Kapitel 2 Generelle principper for p pp lægemidlers
Program 1. Receptorbegrebet Kapitel 2 2. Receptorfamilier 3. Receptorregulering Generelle p principper pp for lægemidlers virkningsmekanisme 4. Lægemiddelinteraktion med ionkanaler 5. - med enzymer 6. - med transportere 7. - med nukleinsyrer Christel Krøigaard Farmakologisk Institut, 341 christel.kroigaard@farm.au.dk 8. Kemiske eller idiosynkratiske interaktioner 1 9. Virkning af lægemiddel på væv og organismens 2 systemer 1 Receptorer Virkningsmekanisme • Receptorer binder normalt kun en specifik endogen (kroppens egen) stofgruppe • Binding af ligand: • Påvirkningen af de cellulære mekanismer, der fører til lægemidlets effekt • Målstrukturen: ofte et protein • De D hyppigste h i t interaktioner: i t kti Receptorer Ionkanaler Enzymer Transportmolekyler Aktivering af receptoren Signaltransduktion Dannelse/nedbrydning eller flux af 2nd messenger ionkanalåbning eller enzymaktivering Respons 3 2 Receptorfamilier 2.1 2.2 2.3 2.4 4 2.1 Ligandregulerede ionkanaler Ligand- eller receptorregulerede ionkanaler (Type 1) G-proteinkoblede receptorer (Type 2) Enzymkoblede receptorer (Type 3) Intracellulære receptorer (Type 4) • Receptorproteinet udgør ionkanalen • Binding af ligand: Konformationsændring Åbning af ionkanalen Selektiv passage af ioner over cellemembranen Ændring i membranpotentiale Receptortypen er af stor betydning for signalet (tids- og karaktermæssigt) Respons 5 6 1 Ex: GABAA -receptorer 2.2 G-proteinkoblede receptorer • A) Lukket Cl- kanal • B) GABA binder Åben Cl- kanal • C) Benzodiazepin og GABA binder Faciliteret åben Cl- kanal Hæmmer neuronal aktivitet • • GPCR: • 7-TM receptorer • Homodimerer • Heterodimerer: - opioider: κδ • Heterotrimere Gproteiner: αβγ Behandling af angst Svarer til fig. 2.2a 8 Mekanisme ved aktivering – Ex:Gs ligand A • Gs: Aktiverer adenylyl cyclase & stimulerer Ca2+ kanaler • Gi: Hæmmer adenylyl cyclase (AC) • Gq: Aktiverer phospholipase C (PLC) • G0: Nedsætter Ca2+ konduktans i CNS • Gt: Stimulerer cGMP-phosphodiesterase (PDE) i retina Ligand GPCR AC B GPCR GTP AC GDP ligand ligand C Typer af G-proteinkoblede receptorer GPCR GTP AC ATP cAMP D GPCR • Videre signaltransduktion: - binding af aktiveret α-subunit til målprotein AC Pi 9 10 Phospholipase C, IP3, DAG og PKC Adenylyl cyclase (AC) / cAMP Ex: Aktivering af β2adrenoceptorer medfører bl.a.: PIP2 -Aktivering af hormonsensitiv lipase -Inaktivering af glykogensyntase -Aktivering af phosphorylasekinase Svarer til fig. 2.2b Lipolyse ↑ Glykogensyntese ↓ Glykogennedbrydning ↑ Øget forbrænding 11 Svarer til fig. 2.2c • IP3: Kontraktion, sekretion, hormon- og neurotransmitterfrigivelse, og enzymaktivering • PKC: Kontraktion, hormon- og neurotransmitterfrigivelse, 12 inflammation, iontransport og tumorvækst 2 Ex: Tyr-kinase – insulinreceptoren 2.3 Enzymkoblede receptorer Glukose β • Tyr-kinase, Ser/Thr kinase eller guanylylcyclase Glut-4 P P P N • Tyr-kinase: Regulering af vækst, celledifferentiering og respons på metaboliske stimuli • Ex: IGF, TGF-β, EGF, VEGF Ligand PI3K IRS-2 P Protein translokation Katalytisk C domæne Grb2 IRS-1 P MEK Enzymaktivitet Gentranskription Glykogen syntase Fosforylase Na+/K+-ATPase Fig 2.3 Fig 2.4 Cellemembran JAK STAT P P STAT STAT MAPK DNA-syntese Cellevækst Hexokinase Glukokinase Pyrovat kinase 14 2.4 Intracellulære receptorer JAK/STAT signalvejen P P P P IRS-1 Ras 13 P Cellemembran P P P Raf-1 • Guanylyl-cyklase: Regulering af blodvolumen • Ex: Natriuretiske peptider: ANP, BNP, CNP P IRS-2 β Akt • Ser/Thr-kinase: Vækstregulering • Ex: TGF-β JAK α α • Aktiveres af lipidopløselige ligander DNA-koblet receptor C ligand/hormon P STAT Cellekerne • Cytokinreceptoren • Dimerisering Gentranskription 15 • Receptorer for: - kortikosteroider - thyroideahormon - vitamin A og D - NO DNA-bindende domæne N Fig 2.5 Svarer til fig. 2.3 Ex: NO/ cytoplasmisk guanylylcyclase TranskriptionsAktiverende domæne 16 Ex: NO/ cytoplasmisk guanylylcyclase NO • 3 domæner: Cellemembran ”NO-bindende” Glat muskelcelle H Fe2+ Heme domain GC NO Centralt domæne GTP GTP ”Katalytisk” α β cGMP Ca2+ PDE cGMP K+ 17 PKG SR GMP Afslapning 18 3 3 Receptorregulering Ex: Glukokortikoid receptor Cortisol CBG Cellemembran R Hsp90 H 90 Hsp90 • • Desensitivering: Nedsat følsomhed Internalisering: Nedsat receptorantal R R Dynamin Cellekerne • Effekt fra ½ til flere timer senere • Langtidsvirkende Clathrin GRE Gentranskription Recirkulation eller nedbrydning 19 Svarer til fig. 2.5 20 Svarer til fig 2.6 Blokering af ionkanal med lægemiddel 4 Lægemiddelinteraktion med ionkanaler Lukket • Ligandregulerede - Acetylkolin, GABA, glutamat • 2nd messenger regulerede - Ca2+, ATP • Spændingsregulerede Åben Refraktær •Lukket (hvile) – Kan konvertere til inaktiv •Åben (aktiv) – Kan blokere kanalens åbne stadie •Refraktær (intaktiv) – Kan holde kanalen i dette stadie • Selektivitet af ioner: Na+, Ca2+, K+, Cl21 4.1 Na+ 22 4.1 Na+ kanaler i ventrikelcelleraktionspotentiale Aktiveret kanaler • • • • Inaktiveret Na+ Spændingsregulerede: • I hjertet: • Depolarisering (hurtige) og hyperpolarisering (langsomme) Refraktær I hjertet, nerver og skeletmuskulatur: Tetrodotoksin blokerer Na+ kanaler: [lav] i nerver/skeletmuskulatur [høj] i hjertet Ca2+ Hvile Hvile Lidokain: -Aktiv og Refraktær -Arytmier i forbindelse med AMI Na+ 23 24 4 4.2 Ca2+ kanaler 4.3 K+ kanaler Spændingsregulerede: • Hyperpolarisering og repolarisering • I hjertet: KV (Ikr, repol) og KIR (IKr, hyperpol) • Ex: Antiarytmika klasse III: Blokerer (forlænger repol. fase) Spændingsregulerede: L, N, P, Q, R, T • L-type (hjerte og glat muskulatur): Åbner ved depolarisering • Lægemiddelgrupper blokerer Ca2+ kanaler: • 1) Diltiazem (Benzotiazepiner) – AV-knuden • 2) Verapamil (Fenylalkylaminer) – AV-knuden • 3) Nifedipin, amlodipin (1,4-dihydropyridiner) – vaskulære glat muskulatur – dilatation Reguleret ved