ ר י ם ת ו א כ מ ת ו א ר ע ל י ד י ב ו ם ת א ו ת )(137 ו.(138)- כ ל ו מ ר ה ם א פ י מ ר י ם בעמדה .6 )(138 מנםיונות )(137 ת צ י ק ל י ז צ י ת עם מ ו נ ו -א ם ט ר מ ו נ ו -ת ו מ צ ת ) (131cשתתקבל מ א י ז ו מ ר א ת ד ב ל ב ד של ת ד י -ת ו מ צ ה )(151a ) ה א י ז ו מ ר תפתות פ ו ל ר י ( תתקבל רק א י ז ו מ ר ציס ) (157של המערכת ת ק ר ב א פ נ א מ י ת . ב ס י ו ם ה ע ב ו ד ה ב צ ע נ ו מספר נ ם י ו נ ו ת להסרת האםטר ה -ק -נ י ט ר ו -ב נ ז י ל י של המערכת ת ק ר ב א פ נ א מ י ת ) ,a(59א ו ל ם ב נ ו ס ף ל ה י ד ר ו ג נ ו ל י ז ה של האסטר התרתשה כ פ י ה נ ר א ה ג ם ה י ד ר ו ל י ז ה של המערכת ה־3־לקטמית ה ר ג י ש ת . - 107 - 6. REFERENCES 6. מקורות 1. A. Fleming, B r i t . J . Exp. P a t h . , 1929, 1 £ , 226. 2. R.B. Morin, B.G. Jackson, R.A. Mueller, E.R. Lavagnino, W.B. ScanIon, and S . L . Andrews, J . Am. Chem. S o c , 1969, 91^, 1401. 3. J . M . Indelicato, T . T . Norvilas, R.R. P f e i f f e r , W.J. Wheeler, and W.L. Wilham, J . Med. Chem., 1974, 17, 523, and references cited therein. 4. R.M. Sweet, in '"Cephalosporins and P e n i c i l l i n s " , E . H . Flynn, E d . , Academic Press, New York and London, 1972, p. 280. 5. R.B. Woodward i n "The Chemistry of P e n i c i l l i n " , H . T . Clarke, J . R . Johnson, and R. Robinson, Ed Princeton University Press, Princeton, N . J . , 1949, p. 440. 6. R.R. Yocum, D . J . Waxman, and J . L . Strominger, Trends i n Biochem. Sciences, 1980, 97^, and references c i t e d therein. 7. R.M. Sweet and L . F . Dahl, J . Am. Chem. S o c , 8. P.V. DeMarco, and R. Nagarajan, i n "Cephalosporins and P e n i c i l l i n s " , E . H . Flynn, E d . , Academic Press, New York and London, 1972, p. 311. 9. G. Albers-Schonberg, B.H. Arison, E . Kaczka, F.M. Kahan, J . S . Kahan, B. Lago, W.M. Maiese, R . E . Rhodes, and J . L . Smith, Abstract 229 of the Sixteenth Interscience Conference on A n t i microbial Agents and Chemotherapy, Chicago, I l l i n o i s , 1976. 1970, 92^, 5489. 10. D.B.R. Johnston, S.M. Schmitt, F . A . Bouffard, and B.G. Christensen, J . Am. Chem. S o c , 1978, 100, 313. 11. L.D. Cama, and B.G. Christensen, J . Am. Chem. S o c , 12. R.N. Guthikonda, L.D. Cama, B.G. Christensen, J . Am. Chem. S o c , 1974, 96, 7584. 13. A . G . Brown, D.F. Corbett, A . J . Eglington, and T . T . Howarth, J . Chem. S o c , Chem. Comm., 1977, 523. 14. K. Okamura, S. H i r a t a , Y. Okumura, Y. Fukagawa, Y. Shimauchi, K. Kouno, T. Ishikura, and J . Lein, J . A n t i b i o t i c s , 1978, 51,480. 15. T . T . Howarth, A . G . Brown, and T . J . King, J . Chem. S o c , Chem. Comm., 1976, 266. 1974, 96_, 7582. - 108 - 16. K. Heusler, i n "Cephalosporins and P e n i c i l l i n s " ; E . H . Flynn, E d . ; Academic Press, New York and London, 1972, p. 255. 17. J . C . Sheehan and K.R. Henery-Logan, J . Am. Chem. S o c , 3089. 18. J . C . Sheehan and K.R. Henery-Logan, J . Am. Chem. S o c , 2983. 19. R.A. Firestone, N.S. Maciejewicz, R.W. R a t c l i f f e , tensen, J . Org. Chem., 1974, 39_, 437. 20. A . K . Bose, G. Spiegelman, and M.S. Manhas, J . Am. Chem. S o c , 1968, 90, 4506. 21. a) F. Duran, and L. Ghosez, Tetrahedron Letters, 1959, 1962, 84_, and B.G. Chris- 1970, 245; b) A.K. Bose, G. Spiegelman, and M.S. Manhas, Tetrahedron Letters, 1971, 3167. 