Trykk her for produktmonografi
Ny førstelinjebehandling av overgangsplager Monografi 2013 Forord Femarelle – et kosttilskudd med dokumentert effekt for livskvalitet i overgangsalderen Femarelle er et kosttilskudd, ikke et legemiddel. Denne klassifikasjonen innebærer at produktet forvaltningsmessig hører inn under Mattilsynet i Norge, ikke under Statens Legemiddelverk slik som naturlegemidler og legemidler. Med til dette bildet hører også det faktum at overgangsalderen ikke er en sykdom, men en normal livsfase hvor kvinner kan møte en varierende grad av ubehag og plager. Benbygningen svekkes og gir økt risiko for brudd. Femarelle åpner for effektiv egenpleie av plagene og forebygging av bentap. Alle studier på Femarelle er gjennomført for å dokumenterte effekter og trygghet ved bruk i denne livsfasen. Det er grunnleggende for forståelsen og tolkningen av resultatene at man klart ser de tre forskjellige produktkategoriene som er etablert: Legemidler, naturlegemidler og mat/kosttilskudd - og er kjent med dokumentasjonskravene innen hver kategori. Tretrinns-regimet forutsetter og aksepterer at dokumentasjonskravene ligger på et mindre rigid nivå for naturlegemidler og mat/kosttilskudd enn for legemidler. Ikke desto mindre er en rekke av studiene på Femarelle gjennomført av forskere som også arbeider med legemidler - og metodikken er ofte helt sammenfallende. Femarelle er et av de best dokumenterte kosttilskudd som finnes på det norske og andre markeder i Europa, Asia og Amerika. Man ser da også at studiene som er gjort på Femarelle er akseptert for publisering i anerkjente, vitenskapelige tidsskrifter etter ordinær fagfellevurdering. Dette gjelder bl.a Journal of Steroid Bichemistry & Molecular Biology, British Journal of Obstetrics & Gynecology og Menopause. Tilsvarende er forskere som har arbeidet med Femarelle invitert til å holde foredrag og presentasjoner på viktige, internasjonale kongresser om kvinnehelse, så vel i Europa som USA, som the World Congress on Menopause, the European Society of Gynecology, the World Congress of Gynecological Endocrinology og the Annual Meeting of North American Menopause Society (NAMS). I mange miljøer er det bred aksept for forskningen vedrørende Femarelle; fra medisinske fagtidsskrifter og erfaringssamlinger for leger, gynekologer og andre helseprofesjoner. Likevel erfarer vi at enkelte kan oppleve Femarelle som ”nytt og uvanlig”. For disse kan det være vanskelig å akseptere at disse egenskapene finnes i et kosttilskudd - og ikke i et legemiddel. Til forskjell fra konvensjonelle legemidler gir Femarelle dessuten effekt - uten rapporterte bieffekter. Femarelle er et plantebasert produkt og myndighetene både i Europa og USA har andre krav til slike produkter enn til legemidler. For naturlegemidler og kosttilskudd aksepterer man, til forskjell fra det som gjelder legemidler, at den eller de aktive komponentene i produktet ikke er identifisert. Produktenes kvalitet og trygghet er sikret gjennom kombinasjoner av tester og kontroller som overvåker renhet, kvalitet, styrke, potens og konsistens. Noen produksjonsanlegg har farmasøytisk standard selv om de kun produserer kosttilskudd. Anlegget som fremstiller Femarelle holder en slik farmasøytisk standard. En ren vitenskapelig (og skolemedisinsk) tilnærming til menopausale problemstillinger og søking etter løsninger, innebærer at klassifikasjonen i seg selv ikke er interessant. Det interessante er hvorvidt produktet har dokumenterte effekter eller ikke. Kan eller kan produktet ikke bidra til å gi brukerne en bedre helse og/eller bedre livskvalitet? I tilfellet Femarelle, er grunnleggende og nødvendige krav til effekt og trygghet svært godt dokumentert, på flere punkter også i forhold til krav som normalt bare stilles til legemidler og naturlegemidler. Gjeldende retningslinjer sier at behandling med hormoner er aktuelt når kvinnens plager er uttalte og fører til redusert livskvalitet, alternativ behandling ikke har hatt effekt samt at fordelene veier opp for ulempene av behandling1. Femarelle er i tråd med dette det behandlingsalternativet som bør prøves ut først. -2- Sammendrag Denne monografien gir en oppdatert status for kunnskap om overgangsalderens plager, forebyggingsbehov og behandlingstilbud, i alt vesentlig basert på forskningsresultater fra 2000 og frem til 2013. ”1-million-kvinner-studien” (MWS) fra Storbritannia, WHI-data fra USA og ”Kvinner og kreft”-analysene fra Norge har ført til at stadig flere kvinner velger bort østrogen. Alle disse studiene har dokumentert at både risiko for utvikling av brystkreft og hjerte-/karsykdommer øker ved bruk av legemidler med østrogen. Risikoøkningen som er påvist i disse studiene er bekreftet i senere forskning, senest fra mars 20131. Indirekte peker data fra forskningen på behovet for et trygt og effektivt alternativ til østrogen for kvinner i overgangsalderen - et produkt som Femarelle. Forskning og utviklingsarbeid med Femarelle startet for mer enn 20 år siden. Gjennom disse årene er produktets egenskaper og positive effekter beskrevet og dokumentert. Forskere, leger og gynekologer i bl.a USA, Israel, Italia, Storbritannia Mexico og Hellas har bidratt til dette gjennom en lang rekke publiserte studier, vitenskapelige artikler og presentasjoner. Femarelle har nå vært på markedet i over 12 år - uten at det er rapportert om alvorlige bivirkninger. Svært mange kvinner opplever at livskvaliteten blir redusert i overgangsalderen. Hetetokter er velkjent. I tillegg plages 3 av 4 kvinner av vaginal atrofi og opplever at seksuallivet blir dårligere. Ledd- og muskelsmerter og andre fysiske plager er også utbredt, på samme måte som søvnvansker og ulike psykiske plager. Kvinner over 50 er overrepresentert i statistikken for personer med alvorlige benbrudd, noe som skyldes svekket benbygning. I en tidlig fase av overgangsalderen er imidlertid benbygningen normalt ikke så svekket at tilstanden kan diagnostiseres som osteopeni eller osteoporose. I Norge er standardterapien for kvinner i overgangsalderen hormonsubstitusjon (HT). Antall brukere sank sterkt fra 2002, men har fra 2006 igjen vært stigende. 27% av alle brystkrefttilfeller, 17% blant kvinner i alderen 45 til 64 år hos oss og 20% av tilfellene i Tyskland skyldes bruk av østrogenholdige legemidler i overgangsalderen. I land etter land med omfattende seponering, dokumenteres det en klar nedgang i brystkreftinsidensen. Også risiko for venøs trombose (blodpropp) øker ved bruk av østrogener. Videre er det påvist at risiko for at utvikling av brystkreft, hjerte-/karsykdommer og venøs trombose øker ytterligere hos kvinner som bruker østrogen utover 3-5 år, og risikoen er størst det første året. Kvinners overgangsalder varer for noen i kort tid (1–3 år), mens mange trenger hjelp i opptil 10 og 15 år; enkelte livet ut. Dette betyr igjen at det er behov for en ny løsning som kan brukes over lang tid. De norske helsemyndighetenes kostholdsråd og anbefaling av kalsium- og vitamin D-tilskudd har ikke forbedret benhelsen. Norge er fortsatt på verdenstoppen når det gjelder belastningsbrudd i lårhals og ryggvirvler. Troen på meieriproduktenes bidrag til benhelsen er sterk, men ikke vitenskapelig dokumentert. Konklusjon Behovet for en «ikke-østrogen-behandling» i overgangsalderen er stort. For kvinner, gynekologer og leger som ønsker en løsning som ikke medfører alvorlig risiko for utvikling av brystkreft og hjerte/kar-sykdommer og som forebygger benskjørhet, er Femarelle et godt alternativ. En trygg og effektiv behandling av plager og ubehag er viktig. Dessuten vil behandling av hetetokter redusere risiko for kognitive forstyrrelser og Alzheimer. Femarelle-bruk øker livskvaliteten umiddelbart - effekten oppleves vanligvis etter kun 5-10 dagers inntak. Femarelle virker som er selektiv østrogenreseptormodulator (SERM) og demper vasomotoriske, fysiske og psykiske plager. Ved langtidsbruk styrkes benbygningen samtidig som det dannes nytt epitelvev i skjeden og pH-verdiene i skjedesekretet normaliseres. De positive effektene registreres allerede etter 1 uke og forsterkes så over tid. Anslagsvis 85% av brukerne opplever rask og stor bedring i forhold til hetetokter. Brukerne rapporterer om økt livskvalitet og velvære generelt og på det seksuelle området spesielt. Blant 120 gynekologer og allmennpraktikere som har deltatt i systematiske utprøvinger av Femarelle, rapporterer 90% av de er tilfreds eller svært tilfreds med resultatene og vil anbefale Femarelle til sine pasienter. -3- Forord 2 Sammendrag/Konklusjon 3 Introduksjon 5 Oversikt over det kliniske problemet Prevalens av menopause og relaterte plager Status blant norske kvinner Bentap og lavenergibrudd Dagens status vedrørende terapi for overgangsplager 6 6 6 6 7 Kort om menopause Prosessen som fører til menopause Klinisk manifestasjon av symptomer på menopause Vasomotoriske symptomer Psykiske symptomer Fysiske symptomer Redusert seksuallyst Inkontinens Hjerteflimmer Sykdom i kransarteriene 9 9 9 9 9 10 10 10 10 11 Bentap Begynnende bentap, osteopeni, osteoporose og risiko for brudd Test av BMD (benmineraltetthet) Sammendrag 11 11 12 12 Dagens behandlingsformer innen menopause og benhelse Risiko og fordeler Sammendrag Begrensninger 12 12 13 13 Femarelle (DT56a) Produktbeskrivelse Fremstillingsmetode Farmasøytisk klassifisering Klinisk farmakologi: Menopausesymptomer Klinisk studie: Menopausale symptomer - Femarelle og HT Klinisk undersøkelse: Menopausesymptomer og livskvalitet Klinisk farmakologi: Vaginal atrofi Klinisk farmakologi: Effekt og sikkerhet - Femarelle og HT Klinisk farmakologi: Benhelse Pre-klinisk farmakologi: Aktive virkningsmekanismer i benvev og livmor Pre-klinisk farmakologi: Benvevets histologi Pre-klinisk test: Virkningsmekanismer for aktivering av humane osteoblaster Pre-klinisk test: Bentap og diabetes Pre-klinisk test: Bentap og overvekt Pre-klinisk farmakologi: Hjernerespons og effekt Pre-klinisk sikkerhetstest: Humant brystkreftvev Pre-klinisk farmakologi: Toksikologi Femarelle som en SERM Klinisk sikkerhetsstudie: Venøs trombose Femarelle og andre tilskudd med planteøstrogener – dagens forskningsstatus Sammendrag 14 14 14 14 15 16 16 18 19 20 20 22 23 24 24 24 25 26 27 27 28 29 Brukerinformasjon Advarsler og spesielle forholdsregler ved bruk Før bruk av Femarelle Hvordan skal Femarelle brukes riktig Mulige bivirkninger Generell informasjon 30 31 31 31 32 32 Referanser 33 -4- Introduksjon Overgangsalderen (menopausen) er en naturlig fase i en kvinnes liv. Den vil for de fleste medføre plager i form av vasomotoriske, psykiske og andre ubehag. Når en kvinne merker signaler om at overgangsalderen melder seg og etter hvert manifesterer seg med ulike plager, blir viktige spørsmålsstillinger om helse, velvære og legemiddelbruk, bl.a risiko for kreft, for hjerte-/karsykdommer og for bentap som over tid kan føre til osteopeni og osteoporose, satt på dagsordenen. For rundt 50 år siden førte aktiv markedsføring fra legemiddelindustrien og mytebyggende livsstilsbøker til at menopausen gradvis endret status fra å være en naturlig livsfase til å bli en mangelsykdom som kunne hormonbehandles2. I tiårene som fulgte ble hormonpreparatene promotert og foreskrevet for et økende antall plager og tilstander forbundet med aldringsprosessen: Fra rynker og generelle ubehag til forebygging av Alzheimer, depresjon og hjerte/karsykdom. Store reklamekampanjer etablerte østrogenterapi som veien til sunnhet, lykke og skjønnhet, og hormonbehandling ble den hyppigst foreskrevne i USA3. Etter tusenårsskiftet er det publisert en lang rekke studier som forteller om den økte bivirkningsrisikoen som følger med bruk av HT i overgangsalderen. Dette har skapt usikkerhet blant mange med kvinnehelse som profesjon. Usikkerhet har ført til at et stort antall kvinner har valgt å avslutte bruken av østrogenpreparater samtidig som en rekke kvinner som opplever overgangsplager for første gang, ikke ser HT som et aktuelt alternativ. Mange som ikke ønsker å bruke HT søker etter ”noe” som er trygt, som kan lindre overgangsalderens plager, bidra til høyere livskvalitet og styrke benbygningen for å forebygge utvikling av osteopeni og osteoporose. Det er to viktige krav man må stille til en løsning som skal kunne være til hjelp: • Effekt: Den må kunne lindre et bredt spekter av de plager og ubehag en kvinne kan møte i overgangsalderen, samtidig som den styrker benbygningen ved å forebygge osteopeni/osteoporose. • Trygghet: Den må være testet i overensstemmelse med anerkjente, vitenskapelige metoder for å utelukke at bruk medfører økt risiko for alvorlige bivirkninger, både på kort og lang sikt. For å forhindre at benmassen brytes ned og samtidig lette de øvrige plagene forbundet med overgangsalderen, kreves en substans som er rettet inn mot de fysiologiske mekanismene som påvirkes av østrogen. For at en slik substans skal kunne gi den nødvendige trygghet, vet vi i dag at