1. No category

 DANMODIS 2011 PARKINSONS SYGDOM Klinisk Vejledning Diagnose, forløb og behandling fra et tværfagligt perspektiv 2. Udgave 2011. D A N S K S E L S K A B F O R B E V Æ G E F O R S T Y R R E L S E R 1 PARKINSONS SYGDOM Klinisk Vejledning 2.udgave Arbejdsgruppe
Sten Agerbo, praktiserende læge Merete Bakke, specialtandlæge Matthias Bode, overlæge Per Borghammer, kursusreservelæge ph.d. Erik Danielsen, overlæge ph.d. Karsten Ellemann, overlæge Tina Skriver Enevoldsen, fysioterapeut Arne Glad, sygeplejerske Diana Holm, talepædagog Tove Henriksen, overlæge Lena Hjermind, afdelingslæge ph.d. Mette Holst, direktør Parkinsonforeningen Merete Karlsborg, overlæge Lise Korbo, overlæge dr.med. Anne Korsgaard, praktiserende neurolog Annemette Løkkegaard, afdelingslæge ph.d. Stephen Wörlich Pedersen, overlæge dr.med. Lene Poulsen, socialrådgiver Kamaran Shorsh, overlæge Helle Thagesen, overlæge Lene Werdelin, overlæge dr.med. Lene Wermuth, overlæge Kristian Winge, overlæge ph.d. Karen Østergaard, overlæge dr.med. Redaktion Erik Danielsen Lise Korbo Skirmante Mardosiene Lene Wermuth Kristian Winge Karen Østergaard 2 VIGTIGE ANBEFALINGER 1. Diagnosen bør stilles af en neurolog. 2. Behandlingen er altid individuel. Medicin bør ordineres af en neurolog og følges op af denne i samarbejde med egen læge. 3. Medicineringen er afhængig af alder, erhverv, sygdomsvarighed, eventuel sideløbende sygdom og medicin. 4. Der bør informeres grundigt fra starten. Ved grundig oplysning om sygdommen og den medicinske behandling skabes større klarhed om symptomer og behandling. 5. Medicinjustering bør for de fleste præparater være gradvis og forsigtig. 6. Medicinreduktion bør for de fleste præparaters vedkommende ske ved en gradvis aftrapning. Hurtig reduktion er dog reglen ved overdosering. 7. Behandlingsindsatsen bør optimalt være med tværfaglig kontakt allerede fra tidligt i sygdommen. 8. Man skal være opmærksom på, at sygdommen har både motoriske, non-­
motoriske, autonome neuro-­psykiatriske og kognitive aspekter. 9. Fra sygdommens start bør tilpasset fysisk træning indgå i størst muligt omfang. 10. Man bør orientere sig om tilstanden både i dag-­ og nattetimerne. 11. Det er vigtigt at inddrage de pårørende i behandlingen. 12. Det er vigtigt at erkende pårørendes belastning og søge at afhjælpe denne. 3 FORFATTERLISTE Sten Agerbo praktiserende læge, Vejle Merete Bakke specialtandlæge, Københavns Universitet Matthias Bode overlæge, Odense Universitetshospital Per Borghammer Univeristetshospital kursusreservelæge ph.d., Aarhus Erik Hvid Danielsen overlæge ph.d., Aarhus Univeristetshospital Karsten Ellemann overlæge, Roskilde Universitetssygehus Tina Skriver Enevoldsen fysioterapeut, Bispebjerg Universitetshospital Arne Glad sygeplejerske, Bispebjerg Universitetshospital Diana Holm Voksne, København talepædagog, Center for Specialundervisning for Tove Henriksen overlæge, Bispebjerg Universitetshospital Lena Hjermind afdelingslæge ph.d., Rigshospitalet Mette Holst direktør, Parkinsonforeningen Merete Karlsborg overlæge, Bispebjerg Universitetshospital Lise Korbo overlæge dr.med., Bispebjerg Universitetshospital praktiserende neurolog, Odense Anne Korsgaard Annemette Løkkegaard, afdelingslæge ph.d., Bispebjerg Universitetshospital Louise Klokker Madsen fysioterapeut, Bispebjerg Universitetshospital Stephen Wörlich Pedersen overlæge dr.med., Glostrup Hospital Lene Poulsen socialrådgiver, Parkinsonforeningen Kamaran Shorsh overlæge, Vejle Sygehus Helle Thagesen overlæge, Roskilde Universitetssygehus Lene Werdelin overlæge dr.med., Bispebjerg Universitetshospital Lene Wermuth overlæge, Odense Universitetshospital Kristian Winge overlæge ph.d., Bispebjerg Universitetshospital Karen Østergaard overlæge dr.med., Aarhus Univeristetshospital 4 INDHOLDSFORTEGNELSE VIGTIGE ANBEFALINGER...............................................................................................................3 FORFATTERLISTE............................................................................................................................4 INDHOLDSFORTEGNELSE .............................................................................................................5 1. Indledning .....................................................................................................................................6 2. Parkinson syndromet................................................................................................................8 KLASSIFIKATION AF PARKINSONISME MED PATO-­ANATOMI .....................................................9 3. Idiopatisk Parkinsons Sygom .............................................................................................. 12 EPIDEMIOLOGI................................................................................................................................................. 12 DIAGNOSE........................................................................................................................................................... 14 PATOFYSIOLOGI............................................................................................................................................... 16 GENETISKE FORHOLD .................................................................................................................................. 18 PARAKLINISKE UNDERSØGELSER .......................................................................................................... 23 KLINISK BILLEDE............................................................................................................................................ 25 4. BEHANDLING AF IDIOPATISK PARKINSONS SYGDOM................................................. 41 FORLØBSFASER ............................................................................................................................................... 41 BEHANDLINGSSTRATEGI............................................................................................................................ 43 BEHANDLING AF MOTORISKE SYMPTOMER...........................................................................45 BEHANDLING AF MOTORISKE FLUKTUATIONER .................................................................47 MEDICIN TIL BEHANDLING AF MOTORISKE SYMPTOMER......................................................... 51 1. LEVODOPA ..........................................................................................................................................51 2. DOPAMINAGONISTER (DA)........................................................................................................56 3. ANTIKOLINERGIKA .........................................................................................................................62 4. AMANTADIN.......................................................................................................................................62 5. MAO-­‐B HÆMMERE (monoamino oxidase) ...........................................................................63 6. COMT HÆMMERE (catechol-­‐O-­‐metyltransferase) ............................................................63 7. APOMORFIN .......................................................................................................................................64 8. DUODOPA ............................................................................................................................................66 BEHANDLING AF NON-­MOTORISKE SYMPTOMER.......................................................................... 71 SØVNFORSTYRRELSER ......................................................................................................................71 NEUROPSYKIATRISKE FORSTYRELSER .....................................................................................72 AUTONOME FORSTYRRELSER .................................................................................................................. 76 NEUROKIRURGISK BEHANDLING AF PARKINSONS SYGDOM..........................................82 PARKINSONS SYGDOM OG OPERATION .....................................................................................85 5. KØREKORT ................................................................................................................................. 88 6. SYGEPLEJE .................................................................................................................................. 89 GRUNDLÆGGENDE ELEMENTE I SYGEPLEJEN.......................................................................90 HANDLINGER..........................................................................................................................................90 EFFEKTEN AF SYGEPLEJEINDSATS VED PARKINSONS SYGDOM ...................................94 EVIDENS....................................................................................................................................................94 SYGEPLEJERSKENS ROLLE ...............................................................................................................94 7. FYSIOTERAPI................................................................................................................................................ 97 8. ERNÆRING................................................................................................................................102 9. LOGOPÆDI................................................................................................................................104 10. TANDLÆGE ............................................................................................................................108 Orofacial funktion .........................................................................................................................................108 5 Tandsygdomme ..............................................................................................................................................109 11. Socialrådgiver.......................................................................................................................111 12. DATABASE .............................................................................................................................115 13. PATIENTSKOLER .................................................................................................................115 14. Parkinsonforeningen .........................................................................................................117 Fordele ved at være medlem.....................................................................................................................117 Appendix .......................................................................................................................................119 Adresser .............................................................................................................................................................119 WWW adresser ................................................................................................................................... 119 Tale-­‐ Høreinstitutter & KC’er....................................................................................................... 119 Tabeller..............................................................................................................................................................126 Tabel 1 Vandladningssymptomer ............................................................................................... 126 Tabel 2 Mulig patogenese ved ortostatisk hypotension ved PS..................................... 126 Tabel 3 Symptomer ved ortostatisk hypotension................................................................ 127 Tabel 4 Evidens for laksantia anvendelse ved obstipation.............................................. 128 Tabel 5 Non-­‐farmakologisk behandling af ortostatisk hypotension. .......................... 129 Tabel 6 Neuropsykologiske tests til vurdering af kognitive funktioner .................... 130 Tabel 7 Kognitive funktionsforstyrrelser i den tidlige fase af PS.................................. 131 Tabel 8 UPDRS..................................................................................................................................... 132 Ny UPDRS skala, som endnu ikke er oversat og valideret på dansk kan findes på135 Tabel 9 Dagbogsskema .................................................................................................................... 135 Tabel 10 Vurdering af depressionsgrad, ICD-­‐10 .................................................................. 135 Tabel 12 Søvnskema ......................................................................................................................... 137 Tabel 13 Non-­‐Motor Skorings Skema (NMSS)....................................................................... 137 6 1. Indledning Baggrund Klinisk vejledning for Parkinsons sygdom (PS) blev udarbejdet første gang i 2004. Arbejdsgruppen for udarbejdelse af denne vejledning blev dengang nedsat af Dansk Selskab for Bevægeforstyrrelser (DANMODIS). Der er nu påny nedsat en arbejdsgruppe under Danmodis og udarbejdet en revision af denne vejledning. Der er til dette arbejde ikke modtaget økonomisk støtte. Formålet med vejledningen er at give retningslinier til sikring af en ensartet udredning, behandling og rådgivning af patienter med PS i Danmark på et højt fagligt niveau. Målgruppen er primært neurologer, geriatere, praktiserende læger og andre læger, tillige med tværfaglige behandlergrupper, der behandler og har omsorg for patienter med PS. Parkinsons sygdom (PS) har navn efter Dr. James Parkinson, der i 1817 gav den første lægelige beskrivelse af sygdommen (1). I dag beskrives PS som en kronisk neurodegenerativ sygdom, der medfører en tiltagende ændring af kroppens bevægelser i form af nedsatte, langsomme bevægelser, stivhed af musklerne, tendens til rysten i hvile og efterhånden usikker balance. PS kan i varierende grad tillige ramme de kognitive funktioner, følelseslivet og det autonome nervesystem. International forskningsaktivitet vedrørende PS er steget eksponentielt indenfor de sidste 50 år. En del af symptomerne ved PS skyldes mangel på dopamin corpus striatum i hjernen, men også dannelsen af andre signalstoffer påvirkes under sygdommens udvikling. Man ved i dag, at det sygdomsbillede og -­‐forløb, vi møder i befolkningen og kalder PS, ikke er én sygdom med én bestemt årsag, men er et symptomkompleks, et syndrom, som kan have forskellige årsager fra patient til patient, deriblandt genetiske og miljøbetingede. Den moderne medicinske og neurokirurgiske behandling kan bedre symptomforløbet markant, men virkningen er fortsat kun symptomdæmpende, ikke sikkert forebyggende eller progressionshæmmende og ikke helbredende. I dag er PS ofte ikke betydende livsafkortende. Behandlingen strækker sig derfor over et mangeårigt forløb. 7 Behandlingsindsatsen er kompleks og tværfaglig. Den involverer speciallæge i almen medicin, det neurologiske speciale og undertiden også det neurokirurgiske med respektive hospitalsafdelinger, sygeplejersker i primær-­‐ og hospitalssektor, hjemmeplejen, fysioterapeut, ergoterapeut, logopæd, socialrådgiver og (neuro-­‐)psykolog. På grund af komplicerende ledsagesymptomer og de store sociale og økonomiske konsekvenser af sygdommen, tegner behovet for behandling i tværfaglig sammenhæng sig tydeligt. Vejledningen er ikke udarbejdet strikt evidensbaseret, men flere afsnit bruger dog at vurdere behandlingen evidensbaseret. Evidensvurderingen bygger som i den internationale rapport (2-­‐4) på studier med følgende karateristika: a) randomiserede studier b) ikke-­‐randomiserede, kontrollerede prospektive eller retrospektive studier c) patienterne (minimum 20) har diagnostisk veldefineret PS d) der er anvendt etablerede internationale skalaer til måling af symptomer e) minimum 4 ugers behandlingsperiode f) engelsksproget publikation. ” Level-­‐I studier ” (evidens-­‐niveau-­‐I) er randomiserede, kontrollerede undersøgelser. Level-­‐II studier er kontrollerede kliniske undersøgelser eller observerede kontrollerede undersøgelser, som kohorte eller case-­‐kontrol undersøgelser. Level-­‐III studier er ikke kontrollerede som fx case serier. Sundhedspolitisk strategi. En overordnet og veltilrettelagt sundhedspolitisk strategi vil være til gavn for patienter og pårørende, men også for samfundet som helhed. Målet er at forebygge, mindske og begrænse patientens gener mest muligt, at mindske belastningen af de pårørende og at holde patienten velfungerende og selvhjulpen i eget hjem så længe som muligt. For at opnå dette kræves information og vejledning af patienter, pårørende og en samlet tværfaglig indsats af et veluddannet sundhedspersonale, så man i tide bliver opmærksom på symptomer, som kræver indgriben og behandling. Dette opnås ved uddannelse og information af sundhedspersonale på alle niveauer, subspecialisering, erfaringsudveksling og dannelse af regionale parkinsonklinikker med tværfaglige behandlergrupper. Forskning og udvikling med adgang til de nyeste behandlingsprincipper i alle regioner er en forudsætning for tidssvarende og optimal parkinson behandling. Referencer 1.
2.
3.
4.
Parkinson J. An Essay on the Shaking Palsy. Sherwood, Neely and Jones London
1817.Sekretariat for Referenceprogram: Vejledning vedrørende udarbejdelse af
referenceprogrammer (2.udkast 26. november 2000).
Task force commissioned by Movement Disorder Society. Management of Parkinson’s
Disease: An Evidence-Based Review. Mov Disord 2002 (suppl 4).
Olanow CW, Stern MB, Sethi K. The scientific and clinical basis for the treatment of
Parkinson disease. Neurology 2009; 72: suppl 4:S1-S136.
Rascol O, Goetz C,Koller W, et al. Treatment Interventions for Parkinson’s disease: an
evidence based assessment. Lancet 2002; 359:1589-98.
8 2. Parkinson syndromet Parkinsonsyndromet, der også betegnes som parkinsonisme, defineres uanset årsagen som en kombination af følgende kardinalsymptomer: •
•
•
•
Bradykinesi /Hypokinesi/ akinesi eller langsomme/ reducerede/ manglende
bevægelser samt mindst et af de øvrige kardinalsymptomer:
Rigiditet (ensartet muskelstivhed)
(Hvile-)tremor
Postural instabilitet (balanceusikkerhed) udvikles i forløbet af sygdommen
og ofte tidligt ved atypisk parkinsonisme.
Hypokinesi betegner nedsat motorik i form af akinesi og bradykinesi. Akinesi er manglende spontan motorik på trods af, at kræfterne er normale og på trods af, at bevægelser kan udføres normalt uden apraksi. Bradykinesi er langsomme bevægelser, fx må patienten bruge lang tid til blot at knappe en knap. Patienterne kan have svært ved at initiere bevægelser eller udføre to bevægelser på samme tid. Hypokinesi er det mest funktionshæmmende og invaliderende symptom. Bradykinesi påvises ved gentagne bevægelser fx fingertapping. Karakteristisk for Parkinsons sygdom er udtrætning med aftagende amplitude og hastighed. Rigiditet er øget tonus med modstand imod passive bevægelser i hele bevægelsens forløb. Rigiditet mærkes tydeligst ved langsomme passive bevægelser, fx supination-­‐pronation af underarmen eller bevægelse af håndleddet, og er tilstede i hele bevægelsen som modstanden ved bøjning af et blyrør. Rigiditet er ofte til stede tidligt og giver anledning til smerter i muskler og led. Dette fører ofte til undersøgelser for andre årsager til smerter i ryg og skuldre. Rigiditet afficerer fleksorer mere end ekstensorer, både i lemmer og i kroppen, hvilket giver en karakteristisk ludende kropsholdning, nedsynkning i knæene og fleksion over albuerne. Hvis der samtidig med rigiditet er tremor, der ikke behøver at være synlig, fås en karakteristisk rykvis fornemmelse, når leddet bevæges, såkaldt tandhjulsrigiditet. Hviletremor forekommer hos 2/3 af patienterne. Tremor er typisk langsom og grov på 4-­‐6 hz, ofte med ret stor amplitude. Den starter oftest ensidigt, men kan være symmetrisk. Under bevægelser reduceres tremor sædvanligvis og kan svinde i lettere tilfælde. Den svinder under søvn og forværres ved emotionel belastning. Ved de lette former er først og fremmest tommelfingeren afficeret. Ved mere udtalt affektion er der tremor af alle fingrene og af hele hånden i form af en karakteristisk »pilletrilletremor«. Det er en sammensat rysten, der involverer både pronation-­‐supination og fleksion-­‐ekstension. Ved de sværeste 9 former breder tremor sig til alle ekstremiteter og til ansigtet, især perioralt, hvorimod hovedtremor ikke er typisk. Udover den karakteristiske hviletremor kan parkinsonisme ledsages af en lidt hurtigere postural tremor, som fortsætter ved bevægelser. Postural instabilitet eller mangelfulde stillingsreflekser optræder som regel først ved mere udtalt parkinsonisme. Symptomet viser sig f.x. under gang som usikker balance ved retningsændringer eller som manglende evne til at genvinde balancen ved forhindringer. I modsætning til de ovenfor nævnte symptomer responderer postural instabilitet dårligt på behandling med levodopa. Den parkinsonistiske patient har en karakteristisk fremtoning med let fleksion af hals og ekstremiteter, ludende holdning samt nedsat mimik (maskeansigt) og »pyramidestilling« af hænderne. Som følge af hypokinesi præges gangen af små og slæbende skridt, nedsat medsving af armene, igangsætningsbesvær og usikkerhed ved vendinger. Som følge af kompromitterede posturale reflekser udvikles balanceforstyrrelser med faldtendens, og der kan ses pro-­‐ eller retropulsion som en ufrivillig drift frem-­‐ eller bagover. Bevægelseshæmning kan blive så udtalt, at påklædning tager timer, og patienten ikke kan vende sig i sengen. Hovedsymptomerne medfører yderligere nedsat frekvens af øjenblinken samt monoton, lav og eventuelt hurtig tale med ringe artikulation og en håndskrift præget af mikrografi og tremor. Desuden er der ofte spytflåd pga. sjældne synkebevægelser og problemer med at holde munden lukket. Symptomerne er emotionelt påvirkelige. Kognitive ændringer indtræder hos mange patienter, og bivirkninger til medicinering kan forstærke disse. Demens opstår hos 40-­‐80 % og er hyppigst af subkortikal type, evt. ledsaget af depression. Overblik og fleksibilitet er typisk nedsat, ligesom evne til planlægning og abstraktion. Der er ofte visuospatiale forstyrrelser. Når kognitive deficit optræder indenfor et år efter at de motoriske symptomer har vist sig, bør diagnosen Demens med Lewy-­‐bodyes (DLB) overvejes. KLASSIFIKATION AF PARKINSONISME MED PATO-­‐ANATOMI De vigtigste motoriske symptomer ved Parkinsons sygdom skyldes degeneration af dopaminproducerende neuroner i substantia nigra i mesencephalon og dermed af de nigro-­‐striatale baner. Patoanatomisk ses intraneuronale inklusioner, såkaldte Lewy-­‐legemer (se nedenfor), der dog ikke er specifikke. Dopaminreceptorerne i striatum er relativt velbevarede og påvirkelige af dopamin. 10 Kliniske symptomer opstår, når det striatale dopaminindhold falder til 20 % af det
normale. En relativ overvægt af acetylkolin i striatum menes at spille en mindre
betydningsfuld rolle. Den er mest udtalt ved medikamentelt udløst parkinsonisme.
•
Idiopatisk Parkinsons sygdom (PS) Degeneration af dopaminproducerende neuroner i substantia nigra beliggende øverst i hjernestammen og påvisning af Lewy bodies i substantia nigra. Lewy-­‐bodies indeholder alfa-­‐synuklein og ubiquitin. Alfa-­‐synuklein menes at spille en rolle for degeneration af de dopaminerge nerveceller, beskyttende eller igangsættende for neurodegenerationen. •
Atypiske parkinson sygdomme
MSA = multipel system atrofi. PSP = progressiv supranukleær parese. CBD = corticobasal degeneration. DLB = Demens med Lewy-­‐bodies. Tidligere benævnt ”parkinson-­‐plus” sygdomne. Disse sygdomme er neurodegenerative og parkinsonismen er et led i et symptombillede, der også omfatter affektion af andre hjerneområder end det nigrostratale dopaminerge system og de basale ganglier. Karakteristisk er udover tab af dopaminerge nerveceller også tab af postsynaptiske neuroner, som er substrat for virkningen af de dopaminerge lægemidler. Af denne grund vil parkinsonmedicin have beskeden og relativt hurtigt aftagende effekt på symptomerne. •
•
•
•
AD = Alzheimers sygdom. Patienter med Alzheimers sygdom har parkinsonisme i lettere grad i op til 30% af tilfældene. Spinocerebellar ataxi (2,3,6,17) FTD med Parkinsonisme Symptomatiske former a) Medikamentelt induceret (D2-receptor blokade): neuroleptika, herunder
metoklopramid, flunarizin og cinnarizin. Præparateren demaskerer evt. en
latent Parkinsons sygdom.
b) Toksisk betinget (MPTP, mangan, kulilte, cyanid). c) Postencephalitisk parkinsonisme (eks) Encephalitis lethargica under ”Den spanske Syge” 1917 –22). d) Infektiøst betinget (Aids, neurosyfilis, svampeinfektion). e) Strukturelle læsioner: Vaskulært betinget (mikroinfarkter i basal ganglier),
NPH, traumer, tumorer.
f) Hypo-/anoksi af hjernen
h) Metabolisk betinget (Wilsons sygdom, hypoparathyreoidisme). 11 Differentialdiagnoser Essentiel tremor
Normaltryks
hydrocephalus
(NPH)
Vasculær
encephalopati
(microvasculære
infakter): ”lower
body
parkinsonisme”
Frontal tumor
Depression
Rheumatisme
Myksødem
Polymyalgia
rheumatika
Frossen skulder
Referencer 1. Gilman S, Low P, Quinn NP et al. Consensus statement on the diagnosis of
multiple system atrophy. Clin Auton Res 1998; 8: 359-62.
2. Gilman S, Wenning GK, Low PA et al. Second consensus statement on the
diagnosis of multiple system atrphy. Neurology 2008; 71: 670-76.
3. Burn JD, Lees AJ. Progressive supranuclear palsy: where are we now? Lancet
Naurology 2002; 1:359-69.
4. Mahapatra RK, Edwards MJ, Schott JM, Bhatia KP. Corticobasal
degeneration. Lancet Neurol 2004; 3: 736-43.
5. Koller WC, Deuschl G. Essential tremor. Neurology 2000;54:suppl.4
6. Wenning GK, Geser F, Stampfer-Kountchev M, Tison F. Multiple System
Atrophy: An Update. Mov Disord 2003;18, Suppl 6:34-42
7. Ziljmans JC, Daniel SE, Hughes AJ et al. Clinicopathological investigation of
vascular parkinsonism, including clinical criteria for diagnosis. Mov Disord
2004b;19:630-40
8. Comella C. Drug-induced movement disorders. In: Movement Disorders in
clinical Practice. G Sawle (Ed). 2000 Isis Medical Media Ltd. Pp165-182
9. Werdelin L og Østergaard K. Sygdomme i basalganglierne og andre
bevægeforstyrrelser. Lærebog i Neurologi og neurokirurgi kapitel 24 FADL
forlag 2009
10. Hughes AJ, Daniel SE, Ben-Shlomo Y, Lees AJ. The accuracy of diagnosis of
parkinsonian syndromes in a specialist movement disorder service. Brian
2002; 125: 861-70.
11. Seidel K, Schöls L, Nuber S et al. First appraisal of brain pathology owing to
A30P mutant alpha-synuclein. Ann Neurol 2010; 67: 684-9.
12. Braak H, Del Tredici K, Rüb U et al. Staging of brain pathology related to
sporadic PD. Neurobiology of Aging 2003; 24: 197–211.
13. Olanow CW, Prusiner SB. Is Parkinson’s disease a prion disorder? PNAS
2009; 106: 12571–12572.
12 3. Idiopatisk Parkinsons Sygom EPIDEMIOLOGI Parkinsons sygdom er en progredierende neurodegenerativ sygdom og den næsthyppigste neurodegenerative sygdom efter Alzheimers sygdom. Sygdommen rammer ca. 1-­‐1,5 ud af 1000 mennesker. I Danmark findes ca. 5000-­‐
6000 patienter med PS. Sygdommen forekommer 1,5 gange hyppigere på Færøerne og Grønland end i Danmark(1-­‐3). Sygdommen forekommer over hele verden og rammer alle etniske grupper, men synes mindre hyppig blandt afrikanere(4). Den forekommer lidt hyppigere hos mænd, men da kvinder lever længere er prævalencen næsten ens ved de to køn. Mortaliteten er let øget i forhold til baggrundsbefolkningen, men er steget efter bedre behandlingsmuligheder, hvor specielt infektioner (her: lungeinfektioner) og hjertesygdomme er de hyppigste dødsårsager(5,6). Sygdommen er sjælden før 50 års alderen og debuterer oftest i 60-­‐65 års alderen, dog rammes ca. 5-­‐10% før 40 års alderen. Prævalensen er stigende med stigende alder: Estimeres til at være 0,1 % generelt i befolkningen til ca. 1% blandt 65-­‐75 årige stigende til mere end 3% i aldersgruppen over 85 år for igen derefter at være faldende. Der er ikke tegn til en øget incidens af PS indenfor de enkelte aldersgrupper(7). Årsagerne til udvikling af PS er stadig ikke kendt, men stigende alder er en klar risikofaktor. Ved PS er sket et tab af dopaminerge neuroner, men celletabet skyldes ikke accelleration af et fysiologisk aldersbetinget celletab. Ved PS foregår neurontabet i den ventrolaterale del af substantia nigra compacta, ved normal aldring primært i den dorsale del (8). Årsagerne til celletabet kendes ikke, men det formodes at oxidativt stress i hjernens stofskifte har betydning. Det oxidative stressniveau i hjernen menes at være påvirkelig af generelle metaboliske forstyrrelser (udløst af visse sygdomme) og ydre påvirkninger. Det formodes at ætiologien til Parkinsons sygdom er kompleks, således at genetiske og sygdomsmæssige faktorer og særlige forhold i omgivelserne, herunder kost, rygning, koffein indtagelse, og udsættelse for kemiske stoffer som f.eks. pesticider og metalforbindelser, virker sammen og enten beskytter mod sygdommen, eller øger risikoen. Specifikke varianter af særlige Parkinsongener formodes at være årsag til, at nogle mennesker i langt højere grad end andre er prædisponeret til at udvikle sygdommen, hvis de samtidig eksponeres for relevante kemiske forbindelser fra omgivelserne(der henvises endvidere til afsnittet om genetik). Patienter med Parkinsons sygdom har sjældnere røget end baggrundsbefolkningen og har dermed også mindre risiko for tobaksrelaterede cancerformer. Den gennemgående fortolkning af disse observationer har været, at komponenter i tobaksrøgen (måske nikotin) forebygger det omtalte henfald af neuroner i substantia nigra. Tilsvarende effekt ses muligvis også ved regelmæssig indtagelse af koffein, hvor der dog hos kvinder er fundet mere tvivlsom effekt, hvilket kan skyldes en sammenhæng med østrogen, som er competitive inhibitor af koffein metabolismen. Alkohol synes ikke at have 13 sammenhæng med udvikling af PS. Visse kostfaktorer kan muligvis spille ind idet antioxidanter som vit. E og C kan beskytte celler mod oxidative skade fra frie radikaler og muligvis reducere risikoen for udvikling af PS. Inflammatoriske reaktioner spiller muligvis også ind i pathogenesen for Parkinsons sygdom. Californiske narkomaner udviklede i 1980’erne i løbet af få døgn massiv parkinsonisme efter indtagelse af syntetiske morfika kontamineret med MPTP (1-­‐methyl-­‐4-­‐phenyl-­‐1,2,3,6-­‐ tetrahydropyridin), som kan dannes under fremstillingen (9). Kemisk lighed mellem MPTP og visse pesticider samt en epidemiologisk påvist øget forekomst af PS blandt landbobefolkningen begrundede en hypotese om sprøjtemidler som årsag eller medårsag til PS(10). Eksponering for metaller som f.eks. mangan, kobber, bly, jern, kviksølv, zink og aluminium kan muligvis også inducere celledød. De til dato største og bedst gennemførte epidemiologiske studier af udsættelse for metaller fra omgivelserne er lavet af Gorell et al. 1999(12) og Seidler et al. 1996(13). I undersøgelserne indgik henholdsvis 144 og 380 patienter med Parkinsons sygdom. Patienterne rapporterede hyppigere end kontrolpersonerne, at de havde haft ansættelser med en sandsynlig eksponering for tungmetaller, opløsningsmidler, svejserøg og kulilte. Ved anvendelse af en præformeret job-­‐eksponeringsmatriks var man dog ikke i stand til at se en sikker sammenhæng med de nævnte eksponeringer. Undersøgelserne antyder, at selvrapporterede data på erhvervseksponeringer kan forårsage bias. Ved en del neurodegenerative sygdomme ses øget ophobning af jern i de degenererede områder hvilket også ses hos patienter med PD i substantia nigra. Det vides dog ikke om det høje endogene jernniveau er årsagen til sygdommen eller en konsekvens af denne. Tidligere undersøgelser har vist sammenhæng mellem hovedtraumer og senere udvikling af Parkinsons sygdom, hvilket der dog ikke kunne påvises ved en dansk registerundersøgelse(14). Enkelte studier har også undersøgt mulig sammenhæng mellem hormonale faktorer (melatonin, østrogen), vaskulære faktorer, diabetes og farmakologisk indflydelse (NSAID, statiner). Referencer 1. Dupont E. Epidemiology of parkinsonism. The Parkinson investigation,
Århus, Denmark (preliminary results). In. Symposium on Parkinsonism.
Scanticon, Århus. Worm-Petersen J, Bøttcher J (Eds). MSD Denmark 1977;
pp. 65-75.
2. Wermuth L, von Weitzel-Mudersbach P, Jeune B. A twofold difference in
age-adjusted prevalences of Parkinson’s disease between the island of Als and
the Faroe Islands. European J Neurol 2000, 7:655-60.
3. Wermuth L, Bech S, Skaalum M, Joensen P, Weihe P, Grandjean P. The
epidemiology of Parkinson’s disesase in the Faroe Islands. Acta Neurol Scand
2008;118(2):126-31.
14 4. Dahodwala N, Siderow A. Ming X, Noll E, Stern M, Mandell DS. Racial
Differences in the Diagnosis of Parkinson's Disease. Movement Disorders
2009:8:1200-5.
5. Wermuth L,. Stenager E.N., Stenager E., Boldsen J. Mortality in Patients with
Parkinson's disease. Acta Neurol Scand 1995;92:55-58.
6. Elbaz A, Moisan F. Update in the epidemiology of Parkinsons disease.
Current Opinion in Neurology 2008; 21:454-460.
7. de Lau LMI, Breteler MMB. Epidemiology of Parkinson's disease. Lancet
Neurol 2006;5:525-35.
8. Fearnley JM, Lees AJ. Aging and Parkinson’s disease: substantia nigra
regional selectivity. Brain 1991; 14: 2283-2301
9. Langston JW, Ballard P, Tetrud JW. Chronic parkinsonism in humans due to a
product of meperidine-analog synthesis. Science 1983; 219: 979-80.
10. Sherer TB, Kim JH, Betarbet R, Greenamyre JT. Subcutaneous rotenone
exposure causes highly selective dopaminergic degeneration and alphasynuclein aggregation. Exp Neurol. 2003 Jan; 179(1):9-16
11. Tüchsen F, Astrup Jensen A. Agricultural work and the risk of Parkinson’s
disease in Denmark, 1981-1993. Scand J Work Environ Health 2000; 26 (4):
359-62.
12. Gorell J.M., Johnson C.C., Rybicki B.A., Peterson E.L., Kortsha G.X., Brown
G.G., Richardson R.J.: Occupational Exposure to Manganese, Copper, Lead,
Iron, Mercury and Zinc and the Risk of Parkinson’s Disease.
NeuroToxicology 1999;20(2-3):239-248.
13. Seidler A., Hellenbrand W., Robra B.-P., Vieregge P., Nischan P., Joerg J.,
Oertel W.H., Ulm G., Schneider E.: Possible environmental, occupational, and
other etiologic factors for Parkinson's disease: A case-control study in
Germany. Neurology 1996;46:1275-1284.
14. Rugbjerg K, Ritz B, Korbo L, Martinussen N, Olsen JH. Risk of Parkinson's
disease after hospital contact for head injury: population based case-control
study. BMJ 2008;337
DIAGNOSE Diagnosen Parkinsons sygdom (PS) er en klinisk diagnose, der kan bekræftes ved fund af karakteristiske pato-­‐anatomiske forandringer i hjernen. En sikker diagnose af PS kræver således en mulig klinisk diagnose, der bekræftes af en post-­‐mortem analyse (1). Den kliniske diagnose kan være vanskelig i de tidlige stadier af sygdommen. Man har forsøgt at udvikle kliniske diagnostiske kriterier, der medfører, at man i de fleste tilfælde vil kunne stille en korrekt diagnose alene på baggrund af disse. Dette har man udviklet ud fra kliniko-­‐patologiske studier, hvor man på baggrund af diskrepans mellem den kliniske diagnose og pato-­‐anatomiske fund har optimeret de klinisk diagnostiske kriterier (2, 3,4). Diagnosen stilles på baggrund af en klinisk neurologisk undersøgelse, således at andre eventuelt tilstedeværende neurologiske udfald ikke overses, og således at man kan afklare, om patienten har symptomer og tegn, der kunne tale for en af differentialdiagnoserne. Diagnosen er både i tidlige og senere stadier af sygdommen en neurologisk speciallægeopgave. 15 De diagnostiske kriterier bygger primært på de karakteristiske motoriske fund ved PS. Tidlige non-­‐motoriske fund som nedsat lugtesans, REM (Rapid-­‐Eye-­‐
Movement)-­‐søvnforstyrrelse (RBD) og tidlige autonome forstyrrelser indgår ikke i de klinisk diagnostiske kriterier, men kan støtte diagnosen tidligt i forløbet (5). Til den kliniske diagnose PS kræves (1,2): 1. Bradykinesi/hypokinesi/akinesi Endvidere en af følgende 2. Rigiditet 3. Tremor 4. Postural instabilitet Til støtte for den sikrest mulige kliniske diagnose af PS er vigtigst: •
•
•
•
•
•
•
•
•
God, vedvarende effekt af medicin (Levo-dopa) (6).
Endvidere:
Asymmetrisk debut
Hviletremor
Progredierende sygdom
Vedvarende asymmetri som ved debut
Levodopainducerede dyskinesier
Levodopa-respons i mere end 5 år
Sygdomsvarighed over 10 år
Diagnosen PS stilles ud fra de symptomer man ser hos patienten, samtidig med at man sikrer sig, at visse andre symptomer, der kunne tyde på anden sygdom, ikke er til stede. Imod diagnosen PS peger: •
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Tidligere flere tilfælde med apopleksi, eller rykvis progression af sygdommen
Tidligere gentagne hovedtraumer
Tidligere encephalitis
Oculogyre kriser
Behandling med neuroleptika ved debut
Vedvarende remission af symptomer
Udelukkende halvsidige symptomer efter 3 år bør give anledning til
udelukkelse af fokal hjernelæsion ved CT eller MR skanning af cerebrum
Supranukleær fordelt blikparese
Cerebellare ataxi
Tidlig svær autonom dysfunktion
Tidlig svær demens
Babinskis tåfænomen eller andre tegn til pyramidebanepåvirkning
Tumor cerebri eller tegn til normaltrykshydrocephalus ved hjerneskanning
Dårligt respons på levo-dopa
MPTP eksponering
16 Funktionelle skanninger af hjernen kan give et indirekte mål for et nedsat antal dopaminerge neuroner. Disse skanninger indgår ikke i de diagnostiske kriterier, men kan støtte en klinisk diagnose i tvivlstilfælde (7). De ligander, der primært anvendes er i diagnostisk sammenhæng 123I-­‐FP-­‐CIT, der er en SPECT ligand og i mindre grad 18Fluoro-­‐dopa, der er en PET ligand (se parakliniske undersøgelser). Nogle patienter har familiært optrædende PS. Hos langt de fleste patienter med PS vil man ikke kunne påvise en genetisk baggrund eller arvelighed, men ved unge mennesker, der er under 40 år ved symptomdebut eller hos patienter med familiær ophobning af sygdommen, kan man undersøge, om der er tale om arvelig PS (se afsnit om genetik). Referencer 1. Gibb WR, Lees AJ. The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of
idiopathic Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988
Jun;51(6):745-752.