22. J . E . Baldwin, M.A. C h r i s t i e , S.B. Haber, and L . I . Kruse, J . Am. Chem. S o c , 1976, 9 £ , 3045. 23. J . E . Baldwin, and M.A. C h r i s t i e , J . Am. Chem. S o c , 4597. 24. D.G. M e l i l l o , I. Shinkai, T. L i u , K. Ryan, and M. Sletzinger, Tetrahedron Letters, 1980, 21^, 2783, and references cited therein. 25. G. Lowe, Chemistry and Industry, 26. G. Lowe, and D.D. Ridley, J . Chem. S o c , 2024. 27. A. L i n k i e s , H. Pietsch, and D. Reuschling, Tetrahedron 1980, 21, 3869. 28. R.W. R a t c l i f f e , T . N . Salzmann, and B.G. Christensen, Letters, 1980, 21, 31. 29. J . H . Bateson, R . I . H i c k l i n g , P.M. Roberts, T . C . Smale, and R. Southgate, J . Chem. S o c , Chem. Comm., 1980, 1084. 30. S.M. Schmitt, D.B.R. Johnston, 1980, 45, 1135. 31. F. Moll and H. Thoma, Z. Naturforsch, 32. P.K. Wong, M. Madhavarao, D.F. Marten, and M. Rosenblum, J . Am. Chem. S o c , 1977, 99, 2823. 1975, 1978, 100, 459. Perkin Trans I , 1973, Letters, Tetrahedron and B.G. Christensen, J . Org. Chem. 1969, 24b, 942. - 109 - 33. R. Busson and H. Vanderhaeghe, J . Org. Chem., 1978, 43^, 4438. 34. M.D. Bachi and R. Breiman, J . Chem. S o c , 35. S. Kukolja, J . Am. Chem, S o c , 1971, 93, 6269. 36. S. Kukolja, J . Am. Chem. S o c , 1971, 9Z_, 6267. 37. M.D. Bachi and K . J . Ross-Petersen, J . Chem. Soc., 2525. 38. a) H. Kwart, and R.K. M i l l e r , J . Am. Chem. S o c , 1956, 78, 5008; b) H. Kwart, and L . J . M i l l e r , J . Am. Chem. S o c , 1958, jW, 884; c) H. Kwart, and R.W. Body, J . Org. Chem., 1965, 30, Perkin I, 1980, and O. Goldberg, J . Chem. Soc., 11. Perkin I, 1975, 1188. 39. M.D. Bachi 40. M.D. Bachi, S. Sasson, and J . Vaya, J . Chem. S o c , 2228. 41. M.D. Bachi, and R. Breiman, Proceedings of the 57th Meeting of the Israel Chemical Society, Rehovot, I s r a e l , 1980. 42. R. Roger and D.G. Neilson, Chem. Review, 1960, 43. For review, see: R.G. Glushkov and V . G . Granik, "The Chemistry of Lactim Ethers" i n "Advances i n Heterocyclic Chemistry", edited by A.R. Katritzky and A . J . Boulten, Academic Press, New York and London 1970, V o l . 12, p. 185. 44. T. O i s h i , M. Nagai, T. Onuma, H. Moriyama, K. Tsutae, M. Ochiai, and Y. Ban, Chem. Pharm. B u l l . , 1969, 17, 2306. 45. A . E . Wick, P.A. B a r t l e t t , and D. Dolphin, Helv. Chim. Acta, 54, 513. 46. T. Yamazaki, K. Matoba, M. Yajima, M. Nagata, J . Het. Chem., 12, 973. 47. M. Roth, P. Dubs, E . Gotschi, and A. Eschenmoser, Helv. Chim. Acta, 1970, 54, 710. 48. A. Eschenmoser, Quart. Rev., 1970, 49. R. Gompper 50. J . Hollowood, A.B.A. Jansen, and P . J . Southgate, J . Med. Chem., 1967, 10, 863. 24_, and W. E l s e r , Org. Synth., Perkin I, 1974, 57, 1184. Perkin I, 1980, 179. 1971, 1975, 366. C o l l . V o l . V, p. 780. - 110 - 51. A. Gossauer, R.P. Hinze, and H. Z i l c h , Angew. Chem. Int. E d . , 1977, 16, 418. 52. A. Hubert, A . F . Noels, A . J . Anciaux, and P. Teyssie, Synthesis, 1976, 600. 53. M.D. Bachi, 0. Goldberg, A. Gross, and J . Vaya, J . Org. Chem., 1980, 45, 1481. 54. H.W. Pinnick and Y . H . Chang, J . Org. Chem., 1978, 43, 4662. 55. Z . H o r i i , K. Morikawa, and I. Ninomiya, Chem. Pharm. B u l l . , 1969, 17, 2230. 