den må virke selektivt. Det konseptet som dekker disse behovene finnes i form av en selektiv østrogenreseptormodulator (SERM) som kun påvirker spesifikke, ønskede østrogenreseptorer, uten å påvirke vev hvor forandringer kan ha uønskede og farlige konsekvenser. Femarelle (DT56a) er en slik substans. Kliniske og pre-kliniske studier dokumenterer at Femarelle har agonistisk (stimulerende) effekt på østrogenreseptorene som kontrollerer symptomene på overgangsalder og prosessen som bygger opp nytt benvev, mens den samtidig har antagonistisk (blokkerende) effekt på østrogenreseptorene i brystvev og livmor. Med andre ord virker Femarelle som en selektiv østrogenreseptormodulator (SERM). I løpet av de siste 6-8 årene har leger/forskere fra blant annet USA, Italia, Storbritannia, Israel, Brasil og Hellas publisert en rekke produktspesifikke studier og utarbeidet vitenskapelige presentasjoner om Femarelle som dokumenterer at dette produktet imøtekommer krav til både effekt og trygghet. Det er mulig å tilby kvinner en trygg, effektiv og integrert løsning: Femarelle demper overgangsplager, vaginal atrofi, gir brukerne økt livskvalitet samtidig som langtidsbruk styrker benbygningen. -5- Oversikt over det kliniske problemet Prevalens av menopause og relaterte plager Forventet levealder øker gradvis i de fleste deler av verden. Samtidig øker antall kvinner i menopause sterkt. Resultatet av denne utviklingen er at kvinner flest nå lever 1/3 av sitt liv i tiden etter menopause. Dette er et faktum som understreker viktigheten av å finne hjelp for menopausale problemer som ikke gir økt risiko for å utvikle brystkreft, blodpropp eller andre sykdommer, men som gir dem bedre helse og høyere livskvalitet. De siste tiårene er også belastningen på leger som har ansvaret for kvinner i overgangsalderen blitt betydelig tyngre. Kvinner lever lengre og har et høyere aktivitetsnivå enn tradisjonelt. Når mennesker lever lenger, blir de mer opptatt av kvalitative endringer i hverdagen. Dette betyr at leger og annet helsepersonell vil møte kvinner i tiden omkring menopause som ønsker å beholde god helse og høy livskvalitet. Status blant norske kvinner En studie blant norske kvinner i alderen 50-69 år4, bekrefter at de fleste kvinner opplever flere forskjellige plager i denne livsfasen og påviser at hetetokter er mest utbredt blant de yngste. Nesten halvparten av kvinnene fra 50-54 år, 48%, opplever hetetokter. I de neste aldersgruppene er det redusert seksuallyst som er mest utbredt. I gruppene fra 55-59 år og 60-64 år er det henholdsvis 57 og 53% som opplever dette. I den eldste gruppen i denne studien, kvinner fra 65-69 år, er det muskel- og leddplager som er fremherskende, 61% rapporterer om slike plager. I utvalget som helhet nevnes plager forbundet med hetetokter og redusert seksuallyst av like mange (47%), mens muskel- og leddplager forekommer hos 42%. Når kvinnene rangerer plagenes intensitet på en skala fra 0,0 (ikke plagsomt) til 3,0 (svært plagsomt), viser det seg at søvnforstyrrelser er det som oppleves som mest alvorlig (2,2 poeng) fulgt av muskel- og leddplager (2,1) og hetetokter (2,0). Men også de øvrige plagene som nevnes blir gitt en score som tilsier at livskvaliteten totalt sett oppleves redusert. Rangeringen og verdiene videre nedover på listen er: Nedsatt humør / irritabilitet (1,9), urinveisplager (1,5), hjertebank (1,4) og nedsatt seksuallyst (1,2). Alvorlighetsgraden og prevalensen tilsier at det er viktig både å behandle plagene og å søke en funksjonell behandling med en bred tilnærming. Bentap og lavenergibrudd En studie med Jannicke Øyen ved Universitetet i Bergen som førsteforfatter5 ble publisert i 2011. Den viser at mer enn halvparten av alle kvinner over 50 år som nylig har brukket håndleddet, lider av benskjørhet. Øyen karakteriserer dette funnet som overraskende og urovekkende høyt6. I studien er det påvist DEXA-verdier (mål for bentetthet) på osteoporosenivå hos mange norske kvinner allerede i 40-årsalderen. I aldersgruppen 50-59 hadde 18% osteoporose mens det samme var tilfeller for 25% av kvinnene mellom 60 og 69 år. I dag forebygges bentap i liten grad. Det er sjelden diagnostisert eller behandlet medikamentelt. Først når osteoporose manifesteres gjennom lavenergibrudd, er det aktuelt med terapi. I mange år har helsemyndighetene anbefalt norske kvinner i den aktuelle aldersgruppen å bruke daglige tilskudd av kalsium og vitamin D for å styrke benbygningen. Likevel er altså situasjonen alvorlig. Dette kan ha sammenheng med en utbredt tro på at tradisjonelt norsk kosthold er ”godt nok” til at benbygningen får det den trenger, blant annet fordi mange er ”flinke” til å drikke melk og ta tran. En analyse fra Universitetet i Tromsø viser at folk flest tror man får bedre benhelse og forebygger benbrudd så lenge melk og meieriprodukter er en del av kosten. Men reklamebudskapene for melk er ikke uten videre korrekte. Analysen fra Tromsø som omfatter 27.000 personer, viser ingen årsakssammenheng mellom det å drikke melk og redusert risiko for benbrudd. Videre kan også det gjeldende lavdoseregimet for østrogen føre til begrenset effekt på et begrenset antall kvinner. Hvert år brekker over 8.000 norske kvinner hoften. Hvert år dør 1.100 på grunn av komplikasjoner etter lårhalsbrudd. Norge ligger helt i verdenstoppen når det gjelder slike brudd. For helsevesenet innebærer dette milliardkostnader. For den enkelte er redusert funksjonalitet, smerter og ubehag samt behov for hjelp for å klare hverdagslige gjøremål resten av livet, faktorer som reduserer livskvaliteten. -6- Forklaringen på den høye bruddforekomsten i Norge er ikke kalde vintre og glatt føre. Årsaken er den usynlige og gradvise svekkelsen av benbygningen og manglende kunnskap om dette fenomenet. Derfor gjør de færreste det som er nødvendig for å styrke skjelettet og dermed forebygge brudd. Plutselig er det for sent. Mosjon reduserer ikke bentapet, men kan bedre balansen og på den måten i en viss grad beskytte mot traumer og brudd. Daglig inntak av kosttilskudd med 1.000 mg kalsium og 800 IE vitamin D anbefales av helsemyndighetene i Norge for å styrke benbygningen. Likefullt er antallet brudd økende. Dette tilsier at man må søke etter andre og mer effektive tiltak/produkter som kan forebygge tap av benmasse og sikre en sterk benbygning. Dagens status vedrørende terapi for overgangsplager En rapport fra National Cancer Institute i USA som ble lagt frem på Det 29. årlige brystkreftsymposium i San Antonio i Texas (14. - 17. desember 2006), viste et oppsiktsvekkende fall i antallet av de mest vanlige former for brystkreft i USA. Nedgangen var på hele 15% og den skjedde i tidsrommet fra august 2002 til desember 2003. For første gang siden 1945 ble det registrert en signifikant reduksjon i antallet tilfeller av brystkreft7. Nedgangen var tydeligst blant kvinner med østrogenpositiv kreft som utgjør 70% av alle tilfellene. De største utslagene ble registrert hos kvinner i alderen fra 50 til 69 år, gruppen som med størst sannsynlighet har benyttet seg av HT. Siden juli 2002 hadde både bruken av HT og antallet brystkrefttilfeller sunket måned for måned8. I januar 2008 konstaterte ASCO, (American Society of Clinical Oncology (Foreningen for kliniske kreftleger i USA)): ”Ett av de 6 viktigste fremskrittene i kampen mot kreft i 2007 er at antall brystkrefttilfeller synker fordi færre (kvinner i overgangsalderen) bruker østrogen”9. Dette leder til en konklusjon om at nedgangen i brystkrefttilfellene korresponderer med nedgangen i bruk av HT som fulgte etter at WHI-studien10 ble publisert. Resultatene for USA som helhet støttes av en separat studie fra California som påviser en enda større nedgang i denne staten samt en tilsvarende nedgang i hormonbruk fra juli 200211. Tilsvarende sammenhenger er konstatert i studier fra Østerrike12, New Zealand13, Tyskland14, Frankrike15 og Canada16, og det er konstatert en reduksjon i antall brystkrefttilfeller opptil 22% i europeiske og nord-amerikanske populasjoner, sterkest blant kvinner i alderen 50-60 år17. Motsatt utvikling er konstatert blant kvinner i Japan og Kina hvor forskere advarer mot at omfanget kan bli epidemisk etter hvert som vestlig livsstil får større utbredelse18. Samme trend sees også i Afrika og Sør-Amerika19. Terapisituasjonen har satt både pasienter og leger i et alvorlig dilemma. WHI-studien i USA og “1-million-kvinner studien”20 (MWS) i Storbritannia konkluderer begge med at den samlede helserisiko forbundet med hormonterapi (HT) og østrogenterapi (ET) er større enn fordelene. Disse terapiformene ble derfor reevaluert av såvel praktiserende leger som helsemyndigheter. Etter at WHI-studien var publisert, konkluderte Legemiddelverket i Norge i august 2002 med at det fortsatt var et positivt nytte-/risikoforhold for bruk av hormonsubstitusjonsbehandling ved de indikasjoner og etter de anbefalinger som var gitt i godkjente preparatomtaler. Imidlertid valgte myndighetene raskt å revidere sitt foreløpige standpunkt. I februar 2003 kom en ny terapianbefaling. I denne heter det at nytte-/risikoforholdet er forrykket, at man skal være mer restriktiv i bruk av østrogen/gestagenpreparater og at enhver terapi skal være “individuell, kontrollert og tidsbegrenset”. Denne tidsbegrensningen kan synes å sveve i luften etter at senere analyser av MWS-data for 1.129.025 britiske kvinner viser at den store risikoøkningen i alt vesentlig gjelder kvinner som begynner å bruke østrogenholdige legemidler før, umiddelbart etter og inntil 5 år etter menopausen21. Det er også interessant at den gjeldende, norske terapianbefaling fra 2003 setter en grense ved inntil fem års hormonbruk etter individuell, årlig vurdering, mens data fra en amerikansk studie fra 2009 antyder at kun inntil to års bruk kan være trygt22. Samtidig vet vi at det er svært mye langtidsbruk i Norge. Mange leger anser det som trygt å behandle i fem år eller mer, og studier viser at gjennomsnittlig behandlingstid hos oss er fra 6 til nær 10 år1! En dansk studie publisert i 2012 har for første gang belyst at det også er en synergisk sammenheng mellom HT og hudkreft23. Studien påviser at risiko for basalcellekreft øker med 15% og for platecellekreft med 35% blant brukere av HT per femårsperiode. Man antar dette skyldes at østrogensubstansene forsterker de negative effektene av UVstråling. Resultatene bygger på data for 29.875 danske kvinner. -7- Figur 1. Figuren viser at svært mange kvinner lever med hetetokter i svært lang tid24 og det finnes derfor et stort behov for trygg og effektiv langtidsbehandling utover de 3-5 år som er terapianbefalingens tidsramme. Til tross for dette, er gjennomsnittlig brukslengde blant norske kvinner nær ti år. Det er bekymringsfullt at eldre kvinner bruker hormonbehandling og at de forblir brukere, når vi vet at alder er en viktig risikofaktor og at risikoen for brystkreft øker for hvert år med hormonbehandling1. Viktig er det også at data fra stadig flere kliniske studier, samt økt kjennskap til den risiko som i dag assosieres med HT, har ført til at mange kvinner ikke lenger aksepterer denne terapien. Mange velger å leve med plagene eller å prøve alternativer til HT, fremfor å utsette seg for den risikoen som er påvist ved bruk av legemidler. Mest alvorlig er den økte risiko for utvikling av brystkreft. En studie fra Universitetet i Tromsø25 publisert i 2004, har påvist at 27% av alle brystkrefttilfellene i Norge kan tilskrives bruk av HT i overgangsalderen. En oppfølgingsstudie publisert i 201226, bekrefter høy risiko. Et interessante poeng i studien som er basert på data som dekker perioden fra 1987 til 2008, og som inkluderer hele 50.102 nye brystkreftdiagnoser, er at selv en markant reduksjon i normaldoseringen av østrogen samt en reduksjon av antallet østrogenbrukere med 25% fra toppunktet, ikke har gitt tilsvarende nedgang i brystkreftinsidensen. Dette kan indikere at det ikke er årsakssammenheng mellom dosereduksjon og redusert brystkreftrisiko. Dette sammenfaller med konklusjonene i MWS som påpeker at brystkreftrisiko ikke er doseavhengig. ”Dose-elementet” i terapianbefalingen synes derfor ikke å være spesifikt vitenskapelig fundert, men fremstår som et kosmetisk tiltak basert på et credo om årsakssammenheng mellom dose/effekt/bieffekt. En av forfatterne bak den norske studien, cand.pharm., dr.scient. Kjersti Bakken fastslo i 2012: “…etter vår mening (er det fortsatt) unødvendig mange kvinner som får brystkreft på grunn av hormonbruk27.” Også tyske forskere har i likhet med de norske påvist at bruken av østrogenholdige legemidler mot overgangsplager er den viktigste årsaken til brystkreft blant kvinner28. Det antas at HT alene forårsaker ca 20% av 58.000 brystkrefttilfeller årlig i Tyskland. En annen viktig årsak denne studien peker på, er mangel på fysisk aktivitet som bidrar til 13% av tilfellene. Parallelt med sine norske kolleger peker forskerne bak studien på