Miriam Mints Docent, överläkare Karolinska Universitetssjukhuset Solna 2010 09 02     EC är den fjärde vanligaste tumörformen hos kvinnor och utgör ca 6 % av all kvinnlig cancer vilket motsvarar ca 1400 fall/år i Sverige Från 1960 har det skett gradvis ökning av antal nya fall: andelen EC bland andra gynekologiska cancerformer stigit till 40 % Mortalitet i EC ligger på 7-10 per 100 000 kvinnor Riskfaktorer: övervikt, högt blodtryck, fysisk inaktivitet, diabetes och ärftlig komponent ”Endometrial cancer is the one disease that everyone knows how to treat and everyone treats differently” R.M. Wenhamn, Cancer Control, 2009     Hörnstenen är total hysterektomi och bilateral SOE. När det gäller aggressiva tumörer eller avancerad sjukdom, kirurgiska metoder skall utvidgas till para-aorta lymphadenektomi och omentresektion. Vid aggressiva tumörer eller avancerad sjukdom även postoperativ behandling måste utvidgas och att strålbehandling och ibland cytostatika. Således, för optimal vård för kvinnor med EC är syftet att undvika både överbehandling (dvs. onödig kirurgi och strålbehandling) och underbehandling Hamletic dilemma För närvarande finns inte adekvat preoperativ utredning:  Preoperativ histologi från endometriebiopsi ofta skiljer sig från postoperativ patologi  CT, MRI och PET/CT har dålig sensitivitet och specificitet att upptäcka djupet av invasion av tumoren i myometriet, parametral engagemang och metastasering till lymfkörtlar. Mot denna bakgrund, finns det behov av utveckling av tidiga molekylära markörer för EC Proteomic vid endometriecancer RENDOCAS Biobank Diagnostiska markörer Cancerstamceller vid endometriecancer Miljöfaktorer Högriskgener: Ärftliga faktorer vid EC kopplingsanalys studier Lågriskgener: associationsstudier    Att identifiera ärftliga riskfaktorer för EC, som kan användas för att definiera en riskpopulation Att ta fram patientspecifika proteinmönster för EC och undersöka dessa som prediktionsmarkörer och mål för individualiserad behandling Att implementera den kunskapen i klinisk praxis och att skräddarsy lämpliga preventionsprogram    Familjär EC vilket förekommer i ca 5 % av fallen I ca 1-2 % av alla EC är tumören en del av ett känt cancersyndrom, som t.ex. Lynchsyndrom s.k. ärftlig EC Risk för EC hos förstagradssläktingar till en patient med EC, ökar med odds ratio på mellan 1,5 och 2,8       Står för ca 1-2 % av alla coloncancer och EC fall i Sverige och för ca 9 % av alla EC som uppkommer före 50 års ålder Den ärvs autosomalt dominant Kvinnor med LS har en 40-60 % livstidsrisk att utveckla EC I ca hälften av fallen kan EC uppstå före colorektalcancern Medianåldern vid insjuknande i endometriecancer vid LS är 46-62 år Man har även en ökad risk för andra tumörformer såsom ventrikel-, ovarial-, tunntarmssamt uretercancer        Tumörerna uppvisar mikrosatellitinstabilitet som orsakas av mutation i en gen som reparerar skador i arvsmassan, s.k. DNA mismatch repairgen (MMR-gen) HNPCC kopplas till ett lokus på kromosom 2 och 3 Idag ingår klinisk mutationsanalys av MSH2, MSH3, MSH6 på alla familjer med misstänkt LS via den onkogenetiska mottagningen på Klinisk Genetik Dock har dessa analyser en mycket lägre känslighet och specificitet vid EC varför det idag finns inga biologiska markörer som kan indikera vilka kvinnor med EC som kan ha LS Cowdens syndrom kännetecknas av en 5-10 % livstidsrisk för EC Ökad risk för bröstcancer och thyroideacancer Detta syndrom ärvs autosomalt dominant och orsakas av mutationer i PTEN Bygga upp en biobank med konsekutiva endometriecancerfall i Sverige  Alla konsekutiva fall av EC som opereras på kvinnokliniken på Karolinska Universitetssjukhuset skall tillfrågas om de vill delta i studien  För varje patient som önskar delta i studien skall följande information/prover insamlas: 1. Blodprover och tumörprover; 2. Detaljerad histopatologisk analys av tumörerna 3. Detaljerad familjehistoria samt upprättande av ett 4. Pedigree (släktträd) 5. Enkät som täcker in relevanta miljöfaktorer bakom EC.     