2. Hughes AJ, Ben-Shlomo Y, Daniel SE, Lees, AJ. What features improve the
accuracy of clinical diagnosis of Parkinson´s disease: a clinico-pathologic
study. Neurology 1992 42: 1142-1146
3. Hughes AJ, Daniel SE, Lees, AJ. Improved accuracy of clinical diagnosis of
Lewy body Parkinson´s disease. Neurology 2001 57:1497-1499
4. Litvan I, Bhatia KP, Burn DJ, Goetz CG, Lang AE, McKeith I, Quinn N, Sethi
KD, Shults C, Wenning GK. SIC Task Force Appraisal of Clinical Diagnostic
Criteria for Parkinsonian Disorders. Movement Disorders 2003 18(3);5:467486
5. Tolosa E, Caig C, Santamaria J, Compta Y. Diagnosis and the premotor phase
of Parkinson´s disease. Neurology 2009 72(suppl 2):S12-S20
6. Gelb DJ, Oliver E, Gilman S. Diagnostic criteria for Parkinson´s disease. Arch
Neurol. 1999 56:33-39
7. Vlaar AMM, van Kroonenburgh MJPG, Kessels AGH, Weber WEJ. Metaanalysis of the literature on diagnostic accuracy of SPECT in parkinsonian
syndromes. BMC Neurology 2007 7;27
PATOFYSIOLOGI Idiopatisk Parkinsons sygdom (IPS) kan molekylærbiologisk klassificeres som en synocleinopathi. Der er tale om en multisystem lidelse, hvor specifikke neurontyper (herunder dopaminerge, serotonerge, noradrenerge og cholinerge neuroner) i specifikke områder i det centrale og perifere nervesystem gradvist degenererer. Den patologiske forandring ved IPS er udover tab af dopaminerge neuroner forekomesten af Lewy Bodies (LB) og Lewy Neurites (LN). LB er neuronale inklusioner bestående af abnormt phosphoryleret neurofilamentprotein sammenfiltret med ubiquitin og alfa-­‐synuclein beliggende i cytoplasma i de 17 resterende dopaminerge pars compacta neuroner i substantia nigra. LB kan også findes i andre neuroner i CentralNerveSystemet (CNS) fx locus ceruleus (se også nedenfor) og i neuroner i det autonome nervesystem. Opdagelsen af en dominant arvelig form for PS med mutation i genet for alfa-­‐
synuclein var startskuddet til opdagelsen af, at alfa-­‐synuclein også udfældes i dopaminerge neuroner ved IPS. I en hypotese fremført af den tyske neuroanatom Braak kan forløbet af IPS opdeles i 6 stadier. I de første to prodromale stadier er alfa-­‐synuclein positive LB begrænset til den dorsale motoriske vagus kerne og bulbus olfactorius (jvf. hyposmi, som ofte er et præklinisk symptom ved IPS), den caudale raphe kerne og locus ceruleus (bemærk også at depression kan være et tidligt symptom ved IPS) (1,2). I takt med sygdommens progression involveres også andre CNS områder som substantia nigra i mesencephalon (stadium 3) svarende til den symptomatiske fase med debut af motoriske parkinson symptomer. I stadium 4 involveres den temporale mesocortex og allocortex. Først i de to sidste stadier 5 og 6 medinddrages neocortex i den patologiske proces herunder prefrontal neocortex, associations cortex og premotor cortex. I talrige studier er der påvist limbisk-­‐ og cortical alfa-­‐synuclein patologi ved IPS med demens og man mener den massive forekomst af LB og LN i disse områder er hovedårsagen til de emotionelle og kognitive forstyrrelser (3). Braaks hypotese om IPS som en ascenderende diffus hjernesygdom har medført en livlig debat om de patologiske forandringer og argumenter for anden udvikling af sygdommen er også fremført (4,5). Det er nyligt blevet påvist at alfa-­‐synuclein udfældningen kan brede sig fra parkinson patientens neuroner til dopaminerge neuroner i det transplantat, som en gruppe parkinsonpatienter fik tilført i 1990erne fra aborteret fostervæv (6). Denne neuron-­‐neuron overførsel er af nogle sammenlignet med transmissionen ved de såkaldte prion sygdomme (7,8). Motoriske parkinson symptomer opstår når mindst 60% af dopaminproducerende celler i substantia nigra´s pars compacta og ca. 80-­‐90% af dopaminerge terminaler i striatum er gået tabt. Nedenstående fysiologiske model til forklaring af de motoriske parkinson symptomer er ikke endelig eller fyldestgørende men har vist sig meget brugbar i forståelse og forskning af IPS (9,10). Degeneration af dopaminerge neuroner i substantia nigra fører til denervering af postsynaptiske GABAerge projektionsneuroner i striatum (n. caudatus og putamen) samt efterfølgende hyperaktivitet i glutaminerge neuroner i nucleus subthalamicus. Hyperaktive glutaminerge neuroner i nucleus subthalamicus stimulerer hæmmende GABAerge neuroner i basal gangliernes output kerner globus pallidus interna og substantia nigra pars reticulata. Den øgede inhibitoriske 18 aktivitet i output kernerne dæmper aktiviteten i den excitatoriske thalamiske projektion til motor cortex og udløser hypokinesi og rigiditet (11). Den moderne kirurgiske parkinsonbehandling med Deep Brain Stimulation i nucleus subthalamicus er bl.a. baseret på ovenstående model. Referencer 1. Braak H, Ghebremedhin E, Rub U, Bratzke H, del Tredici K. Stages in the
development of Parkinsons disease-related pathology. Cell tisse Res. 2004
0ct;318(1):121-34.
2. Braak H , Del Tredici K, Rub U, De Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E.
Neurobiol. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinsons disease.
Aging 2003; 24:197-211.
3. van de Berg WDJ, de Vos RAI, Groenewegen HJ and Hoogland PVJM.
Distribution of alpha-Synuclein Pathology in Parkinson´s Disease With and
without Dementia. VU University Press 2006 Mental Dysfunktion in
Parkinson`s Disease III.
4. Burke RE, Dauer WT, Vonsattel JP.A critical evaluation of the Braak staging
scheme for Parkinsons disease. Ann Neurol.2010 Apr; 67(4):550.
5. Brooks DJ. Examining Braak´s hypothesis by imaging Parkinson´s disease.
Mov Disord 2010; 25 suppl 1.S83-8.
6. Olanow CV et al. A double-blind controlled trial of bilateral fetal nigral
transplantation in Parkinson´s disease. Ann Neurol 2003;54:403-414
7. Desplats P et al. Inclusion formation and neuronal cell death throuh neuronneuron transmission of alfa-synuclein. PNAS 2009;106(31):13010-13015.
8. Brundin P et al. Prion-like transmission of protein aggregates in
neurodegenerative diseases. Nat Rev Mol Cell Biol 2010;11:301-7.
9. Albin RL, Young AB and Penny JB.TINS 1989;12: 366-375.
10. TINS 1990,13:Special issue. Basal Ganglia.research.
11. Østergaard K, Sunde NÅ, Dupont E:Status artikel :Basalganglie
sygdomme:Funktionel neuroanatomiog behandlingsperskektiver.Ugeskrift for
Læger 2000;162/41:5480-83.
GENETISKE FORHOLD Årsagerne til det fortløbende tab af dopaminerge neuroner ved PS er stadig mangelfuldt udforsket. Stigende alder er en signifikant risikofaktor for udvikling af PS, men celletabet skyldes ikke accelleration af et fysiologisk aldersbetinget celletab. Ved PS foregår neurontabet i den ventrolaterale del af substantia nigra compacta, ved normal aldring primært i den dorsale del (1). Fundet af ofte forholdsvis sjældne mutationer i gener forårsagende monogent nedarvet Parkinson sygdom (PS) har givet ny indsigt i, at årsagen til Idiopatisk PS nok oftest skal findes ved interaktion af flere gener i kombination med epigenetiske faktorer, miljøfaktorer og aldersforandringer som oxidative forandringer og mitochondriedysfunktion (2). 19 Det har i mange år været kendt, at arvelige faktorer er væsentlige, da risikoen for at få PS er ca. 2% i befolkningen generelt, men stiger til 5% hvis én 1. grads slægtning har PS og til 20-­‐25%, hvis to 1. grads slægtninge har PS (3-­‐5). Men det er fortsat kun i få tilfælde muligt at bekræfte og ikke muligt at afkræfte betydning af arvelige årsagsfaktorer ved PS hos den enkelte patient og dermed risikoen for PS hos dennes raske slægtninge. Udredningen for arvelig PS vanskeliggøres yderligere af heterogenitet og kompleks fænotype-­‐genotype-­‐relation, således at gener vi normalt forbinder med f.eks. spinocerebellar ataxi sygdomme, som visse SCA-­‐gener eller frontotemporal demens, som microtubule-­‐associated protein tau gen, MAPT hos enkelte kan give en fænotype, der ikke kan adskilles klinisk fra PS (6,7), og omvendt kan mutation i nedenstående såkaldte PS-­‐gener give meget forskellig patologisk såvel som klinisk billede (8). Selv om mutation i flere gener kan forårsage klinisk/fænotypisk PS henregnes klassisk kun de såkaldte PARK-­‐loci, hvoraf der kendes mindst 13 heraf 9 isolerede PARK-­‐gener, til monogent nedarvet PS (se Tabel Parkinsongener og -­‐
loci). Det første PARK-­‐gen blev fundet, efter at man i 1990 ved koblingsanalyser af 2 store italienske familier med autosomal dominant PS fandt locus lokaliseret til den lange arm af kromosom 4 (9); og ved yderligere molekylærgenetiske undersøgelser blev genet, SNCA eller PARK1, isoleret (10). PARK1 koder for alfa-­‐
synuclein, som sandsynligvis er afgørende i transport og omsætning af dopamin i hjernen. Foruden punktmutationer i SNCA kan der også være duplikation (11) og triplikation (12) af genet. Sygdommens sværhedsgrad, inklusiv debutalder er direkte proportional med graden af overekspression (13). Ved koblingsanalyser i 1997 af 13 familier med tidlig debuterende autosomal recessiv PS blev locus fundet på den lange arm af kromosom 6 (14), og kort efter blev genet, Parkin eller PARK2 isoleret (15). Helt op til 80% med debut af PS før 20 års alderen og 3% med debut efter 30 års alderen blev fundet at have PARK2-­‐
PS (16), men denne hyppige forekomst er ikke genfundet i en dansk PS population (17). Siden er flere loci, og i nogen tilfælde gener, fundet for autosomal dominante, -­‐ recessive og X-­‐bundne former for PS (tabel). Heterogenitet samt kompleksitet øges derudover ved, at der kan ses pseudodominant -­‐ og pseudorecessiv arvegang foruden familiære fænokopier (2,17). Sandsynligvis af størst betydning er PARK8-­‐PS, hvor genet, LRRK2, blev isoleret i 2004 (19,20); og en enkelt mutation, G2019S, er estimeret til at forårsage mellem 3-­‐5% af alle familiære tilfælde af PS (21,22) og 1-­‐2% af alle formodede sporadiske tilfælde af PS i Europa (23,24). Der foregår molekylær genetisk undersøgelse for mutation i flere PARK-­‐gener i henholdsvis Århus og København, men undersøgelserne er kun delvist diagnostiske og delvist (i 2009) på forskningsniveau; således foretages DNA-­‐
20 analyserne på EDTA-­‐blod og den ikke helt enkle fortolkning af de molekylær genetiske resultater efter aftaler med de respektive neurogenetikere i Århus og København. Histopatologisk er PS, undtagen ved Park2, præget af forekomst af Lewy-­‐bodies i bl.a. dopaminerge neuroner. Genprodukterne alfa-­‐synuclein, parkin og UCH-­‐L1 er alle til stede i Lewy-­‐bodies. Disse proteiner er i deres normale form enten direkte involveret i den cellulære protein-­‐clearingsproces, "ubiquitin-­‐
proteasomprocessen" eller er substrat for denne. Ophobning af abnorme eller misfoldede proteiner i de dopaminerge neuroner kan være den fælles mekanisme, der medfører et fortløbende neurontab ved alle kendte former af PS. Dannelsen af Lewy-­‐bodies er måske led i en cellulær forsvarsmekanisme, der en tid kompenserer for en mangelfuld protein-­‐clearing, indtil cellerne sluttelig ’overfyldes’og går til grunde ved apoptose. Oxidativt stress i substantia nigra med øget produktion af toksiske frie radikaler øger dopaminerge cellers vulnerabilitet. Medvirkende hertil er selve dopaminkatabolismen, ophobning af jern og neuromelanin, tab af reduceret gluthation samt reduktion af mitokondrie kompleks-­‐1 aktivitet med deraf følgende nedsat energiprouktion i cellerne (25). Referencer 1. Fearnley JM, Lees AJ. Aging and Parkinson’s disease: substantia nigra
regional selectivity. Brain 1991; 14: 2283-2301
2. Klein C, Schlossmacher MG. The genetics of Parkinson disease: Implications
for neurological care. Nat Clin Pract Neurol 2006; 2: 136-46.
3. Lazzarini AM, Myers RH, Zimmermann TR, et al. A clinical genetic study of
Parkinson's disease: evidence for dominant transmission. Neurology 1994; 44:
499-509.
4. Taylor CA, Saint-Hilaire MH, Cupples, LA, et al. Environmental, medical,
and family history risk factors for Parkinson's disease: a New England-based
case control study. Am J Med Genet 1999; 88: 742-749.
5. Lesage S, Brice A. Parkinson’s disease: from monogenic forms to genetic
susceptibility factors. Hum Mol Gen 2009; 18: 48-59.
6. Gwinn-Hardy K, Chen JY, Liu HC, et al. Spinocerebellar ataxia type 2 with
parkinsonism in ethnic Chinese. Neurology 2000; 55: 800-805.
7. Yasuda M, Nakamura Y, Kawamata T, Kaneyuki H, Maeda K, Komure O.
Phenotypic heterogeneity within a new family with the MAPT p301s
mutation. Ann Neurol 2005; 58: 920-928.
8. Dickson DW, Braak H, Duda JE et al. Neuropathological assessment of
Parkinson´s disease: efining the diagnostic criteria. Lancet 2009;8:1150-1157.
9. Polymeropoulos MH, Higgins JJ, Golbe LI, et al Mapping of a gene for
Parkinson's disease to chromosome 4q21-q23. Science 1996; 274: 1197-1198.
10. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, et al. Mutation in the alphasynuclein gene identified in families with Parkinson's disease. Science 1997;
276: 2045-2047.
21 11. Chartier-Harlin MC, Kachergus J, Roumier C, et al. Alpha-synuclein locus
duplication as a cause of familial Parkinson's disease. Lancet 2004; 364: 11671169.
12. Singleton AB, Farrer M, Johnson J, et al. alpha-Synuclein locus triplication
causes Parkinson's disease. Science 2003; 302: 841.
13. Hardy J, Cai H, Cookson MR, et al. Genetics of Parkinson’s disease and
parkinsonism. Ann Neurol 2006; 60: 389-398.
14. Matsumine H, Saito M, Shimoda-Matsubayashi S, et al. Localization of a gene
for an autosomal recessive form of juvenile Parkinsonism to chromosome
6q25.2-27. Am J Hum Genet 1997; 60: 588-596.
15. Kitada T, Asakawa S, Hattori N, et al. Mutations in the parkin gene cause
autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature 1998; 392: 605-608.
16. Lücking CB, Dürr A, Bonifati V, et al. Association between early-onset
Parkinson's disease and mutations in the parkin gene. New Eng J Med 2000;
342: 1560-1567.
17. Hertz 2006 Hertz JM, Østergaard K, Juncker I, Pedersen S, Romstad A,
Møller LB, Güttler F, Dupont E. Low frequency of parkin, tyrosine
hydroxylase and GTP cyclohydrolase I gene mutations in a Danish population
of early-onset Parkinson’s disease. 2006 Eur J Neurol 13:385-390.
18. Maruyama M, Ikeuchi T, Saito M, et al. Novel mutations, pseudo-dominant
inheritance, and possible familial affects in patients with autosomal recessive
juvenile parkinsonism. Ann Neurol 2000; 48: 245-250.
19. Zimprich A, Biskup S, Leitner P, et al. Mutations in LRRK2 cause autosomaldominant parkinsonism with pleomorphic pathology. Neuron 2004; 44: 601607.
20. Paisan-Ruiz C, Jain S, Evans EW, et al. Cloning of the gene containing
mutations that cause PARK8-linked Parkinson's disease. Neuron 2004; 44:
595-600.
21. Kachergus J, Mata IF, Hulihan M, et al. Identification of a novel LRRK2
mutation linked to autosomal dominant parkinsonism: evidence of a common
founder across European populations. Am J Hum Genet 2005; 76: 672-680.
22. Nichols WC, Pankratz N, Hernandez D, et al. Genetic screening for a single
LRRK mutation n in familial Parkinson disease. Lancet 2005; 365: 410–412.
23. Farrer M, Stone J, Mata IF, et al. LRRK2 mutations in Parkinson disease.
Neurology 2005; 65: 738–740.
24. Gilks WP, Abou-Sleiman PM, Gandhi S, et al. A common LRRK2 mutation
in idiopathic Parkinson's disease. Lancet 2005; 365: 415–416.
25. Olanow CW. Failure of the ubiquitin-proteasomal protein degradation system:
a unifying hypothesis for the cause of Parkinson’s disease. In: Parkinson’s
Disease and Movement Disorder Update. Education program syllabus.
American Academy of Neurology 2002, Denver USA.
22 Tabel Parkinsongener og -­‐loci Locus
Placering på
genom
Gen/Protein
Arvegang
Debut og fænotype
Park1
4q21
(punktmutation)
SNCA/alfasynuclein
AD
midaldrende
Park2
6q25.2-27
PRKN/parkin
AR
juvenil
Park3
2p13
ukendt
AD
som IPS
Park4
4q21
(multiplikation)
SNCA/alfasynuclein
AD
midaldrende
Park5
4p14
UCHL1
AD
midaldrende
Park6
1p36
PINK1
AR
tidlig
Park7
1p36
DJ1
AR
tidlig, evt + MND og demens
Park8
12q12
LRRK2
AD
midaldrende/som IPS
Park9
1p36
ATP13A2
AR
tidlig + demens (Kufor-Rabek)
Park10
1p32
ukendt
(AD)
som IPS
Park11
2q37.1
AD
som IPS
Park12
X
GIGYF2 ukendt
XR?
forskellig
Park13
2p12
HTRA2
(AD)
som IPS
Park14?
22q13.1
PLA2G6
AR
juvenil, dystoni-parkinsonisme
Park15
22q12-q13
FBX07
AR
juvenil,
Park 16
1q32
ukendt
?
parkinsonisme-pyramidebane-syndrom?
IPS = idiopatisk Parkinsons sygdom
AD = autosomal dominant AR = autosomal recessiv XR = X-bunden recessiv
(AD) = formentlig autosomal dominant MND = motor neuron disease 23 PARAKLINISKE UNDERSØGELSER Som led i udredningen af PS og differential diagnoser anbefales basis undersøgelse med EKG og biokemisk undersøgelse af blod som bør indeholde organmarkører, endokrin-­‐, hæmatologisk og inflamatorisk status. Patienter med debut af PS før 40 – 50 års alderen bør undersøges for Wilsons sygdom med bestemmelse af serum-­‐kobber, kobberudskillelsen i døgnurin samt se-­‐
coeruloplasmin og undersøgelse for Kayser-­‐Fleischer ring i cornea med spaltelampe hos øjenlæge. BILLEDDANNENDE UNDERSØGELSER SPECT/PET: Integriteten af det dopaminerge system kan undersøges med nuklearmedicinske metoder vha SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) og PET (Positron Emission Tomography). Undersøgelserne er ligeværdige mhp klinisk diagnostik. Begge vurderer antallet af dopaminerge terminaler i striatum, der nedsættes i takt med tabet af dopamin neuroner i mesencephalon (Se Figur nedenfor). Undersøgelserne differentiere således PS fra vaskulær og medicininduceret parkinsonisme (sensitivitet og specificitet > 90%), men kan ikke skelne idiopatisk PS fra atypisk parkinsonisme (MSA, PSP). Undersøgelserne kan ligeledes skelne Demens med Lewy Bodies fra Alzheimers syge, idet sidstnævnte har intakt dopamin system. Ved henvisning til disse undersøgelser er det vigtigt at informere om medicinstatus. Ved SPECT skanning pauseres modafinil i minimum 5 dage, ritalin i minimum 7 dage. Pausering af anti-­‐depressiv og anti-­‐parkinson medicin er ikke nødvendig. Man har, vha PET og SPECT sporstoffer med affinitet for den postsynaptiske dopaminerge D2 receptor, forsøgt at differentiere PS fra MSA og PSP. Ved idiopatisk PS findes kun presynaptisk dopaminerg degeneration, hvorimod atypisk parkinsonisme har både pre-­‐og postsynaptisk degeneration. I teorien er det således kun patienter med atypiske lidelser, der har en patologisk D2 receptor skanning. Resultaterne har dog været skuffende, idet metoden ikke er tilstrækkeligt følsom ved anvendelse på individ-­‐niveau. MR/CT: Hos patienter med idiopatisk PS er strukturelle CT-­‐ og og rutine MR-­‐
skanninger af cerebrum normale. Strukturel MR-­‐skanning kan anvendes hos patienter med atypiske kliniske symptomer til at udelukke eller påvise strukturelle forandringer, der kan give anledning til parkinsonisme, så som normaltryk hydrocephalus (NPH), vaskulær encephalopati, tumores mv. Strukturelle og funktionelle MR skanninger kan differentiere PS fra atypiske lidelser med nogen diagnostisk sikkerhed. Ved MSA ses atrofi af putamen og på T2-­‐vægtet MR ses et hyperintenst bånd langs med laterale putamendel. Undertiden ses også såkaldte ”hot-­‐cross bun” tegn i pons (hyperintenst signal af form som et kors). Ved PSP ses ofte atrofi af mesencephalon (mindre anteroposterior diameter og areal end PS og MSA) og forstørret 3.ventrikel og evt. diffuse høj-­‐signal forandringer på T2-­‐vægtet MR. Funktionel MR diffusions undersøgelse synes at kunne differentiere mellem på den ene side PS og på den anden MSA-­‐P/ PSP, men kan ikke skelne PSP fra MSA-­‐P. Ved CBD ses 24 asymmetrisk frontoparietal atrofi på MR-­‐skanning og ved MR flow undersøgelse findes asymmetriske flow forandringer. (farver) (S/H)
Figur. DaT-­‐SPECT skanning med sporstoffet 123I-­‐FP-­‐CIT, som binder sig til dopamin-­‐transporteren. Denne er hovedsagligt lokaliseret til præsynapser på dopaminerge neuroner i striatum. Hos normale raske ses en ”komma-­‐komma” konfiguration, der hos tidlig PS afløses af en ”punktum-­‐komma” konfiguration, idet det initiale tab af præsynapser ofte er asymmetrisk og mest udtalt i putamen. Ved senere PS stadier ses det tiltagende bilaterale neuron-­‐tab som en ”punktum-­‐punktum” konfiguration, og ved sene stadier ses næsten ophævet binding i striatum. Referencer 1. Eshuis, S.A., Jager, P.L., Maguire, R.P., Jonkman, S., Dierckx, R.A.,
Leenders, K.L., 2009. Direct comparison of FP-CIT SPECT and F-DOPA
PET in patients with Parkinson's disease and healthy controls. Eur J Nucl Med
Mol Imaging 36, 454-462.
2. Lubarsky, M., Juncos, J.L., 2008. Progressive supranuclear palsy: a current
review. Neurologist 14, 79-88.
25 3. Seppi, K., 2007. MRI for the differential diagnosis of neurodegenerative
parkinsonism in clinical practice. Parkinsonism Relat Disord 13 Suppl 3,
S400-405.
4. Sharivastava A. The hot cross bun sign. Radiology 2007;245:606-7.
KLINISK BILLEDE MOTORISKE SYMPTOMER De motoriske symptomer udvikles gradvist over måneder og har næsten altid en asymmetrisk debut. Kropssiden hvori sygdommen starter vil ofte vedblivende have de mest udtalte symptomer. Circa 2/3 af patienterne har hvilerysten, mens resten under hele sygdommens forløb kan være uden rysten. Rigiditet er som regel tidligt tilstede, når passive bevægelser af halsen og ekstremiteterne undersøges hos den afslappede hvilende patient. Hypokinesi / bradykinesi kan afsløres ved aftagende tempo og amplitude af finger-­‐tapping og supinations-­‐
pronations håndbevægelser samt ved aftagende tempo og amplitude af hæl-­‐
tapping. Som konsekvens af rigiditet og hypokinesi kan smertende ledforstyrrelser forekomme tidligt i forløbet, f.eks.. en ”frossen” skulder. Akinesien bevirker maskeansigt (hypomimi) og nedsat blinkefrekvens samt manglende associerede bevægelser, der f.eks. medfører nedsat medsving af armene under gang. Balanceforstyrrelser udvikles sent i forløbet som en følge af kompromitterede posturale reflekser (balancereflekser) med risiko for faldtraumer. Der kan efterhånden udvikles holdningsændring med ludende, flekteret kropsholdning og gangforstyrrelse i form af skridtforkortning og en langsom og slæbende gang samt usikkerhed ved vending som følge af balanceproblemerne. Endvidere tøven ved initiering af gang, evt. småtrippende skridt på stedet og ved forhindringer samt ”freezing” fænomener med pludselig fastfrysning af fødderne under gang, og risiko for fald, da kroppen er i bevægelse. Et led i balance – og gangforstyrrelsen kan være pro-­‐ eller retropulsion som en ufrivillig drift frem-­‐ eller bagover med faldtendens. Stillingsskift fra liggende til siddende og stående er tidligt besværet. Der opstår problemer med at vende sig i sengen om natten. Finmotoriske problemer er typiske, f. eks.. problemer med knapper, tandbørstning, håndtering af værktøj og spise-­‐ og køkkenredskaber, f.eks. røren i en gryde. Det kniber bl.a. med at udføre modsat rettede bevægelser som supinations-­‐ / pronationsbevægelser. Håndskriften bliver ofte mindre og besværliggjort (mikrografi). Dysarthri og dysfagi. Stemmen kan blive monoton og klangløs (dysarthri, dysfoni og dys-­afoni), og der kan opstå synkeproblemer (dysfagi) og spytflåd grundet nedsat synkefunktion. Synsforstyrrelser forekommer, især ved avanceret PS. Der er forskellige årsager, men oftest drejer det sig om perioder med dobbeltsyn eller fokuseringsbesvær relateret til finmotorisk træghed af de eksterne øjenmuskler. 26 Referencer 1. Marsden CD. Parkinson’s disease. J Neurol, Neurosurg and Psych 1994; 57:
672-681.
2. Lang AE, Lozano AM. Parkinson’s disease. New Engl J Med 1998; 339:
1044-1053
3. and 1130-1143.
4. Turner RS, Grafton ST, McIntosh AR et al. The functional anatomy of
parkinsonian bradykinesia. NeuroImage 2003;19:163–179
5. Rosina B, Neveta A, Eliasa S et al. Physiology and pathophysiology of the
basal ganglia−thalamo−cortical networks. Parkinsonism and Related
Disorders 2007; 13: S437–S439
6. Snijders AH, van de Warrenburg BP, Giladi N et al. Neurological gait
disorders in elderly people: clinical approach and classification. Lancet Neurol
2007;6:63-74.
NON MOTORISKE SYMPTOMER Parkinsons sygdom er en progredierende og med tiden generaliseret degenerativ hjernesygdom med symptomer fra alle dele af hjernen. Dette omfatter de kognitive domæner, personlighedsændringer og emotionelle forstyrrelser samt det autonome nervesystem og hjernestammegebet, og dermed en række non-­‐motoriske symptomer: Søvn-­‐ og vågenhedsforstyrrelser, kognitive symptomer inklusive demens samt neuropsykiatriske symptomer som f.eks.hallucinationer, depression, angsttilstande med panikanfald, smerter og symptomer fra hele det autonome nervesystem. For parkinsonpatienten og de pårørende er der tale om symptomer, der hyppigt er mere generende end de motoriske symptomer, og de non-­‐motoriske symptomer (NMS) påvirker personligheden og levevis både i vågen og sovende tilstand. Ofte har de ramte imidlertid ikke selv viden om sammenhæng imellem deres PS og det non-­‐motoriske symptomkompleks og det bliver således op til de sundhedsfaglige personer at udspørge og orientere herom. Problemstillingerne har tidligere været betydeligt oversete på trods af deres betydning for livskvalitet og sundhedsøkonomien (1,2). Den stigende interesse for NMS synes således velbegrundet, men desværre er der også på dette område mangel på større velkontrollerede, randomiserede undersøgelser og dermed ingen veldokumenterede behandlingstilbud. Men det er dog rimeligt veldokumenteret at en del af disse symptomer specielt søvnforstyrrelserne, smerter relateret til PS, restless legs syndrome og depression i mindre eller ikke-­‐randomiserede undersøgelser er vist at være tæt forbundne med både dopamin mangel og -­‐ behandling, som må antages at spille en ikke ubetydelig rolle i regulationen af disse NMS (3). Der er udviklet en rating skala(NMSS) for NMS (4) (se Appendix 2), som er blevet oversat til dansk og i 2009 under validering i Danmark. NMSS kan 27 anvendes til almen screening af de parkinsonramte. NMS kan nu indtastes i databasen under DANMODIS, hvorfra skemaer ligeledes, hvis ønsket, kan printes (5). Referencer 1. Chaudhury KR, Healy D, Schapira AHV. The non motor symptoms of
Parkinson´s disease. Lancet neurology 2006;5:235-45
2. Hagell P, Nordling S, Reimer J,Grabowski M, Persson U. Ressource use and
cost in a Swedish cohort of patients wtih Parkinson´s disease. Mov Disord
2002;17:1213-20
3. Chaudbury KR and Schapira AHV. Non-motor symptoms of Parkinson’s
disease: dopaminergic pathophysiology and treatment. Lancet Neurol
2009;8:464-474
4. Chaudhury KR, Martinez-Martin P. Quantitation of non-motor symptoms in
Parkinson´s disease. Eur J Neurol 2008;15:2-7
5. Link til Parkinsondatabasen: www.parkinsondatabase.dk
SØVNFORSTYRRELSER Søvnforstyrrelser er et væsentligt ikke-­‐motorisk symptomkompleks ved Parkinsons sygdom (PS) og skønnes at forekomme hos 60-­‐90% af de parkinsonramte. Søvnforstyrrelserne viser sig på to forskellige måder: natlige søvnproblemer (NSP) med især søvnfragmentering og nykturi samt dagtids søvntrang (DS) (1). Normalt har dopaminproducerende neuroner i mesencephalon og glutaminerge projektioner fra nucleus subthalamicus (STN) til basalganglierne, indflydelse på søvn-­‐vågen cyklus (2). Patologien ved PS inkluderer degeneration i centrale søvnregulerende centre, såsom ventrolaterale præoptiske hjerneområder, thalamus, nucleus tractus solitarius (2). Patologien medfører Rem Sleep Behaviour Disorder (RBD) med fravær af den søvninducerede atoni og heraf følgende motorisk uro og traumer på både de ramte selv og deres eventuelle partnere. Den forstyrrede REM-­‐søvn kan debutere før de motoriske symptomer på PS (3). Sygdomsprocesserne ved PS spiller derfor i sig selv en afgørende rolle for udvikling af søvnighed i dagtimerne og af natlige søvnforstyrrelser. Hertil kommer at den dopaminergt virkende medicinering kan inducere søvnighed i dagtimerne og ved forskellige mekanismer medvirke til afbrudt søvn om natten. Forstyrrelserne af nattesøvnen hos PS-­‐patienter har således mange årsager, en oversigt over de vigtigste, mulige ætiologiske faktorer er nedenfor vist skematisk, man skal være opmærksom på at ætiologien ofte kan være multifaktoriel med depression relativt hyppigt repræsenteret blandt disse (4). Forekomsten af søvnforstyrrelser ved PS er belyst i en veldefineret og kontrolleret undersøgelse af 420 patienter med PS sammenholdt med en matchet kontrolgruppe på 150 personer. Her fandtes der DS hos 43% med PS versus 10% i kontrolgruppen og natlige ( NSP) hos 27% med PS versus 9% i kontrolgruppen(5). DS er blevet belyst ved en norsk undersøgelse af 239 med PS og sammenholdt med to grupper kontroller på hver 100 personer som enten havde diabetes mellitus eller var raske. Man fandt at milde symptomer med DS forekommer med stigende alder hos 10% af alle undersøgte, men at excessiv DS 28 forekom hos 15,5% med PS versus kun 4% i kontrolgruppen med diabetes og 1% i den raske gruppe. Yderligere syntes der at være en sammenhæng i mellem varighed af PS og den stigende forekomst af excessiv DS (6) ”Parkinson’s Disease SleepScale (PDSS)” (8) (se Appendix Tabel 12) har til formål at registrere natlige symptomer hos PS-­‐patienter på en semikvantitativ måde (2,3). Undersøgelse af årsagerne til søvnforstyrrelser er vigtig i alle stadier af PS. Årsager til afbrudt nattesøvn og dagsøvnighed PS (1)
Sygdomsrelaterede
Primære Søvnforstyrrelser :
Fragmentering af søvn
Insomni ved nattens start
Livlige drømme
Ændret drømmeindhold
Mareridt
Talen i søvne
Søvngængeri
RBD (Rem Sleep Behaviour Disorder)
Bevægeforstyrrelser:
Akinesi
Tremor
Restless legs
Periodic limb movement of sleep
Vandladningsforstyrrelser :
Nykturi
Nykturi med sekundær postural hypotension
Neuropsykiatriske:
Depression
Hallucinationer
Panik anfald
Medicinrelaterede
Motoriske:
Neuropsykiatriske:
Natlige off-tilfælde
Dyskinesier
Off-periode relateret inkontinens
Hallucinationer
Livlige drømme
Hyperseksualitet
Off-periode panisk anfald
RBD
Akatisi
Referencer 1. Ferreira J, Mestre T, Hewett RM, Coelho MM, Rosa M, Rascol O, Sampaio C.
Therapeutic interventions for sleep disorders in Parkinson’s disease (Protocol).
The Cochrane Collaboration Library 2009; issue 4
2. Chaudhuri KR. Nocturnal symptom complex in PD and its management. In:
Progress in Parkinson’s Disease. Neurology 2003; 61 (suppl 3) S17-S23.
3. Schenck CH, Bundlie SR, Mahowald MW. Delayed emergence of a
Parkinsonian disorder in 38% of 29 older men initially diagnosed with
29 4.
5.
6.
7.
8.
9.
idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder. Neurology
1996;46:388-93
Stacy M. Sleep disorders in Parkinson’s disease, epidemiology and
management. Drugs Aging 2002; 19 (10): 733-739
Verban D, van Rooden SM, Visser M, Marinus J, van Hilten JJ. Nighttime
sleep problems and daytime sleepiness in Parkinson´s disease. Mov Disord
2008;23:35-41
Tandberg E, Larsen JP, Karlsen K. Excessiv daytime sleepiness and sleep
benefit in Parkinson´s disease: a community-based study. Mov Disord
1999;14:922-7
Chaudhuri KR. Pal S, Bridgman K,Trenkwalder C. Achieving 24-hour control
of Parkinson’s disease symptoms; use of objective measures to improve
nocturnal disability. Eur Neurol 2001; 46 (suppl 1):3-10.
Chauduri KR, Pal S,Trenkwalder C, Bridgman K, Schueler P, Agapito C.
Development of a novel scale for assessment of nocturnal disability in
Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70: 28 (Abstract).
Olson EJ, Boeve BF, Silber MH. Rapid eye movement sleep behaviour
disorder: demographic, clinical and laboratory findings in 93cases. Brain
2000;123 (pt 2):331-39.