at adferdsendringer i forhold til to så enkle faktorer som østrogenbruk og mosjon, vil kunne forebygge hele 30% av brystkrefttilfellene blant kvinner i og etter overgangsalderen. Ettersom 80% av brystkrefttilfellene i Norge gjelder kvinner som er 50 år eller eldre, peker disse studiene mot at mindre østrogenbruk, mer mosjon, fortrinnsvis også kombinert med jevnlig egenkontroll av brystene fremfor 2-årlig screening, vil være effektive tiltak for å forhindre og redusere antallet brystkreftdiagnoser. En slik forandring forutsetter aktiv deltagelse fra leger, farmasøyter og annet helsepersonell, en ny informasjonsstrategi fra apotek, helsemyndigheter og kreftforeningen samt at kvinnene som har plager og er i risikogruppen for menopausale plager og risikotilstander som osteopeni, anvises et trygt og effektivt alternativ til østrogen. Kvinnene som velger bort østrogen er også bekymret for risiko for utvikling av hjerte-/karsykdom, slag og -8- blodpropp. De fysiske og psykiske plagene de opplever må ikke undervurderes. Hetetokter, hjertebank og nattesvette medfører uro og gir en betydelig reduksjon av livskvaliteten. Situasjonen kan forverres av søvnforstyrrelser og nedstemthet. Vårt velferdssamfunn har som i resten av den vestlige verden medført økende forekomst av fedme og diabetes. Også dette gir nye og spesielle problemstillinger i tillegg til at vektøkning er en faktor som regnes som ”normal” i overgangsalderen29. Fedme og diabetes er assosiert med svekkelse av benbygningen og med hyppigere og mer plagsomme hetetokter30. Videre vil nedbrytingen av benstrukturene som normalt kommer om forebyggende tiltak ikke settes inn, kunne gi smertefulle og funksjonshemmende brudd. Det er derfor av største viktighet å finne et alternativ som både kan lindre plagene forbundet med menopausen og styrke benbygningen. Denne monografien gir en gjennomgang av menopausens patofysiologi og konsekvenser i form av bentap som ubehandlet kan føre til osteopeni og videre til osteoporose. Den presenterer de kliniske og pre-kliniske resultatene av behandling med Femarelle (DT56a) og gir veiledning for bruk. Den primære hensikten er å gi leger, farmasøyter, annet helsepersonell og terapeuter som ønsker å tilby et trygt og effektivt alternativ, en oversikt over de muligheter som Femarelle kan gi i forhold til plager i overgangsalderen og for å styrke benbygningen. For å evaluere de behandlingsmuligheter som finnes, er det viktig å huske at begreper som ”skolemedisin” og ”alternativ behandling” ikke gir noen klar grenseoppgang. Det finnes bare viten og ikke-viten, trygghet og utrygghet. Om et produkt er tilstrekkelig dokumentert gjennom vitenskapelige arbeider, spiller det ingen rolle hvorvidt det er klassifisert som legemiddel, naturlegemiddel eller kosttilskudd. Det finnes bare terapier som virker og terapier som ikke virker. Kort om menopause Menopausen er en naturlig, biologisk prosess for alle kvinner, en livsfase som gir fysiologiske endringer som påvirker hele organismen. Prosessen som fører til menopause Når en kvinne har passert 40 år, har hun relativt få egg igjen i eggstokkene. Etter hvert fører dette til at eggløsningene blir mindre hyppige og ofte også uregelmessige. Siden folliklene står for en stor del av kroppens østrogenproduksjon, begynner også østrogennivåene å synke. Perimenopause er den faglige termen for perioden mellom en kvinnes fruktbare år og tidspunktet for menstruasjonens endelig opphør. I denne perioden kan hormonnivåene variere sterkt med en stadig synkende trend og prosessen skjer i et svært ujevnt tempo. De hormonelle endringene bidrar vesentlig til følelse av fysisk, mental og emosjonell ubalanse som kan karakterisere mange kvinners opplevelse av overgangsalderen. Østrogennivåene blir til slutt så lave at livmorslimhinnen ikke lenger bygges opp. Dette fører i sin tur til at menstruasjonen opphører og menopausen nærmer seg. De synkende østrogennivåene medfører vanligvis det som kalles symptomer på overgangsalder. Disse kan deles i tre kategorier: • Vasomotoriske symptomer - hetetokter, nattesvette og hjertebank. • Psykiske symptomer - humørsvingninger, irritabilitet, følelse av energimangel, tretthet, utslitthet, søvnforstyrrelser og i enkelte tilfeller også klinisk depresjon. • Fysiske/metabolske symptomer - tørre slimhinner i skjeden, vaginal atrofi, redusert libido, og dysparuni. Det er dessuten mulig økt risiko for hjerte-/karsykdom og økt bentap som kan føre til osteopeni og osteoporose. Menopause innebærer at en kvinne ikke lenger menstruerer. Tidspunktet for menopause, er strengt definert som siste dag i siste menstruasjon, og kan først fastslås i ettertid, når en kvinne ikke har hatt menstruasjon på 12 måneder med FSH-nivå >30 mIU/ml og E2-nivå <130 µmol/l, og ingen andre, åpenbare biologiske eller fysiologiske årsaker kan påvises. De fleste kvinner når menopause naturlig i alderen mellom 45 og 55 år. Om den inntreffer naturlig eller er en konsekvens av medisinsk behandling eller operativt inngrep før fylte 40 år kalles den ”tidlig menopause”. Dette kan ha sammenheng med kirurgisk fjerning av eggstokker eller at eggstokkene er ødelagt av medisiner eller strålebehandling. Den naturlige utviklingen frem mot menopausen tar imidlertid flere år. -9- Klinisk manifestasjon av symptomer på menopause Vasomotoriske symptomer Disse inkluderer hetetokter, nattesvette, hjertebank og søvnforstyrrelser. Hetetokter er det mest fremtredende og mest kjente tegn på overgangsalderen. Et hetetokt er en ubehagelig, plutselig følelse av varme, som først og fremst kjennes i øvre del av kroppen. Ansiktet og halsen kan rødme, svette trenge ut og hjertet banker ofte raskt og/eller sterkt. Et hetetokt følges ofte av en opplevelse av kulde når kjernetemperaturen i kroppen igjen synker. Hetetokter kan vare fra noen få sekunder og opp til en time. De kan komme flere ganger i timen. Noen kvinner opplever dem bare noen få ganger i måneden, og selv om hyppigheten og intensiteten er individuell, sies gjennomsnittet å være seks hetetokter per dag. Hetetoktene skyldes at det autonome nervesystemet ikke lenger styres like presist som før. Hyppige hetetokter nattestid kalles nattesvette som ofte gir store søvnforstyrrelser. Hetetokter er ulike i lengde og intensitet. De kan være sjeldne eller hyppige, vare fra noen sekunder til en time og kan oppleves som en mild varme eller som en svetteflom. Noen kvinner opplever hetetokter som lett forstyrrende eller irriterende, mens de for andre gir avbrudd i arbeid, i søvn eller daglige aktiviteter. Hetetokter dukker vanligvis opp i tiden omkring menopausen. Selv om det ikke alltid ansees som en del av symptomene på overgangsalder, fører nedgangen i østrogennivåene til redusert søvnkvalitet og til søvnforstyrrelser. Hetetokter, nattesvette og søvnforstyrrelser er de plagene som hyppigst får kvinner til å oppsøke lege eller terapeut. Psykiske symptomer Redusert østrogenproduksjon er en kjent årsak til humørsvingninger, irritabilitet, følelse av energimangel, tretthet og i enkelte tilfeller til og med klinisk depresjon. De psykiske symptomene påvirkes sterkt også av de vasomotoriske. Nattesvette og søvnforstyrrelser påvirker kvinners livskvalitet direkte, uansett alder. Søvnmangel fører uunngåelig til irritabilitet og tretthet neste dag. Fysiske symptomer Lokale symptomer i skjeden En av de mange funksjonene østrogen har i kroppen, er å sikre vekst, fornyelse og blodtilførsel til epitelvev og slimhinner. De synkende østrogennivåene gir endringer i epitelvev og slimhinne. Dette fører lettere til skader og infeksjoner. Dette igjen kan føre til ulike symptomer, spesielt ubehagelig i skjeden. I tiden omkring menopause kan forskjellige lokale symptomer i kjønnsorganene resultere i plager som dysparuni (smerter / manglende lystopplevelse ved samleie), tørr skjede, kløe og irritasjon. Skjedens slimhinne blir tynnere og tørrere. Skjeden kan derfor bli rød og irritert, det kan oppstå kløe og vevet blir lettere skadet. Noen ganger er selv en gynekologisk undersøkelse nok til at det oppstår små sår. Østrogenmangelen endrer også den normale bakteriefloraen og pH-balansen i skjeden. Det sunne, sure miljøet, erstattes av ett som er mer basisk, og den økte pH-verdien kan gi hyppige infeksjoner i skjede og blære. Redusert seksuallyst De hormonelle endringene som omfatter såvel østrogen- som testosteronnivåene, påvirker libido direkte. Inkontinens Menopausen er forbundet med økt prevalens av inkontinens som skyldes reduksjon i lokale østrogennivåer. Endringer i urinrøret etter menopause kan føre til at vannlating gir irritasjon eller blir vanskeliggjort. Hos enkelte fører dette til at de har hyppigere vannlating og at det må skje raskt når de kjenner behovet. I alvorlige tilfeller kan utviklingen føre til at evnen til å styre blæren uteblir. Infeksjoner i urinveiene Selv om det ikke synes å være en direkte årsakssammenheng mellom infeksjoner i urinveiene og overgangsalderen, kan de fysiske endringene som skjer etter menopause føre til mistanke om slike infeksjoner. Hjerteflimmer Hjerteflimmer er et vanlig symptom i tiden omkring menopause. Hjertet kan slå hurtig og sterkt, noen ganger hoppe over et slag, og pasientene klager over følelsen av at de har sommerfugler i brystet. Hjerteflimmer oppstår gjerne i sammenheng med hetetokter og nattesvette, men det kan også komme isolert fra andre symptomer. Hjerteflimmer kan enkelte ganger være et signal om hjertesykdom. I denne livsfasen er det imidlertid oftest et signal om at menopause er forestående og at østrogennivåene er i ferd med å synke. - 10 - Sykdom i kransarteriene Fire hovedpulsårer forsyner hjertemuskelen med blod. Disse er utsatt for forkalkning (aterosklerose). Dersom sykdommen får utvikle seg, får blodårene mindre kapasitet, oksygentilførselen til hjertemuskelen blir dårligere og har dermed mindre arbeidskapasitet enn vanlig. Dette kroniske problemet kan føre til angina (smerter midt i brystet ved anstrengelser) eller hjertestans. Blodet kan også koagulere inne i årene slik at en eller flere av kransarteriene blokkeres (trombose). Når blodtilførselen til hjertemuskelen svikter, oppstår den typiske, plutselige brystsmerten. Etter menopausen har kvinner økt risiko for hjerteinfarkt og andre, kardiovaskulære sykdommer31. Sammenhengen mellom synkende østrogennivåer og hjerte-/karsykdom er ennå ikke klarlagt. Tidligere ble det antatt at østrogentilskudd kunne forebygge hjertesykdommer. Nyere studier har påvist at antagelsen er feil, ettersom de viser statistisk signifikant økning i antall hjertesykdommer blant kvinner som bruker HT32. Gjeldende terapianbefaling fra Statens Legemiddelverk slår fast: ”På bakgrunn av det vi vet i dag er det ikke lenger grunnlag for å bruke hormonbehandling som primær eller sekundær profylakse mot koronar hjertesykdom eller hjerneslag. Samlet tyder de foreliggende resultater heller på en økt risiko.” Bentap Etter menopause bidrar nedgangen i østrogennivåene i blodet til at bentapet øker til mellom 2 og 4% per år33. Dette fører til lav bentetthet og endringer i benvev som gjør benene skjøre og mer utsatt for frakturer; spesielt i hoften, ryggraden og håndleddet. Viktigheten av å forebygge bentap og å styrke benbygningen er nærmere omtalt i neste kapittel. Begynnende bentap, osteopeni, osteoporose og risiko for brudd Fra omkring 30 årsalderen starter en prosess som bryter ned benvev hos kvinner raskere enn det dannes nytt. Bentapet skjer langsomt, men jevnt, frem mot menopausen. Umiddelbart etter menopausen, når østrogennivåene synker som mest, øker bentapet ytterligere. Brudd som skyldes bentap skjer spontant og kan være svært smertefulle. Enkelte brudd medfører redusert funksjonsevne for resten av livet. Risiko for bentap er noe alle kvinner bør forholde seg til. Til tross for mye informasjon om forebyggende tiltak, ligger norske kvinner øverst på verdensstatistikken når det gjelder brudd relatert til osteopeni og osteoporose. Test av BMD (benmineraltetthet) Det er mange måter å måle BMD på. Alle metodene er smertefrie, non-invasive, trygge og stadig lettere tilgjengelige. Testene måler bentettheten i ryggvirvel, hofte og/eller håndledd, de områdene der osteoporoserelaterte brudd oftest forekommer. Bentetthetsmålingene forholder seg til to standarder/normer: “Normalt for alder” og “normalt for unge”. Den første normen, “normalt for alder”, sammenligner bentettheten med forventede verdier for kvinner av gjennomsnittsalder og -størrelse i menopause (Z-score). “Normalt for unge”-normen sammenligner denne bentettheten med målinger av unge, voksne, friske kvinner (T-score). Begge verdiene uttrykkes ved hjelp av antall standardavvik (SD) over eller under de gjennomsnittlige BMD-verdiene som vist i nedenstående tabell. Informasjonen fra en bentetthetsmåling gjør det mulig å vurdere pasientens tilstand i forhold til normalnivåene samt å beregne risikoen for fremtidige brudd. Data hentet fra The National Osteoporosis Risk Assessment (NORA) studien, en langtids-, observasjonsstudie av 200.160 postmenopausale kvinner (Figur 1), har vist at selv om bruddraten var høyest hos kvinner med lavest Tscore, oppstod hele 82% av bruddene hos kvinner med T-score bedre enn ÷2,5, og 67% hadde T-score under ÷2,0. Kvinner kategorisert med osteoporose stod kun for 18% av de osteoporose-relaterte bruddene og 26% av hoftebruddene (dvs. T-score høyere enn ÷2,5)34-35. - 11 - Figur 1. Benmineraltetthet, osteoporosebruddrate og antall kvinner med brudd (National Osteoporosis Risk Assessment-studien [NORA])18 Dette innebærer at valg av nivå for benmineraltetthet (BMD = Bone Mineral Density) som er adekvat for intervensjon er kritisk for å vurdere potensialet for å redusere forekomsten av benbrudd. Osteoporoserelaterte brudd står for flere enn 2,3 millioner brudd i året i USA og Europa alene. Dette innebærer en stor belastning såvel klinisk som økonomisk. De alvorlige konsekvensene bruddene gir, i tillegg til pasientenes smerter og lidelser samt utgiftene de medfører, er at bruddene ofte fører til nye komplikasjoner, iblant livstruende tilstander. Flere enn 50% av de kvinner som har opplevd hoftebrudd blir aldri fullt ut restituert. 