1. No category

1
Kapitel 7. Endokrina tumörer i mag-tarmkanal och pancreas
I. Anvisningar för provtagarens hantering av provet
Biopsier fixeras i 10% neutral buffrad formalin (4% formaldehyd). Orientering av biopsierna
är inte nödvändig. Vid diagnostik av endokrina tumörer i ventrikel rekommenderas utöver
biopsier från tumören, även tre biopsier från tumörfri corpusslemhinna och tre biopsier från
tumörfri antrumslemhinna.
Operationspreparat (resektat) från magtarmkanal fixeras i 10% neutral buffrad formalin (4%
formaldehyd). Preparatets orientering anges genom markering exempelvis genom sutur- eller
tuschmarkering. Små tumörer i slemhinnor bör markeras för att underlätta identifiering.
Pankreasresektat fixeras i sin helhet och resektionsytor markeras.
II: Anamnestisk remissinformation
Inremitterande anger indikation för provtagningen (sjukhistoria, frågeställning). Eventuella
hormonella symptom och förhöjda hormonnivåer, samt eventuell ärftlighet för endokrina
tumörsjukdomar anges. Relevanta radiologiska undersökningar och eventuella tidigare
cytologiska/histologiska undersökningar anges. Typ av ingrepp (endoskopi, operation),
liksom lokalisation, utseende och storlek på tumör(er) anges.
III. Utskärningsanvisningar
Biopsier mäts och bäddas i sin helhet. Operationspreparat (resektat) skärs enligt KVAST
dokument för icke-endokrin tumör på samma lokal. För operationspreparat från ventrikel,
duodenum, jejunum, ileum och kolorectum anges: resektatets längd, primärtumörens(ernas)
lokalisation, storlek i tre dimensioner (millimeter) och avstånd till närmsta resektionsrand.
Skivor tas från proximal och distal resrand, tumör(er) och regionala lymfkörtlar. Minimikrav
på antal undersökta lymfkörtlar är inte definierat, men man bör eftersträva minst 12
lymfkörtlar. Snitt från tumör tas i området för maximalt infiltrationsdjup så att relation till
muscularis propria, fettväv, och serosaytor kan bedömas. Storsnitt kan vara till god hjälp. För
samtliga typer av resektat gäller att slemhinnan bör undersökas noggrant då primärtumören
ofta är liten och multicentrisk tumörväxt är vanlig. Pankreasresektat mäts i tre dimensioner.
Tumörens storlek anges i tre dimensioner (mm) samt minsta avstånd till närmsta resektionsyta
(mm).
IV. Analyser
Biopsier och utskurna vävnadsblock paraffininbäddas och färgas med hematoxylin-eosin
(eller van Gieson enligt lokal tradition). Biopsier och vävnadsblock från ventrikelslemhinna
färgas även med AB-PAS och Giemsa. Tumörsnitt skall färgas immunhistokemiskt för
chromogranin A, synaptophysin och Ki-67 (MIB1). Beroende på klinisk frågeställning,
tumörlokalisation och mikroskopiska fynd, kan ytterligare immunhistokemiska analyser
behöva utföras. Vid känd primärlokal kan färgning för specifika hormon vara aktuellt (Tabell
I). Vid metastatisk tumörsjukdom kan färgning för specifika hormon samt CDX2, PDX och
TTF1 ge vägledning om primärlokal. Färgning för cytokeratin-subtyper har inget värde vid
bestämning av neuroendokrina tumörers ursprung. Om en tumörs neuroendokrina
differentiering är oklar (exempelvis negativ färgning för chromogranin A och synptofysin)
2
kan färgning för ytterligare neuroendokrina markörer vara aktuell, exempelvis CD56, SV2
och PGP9.5. Färgning för NSE har igen plats i diagnostiken av endokrina tumörer eftersom
denna markör har en låg specificitet. I de fall laboratoriet saknar rekommenderade antikroppar
bör fallet skickas för konsultation.
Tabell I. Rekommenderade antikroppar vid diagnostik av endokrina tumörer i
magtarmkanal och pancreas efter primärtumörens lokalisation. Chromogranin A,
synpatophysin och Ki67 är obligatoriska antikroppar vid frågeställningen
neuroendokrin tumörer.