DEPRESSION Diagnostik af depression er vigtig for at behandle patienten optimalt og sikre livskvaliteten. Depression og demens er hyppige symptomer ved PS, og tidlig behandling af depression ved PS kan bedre livskvaliteten hos patienten. Flertallet af rating skalaer og selvrapporteringsinstrumenter til diagnosticering af depression fokuserer alene på graden af depression, men da depression ved PS ofte har et fluktuerende eller episodisk forløb, er det relevant at fokusere på såvel graden af depression som hyppigheden af de depressive episoder. Major Depression Inventory (MDI) er udviklet specielt til dette formål (se Appendix 1, Tabel 10 )(1). Alternativt kan instrumenter som Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), Beck Depression Inventory (BDI), Geriatrisk Depressionsskala (GDS), eller Hamilton Rating Scale (HAMD-­‐17) anvendes (2). Symptomer Ved depression hos patienter med PS ses ofte symptom overlap. Ikke-­‐
deprimerede PS patienter kan udvise motoriske symptomer og kognitive symptomer, der ligner depressive symptomer, uden at deres stemningsleje er sænket. Omvendt kan reelle depressive symptomer (energiløshed, øget trætbarhed, koncentrationsbesvær, hæmning, søvnforstyrrelser, m.v.) hos PS patienter blive fejltolket som henholdsvis motoriske eller kognitive symptomer. I nyere undersøgelser findes prævalensen af depression ved idiopatisk PS mellem 40 og 50 % (3,4). Depression, angst eller panik kan udgøre præmotoriske symptomer i udviklingen af PS. Depressionsprofilen ved PS er karakteriseret ved symptomer som pessimisme, dysfori, håbløshed, irritabilitet, svigtende motivation, nedsat initiativ og energi, bekymring over helbredet, angst, søvnforstyrrelser, træthed samt 30 koncentrationsbesvær(3). De depressive forestillinger drejer sig ofte om fremtidsudsigterne og kredser om, hvordan sygdommen vil udvikle sig fremover. Derimod er fænomener som urealistisk skyldfølelse, samvittighedskvaler, selvbebrejdelser og depressive vrangforestillinger forholdsvis sjældne. Selvmordstanker forekommer relativt ofte, men selvmordsfrekvensen er ikke øget blandt patienter med PS(5). Uforklarede smertetilstande, oftest muskulære og segmentære på en ekstremitet eller kropshalvdel er fundet associeret også til depression (6), men har formentligt også en motorisk og dermed dopaminerg komponent ved dystone tilstande. Mindst to forskellige typer depression ses ved PS: en periodisk depression der veksler med intervaller, hvor stemningslejet er normalt -­‐ og en form for dysthymi, hvor den depressive forstemning er mere kronisk. Graden af depression er som regel mild til moderat. Svær depression forekommer kun hos en mindre del af patienterne. Tilbagevendende depressioner er oftest af kortere varighed og varierer afhængigt af de somatiske symptomers sværhedsgrad og graden af indskrænkning i patienternes funktionsniveau. Ætiologien bag depression hos PS patienter er kompleks. Det er nærliggende, at opfatte depression som en reaktion på de indskrænkninger i livsudfoldelse, som PS medfører, men det forhold at depressive symptomer kan gå forud for udviklingen af motoriske symptomer tyder på, at primære neurobiologiske mekanismer er involveret. Forstyrrelser i frontallappens og det limbiske systems dopaminerge og noradrenerge aktivitet menes at medføre symptomer som anhedoni, apati, følelse af håbløshed og svigtende selvværd, og ved PET skanning er påvist reduceret optagelse af dopaminerge og noradrenerge tracere(7,8). Forhold som patienternes sociale netværk, præmorbide personlighed og evne til problemløsning antages at have betydning for udviklingen af depression. Derimod er der ikke påvist sikker relation mellem depressive symptomer og patientens alder, alder ved sygdomsdebut, sygdomsvarigheden, fase i sygdomsforløbet eller patientens køn (4,9). Forekomsten af depressive episoder tidligere i livsforløbet udgør en risikofaktor for at udvikle depression efter debut af PS(3). Andre neuropsykologiske/psykiatriske forstyrrelser Angstlidelser i form af generaliseret angst, panikanfald og social fobi forekommer forholdsvis hyppigt hos patienter med PS med en prævalens omkring 30 -­‐ 40 %(10). Angst er ofte associeret med forekomst af depression, men kan også optræde som bivirkning ved behandling med levodopa, i forbindelse med off-­‐
perioder eller som et selvstændigt forekommende symptom. Hos patienter med on/off fænomener ses panikanfald i forbindelse med off-­‐perioden, hvilket formentlig er relateret til faldende dopamin niveau. Maniske episoder menes at forekomme blandt 1 % -­‐ 5 % af patienter med PS, og er dels relateret til behandling med levodopa og dels til forekomst af demens. Episodiske psykotiske symptomer menes at forekomme hos op mod 40 % af PS patienter, som regel i forbindelse med behandling med dopaminagonister eller i forbindelse med demens (12,13). 31 Det dopaminerge dysreguleringssyndrom (se dette senere) ses hos op til 6% i behandling med L-­‐Dopa og dopamin agonister. Andre årsager til de psykotiske symptomer i form af infektion eller metabolisk tilstand skal altid udelukkes. Visuelle hallucinationer kan forekomme som bivirkning til medikamentel behandling, men forekomst af hallucinationer på en stabil medicindosis er hyppigst et tidligt tegn på udvikling af demens (14). Hallucinationerne opstår hyppigst om natten og involverer gerne genkendelige objekter som mennesker eller dyr. Seksuelle forstyrrelser kan forekomme hos patienter med PS -­‐ både i form af nedsat libido og reduceret seksuel aktivitet (11) og i form af øget libido og hyperseksuel adfærd. Hyperseksualitet menes at være udtryk for medicinbivirkninger, især ved behandling med dopamin agonister og levodopa, og rammer især mandlige patienter. Hypersexueladfærd er ligeledes beskrevet efter DBS. Overordnet set er livskvaliteten ofte forringet ved PS. Den forringede livskvalitet hænger især sammen med forekomsten af depression(5), men også de motoriske symptomers sværhedsgrad og forekomsten af kognitive funktionsforstyrrelser påvirker livskvaliteten Referencer 1. Bech P. Wermuth L. Applicability and validity of the Major Depression
Inventory in patients with Parkinson’s disease. Nord J Psychiatry
1998;52:305-309.
2. Bech P. Rating scales for psychopathology, health status and quality of life.
Berlin: Springer; 1993.
3. Wolters EC, Scheltens P, Berendse HW, editors. Mental dysfunction in
Parkinson's disease. Utrecht: Academic Pharmaceutical Productions BV;1999.
4. Tandberg E, Larsen JP, Aarsland D, Cummings JL. The occurrence of
depression in Parkinson’s disease. A community-based study. Arch Neurol
1996,53:175-79.
5. Stenager EN, Wermuth L, Stenager E, Boldsen J. Suicide in patients with
Parkinson's disease. An epidemiological study. Acta Psychiatrica
Scandinavica 1994;90:70-72.
6. Ehrt U,Larsen JP, Aarsland D. Pain and ist relationship to depression in
parkinson’s disease. Am J Geriatr Psychiatry 2009;17:269-275.
7. Cummings JL. Depression and Parkinson's disease: a review. Am.J.Psychiatry
1992;149:443-454.
8. Remy P, Doder M, Lees A, Turjanski N, Brooks D. Depression in Parkinson's
disease: loss of dopamine and noradrenaline innervation in the limbic system.
Brain 2005 Jun;128(Pt 6):1314-22. Epub 2005 Feb 16.
9. Burn DJ. Beyond the iron mask: Towards better recognition and treatment of
depression associated with Parkinson's disease. Mov Disord 2002;17(3):445454.
10. Richard IH, Schiffer RB, Kurlan R. Anxiety and Parkinson's disease. J
Neuropsychiatry Clin Neurosci 1996;8(4):383-392.
32 11. Wermuth L. Parkinsons sygdom og seksualitet. In: Graugaard C, Hertoft P,
Møhl B, editors. Hjerne og seksualitet. Aspekter af teori og klinik.
København: Munksgaard; 1997.
12. Peyser CE, Naimark D, Zuniga R, Jeste DV. Psychoses in Parkinson's
Disease. Semin Clin Neuropsychiatry 1998;3(1):41-50.
13. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P,
Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European
Federation of Neurological Societies; Movement Disorder Society-European
Section. Review of the therapeutic management of PD. Report of a joint task
force of the EFNS and the MDS-ES. Part II: late (complicated) PD. Eur J
Neurol. 2006 Nov;13(11):1186-202. Review.
14. Aarsland D, K Brønnick, U Ehrt, P P De Deyn, S Tekin, M Emre, J L
Cummings Neuropsychiatric symptoms in patients with Parkinson’s disease
and dementia: frequency, profile and associated caregiver stress. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2007;78:36–42
KOGNITIVE FORSTYRRELSER Ved PS ses en bred vifte af kognitive forstyrrelser strækkende sig fra forholdsvis diskrete, afgrænsede kognitive problemer, som forekommer hos en del af patienterne i den tidlige fase af sygdommen. Disse symptomer kan accentueres af mere udbredte kognitive forstyrrelser, der eventuelt bliver så generaliserede i den sene fase af sygdomsforløbet, at de må betegnes som demens. Prævalensen af kognitive forstyrrelser hos nydiagnosticerede patienter med PS er ca. 20% (5). Parallelt til den motoriske træghed synes også at være tale om nedsættelse af tempoet for tænkning og informationsbearbejdning, som bedres når de motoriske symptomer bedres efter medicinindgift. Kognitive funktionsforstyrrelser i den tidlige fase af PS Kognitiv funktion Bemærkning Mentale funktioner forarbejdningstempo Hukommelse Forringet ved komplekse opgaver, men ikke ved simple tempoopgaver Forringet aktiv mobilisering, men relativt intakt passiv Regulering af Forringet præstation ved opgaver, der kræver genkaldelse opmærksomhed og selvstændig, voluntær styring af opmærksomheden Initiativ adfærd Problemer med igangsætning af handlinger (fraset rutine) Sekventering og tidsmæssig rækkefølge Kognitiv fleksibilitet Visuelt-­‐rummelige (”set-­‐shifting”) Forringet på visse områder Sygdomsindsigt ffærdigheder Perseveration Uhæmmet adfærd Forringet Muligvis forringet. Overvejende intakt Sjældent forekommende Sjældent forekommende 33 Fabulering Sjældent forekommende Sproglige færdigheder Intakte (fraset styret ordmobilisering) DEMENS Prævalensen af demens ved PS er 30-­‐80%. Incidens studier viser at ca. 10% af patienter med PS oplever udvikling af demens per år. Demens ved PS udgør 3-­‐
4% af den samlede population af demente (6, 7). Risikoen for at udvikle demens er 4-­‐6 gange forøget ved PS sammenlignet med baggrundsbefolkningen. Risikofaktorer for at udvikle demens ved PS er høj alder, mange års PS og lette kognitive problemer. Motoriske symptomer med postural instabilitet og gang problemer øger ligeledes risikoen for at udvikle demens (3,6,7,8). Ved demens ved PS ses relativt mere udtalte eksekutive forstyrrelser og hyppigt hukommelses-­‐forstyrrelser med svært forringet aktiv genkaldelse men delvis bevaret evne til passiv genkendelse. Desuden ses hyppigt visuo-­‐konstruktive og perceptive forstyrrelser. Derimod er der sjældent påvirkning af sprogfunktioner, praktiske og gnostiske færdigheder i starten af sygdomsforløbet. Visuelle hallucinationer ses hos 35-­‐40% af patienter med demens ved PS i starten af sygdomsforløbet, og bliver ved mere fremskreden sygdom et symptom hos størsteparten af patienterne. Ved middelsvær til svær demens forekommer desuden hyppigt vrangforestillinger. Ligeledes kan hørehallucinationer forekomme (4). Ved demensudvikling få år efter debut af PS kan det være vanskeligt at afgrænse demens ved PS fra diagnosen Demens med lewy Bodies (DLB). Man har derfor vedtaget en arbitrær grænse, hvor udvikling af demens indenfor et år efter debut af parkinsonsymptomer svarer til diagnosen DLB, og ved demens udviklet mere end et år efter debut af parkinsonsymptomer vil der være tale om demens ved PS. Da der er tale om et kontinuum af symptomudvikling vil man ved demensudvikling indenfor de første år af PS tale om Lewy Body Disease (6) Ved demens ved PS viser PET skanning et udtalt cholinerg tab (9). Lewy body patologi er mere udbredt ved demens ved PS, dels subcortikalt og dels i den temporale cortex, men der er ingen sammenhæng mellem de neuropatologiske forandringer og sværhedsgraden af demens ved PS. Ligeledes findes der hyppigt plaques og tangles som ved Alzheimers demens (10). Udredning af demens ved PS Ved vurdering af kognitive problemer/demens anbefales kognitiv screening med Mini-­‐Mental Status Examination (MMSE), urskivetest samt verbal fluency test med opremsning af dyr og S-­‐ord i et minut (11, 12). En neuropsykologisk testning for demens vil inkludere vurdering af det præmorbide begavelsesniveau, tage hensyn til patienternes motoriske vanskeligheder og nedsatte tempo.Som screening kan også anvendes FAB(14), eller Montreal Cognitive Assesment – MoCA -­‐ som i 2010 er blevet anbefalet som 34 screeningsredskab af Movement Disorder Society (15) . En dansk oversættelse kan findes på www.mocatest.org. Ved vurdering af om kognitive forstyrrelser er relateret til PS, vil det især være relevant at fokusere på frontale funktioner som f.eks. arbejdshukommelse, evnen til at danne og fastholde effektive strategier ved problemløsning, begrebsdannelse og evne til abstrakt tænkning, selektiv og delt opmærksomhed, samt styret sproglig produktivitet (“fluency”). For ikke-­‐demente PS patienter vil evnen til genkaldelse af materiale, der kræver selvstændig strukturering, i reglen være markant forringet, hvorimod evnen til genkaldelse af struktureret materiale er relativt intakt (13). Også evnen til passiv genkendelse af det indlærte er relativt intakt ved PS. Der foreligger ikke en international konsensus om anvendelse af et fast batteri af neuropsykologiske tests til vurdering af patienter med PS, men der er formuleret en række anbefalinger. Neuropsykiatriske symptomer kan udredes ved et semistruktureret interview med den pårørende med NPI-­‐skalaen, hvor det ved PS med demens især vil være relevant at spørge om følgende; hallucinationer, vrangforestillinger, depression og apati. Foreligger demens ved PS, er en CT-­‐scanning altid indiceret, bl.a. m.h.p. udelukkelse af frontal tumor eller NPH. Er der mistanke om atypisk Parkinsons sygdom, er MR-­‐scanning indiceret. Tabel Neuropsykologiske tests til vurdering af kognitive funktioner Kognitivt domæne / funktionsområde Eksempler på tests Alment intellektuelt funktionsniveau Mattis Dementia Rating Scale Basal opmærksomhed Talspændvidde (WAIS / WAIS-­‐R) Eksekutive Arbejdshukommelse og Paced Auditory Serial Addition Test Funktioner Mentalt forarbejdningstempo (PASAT) Trail Making Test A og B Symbol Digit Modalities Test (SDMT) Begrebsdannelse og problemløsning Wisconsin Card Sorting Test (WCST) Billedordning (fra WAIS / WAIS-­‐R) 35 Styret sproglig produktivitet (fluency) Styret kategoriel ordmobilisering Styret literal eller fonemisk ordmobilisering Alternerende kategoriel eller literal ordmobilisering Hæmning af interferens Indlæring og hukommelse Stroop test Listeindlæring med selektiv påmindelse Kategorielt cued genkaldelse (CCR) Tekstgengivelse / logisk hukommelse Referencer 1. Richard IH, Schiffer RB, Kurlan R. Anxiety and Parkinson's disease. J
Neuropsychiatry Clin Neurosci 1996;8(4):383-392.
2. Peyser CE, Naimark D, Zuniga R, Jeste DV. Psychoses in Parkinson's
Disease. Semin Clin Neuropsychiatry 1998;3(1):41-50.
3. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P,
Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European
Federation of Neurological Societies; Movement Disorder Society-European
Section. Review of the therapeutic management of PD. Report of a joint task
force of the EFNS and the MDS-ES. Part II: late (complicated) PD. Eur J
Neurol. 2006 Nov;13(11):1186-202. Review.
4. Aarsland D, K Brønnick, U Ehrt, P P De Deyn, S Tekin, M Emre, J L
Cummings Neuropsychiatric symptoms in patients with Parkinson’s disease
and dementia: frequency, profile and associated caregiver stress. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2007;78:36–42
5. Aarsland D, Brønnick K, Larsen JP et al. Cognitive impairment in incident,
untreated Parkinson disease: the Norwegian ParkWest study. Neurology 2009
Mar 31;72(13):1121-6. Epub 2008 Nov 19.
6. Goetz C, Emre M, Dubois B. Parkinson’s Disease Dementia: Definitions,
Guidelines, and Research Perspectives in Diagnosis. Ann Neurol 2008;64
(suppl):S81–S92
7. Aarsland D, Kurz MW. The epidemiology of dementia associated with
Parkinson disease. J Neurol Sci. 2010 Feb 15;289(1-2):18-22
8. Rajput AH, Voll A, Rajput ML et al. Course in Parkinson disease subtypes: A
39-year clinicopathologic study. Neurology 2009 Jul 21;73(3):206-12.
9. Hilker R, Thomas AV, Klein JC, Weisenbach S, Kalbe E, Burghaus L, Jacobs
AH, Herholz K, Heiss WD. Dementia in PD: functional imaging of
cholinergic and dopaminergic pathways. Neurology. 2005 Dec
13;65(11):1716-22.
36 10. Kalaitzakis ME, Pearce RK. The morbid anatomy of dementia in Parkinson's
disease. Acta Neuropathol. 2009 Nov; 118(5):587-98
11. Dubois B, Burn D, Goetz C, Aarsland D, Brown RG, Broe GA, Dickson D,
Duyckaerts C, Cummings J, Gauthier S, Korczyn A, Lees A, Levy R, Litvan I,
Mizuno Y, McKeith IG, Olanow CW, Poewe W, Sampaio C, Tolosa E, Emre
M. Diagnostic procedures for PD dementia: recommendations from the Mov
Disord Society Task Force. Mov Disord. 2007 Dec;22(16):2314-24. Review.
12. Emre M, Aarsland D, Brown R, Burn DJ, Duyckaerts C, Mizuno Y, Broe GA,
Cummings J, Dickson DW, Gauthier S, Goldman J, Goetz C, Korczyn A, Lees
A, Levy R, Litvan I, McKeith I, Olanow W, Poewe W, Quinn N, Sampaio C,
Tolosa E, Dubois B. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with
PD. Mov Disord. 2007 Sep 15;22(12):1689-707; quiz 1837. Review.
13. Pillon B, Boller F, Levy R, Dubois B. Cognitive deficits and dementia in
Parkinson's disease. In: Boller F, Grafman J, editors. Handbook of
Neuropsychology. 2. ed: Elsevier; 2001. p. 311-371.
14. Dubois B, Slachevsky A, Litvan I et al. The FAB. A frontal assessment battery
at bedside. Neurology 2000;55:1621-26.
15. Dalrymple-Alford JC, MacAskill MR, Nakas CT, Livingston L, Graham C,
Crucian GP, Melzer TR, Kirwan J, Keenan R, Wells S, Porter RJ, Watts R,
Anderson TJ. The MoCA: well-suited screen for cognitive impairment in
Parkinson disease. Neurology. 2010 Nov 9;75(19):1717-25.
AUTONOME FORSTYRRELSER Dysfunktion af det autonome nervesystem ses relativt hyppigt hos patienter med Parkinsons sygdom. Gastrointestinale symptomer Forsinket ventrikeltømning : Der foreligger flere studier, der har dokumenteret at patienter med PS har forsinket ventrikeltømning (1,2), sammenlignet med raske kontrolpersoner samt at den dopaminerge behandling af motoriske symptomer spiller en vis rolle, idet levodopa syntes at forsinke tømningen i tidlige stadier, mens efter længere tids behandling og udvikling af motoriske fluktuationer bliver motiliteten dys/hyperkinetisk, hvilket resulterer i uforudsigelig tømning (2). Baggrunden er ukendt, men Levodopa kan ved lavt pH og ved udsættelse for naturligt forekommende decarboxylase blive aktiveret til dopamin som ikke kan absorberes, og som i sig selv forsinker ventrikeltømningen. Uforudsigelig ventrikeltømning kan resultere i uforudsigelig respons på indtagne doser af dopaminerg behandling, såkaldt ”No-­on” og ”Delayed-­on”. Patienterne klager herudover over kvalme og anoreksi samt ofte over refluks symptomer. Der foreligger 3 studier, som har vist signifikant sammenhæng mellem infektion med Helicobacter Pylorii og motoriske fluktuationer, reduceret on tid samt nedsat absorption af levodopa (3,4), samt et studie som viser at eradikation af disse resulterer i mere forudsigeligt respons på behandlingen og større ”areal under kurven” for l-­‐dopa (5). 37 Da infektion med Helicobacter Pylorii er en mulig baggrund for varierende absorption af dopaminerge medikamenter, syntes der være rationale i at behandle infektion med H. Pylorii hos patienter med PS og uforudsigeligt respons på levodopa. Udredning : Ved patienter med uforudsigeligt respons på levodopa behandling bør gastrointestinal udredning med henblik på diagnostik af evt. infektion med H.Pylorii, samt efter samråd med gastroenterologer evt. ved brug af endoskopi og/eller røntgen, alternativt behandling forsøges. Eradikation af Helicobacter Pylorii med omeprazol, amoxicillin og chlarithromyzin i 7 dage er en anerkendt og effektiv behandling for ulcussygdom, og der foreligger 2 dobbeltblindede, placebo-­‐kontrollerede studier af effekten af eradikationsbehandling på serumindholdet af levodopa og kliniske fluktuationer hos patienter med PS. Obstipation : Obstipation er den hyppigste autonome forstyrrelse. Obstipation kan defineres forskelligt, den hyppigst anvendte er afføring mindre end 3 gange ugentligt, men der er store interpersonelle variationer. Andre forfattere holder sig til om patienten rapporterer om hårde, knoldede afføringer og/eller om fornemmelse af inkomplet tømning. Adskillige studier har fastslået, at prævalensen af obstipation blandt parkinson-­‐
patienter er meget høj, mere end 50%, og at denne hyppighed er signifikant højere end hos alders-­‐ og kønsmatchede kontrolpersoner (6). Baggrunden for obstipationen er usikker. Studier har vist tab af dopaminerge neuroner og α-­‐
synuclein positive inklusionslegemer sv.t. Auerbach’s og Meussner’s plexus (7), samt tab af neuroner i den motoriske vagus kerne. Studier har fastslået at obstipation hos PS-­‐patienter kan skyldes både forlænget colon transit tid og defækationsdysfunktion. Fækal inkontinens er beskrevet hos patienter med PS. Udredning : Patienter med PS bør udspørges om obstipationssymptomer og hvorledes patienten selv behandler disse, da det er en hyppig erfaring at patienterne i vid udstrækning er i stand til dette. I fald patienten har betydelige symptomer og/eller har pludselige ændringer i afføringsmønsteret, bør nærmere udredning foretages i samråd med gastroenterologer, enten i form af røntgenundersøgelse eller endoskopi. Vandladningssymptomer. Der er usikkerhed om prævalensen af betydende vandladningsforstyrrelser hos patienter med PS, nyere studier baseret på patienter med diagnose efter moderne kriterier har vist en hyppighed på 27% (8) til ca 40% (9), selvom undersøgelsesmetoder ikke kan direkte sammenlignes. Symptomerne optræder vanligvis efter års behandling (9), men der hersker usikkerhed om symptomerne er associeret stadie og/eller varighed af sygdommen herunder er antiparkinsonmedicins rolle uafklaret. Patienterne klager over hyppige vandladninger og bydende stærk vandladningstrang, samt i tilfælde med dårlig mobilitet, inkontinens (9). Det kan 38 være vanskeligt at skelne alderbetingede symptomer fra gener som har baggrund i Parkinsons sygdom. Tabel 1 beskriver de vigtigste differentialdiagnostiske muligheder. Når patienterne undersøges i urologisk regi med urodynamik (tryk-­‐flow), er det hyppigste fund detrusor overaktivitet hvilket findes hos 45-­‐93% (10), men hypo-­‐ og arefleksi er beskrevet hos kvindelige patienter med PS. Udredning : Patienterne med PS bør udspørges tidligt i forløbet om symptomer. Efter 3 års sygdomsvarighed er der et vist rationale i systematisk udspørgen ved anvendelse af standardiserede spørgeskemaer, som f.eks. Dan-­‐PSS, som findes på det danske råd for prostatasygdommes hjemme side, www.ddrp.dk, samt væske-­‐
vandladningsskema med henblik dokumentation af natlig polyuri som findes sammesteds. Patienter med betydelige symptomer og/eller kontinensproblemer bør henvises til neurourologisk evaluering. Patienter med parkinsonisme bør ikke have foretaget urologisk kirurgi uden detaljeret udredning. Tabel 1 Vandladningssymptomer og differentialdiagnoser
Vandladningssymptomer i forbindelse med PS
• Irritative” symptomer som kan tale for PS-induceret vandladningsforstyrrelser
•
Stærk, bydende vandladningstrang (”urge”, imperiøsitet)
•
Øget hyppighed > 8-10 vandladninger på en dag, længste interval < 3 timer.
•
Nykturi ≥ 3 gange
•
Symptomdebut efter debut af motoriske symptomer.
•
Ingen konkurrerende lidelser i nedre urinveje.
Symptomer som vanligvis ikke er associeret med PS
• Strangurisymptomer (venten, slap stråle, efterdryp)
•
Stress-inkontinens
Symptomer hos patienten med parkinsonisme som rejser mistanke om atypisk
parkinson sygdom (MSA)
• Udtalt (urge-)inkontinens
•
Post-miktionelt residualurin > 100 ml
Seksuel dysfunktion Prævalensen af seksuel dysfunktion hos patienter med PS er formentlig høj. Flere studier har beskrevet hyppigheder mellem 60% og 90%(11), samt at disse hyppigheder er signifikant højere end hos raske kontrolpersoner. Studierne har vist at begge køn har signifikant nedsat libido og samlejefrekvens, sammenlignet med raske kontrolpersoner, ligesom patienter med PS er mindre tilfredse med deres seksualliv, men generne synes hyppigst hos kvinder. Såvel mænd som kvinder synes at have symptomer, men erektil dysfunktion er bedst undersøgt. 39 Det er usikkert om symptomerne korrelerer med sygdomsstadie, varighed, medikamentel behandling eller alder. Hyperseksualitet er bekrevet under behandling med dopaminreceptoragonster (12) og efter dyb hjernestimulation i STN-­‐kernen (13). Udredning : Detaljeret anamneseoptagelse om emnet er nødvendig og patienterne bør i komplicerede tilfælde og/eller ved svigt af simpel behandling henvises til specialafdeling (urologisk/gynækologisk afd.) Kardiovaskulære symptomer Ortostatisme. Udtalt blodtryksfald i stående stilling, kan både skyldes selve sygdommen og den medikamentelle behandling. Definitionen på ortostatisk hypotension er et systolisk blodtryksfald ved skift fra liggende til stående stilling i 3 minutter på 20 mmHg eller mere, eller et fald i det diastoliske blodtryk på 10mmHg eller mere (14). Ortostatisk hypotension er et hyppigt forekommende symptom, især i de senere faser af sygdommen. En undersøgelse fandt at 58,2% havde et blodtryksfald på 20 mm Hg eller mere ved vippeleje undersøgelse, kun 19,8% havde symptomer herpå(15). Der er flere potentielle virkningsmekanismer, og tab af perifere autonome (sympaticus) reflekser spiller en rolle og en del mekanismer kan være relateret til levodopa indtag og disse findes kort beskrevet i Tabel 2 . Symptomerne er mangeartede og kan være vanskelige at få patienten til at beskrive selv ved systematisk udspørgen, og symptomerne er listet i Tabel 3. Udredning : Parakliniske undersøgelser anvendes til at konfirmere et posturalt blodtryksfald, og bør udføres initialt i afdelingen ved en simpel ortostatisk blodtryksmåling, med målinger efter 10 min hvile, ved 0, 1, 2, 3, 5, 7, 10 min efter at patienten rejses op. Yderligere udredning bør foregå ved et speciallaboratorium med vippelejetest, evt med måling af serum-­‐katekolaminer, og evt med provokationstests (16). Patienter med PS og liggende hypertension bør have foretaget blodtryksmåling i stående stilling forud for opstart af medikamentel behandling. Tabel 2 Mulige mekanismer for ortostatisk hypotension •
Progression af sygdommen med involvering af både CNS og PNS: tab af postsynaptiske adrenerge fibre. •
Dopamin-­‐induceret vasodillatation i splanicus og renale kar. •
Dopamin-­‐induceret perifer kardilatation. •
Nedsættelse af renin-­‐produktionen. •
Postsynaptisk adrenerg dysfunktion med dopamin som ”falsk” neurotransmitter. •
Centralt betinget hypertension udløst af dopamins om-­‐ dannelse til 40 adrenalin, med sekundær negativ feedback. Tabel 3 Symptomer på ortostatisk hypotension Cerebral hypoperfusion: • Svimmelhed • Synsforstyrrelser • Sløret syn • Svigtende farvesyn • Skotomer • Tunnelsyn • ”graying out” • ”blacking out” • Bevidsthedstab • Reducerede kognitive funktioner Muskulær hypoperfusion: • Suboccipital og paracervical smerte (”coathangers ache”) • Lænde-­‐ og gluteal smerter Kardial hypoperfusion: • Angina pectoris Renal hypoperfusion
• Oliguri i dagtiden • Natlig polyuri Ikke specifikke klager: • Svaghedsfølelese, træthed • Fald 1. Referencer
2. Pfeiffer RF. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson's disease. Lancet Neurol
2003 Feb;2:107-116.
3. Hardoff R, Sula M, Tamir A, et al. Gastric emptying time and gastric motility
in patients with Parkinson's disease. Mov Disord 2001;16:1041-1047.
41 4. Pierantozzi M, Pietroiusti A, Sancesario G, et al. Reduced L-dopa absorption
and increased clinical fluctuations in Helicobacter pylori-infected Parkinson's
disease patients. Neurol Sci 2001;22:89-91.
5. Lee WY, Yoon WT, Shin HY, Jeon SH, Rhee PL. Helicobacter pylori
infection and motor fluctuations in patients with Parkinson's disease. Mov
Disord 2008 Sep 15;23:1696-1700.
6. Pierantozzi M, Pietroiusti A, Brusa L, et al. Helicobacter pylori eradication
and l-dopa absorption in patients with PD and motor fluctuations. Neurology
2006 Jun 27;66:1824-1829.
7. Winge K, Rasmussen D, Werdelin LM. Constipation in neurological diseases.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003 Jan;74:13-19.
8. Lebouvier T, Chaumette T, Damier P, et al. Pathological lesions in colonic
biopsies during Parkinson's disease. Gut 2008 Dec;57:1741-1743.
9. Araki I, Kuno S. Assessment of voiding dysfunction in Parkinson's disease by
the international prostate symptom score. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2000;68:429-433.
10. Winge K, Skau AM, Stimpel H, Nielsen KK, Werdelin L. Prevalence of
bladder dysfunction in Parkinsons disease. Neurourol Urodyn 2006 Jan
9;25:116-122.
11. Winge K, Fowler CJ. Bladder dysfunction in Parkinsonism: Mechanisms,
prevalence, symptoms, and management. Mov Disord 2006 Jun;21:737-745.
12. Celikel E, Ozel-Kizil ET, Akbostanci MC, Cevik A. Assessment of sexual
dysfunction in patients with Parkinson's disease: a case-control study. Eur J
Neurol 2008 Nov;15:1168-1172.
13. Bostwick JM, Hecksel KA, Stevens SR, Bower JH, Ahlskog JE. Frequency of
new-onset pathologic compulsive gambling or hypersexuality after drug
treatment of idiopathic Parkinson disease. Mayo Clin Proc 2009 Apr;84:310316.
14. Doshi P, Bhargava P. Hypersexuality following subthalamic nucleus
stimulation for Parkinson's disease. Neurol India 2008 Oct;56:474-476.
15. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, pure
autonomic failure, and multiple system atrophy. J Neurol Sci 1996;144:218219.
16. Senard JM, Rai S, Lapeyre-Mestre M, et al. Prevalence of orthostatic
hypotension in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry
1997;63:584-589.
17. Lahrmann H, Cortelli P, Hilz M, Mathias CJ, Struhal W, Tassinari M. EFNS
guidelines on the diagnosis and management of orthostatic hypotension. Eur J
Neurol 2006 Sep;13:930-936.
42 4. BEHANDLING AF IDIOPATISK PARKINSONS SYGDOM FORLØBSFASER En optimal behandlingsindsats ved PS bør starte, allerede når diagnosen stilles. Samtale og recept på medicin er kun begyndelsen. Ideelt har patient og pårørende tidligt behov for kontakt med fagpersoner fra et tværfagligt team med særlig interesse for og viden om denne patientgruppe, så der fra starten kan gives råd og vejledning vedrørende muligheder for selvhjælp, anden hjælp og supplerende behandling. Behovet for tværfaglige kontakter vil være aktuel i perioder resten af sygdomsforløbet (1). Med den nuværende medicinbehandling kan man tale om fire sygdomsfaser: 1) Diagnosen og den første sygdomsfase (1-­‐2 år efter symptomstart) •
•
•
•
•
•
•
Vurdering: Sikring af diagnosen. Bedømmelse af patientens funktionsbesgrænsninger og mulighederne for hjælp. Mål: at bibringe patienten forståelse for sygdommen. Afhjælpe symptomer og krise, formidle accept af diagnosen. Bedømme patientens grad af forståelse. Behandling: lægge en behandlingsplan. Overveje henvisning til teammedlemmer: parkinsonsygeplejerske, fysioterapeut, ergoterapeut, socialrådgiver, diætist. Assistance og rådgivning vedrørende medicinering. Vejledning og råd til patient og ægtefælle om arbejdsforhold, bilkørsel, økonomi. Resultat: effektiv symptomdæmpning og nedsat patientstress. 2) Vedligeholdelsesperioden eller den kompenserede anden fase (”period of grace”) •
•
•
•
•
Mål: symptomlindring, vedligeholdelse af funktioner og selvhjælpsevne, tilskyndelse til normale aktiviteter. Vurdering: undgå unødvendig afhængighed af medicin; opnå tilstrækkelig symptom-­‐dæmpning; undgå bivirkninger; være på vagt overfor komplikationer, fx obstipation, postural hypotension. Behandling: revidere behandlingsplanen; arrangere undervisning af patient /ægtefælle: hjælp og råd vedr. medicinering; overveje henvisning til teammedlemmer (se pkt.1). Bedømme ægtefælles / omsorgspersons behov i dagligdagen.
Resultat: symptomreduktion; bedre medvirken fra patienten; fastholdelse og tilskyndelse til normale aktiviteter. 3) Den komplekse eller dekompenserede tredje fase (fluktuationer og
hyperkinesier)
43 •
•
•
•
•
Mål: symptomlindring, fastholdelse af funktioner og selvhjælp trods fremskreden sygdom; hjælp og ændring af boligen, så dagligdagens aktiviteter optimeres. Revurdering: tiltagende invaliditet og kompleksitet; symptomafhjælpning Behandling: tiltagende kompleksitet vedr. medicineringen og dens bivirkninger. Rådgivning om praktiske problemer og forbyggelse af komplikationer; henvisninger overvejes som ved pkt.1 og desuden evt. til psykolog/psykiater, neurokirurg. Komplikationer: fluktuationer, hyperkinesier; depression, angst, panik, selvhjælpsproblemer; spiseproblemer, dysfagi; nedsat mobilitet, faldtendens; konfusion, hallucinationer. Resultat: bedst mulig symptomkontol; minimering af invaliditeten; samarbejde med patienten. 4) Den palliative fjerde fase •
•
•
•
•
•
Mål: lette symptomerne og belastningerne for patient og pårørende. Afhjælpe ledsagende sygdom; fastholde patientens værdighed og funktion trods fremskreden sygdom; undgå behandlingsrelaterede problemer. Revurdering: symptomkontrol. Behandling: rådgivning vedrørende administration af medicin, gradvis
aftrapning af dopaminerg medicin, smertelindring, sedation.
Rådgivning: psykologisk / psykiatrisk.
Forebyggelse og behandling af komplikationer: urininkontinens, liggesår,
motoriske fluktuationer.
Resultat: fjerne belastninger, bevarelse af værdighed, symptomkontrol.
Registrering af symptomer og sygdomsforløb. Dagbogsskema (se appendix 3). Hos patienten med fremskreden PS veksler symptomerne døgnet igennem i relation til dosernes virkning og ophør af denne. Som redskab for neurologens forsøg på optimering af medicinen er et dagbogsskema med registrerede symptomer fra dagene forud en stor hjælp. Patient, ægtefælle eller omsorgsperson kan om nødvendigt følge patientens symptomer fra time til time dagen / døgnet igennem og notere på skema, hvorpå også doseringstidspunkter er optegnet. Skemaet anvendes ved ambulante kontroller og under hospitalsindlæggelse. Sygdomsgrad og handikap. Den med årene tiltagende sværhedsgrad af PS registreres med de internationalt anvendte scoringsredskaber. H & Y (Hoehn & Yahr stadierne) (2) er en grov skala for sygdomsudviklingen. UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) (3,4) er den universelt hyppigst anvendte skala til samlet registrering af mentalstatus, ADL-­‐funktioner, sygdomstegn, motoriske komplikationer og funktionsevne; H &Y indgår som et led i UPDRS (se appendix1,tabel 8). 44 Vedrørende registrering af kognitive, emotionelle forstyrrelser og demens, se under de pågældende kapitler. Referencer 1. Thomas S, MacMahon D, Henry S. Practical Approach to Quality of Life in
Parkinson’s Disease. J Neurol 1998,245 (suppl. II): S19-S22.
2. Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: Onset, progression, and mortality.
Neurology 1967; 17: 427-42.
3. Fahn S, Elton RL, members of the UPDRS development committee. Unified
Parkinson’s Disease Rating Scale. In: Recent developments in Parkinson’s
disease. Fahn S, Marsden CD, Calne DB (Eds) Florham Park NY. 1987; 15364.
4. Goetz CG, Tilley BC, Skaftman SR, et al. for the Movement Disorders
Society UPDRS Revision Task Force: Movement Disorders SocietySponsored Revision of the Unified Parkinson´s Disease Rating Scale (MDSUPDRS): Scale Presentation and Clinimetric Testing Results. Mov Disord.
2008; 23: 2129-70.