25% blir innlagt på pleiehjem og 20% dør innen ett år etter bruddet. Også virvelbrudd assosieres med alvorlig sykdom og død. Av alle plager og risikofaktorer man forbinder med menopausen, fokuserer en i dag for lite på tap av benmasse og hvordan denne utviklingen kan forebygges mest mulig effektivt. Brudd relatert til redusert bentetthet er en av de mest alvorlige konsekvensene av menopausen (ved siden av brystkreft). Studier av sammenhengene mellom BMD og benbrudd konkluderer med at: • Bevaring av benmassen er avgjørende for å unngå osteoporoserelaterte brudd. • Behandling av kvinner med osteopeni reduserer risikoen for brudd. Forebygging er anerkjent som den optimale, medisinske løsningen for å forhindre osteoporoserelaterte brudd. Forebygging bør starte når kvinnen står på terskelen til menopausen. Imidlertid er det liten kunnskap rundt hvilke typer forebygging som er tilgjengelige og effekten av disse. Dette gjelder ikke minst langtidseffekter, risiko forbundet med preparater, samt viktigheten av å sørge for at benmassen får konstant tilførsel av “byggestoffer”. Ettersom de fleste lands helsemyndigheter følger retningslinjene fra WHO (World Health Organization), er de fleste behandlingsmetoder innen osteoporose begrenset til WHOs anbefalinger (dvs. BMD ÷2,5). Ingen forebyggende tiltak er foreslått eller gjort tilgjengelige for kvinner for å forhindre osteopenirelaterte brudd, utover tilskudd av vitamin D og kalsium. En ny og offensiv tilnærming med forebygging/behandling som styrker benmassen, sikrer risikofri langtidseffekt og er uten bivirkninger som fører til at pasientene avbryter behandlingen, er avgjørende for å opprettholde helse, livskvalitet og uavhengighet hos de aktuelle aldersgruppene. Dagens behandlingsformer innen menopause og benhelse Risiko og fordeler Hormonbehandling (HT) har i årevis vært den vanligste, og mest aksepterte behandlingsformen for kvinner i overgangsalderen. Behandlingsformen er effektiv i den forstand at den fjerner eller demper symptomer som hetetokter og spesielt behandling med høye doser synes også å ha hatt god effekt på benstrukturen. Imidlertid har nyere studier konkludert med at nytten av HT, ikke oppveier risikoen ved langtidsbruk. Den nye kunnskapen har ført til at helsemyndighetene i mange land anbefaler kvinner som enten bruker østrogen, - 12 - eller også østrogen/gestagen, eller planlegger å gjøre det, å diskutere behandlingen med sin lege for å få belyst ulemper kontra fordeler på individuell basis. Den generelle terapianbefalingen går ut på at østrogener og progestiner skal brukes i lavest mulig dose over kortest mulig tid for å oppnå ønsket resultat. Tibolon (Livial) er en terapiform som virker som en STEAR (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator) og som stimulerer og regulerer østrogenaktiviteten vevsselektivt. Preparatet kan gi en effektiv behandling av menopausale symptomer som vaginal atrofi, humørsvingninger, nedsatt libido og forhindre osteoporose. Studier har imidlertid vist at behandlingen gir økt risiko for bryst- og livmorkreft17-36-37. Studiene viser også at tibolon tredobler risikoen for endometriale polypper. Et klinisk forsøk som ble avbrutt av produsenten Organon før det var sluttført, viste dessuten at det blant brukerne av tibolon var et høyere antall slagtilfeller enn i placebogruppen38-39. Bisfosfonat, alendronat, etidronat og risedronat er ikke-hormonelle substanser som benyttes i behandlingen av osteoporose. Disse binder seg permanent til benoverflaten og forsinker den osteoklaste aktiviteten. Dermed oppnås en økning i benmassen som en følge av at nedbrytingen forsinkes. Hyppig rapporterte bivirkninger ved bruk av bisfosfonater omfatter alvorlige fordøyelsesreaksjoner. Disse kan gi brystsmerter, halsbrann og vanskeligheter eller smerter ved svelging. I tillegg er det et økende antall rapporter om bisfosfonatrelatert osteonekrose i kjeven. Bisfosfonatene har spesifikk effekt på benvev og gir ingen lindring av menopausale plager eller beskyttelse mot hjertesykdom40. Raloxifen hydroklorid representerer en ny generasjon av østrogenlignende stoffer kjent som selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM), også kalt “designerøstrogen”. Raloxifen påvirker østrogenreseptorer, men effekten er vevsspesifikk. Preparatet virker som en østrogenantagonist i livmor og bryst, men som en østrogenagonist i benvev. Selv om preparatet øker benmineraltettheten, og er en anvendelig terapi for osteoporose, er det kjent at det kan forårsake benkrampe og hetetokter også hos kvinner som har passert menopause. Enkelte kvinner som ikke har vært plaget med hetetokter, får dem dersom de behandles med raloxifen. Videre er raloxifen forbundet med signifikant økt risiko for venøs tromboembolisme og er kontraindikert hos pasienter som har hatt denne diagnosen41. Klinisk erfaring har vist at det er vanskelig å gjennomføre en korrekt behandling i forhold til osteoporose, enten det gjelder bisfosfonater eller raloxifen, og at nytteverdien i praksis er liten. Omlag 75% av kvinner som starter med denne behandlingen slutter innen 12 måneder. Videre viser resultatene generelt at heller ikke ukentlige doser med bisfosfonater gjør at pasientene klarer å gjennomføre behandlingen på riktig måte42. I løpet av de siste tiårene er det introdusert en rekke nye preparater på markedet for behandling av osteoporose. Mens kjente behandlingsformer er rettet mot osteoporosepasienter (med T-score høyere enn ÷2,5), er det blitt stadig tydeligere at den største gruppen av post-menopausepasienter med brudd (82%) har lavere T-score enn ÷2,5 og har diagnosen osteopeni. I de fleste tilfeller er det mulig å forebygge osteoporose. Det krever langsiktige tiltak. Disse bør settes inn når kvinnen står på terskelen til menopausen. Uansett om hun har menopausesymptomer eller ikke, vil synkende østrogennivå gradvis gi bentap som fører til osteopeni og økt risiko for å bli rammet av brudd på grunn av svekket benstruktur. Andelen kvinner med svekket benbygning i Norge, er karakterisert som urovekkende høyt. Begrensninger En gjennomgang av de tilgjengelige behandlingsalternativene indikerer at de viktigste svakhetene deres er relatert til trygghet. Dessuten oppleves de som lite effektive. Eventuell terapi settes inn for sent. I oktober 2010 påla FDA produsenter av bisfosfonater å merke preparatene med en advarsel om risiko for atypiske lårhalsbrudd. Dette gjelder blant annet legemidlene Fosamax (alendronat), Actonel (risedronat), Boniva (ibandronat), generiske ekvivalenter og Reclast (zoledronsyre)43. Samtidig publiserte FDA en advarsel til alle brukere av disse preparatene44. I juli 2011 fant FDA det påkrevd å innkalle ekspertpaneler for å diskutere om bruk av bisfosfonater skulle begrenses til noen få år og om enkelte pasienter bør seponere terapien med disse legemidlene midlertidig etter at det er fremlagt data som indikerer at langtidsbruk (>3-5 år) av disse virkestoffene kan settes i sammenheng med forekomst av atypiske lårhalsbrudd, osteonekrose og kreft i spiserøret45.S Mens dagens kvinner som har passert 50 år forventer en sunn og aktiv livsstil, kan virkeligheten bli dramatisk annerledes i overgangsalderen. Situasjonen understreker det store behovet for nye behandlingsformer med midler som er effektive og som gir den nødvendige trygghet. Et ufravikelig krav til en slik behandling er at den gir effekt både i forhold til de kort- og langsiktige konsekvensene. - 13 - Femarelle (DT56a) Produktbeskrivelse __________________________________________________________________________________________ Femarelle er en kapsel som inneholder 322 mg av DT56a (aktiv komponent konsentrert fra varmebehandlet/ fermentert soya som er økologisk dyrket) og som er tilsatt 108 mg linfrø som adjuvans. __________________________________________________________________________________________ Femarelle er en standardisert, stabil kombinasjon av isoflavoner, lignaner og kumestaner som virker som en SERM, hvis effekt er agonistisk eller antagonistisk, avhengig av vevstype. __________________________________________________________________________________________ Femarelle er kapslet inn i gjennomsiktige gelatinkapsler, str. 0. Innholdet er beige med brune spetter. Kapselen brytes ned innen 1 time etter inntak. __________________________________________________________________________________________ Femarelle er beregnet for kvinner fra tiden før menopausen og fremover. Indikasjonene er reduksjon/demping av plager forbundet med menopause og benhelse. __________________________________________________________________________________________ Anbefalt dosering av Femarelle er 1 kapsel to ganger daglig, med eller uten mat. __________________________________________________________________________________________ Femarelle har vært på markedet siden 2000 og brukes i dag av kvinner i 16 land. Produktet er godt tolerert og det er hittil ikke rapportert om noen alvorlige bivirkninger. __________________________________________________________________________________________ Fremstillingsmetode Femarelle blir fremstilt i henhold til de gjeldende, industrielle standarder. Produktet gjennomgår strenge og omfattende mikrobiologiske og biokjemiske kontrollrutiner gjennom hele fremstillingsprosessen. Den farmakologiske effekten og holdbarhetstiden fra produksjon til bruk er kontinuerlig overvåket. Avansert teknologi brukes for å gjøre den aktive komponenten stabil over lang tid. I produksjonen av Femarelle brukes en enzymatisk prosedyre. Ingen kjemikalier tilsettes under produksjonen. Fremstillingsprosessen og kontrollprosedyren skjer i henhold til etablerte, anerkjente standarder for kvalitetskontroll og er sertifisert i henhold til ISO 9001-2008, GMP og BVQI samt miljønormen ISO 14001:2004. Se-cure Pharmaceuticals Ltd. garanterer at hver eneste kapsel er produsert – og har virkestoffer - i henhold til de aksepterte standarder for farmasøytisk produksjon. Farmasøytisk klassifisering Femarelles unike egenskaper skyldes at produktet er en plantebasert SERM som har effekt på spesifikke vevstyper. Femarelle demper menopausesymptomer og styrker benmineraltettheten, men påvirker ikke livmor- og brystvev (Figur 2). Denne vevsselektive virkningmekanismen er påvist og bekreftet i en rekke kliniske og pre-kliniske studier. Femarelle representerer en ny generasjon produkter for behandling av kvinner rundt og etter menopause. Det er en trygg og effektiv løsning som demper menopausesymptomer og bidrar til fortsatt fornyelse og styrking av benbygningen. Figur 2. Slik virker Femarelle. - 14 - Klinisk farmakologi: Menopausesymptomer Femarelle har effekt på en rekke menopauserelaterte plager. I et klinisk forsøk med et utvalg friske, postmenopausale kvinner (n=80), fikk tilfeldig valgte kvinner enten standarddosen (SD, 644 mg/dag) eller en lavdose (LD, 344 mg/dag) med Femarelle. Studien var planlagt placebokontrollert, men måtte gjennomføres med kontroll mot lavdose, da den etiske komité anså at det var uetisk å ikke behandle kvinner med uttalte overgangsplager. En detaljert, medisinsk rapport ble utarbeidet for hver enkelt deltager ved innrullering og denne ble fulgt opp med en fysisk undersøkelse, ultralyd av underliv samt registrering av kjønnshormon- og lipidprofil. Hver pasient besvarte i tillegg et omfattende spørreskjema som blant annet omfattet Kuppermans indeks* samt seks tilleggsparametre. Hormonell blodprofil, endometrial tykkelse og brystvev ble målt hos alle deltagerne. Prosedyrene ble gjentatt hver 3. måned gjennom de 12 måneder studien pågikk. Figur 3. Effekt av Femarelle etter 12 uker og etter 12 måneder Resultater Begge gruppene