1. No category

Alzheimers – husker du?
Lavet af: Frederik Dahl, Lau Røge og Nanna Birkmose fra HTX Viby 2.w
Om alzheimers
Alzheimers er en af de sygdomme, som fører til demens. Langt de fleste tilfælde af sygdommen
forekommer hos ældre. 4-5 % af alle over 65 år lider af sygdommen, hvilket svarer til 50.00060.000 danskere.
De første symptomer viser sig ofte som hukommelsestab og glemsomhed. Fra øjeblikket en
person udvikler Alzheimers, kan der gå rigtigt mange år før at døden indtræffer - men alle
sygdomsforløb ender med døden. Gennemsnitligt varer sygdomsforløbet 8-10 år. En person
med Alzheimers vil have svært ved at huske aftaler, og glemmer navnene på vedkommendes
nærmeste. Koncentrationsevnen kan også blive svækket, samtidig med at rumlige færdigheder
bliver nedsat. Patienten kan også blive mere følsom, og få symptomer på en depression. Det er
især ofte hukommelsestabet, som er det mest alvorlige, og hen over årene udvikler patienterne
demens i en så svær grad, at de ikke længere kan tage vare på sig selv.
GPCR
Figur 6
Figur 1
Figur 7
Nerveceller
Gliaceller
Kroppen indeholder en masse forskellige nerveceller,
også kaldet neuroner. Figur 1 viser en form for neuron.
Næsten alle neuroner består af: et cellelegeme, soma.
Inde i somaet sidder cellekernen. På somaet sidder
dendritter som modtager signaler fra andre nerveceller
eller sanseorganer. Aksoner er den tynde udløber fra
somaet som fører ud til endeknopperne. Det er
endeknopperne som har kontakt og påvirker andre
celler ved hjælp af forbindelser kaldet synapser.
Gliaceller er nervesystemets støtteceller. Man skelner mellem tre
typer:
Astrocytter: De har mange vigtige biologiske funktioner. De optager
for eksempel de kaliumioner der frigøres fra nervecellerne når
impulsen passerer disse gliaceller.
Oligodendrocytter: Danner myelinskeder omkring axonet. De virker
som isolering og øger signalledningshastigheden. Se figur 1
Mikrogliacellen: Er centralnervesystemets skraldemænd. De
fjerner/optager døde celler og cellebestanddele. De er også en del
af centralnervesystemets immunforsvar.
GPCR og Alzheimers
Figur 8
Synapseoverførsel
Ionpumperne danner et spændingsforskel i somaet, og derfor
bliver der udløst et aktionspotentiale. Det suser ned ad aksonet
og kommer ned til endeknopperne. Det påvirker kalciumkanalerne ,som åbnes og kalcium-ionerne strømmer ind. Det får
nogle vesikler, som er fyldt med transmitterstof, i bevægelse.
Vesiklerne smelter sammen med den præsynaptiske nevecelles
membran og udskiller transmitterstoffet til synapsekløften.
Transmitterstoffet transporterer nerveimpulsen over kløften.
Transmitterstoffer vil sætte sig på en receptor på den
postsynaptiske neuron som matcher med transmitterstoffet. Det
vil åbne receptoren og nerveimpulsen kan fortsætte.
Transmitterstofferne i synapsen kan enten blive genoptaget,
nedbrudt af enzymer eller diffundere væk fra synapsen . Se figur 2
En receptor som har indflydelse på alzheimers er Group II mGluR receptorerne (mGluR2 eller mGluR3). Disse er interessante fordi man måske kan stimulere dem, så mængden af tangles og
plaques bliver nedsat.
Når de for eksempel bliver stimuleret af en agonist, som fx DCG-IV, vil den øge produktionen af beta-amyloid Aβ42 peptider og tauproteiner. Disse to faktorer kan spille en stor rolle for
alzheimers sygdom. Aβ42 peptidet er en af hovedingredienserne i de såkaldte plaques. Når man øger mængden af Aβ42 peptider gør det at peptiderne klæber sig sammen til uopløselige
ophobninger, og ender som det man kalder oligomerer. Man mener at oligomerer i bestemte størrelser kan gå ind og reagere med receptoren på naboceller og synapser og derved påvirke
deres funktionsevne. Nogle oligomerer udskilles fra hjernen, men dem som ikke gør klumper sig sammen med flere Aβ42 peptider. På et tidspunkt er oligomererne blevet så store at de
bliver til protofibriller og fibriller. Det er protofibriller, fibriller og oligomerer der medvirker til plaques. Se figur 5 og 9
Tau-tangles er også negativt da det som sagt i sidste ende påvirker neuroners evne til at kommunikere.