56. N.H. Cromwell, F . A . M i l l e r , A.R. Johnson, R . L . Frank, and D . J . Wallace, J . Am. Chem. S o c , 1949, 71_, 3337. 57. R. Huisgen, K. Herbig, A. S i e g l , 99, 2526. 58. A . S . Howard, G.C. Gerrans, and J . P . Michael, J . Org. Chem., 1980, 45, 1713. 59. N.A. Nelson, K.D. Gelotte, Y. Tamura, H.B. S i n c l a i r , J . M . Schuck, V . J . Bauer, and R.W. White, J . Org. Chem., 1961, 26, 2599. 60. J.W. Bruin, H. de Konig, and H.O. Huisman, Tetrahedron 1975, 4599. 61. R.B. Silverman and M.A. Levy, J . Org. Chem., 1980, 45, 815. 62. P.N. Rylander, Catalytic Hydrogenation i n Organic Syntheses, Academic Press, 1979, p. 85. 63. L . P . Reiff and H.S. Aaron, Tetrahedron Letters, 64. T . O i s h i , K. Kamata, S. Kosuda, and Y. Ban, J . Chem. S o c , Chem. Comm., 1972, 1148. 65. K . E . Pfitzner and J . G . Moffatt, J . Am. Chem. S o c , 1963, 85, 3027. 66. R.H. E a r l e , D.T. Hurst, M. Viney, J . Chem. Soc.(C), 1969, 2093. 67. a) A.W. Burgstahler and D . E . Wetmore, J . Org. Chem., 1961, 26, 3516. and H. Huber, Chem. B e r . , 1966, Letters, 1967, 2329. b) W. Adam, J . Baeza, and J . C . L i u , J . Am. Chem. S o c , 1972, 94, 2000. 68. E . L . E l i e l , Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill Book Company, I n c . , 1962, p. 188. ־111 - 69• a) E . Testa, L. Fontanella, G . F . C r i s t i a n i , and L . Mariani, Ann, der Chemie, 1961, 639, 176. b) S. Searles, M. Tamres, G.M. Barrow, J . Am. Chem. S o c , 1953, 75, 71. 70. G.H.L. Nefkens and R . J . F . Nivard, Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 1964, 83, 199. 71. P . E . Pfeffer 72. L. Zervas, J . Chem. S o c 73. J . Halstrom, 0. Schou, K. Kovacs and K. Brunfeldt, Z . Physiol. Chem., 1970, 351, 1576. 74. and L . S . S i l b e r t , J . Org. Chem., 1976, (C), 1963, 41, 1373. 1830. H. Schwarz and K. Arakawa, J . Am. Chem. S o c , 1959, j n , 5691. 75. J . C . Sheehan, P.A. Cruickshank, and G . L . Boshart, J . Org. Chem., 1956, 26, 2525. 76. F. M o l l , Archly der Pharmazie, 1968, 77. A . G . Brown, D.F. Corbett, and T . T . Howarth, J . Chem. S o c , Chem. Comm., 1977, 359. 78. M. Aratani, D. Hagiwara, H. Takeno, K. Hemmi, and M. Hashimoto, J . Org. Chem., 1980, 45_, 3682. 79. I. Ernest, J . G o s t e l i , C.W. Greengrass, W. Holick, D . E . Jackman, H.P.. Pfaendler, and R.B. Woodward, J . Am. Chem. S o c , 1978, 100, 8214; and following papers i n the s e r i e s , J . Am. Chem. S o c , 1979, 101, 6296, 6301, 6306. 301, 230. SYNTHESIS OF PENAM AND CARBAPENAM SYSTEMS Thesis for the Ph.D. Degree by RON BREIMAN Department of Organic Chemistry Submitted to the S c i e n t i f i c Council of the Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel March 1981 SYNTHESIS OF PENAM AND CARBAPENAM SYSTEMS Thesis for the Ph.D. Degree by RON BREIMAN Department of Organic Chemistry Submitted to the S c i e n t i f i c Council of the Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel March 1981 This work was carried out under the supervision of Dr. Mario D. Bachi at the Weizmann Institute of Science, Rehovot. Contents 1. INTRODUCTION 1 1.1 The g-lactam antibiotics 1 1.2 Total syntheses of p e n i c i l l i n 7 1.3 Syntheses of carbapenam systems 12 2. RESEARCH AIMS 18 3. RESULTS AND DISCUSSION 19 3.1 A