oppnådde en signifikant reduksjon av menopausesymptomer (Figur 3) og dette varte ved gjennom hele behandlingsperioden på 12 måneder. Man fant ingen endringer i gjennomsnittsverdiene av tyroidstimulerende hormon (TSH) eller i kjønnshormonene østradiol (E2) eller folikkelstimulerende hormon (FSH). Det ble heller ikke funnet endringer i gjennomsnittlig vevstykkelse i endometriet. (Figur 4). Figur 4. Trygghet ved bruk av Femarelle Femarelle demper menopausesymptomer hos ca 75 % av brukerne uten å influere på endometriets tykkelse eller blodets hormonprofil. De uendrede hormonnivåene viser at kroppen ikke reagerer på Femarelle som et østrogen, dette til tross for det faktum at det virker inn på østrogenreseptorene i visse vevstyper. Mens lavdose er tilstrekkelig for å behandle menopausale symptomer, kan inntak av den anbefalte dosen på 2 kapsler Femarelle daglig dessuten dempe menopausalt bentap og på denne måten kan Femarelle gi en integrert behandling av såvel menopausale plager som menopausalt bentap46. * Kuppermans indeks er den første, bredt aksepterte målemetoden for vitenskapelig evaluering av alvorlighetsgraden i menopauserelaterte plager. I starten (fra 1953) var det legen som evaluerte plagenes art og alvorlighetsgrad på grunnlag av pasientens utsagn. I løpet av de 50 årene indeksen har vært i bruk er dette naturlig nok endret slik at det nå er den enkelte kvinne som selv som oppgir hvilke plager hun opplever og fastsetter alvorlighetsgraden. - 15 - Klinisk studie: Menopausale symptomer - Femarelle og HT Forskere ved Universitetet i Athen publiserte i april 2013 resultatene fra en prospektiv studie over 12 måneder hvor kvinner med plagsomme symptomer på overgangsalder, fikk enten Femarelle (n=27) eller et kombinasjonspreparat for kontinuerlig behandling (HT) (n=26). En gruppe kvinner som ikke ønsket behandling, fungerte som kontroll (n=36). Både de kvinnene som brukte HT og som brukte Femarelle oppnådde en signifikant og uavhengig nedgang i overgangssymptomer målt i hht. Kuppermans indeks, mens det var en mindre økning i kontrollgruppen. Målingene av benmasse viste nedgang hos de ikke-behandlede, i motsetning til de to behandlede gruppene hvor det ikke ble registrert signifikante endringer. Det var heller ikke forskjell mellom de to gruppene på benmasse i lårhals, livmorvevets tykkelse eller mammografiklassifisering. Verdiene for lipider og lipoproteiner var ikke forskjellige i noen av de tre gruppene. Femarelle (DT56A) dempet overgangsplager signifikant og i like stor grad som HT47. Klinisk undersøkelse: Menopausesymptomer og livskvalitet For å kunne utvide og detaljere kunnskapen om Femarelle, gjennomfører produsenten en systematisk datainnsamling blant brukere, fortrinnsvis i samarbeid med leger og gynekologer i flere land. Hittil er data fra brukere i 5 land ferdig analysert. Det gjelder India, Norge, Litauen, Spania og Sverige. 180 gynekologer og leger har bidratt. På denne måten har vi samlet viktige erfaringsdata for flere forskjellige klimatiske, geografiske områder og folkeslag. Under den 13. verdenskongress for overgangsalder i Roma i juni 2011 presenterte gynekologen Israel Yoles en analyse av de data som da var tilgjengelige for 2.022 kvinner registrert av 180 leger og gynekologer. De grunnleggende forutsetningene for inklusjon i undersøkelsen er at pasienten er plaget av hetetokter og at vedkommende ikke har brukt østrogenholdige legemidler de siste 3 måneder. Det er presentert data fra 2.022 kvinner inkludert data for kvinner i Norge og Sverige. Gjennomsnittsalder for menopause var 51 år (SD=4,97). Undersøkelsen gir oss informasjon om utvalgte symptomer; hetetokter, søvnkvalitet, livskvalitet, nattesvette, hodepine samt muskel- og leddsmerter. I tillegg til spørreskjema ved inklusjon og etter 5 uker, fører brukerne dagbok og registrerer hetetokter og deres intensitet gjennom de 5 ukene. Først én uke ubehandlet, deretter i 4 uker med bruk av Femarelle i normaldose. Resultater Undersøkelsen viser at de aller fleste brukerne har svært god effekt av Femarelle i forhold til hetetokter. Så vel antall som intensiteten i hetetoktene dempes uke for uke i den perioden undersøkelsen dekker. Totalt opplevde 85% nedgang i antall hetetokter ved å bruke Femarelle i 4 uker. Etter 4 ukers terapi var hele 16% fri for hetetokter, 21% hadde 1 hetetokt per dag og 23% 2 hetetokter. Totalt 60% oppnådde disse resultatene, mens kun 12% hadde 1 eller 2 hetetokter ved inklusjon. Hetetoktenes intensiteten ble sterkt redusert og i forhold til hetetokter sier 92% av brukerne at de opplevde en bedre livskvalitet. - 16 - Figur 5. Antall hetetokter ved inklusjon og etter 4 ukers bruk av Femarelle (%). Gjennomsnitt antall ved inklusjon var 6,2 hetetokter, synkende til 2,9 etter 4 ukers bruk av Femarelle. Også i forhold til andre plager viste Femarelle svært god effekt og det overveiende flertall av deltagerne fikk en markant forbedring av livskvalitet evaluert gjennom bedring i ledd- og muskelplager (95%), søvnkvalitet (95%), hodepine (92%) og nattesvette (92%). Utslagene for opplevd livskvalitet var høyere enn scoren på det enkelte symptom. Figur 6. Andel brukere som rapporterte at symptomene var bedre / mye bedre etter 4 ukers bruk av Femarelle (%) Det er dessuten interessant at analysen av bakgrunnsdata viser at kvinner med høy BMI og vekt over 75 kg hadde flest hetetokter ved inklusjon. Dette er svært positivt da det er i denne gruppen man finner størst nedgang i antall hetetokter etter 4 ukers bruk av Femarelle. - 17 - Figur 7. Endring i antall hetetokter i gruppen som hadde 7 eller flere hetetokter ved inklusjon (%, n=577) En klinisk undersøkelse er et effektivt verktøy for å måle endringer i livskvalitet som følger av behandling. Bruk av Femarelle gav en signifikant nedgang i hetetokter hvor 85% av brukerne karakteriserte status som bedre eller mye bedre etter 4 ukers behandling. 80% uttalte at livskvaliteten var bedre eller mye bedre. Det ble funnet en sterk korrelasjon mellom reduksjon i hetetokter og forbedret livskvalitet. Den betydelige forbedringen motiverer pasientene til å fortsette med langtidsbehandling, noe som er viktig ikke bare av hensyn til klinisk velvære, men av hensyn til urogenitale plager og benhelse 48. Klinisk farmakologi: Vaginal atrofi Vaginal atrofi er sterkt medvirkende og ofte også underliggende faktor når kvinner i overgangsalderen nevner nedsatt seksuallyst som et problem. En studie har vist at nedsatt seksuallyst er den menopausale plagen som rammer absolutt flest norske kvinner i alderen fra 55 til 64 år, og at redusert libido er like utbredt som hetetokter blant kvinner fra 50 til 69 år1. Dette påvirker den generelle livskvaliteten i en viss grad - den seksuelle livskvaliteten i svært stor grad. Når det meste av oppmerksomheten om overgangsalderens plager like fullt er fokusert på hetetokter, kan dette skyldes at kvinners seksualitet fortsatt er tabubelagt også i vår kultur? Blant symptomene er tørrhet i skjeden med kløe, svie og/eller sporblødning pga. av rifter i slimhinnen, økt pH-verdi i skjeden (6-8) som følge av endret mikroflora, illeluktende utflod, skjedekatarr og dysparuni. Atrofi kan sies å være en normaltilstand siden 3 av 4 kvinner i overgangsalderen får symptomer forbundet med dette. Halvparten av de som plages av dysparuni har vaginal atrofi. Tilstanden er imidlertid underrapportert og kun 1 av 4 som har symptomer søker medisinsk behandling. En gruppe forskere ved New York University så behovet for å avklare om Femarelle som en SERM også påvirket epitelvevet i skjeden ved å aktivere østrogenreseptorer i skjedens cellevev slik at vevet normaliseres, plagene reduseres, samt at pH-verdien og vevskvaliteten gjenopprettes. Til studien ble det rekruttert kvinner med plagsomme symptomer på vaginal atrofi. Deltagerne kategoriserte selv det mest plagsomme symptom: Dysparuni (41%), sårhet i skjeden (25%), tørrhet i skjeden (16%), irritasjon i skjeden (9%) og blødning ved samleie (9%). Studien gikk over 12 uker hvor deltagerne brukte standarddose Femarelle - 1 kapsel morgen og 1 kapsel kveld. Vaginal atrofi ble definert som <5% overflateceller i livmorhalsen kombinert med minst ett moderat til alvorlig - 18 - symptom som nevnt ovenfor. Det ble gjennomført medisinsk undersøkelse ved inklusjon, i uke 4 og i uke 12. Undersøkelsen omfattet undersøkelse med spekulum, cellemodningsindeks og vaginal pH samt utfylling av et spørreskjema om atrofisymptomer og livskvalitet (i hht Utians skala for livskvalitet). Ved inklusjon og i uke 12 ble det i tillegg gjennomført fysiske undersøkelser, nye celleprøver, prøver av vaginal kultur for analyse samt blodprøver. Resultater Alle pasientene, som var ekstremt atrofiske, rapporterte en signifikant forbedring i sitt mest plagsomme symptom. I tillegg til registrering av denne subjektive faktoren, viste de objektive målingene av skjedesekretets pH-verdier endring fra 7,7 (+/÷2,2) ved inklusjon til 4,9 (+/÷1,4) i uke 12 (p<0,0001). Også cellemodningsindeksen viste en signifikant forbedring. Ved inklusjon dominerte i gjennomsnitt parabasale celler (ca 85%) i kombinasjon med en del mellomliggende celler (15%) og ingen overflateceller. Etter 12 uker fant man en signifikant endring i celletypenes fordeling: Rundt 51% var parabasale, 46% mellomliggende og 3% overflateceller. Denne trenden fortsatte og var signifikant forbedret også etter 6 måneder. Analysen av spørreskjemaene viste at deltagerne opplevde en signifikant bedring av generell livskvalitet før og etter behandling. Scoren ved inklusjon var 75,4 (+/÷22,7), økende til 88,9 (+/÷26,8) (p<0,001) - hvilket tilsvarer en forbedring på 18%. Når man ser på livskvalitet for det seksuelle området isolert, gikk scoren opp fra 6,5 (+/÷2,0) til 10,6 (+/÷3,2) (p<0,001) - tilsvarende +63%. Figur 8. Reduksjon i vaginal pH etter 12 ukers bruk av Femarelle (n=12) Resultatene fra denne pilotstudien av Femarelle og effekt i forhold til vaginal atrofi ble presentert under den 13. verdenskongress for overgangsalder i Roma i juni 2011 og publisert i forbindelsen med denne. Resultatene er også tatt inn i en posterpresentasjon under årskongressen for The North American Medical Society49. Tørrhet og sårhet i skjeden påvirker kvinner i overgangsalderen betydelig. Femarelle påvirker østrogenresptorene selektivt og 12 ukers bruk gir bedring i plagsomme symptomer som dysparuni, sårhet/tørrhet/irritasjon i skjeden og smerter ved samleie. pH-verdien i skjedesekretet blir normalisert, det genereres nytt epitelvev i skjeden, og generell og seksuell livskvalitet blir bedre uten bivirkninger målt subjektivt og objektivt. Femarelle fremstår som effektiv mot vaginal atrofi50. - 19 - Klinisk farmakologi: Benhelse Effekten av Femarelle på skjelettet ble målt ved DEXA-scanning av hofte og ryggvirvler. I et klinisk forsøk, der testgruppen bestod av tilfeldig valgte friske, menopausale kvinner (n=98), på dobbeltblindbasis der gruppene skulle få enten den anbefalte dose av Femarelle (644 mg/dag) eller en lavdose DT56a (344 mg/dag) pluss tilførsel av kalsium gjennom 12 måneder. Studien var planlagt placebokontrollert, men måtte gjennomføres med kontroll mot lavdose, da den etiske komité anså at det var uetisk å ikke behandle kvinner med uttalte overgangsplager. Et omfattende spørreskjema samt undersøkelser fysisk, blodprøver og underlivsundersøkelse med ultralyd ble gjennomført ved studiens start samt hver 3. måned deretter. Bentetthet (BMD) i ryggvirvel og lårhals ble målt med DEXA-scanning ved start og etter 12 måneders behandling. Resultater Etter 12 måneders behandling med Femarelle var BMD i Femarellegruppen økt med 3,6% i ryggvirvel og med 2,0 % i lårhals. I lavdosegruppen hadde BMD sunket med 0,6 % både i lårhals og i ryggvirvel. (Figur 5). Figur 9. Effekten av Femarelle på bentetthet (BMD) over 12 måneder Ingen av gruppene viste forandring i endometrial vevstykkelse eller i hormonnivåer (FSH og E2). Det ble ikke rapportert om noen bivirkninger. Femarelle innvirker selektivt på østrogenreseptorene i benvev og øker BMD uten å påvirke livmorvev. Siden hormonprofilen i blodet er uforandret, betyr dette at kun østrogenreseptorene i bestemte vevstyper blir påvirket og at kroppen ikke oppfatter Femarelle som østrogen51. Pre-klinisk farmakologi: Aktive virkningsmekanismer i benvev og livmor I en in-vivo studie med rotter ble virkningsmekanismen i Femarelle undersøkt, både i forhold til å øke bentettheten og eventuell påvirkning av livmorvev. Studien målte kreatin-kinaseaktivitet (CK), en målestokk for østrogenrespons, i benvevet og i livmor. CK-aktiviteten i benvev er en indirekte markør for østrogenets rolle i prosessen med cellevekst og bendannelse, og en direkte indikator for østrogenreseptorenes medvirkning i disse prosessene. I denne studien ble den spesifikke CK-aktiviteten brukt for å sammenlikne effektene av Femarelle, 17β-østradiol (E2) og en kontrollgruppe på ben og bindevev i rotter med intakte eggstokker (ikke-OVX) og rotter som hadde fått eggstokkene fjernet (OVX). OVX-rotter ble gitt placebo (for kontroll), E2 eller Femarelle, og CK-aktiviteten ble målt i efysalt og diafysalt ben samt i livmor. Raloxifen, som blokkerer østrogenreseptorene, ble tilført for å finne ut om Femarelle virker via østrogenreseptorene. - 20 - Resultater Etter kun få dagers behandling med Femarelle ble det konstatert økt CK-aktivitet i benets diafyse og epifyse. Figur 9. Effekten av behandling med Femarelle, E2 og en kontrollgruppe på kreatinkinase-aktivitet Figur 9a. Effekt på ben. I motsetning til østrogen gav Femarelle ingen effekt på livmor (Figur 9b). Figur 9b. Effekt på livmor Når østrogenreseptorene ble blokkert med raloxifen stoppet dannelsen av nye benceller opp (Figur 9c). Figur 9c. Virkning etter at østrogenreseptorene er blokkert med raloxifen Sammenliknet med kontrollgruppen viser både Femarelle og E2 signifikant stimulering av benstrukturen. Imidlertid, mens E2 også stimulerer østrogenreseptorene i livmoren, gjør Femarelle ikke det. Hemmingen som forårsakes av raloxifen både i forhold til aktiviteten av E2 og Femarelle viser at de begge virker gjennom østrogenreseptorer. Funnene identifiserer Femarelle som en SERM, noe som muliggjør selektiv aktivering av bendannelse via østrogenreseptorer uten å skape noen form for østrogenøs aktivitet i livmoren52. - 21 - Pre-klinisk farmakologi: Benvevets histologi Histologiske teknikker og histomorfologiske målinger med direkte observasjon av vev, gir svært nøyaktige data om effekten av et produkt på benvev. Man sammenlignet effekten av langtids, daglig inntak av Femarelle (DT56a), E2 og placebo ved skjeletthistologi på ovarieopererte (OVX) og intakte (non-OVX) rotter for å studere dynamikken i virkningene på bygging av benmasse i ulike deler av benet. 