Tumörlokal (endokrin celltyp)
Antikroppar
Ventrikel
(ECL, EC, G)
chromogranin A, synaptophysin, Ki67
vesikulär monoamintransportör typ 2 (VMAT2)
serotonin
gastrin
Duodenum, övre jejunum
(EC, G, D)
chromogranin A, synaptophysin, Ki67
gastrin
somatostatin
serotonin
S100
Ileum, appendix, kolon, rectum
EC, L)
chromogranin A, synaptophysin, Ki67
serotonin
enteroglukagon
Pancreas
(G, A, B, D, PP)
chromogranin A, synaptophysin, Ki67
gastrin
insulin
glukagon
somatostatin
pancreaspolypeptid (PP)
V. Information i remissens svarsdel
Makrobeskrivningen följer utskärningsanvisningarna ovan.
Klassifikationssystemen för neuroendokrina tumörer skiljer sig åt beroende på det
organsystem som tumören har sitt ursprung i. Ett enhetligt system för samtliga
neuroendokrina tumörer saknas således (Klimstra 2010). Neuroendokrina neoplasier i
magtarmkanal och pankreas skall klassificeras enligt WHO 2010 (Bosman 2010).
Klassifikationen innebär ett nytt synsätt och en ny nomenklatur för denna tumörgrupp jämfört
med tidigare system (WHO 2000). Utgångspunkten i den nya klassifikationen är att alla
neuroendokrina tumörer har malign potential. Neuroendokrina tumörer indelas i följande
grupper:
Neuroendokrin tumör grad 1, NET G1 (carcinoid)
3
Neuroendokrin tumör grad 2, NET G2
Neuroendokrint carcinom, NEC (= G3)
Blandat adenoneuroendokrint carcinom, MANEC
Neuroendokrin tumör (NET) är en högt differentierad neuroendokrin neoplasi, bestående av
tumörceller som liknar magtarmkanalens respektive pankreas normala endokrina celler.
Tumören uttrycker chromogranin A och synaptophysin och uppvisar lätt till måttlig nukleär
atypi. Tumörgraden är låg (G1-G2).
Neuroendokrint carcinom (NEC) är en lågt differentierad neuroendokrin neoplasi som är
höggradigt malign. Tumören uttrycker chromogranin A och synaptophysin och uppvisar
uttalad nukleär atypi. Tumörgraden är hög (G3). Tumörerna kan vara av småcellig eller
storcellig typ.
Blandat adenoneuroendokrint carcinom (MANEC) är en blandtumör som innehåller minst
30% körtelbildande (exokrin) och minst 30% endokrina tumörceller.
Gradering av neuroendokrina tumörer sker med hjälp av mitosindex och Ki67 index:
G1: < 2 mitoser/10 HPF och/eller < 2% Ki67 index
G2: 2-20 mitoser/10 HPF och/eller 3-20 % Ki67 index
G3: > 20 mitoser/10 HPF och/eller > 20% Ki67 index
Mitosindex beräknas på hematoxylin-eosin färgade snitt. 50 HPF räknas från tumörområde
med högst mitosfrekvens. Antalet mitoser per 10 HPF (2 mm2) anges. Ki-67 index beräknas
på immunfärgade snitt (MIB1 antikropp). Minst 500-2000 tumörcellskärnor från
tumörområde med högst inmärkning (”hot spots”) analyseras. Ki67 index anges som den
procentuella andelen positiva tumörcellskärnor. I de fall mitosindex och Ki67 index skiljer sig
åt, klassas tumören enligt den högre graden. För neuroendokrina tumörer i pankreas är det
klarlagt att såväl mitosindex som Ki67 index har av varandra oberoende prognostisk betydelse
(McCall 2013).
Gradering av neuroendokrina neoplasier har stor betydelse för val av behandling. Såväl den
immunhistokemiska färgningen för Ki67 som beräkning av Ki67 index behöver därför
standardiseras (Tang 2012, Adsay 2012). Färgning för Ki67 skall inkludera positiv kontroll
med känt mönster. Immunhistokemisk färgning av urkalkat material är tekniskt vansklig
särskilt vad gäller Ki67 vilken därför bör tolkas med stor försiktighet (Torlakovic 2009).