new relay t o t a l synthesis of p e n i c i l l i n 19 3.1.1 Design of the synthesis 19 3.1.2 Synthesis of benzyl ( ± ) - 6 - a z i d o - p e n i c i l l a n a t e 3.2 Synthesis of carbapenam systems 27 3.2.1 Design of the synthesis of carbapenam systems 27 3.2.2 Construction of the molecular carbon backbone: Preparation of esters of 2-(2 -ethoxycarbonyl-5 p y r r o l i d i n y l i d e n ) ־3 - o x o ־b u t a n o i c acid (82) and of 2-(2 -ethoxycarbonyl-5'-pyrrolidinyliden)-acetic acid (86) 32 Reduction of the compounds (86) and (82): Preparation of t - b u t y l ester of 2-(2'-ethoxycarbonyl-5 -pyrrolid i n y l ) - a c e t i c acid (87a); preparation of ethyl esters of 2-(2 -ethoxycarbonyl-5 -pyrrolidinyl)-butanoic a c i d (83a) and of 2-(2 -ethoxycarbonyl-5 -pyrrolidinyl)-3hydroxy-butanoic acid (89a); attempted preparation of ethyl ester of 2 - ( 2 - e t h o x y c a r b o n y l - 5 - p y r r o l i d i n y l ) 2-ethyl-butanoic acid (83b) 45 Completion of the synthesis of carbapenam systems 54 1 (58) 23 1 1 3.2.3 1 1 1 1 1 1 3.2.4 1 3.2.4.1 Ethyl ester of carbapenam-3-carboxylic acid (88a) 54 3.2.4.2 P-Nitrobenzyl ester of c i s - and trans-6-ethylcarbapenam-3-carboxylic acids (137) and (158) 56 3.3 Summary 6 9 4. EXPERIMENTAL 71 5. ABSTRACT (in Hebrew) 96 6. REFERENCES 7. ABSTRACT (in English) 107 I I ABSTRACT The 8-lactam a n t i b i o t i c s , the p e n i c i l l i n s (1) and the cephalosporins (2), are widely used i n modern therapy, due to t h e i r broad spectrum of action and the low rate of side-effects caused by them. The p e n i c i l l i n s and the cephalosporins possess a (3-lactam r i n g fused with a sulphur-containing r i n g . In the recent years novel g-lactam a n t i b i o t i c s which do not contain sulphur atom i n the b i c y c l i c nucleus were discovered, or synthesized; for example the highly potent and broad spectrum a n t i b i o t i c , the Thienamycin ( 8 ) . The research and development of new b i c y c l i c g-lactam a n t i b i o t i c s are of great importance. This need derives from the fact that, although the t r a d i t i o n a l p e n i c i l l i n s and cephalosporins are very e f f i c i e n t , there i s a very rapid development of resistant b a c t e r i a . One approach for obtaining B-lactam a n t i b i o t i c s is t o t a l synthesis. Its main advantage i s that i t enables the introduction of variations i n the structure of the molecular b i c y c l i c backbone, as well as i n the substituents thereon. II s s 6 7 0^ 7 N• (9c) (£> Total syntheses of penam (4) and carbapenam (9c) systems consti- tute, due to complexity of these sensitive systems, a remarkable challenge for the synthetic chemist. This research consists of two parts: a. A new relay t o t a l synthesis of p e n i c i l l i n . b. Synthesis of carbapenam systems. The aim i n the f i r s t part of t h i s research was a new relay t o t a l synthesis of p e n i c i l l i n . penicillanate (58), The target compound was benzyl (±)-6-azido- from which p e n i c i l l i n (1) can be prepared by known methods. (58) C0 CH Ph 2 2 Extending a synthetic strategy that had been previously developped i n our laboratory, the g-lactam ring was b u i l t on the nitrogen atom of