30 rotter ble delt inn i fire grupper. Rottene i kontrollgruppen hadde intakte ovarier mens rottene i de øvrige gruppene hadde fått fjernet eggstokkene. OVX-rottene ble behandlet med Femarelle, E2 eller placebo (kontroll) gjennom 2 måneder. Histomorfometri av det trabekulære benvolumet (TBV) i hver rotte (uttrykt som en prosentandel av det totale benvolumet), samt kortikal tykkelse og fysens (groplatens) bredde ble avlest via et datasystem. I tillegg ble CKspesifikk aktivitet, en markør for østrogenreseptoraktivitet, analysert for benvev og livmor. Resultater OVX-rottene viste betydelig nedgang i TBV, kortikal tykkelse og i groplatens bredde, noe som resulterte i at de var blitt markert osteoporotiske sammenlignet med non-OVX-rottene (Figur 10). Figur 10. Et utvalg histologi-lysbilder viser effekten av behandling med Femarelle, E2 og utvikling av ben c. OVX - E2 gruppen etter 2 måneder d. OVX/Femarelle-gruppen etter 2 måneder Bevaring av friskt benvev - rotter behandlet med E2 etter 2 måneder Bevaring av friskt benvev - rotter behandlet med Femarelle etter 2 måneder Behandling med Femarelle og med E2 forhindret tap av benmasse som skyldes fjerning av ovariene (OVX-gruppen) slik at alle parametre ble opprettholdt på nivå med kontrollgruppen (intakte/ikke-OVX) (Tabell 1). Tabell 1. Effekten av E2 og Femarelle på benhistomorfologiske parametre Det ble påvist en signifikant økning i CK-aktiviteten i benvev etter E2- og Femarelle-behandling (epifyse og diafyse). Men mens E2 påvirket CK-aktiviteten i livmor, hadde Femarelle ingen stimulerende effekt i dette området. - 22 - Siden kvinners benmasse er på topp rundt 28-års alder, vil det å sammenlikne benstrukturen i en ung, intakt rotte med en som har fått fjernet ovariene og blitt behandlet med Femarelle, gi den beste indikasjon på Femarelles virkning på benbygging og på muligheten til å opprettholde god benhelse. Denne studien er ytterligere bevis på de fordelaktige virkningene Femarelle har på benvev – uten at livmorvev påvirkes53. Pre-klinisk test: Virkningsmekanismer for aktivering av humane osteoblaster Produktene som for tiden brukes for å behandle osteoporose har antiresorptive komponenter som demper osteoklastaktiviteten, mens nytt benvev blir dannet ved osteoblastaktivitet. For å undersøke virkningsmekanismene i Femarelle (DT56a) i forhold til bentetthet, ble osteoblastaktiviteten i benvevskulturer fra pre- og postmenopausale kvinner undersøkt med henblikk på tre markører: • DNA syntese: En markør for økt aktivitet av osteoblaster ved celledeling. • Alkalin fosfatase (ALP): En markør for osteoblastaktivering. • CK aktivitet: (keratinkinase-aktivitet) En markør for østrogenreseptoraktivering, som fører til osteoblastaktivitet. Figur 11. Osteoblastaktivitet i benvevskultur Benceller fra kvinner i pre-og post-menopause ble hentet fra benvevsprøver med en ikke-enzymatisk metode. DNA-syntesen, CK-stimulering og alkalin fosfatasespesifikk-aktivitet ble undersøkt i celleprøvene behandlet med enten E2 eller med Femarelle. For å undersøke Femarelles virkningsmekanisme, ble østrogenreseptorhemmeren raloxifen tilført for å undersøke virkningen av Femarelle, etter at østrogenreseptorene var blokkert. Resultater Femarelle stimulerte CK-aktivitet, DNA-syntese og ALP i benvevceller både fra pre- og postmenopausale kvinner. Den optimale dosen ble funnet å tilsvare 2 kapsler Femarelle pr. dag (Figur 8). Raloxifen hemmet Femarelles virkning i begge grupper, hvilket beviser at Femarelle virker via østrogenreseptorene. Femarelle stimulerer osteoblastaktivitet, og dette indikerer at de benbyggende egenskaper gjør den til et unikt middel for å forhindre bentap etter menopausen54. - 23 - Pre-klinisk test: Bentap og diabetes På bakgrunn av økende forekomst av diabetes i vestlige land, og kunnskap om at kvinner som rammes av dette, også har større bentap enn normalbefolkningen, har en gruppe forskere gjennomført en in-vitro studie av østrogenholdige substanser og effekten på kvinnelige osteoblaster fra pre- og postmenopausale kvinner. Cellene ble dyrket i henholdsvis normal glukose (NG) (4,5g/L; 22mM) og høyglukose HG (9,0g/L; 44mM) i kombinasjon med østradiol17β (E2) og DT56a (Femarelle) i 7 dager. Resultater I motsetning til E2, viste DT56a seg å være aktiv (målt ved kreatinkinase-aktivitet og DNA-syntese) i såvel NG som HG. HG nedsetter den hormonelle responsen og kan blokkere viktige effekter av hormonelle substanser som høyst sannsynlig bidrar til at hyperglykemiske kvinner i overgangsalderen også har lavere BMD. Siden DT56a i motsetning til E2 er aktiv i hyperglykemisk miljø så vel som i normal glukose, kan det være en aktiv substans i forhold til å styrke benbygningen også hos kvinner i overgangsalderen som har diabetes55. Pre-klinisk test: Bentap og overvekt På bakgrunn av økende forekomst av fedme og overvekt i vestlige land har en gruppe forskere analysert effekten av planteøstrogen, østrogen, SERM og vitamin D på fettinnholdet i benmargen i store knokler på OVX-rotter. Rottene fikk injeksjoner med substanser som er kjent for å påvirke bendannelsen 5 dager i uken i 10 uker med henblikk på å analysere fettinnholdet i benmargen. Resultater Samtidig som bendannelsen ble redusert, fant man at antall fettceller i benmargen økte 10 ganger. Behandling med E2, raloxifen og DT56a førte til at fettcellene nesten forsvant totalt. Daidzein ga en reduksjon på 80%, genistein og biochainin førte ikke til noen endring i mengden av fettceller. Endringene i fettcelleinnholdet er omvendt korrelert med endringene i bendannelsen. Resultatene viser at adipogenesen som følger av ovariotomi (og menopause) er en reversibel prosess som kan korrigeres med hormonell behandling. Kunnskap om forholdet mellom fett og bendannelse på margnivå, kan gi en bedre forståelse av patofysiologien ved bentap samt anvise en ny tilnærming til å diagnostisere og behandle postmenopausal osteoporose56. Pre-klinisk farmakologi: Hjernerespons og effekt I en pre-klinisk studie er den nevroendokrine effekten av DT56a-administrasjon påvist ved målinger av hjernens innhold av allopregnanolon (AP), en endogen nevrosteroid, γ-gammaaminosmørsyreagonist med beroligende egenskaper og ved å fastslå nivået for β-endorfin (β-end), et endogent opoid som er implisert i smertereduksjonsmekanismen, emosjonell tilstand og autonom kontroll. Fem grupper av OVX-rotter fikk en av følgende behandlinger: DT56a administrert oralt i doser på 6, 12, 60 og 120 mg/kg eller østradiolvalerat (E2V) i en dose på 0,05 mg/kg/dag i 14 dager. En gruppe fruktbare og en gruppe OVXrotter som fikk placebo ble brukt som kontrollgrupper. AP-konsentrasjonen ble målt i pannelappen, isselappen, hippocampus, hypothalamus, forlappen (anterior pituitary) og i serum, mens innholdet av β-end ble målt i pannelappen, isselappen, hippocampus, hypothalamus, nevrohypofysen, forlappen og i plasma. Resultater DT56a økte AP-nivåene i alle hjerneområder som ble analysert samt i serum med en klassisk, doserelatert kurve sammenliknet med OVX-rotter. I enkelte hjerneområder som pannelappen, isselappen og forlappen, ble det registrert positive resultater også med en lavere dose av DT56a på 60 mg/kg/dag, og det ble registrert AP-nivåer som var omtrent på linje med nivåene hos dyr behandlet med E2V. Samtidig ble β-end-nivåene forbedret i hjerneområder som hippocampus, hypothalamus, nevrohypofysen og forlappen sammenliknet med nivåene hos OVX-rotter. Hos disse var økningen i opioid doserelatert og på nivå med det som ble funnet hos rotter behandlet med E2V. - 24 - Figur 12. Allopregnanolonnivåer i forlappen Figur 13 Betaendrofinnivåer i hippocampus Denne studien viste at Femarelle påvirker nevrosteroidogenesen i hjernen og det opiatergiske system positivt: DT56a viser en østrogenliknende effekt på spesielle områder relatert til humør, kognisjon og homeostasekontroll, og viser et spesifikt interaksjonsmønster med hjernefunksjonen. Disse funnene kan til dels forklare den kliniske effekten av Femarelle på symptomer på overgangsalder57. Pre-klinisk sikkhetstest: Humant brystkreftvev Østrogenpositive tumorer står for 70% av all brystcancer. En modell som er i utstrakt bruk for å undersøke forskjellige substansers østrogenøse aktivitet, er brystkreftceller fra MCF-7 kulturen. MCF-7 er østrogenavhengige brystkreftceller. I en studie ble denne cellekulturen benyttet for å fastslå hvorvidt Femarelle (DT56a) hadde østrogenøs virkning på brystvevet. MCF-7-cellene ble dyrket og inkubert i 96 timer i et østrogenfritt medium og ble så tilsatt Femarelle eller E2 i 72 timer. Den farmakologiske dosen med E2 ble tilsatt den dyrkede cellekulturen. Femarelle ble tilsatt i stigende doser, først med den kalkulerte farmakologiske dose, deretter ble den økt til 66.000 ganger farmakologisk dose. Resultater I motsetning til E2, stimulerte ikke Femarelle østrogenreseptorene i cellekulturen, dermed førte heller ikke tilsetning av Femarelle til at cancercellene delte seg (Figur 11). Figur 14. Effekt av Femarelle på vekst av MCF-7 brystcancerceller Femarelle forårsaker ikke vekst i brystcancerceller. Videre bekrefter funnet øvrige data som verifiserer at Femarelle er en SERM58. - 25 - Pre-klinisk farmakologi: Toksikologi En toksikologisk studie med mål om å påvise eventuelle, sekundære, østrogenøse effekter av Femarelle på de østrogenavhengige karakteristika i livmor ble gjennomført ved hjelp av rotter i en postmenopausal OVX-modell, og ga negativt resultat. I studien ble tilfeldig valgte, voksne OVX-rotter behandlet i 14 dager med placebo eller med en lav- eller høydose E2 eller med Femarelle. Lavdose var kalkulert til 3 ganger anbefalt dose og høydose 9 ganger anbefalt dagsdose. Livmorens vekt, keratinisering av livmorslimhinnen og sensitiviteten i den myke livmormuskelen overfor serotonin ble målt. Resultater Til forskjell fra til E2, viste ikke Femarelle noen østrogenøs effekt på livmorens vekt (Figur 15) eller sensitivitet overfor serotonin (Figur 16). Sammenlignet med rottene som var behandlet med E2, hadde rottene som var behandlet med Femarelle en liten grad av keratinisering. Figur 15. Vekt av våt livmor fra OVX-rotter behandlet Figur 16. Polygrafiske mønstre av kontraktil aktivitet i livmormed lav- og høydose østrogen fra hoppeurin og segmenter fra OVX-rotter behandet med lav- (C) og høyFemarelle dose, konjugert E2 (B) og Femarelle (A). De ovenstående funnene viser at Femarelle ikke stimulerer til noen problematiske østrogeneffekter i de kvinnelige, reproduserende organer59. - 26 - Femarelle som en SERM For at et virkestoff skal kunne defineres som en selektiv østrogenreseptor modulator (SERM) må følgende kriterier innfris og bekreftes: • Østrogenreseptor agonistisk eller antagonistisk aktivitet i ulike vev - gjelder effekten på menopausesymptomer, ben, brystvev og i livmor. • Hemming av aktivitet ved østrogenreseptorhemmer (som raloxifen) - for å avgjøre om påvirkningen skjer via østrogenreseptorer. • Blokkering av østrogenets egenskaper via østrogenreseptorer - mens Femarelle og E2 blir tilført samtidig, at Femarelle