Disse receptorer kunne man godt gå ind og gøre til et target for medicin. Det er ikke en behandlingsmulighed endnu, men man forsker i emnet. En ting man kunne gøre var at gå ind og
påvirke de receptorer der påvirker α- og β-enzymer, som ”klipper” APP. Måske kunne man gennem GPCR gå ind og påvirke de enzymer, som spalter APP forkert og medfører plaques. Man
kunne finde et stof som virker antagonistisk på receptoren, så man ikke får den store udskillelse af Aβ42 og tau.
Det vil selvfølgelig have nogle positive og negative effekter. Forhåbentlig vil man nedsætte udskillelse af Aβ42 og tau, hvilket forhåbentlig nedsætter symptomerne. Ved et antagonistisk
Figur
indgreb vil man påvirke alle GPCR’er, hvilket også påvirker receptorens andre opgaver. For eksempel påvirker group II mGluR også omdannelsen af ATP om til cAMP, så derfor kan det
også
8
have konsekvenser på andre reaktioner i kroppen.
Så det gælder om at finde en balance mellem at få stoppet udskillelsen af beta-amyloid og tauprotein, men samtidig sørge for at det ikke skader receptorens andre opgaver som for
eksempel omdannelsen af ATP om til cAMP.
Acetylkolin
Alle neuroner overfører deres signal til muskler og andre neuroner på den samme måde, mens
transmitterstofferne er det der bestemmer, hvad signalet egentligt betyder. Man kender til mange forskellige
transmitterstoffer, og et af disse er acetylkolin.
Acetylkolin findes både i hjernen og i resten af kroppen. I det perifære nervesystem (kroppen) er stoffet ofte en
del af musklers bevægelse, mens det i centralnervesystemet (hjernen) hjælper med den indbyrdes
kommunikation mellem dele af hjernen, sådan at hjernen kan arbejde sammen som en helhed.
Når man har Alzheimers, er der en nedsat koncentration af acetylkolin i hjernen. Man kan sige at hjernens evne
til at kommunikere er nedsat, og dette påvirker koncentrationsevnen og hukommelsen, som netop er
symptomerne på sygdommen. Se figur 10
Figur 2
Receptorer og transmitterstoffer
Receptorer sidder på den postsynaptiske neuron og opfanger det transmitterstoffer, som bliver sendt fra den
præsynaptiske neuron. Receptoren kan herefter fortsætte aktionspotentialet på forskellige måder.
De receptorer, man oftest hører om er ionkanalreceptorer. Når et bestemt transmitterstof rammer den,
åbnes der for kanaler, hvor natrium-ioner strømmer ind i cellen. Dette skaber et nyt aktionspotentiale, der
fortsætter ned igennem neuronet.
Der findes 120 forskellige transmitterstoffer, som alle har forskellige egenskaber. Dopamin giver for eksempel
en følelse af glæde og velvære, mens adrenalin øger pulsen og blodtrykket, så kroppen er klar til at stå ansigt
til ansigt med en fare. De fleste transmitterstoffer er ganske simple molekyler, som alle er parret med en
receptor der lige præcis bliver aktiveret af netop det stof.
Beta-amyloide plaques
Tau-tangles
Man har endnu ikke
kortlagt hvad der er
årsagen, men en del af
sygdommen indebærer tab
af neuroner i hjernen.
Bestemte områder i
hjernen, særligt
hippocampus, svinder ind
og bliver mindre - en
proces, som kaldes for
hjerneatrofi. Se figur 3
En cellemembran bestående af proteiner
beskytter alle celler i kroppen. Et af disse
proteiner kaldes for amyloid precurser
proteine (APP). I en sygdomsramt hjerne
spalter enzymer proteinet forkert ved
nedbrydning til det beta-amyloid, som er
uopløseligt. Derfor ophober stoffet sig i
hjernen i form af de såkaldte plaques. Man
ved ikke om ophobningerne forårsager
Alzheimers, eller det blot er noget der sker
når man har sygdommen. Se figur 5
Neuroner indeholder nogle strukturer, som kaldes for
mikrotubulin. Disse hjælper neuronet med forskellige
transportprocesser, blandt andet med at transportere
vesikler med transmitterstof ud gennem axonet. Proteinet
tau sidder ofte tilknyttet til mikrotubilin og stabiliserer det.