an a-aminocarboxylic acid bearing a functional group on i t s side-chain. Thus, 3-p-methoxybenzylthio-valine (72b) was condensed with 0-ethyl thiono-formate and the thioformamide so formed was isolated as i t s dicyclohexylammonium salt (75a). The benzyl ester (73b), obtained from the salt (73a) and benzyl bromide in DMF, was treated with methyl iodide and potassium carbonate in acetone to give the methylthioformimidate (74). Reaction of (74) with azidoacetyl Ill chloride and triethylamine afforded a mixture of the two trans-glactams (75)* and (76)* Me-p״CH~C,H.OMe-p ' 4 H 6 2 r s 2 \ ^ .S CH^0.C,H \ ^ ״ s x•*' ,Me e ^Me e H CO-H '2 ' COR (73) (72b) a, R=OH־HN(C H ) 6 11 2 b, R=OCH Ph 2 ^CH C H OMe־p 2 6 4 Me 'C0 CH Ph 2 2 The substituents on the two sulphur atoms were c a r e f u l l y selected. The sulphur atom bearing the p-methoxybenzyl group was used as a b u i l ding block for the penam system. The other sulfur atom (protected by a methyl group), served as a latent f u n c t i o n a l l i t y to be converted into a leaving group p r i o r to c y c l i z a t i o n . The selection of the p-methoxy- benzyl and methyl groups for S-protection was designed to influence the r e g i o - s p e c i f i c i t y of the subsequent reaction. Thus, treatment of l a c - tarns (75) and (76) with two equivalents of chlorine at 0°C resulted i n A l l c h i r a l compounds i n this work consist of racemic mixtures; for s i m p l i c i t y , only one enantiomer of each p a i r has been displayed i n the formulae. 2 6 4 IV V the preferential cleavage of bonds a and c, leaving bonds b and d i n t a c t , to give the dichloro compounds (77)* and (78)*, respectively. Treatment of the dichlorolactam (78) with one equivalent of anhydrous t i n (II) zyl of chloride i n dioxan at room temperature afforded ben- (±)-6-azido-6-epi.-penicillanate (28), while reductive c y c l i z a t i o n (77) gave a mixture of benzyl ( ± ) - 6 - a z i d o - 5 - e p £ - p e n i c i l l a n a t e and benzyl ( ± ) - 6 - a z i d o - p e n i c i l l a n a t e (60). The 5,6-cis compound (60) can be converted to p e n i c i l l i n by well-known methods. azido-6-epi-penicillanate (61) The benzyl (±)-6- (28) i s i d e n t i c a l i n i t s IR, NMR and mass spectra to the same compound previously synthesized by a different route and subsequently converted into p e n i c i l l i n G (1/ R=PhCH־־2). preparing compound (28), By a new relay t o t a l synthesis of (±) p e n i c i l l i n G was completed. The aim of the second part of t h i s research was the development 1 2 of a synthesis of carbapenam systems of type (59), i n which X and X are hydrogen atom or a l k y l group and R i s a protecting group for the carboxylic a c i d . By selection of different substitutions at position b i t nay be possible to regulate the chemical r e a c t i v i t y of the carbapenam system. (59) The s t a r t i n g materials for our synthesis were esters of pyroglutamic acid (80) and of 2-bromo-3-oxo-butanoic a c i d . Our synthetic scheme for the preparation of carbapenam systems of type (59) contained three key-steps (see scheme 5): a. Construction of the carbon backbone: Preparation of 2-(2'- See footnote on page III. VI X a, R =Et C 0 (80) 2 R 3 ״0 יד דאצטילציה f 2 C0 R 2 ™ (82) (86) 2 a, R =Et,R =Et 1 2 t a, R =Et,R =Bu b, R =Et,R =Et , 1 C0 R 1 2 CO-R 1 חיזור b, R =Et,R =Me 1 2 t c, R =Et,R =Bu חיזור 2 C0 R C0 R 2 2 (87) CO R a.R^Et.R -*!