blokkerer egenskapene til E2 i alle vev, beviser Femarelles anti-agontiske bestanddeler. Kliniske studier viser at Femarelle demper menopausesymptomer og styrker bygging av benmasse (agnostisk aktivitet) uten å influere på kjønnssteorid-hormonnivåer eller livmorslimhinnens tykkelse (antagonistisk aktivitet). In-vivo-studier har vist at Femarelle stimulerer aktiviteten til kreatinkinase (CK), en indikator på østrogenreseptoraktivitet i skjelettvevet hos hunkjønn rotter (agonistisk aktivitet). I livmoren derimot ble CK kun aktivert av E2, ikke av Femarelle (antagonistisk aktivitet). Videre ble det bekreftet at Femarelle stimulerte osteoblastaktivitet. I den aktuelle studien ble CK-spesifikk aktivitet overvåket i de ulike vevsområdene samtidig med administrasjon av Femarelle og E2: • In vivo: Epifysal brusk, diafysalt ben, tymus, pituitærkjertelen og livmor ble overvåket hos intakte rotter av hunkjønn og hos rotter uten livmor. • In vitro: Byggende benceller fra mennesker og navlestrengsblod ble overvåket. Resultater Resultatene viser at østrogenreseptorene fortrinnsvis bindes med Femarelle i benvevet, tymus og i pituitærkjertelen. I livmoren blokkerer Femarelle effekten av E2, dette demonstrerer dets antagonistiske effekt på østrogenreseptorene i dette organet. Femarelle bindes til alle østrogenreseptorer, det vises enten agonistisk eller antagonistisk aktivitet, avhengig av vevet. I livmoren ble Femarelles antagonistiske aktivitet demonstrert ved å følge blokkeringen av østrogenreseptorene i forhold til effekten av E2. Studien gir ytterligere bevis på at Femarelle virker som en selektiv østrogenreseptor modulator (SERM)60. Klinisk sikkerhetsstudie: Venøs trombose En gruppe amerikanske forskere under ledelse av Margaret J. Nachtigall har undersøkt hvorvidt bruk av Femarelle medfører risiko for blodpropp61-62. Bakgrunnen for studien er at kvinner med slik risiko ikke bør bruke østrogen, samtidig som det er kostbart og i praksis umulig å forta en fullgod screening av alle kvinner for å finne de relativt få (7%) som tilhører denne spesielle risikogruppen. Deltagerne i studien er delt i tre grupper basert på såkalt CADP Closure Time (CADP = Cartridge Adenosine Diphosphate Closure Time), som er et mål på hvor raskt blodet koagulerer. Gruppe 1 er høyrisikogruppen som har sterkt forkortede koaguleringstider og tilhørende risiko for venøs trombose. Dette er ofte genetisk betinget og man regner med at 3% av befolkningen tilhører høyrisikogruppen. Denne pasientgruppen skal ikke behandles med østrogen. I gruppe 2 plasserte man kvinner som hadde noe forkortede koaguleringstider. I gruppe 3 plasserte man deltagerne med normale koaguleringstider. Resultater Deltagere i gruppe 2 ble behandlet med østrogen. Resultatet var en klar reduksjon i koaguleringstiden til et nivå man normalt bare finner i gruppe 1. Gruppe 1 (7 deltagere) ble behandlet med Femarelle. Man registrerte ingen endringer i koaguleringstiden før og etter behandling. - 27 - Figur 17 Figur 18 Resultatene fra denne studien ble første gang presentert av dr. Lila Nachtigall under “Den 7. kongress for den europeiske forening for gynekologi” i Paris i oktober 2007. Nachtigall understreket også viktigheten av at kvinner som plages av hetetokter får en effektiv behandling. Hun henviste blant annet til to studier63-64 som påviser at hetetokter har en uheldig virkning på hjerneceller og at dette over tid kan gi risiko for kognitive lidelser og Alzheimer. Funnene kan åpne en ny terapeutisk tilnærming for menopausale kvinner som har problemer i forhold til blodpropp og tilføre et viktig sikkerhetsaspekt for “normale”. Femarelle er en verdig førstelinjeterapi for behandling av overgangsplager65. Det gir et alternativt valg som er sikkert og effektivt. Femarelle og andre tilskudd med planteøstrogener En oversiktsartikkel i Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology fra april 2013 basert på et stort antall nyere, publiserte studier av planteøstrogener gir oss oppdatert og bred kunnskap om planteøstrogener og nåværende status/nytteverdi for kvinner i overgangsalderen. Til tross for alle de gode effektene, er 80% av kvinnene (USA-tall) uvillige eller ikke i stand til å bruke denne terapien av medisinske eller personlige grunner. Blant grunnene er risiko for blodpropp, leversykdom og kreft. Bekymringene forbundet med HT har ført til økt bruk av ikke-steroide østrogensubstanser. Alternativer med planteøstrogen som er praktisk å bruke finnes i mat og kosttilskudd. Parallelt med at tilgjengeligheten og populariteten er økende, er data om effektene motstridende og bekymring om sikkerhet ved langtidsbruk er økende. Tilskudd har også gjort det mulig å innta høye dagsdoser. Det er derfor viktig å vurdere data om både effekt og sikkerhet ved planteøstrogener. Artikkelen vurderer dokumentasjon på isoflavoner, lignaner og kumestaner og ser på bruk av soyaprotein sammen med isoflavoner. Soyaprotein har liknende effekter som soya og de fleste produkter i handelen inneholder både soya og soyaprotein. Femarelle nevnes spesielt pga. studier som viser høy effekt mot vasomotoriske symptomer, vaginal atrofi og for beskyttende virkning mot tromboemboliske markører og –tilfeller som tilskrives produktets spesifikke kombinasjon av isoflavoner og lignaner. Mens effekten av isolerte isoflavoner, lignaner og kumestaner i behandling av klimakteriske symptomer tidligere varierte fra spekulative til oppmuntrende, er aktuell forskning tilstrekkelig til å konkludere med at effektene er positive. De mest lovende effektene synes å oppstå når en kombinasjon av planteøstrogener er brukt, som i Femarelle. Siden det er lite sannsynlig at det kan skade, er det mulig for klinikere å anbefale bruk. Planteøstrogener synes å tjene som et fornuftig alternativ til HT for postmenopausale kvinner og fortjener videre forskning og overveielse som behandling66. - 28 - Sammendrag ••••••••••••••••••••••••• Det kliniske og pre-kliniske bevismaterialet og den vitenskapelige dokumentasjonen som blir presentert i denne monografien har vist at Femarelle virker som en selektiv østrogenreseptor modulator (SERM) som kun innvirker på spesielle østrogenreseptorer. Vevstyper hvor forandringer kan ha alvorlige konsekvenser, påvirkes ikke67. Ved inntak av Femarelle to ganger daglig oppnås effektiv demping av menopausesymptomer og økning av benmineraltettheten (BMD). Den kliniske forskning og de undersøkelser som er gjennomført har vist at opplevd demping/reduksjon av menopausesymptomene normalt starter allerede i den første behandlingsuken. Tre av fire kvinner melder om demping av symptomene, 76% melder om en reduksjon av hetetokter og i 68% av tilfellene rapporteres det om mindre hodepine. Det er påvist at Femarelle letter en lang rekke plagsomme symptomer parallelt med sterkt forbedret livskvalitet etter kun 4 ukers bruk. I en studie over 12 uker er det påvist 68% bedring i seksuell livskvalitet på grunn av at epitelvevet i skjeden og skjedesekretets pH-verdi normaliseres. Disse kliniske resultatene ble oppnådd uten å gi forandringer i blodprofil og uten å føre til forandringer i slimhinne eller andre forandringer i livmoren. Effekten av Femarelle på benvev viser statistisk signifikant økning på 2,0% BMD i hofte og 3,6% i ryggrad etter 12 måneders behandling. Den positive effekten etter behandling med Femarelle i ben er bekreftet i dyrestudier. En studie av virkningsmekanismene som aktiveres viste at Femarelle bidrar til økning i benmassen gjennom osteoblastaktivitet som stimulerer til dannelse av ny benmasse68. Det er videre dokumentert at også kvinner som er i høyrisikogruppen for venøs trombose og som ikke kan bruke østrogenholdige legemidler, kan bruke Femarelle uten risikoøkning69. Studien av humant brystcancervev viste at Femarelle ikke hadde noen innvirkning på vevet. Dette betyr at Femarelle - til forskjell fra østrogen - ikke stimulerer vekst av brystkreftceller. Den unike kombinasjonen av plantebaserte, bearbeidede virkestoffer i Femarelle representerer derfor en ny og effektiv behandling. Det er ingen andre kjemiske preparater som har tilsvarende effekt til bruk for mennesker. Den selektive mekanismen og virkningen av Femarelle gjør at det virker som en agonist i forhold til østrogenreseptorene og i tillegg gir en gunstig effekt på menopausesymptomer og på BMD. På bakgrunn av den viten vi har fremlagt, fremstår Femarelle som et effektiv og trygt førstevalg for integrert intervensjon for menopausesymptomer og benhelse. - 29 - Brukerinformasjon ••••••••••••••••••••••••• Innledning Nye brukere bør instrueres i bruk av Femarelle, og bør i tillegg få informasjon om viktigheten av å følge den anbefalte dosering for å oppnå en effektiv behandling. Hva er Femarelle og hva er produktet godt for? Hva heter produktet? Femarelle. I enkelte land markedsføres produktet som Tofupill. Begge navn er registrerte varemerker. Hva er Femarelle anbefalt for? Femarelle er anbefalt ved plager forbundet med menopause, for å styrke benmassen og sikre sunn benbygning hos kvinner i, omkring og etter overgangsalderen. Hva inneholder Femarelle? Hver kapsel inneholder 322 mg DT56a og 108 mg linfrø. DT56a er et varmebehandlet/fermentert konsentrat av økologisk dyrket soya. Konsentratet fremstilles i en ren, enzymatisk prosess uten tilsetning av kjemiske hjelpestoffer eller alkohol. Hvordan er Femarelle emballert? Femarelle har to ulike emballasjer. Femarelle i krukke Blå plastkrukke med forseglet skrukork som inneholder 60 kapsler. Produktinformasjon og informasjon om bruk er trykt på etiketten på baksiden. Femarelle i blisterbrett I enkelte land er kapslene forseglet i blisterbrett med 14 kapsler pr. brett. Hver boks inneholder 4 brett/56 kapsler, nok til 28 dagers bruk med normaldosering. Produktinformasjon og informasjon om bruk er trykket på ytteremballasjen. - 30 - Advarsler og spesielle forholdsregler ved bruk Per dato har det ikke vært rapportert om alvorlige bivirkninger ved bruk av Femarelle. Gravide og ammende Fordi Femarelle er rettet mot kvinner i menopausen er det ikke utført studier på gravide eller kvinner som ammer. I kombinasjon med andre substanser I kliniske studier har Femarelle ikke påvirket aktiviteten av det tyroid-stimulerende hormon (THS), og influerte ikke på medikamentell behandling av sykdommer i skjoldkjertelen. Som en SERM (som påvirker østrogenreseptorer), blokkerte Femarelle reaktiviteten til østrogenreseptorer mot andre substanser som angriper østrogenreseptorer, som E2 og raloxifen. Femarelle kan derfor påvirke behandling med andre preparater som har disse som mål. Overdosering Studier, såvel in-vitro og in-vivo har vist at Femarelle kan bli konsumert i langt høyere doser enn den anbefalte dagsdose uten risiko for overdosering. Imidlertid er det ikke tilrådelig å overskride anbefalt dose. Soyaallergi Det er ikke rapportert om at kvinner som har soyaallergi får bivirkninger eller allergiske reaksjoner ved bruk av Femarelle. Før bruk av Femarelle Når bør Femarelle ikke brukes? Femarelle bør ikke tas samtidig med legemidler som påvirker aktiviteten i østrogenreseptorene. Dette vil kunne influere både på effekten til Femarelle og andre preparater. Kan andre produkter influere på effekten av Femarelle? Behandling med østrogen kan påvirke effekten av Femarelle. Lege/terapeut bør være informert om hvorvidt brukeren behandles med andre legemidler, også ikke-reseptbelage, naturlegemidler og naturmidler, hvis disse tas samtidig eller om vedkommende har brukt dem nylig. Kvinner som bytter fra østrogen vil i noen tilfeller oppleve at det kan ta 2-3 uker før de får full effekt av Femarelle. Dette har sammenheng med at reseptorene i kroppen trenger tid på å omstille seg fra østrogenstimulering til Femarelle. Hvordan skal Femarelle brukes riktig? En kapsel Femarelle inntas to ganger daglig, med eller uten mat. Kvinner som har store plager om natten, kan ha nytte av å øke doseringen til to kapsler om kvelden. Er plagene størst på dagtid, kan de ta to kapsler om morgenen. Hvor ofte bør Femarelle inntas? Femarelle bør inntas to ganger daglig, en kapsel om morgenen og en om kvelden. Hvor lenge bør man bruke Femarelle? Fordi Femarelle både demper plager forbundet med overgangsalder og bidrar til å sikre en sunn benbygning, kan produktet brukes helt fra man registrerer ubehag og plager og fremover så lenge behovet er der. Hetetokter kan være plagsomme i fra 6 måneder til 10 års tid - hos enkelte livet ut. Langtidsbruk av Femarelle styrker benbygningen, bidrar til normal fornyelse av overflatevevet i skjeden og til at skjedesekretet bevarer sin normale pHverdi. Alt dette har positiv innvirkning på livskvaliteten. Hva hvis man glemmer å ta en dose? Hvis man glemmer å ta en dose kan denne tas så snart som mulig senere. Det er viktig å ta kapslene regelmessig. Men det er ingen grunn til å doble dosen om man har glemt en kapsel. - 31 - Mulige bivirkninger Hvilke bivirkninger kan Femarelle forårsake? Ingen alvorlige bivirkninger er rapport så langt. Sett i lys av langtidseffekten, kan det imidlertid oppstå bivirkninger etter bruk av ethvert produkt. Lege/farmasøyt/bruker bør melde fra så snart som mulig dersom det mot formodning skulle registreres ubehag som følge av bruk av Femarelle. Hva bør gjøres dersom bivirkninger oppstår? Hvis det oppstår noen form for uønsket effekt bør brukeren avbryte behandlingen og avvente for å se om tilstanden bedrer seg og om den er relatert til bruk av produktet. Lege/farmasøyt/bruker bør melde fra om enhver bivirkning til produktets kontaktperson og samtidig rapportere i tråd med gjeldende retningslinjer. Generell informasjon Hva representerer datoen på Femarellepakningen? Femarelle bør ikke brukes etter siste dag etter holdbarhetsdato. Hvordan bør Femarelle oppbevares? Bør lagres tørt og kjølig utenfor barns rekkevidde. Hvem er ansvarlig produsent av Femarelle? Se-cure Pharmaceuticals Ltd. Når ble denne monografien utarbeidet? Januar 2007, oppdatert august 2007. Første versjon på norsk ble utgitt i januar 2008. Monografien er sist revidert og oppdatert i april 2013 for publisering i ajourført versjon. Hvem har ansvaret for distribusjon av Femarelle i Norge? Arcon Norway as Postadresse: Postboks 6, N-4801 ARENDAL Besøksadresse: Frolandsv. 