Normalt er der bundet fosfatmolekyler til tau, men når
personen har Alzheimers binder der sig for meget fosfat til.
Tau løsner sig og binder sig til hinanden. Det danner
spiralformerede strukturer, som kaldes for tangles inde i
selve cellen. Det skader mikrobulin og derfor neuronernes
evner til at kommunikere. Se figur 4
Figur 3
Figur 4
Hjemmesider:
http://www.nature.com/scitable/topicpage/gpcr-14047471
www.videnscenterfordemens.dk/viden-om-demens/demenssyg
http://www.alz.org/national/documents/topicsheet_betaamyloid.pdf
http://www.videnscenterfordemens.dk/viden-om-demens/demenssygdomme/neurodegenerative-demenssygdomme/alzheimers-sygdom
http://www.atsdr.cdc.gov/csem/csem.asp?csem=11&po=5
http://www.psychologyinaction.org/2011/04/01/conventional-wisdom-upset-persistent-action-potential-firing-in-distal-axons/
http://www.denstoredanske.dk/Krop,_psyke_og_sundhed/Sundhedsvidenskab/Cellebiologi_og_almen_histologi/nervecelle
The role of G protein-coupled receptors in the pathology of Alzheimer’s desease” Amantha Thathiah and Bart De Strooper. Reviews
Figur 9
Behandlingsmuligheder
Der er ikke en enkelt forklaring på hvorfor man får Alzheimers sygdom, og hvilke processer i hjernen der er mest dominerende i at give
symptomerne. Der er dog mange tydelige ændringer i hjernen, som alle menes at være medskyldige.
Celledød
Figur 10
Figur 5
Årsager
Bøger:
Biologi i Fokus, Nukleus forlag 2010 Bistrup, BB M.Fl.:
G-protein koblede receptorer er en anden type receptorer, der ikke åbner for en ionkanal. GPCR er
lange proteiner som sidder i cellemembranen. De er snoede op og ned af cellemembranen, ca. 7 gange
før den munder ud på indersiden af cellen. Se figur 8. Når en passende transmitterstof binder sig til
receptoren omdannes receptorens struktur og binder sig med et nærtliggende G-protein, som er
bundet til cellemembranens inderside. Et G-protein består af 3 forskellige subunits, alfa, beta og
gamma. Alfa og gamma units er bundet til cellemembranen, og alfa unit er også bundet til et protein
kaldet GDP. Når g-proteinet bliver aktiveret af GPCR udskifter den GDP med proteinet GTP, og GDP
fraspaltes fra resten af g-proteinet og ud til den gruppe af protein, som det er rettet imod.
I bund og grund betyder hele den mekanisme, at GPCR er det der gør at den indre del af cellen kan
registrere ydre påvirkninger. GPCR sætter mekanismer i gang, der påvirker proteiner inde i selve cellen.
I gruppen af GPCR’er finder vi receptorer som for eksempel reagerer på lys, smag, lugt og adrenalin.
GPCR er derfor en meget vigtig del af kommunikationen i din krop, og er med til at den reagerer korrekt
i forskellige situationer. Se figur 6 og 7
Den nuværende behandling er lægemidler rettet mod transmitterstofferne i hjernen. Langt de fleste
lægemidler er rettet mod acetylkolin, og sørger for at øge koncentrationen af dette.
Når det præsynaptiske neuron har udskilt acetylkolin, skal stoffet fjernes igen fra synapsekløften, så neuronet
hurtigt igen er i stand til at sende en ny impuls. Derfor bliver acetylkolin nedbrudt i dens to bestanddele,
eddikesyre og kolin. Dette gøres af enzymet acetylkolinesterase. De to stoffer kan igen optages af neuronet, og
senere blive omdannet til acetylkolin og genbrugt. Denne type lægemiddel kaldes samlet for
acetylkolinesterasehæmmere, og hæmmer netop enzymet ved at binde sig til det. Dette forhindrer enzymet i
at binde sig til acetylkolin, og stoffet bliver derfor ikke nedbrudt. Koncentrationen af acetylkolin i hjernen stiger,
hvilket forbedrer patientens hukommelse og koncentration, da koncentrationen af acetylkolin i hjernen
kommer tættere på det normale niveau i en rask hjerne.