* I 2 1 2 — J׳ 1 (83) " = ־ " ־X י י a,R=R =Et,X =H j ־־ 1 1 2 1 2 1 2 b,R =R =X =X =Et ^צילןליזציה (89) 1 2 a,R =R ־E t C0 R ־ I 1 9 .צילןליזציר CH_ .^ציקליזציר i I 3 CHOI I (88) C 0 2 <5102 R 1 1 ע 2 a, R =PNB,X =Et,X =H a,R =Et 1 2 b, X =X =Et K (79) 1 C °2 R VII alkoxycarbonyl-5'-pyrrolidinyliden)-3-oxo-butanoic , acid l and of 2 - ( 2 - a l k o x y c a r b o n y l - 5 - p y r r o l i d i n y l i d e n ) - a c e t i c (82) acid (86). Esters of these types.contain a l l the carbon atoms and functional groups needed for the synthesis. b. Reduction of compounds (82) and (86): esters of type (83) c. Preparation of amino- [including amino-esters (89) and (87)]. Completion of the carbapenam system (59). In our work we gave p r i o r i t y to the preparation of the parentcompound (88) of the carbapenam systems having a carboxylic group at position 3 according to the sequence of reactions (80)86)( •*־82) ) ־ * ־-*• ( 8 8 )•*•(87),and to the preparation of compounds of type (59) 1 2 X is alkyl and X i n which is hydrogen atom or an a l k y l group, according to the sequence of reactions (80) -*• (82) - 5 9 ) •*• (85) •)י. The carbon backbone was b u i l t by condensation of ethyl ester of 5-thioxo-proline(92a) with esters of 2-bromo-3-oxo-butanoic acid. In this way the enamino-3-keto-esters (82a), (82b) and (82c) were prepared. The structure of these compounds was determined by analysis t h e i r IR, NMR, and mass spectra. The geometry of compound (82a) confirmed by X-ray crystallography. was We proved that i n these enamino- g-keto-esters the hydrogen-bonding i s between the amino- and ketonic groups. (86a). of Deacetylation of compound (82c) yielded the enamino-ester VIII Reduction of the double bond i n compound (86a) of the reduction product (87a), namely (103) 15:1 , respectively. gave two isomers and (104) in a r a t i o of It seems that the stereospecificity i n this reduction i s due to the d i r e c t i n g effect of the ethoxy-carbonyl group. The stereochemistry of the reduction products was deduced from the structure of the carbapenams (137) and (138). H Reduction of compound (82a) yielded two products: I ethyl ester of IX l 2-(2 -ethoxycarbonyl-5'-pyrrolidinyl)־butanoic ethyl ester of I and 2-(2 -ethoxy-carbonyl-5 ־pyrrolidinytf-3-hydroxy butanoic acid (89a). amino-diester acid (85a) , (83a) Two isomers of each product were obtained. The served for the synthesis of carbapenam system (59a), while the amino-alcohol-diester (89a) was used for the experi- ments towards the preparation of amino-diester (85b) which was needed for the planned synthesis of the carbapenam system (59b). Completion of the synthesis of the carbapenam (88a) was achieved by c y c l i z a t i o n of the amino-acid (125) [obtained from amino-diester (87a)] using carbodiimides as coupling agents. The carbapenam (88a) that was formed was very unstable and decomposed on attempts to purify it. Assuming that a l k y l substituents increase the s t a b i l i t y of small rings, and i n order to render