Familjära fall av EC med en autosomalt dominant nedärvningsmönster av EC eller associerade tumörer kommer att inkluderas i en studie med kopplingsanalys Blodprover tas också från friska släktingar om de önskar delta i studien Genom att testa för olika mikrosatellitmarkörer spridda över hela genomet kan man identifiera riskloci som nedärvs hos de sjuka i olika familjer Identifiering mutationen i sjukdomsframkallande kandidatgen genom helgenomsekvensning av kandidatområdet om flera gener ingår, alternativt konventionell sekvensning om bara en eller få kandidatgener Kopplingsanalys I II III IV V VI Analyserar alla individer med ett stort antal markörer belägna spridda över alla kromosomer      Leta efter en association mellan en DNA variant och en sjukdom i en population Människans arvsmassa är nu kartlagd och minst 10 miljoner basparsvariationer mellan olika individer har identifierats Single Nucleotide Polymorphism SNP är en positionsbestämd variation i arvmassan som berör en enda nukleotid. Variation i basparssekvens som förekommer ca 1/1000bp Lågriskfamiljer med EC (två nära släktingar med endometriecancer) kommer att kunna inkluderas i helgenomassociationsstudier (Genome Wide Association Studies, GWAS) i samarbete med flera andra forskargrupper världen över.    Celler är uppbyggda av proteiner, och eftersom proteinerna står för enzymatiska reaktioner, energiproduktion och informationsöverföring är olika proteiner de vanligaste målen för diagnostik och behandling av cancer Proteiner analyseras samtidigt både kvantitativt och kvalitativt i ett enda prov som möjliggör en detaljerad kartläggning av proteinexpression Målsättningen är att ta fram patientspecifika proteinmönster för EC, och undersöka dessa som prediktionsmarkörer och mål för individualiserad behandling 2-DE of endometrial tissues Endometrial cancer (16 cases) Endometrial mucosa (8 cases) Följande proteiner är signifikant högre i atypisk hyperplasi Jämförande med normalt endometrium     CLIC1, EIF4A1, EMD, PRDX6 Proteiner specifika för EC i jämförelse med atypisk hyperplasi:    ANXA4, EMD ENO1     Cancerstamceller antas vara tumörceller som kan förnya sig och ge upphov till bättre differentierade tumörceller som utgör större delen av tumören En ovanlig population av mesenkimala stamceller har upptäckts i människans endometrium, och det är möjligt att dessa kan vara upphovet till eventuella cancerstamceller i EC. Dessa celler kan ge upphov till kloner som har möjlighet att förnya sig själva och bilda tumörer in vivo som visar den förmåga till självförnyelse, proliferation och differentiering som potentiella endometriecancerstamceller bör besitta. Genom att upptäcka endometriecancerstamcellsmarkörer kan dessa celler isoleras och karakteriseras, och deras roll i utvecklingen av EC undersökas ytterligare.      Studien kommer att leda till förbättrade rutiner på kvinnokliniken vad gäller släktutredningar och kontrollprogram för riskindivider Identifiering av högriskgener för EC kommer att ge möjlighet att erbjuda familjer mutationscreening samt anlagstestning av släktingar De som har ärvt den sjukdomsorsakande mutationen kan då erbjudas profylaktisk kirurgi och/eller kontrollprogram Upptäckten av proteinprofilen vid EC kan även leda till förbättrade diagnostik och mer skräddarsydda behandlingar i framtiden Generaliserbarheten är stor: våra fynd kan bli användbara vid andra gynekologiska cancrar sjukdomar som uterus sarkom och ovarialcancer. Attarha Sanaz Kanou Jacoub Tzortzatos Gerasimos Alicja Wolk Lindblom Annika Sonia Andersson Gemzell-Danielsson Kristina Tham Emma Serhiy Souchelnytskyi Lalit Kumar   Vi vill också föreslå att kliniker från universitetssjukhusen där det finns avdelning för Klinisk genetik (Uppsala, Linköping, Umeå, Lund )gå med i studien Kontakt: miriam.mints@karolinska.se