Ulempen ved den nuværende behandling er, at det ikke helbreder patienten for Alzheimers. Lægemidlet
hæmmer symptomerne og forbedrer derfor hverdagen for patienten, da mere acetylkolin forbedrer den ellers
svigtende hukommelse. Der dannes dog stadig plaques og tangles, og nedbrydelsen af neuroner foregår stadig.
Derfor udskyder behandlingen sygdomsforløbet, men kurerer intet. Lægemidlet giver ofte også mange
bivirkninger som for eksempel svimmelhed, kvalme og hovedpine. Desuden kan det være svært for en person
med Alzheimers at huske at tage tabletterne, som er den form lægemidlet kommer i.
Fremtidig behandling kunne måske indebære, at man kiggede mere på plaques og tangles i hjernen, da man
indtil videre ikke ved meget om dem, og det er uvist hvor stor en rolle det spiller i sygdomsforløbet. Det mest
optimale ville være at finde en måde at kurere Alzheimers sygdom helt, og fjerne alle sygdomsmekanismer og
symptomer. Acetylkolinesterasehæmmere hjælper mennesker med sygdommen i langt de fleste tilfælde, men
det udsætter kun sygdommen, som i alle tilfælde ender med døden.
En måde at angribe sygdommen på kunne være at kigge på G-protein koblede receptorer, og måske rette et
lægemiddel mod dem sådan at ophobningerne af beta-amyloid ikke bliver dannet.
Alzheimers og samfundet
Som sagt lider 50.000-60.000 danskere af alzheimers sygdom. Disse danskeres
dagligdag har ændret sig drastisk. Man er ikke i stand til at udføre de opgaver man
normalt var vant til før sygdommen indtraf. På grund af mekanismer i hjernen
oplever man som sagt hukommelsessvigt. Det betyder, at de basale ting man
oplever i dagligdagen, kan være svære at huske for en alzheimers-patient.
Telefonnumre, hvad man skal handle ind og aftaler er nogleaf de ting, man lige
pludselig glemmer.
Familielivet bliver også påvirket, når et familiemedlem har alzheimers. Hos en
sygdomsramt patient kan et familiemedlem hurtigt bliver glemt. Det kan specielt
være uforståeligt for børn, hvorfor ens mormor har glemt hvem man er. Så en
familiesammenkomst kan hurtigt blive meget følelsesladet.
Alzheimers spiller en stor rolle i nutidens samfund. Sygdommen koster det danske
samfund 15 milliarder kroner om året. Dette kan skyldes at alzheimers stadig er
en uforklarlig sygdom, så der vil gå rigtigt mange penge til forskning. Man ved
hvad der sker i hjernen når man har Alzheimers, men man ved ikke hvorfor - og
man ved ikke hvilke af mekanismerne der er mest essentielle for at symptomerne
udvikles. Der er rigtigt lang vej endnu, da der mangler en del på det medicinske
område til behandling for Alzheimers, og der skal stadig forskes rigtigt meget.
Billeder:
Figur 1: http://www.psychologyinaction.org/2011/04/01/conventional-wisdom-upset-persistent-action-potential-firing-in-distal-axons/
Figur 2: http://www.sundhedsstyrelsen.dk/publ/publ2000/rus_bio/Rusmidlernes_biologi-1.html
Figur 3: http://alphabiotics.blogspot.dk/2010/09/b-vitamins-may-help-reduce-alzheimers.html
Figur 4: http://www.spacesafetymagazine.com/2013/01/02/study-suggests-enhanced-alzheimers-risk-spacefarers/
Figur 5: http://www.videnscenterfordemens.dk/viden-om-demens/demenssygdomme/neurodegenerative-demenssygdomme/alzheimers-sygdom/sygdomsmekanismer-ved-alzheimers-sygdom/beta-amyloide-plaques
Figur 6/7: http://www.youtube.com/watch?feature=player_embedded&v=V_0EcUr_txk
Figur 8: http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Mu-opioid_receptor_(GPCR).png
Figur 9: The role of G protein-coupled receptors in the pathology of Alzheimer’s desease” Amantha Thathiah and Bart De Strooper. Reviews
Figur 10: http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Acetylcholine-skeletal.png