6A, 4847 ARENDAL Telefon +47 37 00 35 35 Fax +47 37 02 65 34 E-post: salg@arcon-norway.no Hjemmeside 1: www.arcon-norway.no Hjemmeside 2: www.femarelle.no - 32 - Referanser 1 Rowan T. Chlebowski & al: Estrogen Plus Progestin and Breast Cancer Incidence and Mortality in the Women’s Health Initiative Observational Study, J Natl Cancer Inst (2013)doi: 10.1093/jnci/djt043. Først publisert på nett 29. mars 2013 2 S Sæther K Bakken E Lund Risiko for brystkreft ved hormonbehandling i klimakteriet, Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132:1330-4 3 Boston Women’s Health Book Collective: Our Bodies, Ourselves: Menopause 2006, kapittel 7 4 Elise Jofrid Dahle: Bruk av østrogen og alternativ behandling blant norske kvinner 50–69 år, Tidsskr Nor Lægeforen nr. 3, 2006; 126: 318–20 5 Jannike Øyen & al: Osteoporosis as a Risk Factor for Distal Radial Fractures: A CaseControl Study The Journal of Bone & Joint Surgery 2011; 93:348-356 6 Lisbeth Nilsen: Underbehandler osteoporose, artikkel/intervju med Jannicke Øyen, Dagens Medisin, 28. januar 2010, http://www.dagensmedisin.no/nyheter/underbehandler-osteoporose/ 7 Ravdin PM & al: MD Anderson Cancer Center, National Cancer Institute, UCLA Medical Center A sharp decrease in breast cancer incidence in the United States in 2003. 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. December 2006. San Antonio,TX. http://www.abstracts2view.com/sabcs06/view.php?nu=SABCS06L_766. 8 Clarke C. A., Recent declines in hormone therapy utilization and breast cancer incidence: clinical and population-based evidence. J. of Clinical Oncology 2006; 24(33):e49-e50. 9 American Society of Clinical Oncology (ASCO – Den amerikanske forening for kliniske kreftleger), nyhetsartikkel, publisert 9. januar 2008 10 Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;17;288(3):321-33. 11 Clarke C. A., Recent declines in hormone therapy utilization and breast cancer incidence: clinical and population-based evidence. J. of Clinical Oncology 2006; 24(33):e49-e50. 12 G. Pfeiler & al: Influence of the dramatic fall of hormone replacement therapy (HRT) prescription on postmenopausal breast cancer incidence: The Austrian data Journal of Clinical Oncology, 2009 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 27, No 15S (May 20 Supplement), 2009: 1529 (http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/27/15S/1529) 13 Johnston M. Breast cancer drop linked to fall in use of HRT. New Zealand Herald. www.nzherald.co.nz/section/story.cfm?c_id=204&objectid=10416198. 14 Katalinic A, Rawal R. Decline in breast cancer incidence after decrease in utilisation of hormone replacement therapy. Breast Cancer Res Treat 2008; 107: 427-430 15 Allemend H, Seradour B, Weill A, Ricordeau P. Decline in breast cancer incidence in 2005 and 2006 in France: a paradoxical trend. Bull Can 2008; 95: 11-15 16 De P & al: Breast cancer incidence and hormone replacement therapy in Canada. J Natl Cancer Inst. 2010 Oct 6;102(19):1489-95. Epub 2010 Sep 23 17 Verkooijen HM, Bouchardy C, Vinh-Hung V, Rapiti E, Hartman M. The incidence of breast cancer and changes in the use of hormone replacement therapy: a review of the evidence. Maturitas. 2009 Oct 20;64(2):80-5. Epub 2009 Aug 25. 18 Linos E & al. Effects of reproductive and demographic changes on breast cancer incidence in China: a modeling analysis. J Natl Cancer Inst. 2008 Oct 1;100(19):1352-60. Epub 2008 Sep 23 19 Freddie Bray & al: The changing global patterns of female breast cancer incidence and mortality. Breast Cancer Res 2004; 6(6): 229–239. 20 Million Women Study Collaborators: Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27. 21 Valerie Beral & al: Breast Cancer Risk in Relation to the Interval Between Menopause and Starting Hormone Therapy, JNCI J Natl Cancer Inst (2011) 103 (4): 296 305. 22 Eugenia E. Calle & al: Postmenopausal hormone use and breast cancer associations differ by hormone regimen and histologic subtype, Cancer Volume 115, Issue 5, pages 936–945, 1 mars 2009 23 Fatima Birch-Johansen & al: Does hormone replacement therapy and use of oral contraceptives increase the risk of non-melanoma skin cancer? Cancer Causes and Control (4 January 2012), pp. 1-10 24 Kronenberg F. Hot flashes: epidemiology and physiology. Ann N Y Acad Sci. 1990;592:52-86. 25 Bakken K & al: Hormone replacement therapy and incidence of hormone-dependent cancers in the Norwegian Women and Cancer study. Int J Cancer 2004 Oct 20;112(1):130-4. 26 Harald Weedon-Fekjær & al: Understanding recent trends in incidence of invasive breast cancer in Norway: age-period-cohort analysis based on registry data on mammography screening and hormone treatment use British Medical Journal, 30. januar 2012 - 33 - 27 Hormonbruk ga mange kvinner brystkreft http://www.forskning.no/artikler/2012/mars/315777 Benjamin B.E. Barnes, Karen Steindorf, Rebecca Hein, Dieter Flesch-Janys, Jenny Chang-Claude Population attributable risk of invasive postmenopausal breast cancer and breast cancer subtypes for modifiable and non-modifiable risk factors Cancer Epidemiology Volume 35, Issue 4 , Pages 345-352, August 2011 29 El Shafie & al: Menopausal symptoms among healthy, middle-aged Omani women as assessed with the Meno-pause Rating Scale Menopause: October 2011 - Volume 18 - Issue 10 - pp 1113-1119 30 Thurston, Rebecca C. & al: Abdominal adiposity and hot flashes among midlife women Menopause. 15(3):429-434, May/June 2008. 31 Kannel WB & al: Menopause and risk of cardiovascular disease: the Framingham study. Ann Intern Med 1976; 85(4); 447-52. 32 Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;17;288(3):321-33. 33 North American Osteoporosis Foundation, www.nof.org. 34 Siris ES & al: Identification and Fracture Outcomes of Undiagnosed Low Bone Mineral Density in Postmenopausal Women: Results from the National Osteoporosis Risk Assessment. JAMA 2001:286:2815-2822. 35 Siris E.S. et al: Bone Mineral Density Thresholds for Pharmacological Intervention to Prevent Fractures. Arch Intern Med 2004;164:1108-1112. 36 Stahlberg C et al. Increased risk of breast cancer following different regimens of hormone replacement therapy frequently used in Europe. Int J Cancer 2004; 109(5):721-7. 37 Yazigi R et al. Carcinoma of the endometrium in patients treated with tibolone. Gynecol Oncol 2004;93(2):568-70. 38 Perez-Medina T et al. Tibolone and risk of endometrial polyps: a prospective, comparative study with hormone therapy. Menopause 2003;10(6):534-537. 39 Lægemiddelstyrelsen i Danmark, 16. februar 2006 (tilgjengelig på internettadressen: www.dkma.dk). 40 Delmas PD. Treatment of postmenopausal osteoporosis. Lancet 2002;359: 2018-26. 41 Khovidhunkit W & al: Clinical effects of raloxifene hydrochloride in women. Annals of Internal Medicine 1999;130:431-9.6 42 Weycker D. et al. Compliance with drug therapy for postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2006 Jul 22. 43 FDA: Possible increased risk of thigh bone fracture with bisphosphonates Labeling change adds warning about possible risks of long-term use of osteoporosis drugs, Oct 13, 2010, tilgjengelig på http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm229171.htm 44 U.S. Food and Drug Administration: Possible Fracture Risk With Osteoporosis Drugs, Oct 13, 2010, tilgjengelig på http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm229127.htm 45 First Word: FDA launches review of bisphosphonates to evaluate oesophageal cancer risk, July 21st, 2011, tilgjengelig på http://www.firstwordpharma.com/node/891094?tsid=33 46 Yoles I & al: Efficacy and safety of standard versus low-dose Femarelle (DT56a) for the treatment of menopausal symptoms. Clin Exp Obstet Gynecol.2004;31(2):123-6. 47 Labos G., Trakakis E. et al Efficacy and safety of DT56a (Femarelle) compared to hormone therapy in Greek postmenopausal women. J Endocrinol. Invest. 2013; e-pub ahead of print. 48 Genazzani A., Nachtigall L., Panay N. & Yoles I. Symposium: 2 Continents, 3 cultures, 4 countries, 2,000 women and Femarelle; 13. verdenskongress om menopause. Roma, Italia, 8.-11. juni 2011 49 Nachtigall M. et al. A Prospective Study of DT56a (Femarelle) for the Treatment of Postmenopausal Vaginal Atrophy. Menopause, sammendrag fra NAMS’ 22. årsmøte, sept 2011, s. 55 50 Lila Nachtigall, Margaret Nachtigall, Frederick Naftolin, Richard Nachtigall. DT56a for the Treatment of Vaginal Atrophy. Climacteric 2011;Volume 14 Supplement 1:30 51 Yoles I & al: Femarelle (DT56a): a new phyto-selective estrogen receptor modulator-like substance for the treatment of postmenopausal bone loss. Menopause. 2003 Nov-Dec;10(6):5225. 52 Somjen D & al: DT56a (Femarelle) selectively stimulates creatine kinase specific activity in skeletal tissues of rats but not in the uterus. J Steroid Biochem Mol Biol. 2003 Jul;86(1):93-8. PMID: 12943748 53 Somjen D & al: DT56a (Femarelle) stimulates bone formation in female rats. BJOG 2005 Jul;112(7):981-5. 54 Somjen D & al: DT56a stimulates gender-specific human cultured bone cells in vitro. J Steroid Biochem Mol Biol 2006 Jan;98(1):90-6. Epub 2005 Oct 21. 28 - 34 - 55 Somjen D & al: DT56a (Femarelle), contrary to estradiol-17β, is effective in human derived female osteoblasts in hyperglycemic condition. J Steroid Biochem Mol Biol. 2011 Jan;123(12):25-9. Epub 2010 Oct 14. 56 Somjen D & al: The effects of native and synthetic estrogenic compounds as well as vitamin D less-calcemic analogs on adipocytes content in rat bone marrow. J Endocrinol Invest. 2011 Feb;34(2):106-10. Epub 2010 Jun 11. 57 Pluchino N & al: Brain-region responsiveness to DT56a (Femarelle) administration on allopregnanolone and opioid content in ovariectomized rats. Menopause. 2009 SepOct;16(5):1037-43. 58 Yoles I, Lilling G. Pharmacological doses of the natural phyto-SERM DT56a (Femarelle) have no effect on MCF-7 human breast cancer cell-line. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007 Jan;130(1):140-1. 59 Oropeza MV & al: Femarelle lacks peripheral estrogen-like actions in the rat reproductive tract. Reprod Toxicol. 2005 Jul-Aug;20(2):261-6. 60 Somjen D & al: DT56a (Femarelle): a natural selective estrogen receptor modulator (SERM). J Steroid Biochem Mol Biol. 2007 May;104(3-5):252-8. Epub 2007 Mar 14. 61 Margaret J. Nachtigall & al: Clot Formation Assay in Postmenopausal Women Receiving Femarelle (DT56a), Oral or Transdermal Estrogens. Abstract for 7th Congress of the European Society of Gynecology, 10.-13. oktober 2007 (Paris) 62 Nachtigall MJ & al: The selective estrogen receptor modulator DT56a (Femarelle) does not affect platelet reactivity in normal or thrombophilic postmenopausal women. Menopause. 2011 Mar;18(3):285-8. 63 Greene, R.A. SPECT, single photon emission computed tomography. Neurobiol Aging. 1998;19:757. 64 Greene, R.A. Cerebral blood flow. Fertil. Steril. 2000;73:143. 65 Nachtigall L. Femarelle, the First Line Treatment for the Management of Menopause. J. of Gynecological Endocrinology 2008; 24(1):77-78 66 S. Bedell, et al., The pros and cons of plant estrogens for menopause, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2012.12.004 67 Genazzani A.R. Menopause in the 21st Century: The Search for the Ideal SERM. J. of Gynecological Endocrinology 2008; 24(1):77 68 Yoles I. Femarelle for the Management of Menopause: From Cell Receptors to the Patient. J. of Gynecological Endocrinology 2008; 24(1):312 69 Nachtigall L. et al. Clotting Issues in Oral Estrogen, Transdermal Estrogen and Femarelle, Plenary Lecture, The 14th World Congress of Gynecological Endocrinology, March 4th-7th 2010 - 35 - - 36 -
© Copyright 2024