BEHANDLINGSSTRATEGI Når diagnosen Parkinsons sygdom er stillet, melder spørgsmålet sig om hvilken behandling der skal iværksættes og hvornår. Man må diskutere med patienten og afstemme forventningerne til hvilken indflydelse en behandling kan have på dels sygdommens forløb og dels på symptomerne og patientens dagligdag. Den farmakologiske forskning har vedvarende stor interesse i at finde farmaka med indflydelse på det naturlige sygdomsforløb. Endnu har ingen stoffer vist sig at have en neuroprotektiv virkning og dermed stoppe sygdomsudviklingen. Enkelte nye studier tyder på at hastigheden hvormed sygdommen udvikler sig kan forsinkes i de tidlige faser ved tidig behandling med rasagiline (1). Dette indikerer at der kan være en fordel på lang sigt i at starte behandlingen tidligt. Det bedste tidspunkt for start af medicinsk behandling er dog endnu ikke klart defineret, og må derfor bestemmes ud fra patientens ønske om symptomlindring og indflydelsen på livskvalitet. I sygdommens begyndelse vil patienten ofte have et behandlingsfokus på de motoriske symptomer. Senere i forløbet bliver de non-­‐motoriske symptomer ofte mere fremtrædende og kræver større behandlingsopmærksomhed. Symptomerne kan variere meget i sygdomsforløbet og fra patient til patient. Derfor kræves der fra starten en god dialog med patienten når den individuelle behandling skal tilpasses patientens behov. For den enkelte patient vil valg af behandling være et valg mellem forskellige effektive medikamenter og de objektive og subjektive egenskaber der er knyttet til hvert medikament. Af indflydelse på valget kan være medikamenternes indflydelse på symptom kontrol/forebyggelse af motoriske komplikationer, sikkerhed, bivirkninger, 45 praktiske forhold omkring dosering og økonomi over for patientens alder, behov, forventninger, co-­‐morbiditet og erfaringer. God kommunikation og information om behandling til patienten og pårørende er derfor en stor udfordring for den behandlende læge da behandlingen skal være skræddersyet til den enkelte patient. Da der ikke findes nogen forebyggende eller helbredende behandling vil målet for den medicinske behandling af Parkinsons sygdom være, at få størst mulig kontrol over symptomerne med et minimum af bivirkninger så længe som muligt. Valg af medicinsk behandlingsstrategi tager overordnet udgangspunkt i at erstatte den faldende mængde dopaminerge stimulation i striatum som opstår som følge af tabet af dopaminerge neuroner i substantia nigra. Det er ikke muligt at identificere et enkelt førstevalgspræparat til behandling, ved de tidlige symptomer på Parkinsons sygdom. Valg af behandling er derfor afhængig af de kliniske forhold og patientens alder og præferencer efter information om de enkelte stoffers egenskaber. Levodopa, dopamin agonister og MAO-­‐B inhibitorer har alle dokumenteret effekt på de motoriske symptomer ved Parkinsons sygdom og kan alle anvendes som første valg ved start af behandling. Levodopa har generelt størst symptomlindrende effekt, men med signifikant højere risiko for udvikling af motoriske komplikationer i form af dyskinesier inden for de første 5 år. Dopamin agonister og MAO-­‐B inhibitorer har signifikant mindre risiko for udvikling af motoriske komplikationer, men er mindre effektfulde på de motoriske symptomer og har generelt en anden bivirkningsprofil. Dette har medført forskellige holdninger til om det er en fordel at udsætte start af behandling med levodopa for at nedsætte risikoen for komplikationer. Ud fra en rationel langsigtet symptom lindring, vil det dog være en fordel hos den yngre patient under 70 år at starte behandling med en dopaminagonist og hos den ældre med L-­‐Dopa (1,3,4). Antikolinergika, amantadin og beta-­‐blokker er ikke førstevalgs præparater ved start af behandling. Der findes ligeledes ikke dokumentation for at vælge noget specifikt enkelt stof frem for andre i de senere faser af sygdommen, hvor det kan være nødvendig at supplere den igangværende levodopa behandling. Dopamin agonister, COMT-­‐inhibitorer og MAO-­‐B inhibitorer har alle dokumenteret symptomlindrende effekt som supplerende behandling til levodopa. (2) Kun i de meget tidlige sygdomsfaser vil den medicinske behandling kunne eliminere symptomerne, og som sygdommen skrider frem og symptomerne øges vil selv den mest optimale behandling ikke kunne fjerne alle symptomer. 46 Teorien om kontinuerlig dopaminerg stimulation (CDS) udspringer af laboratorie undersøgelser hvor intermitterende eller pulsativ indgivelse af kort virkende dopaminerge stoffer inducerer motoriske komplikationer (fluktuationer og dyskinesier) i dyremodeller mens kontinuerlig administration af samme stoffer via mini pumper ikke gør dette (7). Med erfaring fra disse studier anbefales det generelt at behandle ud fra princippet med CDS således at den medicinske behandling giver patienten en jævn dopamin stimulation gennem døgnet. Generelt anbefales det kun at lave én ændring i den medicinske behandling ad gangen. Symptomatisk behandling skal starte med lavest mulige doser og kun med langsom øgning af dosis, baseret ud fra det kliniske respons og bivirkninger. BEHANDLING AF MOTORISKE SYMPTOMER For at opnå en god symptom lindrende effekt med mindst mulig risiko for udvikling af bivirkninger er det en mulighed at starte behandlingen med en MAO-­‐B inhibitor inden introduktion af en agonist eller levodopa. Der foreligger ikke sammenlignende studier over effekten af agonister og MAO-­‐B inhibitorer men den kliniske praksis viser en mindre effekt af MAO-­‐B inhibitorer end af agonisterne, men med en bedre bivirknings profil. Det kan således være en fordel hos kognitivt intakte patienter, at starte den medicinske behandling for motoriske symptomer i den tidlige fase, hvor symptomerne er lette, med en MAO-­‐B inhibitor og efterfølgende tilføje behandling med en dopamin agonist. På sigt vil der kunne tilføjes levodopa, når behandlingsniveauet kræver det. Hvis symptomerne er markante kan behandlingen med fordel startes med en dopamin agonist hos egnede patienter. Når det ikke længere er muligt at give en tilfredsstillende behandling med agonist som monoterapi kan den suppleres med levodopa. Ved behandling med en kombination af dopamin agonist og levodopa kan det anbefales at holde en så lav levodopa døgn dosis som muligt og et jævn plasmaniveau for ikke at introducere motoriske komplikationer (3). Står valget mellem levodopa i en almindelig formulering og en depotformulering er der ingen evidens for forskel på udvikling af motoriske komplikationer (5). Ligeledes har det ikke vist sig en fordel at starte levodopa behandling i kombination med en COMT inhibitor (entakapone) (6). Tremor kan have variabel respons på levodopa, dopamin agonister og antikolinergika. Når svær funktionshæmmende tremor vedvarer, kan det i specielle tilfælde forsøges at behandle med amantadin eller antikolinerge stoffer. Risikoen for kognitive bivirkninger gør generelt antikolonergika mindre attraktive. Effekten af antikolinerge stoffer kan variere og forskellige antikolinerge stoffer kan prøves. Ved medicinsk refraktær tremor kan kirurgisk behandling med dyb hjernestimulation (DBS) være en mulig behandling. 47 Ved mistanke om atypisk parkinsonisme samt ved den ældre patient (biologisk alder >70-­‐75 år), som har mindre i risiko for at udvikle fluktuationer og lettere udvikler kognitive bivirkninger, vil det være mere rationelt at starte behandling med levodopa. P.g.a. forventet kortere levetid for den ældre patient er det også rimeligt at give den mest effektive behandling i form af levodopa fra starten. Man skal være opmærksom på at antikolinerge stoffer og amantadin kan forstærke en underliggende mental dysfunktion. Ved den kognitivt påvirkede parkinson patient, vil det uafhængig af alder være levodopa som er førstevalg til behandling af de motoriske symptomer. Dette gælder både den nydiagnosticerede patient og patienten med Parkinsons sygdom gennem mange år. Behandlingen vil kunne holdes effektiv og simpel og med færre kognitive bivirkninger ved levodopa monoterapi. Ved patienten med mangeårig Parkinsons sygdom og tiltagende kognitive symptomer, vil der således være behov for en gradvis reduktion i antallet af anti-­‐parkinson præparater og oftest også i døgn dosis. Referencer 1. Olanow CW, Hauser RA, Jankovic J, Langston W, Lang A, Poewe W, Tolosa
E, Stocchi F, Melamed E, Eyal E, Rascol O. A randomized, double-blind,
placebo-controlled, delayed start study to assess rasagiline as a disease
modifying therapy in Parkinson's disease (the ADAGIO study): rationale,
design, and baseline characteristics. Mov Disord. 2008 Nov 15;23(15):2194201.
2. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P,
Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C. Review of the
therapeutic management of Parkinson’s disease. Report of a joint task force of
the EuropeanFederation of Neurological Societies and the Movement Disorder
Society-European Section. Part 1. (uncomplicated) Parkinon’s disease.
European Journal of Neurology 2006,;13:1170-85.
3. Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, DeDeyn PP, Clarke CE, Lang AE. A five
year study of the incidense of dyskinesia in patient with early Parkinson’s
disease who were treated with ropinirole or levodopa. N Engl J Med
2000;342:1484-91
4. Goetz C. UPDRS: Status and recommendations. Mov Disorder 2003;18:738750
5. Dupont E, Andeson A, Boas J, et al.Sustaned releas Madopar HBS compared
with Standard Madopar in the longterm treatment of denovo parkinson
patients. Acta Neurol Scan 1996; 93:14-20.
6. Hauser RA. et al. Double-blind trial of levodopa/carbidopa/entkapone versus
levodopa/carbidopa in early Parkinsons disese. Mov Disord. 2009;24:541-50.
7. Jenner P. Preventing and controlling dyskinesia in Parkinson disease – a view
of current knowledge and future oppertunities. Mov Disord 2008;23 Suppl
3:S585-98.
8. Olanow CW, Obeso JA, Stocchi F, Drug Insight: Continuous dopaminergic
stimulation in the treatment of Parkinson Disease. Nat Clin Pract Nurol
2006;2:382-92.
48 BEHANDLING AF MOTORISKE FLUKTUATIONER Suboptimal respons Efter måneder til år med stabil behandling gennem dagen oplever mange patienter svingninger og kan bemærke at behandlingseffekten aftager efter nogle timer. Den simpleste måde at imødegå problemet er at øge dosis af den dopaminerge behandling. Dosis af dopamin agonister kan øges for at udsætte introduktion af levodopa og forebygge dyskinesier, men med risiko for udvikling af bivirkninger. Tillæg af en MAO-­‐B inhibitor vil være anvendelig da den vil kunne blokere den centrale dopamin metabolisering. Hvis symptomerne ikke kan behandles sufficient med agonist og MAO-­‐B inhibitor kan der startes behandling med levodopa. Insufficient behandling med levodopa kan optimeres med øgning i dosis og antal af doseringerne og/eller tillæg af en COMT-­‐inhibitor (Comtess®, Tasmar®, Stalevo®) til blokering af den perifere levodopa metabolisering (1,2). Referencer 1. Rascol O, Brooks DJ, Melamed E, Oertel W, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E;
LARGO study group. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with
Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct
therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind,
parallel-group trial. Lancet. 2005 Mar 12-18;365(9463):947-54
2. Schapira AHV, Obeso JA, OlanowCW. The place of COMT inhibitors in the
armamentarium of drugs for the treatment of Parkinson's disease. Neurology
2000;55(11 Suppl 4):S65-8; discussion S69-71.
Fluktuationer I starten af 1970erne, allerede godt fem år efter introduktionen af behandling med levodopa, blev det klart, at denne behandling for et flertal af parkinsonpatienter kun havde optimal effekt over et kort åremål (1). Herefter opstod nye problemer for patienterne i form af fluktuationer i det terapeutiske respons, abnorme ufrivillige bevægelser, såkaldte dyskinesier eller hyperkinesier, samt mentale og evt. perifere bivirkninger. Motoriske komplikationer i form af fluktuationer og dyskinesier er et resultat af levodopas korte halveringstid og den pulsatile receptorstimulation samt det progredierende tab af dopaminerge neuroner og dermed nedsat oplagrings-­‐ og bufferkapacitet af den indgivne levodopa (2). Ved fremadskridende sygdom bliver de motoriske fluktuationer og dyskinesier ofte uforudsigelige i relation til dosernes størrelse og doseringstidspunkter. Optimering af den medicinske behandling bliver vanskelig og kirurgisk behandling, apomorfin eller duodopa pumpebehandling bør overvejes (se senere). Når virkningsvarigheden af den enkelte dosis reduceres mærker patienten aftagende virkning inden effekten af næste dosis indtræder, såkaldt ”wearing-­‐
off”. Akinesi om morgenen, inden virkning af første dosis sætter ind, er som regel det første symptom. I denne fase kan akinesi optræde om natten og efterhånden også hypokinesi før hver dosis i dagens løb. Patienten kan opleve tiltagende 49 svingninger, fluktuationer, i løbet af døgnet. I et senere stadium med udtalt mangel på dopaminerge terminaler i striatum optræder hurtige svingninger, ofte i løbet af minutter eller sekunder, såkaldte ”on-­‐off”-­‐svingninger. DA med lang halveringstid evt. med brug af plaster (rotigotin) har dokumenteret effekt gennem natten og bedring af de tidlige morgensymptomer(12). Dyskinesier. ”Peak-­‐dose” dyskinesier begynder at optræde hos 20-­‐50 % af levodopabehandlede og især hos yngre patienter efter godt 5 -­‐8 års behandling. De har karakter af choreatiske ufrivillige bevægelser, der omfatter både aksiale muskler, f.eks. halsmuskler, og ekstremitetsmuskler. De er udtryk for en forudgående for stor levodopadosis (3,4). Behandlingen heraf kan være en udfordring og må sigte på at skabe så stabil en ON-­‐tid uden dyskinesier og minimere OFF tilstand gennem dagen. Behandlingen tager sigte på at skabe så stabil en dopaminerg stimulation som muligt. Nedsættes dosis, vil disse dyskinesier aftage og evt. svinde. Som regel må intervallet imellem doserne samtidig forkortes, idet ”wearing-­‐off”-­‐fænomener ellers vil tiltage, dvs mindre men hyppigere doser af levodopa. Tillæg af en agonist eller COMT eller MAO-­‐B inhibitor kan bedre tilstanden (5,6). Delvis erstatning af levodopa med en agonist kan være virksom. Generelt er disse dyskinesier mere generende for omgivelserne end for patienten. ”Difasiske” dyskinesier kan optræde i samme sygdomsstadium og vil vise sig først i den legemshalvdel, hvor parkinsonsymptomerne først opstod. Som regel begynder de som en dyston vippen eller vriden af den ene fod og får efterhånden større udbredning. Hos nogle parkinson patienter kan difasiske dyskinesier have meget voldsom, nærmest ballistisk karakter med kast af ekstremiteterne. Karakteristisk optræder de som ”start-­‐på-­‐dosis” dystoni ved begyndende dosisvirkning og som ”slut-­‐på-­‐dosis” dystoni ved tegn på begyndende ophør af dosiseffekt. Altså ses difasiske dystonier før og efter et doseringstidspunkt. De er udtryk for en for lav dopaminerg stimulation i striatums dorsolaterale område, der somatotopisk svarer til benets celleområder, hvor dopamindeficit oftest er størst. Sekunder varende fastfrysnings tilfælde ”freezing-­‐episodes” optræder delvis uafhængigt af behandling, men dog oftest i underdoseringsperioder. Behandlingen af difasiske dyskinesier er tillæg af dopaminagonist eller øgning af agonist dosis. En anden mulighed er tillæg af en COMT-­‐hæmmer, eller en forkortning af levodopadosernes interval (5). En anden behandlings mulighed ved fluktuationer og dyskinesier er et tillæg af Amantadin. Behandlingen med Amantadin kan startes med 100 mg/dag og titreret op til 300-­‐400 mg/dag. Udvikling af bivirkninger i form af konfusion eller hallucinationer er dog stor og behandlingen skal undgås ved kognitivt svækkede patienter med demens eller tidligere hallucinationer. (7) For at give den letteste og mest kontinuerlige dopaminerge virkning og med færrest mulige svingninger i plasma niveauet er præparaterne under konstant 50 udvikling. Ropinirol (Requip®) er i 2008 og pramipexol (Sifrol®) i 2009 kommet i tablet depot form, som kun skal gives en gang i døgnet i stedet for flere. Dopaminagonisten rotigotin (Neupro®) blev introduceret i 2007 og anvendes i depotplastre hvor dopamin agonisten rotigotin optages gennem huden fra plastret. Behandlingsprincippet er også her kontinuerlig dopaminerg stimulation (CDS) idet dette giver en konstant tilførsel af dopamin agonist til hjernen døgnet igennem. Behandlingen med Apomorfin (ApoGo®) anvendes til patienter med akut svære svingninger, som ikke kan behandles effektivt med tabletbehandling alene. Apomorfin kan ikke gives i tabletform men kun som væske gennem subkutan injektion. Injektion med pen kan anvendes som redningsterapi ved hyppige svære, uforudsigelige OFF tilstande og responset er hurtigt men kortvarigt (8). Konstant subkutan infusion af dopamin agonisten Apomorfin (ApoGo®) eller intra-­‐ duodenal infusion via en PEG sonde af levodopa (Duodopa®) er vist at reducere både OFF tid og dyskinesier i forhold til peroral behandling. Baggrunden herfor menes at være en mere fysiologisk aktivering af de dopaminerge receptorer (9) Behandling med ApoGo® og Duodopa® er økonomisk meget omkostningstung men giver mulighed for en meget præcis justering af dosis via pumpen og har vist sig at kunne reducere svingningerne i symptomer hos de patienter som er sværest ramt og som ikke kan behandles effektivt på anden måde med tablet behandling (10,11) . Start af disse behandlinger kræver indlæggelse på en neurologisk afdeling med specialist funktion på området. ”Deep Brain Stimulation” er effektivt ved motoriske fluktuationer, dyskinesier og tremor. Parkinson patienter, som ikke kan behandles tilfredsstillende medikamentelt kan som alternativ til pumpebehandling og efter særlige kriterier tilbydes kirurgisk behandling med ”Deep Brain Stimulation” . Dystoni Dystone muskelspændinger og kramper i fingre og tæer og såkaldte dystone smerter forbundet med disse optræder, når dopaminspejlet er lavt, som tilfældet ofte er om natten eller om morgenen eller i dagens løb i forbindelse med regulære off-­‐perioder, hvor parkinsonismen bliver mere udtalt. Tillæg af dopaminagonist eller øgning af dennes dosis kan ofte hjælpe godt, hvis ikke patienten får tendens til mentale bivirkninger eller BT-­‐fald. Man kan da evt. have hjælp af COMT-­‐hæmmer, øgning af levodopa, en dosis Madopar Quick® eller apomorfininjektion i individuelt afpasset dosis (8). Mentale bivirkninger Mentale symptomer som depression eller dysfori vil ofte ledsage off-­‐tilstande. Synsillusioner og -­‐hallucinationer og i særlig udtalte tilfælde psykoser ses ved overdosering. I sene stadier af PS og især hos ældre udløses synshallucinationer ofte meget let, og det kan blive nødvendigt at reducere levodopa eller anden ledsagende medicin kraftigt. Specielt kan det være en fordel at seponere 51 behandling med antikolinergika og MAO-­‐B inhibitor og derefter revidere behovet for agonist og COMT-­‐inhibitor. Ved svær kognitiv reduktion ender patienten ofte med kun at tåle små levodopa doser mod motoriske symptomer eller ikke at tåle behandlingen. Referencer 1. Marsden CD, Parkes JD. ’On-off’ effects in patients with Parkinson’s disease
on chronic levodopa therapy. Lancet I, 1976; 292-6.
2. Levodopa. Mov Disord 2002;17 Suppl 4: S23-S37.
3. Chase TN. The significance of continuous dopaminergic stimulation in the
treatment of Parkinson’s disease. Drugs 1998; 55 (suppl 1): 1-9.
4. Chase TN. Levodopa therapy: Consequenses of non-physiologic replacement
of dopamine. Neurology 1998; 50 (suppl 5): 17-25.
5. Parkin Study Group. Entecapone improved motor fluctuations in levodopatreated Parkinsons disease patients. Ann Neurol 1997;42:747-755.
6. Rascol O, Brooks DJ, Melamed E, Oertel W, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E;
LARGO study group. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with
Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct
therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind,
parallel-group trial. Lancet. 2005 Mar 12-18;365(9463):947-54
7. Pereira da Silva-Junor F, Braga-Neto P,Sueli Monte F, Meireles Sales de
Bruin V, Amantadine reduces the duration of levodopa-induced dysinesias: a
randomized,double, placebo controlled study. Parkinsonism Relat Disord
2005;11:449-52.
8. Factor SA, Brown DL, Molho ES. Subcutaneous apomorphine as a treatment
for intractable pain in Parkinson’s disease. Mov Disord 2000;15:167-169.
9. Stocchi F, Vacca L,Rugieri S,Olanow CW. Intermittent vs continous levodopa
administration in patients with advanced parkinsons disease:a clinical and
pharmacoknetic study. Arch Neurol 2005; 62: 905-910.
10. Nilsson D, Hannssons L, Johansson K, Nystrøm C, Paalzow L, Aquilonius
SM. Long term intraduodenal infusion of a water baed levodopa-carbidopa
dspersion in very advanced Parkinsons disease. Acta Neurol Scan
1998;97:175-183
11. Frankel JP, Lees AJ, Kempster PA, Stern GM. Subcutanneous apomorphine
in the treatment of parkinsons disease. J.Neurol Neurosurg Psychiatry
1990;53:96-101.
12. Trenkwalder C, Kies B, Rudzinska M, Fine J, Nikl J, Honczarenko K,
Dioszeghy P, Hill D, Anderson T, Myllyla V, Kassubek J, Steiger M, Zucconi
M, Tolosa E, Poewe W, Surmann E, Whitesides J, Boroojerdi B, Chaudhuri
KR; the RECOVER Study Group. Rotigotine effects on early morning motor
function and sleep in Parkinson's disease: A double-blind, randomized,
placebo-controlled study. Mov Disord. 2010 Nov 18. Epub.
Motoriske komplikationer ved Levodopa behandling (fluktuationer og dyskinesier) Formålet med nedenævnte vejledning er at opnå en jævn og kontinuerlig dopamin-­‐receptor stimulation ved at bedre levodopas optagelse og transport og 52 stabilisere levodopa plasmakoncentrationen samt at forlænge varigheden af dopamin-­‐receptor stimulationen. Problem Off-­‐dose dystoni, dystone smerter Løsningsmuligheder •
•
•
•
Tidlig morgen akinesi •
•
Natlig akinesi •
•
Postprandial akinesi •
•
•
•
Wearing-­‐off eller slut-­‐på-­‐dosis forværring Uforudsigelige on-­‐off fluktuationer •
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Peak dose dyskinesier •
•
•
•
•
Difasiske dyskinesier •
•
•
•
dopamin agonist
flere levodopa doser med kortere interval
evt. supplerende med MAO-B inhibitor eller COMT
inhibitor
apomorphin injektioner / levodopa infusion/DBS.
(bemærk: specialist behandling)
en sen natdosis levodopa depot
dispergibel levodopa (Madopar Quick®) som 1.
morgendosis.
tillæg af dopamin agonist
natdosis levodopa depot evt. kombineret med
dispergibel levodopa.
dopamin agonist.
levodopa dosis 30 min. før måltid.
reduktion af måltidets proteinmængde kun hvis
fluktuationer.
modvirke ventrikelatoni med domperidon
(Motilium®)
kortere intervaller mellem dosering.
tillæg af COMT-hæmmer.
tillæg af dopamin agonist.
tillæg af MAO-B hæmmer
Evt. DBS/ Levodopa- eller apomorfin infusion
tillæg af domperidon (Motilium®) for at bedre
ventrikelmotiliteten.
øge dosis af dopamin agonist.
flere og mindre levodopadoser.
undgå levodopa depotpræparat.
DBS
apomorphin injektioner eller infusion / levodopa
infusion (bemærk: specialist behandling)
reducere de enkelte levodopadoser og
øge doseringen af dopaminagonist.
tillægge amantadin .
planlægge overgang til højdosis dopamin agonist.
levodopa infusion/ apomorfin infusion/DBS
((bemærk: specialist behandling)
give flere levodopadoser.
øge dosis af dopamin agonist gradvist.
forsøge subcutan apomorfin infusion / levodopa
infusion (bemærk: specialist behandling).
DBS
MEDICIN TIL BEHANDLING AF MOTORISKE SYMPTOMER 1. LEVODOPA 1.1. Indledning 53 Levodopa (LD) er det mest effektive antiparkinsonmiddel. På et eller andet tidspunkt har stort set alle patienter med idiopatisk Parkinsons sygdom (PS) behov for lægemidlet. Flertallet af patienter med idiopatisk Parkinsons sygdom (PS) oplever markant bedring af både de motoriske kardinaltegn, dagligdagsaktiviteter og livskvaliteten (1). Denne symptomlindring kan – om end med varierende intensitet -­‐ ses i alle sygdomsstadier. Sammenlignet med ”prælevodopa-­‐æraen” har LD mindsket patienternes morbiditet og mortalitet. Ikke alle nydiagnosticerede patienter med PS responderer dog på LD-­‐behandling med tydelig bedring af deres motoriske symptomer (2). Især hviletremor, postural instabilitet og mange non-­‐motoriske symptomer kan tit ikke kontrolleres med LD. Tommelfingerreglen, at patienterne, hvis motoriske symptomer overhovedet ikke responderer på høj dosis LD (1200mg/d over 3 måneder), sandsynligvis har en anden sygdom end PS, gælder dog stadig. LD er en neutral aminosyre og det umiddelbare metaboliske forstadie til dopamin. I den tidlige sygdomsfase optages LD i de eksisterende nigrostriatale terminaler, dekarboxyleres til dopamin, som oplagres og frigives i den synaptiske spalte. Da LD -­‐om end med fluktuationer i virkningen -­‐ fortsat er virksom ved avanceret PS -­‐, antages at LD også optages og metaboliseres i nondopaminerge neuroner og gliaceller, som dog ikke kan oplagre og frigive dopamin på en fysiologisk måde. (1,3) Denne pulsatile, ikke fysiologiske stimulering af striatum fører til postsynaptiske, metaboliske og plastiske forandringer, og er muligvis årsagen til motoriske komplikationer, som optræder under kronisk LD behandling. Efter absorption distributeres LD diffust i organismen og nedbrydes af flere enzymsystemer herunder monoamin oxidase B (MAO-­‐B), catechol-­‐O-­‐
methyltransferase (COMT) og L-­‐aminosyre-­‐dekarboxylase (L-­‐AAD). Sidstnævnte enzym findes også i forskellige ekstracerebrale væv og metaboliserer LD hurtigt til dopamin. Dopamin, som dannes udenfor hjernen, kan – i modsætning til LD-­‐ ikke passere blodhjernebarrieren, men giver anledning til ”perifere” bivirkninger f.eks. kvalme, opkastning, ortostatisk blodtryksfald. For at begrænse disse bivirkninger administreres LD i fast kombination med en perifer dekarboxylasehæmmer (benserazid eller carbidopa), som ikke passerer blodhjernebarrieren. Samtidig øges andelen af den indtagne orale LD dosis, der når ind i hjernen, fra ca. 3 % til 10 %. Både absorption i tyndtarmen og passage af blodhjernebarrieren foregår vha. aktive transportmekanismer. LD konkurrerer herved med andre aminosyrer. Samtidig indtagelse af LD og proteinrig kost kan nedsætte biotilgængeligheden af LD. LD standardpræparater skal derfor indtages enten 1 time før eller 2 timer efter proteinholdige måltider. 1.2. Farmakokinetik Såvel carbidopa/LD (fx Sinemet®) og benserazid/LD (fx Madopar®) markedsføres som oral standard-­‐ og depotformulering. Standardformuleringen har en biotilgængelighed på 99 %. Maksimal plasmakoncentration af LD (Cmax) nås ca. 30-­‐60 min efter peroral indtagelse af konventionel LD. Plasmahalveringstiden af LD er ca. 50 minutter. Kombination af LD med enten carbidopa eller benserazid forøger halveringstiden til ca. 1½ time. 54 LD-­‐depotformuleringer opløses langsommere, og de aktive stoffer frigøres og absorberes over 4-­‐6 timer i mave-­‐tarm kanalen. Deres biotilgængelighed i forhold til konventionel LD er ca. 70 %. Ved skift fra standardpræparater bør den samlede levodopa depotdosis derfor øges med ca. 30 (-­‐50) %, for at opnå en lignende effekt. Pga. den forsinkede absorption opnås Cmax først 1½ -­‐ 2½ timer efter oral indgift af depotformulering. Den protraherede intestinale absorption medfører en meget kompleks interaktion mellem LD depot og alimentær tilført protein. Den eksakte timing af medicinindtagelse i forhold til måltiderne er ikke klarlagt. LD/benserazid er desuden markedsført i en opløseligt formulering (Madopar Quick®), som efter opløsning i noget væske absorberes lidt hurtigere i intestinum. Den maksimale plasmakoncentration opnås herved 10-­‐20 min hurtigere i forhold til konventionelle LD præparater. AUC er som ved standardformuleringen. Denne formulering anvendes, når hurtigere indsættende effekt ønskes, fx som startdosis ved akinesi om morgenen. LD/carbidopa i gelform kan ved fremskreden PS administreres via en gastrointestinal sonde (se under DUODOPA® pumpebehandling). Samtidig anvendelse af LD og catechol-­‐O-­‐methyltransferase (COMT) hæmmer kan forøge plasmahalveringstiden af LD yderligere. Med denne kombination forlænges den kliniske respons på den samlede LD dosis med ca.1 time per døgn. Der er i 2003 markedsført et ”triple”-­‐ kombinationspræparat indeholdende LD, carbidopa og entakapon (Stalevo®, se under COMT-­‐hæmmere). 1.3. Klinisk virkning: 1.3.1. Levodopa toksicitet: Ved dopamins oxidative metabolisme dannes frie ilt radikaler, som antages at spille en vigtig rolle i patogenesen ved PS. In vitro virkede LD toksisk på dopaminerge mesencefale neuroner, men ikke på en blandingscellekultur bestående af dopaminerge neuroner og gliaceller. I kliniske studier er der heller ikke fundet holdepunkter for at levodopa virker neurotoksisk. Et internationalt ekspertpanel vurderede derfor for nyligt, at der ikke eksisterer klinisk evidens for at LD er toksisk eller accellererer handikappet ved PS. Hvis indiceret skal LD ordination derfor ikke udskydes (1). 1.3.2. Symptomatisk kontrol af PS: monoterapi Mange studier har vist levodopas gode symptomatiske effekt på kardinalsymptomerne (3). LD standard og LD depotfomulering er ligeværdige med hensyn til symptomlindring og forekomsten af senkomplikationer (4). Baseret på forskellige Level-­‐1 studier og en metanalyse (3,5,6) kan det konkluderes, at LD monoterapi er mere effektiv end monoterapi med dopaminagonisterne ropinirol, pramipexol, cabergolin eller pergolid. Der er til dato ikke publiceret et kontrolleret studie af levodopas relative effektivitet i forhold til rotigotin. 1.3.3. Symptomatisk kontrol af PS: tillægs behandling 55 Selvom supplering af levodopa til patienter med utilstrækkelig virkning af anden parkinsonmedicin er almindelig klinisk praksis for at bedre symptomkontrollen, eksisterer der ikke Level-­‐1 studier vedr. denne strategi (3,6). 1.4. Sikkerhed LD behandling er sikker uden speciel monitorering. Forekomsten af melanomer er større hos patienter med PS, men der er ikke evidens for at LD øger risikoen (7). Kronisk LD behandling er fundet relateret til øget homocystein (HC) plasmakoncentration. Den kliniske betydning heraf kendes endnu ikke. I baggrundsbefolkning er hyperhomocysteinæmi en risikofaktor for cerebralt insult, myokardinfarkt og demens. Zoccolella et al. (8) sammenlignede HC plasmakoncentration hos LD-­‐ behandlede parkinsonpatienter med og uden demens. HC koncentrationer fandtes signifikant højere i demensgruppen, dog blev der ikke fundet sammenhang mellem intensitet/varighed af LD behandling og demensrisiko. Da HC plasmakoncentrationen normaliseres under behandling med folinsyre (2,5 mg/d), B6 vitamin (25 mg/d) og B12 vitamin (1 mg/d), anbefaler nogle eksperter denne substitutionsbehandling. Prospektive studier, der har undersøgt effektiviteten af denne vitaminterapi, mangler. Levodopa bør ikke gives til gravide eller kvinder, der ammer. 1.5. CNS bivirkninger 1.5.1. Depression Depression kan være en del af det kliniske billede ved PS, men er også rapporteret ved behandling med LD. Alle LD-­‐behandlede patienter bør monitoreres for depression med suicidale tendenser. 1.5.2. Psykotiske symptomer LD kan inducere en psykotisk tilstand eller delir med bl.a. mareridt, hallucinationer, vrangforestillinger. Især ældre, kognitiv svækkede patienter eller patienter, der tidligere har haft psykoser, bør behandles med forsigtighed. 1.5.3. Sygeligt impulsstyret adfærd Hos op til 4-­‐6 % af patienter har LD en vanedannende effekt eller medfører andet sygeligt impulsstyret adfærd (9,10). Ved dopamin dysregulationssyndromet tager patienten på eget initiativ flere LD ekstradoser eller insisterer på yderligere øgning af deres LD døgndosis til trods for tydelige symptomer på overdosering og ikke begrundet i de motoriske symptomer. Patienter med denne adfærd modstår tit dosisreduktion, og behandling kan være yderst vanskelig. Ved ”punding” er patienten fascineret af forskellige repetitive, ikke-­‐produktive aktiviteter og ordner eller samler åbenbart meningsløse ting i timevis. Ved ”hobbyism” er patienten sygeligt optaget af forskellige hobbies. LD behandling er også sat i forbindelse med andre impulskontrolforstryrrelser (fx ludomani, hyperseksualitet) som omtales i afsnittet om dopaminagonister. 1.5.4. Somnolens 56 LD behandling kan inducere abnorm søvnighed og meget sjældent forekommende episoder, hvor patienten pludseligt falder i søvn. Patienterne skal informeres om dette, og de bør rådes til at være forsigtige, hvis de fører motorkøretøj eller betjener maskiner. Reduktion, omfordeling af dosis eller seponering af LD bør overvejes. Risikoen for både pludselig indtræden af søvn og sygelig impulsstyret adfærd synes at være mindre ved LD monoterapi i forhold til dopaminagonist monoterapi. 1.6. Perifere bivirkninger Da dopamin også indgår som neurotransmitter udenfor CNS, vil der ved indgift af LD kunne forekomme bivirkninger forårsaget af øget dopamindannelse perifert. Asymptomatisk ortostatisk blodtryksfald er hyppigt. Symptomatisk ortostatisme forekommer især hos patienter med enten et primær lavt ortostatisk BT eller i anden antihypertensiv medicinering. Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning og appetitløshed ses tit, men er pga. toleransudvikling oftest forbigående. 1.7. Doseringsvejledning: Initialt 50 mg levodopa x 3 gange i døgnet, som øges med 50 mg levodopa hver 3.-­‐6. dag til optimal virkning, sædvanligvis 300 mg-­‐800 mg levodopa fordelt på 3-­‐6 daglige doser. Det anbefales generelt, at dosis af levodopa holdes lavest muligt, og at der ikke stiles imod total symptomdæmpning, men imod en funktionsbedring, der tilgodeser patientens daglige behov. Til ældre parkinsonpatienter anbefales lavere initialdoser (50% af ovenstående) og forsigtigere dosisstigning. Dette er særligt vigtigt, hvis der er betydende kognitive forstyrrelser, eller hvis patienten tidligere har haft konfusionstilstand. Udvikler patienten ortostatisk blodtryksfald eller kvalme, optitreres LD langsommere. Ved udtalt kvalme suppleres behandling forbigående med perifer dopaminreceptor antagonist domperidon, indtil patienten har udviklet tolerans overfor bivirkninger. Både jerntabletter og proteiner nedsætter biotilgængelighed af LD og skal derfor indtages på forskudte tidspunkter. Vedr. kontraindikationer, forsigtighedsregler og andre interaktioner henvises til tilsvarende produktresumeer og www.medicin.dk. Referencer 1. Olanow CW, Stern MB, Sethi K. The scientific and clinical basis for the
treatment of Parkinson´s disease. Neurology 2009; 72 (suppl 4): 18-36
2. Hauser RA, Auinger P, Oakes D et al. Levodopa respons in early Parkinson´s
disease. Mov Disord 2009; 24: 2328-36
57 3. Goetz CG, Koller WC, Poewe W, et al. Management of Parkinson´s disease:
an evidence-based review. Movement disorders 2002; 7 (suppl 4)
4. Dupont E, Anderson A, Boas J, et al. Sustained release Madopar HBS
compared with standard Madopar in the long-term treatment of de novo
parkinsonian patients. Acta Neurol Scand 1996; 93: 14-20
5. Stowe RL, Ives NJ, Clarke C, et al. Dopamine agonist therapy in early
Parkinson´s disease. 2008; Cochrane Database Syst Rev; 2: CD006564
6. Goetz CG, Poewe W, Rascol O, et al. Evidence- based medical review update:
pharmacological and surgical treatments of Parkinson´s disease: 2001-2004.
Mov Disord. 2005; 20: 523-39
7. Ferreira JJ, Neutel D, Mestre T et al. Skin cancer and Parkinson´s disease.
Mov Disord 2009; 25: 139-148
8. Zoccolella S, Dell´Aquila C, Abruzzese G, et al. Hyperhomocysteinemia in
levodopa-treated patients with Parkinson´s disease dementia. Mov Disord
2009; 24: 1028-33
9. Evans AH, Katzenschlager R, Paviour D, et al. Punding in Parkinson´s
disease: its relation to the dopamine dysregulation syndrome. Mov Disord
2004; 19:397-405
10. Weintraub D, Koester J, Potenza MN et al. Impulse control disorders in
Parkinson´s disease: a cross-sectional study of 3090 patients. Arch Neurol
2010; 67: 589-595
2. DOPAMINAGONISTER (DA) 2.1. Indledning DA stimulerer direkte og uden forudgående enzymatisk metabolisering de præ-­‐ og postsynaptiske dopaminreceptorer. De er virksomme i monoterapi eller i kombination med levodopa (LD) og andre antiparkinsonmidler både i tidlige og fremskredne sygdomsstadier. I hjernen findes 5 forskellige dopaminreceptortyper (D1-­‐5). Dopaminagonisternes symptomlindrende effekt korrelerer med deres biologiske aktivitet på D2 og i mindre grad D3 og D1 receptorerne. Sammenlignet med levodopa/dopamin har de orale DA en ufuldstændig dopaminreceptor profil. Desuden kan de påvirke andre, ikke-­‐dopaminerge (fx serotonerge, noradrenerge) receptorer. Den kliniske betydning heraf er stadig uafklaret. De markedsførte DA inddeles i •
•
ergolin-deriverede (bromocriptin, cabergolin, pergolid) og
ikke ergolin-deriverede præparater (apomorfin, pramipexol, ropinirol,
rotigotine).
DA har teoretiske fordele overfor LD: •
De fleste DA (undtaget apomorfin) har i forhold til LD en længere
plasmhalveringstid. Dette medførende en mere stabil receptorstimulering,
58 hvilket mindsker risikoen for udvikling af senkomplikationer i form af
fluktuationer og dyskinesier.
• Dopaminagonisternes virkning forudsætter ikke en forudgående enzymatisk
metabolisering.
• Deres enterale absorption og efterfølgende passage gennem
blodhjernebarrieren er uafhængig af specifikke transportmekanismer.
• DA interagerer ikke med konkurrerende aminosyrer i maden eller blodet, og
de kan tages uden hensynstagen til fødeindtagelse.
• Dopaminagonisternes metabolisme foregår uden produktion af frie radikaler.
• Flere randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg (inkl. åbne
studieforlængelser) og metaanalyser (3,5,6) har trods forskelle i studiedesign,
primære endepunkter og definitionskriterier for senkomplikationer vist
bemærkelsesværdigt lignende resultater.
