Så illa är det! Förekomst av somatisk ohälsa hos personer med svår psykisk sjukdom Claes‐Göran Östenson Kliniken för endokrinologi, metabolism och diabetes Karolinska Universitetssjukhuset och Karolinska Institutet, Solna Psykos och somatisk hälsa Hos personer med schizofreni‐diagnos jämfört med befolkningsdata (”normalbefolkning): Totalmortalitet 2‐4 ggr högre Förväntad livslängd 10‐20 år kortare Överdödlighet: 40% pga suicid, våldsam död 60% somatisk sjukdom främst hjärtkärlsjukdom, ofta underliggande diabetes eller metabolt syndrom Riskfaktorer för metabol ohälsa hos patienter med schizofreni i Stockholm • Insamling av data från psykiatriska öppenvårdsmottagningar i SLL • Kontrollmaterial från Stockholms Diabetespreventiva Program • Multidisciplinär forskningsstudie (psykiatri, endokrinologi, genetik mm), bl a Urban Ösby, C‐G Östenson, Martin Schalling, Gunnar Edman, Eric Olsson, Sven Eriksson, Robert Bodén, och Johan Reutfors. Psykospatienter och kontroller (psykiatrisk öppenvård i Stockholm) Variabel Antal (n) Ålder (år, spann) Män (%) Tobaksbruk (%) D: Schizofreni (%) D: Schizoaffekt (%) D: Annan psykos (%) M: Antipsykot (%) M: Antidepr (%) M: Antihypertens (%) Patienter 731 46 (18‐84) 55 53 54 10 36 98 23 7 Kontroller 5,580 55 (43‐66) 41 25 P <0,001 <0,001 <0,001 0,1 4 18 <0,001 <0,001 0,02 Psykospatienter och kontroller (psykiatrisk öppenvård i Stockholm) Variabel Patienter Kontroller P Midjemått män, cm (SD) 106 (12) 97 (11) 5,8 (0,9) 5,6 (0,8) 94 (11) 85 (10) 5,2 (0,8) 4,8 (0,8) Midjemått kvinnor, cm (SD) Fasteglukos män, mM (SD) Fasteglukos kvinnor, mM (SD) <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 Psykos är oberoende riskfaktor för • ⇑ midjeomfång OR 3,99; 95% CI 3,09‐5,15 • ⇑ fasteglukosvärde OR 2,41; 95% CI 1,84‐3,14 Psykos i sig en kardiovaskulär riskfaktor, oberoende av traditionella riskfaktorer som exempelvis rökning och ålder Definitioner på metabolt syndrom • Mått på övervikt (↑midjemått el ↑BMI) • Ökat blodtryck • Lipidstörning (↓HDL‐ kolesterol) • Blodglukosstörning • Ev mikroalbuminuri ↑ Patofysiologin vid typ 2-diabetes omfattar flera huvudsakliga defekter Insulinbrist Bukspottkörtel Langerhansk cellö Alfacell prod ökat glucagon Ökat glukagon Betacell Prod för lite insulin Minskat insulin Minskat insulin Hyperglykemi Muskel & fett Lever Ökad glukosproduktion Insulinresistens (minskat glukosupptag) Adapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384. 3 Antipsykotiska läkemedel och metabolt syndrom Antipsykotiska farmaka n (%) Polyfarmaci Olanzapine (Zyprexa) Risperidone (Risperdal) Klozapine (Clozapine, Leponex) Perfenazine (Trilafon) Aripiprazole (Abilify) Haloperidol (Haldol) Zuklopentixol (Cisordinol) Quetiapine (Seroquel) Ziprasidone (Zeldox) Flupentixol (Fluanxol) 16 17 17 9 9 8 8 7 4 3 3 Metabolt syndrom (%) 57 45 42 45 43 35 54 44 39 43 39 Associationer mellan olika antipsykotiska läkemedel och komponenter i metabolt syndrom 4 3 Clozapine Olanzapine Perphenazine Haloperidol Ziprasidone Ökad midja Rökning Odds ratios 2 1 0 Triglyc HDL‐kol Blodtryck f‐glukos Faktorer bakom diabetesutveckling hos patienter med schizofreni Genetisk koppling mellan schizofreni och diabetes? (1) Talar för genetisk koppling: a. Fördubblad diabetesprevalens hos personer med psykos jämfört med befolkningen b. Ökad diabetesprevalens även vid första psykosepisoden hos ”drog‐naiva” patienter samt hos förstagradssläktingar till dessa patienter c. Även fetma, hypertension, dyslipidemi har associerats till schizofreni Genetisk koppling mellan schizofreni och diabetes? (2) Polygenetisk(a) sjukdom(ar) Många riskgener med >200 SNPs; Omgivningsfaktorer sannolikt viktiga som utlösande faktorer? Genetisk koppling mellan schizofreni och diabetes? (3) Stockholmsstudie av • Genetisk association hos patienter med schizofreni (n=652) mellan förhöjt fasteglukos eller diabetes (n=263) och metabola riskgener? • Jämförelsegrupper, dels patienter med schizofreni och normalt fasteglukos (n=389), dels friska kontroller (n=494) Genetisk koppling mellan schizofreni