intracellulær binding: • ATP-sensitive K+ kanaler (KATP) • Type II diabetes behandling • Ex: Blokkere: sulfonylurea-analoger (ex glibenklamid i pancreas) • Depolarisering, øget [Ca2+] og øget insulinsekretion 25 6 Lægemiddelinteraktion med transportere (carriers) 5 Lægemiddelinteraktion med enzymer A A. Hæmmere: ACE (neostigmin, captopril) HMG-reductase (simvastatin) COX (ibuprofen/acetylsalisylsyre) E S • Tillader passage af bestemte ioner og molekyler • Primære (aktive): pumper: ATP afhængige • Sekundære (aktive): gradienter: symportere og antiportere P E B. Falsk substrat: Metyldopa til metylnoradrenalin A* 26 2K+ P* Na+ K+ 2Cl- Na+ Cellemembran C. Nedbrydning af prodrug til aktive lægemiddel: Valaciklovir til aciclovir E A ATP A 27 Ex: Na+/K+-ATPasen og Digoxin Ca2+ 3Na+ ADP + Pi Pumpe Symport Antiport 28 7 Lægemiddelinteraktion med nukleinsyrer • RNA/DNA syntesen: kræftbehandling • Bleomycin: bryder DNA strenge • Ex: Cisplatin: alkylerer og krydsbinder [Na+]↑ → [Ca2+] ↑ – øger hjertemuskelfibrenes kontraktilitet (inotropi) – behandling af hjerteinsufficiens 29 Dong Wang & Stephen J. Lippard Nature Reviews Drug Discovery 4, 307-320 Hæmme transkription Hæmme DNA repair Bremse cellecyklus Medføre apoptose (celledød) 30 5 8 Kemiske eller idiosynkratiske interaktioner 9 Virkning af lægemiddel på væv og organismens systemer = Lægemidler, som opnår terapeutisk effekt uden at interagere med cellen Ex: Propranolol (angina pectoris) • 1) Molekylært niveau (antagonist af NA og A binding til β-receptor) • 2) Cellulært niveau (hæmmer cAMP stigning, proteinfosforylering og Ca2+ mobilisering pga. øget aktivitet i det sympatiske nervesystem) • 3) Vævsniveau (negativt kronotropt og inotropt) • 4) Systemniveau (reducerer hjertets reaktion på øget aktivitet i det sympatiske nervesystem – øget hjertefrekvens og kontraktion) - Kelatdannere K l d – stoffer ff d der binder bi d ioner i (Deferoxamin binder Fe2+/Fe3+) - Osmotisk virkende midler (Laktulose tilbageholder væske i tarm) 31 32 Nedsat virkning af lægemiddel Variation i respons Takyfylaksi (desensitisation): • Effekt mindskes på minutter ved kontinuerlig/gentagen indgivelse • Ex: β β-adrenoceptor adrenoceptor desensitisering i hjertet pga. fosforylering efter isoprenalin indgivelse Tolerance: • Fortsat administration (højere dosis før samme effekt opnås) • Ex: Smertestillende effekt af morfin • Ændring i [lægemiddel] ved receptor: Absorption, metabolisering, udskillelse • Variation i [endogen ligand]: Behandling med partielle agonister og antagonister • Ændring i målstruktur: Antal receptorer / ionkanaler / enzymer • Ændring af komponenter i signaltransduktionsvejen 33 34 Holdtimer Kort opsummering • Lægemidler kan påvirke mange cellulære mekanismer såsom: - Receptorer - Ionkanaler - Enzymer - Transportere - Nukleinsyrer • Responset varierer fra patient til patient 35 Kapitel 1+2: Torsdag d. 23. september Hold A+B: 15.15-15.55 36 6
© Copyright 2024