DA er fundet effektive både i tidlig og sen sygdomsfase. Hos de novo patienter lindrede DA enten som monoterapi eller som supplement til LD de motoriske kardinaltegn og forbedrede livskvaliteten. Ved avanceret sygdom mindskede adjuverende behandling med DA de motoriske senkomplikationer (fx reduktion af den daglige off-­‐tid) og forbedrede dagligdagsaktiviteter signifikant bedre end placebo. Samtidig kunne den eksisterende LD døgndosis reduceres med 20-­‐30 %. Generelt var DA dog mindre effektive end LD, og hos flertallet af de novo patienter var DA monoterapi kun tilfredsstillende virksomme i 2-­‐5 år. Initialbehandling med DA var i forhold til LD monoterapi associeret med en signifikant reduceret incidens af motoriske komplikationer. Denne højere incidens af senkomplikationer (overvejende milde fluktuationer og/eller dyskinesier) under initial behandling med LD er påvist for de første 4-­‐10 års behandling, men påvirkede dog ikke patienternes langtidsoutcome. Efter 10-­‐14 år fandtes ingen signifikant forskel på livskvaliteten, dagligt aktivitetsniveau, handikap og forekomsten af alvorlige dyskinesier mellem patienterne, der enten fik DA eller LD som initialbehandling (11-­‐13). DA forårsager signifikant hyppigere end LD hallucinationer, crurale ødemer (5), søvnighed og søvnattakker (14) og impuls kontrolforstyrrelser (10). Signifikant flere patienter stoppede DA-­‐behandling pga. disse non-­‐motoriske bivirkninger (6). Både dopaminagonisternes virkning og bivirkninger er dosisafhængige. Især hos ældre, kognitivt svækkede eller multimorbide patienter kan DA pga. bivirkninger ofte ikke optitreres til virksomme doser. Om DA har en neuroprotektiv effekt er fortsat genstand for diskussion. I skrivende stund foreligger der ingen studier, der med sikkerhed viser, at DA behandling bremser sygdomsudviklingen i en klinisk betydningsfuld størrelsesorden. 2.2. Ergotderiverede DA Pga. risikoen for inflammatorisk-­‐fibrotiske bivirkninger (se under ”sikkerhed”) anvendes ergotderiverede DA stort set ikke længere til behandling af PS. Patienter i behandling med ergot DA bør tilbydes skift til behandling med non-­‐
ergotderiveret DA. 59 2.3. Non ergotderiverede dopaminreceptoragonister Gruppen inkluderer to orale agonister (pramipexol og ropinirol), en plasterapplikation (rotigotin) samt apomorfin, som pga. udtalt første passage mekanisme bør administreres subkutant og omtales separat i et andet kapitel. Såvel pramipexol, ropinirol og rotigotin er godkendt til behandling af PS i tidlig og fremskreden fase. 2.3.1. Ropinirol Ropinirol er markedsført som standard-­‐ og depotformulering. Deres biotilgængelighed er identiske. Derfor kan patienter, der allerede er i behandling med ropinirol standard 3 gange dagligt, fra dag til dag skifte lige over på den samme daglige dosis af ropinirol depot. Depottabletterne er fremstillet således, at det aktive stof frigives i tarmen i løbet af døgnet. Behandlingsmuligheden med kun én dagsdosis er attraktiv især for de novo patienter. Effektiviteten af standard-­‐ og depotformuleringen er lige (15). 2.3.2. Pramipexol Pramipexol er også markedsført både i standardformulering, der skal tages 3 gange daglig, og depotformulering, som blot skal gives én gang i døgnet. Deres effektivitet og ækvipotensdoser formodes lige, hvilket giver mulighed for at erstatte standard-­‐ med depotformuleringer med samme døgndosis fra den ene dag til den anden. I et enkelt studie fandtes pramipexols tremordæmpende effekt hos patienter med ellers terapirefraktær parkinsontremor signifikant større end placebos (6). Der foreligger ingen studier, der direkte sammenlignede effektiviteten af monoterapi med enten pramipexol eller ropinirol. Baseret på den kliniske erfaring er begge præparater lige virksomme, og deres bivirkningsprofil og – frekvens er stort set det samme. 2.3.3. Rotigotin Rotigotin er markedsført i depotplasterformulering, som frigiver virkestoffet kontinuerligt over 24 timer. Plastret bør efter et døgn erstattes af et nyt plaster. Steady state plasmakoncentrationer opnås efter 1-­‐2 døgn. Denne transdermale administration kan være en fordel i situationer, hvor patienter ikke kan tage medicin per os (fx ved dysfagi eller perioperativt). Plastret skal opbevares i køleskabet. Kraftig varmeeksposition (fx saunabesøg, kraftigt sollys) øger absorptionen og bør undgås. Da kun halvdelen af rotigotinmængden absorberes i løbet af et døgn, indeholder brugte plastre stadig aktivt stof og bør returneres til apoteket. Plastrets ydre lag indeholder aluminium, og derfor bør plastret fjernes før kardioversion eller MR-­‐skanning (risiko for hudforbrænding). Der foreligger 2 studier, der har undersøgt rotigotins symptomdæmpende effekt i forhold til hhv. ropinirol og pramipexol. I tidlig sygdomsfase (7) fandtes rotigotin (8 mg/24t) mindre effektiv end ropinirol standard (14 mg/24t). Dette er formentlig betinget af forskellige ækvipotente doser. Hos patienter med avanceret sygdom fandt man add-­‐on behandling med rotigotin og pramipexol 60 lige virksomme (8). Et nyligt studie har vis effekt gennem hele døgnet med sekundær effekt på non-­‐motoriske symptomer (12). Lokale hudirritationer (erytem, pruritus) af varierende intensitet ses hos op til 44 % af patienter, men fører kun hos ca. 5 % til seponering af lægemidlet. Ellers er rotigotins bivirkningsprofil ikke væsentlig forskellig fra de øvrige non ergotderiverede DA. For at mindske risikoen for lokale hudreaktioner bør plastret placeres dagligt på en ny kropsregion (fx skuldre, abdomen, lår). 2.4. Sikkerhed De ergotderiverede DA har længe været kendt for sjældent at udløse Raynauds fænomen, vasospasmer, erythromelalgia (smertefuld fokal erytem, ofte på benene) og inflammatorisk-­‐fibrotiske reaktioner såsom pleuropulmonal og retroperitoneal fibrose. Flere populationsstudier har siden 2004 afsløret en øget incidens af hjerteklapfibrose ved kronisk behandling med pergolid eller cabergolin (19). Kardial valvulær fibrose blev fundet hos op til 30 % af patienterne, og sværhedsgraden korrelerede med den kumulerede dosis. Ergotderiverede DA betragtes i dag som reservemedicin, hvis ordination er forbeholdt lægerne med specifik ekspertise. Er patienten i behandling med ergotderiveret DA anbefales årlig kontrol med ekko-­‐kardiografi og hurtig udredning ved lungesymptomer. Andre bivirkninger Behandling med non ergot DA nødvendiggør ikke regelmæssige parakliniske kontrolundersøgelser. De hyppigste bivirkninger er relateret til dopaminagonisternes farmakodynamiske profil. Kvalme eller opkastning som tegn på perifer dopaminerg stimulering ses tit i begyndelsen af behandling, men fortager sig som regel i løbet af få uger, selvom behandlingen fortsætter. Andre perifere bivirkninger, som er fælles for DA, er obstipation, ødemer af fødder/ crurae og ortostatisk hypotension (især ved samtidig administration af andet blodtrykssænkende medicin). Ved behandlingstart anbefales blodtrykskontrol i både liggende og stående stilling. Hos patienter med enten symptomatisk ortostatisk blodtryksfald eller systolisk blodtryk under 100 mmHg skal DA behandling udsættes, indtil blodtrykket atter er stabilt. Som tegn på central dopaminerg stimulering kan der optræde motoriske senkomplikationer (dyskinesier, fluktuationer i virkning), hovedpine, vægtøgning, mareridt, illusioner, hallucinationer, psykose inkl. vrangforestillinger, træthed, hypersomnolens og impulskontrol forstyrrelser. Neuropsykiatriske bivirkninger såsom syner eller regelret psykose ses hyppigere ved DA end LD behandling, og risikoen er større hos ældre og/eller kognitiv svækkede patienter. Patienter med demens skal derfor ikke behandles med DA. Sygelig impulsstyret adfærd eller tvangshandlinger, herunder overdrevent indkøbsmønster, ludomani, hyperseksualitet eller tvangspræget spisning er rapporteret hos op til 13 % af patienter, der modtager dopaminerg behandling (10). Patienterne taler som regel ikke spontant om disse adfærdsforstyrrelser, 61 før de bliver direkte adspurgt. Behandlingen med DA øger risikoen for impulskontrolforstyrrelser med faktor 2-­‐3,5 i forhold til LD monoterapi. Op til 17 % af patienter i behandling med DA havde sygelig impulsstyret adfærd under en eller anden form. Risikoen er desuden større hos yngre eller ugifte patienter, kombinationsbehandling med LD og DA, og tidligere impulskontrolforstyrrelser i patientens eller familiens anamnese. Uhæmmet shopping eller spisning fandtes hyppigere hos kvinder med PS, og hypersexualitet hyppigere blandt mandlige parkinsonpatienter. Inden ordination af dopaminerg medicin bør patienten og pårørende gøres opmærksomme på at adfærdsmønster kan ændre sig. Bivirkningen er generelt reversibel efter dosisreduktion eller behandlingsophør. Tilfælde, hvor parkinsonpatienter under bilkørsel pludseligt faldt i søvn, blev først rapporteret ved behandling med pramipexol eller ropinirol. Senere blev excessiv dagtræthed og uventede, nogle gange uvarslede episoder med pludselig indsættende søvn også beskrevet ved behandling med de andre DA og ved LD monoterapi. Disse bivirkninger kan observeres hos 4-­‐7 % af patienterne, der tager dopaminerg medicin. Risikoen synes at være større ved behandling med DA end LD. Hypersomnolens er et mulifaktorielt betinget fænomen. Bortset fra behandling med dopaminerg medicin spiller andre risikofaktorer (patientalder, længere sygdomsvarighed, kombination af flere antiparkinsonmidler, hurtig dosisøgning, natlige søvnforstyrrelser) en væsentlig rolle. Ved ordination af dopaminerg medicin (dvs. DA, LD) bør patienten løbende udspørges om og advares mod abnorm søvntendens. Det anbefales at patienten undlader at føre motorkøretøj og betjene potentiel farlige maskiner i optrapningsfasen eller ved dosisøgning. Patienter, der har oplevet abnorm søvnighed eller episoder, hvor de pludseligt faldt i søvn, bør ikke føre motorkøretøj eller betjene maskiner, så længe problemet består. Da patienten ikke udvikler tolerans overfor hypersomnolens, bør dosis i givet fald reduceres eller behandlingen seponeres. Milde synsforstyrrelser (fx sløret syn og nedsat synsskarphed) er ikke sjældent, og under behandlingen med pramipexol anbefales oftalmologisk kontrol hvis disse symptomer opstår. 2.6. Doseringsvejledning Generelt indledes behandling med en lav dosis, som i overensstemmelse med klinisk effekt og tolerabilitet optitreres langsomt (over flere uger) til den laveste vedligeholdelsesdosis, der sikrer patienten en tilfredsstillende livsførelse. Den samlede døgndosis af pramipexol eller ropinirol (som standardformulering) bør være ligeligt fordelt på 3 doser. Derimod tages den samlede døgndosis af ropinirol eller pramipexol som depotformulering på én gang og på samme tidspunkt hver dag. Rotigotin plastret bør efter 24 timer erstattes af et nyt plaster på et andet applikationssted. Medicincompliance for antiparkinsonmedicin, der kun administreres én gang daglig, synes at være større. Ligesom ved LD behandling er det væsentligt ikke at underdosere patienten. Hvis ikke patienten allerede responderer sufficient på mindre doser, bør der hos 62 de novo patienter tilstræbes en foreløbig vedligeholdelsesdøgndosis på 2,1-­‐3,15 mg for pramipexol, på 9-­‐16 mg for ropinirol og på 8 mg for rotigotin (jf. tabel 1). Den endelige vedligeholdelsesdosis og optitreringshastighed afhænger af behandlingens effektivitet og evt. bivirkninger. DA bør anvendes med særlig forsigtighed til patienter med ortostatisk hypotension, til patienter med tidligere psykotiske episoder og til ældre patienter. Ved bivirkninger bør optrapningstempoet nedsættes eller lægemidlet atter seponeres. Når DA administreres som tillægsbehandling til LD, kan dosis heraf som regel efter nogen tid reduceres gradvist, afhængigt af det kliniske respons. Pludselig ophør af dopaminerg medicin kan føre til udvikling af neuroleptisk malignt syndrom. Eventuel udtrapning af DA eller LD bør foregå gradvist over en periode på 1-­‐2 uger. Vedr. specifikke kontraindikationer, forsigtighedsregler og interaktioner henvises til præparaternes produktresuméer og titreringsskema for dopaminagonister sw www.medicin.dk. Skift fra en dopamin-­‐agonist til en anden: se www.medicin.dk Referencer 1. Hauser RA, Rascol O, Korzcyn AD, et al. 10-year follow-up of Parkinon´s
disease patients randomized to initial therapy with ropinirole or levodopa.
Mov Disord. 2007; 22: 2409-17
2. Katzenschlager R; Head J, Schrag A, et al. Fourteen-year final report of
randomized PDRG-UK trial comparing three initial treatments in PD.
Neurology 2008; 71: 474-80
3. PSG CALM Cohort Investigators. Long-term effect of initiating pramipexole
vs levodopa in early Parkinson´s disease. Arch Neurol 2010; 66: 563-570
4. Paus S, Brecht HM, Koster J, et al. Sleep attacks, daytime sleepiness, and
dopamine agonists in Parkinson´s disease. Mov Disord 2003; 18: 659-67
5. Stocchi F, Hersh BP, Scott BL, et al. Ropinirole 24-hour prolonged release
and ropinirole immediate release in early Parkinson´s disease: a randomized,
double-blind, non-inferiority crossover study. Curr Med Res Opin 2008; 24:
2883-95
6. Pogarell O, Gasser T, van Hilten JJ, et al. Pramipexole in patients with
Parkinson´s disease and marked drugresistant tremor: a randomised, doubleblind, placebo controlled multicentre study. J Neur Neurosurg Psych. 2002;
72: 713-720
7. Giladi N, Boroojerdi B, Korczyn AD, et al. Rotigotine transdermal patch in
early Parkinson´s disease: a randomized, double-blind, controlled study versus
placebo and ropinirole. Mov Disord. 2007; 22: 2398-404
8. Poewe WH, Rascol O, Quinn N, et al. Efficacy of pramipexole and
transdermal rotigotine in advanced Parkinson´s disease: a double-blind,
double-dummy, randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2007; 6: 513-520
9. Antonini A, Poewe W. Fibrotic heart-valve reactions to dopamine-agonist
treatment in Parkinson´s disease. Lancet Neurol 2007; 6: 826-9
63 10. LeWitt PA, Boroojerdi B, MacMahon D, et al. Overnigt switch from oral
dopaminergic agonists to transdermal rotigotine patch in subjects with
Parkinson disease. Clin Neuropharmacol 2007; 30: 256-65
11. Grosset KJ, Grosset DG. Letter to the editor. Clinical terapeutics 2006; 28:
1063-4
12. Trenkwalder C, Kies B, Rudzinska M, Fine J, Nikl J, Honczarenko K,
Dioszeghy P, Hill D, Anderson T, Myllyla V, Kassubek J, Steiger M, Zucconi
M, Tolosa E, Poewe W, Surmann E, Whitesides J, Boroojerdi B, Chaudhuri
KR; the RECOVER Study Group. Rotigotine effects on early morning motor
function and sleep in Parkinson's disease: A double-blind, randomized,
placebo-controlled study. Mov Disord. 2010 Nov 18. Epub
3. ANTIKOLINERGIKA Antikolinergika er de eneste effektive midler ved neuroleptika induceret ekstrapyramidale bivirkninger. Præparaterne anvendes nu sjældent ved idiopatisk Parkinson's sygdom primært pga. de psykiske bivirkninger i form af konfusion og hukommelsesproblemer. Præparaterne har især god tremor dæmpende effekt og anvendes i sjældne tilfælde til behandling af tremor hos yngre parkinsonpatienter evt. i kombination med levodopa. Hertil ændrer stoffet den endogene dopaminmetabolisme. Atropin anvendes i små doser under tungen til behandling af spytflåd og tolterodin samt trospiumchlorid, darifenacin og solifenacin og andre som har en relativ specifik virkning på blæren, anvendes til behandling af pollakisuri hos parkinsonpatienter efter forudgående neurourologisk undersøgelse. 4. AMANTADIN Et antiviralt middel som empirisk også er fundet virksom i parkinson behandlingen. Man ved nu, at amantadin har en vis antiglutaminerg virkning, hvilket kan være forklaringen på præparatets antiparkinsonistiske virkning (jvf. afsnittet om det indirekte projektionssystem, en af de fremtrædende ændringer ved idiopatisk Parkinson's sygdom er øget aktivitet i glutaminerge neuroner i nucleus subthalamicus). Stoffet absorberes godt fra mavetarmkanalen, plasmakoncentrationen er maksimal efter 2-­‐4 timer, plasmahalveringstiden er 14-­‐16 timer og stoffet udskilles uomdannet gennem nyrerne. Præparatet kan anvendes alene eller sammen med levodopa og dopaminagonister. Effekten er ofte kortvarig, uger til måneder. Amantadin kan forsøges som behandling til patienter med atypisk parkinson sygdom, hvor levodopa ofte har kortvarig eller ingen virkning på parkinsonsymptomerne. Bivirkninger kan ses i form af dårlig nattesøvn, hvorfor amantadin ikke bør gives senere end kl. 16. Hos disponerede kan udløses hallucinationer og evt. psykoser. Livido reticularis evt. sammen med ankel og ben ødemer observeres ofte. I sjældne tilfælde ses forstyrrelser af den cardielle overledning. 64 5. MAO-­‐B HÆMMERE (monoamino oxidase) Når dopamin har udøvet sin funktion i den synaptiske spalte genoptages dopamin i det præsynaptiske neuron via dopamin transporter molekylet (DAT), som er lokaliseret i den præsynaptike cellemembranen, eller dopamin nedbrydes ekstracellulært af catekol-­‐O-­‐metyl-­‐transferase (COMT). Intracellulært nedbrydes dopamin fortrinsvis af monoaminoxidase B (MAO-­‐B). Serotonin, noradrenalin og adrenalin nedbrydes fortrinsvis af monoaminoxidase A og koncentrationen af disse påvirkes derfor sædvanligvis ikke ved behandling med en MAO-­‐B inhibitor, hvorved farlig hypertension undgås. Selegilin og rasagilin er selektive MAO-­‐B hæmmere og vil derfor øge kon-­‐
centrationen af dopamin perifert og centralt. Stoffernes symptomatiske effekt er begrænset, men man kan behandle nydiagnosticerede patienter med et af præparaterne i monoterapi. For selegilin er det vist, at man derved kan udskyde tidspunktet for behandlingsstart med levodopa, og rasagilin er vist at have en mulig sygdomsmodificerende effekt. Selegilin blev tidligere anvendt i stor udstrækning i forventning om, at præparatet kunne forsinke sygdomsudviklingen. Men udskydelse af behandlingsstart med levodopa kan lige såvel skyldes præparatets symptoma-­‐
tiske effekt som en progressionsmodificerende effekt. For rasagilin er det nylig vist, at ved forsinket start vil man ikke kunne opnå samme effekt som ved start af behandling 6 måneder tidligere. Men selvom forskellen er statistisk signifikant, er det usikkert om den er klinisk betydningsfuld. Præparaterne kan også anvendes i kombination med levodopa men selegilin undgås i kombination med serotonin reuptake hæmmere og tricykliske anti-­‐
depressiva, idet der er rapporteret om få tilfælde med serotonin-­‐syndromet. Samtidig behandling med rasagilin og visse antidepressiva herunder serotonin reuptake hæmmere bør også undgås. En del parkinsonpatienter er pga. depression i behandling med serotonin reuptake hæmmere eller tricykliske antidepressiva. 6. COMT HÆMMERE (catechol-­‐O-­‐metyltransferase) Medens dopamin agonister kan anvendes både i monoterapi og sammen med levodopa har catekol-­‐o-­‐metyltransferase (COMT) hæmmere kun virkning, når de administreres sammen med levodopa præparater. Tolkapon hæmmer COMT både perifert og i hjernen, medens entakapon kun hæmmer COMT perifert. Begge præparater øger biotilgængeligheden af levodopa og forlænger det kliniske respons på en dosis af levodopa. Dette skyldes en nedsættelse af clearence af levodopa. Sammenfattende anbefales præparaterne kun ved fremskreden sygdom med wearing-­‐off og on-­‐off fluktuationer, hvor reduktion af disse ikke kan opnås ved agonistbehandling. Behandling med tolkapon og formentlig også entakapon kræver en ca. 30% reduktion af levodopa dosis fra behandlingens start. Tolkcapon administreres 3 x daglig. Entakapon gives sammen med hver levodopa dosis max. 10 gange i døgnet. 65 Bivirkninger er kvalme, mavesmerter og diarré samt hyperkinesier. Urinen farves orangegul. Der foreligger to rapporter om letal toksisk hepatit i forbindelse med tolkapon behandling og svigtende leverenzymmonitorering. Der kræves i Danmark at entakapon først prøves, og er effekten utilstrækkelig kan tolkapon herefter anvendes under monitorering af leverenzymer. Bør ikke anvendes til gravide eller ved amning. Referencer 1. Olanow CW, Stern MB, Sethi K. The scientific and clinical basis for the
treatment of Parkinson disease. Neurology 2009;72 suppl 4:S1-S136.
2. Task force commissioned by Movement Disorder Society. Management of
Parkinson’s Disease: An Evidence-Based Review. Mov Disord 2002 (suppl
4); S23-S37.
7. APOMORFIN Allerede i 1951(1) blev apomorfin kendt for sin markante effekt på motoriske symptomerne ved Parkinson’s sygdom. På grund af en udtalt first pass effekt med nedbrydning i leveren, kunne det imidlertid ikke administreres peroralt. Indgift gav endvidere anledning til svære perifere dopaminerge bivirkninger som kvalme og postural hypotension(2). Da den perifere dopaminblokker, domperidon, blev introduceret i 1979, åbnede det mulighed for at give apomorfin som infusion og subkutane injektioner. 7.1 Virkningsmekanisme: Apomorfin virker på både D1 og D2 receptorer og den kliniske effekt er at sammenligne med levodopas. Apomorfin opløst i saltvand i koncentrationer på 0.5 eller 1% indgives subkutant. Apomorfin kan gives subkutant som injektion med en pen (dosering 2-­‐6 mg) eller kontinuerligt ved hjælp af en lille pumpe (2 – 6 mg i timen). 7.2 Farmakokinetik: Efter subkutan administration ses klinisk effekt efter 5-­‐10 minutter. Halveringstiden er omtrent 35 minutter, virkningsvarigheden gennemsnitlig 60 minutter. 95 % er bundet til plasmaprotein, inaktiveres og udskilles gennem nyrerne. Apomorfin kan i princippet også indgives sublingualt(3), nasalt(4) og rectalt, men er ikke kommercielt tilgængelig i Danmark i disse formuleringer. I.v. infusion har været forsøgt(5) og kan på grund af risiko for udkrystallisering ikke anbefales. Der er stor forskel i effektiv dosis interindividuelt, men intraindividuelt er dosis relativt konstant. Der synes ikke at udvikles tolerance eller tab af klinisk effekt over tid. 7.3 Forebyggelse: 66 Der er ingen studier der belyser dette, men et engelsk studie fra 2005(6) tyder på, at længerevarende behandling med apomorfinpumpe kan åbne det terapeutiske vindue ved at mindske risikoen for hyperkinesier ved dopaminerg stimulation. 7.4 Indikationer: Injektioner: på grund af den hurtigt indsættende virkning er apomorfin specielt velegnet til patienter med uforudsigelige off-­‐perioder(7)(8)(9) og ved dystone smerter(10), eller hos parkinsonpatienter i senstadiet ved synkebesvær eller behov for ambulation. Anvendes endvidere præoperativt før DBS kirurgi og ved større gastrointestinal kirurgi, hvor per oral behandling ikke er mulig. Det gives s.c. med en pen, eventuelt af patienten selv. Kan anvendes i diagnostisk øjemed, da god motorisk respons giver stor sikkerhed for at patienten har PS. Infusioner er vist effektive ved motoriske fluktuationer og svær PS som ikke kan behandles acceptabelt med peroral behandling eller Neupro plaster. Det gives kontinuerligt s.c. via en pumpe som bæres på kroppen. Denne behandling reducerer den daglige ”off” tid hos parkinson patienter i alle stadier af deres sygdom(11) og medvirker til, at levodopadosis kan reduceres. Det kan også forsøges ved invaliderende bifasiske dyskinesier. Anvendes vanligvis kun i de vågne timer. Men kan anvendes som 24 timers behandling, hvis invaliderende natlige motoriske symptomer ikke kan afhjælpes på anden vis. Det anbefales at natdosis reduceres. Pumpebehandlingen anses for en specialistopgave og forudsætter vanligvis en parkinsonsygeplejerskespecialist. 7.5 Sikkerhed: Apomorfin har samme bivirkningsprofil som de øvrige dopaminagonister. Dog kan intermitterende injektioner ikke anbefales hos ganske unge patienter, på grund af en teoretisk risiko for provokation af hyperkinesier. Eller hos patienter som har vist tilbøjelighed til hallucinationer eller andre tegn på psykose, som det kan ses hos patienter med eksempelvis kognitiv påvirkning. For at undgå svær kvalme og hypotension, bør patienterne forbehandles med domperidon 20 mg 3 gange daglig i 3 dage inden apomorfinbehandling starter. Domperidon fortsættes gennemsnitlig 3 måneder efter behandlingsstart. Subcutane noduli på injektionsstedet forekommer hyppigt og kan behandles med ultralyd(12). Ultralyd må dog ikke anvendes på patienter som har fået foretaget DBS eller har hjertepacemaker. Noduli kan ligeledes ofte reduceres ved skift af injektionsnål. Hyperseksualitet kan forekomme ligesom somnolens. Patienter som tidligere har vist symptomer på dopaminergt dysregulations syndrom har ved apomorfinbehandling formentlig øget risiko for provokation af ludomani og hyperseksualitet(13). Hæmolytisk anæmi ses hos op til 3%.. Halvårlig Coombs test anbefales. Referencer 1. Schwab RS, Amador LV, Lettvin JY. Apomorphine in Parkinson’s disease.
Trans Am Neurol Assoc 1951:56:251-3.
67 2. Duby SE, Cotzias GC, Papavasiliou PS, Lawrence WH. Injected apomorphine
and orally administered levodopa in Parkinsonism. Arch Neurol 1972
Dec:27(6)474-80.
3. Ondo W, Hunter C, Almaguer M et al. Efficacy and tolerability of a novel
sublingual apomorphine preparation in patients with fluctuating Parkinsons
disease. Clin Neuropharmacol 1999 Jan-Feb;22: (1):1-4.
4. Dewey RB, Maraganore DM, Ahlskog JE et al. A double-blind, placebocontrolled study of intranasal apomorphine spray as a rescue agent for off
states in Parkinsons disease. Mov Disord 1998; 13:782-7.
5. Manson AJ, Hanagasi H, Turner K et al. Intravenous apomorphine therapy in
Parkinsons disease. Brain 2001; 124:331-40.
6. Katzenschlager R, Hughes A, Evans A et al. continuous subcutaneous
apomorphine therapy improves dyskinesias in Parkinson’s disease: a
prospective study using single-dose challenges. Mov Disord 2005:20:151-7.
7. Dewey RB, Hutton T, LeWitt P et al. A randomized, Double-blind placebocontrolled trial of subcutaneously injected apomorphine for parkinsonian offstate events. Arch Neurol 2001;58:1385-92.
8. Østergaard L, Werdelin L, Odin P et al. Pen injected apomorfin against offphenomena in late Parkinson´s disease: a double-blind, placebo-controlled
study. J Neuro Neurosurg Psychiatry 1995;58:681-87
9. Kolls BJ, Stacy M. Apomorphine: a rapid rescue agent for the management of
motor fluctuations in advanced Parkinson disease. Clin Neuropharmacol
2006;29:292-301
10. Henriksen T, Bryndrum N, Karlsborg M. Long-term use of Apomorphine in
Parkinson‘s disease. The 6th German-Scandinavian Meeting on Movement
Disorders may 2009. Abstract in Acta Neurol Scand (in press)
11. Pfeiffer RF, Gutmann L, Hull KL Jr, Bottini PB, Sherry JH. APO302 Study
Investigators. Continued efficacy and safety of subcutaneous Apomorphine in
patients with advanced Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2007
Mar;13(2):93-2006.
12. Poltawski L, Edwards H, Todd A, Watson T, Lees A, James CA. Ultrasound
treatment of cutaneous side-effects of infused Apomorphine: a randomized
controlled pilot study. Mov Disord 2009 Jan 15;24(1):115-8.
13. O’Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Dopamine dysregulation syndrome: an
overview of its epidemiology, mechanisms and management. CNS: Drugs
2009;23(2):157-70.
8. DUODOPA Duodopa er flydende Sinemet, dvs. en opløsning af levodopa i carboxymethylcellulose i en koncentration på 20 mg/ml. Blandingen er produceret i kassetter på 100 ml, som er nok for de fleste patienter til et døgns forbrug. Kassetten fastgøres til en bærbar pumpe (CADD-­‐Legacy-­‐Duodopa, Smith Medical MN, USA). Kassetten er forbundet til en PEG (Percutan Endoskopisk Gastrostomi)-­‐sonde, som indvendigt indeholder en sonde med en mindre diameter, men som er længere og ender i duodenum eller proximale jejunum. Herfra kan medicinen straks absorberes fra tarmslimhinden. Inden PEG-­‐sonden indopereres, kan effekten af Duodopa eventuelt testes via en midlertidig anlagt nasoduodenal sonde. 68 Duodopa har været tilgængeligt i Sverige, hvor det blev udviklet, siden 1990’erne og i Danmark siden 2004 på udvalgte neurologiske centre med speciel ekspertise i at behandle patienter med fremskreden PS. Fordelen ved kontinuerlig intestinal levodopa infusion til duodenum frem for peroral behandling er, at der opnås en meget hurtigere og jævnere optagelse og dermed også både en mere stabil plasmakoncentration og stimulation af dopaminreceptorerne. Effekten er således uafhængig af ventriklens vekslende tømningshastighed. Duodopa er normalt monoterapi i patientens vågne tid. Til natten tages pumpen af, og der kan suppleres med en almindelig levodopa dosis i tabletform. Behandling for eventuelle non-­‐dopaminerge symptomer fortsættes dog. Enkelte patienter har brug for Duodopa pumpen som døgn-­‐behandling. 8.1 Indikationer for behandling med Duodopa Generelle indikationer •
•
Behandling af patienter med fremskreden PS i komplikationsfasen med motoriske fluktuationer og/eller hyper-­‐/dyskinesier trods optimal gennemafprøvet behandling med peroral eller plaster behandling Tilstrækkelig fremskreden sygdom til at det er nødvendig med denne avancerede behandling. Specielle situationer, hvor Duodopa med fordel kan anvendes •
•
•
•
•
Langvarige og/eller hyppige ”off”-­‐perioder og/eller dyskinesier trods optimal peroral behandling Hvis DBS er kontraindiceret, ikke er muligt, ikke er tilstrækkeligt effektivt eller hvis patienten ikke ønsker en sådan behandling Hvis behandling af de avancerede symptomer med dopaminagonister er kontraindiceret, ikke er muligt, ineffektivt eller har givet anledning til bivirkninger (hallucinationer eller subkutane noduli) Hos ældre patienter, idet der ikke er nogen øvre aldersgrænse Patienter med behandlingsrefraktære natlige symptomer kan tilbydes Duodopa pumpe som døgn behandling. Forudsætninger for behandling •
•
•
•
Patienterne skal have eller have haft effekt af peroral levodopa Patienter med kognitiv dysfunktion har behov for hjælp af en ægtefælle/samlever eller hjemmeplejen til at tage pumpen af og på Behandlingen kræver god compliance af patienten, hyppige kontroller i daghospital/ambulatorium i starten samt et velfungerende tværfagligt behandlerteam, som er vant til at behandle PS patienter i denne fase af sygdommen En dedikeret Parkinson sygeplejerske er nøglepersonen. Han/hun skal tage sig af oplæring af patienten, samlever/ægtefælle og evt. plejepersonale/hjemmeplejen i håndtering af pumpen 69 •
Ved udskrivelsen efter start af Duodopa pumpen medgives patienten en peroral medicinplan i tilfælde af, at pumpen skulle svigte, f.eks. under rejser. Kontraindikationer •
•
•
•
•
•
•
•
Overfølsomhed over for levodopa eller carbidopa Glaukom Alvorlig lever-­‐ eller nyresygdom Alvorlig hjertesygdom Alvorlig cardiel arytmi Nylig eller akut apoplexi Kontraindikationer til adrenerg effekt: pheochromocytom, hyperthyroidisme, Cushing’s syndrom Kontraindikationer til abdominal kirurgi. Relative kontraindikationer Betydelig demens gør behandlingen mere vanskelig og resultatet mindre godt • Samtidig behandling med uselektive MAO hæmmere eller selektive MAO-­‐
A hæmmere (som skal seponeres to uger før behandlingsstart). 8.2 Behandlingsstart •
Den initiale dosis af Duodopa udregnes på baggrund af tidligere døgndoser af peroral medicin. Pumpen kan indstilles til at give morgendosis som bolusdosis, kontinuerlig dosering, og ekstradosis. Kontinuerlig dosis er normalt mellem 20 og 120 mg/t. En individuel morgendosis, normalt mellem 40 og 200 mg levodopa gives umiddelbart efter pumpen er sat på for hurtigere at opnå steady-­‐state niveauet. Små fluktuationer i løbet af dagen kan behandles med en ekstra bolus dosis på mellem 20 og 40 mg (1-­‐2 ml) levodopa. Patienterne er normalt indlagt i to uger. Den første uge bruges til afprøvning af medicinen via testsonden samt justering af dosering herefter. Den anden uges bruges til observation efter PEG-­‐sonden er lagt samt til finjustering af medicineringen. Patienterne følges typisk efter udskrivelsen ambulant af en Parkinson sygeplejerske/læge nogle uger efter udskrivelsen og herefter med måneders interval inkl. lægekontrol. Efter nogle måneders behandling skal dosering normalt nedsættes lidt, formentlig grundet plastiske ændringer i hjernen, så som nedregulering af dopamin receptorerne. 8.3 Fordele og ulemper ved Duodopa En konstant plasmakoncentration af levodopa under pumpebehandlingen er formentlig årsagen til den gode kliniske effekt. Patienterne opnår en betydelig reduktion af hyper-­‐/dyskinesier og øvrige dopaminerge bivirkninger så som hallucinationer og ortostatisme til trods for en uændret – eller hos mange patienter en væsentlig højere døgn dosis af levodopa i forhold til den perorale 70 levodopa behandling. Patienterne oplever dog besvær med den mobile pumpe og PEG sonden, som opleves upraktiske i dagligdagen. 8.4 Tekniske vanskeligheder Hyppigst ses displacering af spidsen af indersonden tilbage til ventriklen p.g.a. tarmperistaltikken. Det sker hos 3-­‐4 % af patienterne. Klinisk ses i disse tilfælde, at effekten af Duodopa aftager og bliver mere vekslende. Ultralydsvejledt eller gastroskopisk kan indersonden dirigeres på plads igen. Indersonden kan rive sig løs fra sin sammenkobling med ydersonden og kan enten passere ud gennem afføringen uden problemer eller ud igennem tilkoblingen til pumpen. En ny indersonde kan uden større besvær genplaceres ligeledes med røntgenologisk kontrol. Tilstopning af indersonden kan undgås ved daglig gennemskylning, når pumpen aftages. Stomaet omkring sonden heler normalt pænt, men umiddelbart efter PEG-­‐
anlæggelsen klager nogle patienter over smerter, lokal infektion og sekretion af store mængder mavesaft. Antibiotika behandling er sjældent nødvendigt. En alvorlig komplikation er bakteriel peritonitis umiddelbart efter sondeanlæggelsen, men ses kun hos ca. 1%. 8.5 Bivirkninger Ses sjældnere end ved peroral behandling. Bivirkningerne er de samme. Nogle patienter klager over sedation, og varsomhed ved bilkørsel skal derfor indskærpes. Langtidsopgørelser har ikke kunnet påvise andre og uventede bivirkninger. 8.6 Effektivitet Behandling med Duodopa medfører en signifikant reduktion af motoriske fluktuationer og en signifikant reduktion af ”off”-­‐tid og en øgning af ”on”-­‐tid. Der er påvist signifikant bedring af patienternes ”Quality of life” og deres non-­‐
motor symptomer, efter behandling med Duodopa Ingen studier har kunnet påvise toleranceudvikling, men teoretisk er det en mulighed ved døgn behandling, hvorfor dette kun bør tilbydes til patienter med udtalte natlige gener. Nat behandling kræver ofte en lavere dosering (2/3) end dagbehandling. Som ovenfor anført kan Duodopa dosis reduceres hos langt de fleste patienter efter måneders behandling. Der findes endnu ingen sammenlignende studier, hvor effekten af DBS, Apomorfin pumpe og Duodopa pumpe er sammenlignet, men et sådant studie er nu under udarbejdelse. 8.7 Anbefaling Behandling med Duodopa pumpe er en dyr og ressourcekrævende specialist opgave til Parkinson patienter i komplikationsfasen. Effekten er god og risikoen for komplikationer og bivirkninger er beskeden. Behandlingen bør foregår på 71 centre med et velfungerende team af erfarne neurologer, Parkinson sygeplejersker og gastroenterologer. Referencer 1. Antonini A. Continuous dopaminergic stimulation - From theory to clinical
practice. Parkinsonism Relat Disord. 2007 Sep 13;Suppl:S24-8. Review.
Evidence Level: III 2. Antonini A, Isaias IV, Canesi M, Zibetti M, Mancini F, Manfredi L, Dal Fante
M, Lopiano L, Pezzoli G. Duodenal levodopa infusion for advanced
Parkinson's disease: 12-month treatment outcome. Mov Disord. 2007 Jun
15;22(8):1145-49.