och diabetes? (4) Gener med signifikant koppling mellan abnormal glukosreglering och psykos: IGF2BP2 WSF1 P2RX7 MNTR1B PPARD SNARE‐proteiner? Genetisk koppling mellan schizofreni och diabetes? (5) • • Insulin‐like growth factor II mRNA bindning protein 2 (IGF2BP2) gene: rs4402960 associerad till både schizofreni och typ 2‐ diabetes (reducerad betacellsfunktion och insulinresistens?) Wolfram syndrom 1 (WFS1) gene: associerad till både betacells‐dysfunktion och schizofreni Genetisk koppling mellan schizofreni och diabetes? (6) • Purinergic receptor (P2RX7) gene: associerad främst med depression/bipolär sjukdom; ökad purinerg aktivitet hos fibroblaster vid typ 2‐diabetes; koppling till ateroskleros (stroke). • Melatonin receptor 1B (MNTR1B) gene: kodar för en melatoninreceptor, i hjärnan och pankreasöarna. Associerad till typ 2‐diabetes, men inte säkert till schizofreni. Genetisk koppling mellan schizofreni och diabetes? (7) • Peroxisome proliferator‐activated receptor delta (PPARD) gene: tillhör PPAR‐familjen, som spelar roll för reglering av glukos och lipider; uttrycks kraftigt i hjärnan; associerat med schizofreni och förhöjt fasteglukos (kinesisk population) Genetisk koppling mellan schizofreni och diabetes? (8) • Genetisk defekt i exocytotiska maskineriets SNARE proteiner hos pankreas betaceller och i nervceller → defekt frisättning av insulin respektive neurotransmittorer (schizofreni, ADHD?) The Process of Neurotransmitter Release Matthews et al., 2000, Nature, 406:835-836 Calcium-Dependent Neurotransmitter Release _ SNARE Hypothesis Matthews et al., 2000, Nature, 406:835-836 Inflammation – länk mellan psykos och somatisk komorbiditet? • IL‐6 (interleukin‐6) i högsta tertilen jämfört med lägsta tertilen hos 4500 barn i 9‐årsåldern → 9 år senare 55% högre risk för depression och 81% högre risk för psykos (Khandaker G et al, JAMA Psychiatry 2014) • IL‐6 ökade nivåer vid diabetes och insulinresistens • Bidrar till att förklara den höga komorbiditeten mellan å ena sidan depression och schizofreni, och å andra sidan diabetes och kardiovaskulär sjukdom? Främst SSRI, men ev även SNRI och vissa TCA hämmar bl a IL-6, IL-1β, TNF-α, NO • Anti-inflammatorisk effekt av vissa antidepressiva och antipsykotiska läkemedel? • Spelar antiinflammatoriska läkemedel en roll i behandling av depression och/eller schizofreni? Förslag till enkelt vårdprogram • Hur monitorera för metabol sjukdom på psykiatrisk mottagning? Screening och uppföljning av patienter med antipsykotiska läkemedel (1) 1a.Screening före behandlingsstart Anamnes: Diabetes, kardiovaskulär sjukdom, HT hos pat och i familjen (hereditet?); Mat‐ och motionsvanor; Alkohol‐ och tobaksbruk Status: Vikt, längd, midjemått, blodtryck Labprover: f‐plasmaglukos, HbA1c, lipidstatus, Ev. OGTT (oralt glukostoleranstest) b.Uppföljning efter 3 och 6 mån: Status och labprover som ovan HbA1c (glykosylerat hemoglobin) • Rekommenderas som screeningprov, upprepas en gång el kompletteras med f‐glukos • Fördel: enkelt blodprov, behöver inte vara fasteprov, dvs kan tas när som helst. • Vissa felkällor: Hb‐patier, njursvikt, olika typer av anemier, blödningar, etnicitet mm • HbA1c ≥ 42 mmol/mol = prediabetes enl WHO ≥ 39 mmol/mol = prediabetes enl ADA • HbA1c ≥ 48 mmol/mol = diabetes, dock ej 100% specificitet och sensitivitet Screening och uppföljning (2) c. Uppföljning årligen Anamnes, status och lab som vid screening d. Råd om ändrad livsstil (om behövs) Reducera intag av kalorier, enkla sockerarter, fett Undvik eller minska på sötade drycker, tobak Öka intag av grönsaker och frukt Motionera regebundet e. Remiss till primärvård Vid tecken till diabetes eller prediabetes (IFG/IGT) Om ≥2 riskfaktorer för CVD om < 40 år, 1 om > 40 år Screening och uppföljning (3) 2. Pat utan känd diabetes som står på beh med atypiska antipsykotika Screening enl 1; uppföljning årliga kontroller 3. Pat med diabetes och som har/skall börja behandling med antipsykotika Remiss till primärvården för särskild uppföljning av diabetes och andra metabola faktorer Tack! 39