Beräkning av Ki67 genom ”visuell inspektion” genom mikroskopets okular är behäftad med
stor osäkerhet. Beräkning utförd på digitaliserade bilder, manuellt eller med hjälp av
bildanalysprogram är därför att föredra. Särskilt viktigt är att skilja ut neuroendokrina
carcinom (NEC) (G3) från låggradiga tumörer, eftersom behandlingen av G3 tumörer skiljer
sig från G1-2 tumörer. Gruppen NEC (G3) är heterogen och innefattar tumörer med olika
prognos och olika svar på kemoterapi. NEC med ett Ki67 värde >55% har sämre överlevnad,
men svarar å andra sidan bättre på platinum-baserad terapi (Sorbye 2013). Vid misstanke om
G3 tumör bör fallet skickas till subspecialiserad patolog.
Observera att för adekvat diagnostik av neuroendokrina tumörer krävs att tumörsnitt färgas
för chromogranin A, synaptophysin och Ki-67. Kriterier för gradering av neuroendokrina
tumörer på cytologiskt material saknas.
4
Som en följd av den nya WHO-klassifikationen (WHO 2010) och uppfattningen att alla
neuroendokrina tumörer är potentiellt maligna skall dessa tumörer även stadieindelas enligt
TNM (Sobin 2009). Den senaste versionen av TNM (7:e upplagan, 2009) ger riktlinjer för
klassificering av neuroendokrina tumörer i magtarmkanal och pankreas. Riktlinjerna är
anpassade efter tumörlokalisation och skiljer sig delvis från de som gäller för adenocarcinom
på samma lokal. Vid neuroendokrina tumörer i tunntarm är ”mesenteric tumor deposits”
vanliga och indikerar sämre prognos (Gonzalez 2014). Senaste versionen av TNM tar dock
inte hänsyn till ”mesenteric tumor deposits”.
WHOs klassifikation av neuroendokrina tumörer följer samma kriterier oavsett tumörens
lokalisation i magtarmkanal eller pankreas. Etiologi och hormonproduktion (tumörcelltyp)
varierar dock med primärtumörens lokal. För neuroendokrina neoplasier i magsäck anger
därför WHO några förtydliganden. ECL-cellen är den vanligaste endokrina celltypen i
fundus-corpus slemhinna. Cellen producerar histamin som deltar i regleringen av
parietalcellernas syrasekretion. Histamin är svårt att påvisa i formalinfixerad vävnad, varför
istället immunhistokemisk färgning för vesikulär monoamintransportör typ 2 (VMAT2)
används för att identifiera ECL celler. Vid autoimmun atrofisk gastrit kan proliferation av
ECL-celler påvisas i fundus-corpus slemhinnan. En ökning av antalet ECL-celler i form av
linjära eller nodulära bildningar inom körtlarna betecknas som linjär respektive nodulär ECLcell hyperplasi. Gränsen mellan ECL-cell hyperplasi och ECL-cell dysplasi är svår att dra.
Större noduli av ECL-celler (0,15-0,5 mm) med lätt atypi klassas som ECL-cell dysplasi.
Gränsen mellan ECL-cell dysplasi och mikro-NET är likaledes svår att definiera. Enligt TNM
skall ECL-cell proliferationer >0,5 mm klassas som neuroendokrina tumörer (NET). ECL-cell
NET är den mest frekventa endokrina tumörtypen i ventrikeln. ECL-cell NET kan baserat på
kliniska data och histologi indelas i tre typer enligt WHO:
Typ I ECL-cell NET associerad med autoimmun atrofisk gastrit i fundus-corpus slemhinna
med hypergastrinemi. ECL-cell hyperplasi och dysplasi kan som regel påvisas. Tumörerna är
som regel <1 cm och multipla tumörer är vanliga. Tumörerna ger sällan upphov till spridning
utanför ventrikeln. Flertalet tumörer är av grad G1.
Typ II ECL-cell NET associerade med Zollinger-Ellison syndrom (hypergastrinemi till följd
av gastrinproducerande endokrin tumör) och MEN1. ECL-cell hyperplasi och dysplasi kan
som regel påvisas, men fundus-corpus slemhinnan uppvisar ingen atrofi. Tumörerna är som
regel <1,5 cm och multipla tumörer är vanliga. Tumörerna ger sällan upphov till spridning
utanför ventrikeln. Flertalet tumörer är av grad G1.