Evidence Level: III 3. Antonini A, Mancini F, Canesi M. Duodenal levodopa infusion improves
quality of life in advanced Parkinson’s disease. Neurodegener Dis 2008;5:24446.
Evidence Level: III 4. Honig H, Antonini A, Martinez-Martin P, Forgacs, Faye GC, Fox T, Fox K,
Mancini F, Canesi M, Odin P, Dhaudhuri KR. Intrajejunal levodopa infusion
in Parkinson’s disease: a pilot multicenter study of effects on nonmotor
symptoms and quality of life. Mov Disord 2009 Jul 30;24(10):1468-74.
Evidence Level: III 5. Nilsson D, Hansson LE, Johansson K, Nystrom C, Paalzow L, Aquilonius
SM. Long-term intraduodenal infusion of a water based levodopa-carbidopa
dispersion in very advanced Parkinson's disease. Acta Neurol Scand 1998;
97:175-83.
Evidence Level: III 6. Nutt JG. Continuous dopaminergic stimulation:is it the answer to the motor
complications of levodopa? Mov disord 2007;32:1-9.
Evidence Level: III 7. Nyholm D, Levander T, Johansson A, Le Witt PA, Lundquist C, Aquilonius
S-M. Enteral levodopa/carbidops infusion in advanced Parkinson disease:
long-term exposure. Clin Neuropharmacol 2008;31:63-73.
Evidence Level III. 8. Nyholm D, Lewander T, Johansson A, LeWitt P A, Lundqvist C, Aquilonius
SM. Intraduodenal infusion of a gel suspension of levodopa/carbidopa,
Duodopa, in advanced Parkinson’s disease: safety, tolerability, efficacy and
dosage. Mov, disord. (2004) 19; S177
Evidence Level: III 9. Nyholm D, jansson R, Willows T, Remahl IN. Long-term 24-hour duodenal
infusion of levodopa: outcome and dose requirements. Neurology
2005;65:1506-7
Evidence Level: III 72 10. Olanow CW, Schapira AHV, Rascol O. Continuous dopamine receptor
stimulation in early Parkinson’s disease. Trends in Neurosciences 2000;23(10)
(Supl. Basal Ganglia, Parkinson’s disase and levodopa therapy) S117-S126.
Evidence Level: III BEHANDLING AF NON-­‐MOTORISKE SYMPTOMER SØVNFORSTYRRELSER Ved behandling af de hyppigt forekommende søvnforstyrrelser skal man være opmærksom på at problemet kan være multifaktorielt. Behandlingen må rette sig ind efter mulig udløsende faktor(er) og ”Parkinson Disease Sleep Scale” kan eventuelt anvendes hertil (se appendix Tabel 12). Relaterede til motoriske symptomer: Der må i behandlingsstrategien indgå overvejelser om anvendelse af dopamin agonister (4,5,6) eller nedtrapning / ophør af disse pga. risikoen for søvnanfald eller som alternativ kontinuerlig dopaminerg stimulation med infusion af duodopa eller apomorfin (som også er en dopamin agonist) eller behandling med Deep Brain Stimulation (1). To studier omhandler den gunstige virkning af deep brain stimulation på søvnkvaliteten (7,8). Der foreligger to undersøgelser, begge med Sinemet slow-­‐release præparation versus henholdsvis placebo og standard levodopa. Begge undersøgelser viser på Level 2-­‐niveau en vis bedring af den natlige akinesi og dermed søvnmønsteret ved anvendelse af slow-­‐release (2,3). Behandling af vandladningsforstyrrelser er omtalt under autonome forstyrrelser. Excessiv søvn i dagtiden
Behandles først når der er sikret en optimal nattesøvn. Modificering af dopamin agonist behandling tilrådes forsøgt primært, der synes dog ikke at være markante forskelle imellem de enkelte præparater. Hvis man ligeledes har udelukket sedativa som årsag, viser to studier (10,11) at centralstimulerende medicin som methylphenidat (5-­‐30 mg/døgn) eller modafinil (100-­‐400 mg/døgn) har en moderat effekt, men man skal være meget opmærksom på eventuelle neuropsykiatriske og hypertensive bivirkninger. Der må ikke gives samtidig MAO inhibitorer eller SSRI. Medicinudløste søvnforstyrrelser
Registrering af tidspunkt for symptomer som natlig dyskinesi og dystoni med henblik på om der er tale om off-­‐symptomer, der vil kunne bedres ved behandling med dopamin agonist, eller peak-­‐dose symptomer, som kræver nedsat levodopa-­‐ og justering af dopamin agonist dosering. Referencer 11. Chaudhury KR, Schapira AHV. Non-motor symptoms of Parkinson's disease:
dopaminergic pathophysiology and treatment.Lancet Neurol 2009;8:464-74
73 12. Pahwa R, Rusenbark K, Huber SJ et al. Clinical experience with controlledrelease carbidopa/levodopa in Parkinson’s disease. Neurology 1993;
43(4):677-81.
13. Stocchi F, Barbato L, Nordera G et al. Sleep disorders in Parkinson’s disease J
Neurol 1998;245 Suppl 1:S15-8
14. Chaudhuri KR, Bhattacharya K, Agapito C, et al. The use of cabergoline in
nocturnal parkinsonian disabilities causing sleep disruption: a parallel study
with controlled release levodopa. Eur J Neurol 1999;6(suppl5):S11-15.
15. Ghatani T, Agapito C, Battacharya K, et al. Comparative audit of pergolide
and cabergoline therapy in the treatment of nocturnal off-periods causing sleep
disruption in Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2001;8(suppl 1):S8-11.
16. Reuter I, Ellis CM, Chaudhuri KR. Nocturnal subcutaneous apomorphine
infusion in Parkinson’s disease and restless legs syndrome. Acta Neuol
Scand1999;100:163-167.
17. Arnulf I, Bejjani BP, Garma L, et al. Improvement of sleep architecture with
subthalamic nucleus stimulation. Neurology 2000;55:1732-1734
18. Hjort N, Østergaard K, Dupont E. Improvement of Sleep Quality in Patients
with Advanced Parkinson’s Disease treated with Deep Brain Stimulation of
the Subthalamic Nucleus. Mov Disord 2003 (in press)
19. Aurora RN, Zak RS, Mganti RK et al. Best practice guide for the treatment of
REM sleep behavior disorder (RBD). Standards of Practice Committee;
American Acadmy of Sleep Medicne. J Clin Sleep Med. 2010 Feb 15;6(1):8595.
20. Adler CH, Caviness JN, Hentz JG. Randomised trial of modafinil for treating
subjective daytime sleepiness in patients with Parkinson´s disease. Mov
Disord 2003;18:287-93
21. Ondo WG, Fayle R, Atassi F. Modafinil for daytime somnolence in
Parkinson´s disease: double blind, placebo controlled parallel trial. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2005;76:1636-9
NEUROPSYKIATRISKE FORSTYRELSER Ved depression anvendes i vid udstrækning serotonin reuptake-­‐hæmmere (SRI) under hensyntagen til eventuel samtidig MAO-­‐B hæmmer behandling. I Danmark er der gode erfaringer med tricykliske antidepressiva ofte i lave (10-­‐50 mg) doser specielt ved mindre grader af depression eller ændret drømmemønster(11) Ved kraftigt ændret drømmemønster og specielt hallucinationer må man overveje enten at nedsætte aften/natlig behandling med antikolinergika, MAO-­‐B hæmmere, dopamin agonist eller levodopa i nævnte rækkefølge eller behandle med et atypisk neuroleptikum som clozapine (6,25-­‐25 mg) eller quetiapine (25-­‐
75 mg). Panik attakker kan behandles med serotonin reuptake-­‐hæmmere (SRI) og REM sleep behaviour disorder med clonazepam, melatonin og seponering af eventuelt antikolinergikum (12,13). Depression Trods den høje hyppighed af depression ved PS er der som tidligere anført ikke konsensus om en standard for behandling(1). Ved minor depression eller anhedoni kan man som ovenfor anført overveje intensivering af den 74 dopaminerge behandling, hvor dopaminagonsiter (pramipexol) er vist at have en antidepressiv effekt. Tricycliske antidepressiva
Tricykliske antidepressiva (TCA) har generelt vist bedring af humøret hos deprimerede patienter med PS, men har relativ høj risiko af alvorlige bivirkninger specielt ved den ældre population. Antidepressiva med relativ antikolinerg virkning som amitriptylin bør undgås grundet virkning på den kognitive funktion, dog kan man i nogen sammenhæng ønske en antikolinerg effekt i forhold til spytflod, nattesøvn etc. Der foreligger kun et randomiseret, kontrolleret studie, som undersøger nortriptylins effekt. Den mediane depressionscore reduceres signifikant. Serotonin selektive antidepressiva
Selektive serotonin reuptake inhibitorer (SSRI) er meget populære grundet lav hyppighed af alvorlige bivirkninger. Relationen mellem serotonin og depression hos patienter med PS er vist og desuden er rapporteret, at PS patienter har nedsat koncentration af serotonin i basal ganglierne og i cerebral cortex. Kun få studier har dog undersøgt effekten af SSRI. Et åbent studie med citalopram kombineret med mianserin har haft god effekt på mild til moderat depression hos en gruppe patienter med PS. Mirtazapine ligner mianserin og har vist effekt ved behandling af patienter med ”recurrent brief depression” (RBD). Kombinationen af SSRI og selegilin kan udløse et ”serotonin syndrom”. Dette er dog meget sjældent og afhængig af specificiteten af SSRI præparatet. Den væsentligste kontraindikation ved anvendelse af SSRI til patienter med PS er nedbrydningen via P450(CYP) systemet med øget risiko for bivirkninger ved flere samtidige behandlinger. SSRI er forskellige i forhold til deres nedbrydning via dette system, hvor citalopram og mirtazapine hæmmer specielt CYP2D6 enzymet mindre end fluoxetine og paroxetine. Elektroconvulsiv terapi (ECT)
ECT kan anvendes til at behandle apathi og agiterede deprimerede patienter, hvor antidepressiva ikke virker sufficient. En anden effekt ved ECT behandling er forbigående reduktion af rigiditet og bradykinesi ved PS. Beklageligvis er patienter med PS mere følsomme for forlænget delirium efter både unilateral og bilateral ECT. Angst Hos patienter med panik anfald i forbindelse med off-­‐perioden skal behandlingen rettes mod at reducere off-­‐perioden. Nogle patienter har panik anfald uafhængigt af parkinsonsymptomer. SSRI har også vist sig effektiv til behandling af angst og bør forsøges før TCA og benzodiazepiner. Anxiolytica kan være indiceret, specielt korttidsvirkende benzodiazepiner som alprazolam kan anbefales. Hvis dette ikke virker, kan små doser af clonazepam være effektivt ved panik anfald. Hos patienter med kognitive forstyrrelser, kan behandling med benzodiazepiner, buspirone og TCA forværre konfusion og inducere delirium. 75 Psykologisk intervention og rådgivning
Der synes at være en sammenhæng mellem motoriske symptomer og psykologiske faktorer ved PS, idet de motoriske symptomer, for en del patienters vedkommende, kan forværres af psykisk stress. En del patienter kan profitere af deltagelse i støttegrupper, psykosocial intervention eller psykoterapi til at komme overens med den ændrede livssituation. En kombination af kognitiv gruppeterapi og adfærdsterapi med fokus på social færdighedstræning og håndtering af stress har vist sig at have gavnlig effekt på psykiske problemer og tendens til depression hos patienter med PS(2). Virkningen af psykologisk intervention er formentlig størst i de tidlige sygdomsstadier, hvor den medikamentelle behandling er mest effektiv. Målrettet adfærdsterapi med fokus på afslapningsøvelser, sekventiel analyse og opdeling af komplekse bevægelser samt overføring af disse færdigheder til hverdagen har vist sig at have positiv effekt på de fysiske og motoriske symptomer(3). Også foreløbige erfaringer fra et dansk pilotstudie vedrørende effekten af struktureret kognitiv psykoterapi til patienter med PS uden major depression er positive(4). Flertallet af pårørende til parkinson patienter oplever et øget stressniveau og nogle kan profitere af rådgivning om sygdommen, psykoedukation eller psykologisk intervention(5). Patienter med PS og deres pårørende er berettiget til tilskud fra Sygesikringen til psykologbehandling (idet ordningen bl.a. omfatter “personer ramt af en alvorligt invaliderende sygdom -­‐ og pårørende til disse”). Behandling af psykose ved PS Medicininduceret psykose ved PD er en af de største udfordringer i den medikamentelle behandling. Medicininduceret psykose kan være bivirkning og begrænsende for yderligere øgning i medicindosis. Frekvensen af psykose stiger med sværhedsgrad af sygdommen og specielt hos patienter med demens, hvor op til 65 % udvikler dette symptom. Psykotiske symptomer kan udløses af behandling med dopamin agonist, levodopa, antikolinergica, amantadin og selegilin(6). Ved psykotiske symptomer bør relevante medikamenter reduceres i dosis eller seponeres. Eventuel dehydrering, infektion eller anden metabolisk lidelse behandles. Eventuelle søvnforstyrrelser behandles. Hvis det ikke er muligt at reducere den medikamentelle behandling tilstrækkeligt, på grund af uacceptabel forværring af de motoriske symptomer, kan man supplere behandlingen med atypiske neuroleptika, som har lav risiko for udvikling af extrapyramidale bivirkninger. Clozapine. Baseret på level 1 studier er lav dosis på mindre end 50 mg/dag effektivt
til behandling af medicininducerede hallucinationer/psykose ved PS i kort-tidsstudier
(4 uger), og der er påvist fortsat effekt ved behandling over 12 uger. Risikoen ved
anvendelse af præparatet er acceptabel ved ugentlig monitorering af blodprøver, dvs.
leukocyt- og differentialtælling, grundet risiko for leukopeni. Ved korttidsstudier
forværres motor symptomerne vanligvis ikke, og der ses nogen bedring af tremor. Der
er hyppigt bivirkninger af behandlingen i form af sedation, svimmelhed, savlen,
vægtøgning og ortostatisk hypotension (6).
76 Nogle patienter kan med en meget beskeden dagsdosis clozapine fastholde en brugbar motorisk funktion og undgå den reduktion af parkinson medicinen, som ellers ville være nødvendig. Quetiapin kan anvendes da der ikke er påvist forværring af de motoriske symptomer ved behandling, hvis clozapin ikke anvendes, selvom der ikke er evidens for effekt på de psykotiske symptomer. Olanzapin og risperidon giver uacceptabel risiko for forværring af motoriske symptomer pga. dopamin D2-­‐
receptorblokade og kan derfor ikke anbefales (6). Psykotiske symptomer kan behandles med kolinesterasehæmmer (KEI) fx rivastigmin (level 3) eller donepezil (level 4). Denne behandling skal optrappes over 4 uger, hvorfor der i optrapningsperioden kan være behov for behandling med atypiske neuroleptika. Behandling af demens ved PS Kognitive forstyrrelser ved PS kan være forårsaget af behandling med antikolinergika, amantadin eller benzodiazepiner, som derfor primært bør seponeres. Medfører dette ikke en markant bedring af tilstanden kan iværksættes behandling med KEI rivastigmin (level 1), donepezil (level 2) og galantamin (level 4) (6, 7, 8,9). Behandlingen har mindre effekt på opmærksomhed og bedre effekt på eventuelle visuelle hallucinationer. Der kan være bivirkninger i form af gastrointestinale gener eller ortostatisk hypotension. Der er ikke sikker dokumentation for effekt af behandling med glutamatreceptor antagonisten memantin ved parkinson demens, men et pilotstudie viser effekt på hukommelse og livskvalitet(10). Ved demens er det en væsentlig del af behandlingen at sikre afklaring af behov for hjælp i hjemmet, behov for dagcenter m.m., ligesom kontakt til kommunal demenskoordinator kan være en stor hjælp og støtte for de fleste familier. Referencer 1. Movement Disorder Society: Management of Parkinson’s disease: An
Evidence-Based Review. Movement Disorders 2002;17(supp4):113-127
2. Ellgring H, Seiler S, Perleth B, Frings W, Gasser T, Oertel W. Psychosocial
aspects of Parkinson's disease. Neurology 1993;43(suppl 6):41-44.
3. Muller V, Mohr B, Rosin R, Pulvermuller F, Muller F, Birbaumer N. Shortterm effects of behavioral treatment on movement initiation and postural
control in Parkinson's disease: a controlled clinical study. Mov Disord
1997;12(3):306-314.
4. Dreisig H, Beckmann J, Wermuth L, Skovlund S, Bech P. Psychological
effects of structured cognitive psychotherapy in young patients with
Parkinson's disease: A pilot study. Nordic Journal of Psychiatry
1999;53(3):217-221.
5. Ellgring H. Depression, psychosis and dementia. Neurology 1999;52(suppl
3):17-20.
6. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P,
Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European
77 Federation of Neurological Societies; Movement Disorder Society-European
Section. Review of the therapeutic management of PD. Report of a joint task
force of the EFNS and the MDS-ES. Part II: late (complicated) PD. Eur J
Neurol. 2006 Nov;13(11):1186-202.
7. Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschl G, De Deyn PP, Durif
F, Kulisevsky J, van Laar T, Lees A, Poewe W, Robillard A, Rosa MM,
Wolters E, Quarg P, Tekin S, Lane R. Rivastigmine for dementia associated
with PD. N Engl J Med. 2004 Dec 9;351(24):2509-18.
8. Burn D, Emre M, McKeith I, De Deyn PP, Aarsland D, Hsu C, Lane R.
Effects of rivastigmine in patients with and without visual hallucinations in
dementia associated with PD. Mov Disord. 2006 Nov;21(11):1899-907.
9. Wesnes KA, McKeith I, Edgar C, Emre M, Lane R. Benefits of rivastigmine
on attention in dementia associated with PD. Neurology. 2005 Nov
22;65(10):1654-6.
10. Leroi I, Overshott R, Burns A et.al. Randomized controlled trial of memantine
in dementia associated with Parkinson's disease. Mov Dis. 2009;24(8):12171221
11. Wermuth L, Bech P. Depression in Parkinson's disease - a review. Acta
Neurol Scand. 2006 Nov;114(5):360.
12. Chaudhuri KR. Nocturnal symptom complex in PD and its management. In:
Progress in Parkinson’s Disease. Neurology 2003; 61 (suppl 3) S17-S23.
13. Aurora RN, Zak RS, Mganti RK et al. Best practice guide for the treatment of
REM sleep behavior disorder (RBD). Standards of Practice Committee;
American Acadmy of Sleep Medicne. J Clin Sleep Med. 2010 Feb 15;6(1):8595.
AUTONOME FORSTYRRELSER GASTROINTESTINALE SYMPTOMER Forsinket ventrikeltømning. Der syntes at være rationale i at forsøge at behandle patienter med PSog forsinket ventrikeltømning med prokinetiske stoffer. Da infektion med Helicobacter Pylorii er en mulig baggrund for varierende absorption af dopaminerge medikamenter, syntes der være rationale i at behandle infektion med H. Pylorii hos patienter med PS og uforudsigeligt respons på levodopa. Eradikation af H.Pylorii med omeprazol, amoxicillin og chlarithromyzin i 7 dage er en anerkendt som effektiv behandling for ulcussygdom, og der foreligger 2 dobbeltblindede, placebo-­‐kontrollerede studier af effekten af eradikationsbehandling på serumindholdet af levodopa og kliniske fluktuationer hos patienter med PS (1,2), og disse er signifikant forbedrede efter behandling. Der foreligger således en vis evidens for at denne behandling er effektivt mod fluktuationer hos patienter med avanceret PS, men insufficient evidens ved tidligt optrædende fluktuationer, og der er insufficient evidens for en bedring af ventrikeltømningen hos patienter med PS. 78 Generisk
navn
Cisaprid Virkningsmekanisme
Peristaltik-­‐fremmende Dosering Evidens
Bemærkninger
2,5-­‐20 mg 2 studier, x3-­‐4/dag level III Bør ikke anvendes pga cardiotoxicitet ”insufficient” Domperidon Peristaltik-­‐fremmende, 10 mg 2 studier, perifer antidopaminerg x2-­‐3/dag level Ib, ”Vis evidens” for beh. af kvalme, ”insufficient” for beh. af flukt. Metoclopramid Peristatik-­‐fremmende, central og perifer antidopaminerg 10-­‐20mg X2-­‐3/dag Ingen studier, casereports om forværing af Parkinsonisme Må ikke anvendes sammen med levo-­‐
dopa og forværrer parkinson-­‐
symptomer Eradikation af Helicobacter Pylorii. Obstipation. Studier har vist, at når parkinson-­‐patienter med obstipation behandles, opnås en højere og en mere stabil serum-­‐ koncentration af levodopa og at den kliniske tilstand fluktuerer mindre (3,4), hvilket indicerer at medicinen kan have en effekt på symptomerne og at obstipation kan påvirke medicinresponset. Ved anvendelse af dopamin-­‐receptor-­‐agonister kan obstipation ses i initialfasen, men i alle studier er dette svundet efter ca. 10 uger. Da obstipation kan skyldes nedsat tarmmotilitet, er der rationale for anvendes af stoffer med prokinetiske egenskaber. Inden for behandling af ”non-­‐neurogen” obstipation er der erfaring med, at anvendelse af ”volumenforøgende stoffer” og ”blødgørende stoffer” har en gavnlig effekt på symptomerne. Lokalbehandling (rektioler, suppositorier og klyxma) er hyppigt anvendt. Der findes på markedet et meget stort udvalg af laxantia, kun få af dem har været systematisk undersøgt og kun de allerfærreste på patienter med PS. Macrogol (Movicol®, Moxalole®) er i et open-­‐label studie(5) og i et placebokontrolleret studie (6) vist effektivt ved obstipation hos patienter med PS. Cisaprid har i open-­‐label studier (7-­‐10) vist sig effektivt i mindre end et år ved obstipation hos patienter med PS. På grund af bivirkningsprofil (cardiotoxicitet) er stoffet ikke længere markedsført i Danmark. Et open-­‐label studie har vist effekt af domperidon ved obstipation hos patienter med PS (11). Strategi: Systematisk udspørgen om sværhedsgrad af obstipation, relation til parkinsonmedicin og respons på denne, tidligere patientinitieret behandling samt evt. andre symptomer (vekslende afføring, blødning per rectum, vægttab 79 etc.) er nødvendig. Prokinetiske stoffer bør undgås. Flere oversigtsartikler har gennemgået mulighederne for rational behandling og udredning, men evidensniveauet er generelt lavt12;13. UROGENITALE Vandladningsforstyrrelser Målet for behandling af vandladningssymptomer er at hæmme detrusor overaktiviteten og dermed øge kapaciteten. Studier har dokumenteret at muskarine receptorer (M) spiller den dominerende rolle i blærekontraktionen. Stoffer med antikolinerg sidevirkning (tricykliske antidepressivae) kan således også tænkes at have en plads i behandlingen, uagtet at nyere stoffer er mere specifikke på receptorplan. Antikolinerge stoffer kan anvendes både per os og som intravesikal bahandling. Adrenerg stimulation kontraherer blærehals og uretras glatte muskulatur, samt relakserer detrusormuskulaturen. β-­‐adrenerg receptor-­‐stimulation hæmmer derved den nervøst betingede kontraktion, og kan øge blærekapaciteten. Stoffer som virker på detrusorens afferente forbindelser vil kunne bryde den hyperaktive refleksbue. Der er således et rationale bag anvendelsen af lokal analgetika og stoffer der semipermanent blokerer blærens afferente forbindelser. Disse forbindelser forløber i sensoriske c-­‐fibre, så der foreligger også et rationale for lokal anvendelse af c-­‐fiber-­‐toksiner. Der er udviklet 2 stoffer (begge naturligt forekommende i planter) som anvendes inden for behandling af vandladningssymptomer. Under søgelser af patienter med PS: Der er ikke fundet undersøgelser med nogen af de ovenfor nævnte stofgruppers virkning hos patienter med PS. Dette forhold gør sig gældende for både tablet behandling og intravesikal behandling. Strategi: Dansk Neurologisk Selskab har i samarbejde med Dansk selskab for almen medicin, Dansk Geriatrisk Selskab, Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi, Dansk Selskab for Rehabilitering, Dansk Urologisk Selskab udarbejdet en klaringsrapport om udredning og behandling af Neurogene blæreforstyrrelser hvortil der henvises (14). I samme nummer af UfL findes en oversigt om emnet (15). Antiparkinson præparater. Der foreligger dyreforsøg som har antydet at stimulation af dopaminerge D1-­‐receptorer bedrer hyperrefleksien hos MPTP-­‐behandlede dyr (16). Der foreligger et enkelt studie uden placebo, der har fundet at patienter, der sættes i behandling med pergolide har bedring af både hyperrefleksi og kapacitet(17). Ikke placebokontrollerede studier har vist at apomorfin og i mindre grad levodopa bedrer blære hyperrefleksi ved PS (18). Konklusion: Der findes insufficient evidens for at selektive antikolinergica virker på vandladningssymptomer ved PS. Der findes insufficient evidens for at dopamin-­‐receptor agonister virker på vandladningssymptomer ved PS. 80 Seksuel dysfunktion En lang række neurotransmittere og lokalt virkende transmitterstoffer er involveret i erektion og seksualfunktion. Dopamin, acetylkolin, VIP, NO og andre syntes at have en faciliterede rolle, mens serotonin kan virke både facilliterende og inhiberende og enkephaliner hæmmer aktiviteten. Perifert hersker en fin balance mellem kontraherende faktorer (f.eks. noradrenalin og angiotensiner) og relakserende faktorer (f.eks. NO, VIP og prostaglandiner). Der er således rationale bag at forsøge behandling med dopaminerge stoffer samt stoffer, som virker relakserende på glat muskulatur og dermed hæmmer drænagen fra det cavernøse væv. Sildenafil. Sildenafil er en potent hæmmer af phosphodiesterase type 5 (PDE5), som øger intracellulært cGMP og derved potenseres NO’s hyperpolariserende effekt på glat muskulatur, bl.a. i det cavernøse væv. Seksuel stimulation er nødvendig for at stoffet virker. Tmax: 1⁄2-­‐2 timer, T1⁄2: 3-­‐5 timer. Dosering: 25-­‐50-­‐100mg , 1⁄2-­‐1 time for seksuel aktivitet. Der foreligger i alt 3 studier med PS-­‐patienter, ingen af dem er kun med PS patienter og placebokontrollerede (19-­‐
21). I alle studier fandt man signifikant bedre tilfredsstillelse og succesrate, men ortostatisk hypotension var en betydende begrænsende faktor, især hos MSA patienterne. Der forligger således insufficient evidens for, at sildenafil virker ved erektiv dysfunktion hos patienter med PS. Der foreligger ingen data for kvinder med PS, men andre studier har ikke vist effekt hos kvinder (22). Tadalafil. Tadalafil er en potent hæmmer af PDE5. Seksuel stimulation er nødvendig for at stoffet virker. Tmax: ca 2 timer, T1⁄2: 17,5 timer. Dosering: 10-­‐
20 mg , 1⁄2-­‐1 time for seksuel aktivitet. Der foreligger ingen studier med patienter med Parkinsons sygdom, men en metaanalyse af 5 randomiserede placebokontrollerede undersøgelser af ikke-­‐neurogen erektil dysfunktion har konkluderet at stoffet er effektivt med hensyn til både bedre tilfredsstillelse og succesrate (14). Der forligger således insufficient evidens for, at Tadalafil virker ved erektiv dysfunktion hos patienter med PS. Apomorfin. Apomorfin er en dopamin agonist som virker både centralt og perifert, og som formodes at have sin virkning på ED gennem D2-­‐receptorer i hypothalamus. Derved forstærkes det erektile signal fra CNS. Seksuel stimulation er nødvendig for at stoffet skal virke. Tmax: 40-­‐50 min, T1⁄2: 3 timer. Tages som solutabs under tungen 20 min før seksuel aktivitet. Biotilgængeligheden er 18%, dosis: 2-­‐3mg/dosis. Der foreligger ingen undersøgelser af patienter med PS. Da PS-­‐patienter har dopamin mangel anses dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser på andre patientkategorier irrelevante. KARDIOVASKULÆRE Ortostatisk hypotension Muligheder for non-­‐farmakologisk behandling findes i tabel 5. Til medikamentel behandling af primær og/eller neurogen ortostatisk hypotension, findes 2 klasser af stoffer; volumen-­‐ekspandere og vasokonstriktorer. I gruppen af volumen ekspandere findes Fludrocortisonacetat, mens gruppen af 81 vasokonstriktere består af midodrine, (ikke registreret i Danmark), dihydroergotamin (ikke registreret til denne indikation i Danmark), DOPS (ikke registreret i Danmark), Yomhibin (ikke registreret til denne indikation i Danmark). Fludrocortisonacetat (9-­‐alfa-­‐fluorohydrocortison). Fludrocortison er et mineralokorticoid som reducerer Na+ og vandtabet og muligvis øger α-­‐ adrenoreceptor sensitiviteten(23,24). Stoffet virker således ved at øge blodvolumen. Absorberes fuldstændigt fra mave-­‐tarmkanalen. Virkningsvarighed 1-­‐2 døgn. Fludrocortison anvendes i initialt mindre doser, 100 μg x 1-­‐2, evt øget til 200 μg x 2 gives i kombination med natriumklorid tabletter og evt. kaliumklorid. Der foreligger et enkelt, ældre studie på 6 patienter med PS og ortostatisk hypotension behandlet med Fludrocortison, studiet har evidensstyrke level III . Her fandtes en signifikant øgning af blodtrykket i stående stilling25. Regelmæssig BT og elektrolytkontrol anbefales. BT kontrolleres liggende og stående efter 3 min. Kan medføre hypertension i liggende stilling. Der er insufficient evidens for at Fludrocortison virker på ortostatisk hypotension hos patienter med PS. Midodrine (ikke registreret i Danmark). Midodrine er et sympatomimetisk stof, som konverteres til den aktive metabolit desglymidodrine, som er en α1 adrenoreceptor-­‐agonist og virker både på venøse og arterielle receptorer. Anvendelsen af midodrine er en specialist opgave, og bivirkningsprofil og tilgængelighed på markedet gør at Fludrocortison fremstår som førstevalgspræparat. EPO. Der foreligger i en række oversigtsartikler fra ledende eksperter ( 24,26,27) overvejelser om anvendelse af rekombinant erytropoietin (EPO) til behandling af ortostatisk hypotension. Rationalet bag er at det øger det intravaskulære blodvolumen samt bedrer hjernens oxygenering( 24,27), Der foreligger ingen placebokontrollerede undersøgelser på patienter med Parkinsons sygdom, men altså 2 ekspertudtalelser (evidensniveau level IV). Strategi. Ikke-­‐farmakologisk behandling bør forsøges gennemført og kun ved utilstrækkelig effekt af dette bør medikamentel behandling startes. Fludrocortison er førstevalgspræparat, ved insuficient effekt og/eller bivirkninger kan Midodrine forsøges. Opmærksomheden skal henledes på at præparatets adrenerge virkning kan give akut forværring af eksisterende blæretømningsproblemer, med akut retention til følge. EPO bør reserveres til yngre med meget svære symptomer, evt til patienter med kognitiv dysfunktion. Referencer 1. Pierantozzi M, Pietroiusti A, Galante A, Sancesario G, Lunardi G, Fedele E,
Giacomini P, Stanzione P. Helicobacter pylori- induced reduction of acute
levodopa absorption in Parkinson's disease patients. Ann.Neurol.
2001;50:686-7.
2. Pierantozzi M, Pietroiusti A, Brusa L, Galati S, Stefani A, Lunardi G, Fedele
E, Sancesario G, Bernardi G, Bergamaschi A, Magrini A, Stanzione P,
Galante A. Helicobacter pylori eradication and l-dopa absorption in patients
with PD and motor fluctuations. Neurology 2006;66:1824-9.
3. Djaldetti R, Koren M, Ziv I, Achiron A, Melamed E. Effect of cisapride on
response fluctuations in Parkinson's disease. Mov Disord. 1995;10:81-4.
82 4. Neira WD, Sanchez V, Mena MA, de Yebenes JG. The effects of cisapride on
plasma L-dopa levels and clinical response in Parkinson's disease. Mov
Disord. 1995;10:66-70.
5. Eichhorn TE, Oertel WH. Macrogol 3350/electrolyte improves constipation in
Parkinson's disease and multiple system atrophy. Mov Disord 2001;16:1176-7.
6. Zangaglia R, Martignoni E, Glorioso M, Ossola M, Riboldazzi G, Calandrella
D, Brunetti G, Pacchetti C. Macrogol for the treatment of constipation in
Parkinson's disease. A randomized placebo-controlled study. Mov Disord
2007;22:1239-44.
7. Jost WH, Schimrigk K. Long-term results with cisapride in Parkinson's
disease. Mov Disord 1997;12:423-5.
8. Djaldetti R, Koren M, Ziv I, Achiron A, Melamed E. Effect of cisapride on
response fluctuations in Parkinson's disease. Mov Disord 1995;10:81-4.
9. Jost WH, Schimrigk K. The effect of cisapride on delayed colonic transit time
in patients with idiopathic Parkinson's disease. Wien.Klin.Wochenschr.
1994;106:673-6.
10. Jost WH, Schimrigk K. Cisapride treatment of constipation in Parkinson's
disease. Mov Disord 1993;8:339-43.
11. Soykan I, Sarosiek I, Shifflett J, Wooten GF, McCallum RW. Effect of
chronic oral domperidone therapy on gastrointestinal symptoms and gastric
emptying in patients with Parkinson's disease. Mov Disord 1997;12:952-7.
12. WH. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson's Disease. J.Neurol.Sci.
2010;289:69-73.
13. Winge K, Rasmussen D, Werdelin LM. Constipation in neurological diseases.
J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 2003;74:13-9.
14. Jensen G, Schiødt AV, Sanders SC, Nordenbo AM, Fischer-Rasmussen W,
Lose G, Biering-Sørensen F, Andersen JT, Nielsen JB, Walter S.
Vandladningsforstyrrelser ved neurologisk sygdom. Ugeskr.Laeger
2001;163:1-8.
15. Winge K, Werdelin LM, Iversen-Hansen R. [Neurogenic bladder
disturbances]. Ugeskr.Laeger 2001;163:5161-7.
16. Yoshimura N, Mizuta E, Yoshida O, Kuno S. Therapeutic effects of dopamine
D1/D2 receptor agonists on detrusor hyperreflexia in 1-methyl-4-phenyl1,2,3,6-tetrahydropyridine- lesioned parkinsonian cynomolgus monkeys.
J.Pharmacol.Exp.Ther. 1998;286:228-33.
17. Yamamoto M. Pergolide im proves neurogenic bladder in patients with
Parkinson's disease. Mov Disord. 1997;12:328.
18. Aranda B, Cramer P. Effects of apomorphine and L-dopa on the parkinsonian
bladder. Neurourol.Urodyn. 1993;12:203-9.
19. Zesiewicz TA, Helal M, Hauser RA. Sildenafil citrate (Viagra) for the
treatment of erectile dysfunction in men with Parkinson's disease. Mov
Disord. 2000;15:305-8.
20. Hussain IF, Brady CM, Swinn MJ, Mathias CJ, Fowler CJ. Treatment of
erectile dysfunction with sildenafil citrate (Viagra) in parkinsonism due to
Parkinson's disease or multiple system atrophy with observations on
orthostatic hypotension. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 2001;71:371-4.
21. Raffaele R, Vecchio I, Giammusso B, Morgia G, Brunetto MB, Rampello L.
Efficacy and safety of fixed-dose oral sildenafil in the treatment of sexual
dysfunction in depressed patients with idiopathic Parkinson's disease.
Eur.Urol. 2002;41:382-6.
83 22. Brock GB, McMahon CG, Chen KK, Costigan T, Shen W, Watkins V, Anglin
G, Whitaker S. Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile
dysfunction: results of integrated analyses. J Urol 2002;168:1332-6.
23. Drugs to treat autonomic dysfunction in Parkinson's disease. Mov Disord.
2002;17 Suppl 4:S103-S111.
24. Mathias CJ, Kimber JR. Postural hypotension: causes, clinical features,
investigation, and management. Annu.Rev.Med. 1999;50:317-36.
25. Hoehn MM. Levodopa-induced postural hypotension. Treatment with
fludrocortisone. Arch.Neurol. 1975;32:50-1.
26. Olanow CW, Watts RL, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the
management of Parkinson's disease (2001): treatment guidelines. Neurology
2001;56:S1-S88.
27. Mathias CJ, Kimber JR. Treatment of postural hypotension.
J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 1998;65:285-9.
NEUROKIRURGISK BEHANDLING AF PARKINSONS SYGDOM Deep Brain Stimulation (DBS) af patienter med svært invaliderende PS. Baggrund Til patienter med svært invaliderende PS, som ikke længere kan kontrolleres på anden medicinsk behandling, kan DBS være en mulighed. DBS har vist sig at forbedre den motoriske funktion, reducere tremor, motoriske fluktuationer og dyskinesier, nedsætte behovet for medicin med ca. 50% og dermed øge livskvaliteten betydeligt. DBS påvirker ikke sygdomsprogressionen. DBS udføres på Århus Universitetshospital og på Bispebjerg Hospital i samarbejde med Rigshospitalet. Der er igennem de sidste godt 10 år opereret i alt ca. 250 patienter med PS i Danmark. Kriterier for at henvise PS patienter til centre med speciale i bevægeforstyrrelser til vurdering mhp. DBS Patienten har eller har haft effekt af levodopa
Alder < 70 år
Sygdomsvarighed > 5 år for med størst mulig sikkerhed at udelukke atypisk
parkinsonisme
• Moderate til svære ”on-off” motoriske fluktuationer og/eller
• Moderat til svære dyskinesier og/eller
• Medicinsk behandlingsrefraktær moderat til svær tremor
• Skal kunne samarbejde omkring forløbet
• (Ved moderat til svær menes en tilstand, der påvirker patientens livskvalitet
betydeligt).