the carbapenam system more stable, we decided to prepare carbapenams substituted at position 6 (a to the lactam carbonyl). The synthesis of the carbapenam system (59a) performed according to the plan i l l u s t r a t e d i n scheme 16. was X Saponification of the mixture of two isomers of diester yielded the di-potassium s a l t (130), which was subsequently (83aj treated with di-t-butyl-di-carbonate to give a mixture of two isomers of the N-protected amino-di-acid (131a). isomer was isolated. A pure sample of the less polar Tne following steps were performed in two series of experiments: one with the mixture of isomers of (131a) and the other with a sample of only one isomer of the d i a c i d (131a). formed selective e s t e r i f i c a t i o n We per- of d i a c i d (131a) by forming a s a l t with one equivalent of dicyclohexylamine and then alkylating i t with approximately one equivalent of p-nitrobenzyl chloride. The main product of t h i s e s t e r i f i c a t i o n was the desired mono-ester (131c), i n which the ester group i s located on the proline r i n g . accompanied by diester This product was (131d) and small amount of the mono-ester (131f), whose ester group i s found i n the side-chain. The structure of the regio-isomers (131c) and (131f) was determined by analysis of t h e i r mass-spectra and the MS of t h e i r methyl esters, (131e) and (131g), respectively. Two isomers of (131c) were formed when mixture of isomers of (131a) was e s t e r i f i e d , and only one isomer of (131c) was obtained from the sample of one pure isomer of the d i a c i d . The ultimate step of the synthesis was intramolecular amidation to y i e l d the carbapenam (59a). In order to decrease the p o s s i b i l i t y for intermolecular reaction the reactions were performed i n high dilution. The coupling reagnet was the carbodiimide CH CH -N=C=N-CH CH CH -N(CH ) -HC1 3 2 CH C1 . 2 2 2 2 2 3 2 which i s soluble i n water and i n In order to prevent decomposition of the product during the p u r i f i c a t i o n the reaction was performed i n CH C1 2 2 and the reaction mixture was worked up while being i n h i g h - d i l u t i o n : excess of the reagent and active by-products derived from i t were removed by washing with water, the organic solution was dried, the solvent was evaporated and the product was p u r i f i e d by rapid chromatography. From the c y c l i z a t i o n experiments with the samples consisting of the two isomers of the mono-ester mono-acid (151c) a mixture of two isomers of the carbapenam system (59a) was obtained. By interpretting XI = BOC !-בוטיל-אוקםי-קרבוניל; = PNBק -נ י ט ר ו -ב נ ז י ל ; XII the NMR spectrum o f this mixture we concluded that the two isomers formed, (137) and (138) are epimers at position 6. (137) (138) From the c y c l i z a t i o n experiments with samples consisting of only one isomer of the mono-ester mono-acid (131c) [obtained from the less polar isomer of the diacid (131a)], the 5,6-ais-carbapenam (137) was obtained. Several attempts to remove the p-nitrobenzyl ester from the ;carbapenam system (59a) i n order to obtain the free acid (59, R=H), ,resulted i n decomposition of the sensitive 3-lactam system.
© Copyright 2024