Typ III ECL-cell NET uppträder som sporadiska tumörer utan någon association till
autoimmun gastrit eller MEN1. Tumörerna är som regel solitära, >2 cm stora, med spridning
till regionala lymfkörtlar och/eller lever. Tumörerna ger ofta upphov till lokala symptom
och/eller atypiskt carcinoidsyndrom. Flertalet tumörer är av grad G2.
VI. Utformning av diagnostext.
Rekommenderade klassifikationssystem
Neuroendokrina tumörer klassificeras och graderas enligt WHO 2010
Neuroendokrina tumörer stadieindelas enligt TNM 7:e upplagan 2009
5
VII. Administrativt
SNOMED-koder
T59000 pancreas
T63000 ventrikel
T64000 duodenum
T65000 tunntarm
T66000 appendix
T67000 colon
T68000 rectum
Obligatoriska koder:
M82403 NET G1 (carcinoid)
M82493 NET G2
M82463 neuroendokrint carcinom (NEC)
M80133 storcellig NEC
M80413 småcelligt NEC
M82443 blandat adenoneuroendokrint carcinom (MANEC)
M81503 NET G1, G2 (icke-funktionell pankreas NET, ö-cellstumör)
M86830 gangliocytisk paragangliom
Tilläggskoder:
M82413 serotonin producerande NET
M81533 gastrin producerande NET (gastrinom)
M81563 somatostatin producerande NET (somatostatinom)
M81513 insulin producerande NET (insulinom)
M81523 glukagon producerande NET (glukagonom)
M81553 VIP producerande NET (VIPom)
VIII: Övrigt
Referenser
Adsay, V., Ki67 Labeling Index in Neuroendocrine Tumors of the Gastrointestinal and
Pancreatobiliary Tract. To Count or Not to Count Is Not the Question, But Rather How to
Count. Am J Surg Pathol 2012, 36:1743-1746
Bosman, F.T., F. Carneiro, R.H. Hruban, and N.D. Theise. WHO Classification of Tumours of
the Digestive System. 4th Edition. 2010. IARC, Lyon
Gonzalez, R. S., E. H. Liu, J. R. Alvarez, G. D. Ayers, M. K. Washington and C. Shi, Should
mesenteric tumor deposits be included in staging of well-differentiated small intestine
neuroendocrine tumors? Modern Pathology 2014;27:1288-1295
Klimstra, D. S., I.R. Modlin, D. Coppola, R.V. Lloyd, S. Suster, The pathologic classification
of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and staging systems. Pancreas
6
2010;39:707-712
McCall, C. M., C. Shi, T.C. Cornish, D.S. Klimstra, L.H. Tang, O. Basturk, L.J. Mun, T.A.
Ellison, C.L. Wolfgang, M.A. Choti, R.D. Schulick, B.H. Edil, R.H. Hruban, Grading of welldifferentiated pancreatic neuroendocrine tumors is improved by the inclusion of both Ki67
proliferative index and mitotic rate. Am J Surg Pathol 2013;37:1671-1677
Sobin, L.H., M.K. Gospodarowicz, and C. Wittekind, eds. TNM Classification of Malignant
Tumours. 7th Edition. 2009, Wiley-Blackwell
Sorbye, H., S. Welin, S.W. Langer, L. W. Vestermark, N. Holt, P. Osterlund, S. Dueland, E.
Hofsli, M. G. Guren, K. Ohrling, E. Birkemeyer, E. Thiis-Evensen, M. Biagini, H. Gronbaek,
L. M. Soveri, I. H. Olsen, B. Federspiel, J. Assmus, E. T. Janson & U. Knigge, U. Predictive
and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced
gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): The NORDIC NEC study. Annals of
Oncology 24: 152–160, 2013
Tang, L. H. M. Gonen, C. Hedvat, I. M. Modlin, and D. S. Klimstra, Objective Quantification
of the Ki67 Proliferative Index in Neuroendocrine Tumors of the Gastroenteropancreatic
System. A Comparison of Digital Image Analysis With Manual Methods. Am J Surg Pathol
2012;36:1761–1770
Torlakovic, E. E., K. Naresh, M. Kremer, J. van der Walt, E. Hyjek, A. Porwit, Call for a
European programme in external quality assurance for bone marrow immunohistochemistry;
report of a European Bone Marrow Working Group pilot study. J Clin Pathol 2009;62:547–
551.