Eksklusionskriterier •
•
•
•
•
•
Demens
Betydelig, behandlingsrefraktær psykiatrisk sygdom (f.eks. svær depression)
Andre betydende somatiske lidelser, som forventes at kunne reducere
patientens restlevetid betydelig (f.eks. aktiv cancersygdom)
84 •
•
•
Tilstande, der ikke gør kirurgi eller MRI muligt.
Er patienten velegnet til DBS?
Afgøres af DBS-gruppen til visitationsmøde efter:
Præ operativ vurdering inkluderer: Neuropsykologisk undersøgelse
MRI
Test af levodopa og/eller Apomorfin s.c. (til brug efter seponering af
medicinen forud for operationen).
Forventet resultat af DBS •
•
•
Resultatet er ikke bedre end den maximale effekt af medicinen, men effekten
forbliver konstant over døgnet
• Reduktion af tremor
• Betydelig reduktion af de motoriske fluktuationer
• Medicinforbruget reduceres med ca. 50%
• Betydelig reduktion af dyskinesier
• Symptomer som ikke reduceres med levodopa så som:
• Axiale symptomer, f.eks. postural instabilitet, fastfrysning under gang og
dysarthri bedres heller ikke af DBS.
Valg af target (stimulationskerne) ved DBS •
Den subthalamiske nucleus (STN) reducerer kardinalsymptomerne tremor,
rigiditet og hypo/bradykinesi og reducerer de motoriske fluktuationer
• Globus Pallidus Internus (GPi) kernen er et alternativt target til at behandle
kardinalsymptomerne. Reducerer også dyskinesier, men vil ikke reducere
medicinforbruget så meget som ved STN-operation
• Den ventrale intermediære nucleus i thalamus (VIM) reducerer kun tremor og
kan derfor anvendes ved essentiel tremor. Bilateral stimulation kan dog give
anledning til bivirkninger i form af dysarthri og balance problemer.
Elektroderne implanteres bilateralt og forbindes via en subcutan ledning til en impuls generator (IPG-­‐enhed) placeret subcutant under den ene klavikel. •
Hver elektrode har fire kontakter i spidsen, og parametrene kan justeres udefra via en lille håndholdt computer. Kirurgiske komplikationer: •
•
Risikoen for intracerebral hemorrhagi er ½-1%
Infektion i det implanterede system ses noget hyppigere, specielt omkring det
subcutane batteri. Det kan være nødvendigt at fjerne batteriet helt i en periode
på 2-3 måneder for at sanere infektionen, før det kan indopereres igen.
Bivirkninger til stimulationen •
•
•
•
Forværring af dysartri
Forværring af gang- og balancebesvær, specielt hos patienter over 65 år
Paræstesier
Øjenåbningsapraxi (kan bedres med injektion af botulinum toxin)
85 •
•
•
•
•
•
•
•
•
Dystoni
Psykiatriske symptomer (som regel forbigående og behandlelige, evt. også
forebyggende):
Konfusion
Depression
Mani
Psykose
Angst og apati
Neuropsykologiske symptomer
Reduceret verbal fluency.
Hardware komplikationer •
•
•
•
Elektrode vandring
Kabelbrud
Vandring af impulsgeneratoren
Batterisvigt.
Opfølgning Tæt kontrol de første 3-­‐6 måneder postoperativt i Parkinson ambulatorium eller Daghospital med henblik på at justere stimulationsparametre optimalt og samtidigt reducere den medicinske behandling. Herefter som regel behov for sjældnere kontrol af stimulationsparametre og medicin i relation til sygdomsudviklingen og dermed også vurdering af behov for behandling af evt. nytilkomne PS symptomer. Foregår i Parkinson ambulatoriet eller -­‐Daghospitalet på Centeret for Bevægeforstyrrelser eller lokalt afhængigt af ressourcerne. Batteriskift hver 3-­‐4 år. Referencer 1. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P et al. A randomized trial of deepbrain stimulation for Parkinson´s disease. NEJM 2006;355:896-908
2. Houeto Jl, Mesnage V, Mallet L et al. Behavioral disorders, Parkinson´s
disease, and subthalamic stimulation. JNNP 2002;72:701-707
3. Krack P, Batir A, Van Biercom N et al. Five-year follow-up of bilateral
stimulation of the subthalamic nucelus in advanced Parkinson´s disease.
NEJM 2003;349:1925-1934
4. The deep-brain stimulation for Parkinson’s disease study group. Deep-brain
stimulation of the subthalamic nucleus or the pars interna of the globus
pallidus in Parkinson´s disease. NEJM 2001;345:956-963
5. Volkmann J, Albanese A, Kulisevsky J et al. Long-term effects of pallidal or
subthalamic deep brain stimulation on quality of life in Parkinson´s disease.
Mov Disord 2009;24:1154-1161
86 6. Voon V, Kubu C, Krack P et al. Deep brain stimulation: neuropsychological
and neuropsychiatric issues. Mov Disord 2006;21(suppl 14):S305-S326
7. Weaver FM, Follett K, Stern M et al. Bilateral deep brain stimulation vs best
medical therapy for patients with advanced Parkinson disease: a ranomized
controlled trial. JAMA 2009;301:63-73
8. Witt K, Daniels C, Reiff J et al. Neuropsychological and psychiatric changes
after deep brain stimulation for Parkinson´s disease: a randomised, multicentre
study. Lancet Neurol 2008;7:605-624
9. Østergaard K, Sunde NAa, Dupont E. Effects of bilateral stimulation of the
subthalamic nucleus in patients with severe Parkinson’s disease and motor
fluctuations. Mov Disord 2002;17: 693-700
10. Østergaard K and Sunde N. Evolution of Parkinson’s disease during four years
of bilateral stimulation of the subthalamic nucleus. Mov Disord 2006;21:624631
PARKINSONS SYGDOM OG OPERATION Problemer omkring operation Forekomsten af PS stiger markant med stigende alder (1), og en betydelig del af de ældre PS patienter gennemgår operationer for andre sygdomme. I takt med forbedret operations-­‐ og anæstesiteknik er antallet af operationer på ældre patienter stigende (2). Hos en del patienter maskerer præoperativ medicinsk behandling tilstande, som i forbindelse med pausering af denne medicin øger den peri-­‐ og postoperative risiko for komplikationer. Dette gælder ikke mindst for PS patienter, som i særdeleshed er udsat for en forøget risiko for pulmonale komplikationer herunder aspirations pneumoni og pulmonal emboli. Men PS patienter har også øget postoperativ forekomst af DVT (dyb venethrombose), UVI (urinvejsinfektion), konfusion, forlænget sengeleje pga. immobilisation (3) og livstruende rigiditet (”parkinson-­‐krise”) (4). PS patienter har et længere hospitalsophold i forbindelse med operation end patienter uden PS (5). Forekomsten af komplikationer hænger sammen med varigheden af medicinpausen (6). Problemer ved operation af PS patienter falder i to kategorier: •
•
komplikationer til medicinfaste
interaktioner mellem parkinson medicin og medicin anvendt i tilslutning til
operation.
Medicinfaste Elektiv kirurgi: kan en planlagt operation foregå i regional anæstesi, må dette foretrækkes. Kan man starte behandling med dopamin agonist med lang halveringstid (sifrol depot requip depot eller neupro plaster) måneder før den planlagte operation, vil pt. trods kortere medicinfaste fortsat modtage en vis dopaminerg stimulation. Det anbefales, at operationen finder sted så tidligt på dagen som muligt, for at forkorte fastens længde. Patienten skal tage den vanlige parkinsonmedicin med små mængder vand lige op til operationstidspunktet 87 (cave levodopa og visse anæstesigasser, se senere), eventuelt også under operationen via ventrikelsonde (7). Kan medicinen ikke straks efter operationen gives per os, kan den i stedet administreres via nasogastrisk sonde. En del af de postoperative komplikationer hos PS patienter skyldes, at personalet glemmer at genoptage medicineringen efter operation (8). Da parkinsonbehandlingen ofte er præget af polyfarmaci og ganske hyppige doser, rummer det en betydelig risiko for, at medicinen ikke gives korrekt. Kombineret med den øgede morbiditet hos indlagte PS patienter, taler for at hospitalsophold gøres så korte som muligt eller helt undgås ved ambulant kirurgi. Under indlæggelse skal der så vidt muligt gives fysioterapi og hurtig mobilisering skal tilstræbes. Længerevarende faste: medfører den planlagte kirurgi, herunder abdominalkirurgi, en forventet længerevarende faste postoperativt hos patienter med svær PS, kan patienten behandles med apomorfin i tilfælde hvor større medicinomlægning f.eks med brug af neupro plaster. Patienten skal forbehandles med domperidon 20 mg x 3 daglig i 3 dage præoperativt. Domperidon er en D2 receptor antagonist, der kun i begrænset omfang passerer blod-­‐hjerne barrieren og som dæmper perifere dopaminerge bivirkninger. Efter indtrådt faste fortsættes domperidon behandling som supp. 30 mg x 3-­‐4. I fasteperioden kan patienten behandles med inj. apomorfin 1-­‐10 p.n. mg s.c (cave hypotension og psykiske bivirkninger). Forventes faste udover 1-­‐2 døgn postoperativt, anbefales i stedet kontinuerlig apomorfin behandling. Ved både pen og pumpebehandling skal der så vidt det overhovedet er muligt foretages en en præoperativ apomorfintest til bestemmelse af patientens apomorfinbehov, effekt og tolerance. Pt. forbehandles med domperidon som skitseret ovenfor. Efter operationen kan patienten behandles med kontinuerlig apomorfin infusion via pumpe under fortsat domperidon behandling (9,10), så længe faste er nødvendig. Der er tale om en specialist behandling, som forudsætter, at operationen finder sted på et hospital, hvor apomorfin teknikken beherskes. Er dette ikke tilfældet, kan man i stedet anvende biperiden (Akineton®) 5 mg i.m x 2-­‐3, (cave konfusion). En anden mulighed er transdermal agonistbehandling med Neupro plaster. Det forudsætter vanligvis forudgående optitrering, da startdosis ofte ikke giver tilstrækkelig effekt. I litteraturen er beskrevet kasuistiske tilfælde af malignt neuroleptika syndrom-­‐
lignende symptomer hos PS patienter efter pludselig seponering af levodopa (11). For behandling se Strawn et al. Ved akut seponering af clozapin (Leponex®) er set en svær såvel serotonerg som cholinerg reaktion foruden recidiv af psykose. Det forekommer dog yderst sjældent i de doser der vanligvis anvendes ved PS. Man kan forsøge at genoptage clozapinbehandlingen eller skifte til Quetiapin. Endelig er risikoen for postoperativ konfusion, forårsaget af grundmorbus per se, op til 60% (13). Opstår behandlingskrævende psykose, skal man undgå de klassiske neuroleptika, som vil kunne forværre parkinsonismen, men i stedet vælge atypiske neuroleptika, eksempelvis clozapin eller quetiapin. 88 Interaktioner Anæstetika til inhalation. Fluotan og Halotan øger hjertets følsomhed for catecholaminer og dermed risikoen for arrythmier (14). Levodopa skal derfor pauseres mindst 12 timer forud for anæstesi med disse gasser, som imidlertid er ved at glide ud af det danske marked. Smertestillende. Der er beskrevet livsfarlige interaktioner mellem selegilin og pethidin, som formentlig er forårsaget af en serotonerg effekt (15). Kvalmestillende. Metoclopramid skal undgås som kvalmestillende medicin, da det er en dopamin antagonist og derfor kan forværre PS symptomerne. I stedet anbefales domperidon, som ikke passerer blodhjerne-­‐barrieren. Referencer •
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Moghal S, Rajput AH, D’Arcy C, Rajput R. Prevalence of movement
disorders in elderly community residents. Neuroepidemiology 1994; 13:175-8.
Seymour DG, Vaz FG. A prospective study of elderly general surgical
patients: II Postoperative complications. Age Ageing 1989;18:316-326.
Nicolson G, Pereira AC, Hal GM. Parkinson’s disease and anaesthesia. Br J
Anaesth 2002; 89:904-16.
Brindle GF, Anesthesia in the patient with Parkinsonisme. Prim. Care.
1977;4:513-28.
Pepper VP, Goldstein MK. Postoperative complications in Parkinson’s
disease. J Am Geriatr Soc. 1999;47:967-72.
Kennedy JM, van Rij AM, Spears GF, Pettigrew RA, Tucker IG.
Polypharmacy in a general surgical unit and consequences of drug withdrawal.
Br J Clin Pharmacol 2000;49:353-362.
Furuya R, Hirai A, Andoh T, Kudoh I, Okumura F. Successful Perioperative
management of a patient with Parkinson’s disease by enteral levodopa
administration under propofol anaesthesia. Anesthesiology 1998;899:261-3.
Barber M, Stewart D, Grosset D, MacPhee G. Patient and carer perception of
the management of Parkinson’s disease after surgery. Age and Ageing
2001;30:171-179.
Broussolle E et al. Continous subcutaneous apomorphine as replacement for
levodopa in severe parkinsonian patients after surgery. Lancet; 1992;340:859860.
Galvez-Jimenez N, Lang AE. Perioperative problems in Parkinson’s disease
and their management: apomorphine with rectal domperidone. Can. J Neurol.
Sci. 1996;23:198-203.
Figa-Talamanca L, Gualandi C, DiMeo L et al. Hyperthermia after
discontinuance of levodopa and bromocriptine therapy: impaired dopamine
receptors a possible cause. Neurology 1985;35:258-261.
Strawn JR, Keck Jr PE, Caroff SN. Neuroleptic Malignant Syndrome. The
American Journal of Psychiatry. 2007; 164, 6;870-876.
Zesiewicz TA, Borra S, Hauser RA. Clozapine withdrawal symptoms in a
Parkinson’s disease patient. Movement Disorders 2002;17:1365-1367.
Golden WE, Lavender RC, Metzer WS. Acute Postoperative confusion and
hallucinations in Parkinson´s disease. Ann Int Med. 1989;111:218-222.
89 •
•
Host WH, Brück C. Drug interactions in the treatment of Parkinson’s disease.
J Neurol(2002) 249(suppl 3);III/II.
Heinonen EH, Myllyla V. Safety of Selegiline in the treatment of Parkinson’s
disease. Drug Saf 19;11-22.
5. KØREKORT Ved lettere debutsymptomer og start på behandling vil patienten overvejende have sine kognitive og motoriske evner i behold og evnen til at køre bil vil formodentlig ikke være påvirket i nævneværdig grad. En finsk undersøgelse fra 1998, som inkluderede praktisk køreprøve af 45 min. varighed, viste imidlertid at selv patienter med Parkinsons sygdom i mild grad havde signifikant dårligere præstationer end de køns-­‐ og alders-­‐ sammenlignede kontrol personer. Parkinson patienterne viste tillige dårligere evne til at vurdere egen præstation. Dog må man have in mente, at mange præparater, som bruges i behandlingen af Parkinsons sygdom, i sig selv kan afstedkomme fænomener, som kan gøre patienten uegnet som chauffør (bl.a. pga. pludseligt indsættende træthedsanfald, bivirkning til især dopamin agonister). Det er derfor helt afgørende, at man også tidligt i forløbet i forbindelse med behandling af Parkinson patienter giver følgende råd: •
•
•
•
•
Gør opmærksom på den mulige bivirkning, der kan være i form af disse
pludseligt indsættende træthedstilfælde.
Rådgive om, hvordan man så tidligt som muligt kan genkende symptomer på
træthedsanfald.
Tilstræbe, at dopaminerge lægemidler bruges i lavest mulig dosis for at opnå
adækvat behandling af de motoriske symptomer.
At man ikke bør køre motorkøretøj, hvis der er mindste tegn på træthed, eller i
optrapningsfasen for dopamin agonister.
Fremhæve, at forbud mod kørsel generelt set vedr. patienter i behandling med
dopamin agonister er unødvendig og ikke ønskelig.
Efter 5-­‐7 års medicinsk behandling forekommer hyppigt (hos ca. 50% af patienterne) motoriske fluktuationer i sygdommen med on-­‐off fænomener, hyper-­‐og dyskinesier , virtuelle rumlige forstyrrelser samt øget risiko for subkortical demens med svækkede eksekutivfunktioner og nedsat fleksibilitet i forbindelse med præsentation af nye opgaver og hurtige skift. Da nogle af de nævnte tilstande kan forekomme og uvarslede, mens andre vil være mere forudsigelige f.eks. hen over døgnet, er det vigtigt at den praktiserende læge, som normalt udfærdiger kørekortsattesten, vurderer patientens egnethed under hensyntagen til nævnte symptomer evt. efter samråd med patientens parkinson neurolog. 90 Der er flere eksempler på, at patienter med lokaliserede bevægehandicaps, fortsat har været i stand til at beholde deres kørekort ved hjælp af praktiske hjælpeindretninger i køretøjet, langt hen i sygdomsforløbet. Indgående kendskab til patientens sygdomsforløb og kendskab til patientens funktioner i daglige gøremål og god tillid mellem patient og læge er afgørende for, at der i hvert enkelt tilfælde kan foretages det rette valg. En god anamnese, evt. med tilstedeværelse af pårørende, vil kunne vejlede den attestskrivende læge og beslutningen om, hvorvidt patienten fortsat skal have lov til at køre, den endelige afgørelse herom bør så vidt muligt foregå efter en grundig drøftelse. I tilfælde, hvor noget sådant ikke kan opnås, må det tilrådes at lægen foreslår vejledende køreprøve, vel vidende at en sådan ikke kan give en helt valid vurdering af de faktiske forhold, men i nogle tilfælde måske kan bibringe patienten en forståelse af problemets alvor og omfang. For såvel patienter mistænkt for demens som patienter med Parkinsons sygdom kunne en vis form for objektivt mål for færdigheder være ønskeligt, f.eks. MMSE-­‐
test, som er hurtig og ikke kræver særlige hjælpemidler. Alene det faktum, at patienten bliver bragt i en uvant situation, hvor han præsenteres for ukendte opgaver, kan undertiden give et fingerpeg om hans omstillingsevne og parathedsberedskab. Sundhedsstyrelsens anbefalinger er som følgende ved Parkinsons sygdom: 1. At der ved Parkinsons sygdom bør foreligge en vurdering af den intellektuelle funktion samt i svære tilfælde en neuropsykologisk undersøgelse 2. Ved funktionshæmning anbefales vejledende helbredsmæssig køretest 3. At man giver 2 års tidsbegrænsning for kørekort Referencer 1. Road safety in drivers with Parkinson disease. Uc EY, Rizzo M, Johnson AM
et al. Neurology 2009;73:2112-2119
6. SYGEPLEJE Formål: at give en overordnet beskrivelse af sygepleje til patienter med Parkinsons sygdom. Sygeplejen forholder sig til den enkeltes egen oplevelse af sygdommen, og ikke til en sygdomsdiagnose, men må nødvendigvis tage hensyn til at Parkinsons sygdom er en kronisk fremadskridende tilstand. Udgangspunkt for sygeplejen er 91 bestemt af hvilken betydning det enkelte menneske tillægger symptomer og problemer i forbindelse med sygdom og det at være parkinsonramt (1,2,25). GRUNDLÆGGENDE ELEMENTE I SYGEPLEJEN I mødet med patienten indsamler sygeplejersken information om patientens symptomer og situation, analyserer og tolker disse data, opstiller mål, udfører handlinger og evaluerer i forhold til målene. I forbindelse med dataindsamling beskrives de problemer eller behov som er aktuelle for en sygeplejehandling. Kunsten er at øge både patientens, de pårørendes, lægens og sygeplejerskens opfattelse af hvilke behov og problemer der skal afhjælpes. Det sker ved hjælp af samtaler og observation. Følgende områder kan indgå: det daglige funktionsniveau og hvordan patienten fungerer i løbet af døgnet (fluktuationer on-­‐off fænomener og fastlåsninger), søvnmønster, ernæringstilstand, vandladning og defækation, mobilitet, faldtendens, psykosocialt funktionsniveau Der foretages samtidig en vurdering af eventuelle ændringer i patientens daglige funktionsniveau. Vurderingen tager udgangspunkt i patientens egen opfattelse af fysisk, psykisk og/eller socialt ubehag og der opstilles en handlingsplan der søger at minimere eller måske helt eliminere årsagerne til ubehag. Desuden vurderes, om de iværksatte hjælpeforanstaltninger så som hjemmepleje og hjælpemidler er sufficiente. Patient og pårørende stilles ofte overfor krav der udfordrer både indre og ydre ressourcer. Patienten, og dennes pårørende, stilles også overfor store omvæltninger i deres liv med nedsat eller manglende erhvervsevne og stigende afhængighed af den primære sektor, for at opretholde en vis balance mellem patientens krav,behov og de pårørendes ressourcer. Når parkinsonsygeplejersken rådgiver og vejleder må opmærksomheden rettes mod hvad den/de pårørende magter, således at patientens behov dækkes uden at den/de pårørende presses unødigt. (4). HANDLINGER Sygeplejehandlinger kan opdeles i følgende områder (3). 1. Grundlæggende sygepleje: Er handlinger der skal yde støtte til egenomsorgen og hjælpe patienten med at gøre det som han/hun, på grund af sygdom eller svigtende helbred ikke selv er i stand til at klare i dagligdagen (18). Handlingerne kan være kompensatoriske, delvis kompensatoriske eller støttende/vejledende (19). •
•
•
•
•
•
•
•
Personlig pleje og påklædning
Indtagelse af mad og drikke
Kosttilpasning
Medicinadministration
Udskillelser
Bevægelse
Søvn, træthed og hvile
Mund- og tandpleje
92 Når man vurderer efter egenomsorgsprincipperne må man undgå at falde i ”klar dig selv” grøften. Man må nøje overveje hvilke opgaver patienten behøver hjælp til og hvilke opgaver patienten selv kan klare i samråd med patient og pårørende. De øvrige opgaver må varetages af hjemmeplejen. Vær opmærksom på, at patientens funktionsniveau kan svinge i løbet af dagen og fra dag til dag grundet fluktuationer i Parkinson tilstanden. 2.Træning: Fysisk og psykosocial træning med det formål at generhverve, forbedre eller beholde egenomsorgsevne, forskellige funktioner eller vaner. Forskellige undersøgelser konkluderer at parkinsonpatienten formodentligt lærer bedst i en kontekstuel sammenhæng, og træningselementer bør således inkoopereres i daglige funktioner i hjemmet og hospital/øvrige institutioner (14,15,16,17). I samarbejde med fysio-­‐ og ergoterapeuter og logopæder kan træningsprincipper og øvelser overføres til kontekstuel sammenhæng i patientens hverdag. At skabe mulighed for deltagelse i sociale adspredelser som f.eks. spadsereture, dans, sang, spil bør ligeledes indgå som en del af sygeplejen. 3. Støtte: Følelsesmæssig, social og praktisk støtte. Foranstaltninger som medvirker til at identificere og opbygge socialt netværk. Samtale og lytten om f.eks. behandling, diagnose, prognose, familiesituation, vanskelige beslutninger. Nærvær, tilsyn, opmuntring, være patientens talerør. Parkinsonpatienten har behov for støtte, når der indtræder skelsættende begivenheder: Diagnosetidspunktet.
Når sygdommen ændrer karakter.
Ændring af roller, eks ophør med erhvervsarbejde, rolle i familien.
Større ændringer i behandlingen (f.eks. Apomorfin- og Duodopa pumpe
behandling samt Deep Brain Stimulation (DBS))
• Når patienten skal modtage hjælp fra andre.
• Ændring af boligforhold, flytning til institution.
• Når kommunikation er vanskelig.
• Når synkefunktionen er påvirket også for indtag af peroral medicinering
Støtte gælder ikke kun patienten, men også den pårørende. •
•
•
•
Samarbejdet mellem primær og sekundær sektor har også stor betydning for patient og pårørendes hverdag og sygdomsmestring. Den midaldrende pårørende oplever at den største udfordring er deres partners evne til at mestre udfordringen: at have en kronisk fremadskridende sygdom. Den pårørende forsøger at bevare sit eget livsmønster og opfordrer samtidig sin partner til at forblive aktiv og samtidig se de udfordringer sygdommen giver som noget der kan løses (10,11). 93 Når ansvaret for plejen til den parkinsonramte alene ligger hos den pårørende, kan det påvirke den pårørendes egen sundhedstilstand. (12,13). Man må derfor være opmærksom på når den pårørende har brug for støtte og aflastning i hverdagen. 4. Miljø: Tilpasning og strukturering af et miljø som er optimalt for de bevægelsesmæssige og kognitive vanskeligheder ved Parkinsons sygdom. Et fysisk, psykisk og socialt stimulerende miljø bidrager positivt til at parkinsonpatienten kan klare hverdagen (14,15,16, 17). Indsatsområder: Give mulighed for koncentration om motoriske og kognitive opgaver. Undgå flere opgaver på én gang Anvendelse af ekstern stimulation: verbal, visuel, kropslig og rytmisk. Identifikation og minimering af stressfaktorer. Tilpasning af fysiske rammer. Strukturering af hverdagens aktiviteter. Forebyggelse af fald. Give mulighed for adspredelse og sociale oplevelser. 5. Medinddragelse: Fremme dialog og interaktion i forhold til patient/pårørendes ønsker og forudsætninger. Gøre det muligt og attraktivt at deltagelse i planlægning, beslutninger, medicinering og direkte pleje. Undersøgelser vist at når patienten og pårørende har indflydelse på beslutninger har det en positiv effekt på egen ansvarlighed, selvtillid og social adfærd (5-­‐7). 6.Information/vejledning: En af sygeplejens store opgaver er at styrke patienten via kundskaber, forståelse og motivation. Information og vejledning kan opstilles på følgende måde: Struktur Metoder Indhold Individuelt i patientens hjem. Dialog, samtaler. Eksempler: Individuelt i hospitalsafde-­‐ Skriftlig information/vejledning Behandling, undersøgelser, diagnose. Demonstration. Medicinadministration. Oplevelser. Kost, motion. Samvær med andre parkinson-­‐ Forstoppelse. ling/amb. mm Hold/gruppeundervisning. Telefonrådgivning. Patientforening. Bevægelsesteknikker. 94 Del af tværfaglig teamfunktion. ramte. Navngiven informationsansvar-­‐ Strukturerede forløb. ”Parkinsonskole”. lige. Sundhedsfremme og forebyg-­‐ gelse. Strukturering af hverdagen Information og vejledning bør tage udgangspunkt i den betydning sygdommen har for patienten og således de individuelle krav han står overfor i sin praktiske hverdag og med plads og åbenhed for patientens egen viden og erfaring (2,8). Valg af pædagogiske metoder bør tilpasses patientens kognitive kapacitet (9). 7. Observation/overvågning: Har grundlæggende det formål, at forebygge og beskytte patienten mod uønskede forandringer, forværringer og ulykkestilfælde. Ved den medicinske behandling af Parkinsons sygdom observeres virkning og bivirkninger i forhold til patientens daglige funktioner, on-­‐off faser, hyperkinesier, dystoni, hallucinationer. Hertil er en række ikke-­‐validerede dagbogsskemaer til rådighed. 8. Speciel sygepleje: Er per definition sygepleje, som er forbundet med anvendelse af forskellige tekniske hjælpemidler. Ved Parkinsons sygdom udføres specielle sygeplejefunktioner ved behandling med Deep Brain Stimulation. Apomorfinpumpebehandling Duodopapumpebehandling. 9. Lægemiddeladministration: Specielt i forbindelse med diagnosetidspunktet er det vigtigt at patienten får viden om medicinadministration samt virkning, bivirkninger og interaktion af medicinen (20,28). Når patienten har haft sygdommen i en længere periode opnår mange patienter en praktisk viden i forbindelse med at udnytte den optimale effekt af medicinen i relation til forskellige gøremål. De lærer hvornår deres krop har den største lindring af medicinen, bivirkninger samt udebleven effekt ved manglende medicindosering (2). Den rette timing for udførelse af sygepleje er afhængig af det tidspunkt hvor patienten har god virkning af medicinen. Sygeplejersken skal observere virkning og bivirkning af den medicinske behandling, desuden stilles krav til kreativitet og opfindsomhed i de situationer hvor patienten har svært ved selv at administrere og dosere sin medicin eller har problemer med at indtage medicinen. Set i relation til hjemmesygepleje er det et område, der kræver mange plejetimer. 95 EFFEKTEN AF SYGEPLEJEINDSATS VED PARKINSONS SYGDOM Der foreligger ingen undersøgelser af effekten af sygepleje til parkinsonpatienter i Danmark. I England har man fra 1989 implementeret en model, hvor sygeplejersker ansættes udelukkende til at varetage opgaver ved Parkinsons sygdom. Initialt var funktionen i samarbejde med en neurologisk, medicinsk eller geriatrisk specialist, hvor sygeplejersken skulle varetage koordination, undervisning af patienter og observation af medicineffekt. Da op til 70% af patienterne i UK ikke har regelmæssig kontakt med en neurologisk specialist, men udelukkende behandles medicinsk af praktiserende læger, er disse sygeplejerskers ansættelse efterhånden overvejende i primær sektor (21,27). Der er foretaget forskellige evalueringer af effekten af disse sygeplejerskers indsats. Fra 2002 en randomiseret kontrolleret undersøgelse med deltagelse af 1859 patienter over effekten af og omkostningerne ved ”community based” sygeplejersker, der kun arbejder med patienter med Parkinsons sygdom (21). Desuden foreligger to hospitalsbaserede undersøgelser (22, 23,26). Resultaterne af disse undersøgelser er rimeligt samstemmende: •
•
•
•
•
Kontakt med en sygeplejerske der som indsatsområde arbejder med
parkinsonpatienter øger graden af information for patienterne i hospitalsregi
Der sker ingen forbedring af patienternes psykosociale funktion.
Der sker ingen forsinkelse i sygdommens kliniske progression.
Der sker en signifikant forbedring af patienternes subjektive velvære.
En specialiseret sygeplejerske er ikke forbundet med øgede omkostninger.
EVIDENS Sygeplejekundskab er en blanding af gammel viden, der har bevaret sit værd og nyere forskningsresultater. Trods idealet om at evidensbasere klinisk sygepleje kan der i litteraturen kun findes dokumentation for ca.12 % af sygeplejepraksis (24). Det betyder at der for mange sygeplejefaglige problemstillinger ikke findes tilstrækkelig videnskabelig dokumentation. Mange problemer indenfor sygepleje er af en sådan art at de bedst undersøges ved hjælp af andre forskningsdesign f.eks. kvalitative metoder, da megen sygepleje udøves i situationer, hvor det er viden om etik, æstetik og samspillet mellem patient og sygeplejerske, der skal tydeliggøres (25). Kravet om evidens er i dag medvirkende til at videnskabeligt arbejde indenfor sygeplejen uanset forskningsdesign bliver anvendt i større udstrækning i praksis. Parkinsonsygeplejerskens kompetencer afgør i hvor stort omfang evidensbaseret viden kan anvendes i daglig praksis. SYGEPLEJERSKENS ROLLE For at kunne yde en effektiv service til mennesker med Parkinsons sygdom bør der opstilles en sundhedspolitisk strategi, som sikrer patient og pårørende adgang til et veluddannet tværfagligt team. Veltilrettelagte interventioner kan forebygge kriser og spild af ressourcer i sundhedssektoren (26), så som unødvendige hospitalsindlæggelser og plejehjemsanbringelser. Sygeplejersken har en koordinerende rolle i dette team, som bindeled mellem patienten og de forskellige professionelle aktører. Sygeplejersken har desuden en rolle som 96 underviser og supervisor af kolleger og andre faggrupper i og udenfor hospitalet. For at kunne sikre en effektiv sygeplejeindsats ved Parkinsons sygdom er det nødvendigt at udvikle et nationalt program der sikrer den ønskede uddannelsesgrad af specialister i parkinsonsygepleje. Rådgivning i Parkinsonforeningen Nørre Voldgade 90 1358 København Tlf. :
33 41 47 70
E-­mail : dansk@parkinson.dk Hjemmeside : www.parkinson.dk Referencer 1. Benner P., Wrubel J. The Primacy of Caring. Stress and Coping in Health and Illness. Menlo Park CA: Addison-­‐Wesley Publishing Company; 1989. 2. Habermann B. Day-­‐to-­‐Day Demands of Parkinson’s Disease. Western Journal of Nursing Research 1996; 18 (4): 397-­‐413. 3. Ehnfors M, Ehrenberg A, Thorell-­‐Ekstrand I. VIPS – boken. Om en forskningsbeserad modell för dokumentation och omvårdnad i patientjournalen. Stockholm: Vårdförbundet; 2000. 4. Schrag A, Jahanshani M, Quinn N. What contributes to quality of life in patients with Parkinson’s disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:308-­‐12 5. Glenister D. Patients participation in psychiatric services: a literature review and proposal for a research strategy. J Adv Nurs. 1994;19:802-­‐11 6. Lundman B. Daily living and coping strategies in insulin-­‐dependant diabetics-­‐ Diagnostic reasoning in nursing. Umeå:Umeå University; 1990. (akademisk avhandling) 7. Ternulf Nyhlin K. Patients’ experiences in the self-­‐management of Diabetes Mellitus. Walking on a fine line. New series No. 288, Umeå: Umeå University; 1990 (akademisk avhandling) 8. Lund K, Christensen J, Gjersøe P, Qvist P. Hvornår lykkes information? Sygeplejersken 2002;38: 9. Pillon B, Boller F, Levy R, Dubois B. Cognitive deficits and dementia in Parkinson’s disease. In F. Boller & J. Grafman Handbook of Neuropsycholog. 2001; 6:311-­‐71. Amsterdam, Elsevier. 10. Habermann B. Continuity Challenges of Parkinson’s Disease in Middle Life. Journal of Neuroscience Nursing 1999; 31 (4) : 200 – 207. 11. Habermann B. Spousal perspective of Parkinson’s disease in middle life. Journal of Advanced Nursing 2000; 31 (6): 1409-­‐1415. 12. Wallhagen MI, Brod M. Percieved Control and Well-­‐Being in Parkinson’s Disease. Western Journal of Nursing Research 1997; 19 (1): 11-­‐31. 97 13. Berry RA, Murphy JF. Well-­‐Being Of Caregivers Of Spouses With Parkinson’s Disease. Clinical Nursing Research 1995; 4 (4): 373 14. Sunvisson H. Ekman S. Environmental influences on the experiences of people with Parkinson’s disease. Nurs Inquiry 2001 mar;8(1):41-­‐50 15. Sunvisson H. Att beskriva och utvärdera betydelsen av interventionsprogram riktade till personer med Parkinsons sjukdom för skapande av nya möjligheter att handtera vardagen. 2000 (Från Institutionen för Klinisk Neurovetenskap, Arbetsterapi och Äldrevårdsforskning, Sektionen för geriatrik och Centrum för äldrevårdsforskning, Karolinska Institutet, Stockholm) 16. Morris ME. Movement Disorders in People with Parkinson Disease: A Model for Physical Therapy. 16. Physical Therapy 2000;80 (6); 578-­‐97 17. Rubinstein TC, Giladi N, Hausdorff JM. The Power of Cueing to Circumvent Dopamine Deficits: A Review of Physical Therapy Treatment og Gait Disturbances in Parkinson’s Disease. Mov Disord 2002; 17(6):1148-­‐60 18. Henderson V. ICN Sygeplejens grundlæggende principper. København: Dansk Sygeplejeråd; 2000. Orem DE. Nursing. Concepts of practise. 3rd ed. New York: McGraw-­‐Hill Book Co.; 1985 19. Dupont V. Parkinsons sygdom – til plejepersonale. Dansk Parkinsonforening; 2002.. 20. Jarman B, Hurwitz B, Cook A, Bajekal M, Lee A. Effect of community based nurses specialising in Parkinson’s disease on health outcome and costs: randomised controlled trial. BMJ 2002;324:1072-­‐1080 Reynolds II, Wilson-­‐Barnett, Richardson G. Evaluation of the role of the parkinson’s disease nurse specialist. Nurs Stud 2000; 37:337-­‐49 21. Jahanshahi M, Brown C, Whitehouse C, Quinn N, Marsden CD. Contact with a nurse practitioner: A short-­‐term evaluation study in Parkinson’s disease and dystonia. Behav Neurol 1994; 7:189-­‐96 22. Lausten S. Krøll V. Madsen I. Ottsen BGrundlag og metode for måling, dokumentation og forbedring af sygeplejefaglig kvalitet. Brug af kvalitetsmål og indikatorer. København: Dansk Sygeplejeråd; 2002. 23. Fawcett J, Watson J, Neuman B, Walker PH & Fitzpatrick JJ. On Nursing Theories and Evidence. Journal of Nursing Scholarship 2001; 33 (2): 115-­‐119 24. Thomas S, MacMahon D, Henry S. Moving and shaping – the future. Commissioning Services for People with Parkinson’s Disease. Parkinson’s Disease Society UK. Primary Care Task Force 1999 25. Nielsen, Birthe Kamp red Klinisk sygepleje 2. del 2. udgave. Gads forlag 2008 98 26. Fallberg, Lars, Emilsson, Thomas Rapport vedrørende spørgeskema rettet til personer med Parkinsons sygdom . Picker Instituttet 40095 Göteborg 2004 27. McCarron K ,The shakedown of Parkinsons disease, Nursing made incredible easy, 2006 nov-­‐dec p 40 – 50 28. Aquilonius, Steen Magnus and Lees, Andrews Managing advanced Parkinson’s disease: the role of continuous dopaminergic stimulationScopeMedical Ltd, 2007 7. FYSIOTERAPI Fysioterapi til patienter med PS har til formål at bibeholde patientens uafhængighed længst muligt, ved at forbedre eller vedligeholde patientens funktionsniveau og mobilitet, herunder at mindske sekundære komplikationer i bevægeapparatet. Sammen med de øvrige behandlingstiltag, gerne koordineret i et specialiseret tværfagligt team, kan fysioterapi bidrage til at give de bedste forudsætninger for at opnå god livskvalitet hos patienter med PS (1,2). De konkrete mål for fysioterapi udarbejdes i et samarbejde mellem patient og terapeut, og vil variere med sygdommens progression. Løbende evaluering af mål og fremskridt bør foretages ved en regelmæssig fysioterapeutisk vurdering. Målene kan omhandle muskelstyrk, kondition, balance, koordination og bevægelighed, og behandlingen kan være såvel forebyggende som vedligeholdende og rehabiliterende. I den palliative fase kan fysioterapeuten medvirke til at forebygge sekundære følger af immobilisering (lungekomplikationer, smerter, kontrakturer, tryksår), ved hjælp af lungefysioterapi, mobilisering, samt vejledning i hensigtsmæssig lejring, stillingsskift, og forflytning (2). Undersøgelse I anamnesen lægges der vægt på symptomernes indflydelse på funktionsniveau og mobilitet. Den fysioterapeutiske undersøgelse fokuserer på ledbevægelighed (specielt columna og proximale led), muskelstramning (specielt haser, hoftebøjere og lægmuskler), holdning og postural stabilitet, ganganalyse (skridtlængde, kadence, fodafvikling, start, vending), og daglige aktiviteter (Activities of Daily Living, ADL), herunder forflytninger. I undersøgelsen tages højde for om patienten aktuelt responderer godt (on-­‐periode) eller dårligt (off-­‐
periode) på den medicinske behandling. Endvidere tages højde for eventuelle smerteproblematikker, kognitive problemer, respirationsproblemer og tendens til fejlsynkning (2). Fysioterapeuten anvender måleredskaber i vurderingen af patientens funktion og formåen, både før, under og efter behandlingen. Hollandske Guidelines (1) anbefaler følgende måleredskaber, som også er oversat til dansk: ’History of Falling’ og ‘falddagbog’ ved tidligere faldtilfælde, ’Falls Efficacy Scale’ til at vurdere angst for at falde, ’Retropulsion test’ til test af balance, ‘Timed up and go’ til gang og balance, ’Six-­‐minute walk test’ til evaluere den fysiske kapacitet (hvis der ikke er frysningsepisoder), og ‘10 meter gang test’ til at vurdere patientens gangmønster. Øvrige anbefalede test er endnu ikke oversat til dansk: Patient 99 Specific Complaints Questionnaire’ til monitorering af funktionel status hos patienten, ’Freezing of Gait questionnaire’ til at identificere problemer med frysningsepisoder, LASA Physical Activity Questionnaire’ til at måle fysisk aktivitetsniveau, og ’Parkinson’s Activity Scale’ til at måle mobilitetsproblemer. I stedet kan anvendes: de dele af Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS, se appendix), som omhandler ADL og motorik, ’Barthel Index’ til beskrivelse af funktionsniveau, og ‘A Systems Approach to Balance Evaluation and Treatment’ (BEST test), som tester postural balance. Behandling I den fysioterapeutiske behandling inddrager terapeuten biomekaniske, neurofysiologiske og pædagogiske metoder. Således er fysioterapi til patienter med PS ikke baseret på et specifikt koncept, men er tilpasset patienten og situationen. Fysisk aktivitet I den tidlige fase bør der fokuseres på forebyggelse af inaktivitet, som potentielt vil forværre patientens funktionsniveau. Det er vigtigt at der så tidligt i forløbet som muligt etableres en form for regelmæssig fysisk træningsaktivitet, som patienten er motiveret for at udøve. Det kan være individuelt eller i grupper, og fysioterapeutens primære rolle er at vejlede og rådgive. Gangtræning, svømning, cykling, styrketræning og anden sport, suppleret med daglige udspændende øvelser anbefales, med henblik på at vedligeholde eller forbedre muskelstyrke, muskeludholdenhed samt ledbevægelighed, og dermed funktionsevne (2). Specifikke bevægestrategier Senere i sygdomsforløbet kan der være behov for vejledning og træning i specifikke bevægestrategier, især i forhold til forflytninger, kropsholdning, række ud og gribe, balance og gangfunktion (1). For at få den bedste overførbarhed af træningen, er det en fordel hvis behandlingen foregår i patientens eget hjem, hvor også pårørende og plejere kan få vejledning. Her er der desuden mulighed for vurdering af behov for hjælpemidler og boligændringer, så patienten fortsat kan klare sig i eget hjem (1,2). Bevægesekvenser, f.eks. at rejse sig fra en stol og gå, kan opdeles i delelementer, som hver især initieres verbalt. Dette er en form for kognitiv bevægestrategi, hvor komplekse automatiserede bevægelser deles op i enkeltelementer, som skal udføres i en bestemt rækkefølge, efter mental forberedelse. Dette sker via bevidst motorisk kontrol fra kortikalt niveau, hvorved involvering af de degenererede basalganglier undgås (i modsætning til aktiveringen ved automatiserede bevægelser). Det kræver stor opmærksomhed fra patienten, og derfor bør samtidig udførelse af flere motoriske aktiviteter (dual task) undgås (1). Stimuli afprøves og tilpasses den enkelte patient, da effekten er individuel (2). Træning af specifikke bevægestrategier omfatter brug af stimuli, ‘cues’. Cues kan være udefrakommende eller initieret af patienten selv, og bestå af auditive, visuelle taktile eller kognitive stimuli. F.eks. kan gang trænes ved hjælp af streger på gulvet, lys fra laserpen, rytmisk musik, klap på låret eller tælling, og frysningsepisoder kan afhjælpes ved rokken på stedet, eller ved at tage et skridt 100 bagud. Rationalet er også her antagelsen om, at man ved at styre bevægelsen direkte fra kortikalt niveau, undgår involvering af basalganglierne (1,2). Et amerikansk udviklet sansemotorisk træningskoncept (3) har til formål at bevare og forbedre mobilitet hos patienter med PS, med bevægeprincipper fra bl.a. tai chi, boksning, pilates og kajaksport. Enkeltstående teknikker fra disse sportsgrene anvendes, kombineret med opgavespecifikke komponenter. Grundlaget er nyere neurofysiologiske teorier, baseret på dyrestudier, som indikerer at træning har en forebyggende effekt på neurodegeneration, og indvirker på neuroplasticiteten (hjernens evne til at danne nye synapser). Opgavespecifik træning er vist at være mere effektiv til at inducere plastiske ændringer i hjernen end generel træning. Træningsøvelserne er designet til at udfordre den sansemotoriske kontrol, og omfatter bl.a. rotationsbevægelser, vægtoverføring, reciprokke bevægelser, tyngdepunktskontrol, koordination, dual task, samt kognitive øvelser i forhold til opmærksomhed, motorisk planlægning, og selvinitiering af bevægelser (3). Forebyggelse af fald og faldrelateret fraktur Patienter med PS falder oftere end jævnaldrende ældre, og har øget hyppighed af faldrelaterede frakturer (1). Det kan skyldes sygdomsspecifikke faktorer; postural instabilitet, frysningsepisoder, levodopa dyskinesi, mental status og orthostatisk hypotension, udover de generelle årsager til fald; aldersrelaterede fysiske ændringer, smerter, samt uhensigtsmæssige forhold ved omgivelser, fodtøj og ganghjælpemidler. Udredning af årsager til faldrisiko, samt tiltag til forebyggelse af fald og faldrelaterede frakturer, er en tværfaglig opgave. Fysioterapeuten kan bidrage med bevidstgørelse om faldrisiko og muligheder for forebyggelse hos patienten, i form af fysisk træning og indlæring af specifikke bevægestrategier, samt boligændringer, gang-­‐ og forflytningshjælpemidler (1). Hoftebeskyttere anbefales til forebyggelse af fraktur hos ældre med øget risiko for fald (4). Rammer for fysioterapi i Danmark Fysioterapi til patienter med PS under hospitalsindlæggelse har primært til formål at planlægge det videre forløb, ud fra undersøgelse og vurdering af patientens funktion og behov. Yderligere tilbud om fysioterapi er hovedsagligt placeret i primærsektoren. Personer med PS og funktionsnedsættelse er berettriget til vederlagsfri fysioterapi hos en praktiserende fysioterapeut, på klinik eller som hjemmebehandling – denne træning vil ofte være på hold. Har personen også et svært fysisk handicap kan der tilbydes individuel træning i de samme regier. Personer over 60 år har desuden ofte mulighed for vedligeholdelsestræning i kommunalt regi. Behandlingen foregår individuelt eller på hold afhængigt af behov, stedets faciliteter og tilbud. Nogle aftenskoler tilbyder holdtræning egnet til patienter med PS, og endelig har Parkinson Foreningen udarbejdet pjecer, bånd og videoer med øvelser til hjemmetræning. Patientperspektiv Patienter er generelt meget positive overfor fysioterapi og giver udtryk for subjektivt udbytte. I et kvalitativt studie (5) oplever deltagerne efter 10 ugers styrketræning at de har; øget fysisk kapacitet (muskelstyrke, kondition, funktionsniveau), mindre symptombelastning (træthed, muskelstivhed, 101 hyperkinesi), øget opmærksomhed og velvære, glæde ved at deltage i en aktivitet, samt udbytte af sociale relationer under træningen. Evidens for effekt af fysioterapi Adskillige studier støtter evidensen for effekt af fysioterapi til patienter med PS. Da behandlingen imidlertid er mangeartet og varierer med sygdommens progression, bærer litteraturen præg af heterogenitet med hensyn til behandlingsform, testparametre og inklusionskriterier. Desuden savnes studier med tilstrækkeligt deltagerantal i forhold til styrkeberegning, længere follow up, samt mere præcise anvisninger på behandlingens indhold og frekvens (6). Det er derfor også vanskeligt at vurdere hvorvidt én behandlingsform har bedre effekt end de øvrige, som det konkluderes i et Cochrane review fra 2001 (opdateret i 2009) (7). Den konkrete behandlingstilgang må derfor bero på en individuel fysioterapeutisk vurdering, baseret på den tilgængelige viden om effekten af enkelte behandlingsformer, under hensyntagen til patientens præferencer og formåen (1). De hidtil mest anvendte kliniske retningslinjer for fysioterapi til patienter med PS, blev udarbejdet af en hollandsk gruppe, og udgivet i 2004 (1). I 2007 udkom en opfølgning i form af et systematisk review (8) baseret på seks systematiske review og 23 randomiserede kliniske studier af moderat metodisk kvalitet, samt ekspertvurderinger og et patientpanel. De viser, at der er evidens på niveau 2 for 1) cueing strategier til forbedring af gangfunktion, 2) kognitive bevægestrategier til forbedring af forflytninger, 3) balancetræning kombineret med styrketræning af underekstremiteterne til forbedring af balance, og 4) træning til forbedring af fysisk kapacitet (træning af ledbevægelighed kombineret med funktionstræning til forbedring af ADL funktioner, og styrketræning til forbedring af muskelstyrke). Yderligere anbefalinger, som imidlertid har begrænset evidens, omfatter; involver partner/hjælper, anerkend on/off perioder, vælg fortrinsvis funktionelle øvelser, undgå dual tasking, evaluer træningens effekt hver måned og beslut om behandlingen skal fortsætte, justeres eller afsluttes. Siden retningslinjerne blev opdateret, er der tilkommet nyere studier. Et systematisk review og metaanalyse (9) af 14 randomiserede kliniske studier af moderat metodisk kvalitet viser, at forskellige former for fysioterapeutisk træning, har effekt på fysisk funktion (syv studier) og sundhedsrelateret livskvalitet (fire studier). Desuden konkluderes, at der er indikation for at træning forbedrer muskelstyrke, balance og ganghastighed. Der ses ingen effekt på faldtilfælde og depression. Fundene støttes delvist af et andet systematisk review (10), som inkluderer 16 kontrollerede kliniske studier med fokus på effekt af træning på balanceparametre, set i forhold til kategorierne i ICF (International Classification of Functioning, Disability and Health; model til analyse af en lidelses indvirkning på forskellige niveauer hos et individ, udviklet af WHO (World Health Organisation); Kropsfunktion (postural instabilitet), Aktivitet (funktionel balance) og Deltagelse (livskvalitet og faldepisoder). Der fandtes moderat evidens for postural instabilitet og funktionel
balance hos patienter med mild til moderat PS, mens der var begrænset evidens for
effekt på livskvalitet og faldepisoder. Interventionen omfattede forskellige former 102 for træning, hvilket gør resultaterne vanskelige at overføre til anbefalinger for praksis. Forfatterne bemærker at en forbedring af balancen også blev observeret i kontrolgrupper, som var aktive, mens der var et fald blandt de passive kontrolgrupper. Dette kan indikere at typen af fysisk aktivitet ikke er det kritiske punkt, men derimod at undgå inaktivitet – et synspunkt som stemmer overens med generelle anbefalinger for fysisk aktivitet hos ældre. Forfatterne gør desuden opmærksom på, at de almindeligt anvendte effektparametre måske ikke er klinisk relevante, idet resultaterne tyder på at forbedring på niveauerne Kropsfunktion og Aktivitet ikke overføres til meningsfulde ændringer på Deltagelsesniveauet. Det hidtil største randomiserede studie på området; The Rehabilitation in Parkinson’s Disease: Strategies for Cueing (RESCUE) trial (11), anvender et multicenter crossover design, med tre ugers fysioterapeutisk hjemmetræning af gang/gangrelateret aktivitet med rytmisk cueing, hos 153 patienter med moderat til svær PS. Da formålet var at teste træningseffekten, og ikke den umiddelbare effekt af cueing, blev effekten målt på gang uden brug af cues. Der var signifikant forbedring af holdning og gang (Posture and Gait Score fra UPDRS), samt af sværhedsgraden af frysningsepisoder ved gang. Det er et vigtigt fund, idet frysning ikke responderer godt på medicinsk behandling, og er relateret til øget faldrisiko. Af sekundære effektmål var der signifikant forbedring af ganghastighed, skridtlængde, og Falls Efficacy Scale, hvilket indikerer at patienterne følte større sikkerhed ved gangrelaterede aktiviteter efter træning. Der var ingen signifikante ændringer af skridtfrekvens, Functional Reach test, Timed Up and Go, ADL funktioner (Nottingham Extended ADL Index), Parkinson’s Disease Questionnaire-­‐39, the Carer Strain Index, og sandsynlighed for at falde. Sidstnævnte indikerer at der ikke er større risiko for fald forbundet med træning. Effekten var aftaget signifikant ved 12 ugers follow up. Et systematisk review fra 2010 (12) inkluderer 8 randomiserede kontrollerede undersøgelser af moderat til meget god kvalitet, som måler effekten på gangfunktionen efter løbebåndstræning, hos i alt 203 patienter med PS af mild til moderat grad. Løbebåndstræning havde signifikant effekt på ganghastighed (syv studier), skridtlængde (fire studier), og gangdistance (to studier). Der var ingen signifikant ændring af kadance. Løbebåndstræningen øgede ikke risikoen for dropout, hvilket indikerer at træningsformen er acceptabel for patienterne. Således foreligger der nogen evidens for effekt af fysioterapi, til trods for studierne generelle metodiske svagheder og heterogenitet. Derfor kan det ikke konkluderes hvorvidt fysioterapi samlet set har effekt, mens de enkelte behandlingsformer har vist signifikante ændringer i forhold til specifikke problemstillinger hos patienter med PS. Der savnes imidlertid forsat større randomiserede kontrollerede undersøgelser med lang follow up og klinisk relevante effektmål. Referencer 1. Keus SHJ, Hendriks HJM, Bloem BR, et al. Clinical practice guideline for physical therapy in
103 patients with Parkinson’s disease [KNGF-richtlijn Ziekte van Parkinson]. Ned Tijdschr
Fysiother 2004;114(Suppl.):3.
2. Morris ME: Movement disorders in people with Parkinson’s disease. A model for physical
therapy. Phys Ther. 2000;80: 578-597
3. King LA, Horak FB. Delaying Mobility Disability in People With Parkinson disease Using a
Sensorimotor Agility Exercise Program. Phys Ther. 2009; 89: 384-393.
4. Gillespie WJ, Gillespie LD, Parker MJ. Hip protectors for preventing hip fractures in older
people. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 10. Art.
No.:CD001255.DOI:10.1002/14651858.CD001255.pub4.
5. O’Brien M, Dodd KJ, Bilney B. A qualitative analysis of a progressive resistance exercise
programme for people with Parkinson’s disease. Disability and Rehabilitation
2008;30(18):1350–7
6. Keus SHJ, Munneke M, Nijkrake MJ, Kwakkel G, Bloem BR. Physical Therapy in Parkinson’s
Disease: Evolution and Future Challenges. Movement Disorders 2009;24 (1):1–14
7. Deane K, Jones DE, Ellis-Hill C, Clarke CE, Playford ED, Ben-Shlomo Y. Physiotherapy for
Parkinson’s disease: a comparison of techniques. Cochrane Database of Systematic Reviews
2001, Issue 1. Art. No.: CD002815. DOI: 10.1002/14651858.CD002815.
8. Keus SHJ, Bloem BR, Hendriks EJM, Bredero-Cohen AB, Munneke M. Evidence-Based
Analysis of Physical Therapy in Parkinson’s Disease with Recommendations for Practice and
Research. Movement Disorders 2007; 22 (4): 451–60
9. Goodwin VA, Richards SH, Taylor RS, Taylor AH, Campbell JL. The Effectiveness of Exercise
Interventions for People with Parkinson’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis.
Movement Disorders 2008; 23(5): 631–40
10. Dibble LE, Addison O, Papa E. The Effects of Exercise on Balance in Persons with
Parkinson’s Disease: A Systematic Review Across the Disability Spectrum. JNPT 2009;33:
14–26
11. Nieuwboer A, Kwakkel G, Rochester L, Jones D, van Wegen E, Willems AM, Chavret F,
Hetherington V, Baker K, Lim I. Cueing training in the home improves gait-related mobility
in Parkinson's disease: the RESCUE trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78:134-40
12. Mehrholz J, Friis R, Kugler J, Twork S, Storch A, Pohl M. Treadmill training for patients with
Parkinson's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.:
CD007830. DOI: 10.1002/14651858.CD007830.
8. ERNÆRING Faktorer som kan indfluere på parkinsonpatientens fødeindtagelse: •
•
•
•
•
•
Nedsat lugtesans (tab af neuroner i bulbus olfactorius)
Kvalme/opkastnig (parkinsonmedicin, se også punkt 4)
Obstipation (anorektal dysfunktion) (se også punkt 4)
Forsinket tømning af mavesækken og langsom peristaltik (degeneration af
plexus myentericus)
Synkeproblemer (bradykinesi)
Anticholinerge præparater (medfører nedsat tarm motilitet)
Vedrørende proteinindtagelse: Der kan være konkurrence mellem proteiner i maden og levodopa optagelsen over tarmvæggen. Det kan derfor være en god ide at indtage levodopa ½-­‐1 time før hovedmåltiderne. 104 Men det er aldrig nogen god idé at skære ned i proteinindtagelsen eller udskyde denne til sidst på dagen. Parkinsonpatienter taber ofte i vægt i sygdommens forløb og har brug for en sufficient protein-­‐ og kalorieindtagelse Flere undersøgelser har vist at kun hvis der er tale om svære motoriske fluktuationer (on-­‐off fænomener) og dyskinesier, som ikke kan behandles på anden vis, kan regulering men aldrig reduktion af proteinindtagelsen komme på tale og i så fald kun i samarbejde med en diætist. Kost anbefalinger: 1)
2)
3)
4)
5)
6)
Væskeindtagelse minus kaffe og te minimum 1500 ml per døgn. Fiberrig kost herunder kornprodukter, grøntsager og frugt Hyppige måltider Tilpas medicinering og fødeindtagelse, se ovenfor Gode spiseredskaber Hvis synkeproblemer og fejlsynkning a. Tyg maden grundigt b. Spis langsomt c. Tilpas kostens konsistens d. Henvisning til ergoterapeut eller talepædagog 7) Motilium kan bedre tarmmotiliteten 8) Laksantia om nødvendigt 9) Proteinindtagelsen reguleres kun, hvis der er motoriske komplikationer og dyskinesier, som ikke kan behandles på anden vis, se ovenfor Mere specifikke kost anbefalinger Energibehovet er 100 kJ per kg kropsvægt ganget med en aktivitetsfaktor (1,2-­‐
1,6). Aktivitetsfaktoren afhænger af hvor mobil patienten er, og hvor mange overbevægelser/rystelser patienten har, da disse vil øge energibehovet betydeligt. Hvis patienten er undervægtig eller syg ganges desuden med en vægtøgningsfaktor (1,3) eller stressfaktor (1-­‐1,5). Proteinbehovet er 0,8-­‐1,2 g per kg kropsvægt svarende til 15-­‐20 E%. Proteinet bør fordeles jævnt over dagens måltider. Fedtet bør udgøre 30%E. Er patienten småt spisende øges fedtindholdet til mellem 40-­‐50 E%, så mængden af mad bliver mindre. Kulhydrat indtagelsen bør bestå af fiberholdige levnedsmidler, da mange patienter pga. alderdom, ringe fødeindtagelse og inaktiivtet har tendens til obstipation. Indtagelsen af fiber bør være 20-­‐30 g per dag. Væskeindtagelsen bør være 30-­‐40 ml per kg kropsvægt. Hvis patienten er småt spisende, kan der med fordel tilbydes energiholdige drikkevarer eller ernæringsdrike, da dette vil øge energiindtagelsen. Konsistens. Hvis patienten har problmer med at tygge eller synke bør konsistensen afpasses. Dette kan gøres ved at servere hakket eller blendet mad, gratinkost aller gelekost. 105 Referencer 1. Cameron-Scneider J. Protein redistribution diet and Parkinson’s disease.
Standpunktsopgave ved Klinisk diætik. Specialkursus i husholdning ved
Århus Universitet 2002.
2. J.Hessov. Rigtig ernæring under sygdom. Kbh Munksgård 1988
3. Beyer Pl et al. Weight change and body composition in patients with
Parkinson’s disease. 1995 J Am Dietetic Ass 95: 979-983.
4. Riley D and Lang AE. Practical application of a low protein diet for
Parkinson’s disease.1988 Neurology 38: 1026-1031.
5. Carter JH et al. Asmount and distribution of dietary protein affects clinical
response to levodopa in Parkinson’s disease. 1989 Neurology 39: 552-556.
6. Mena I and Cotzias GC.Protein intake and treatment of Parkinson’s disease
with levodopa. 1975 New Engl J Med 292: 181-184.
7. Paré S, Barr SJ and Ross SE. Effect of daytime protein restriction on nutrient
intake of free-living Parkinson’s disease patients. 1992 Am J Clin Nutrition
55: 707-707.
9. LOGOPÆDI Flere og flere anmoder deres kommune om at få tilbud om tale-­‐ og stemmetræning. Det er en glædelig udvikling, for alle med Parkinsonisme vil have gavn af præcis viden om kommunikation, og viden om hvordan talen og stemmen kan påvirkes af parkinsonisme. Formålet med den tidlige indsats er at kende til symptomerne FØR de opstår, og få opmærksomhed på, hvordan man med en lille men måltrettet indsats kan holde sin tale/stemme ved lige, og ikke bare lader ’sygdommen-­‐gå-­‐sin-­‐gang’. Det første råd man som professionel, læge eller terapeut, bør give en patient med Parkinsonisme er altså at opsøge det lokale Tale-­‐Høreinstitut eller Kommunikationscenter, så man kan komme i gang med den indledende og forebyggende behandling. Der kræves ikke lægelig eller anden henvisning. Enhver kan selv eller på pårørendes vegne henvende sig til et Kommunikationscenter og bede om at få en udredende samtale og vurdering hos en talepædagog / logopæd. Det er imidlertid vigtigt at være opmærksom på, at det er ens kommune, som betaler for både undervisningen og eventuel transport til og fra. Symptomer Dysartri, den logopædiske diagnose for tale/stemmevanskeligheder ved Parkinsonisme, er karakteriseret ved en eller flere af flg. Symptomer : reduceret stemmestyrke med en ledsagende skurrende, hæs kvalitet, langsom talehastighed med intermitterende udbrud af ’eksplosiv’ artikulation, overdrevne eller unormalt lange pauser, forlængede stavelser, monotoni og nedsat fonationslængde. 106 På mange måder er Parkinsonismens dysartri unik. Den er den eneste dysartri-­‐
form, hvor øget talehastighed kan være et af symptomerne. Det er også den dysartriform, hvor størstedelen af de ramte har samme ætiologiske faktor, Parkinsons sygdom. Ved Parkinsonisme forstyrres: •
•
•
•
•
respiration fonation resonans artikulation prosodi (2) Typiske problemer er: •
•
•
•
•
•
•
Reduceret stemmekraft, dette er ofte det første symptom Aftagende stemme, stemmen er i begyndelsen stærk men bliver gradvis svagere, mens man taler eller i løbet af dagen Monoton stemmeføring, stemmen mangler variation og udtryk Stemmekvaliteten, stemmen lyder hæs, luftfyldt eller rystende. I de mest udtalte tilfælde er tremoren lokaliseret til tale-­‐muskulaturen, hvilket medfører sitren ved fonation Udistinkt artikulation, ordene bliver slørede, endelser bliver uklare eller udelades Hurtig, staccato talestrøm, ordene ’løber sammen’ uden de sædvanlige pauser Uønsket tøven, initieringsvanskeligheder, taleren har problemer med at ’få
gang i’ talen
Forinden påbegyndelse af logopædisk indsats bør foreligge en lægelig undersøgelse af stemmeforholdene udført af øre-­‐næse-­‐halslæge eller foniater (stemmelæge). Logopædens rolle Logopædens tager udgangspunkt i begrebet, kommunikation. For logopæden tænkes taleundervisning ikke isoleret som et ’træningsfænomen’. Foruden ’det trænende elementet’ medtænkes ’et dannende element’. Alvorlig sygdom samt svigt i kommunikation med omgivelserne må antages at gribe så afgørende ind i en persons hele livssituation, at vedkommende vil have behov for også at skulle lære at tilpasse sig de ændrede livsbetingelser mere generelt. Logopæden tilrettelægger derfor undervisningen med vægt på at give øvelser til indledningsvis at optræne og siden hen at vedligeholde færdighederne -­‐ og hvor det er muligt gives undervisningen i grupper for at få lejlighed til at lære af hinanden! Hvis / når kommunikationen bliver så svækket, at den ikke længere kan bedres ved taletræning, vil logopæden afprøve og ansøge om hjælpemidler til støttende og/ eller alternativ kommunikation. 107 I sjældne tilfælde ses svind af muskulatur (atrofi) i stemmelæberne. Der er de senere år givet injektion af parafin direkte i stemmelæberne ved kirurgisk indgreb. For at få gavn af dette indgreb, bør logopæden samarbejde med speciallægen omkring den efterfølgende træning. Den logopædiske udredning Bedste praksis DTHS, Sammenslutningen af danske tale-­‐, høre-­‐ og synsinstitutioner, dækker alle danske institutioner, som arbejder med rehabilitering af borgere med tale-­‐høre og synsvanskeligheder. DTHS påbegyndte i 2006 et kvalitetsudviklingsprojekt med den hensigt at ”erfarne fagfolk beskriver, hvad der er god praksis inden for specifikke faglige ydelser og tilbud og gerne med dokumentation fra forskningen, hvor det er muligt.” Målet for projektet var at udvikle retningslinier for den logopædiske indsats, herunder undersøgelsesmetoder, tests og undervisningsmetoder – og tiltag og andre aspekter af faget.. Dette arbejde pågår fortsat, og det kan følges på DTHS’s hjemmeside http://www.tahosy.dk. ICF (International classification of functioning, disability and health) En international metode til at undersøge funktion, funktionsevnenedsættelse og sundhedstilstand. Metoden er opdelt i 2 : 1. Funktionsevne – herunder komponenterne: kroppens funktioner og anatomi samt aktiviteter og deltagelse 2. Kontekstuelle faktorer – herunder komponenterne: omgivelsesfaktorer og personlige faktorer. (Verdenssundhedsorganisationen WHO 2003) Metoden danner grundlag for ’den bedste praksis’, som er omtalt ovenfor. Der findes ingen standardiseret udredning, som fokuserer direkte på Parkinsonismens tale/stemmevanskeligheder. Normalt anvendes derfor en dysartri-­‐undersøgelse, som spænder over alle former for udtalevanskeligheder. I 2009 udkom en dansk bog, LPU, Logopædisk Parkinson Udredning, 5) som udelukkende handler om Parkinsonismens dysartri. Træning
Den logopædiske indsats kan deles op i 3 faser: I den første fase, som kan vare mange år, bør der gives indføring i stemmens almindelige funktion, de første tegn på forringet stemme-­‐funktion, almindelig stemmetræning og øvelser til efterfølgende vedligeholdelse. I den anden fase, hvor stemmen er blevet svag, er der fortsat potentiale for optræning af stemmefunktion. Der er måske kommet lette synkevanskeligheder og tider på dagen med egentlig afoni, hvorfor det er tid til at afprøve og ansøge om kommunikative hjælpemidler. 108 I den sene tredje fase er den parkinsonramte generelt svækket. Den logopædiske indsats, som her har pallierende karakter, bør koncentrere sig om ’det kommunikative’, og det vil sige hjælpemidler til at støtte kommunikationen,. Lejlighedsvis gives respirationsøvelser for at mindske slimdannelse og ofte også vejledning i forbindelse med tygge-­‐, synkevanskeligheder. Generelt kan man sige at tale-­‐, stemmetræningen bør fokusere på at øge stemmekraften, styrke den artikulatoriske præcision, arbejde med en mere naturlig prosodi og styrke ansigtsmimikken. Og personer med øget talehastighed kan have gavn af øvelser med kontrol af hastighed. Den internationalt mest kendte taletræningsmetode, som direkte henvender sig til mennesker med Parkinsons sygdom er Lee Silvermann Voice Treatment (LSVT), opkaldt efter den patient, som metoden oprindelig blev ’kreeret’ til. LSVT er en intensiv stemmetræningsmetode hvor træningen gives 1 time daglig, 4 gange om ugen 4 uger i træk. Metoden har til hensigt at hjælpe patienten med at øge stemmekraft og udtaledistinkthed. Dertil har den dokumenteret effekt på ansigtsmimik og synkning og vejrtrækning. Metoden er krævende mht. træningens intensitet og omfang.. Metoden er certificeret og der er indtil videre kun få danske logopæder, som har certifikat til at varetage denne. Man kan læse mere om metoden på: http://www.lsvtglobal.com. Alment: Der findes øvelser til styrkelse af åndedrættet. De giver både øget stemmestyrke og hjælper samtidig med til at korrigere de respirationsvanskeligheder, som mange oplever. Andre nyttige teknikker inkluderer tunge-­‐, læbe-­‐ og kæbe-­‐ øvelser og ansigtsmimiske øvelser til at forbedre styrke, artikulation, talehastighed og mimik. Andre tilbud fra THI/Kommunikationscentre Det er værd at være opmærksom på, at Specialundervisningsinstitutionerne kan tilbyde andre kurser, som styrker den kommunikative kompetence, som f.eks., hukommelsestræning, optræning i at benytte mobiltelefon, IT-­‐kurser, hvor man kan lære /blive bedre til at benytte Internet, e-­‐mail, tekstbehandling m.m. Oversigt over egnede øvelser : Træning af artikulation :
•
hastighedsnedsættelse, finger-­‐tapping, med metronom •
lokale udspændingsøvelser •
traditionel artikulationsøvelser i form af skelneøvelser, overartikulation Træning af fonation : •
•
•
trække / strække-­‐øvelser under fonation hårde ansatsøvelser bio feedback øvelser 109 Træning af respiration : •
respirationsøvelser med ’forlængelse’ af inspiration og ekspiration •
træne en kontrolleret ekspiration med stopur, måle længden og gradvist øge den •
øve korte sætninger, for at undgå at tale på residualluften Prosodi : •
•
•
øvelser med intonation øvelser med kontrasterende tryk øvelse med overdreven diktion DET ANBEFALES : Hvis den Parkinsonramte har taleproblemer bør der søges kontakt til en logopæd. Referencer 1. Dworkin, J. P. 1991. Motor Speech Disorders : A Treatment Guide. St. Louis.
Mosby
2. Freed, D. 2000 Motor Speech Disorders : Diagnosis and Treatment. Singular,
Thomson Learning
3. Logemann, Fischer, Boshes, and Blonsky. Frequency and Concurrence og
Vocal Tract Dysfunction in the Speech of a Large Sample of Parkinson
Patients. J.Speech Hear. Dis. 1978, 42; 47-57
4. Brown O. 1996 Discover Your Voice. Singular Publishing Group, London
5. Dal M. og Top E. 2009 : LPU, Logopædisk Parkinson Udredning,
Specialpædagogisk Forlag, DK.
6. Marilyn Trail, Cynthia Fox, Lorraine Olson Ramig, Shimon Sapir, Julia
Howard and Eugene C. Laib: Speech treatment fro Parkinson´s disease.
NeuroRehabilitation 2005;20:205-221.
7. Kleinow J, Smith A, Ramig LO. Speech motor stability in IPD: effects of rate
and loudness manipulations. Journal of speech and hearing Research
2001;44:1041-54.
10. TANDLÆGE Odontologiske aspekter og tandlægebehandling ved Parkinsons sygdom Orofacial funktion De klassiske Parkinson symptomer med bradykinesi, rigiditet og tremor bevirker hæmning af en række orofaciale funktioner, som forringes i takt med forværringen af den generelle tilstand (1). Ansigtet hos en patient kan virke helt udtryksløst, idet øjnenes blinkratio er nedsat, og mimikken er reduceret (2). Samtidig kan der være hviletremor af læber, tunge og kæber, der forstærkes ved fysisk aktivitet og nervøsitet. Samtidig medfører standardbehandlingen med levodopa hyppigt bivirkninger i form af bevægelsesforstyrrelser som dyskinesi 110 af tungen, dystoni af tyggemusklerne og bruksisme (tænderskæren) samt grimassering af ansigtsmuskulaturen (2). Kæbemobiliteten er også påvirket af Parkinson symptomerne, således at gabeevnen er nedsat og hastigheden af kæbebevægelserne mindsket (1,3). Stivheden, den nedsatte bevægelighed og tremoren vanskeliggør også formning og placering af fødebolus, hvorfor både tyggeevne og -­‐effektivitet er forringet (1, 10). Selvrensningen af mundhulen og den orale clearance er ligeledes mindsket, således at der forekommer føderetention på tænderne og i omslagsfolden ved kinden og (4-­‐7). Dysfagi, fejlsynkninger og hoste ved måltiderne er almindeligt, og der kan være savlen, således at spyt og føde løber ud ved mundvigene. Savlen kommer ikke så meget på grund af hypersalivation, men snarere som følge af synkebesvær, mundånding og foroverbøjet hovedholdning (8). Faktisk findes der ofte hyposalivation, som relateres til den medicinske behandling. Ved hyposalivation nedsættes også salivas funktion i forbindelse med oral clearance og smøring af svælget, hvilket ellers ved normal spytsekretion letter tygning, synkning og tale samt opløsningen af smagsstoffer fra maden. Herudover kan smags-­‐ og lugtesans være forringet, formentlig på grund af tab af neuroner og polyfarmaci, og endelig bliver talen i forbindelse med sygdomsudviklingen svagere, ofte mumlende eller hviskende og mere monoton og klangløs, blandt andet på grund af stivhed og træghed af muskulaturen i hals og svælg (2). Tandsygdomme Det er usikkert, om cariesforekomsten er øget hos Parkinson patienter, men hyposalivation i kombination med føderetention og plakakkumulation på grund af nedsat mundhygiejne som følge af nedsatte manuelle færdigheder kan sandsynligvis medføre øget cariesrisiko, ligesom der findes mere parodontal sygdom og tandtab hos patienter med Parkinsons sygdom (2, 9). I forbindelse med hyposalivationen kan der også opstå candidainfektioner og fornemmelse af mundbrand (burning mouth syndrome), som mange Parkinson patienter netop klager over (2). Savlen er socialt hæmmende og kan give røde og irriterede mundvige og hage. Den medicinsk inducerede dystoni kan ligeledes give øget tandslid og dannelse af tandinfraktioner samt sammen med hyposalivationen vanskeliggøre anvendelsen af aftagelige tandproteser. Odontologisk behandling Behandling af de odontologiske problemer sigter primært mod at minimere resultatet af akinesi, rigiditet og tremor samt modificere og tilpasse den odontologiske indsats efter sygdommen med hensyn til rådgivning, forebyggelse og behandling (2,6,7). For tandlægen er det derfor vigtigt at have relevant og opdateret information om patientens aktuelle sygdomssituation, medicinordination og kooperationsevne samt have samarbejde med patientens læge, andre behandlere og pårørende/hjælpere. Rådgivning og forebyggelse kan omfatte instruktion i at undgå stærke og krydrede føde-­‐ og drikkevarer ved mundbrand og anbefaling af valg med hensyn til konsistens og tilberedning af føden for at lette tygning og synkning, instruktion i anvendelse af specielle teknikker og hjælpemidler til at bedre 111 mundhygiejnen som elektrisk tandbørste, klorhexidinskylning, professionel rengøring hos tandlæge eller tandplejer, spytstimulerende midler (fx sukkerfrit, fluorholdigt tyggegummi eller sukkerfrie pastiller og sugetabletter) og spyterstatninger samt bidskinne til hæmning af tandslid. Hyppige besøg hos tandlæge må tilrådes. Ved indikation for helproteser eller anden aftagelig protetik til tanderstatning bør andre behandlingsvalg overvejes af hensyn til retention og mundhygiejne samt glasionomercement til cariesbehandling for at mindske risiko for sekundær caries. Praktiske forhold til at lette tandbehandling kan omfatte behandlingsaftale på den tid af dagen, hvor den medicinske behandling af symptomerne har størst effekt, typisk en times tid efter medicinindtagelsen, god tid samt effektiv sugning og behandling uden at lægge tandlægestolen helt ned af hensyn til synkebesværet. Der kan endvidere være behov for, at tandbehandlingen foregår under narkose. På grund af øget risiko for tandsygdomme og behov for hyppige tandlægebesøg med ekstra tid og omsorg burde der gives særlige tiskud til tandbehandling for denne patientgruppe. Referencer 1. Larsen SL, Lautrup C. Orofacial funktion hos parkinsonpatienter med
forskellig sygdomsgrad og hvorledes deres orofaciale funktion afspejler sig i
deres livskvalitet. Bacheloropgave. Klinisk Oral Fysiologi, Tandlægeskolen,
Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet, 2010.
2. Friedlander AH, Mahler M, Norman KM, Ettinger RL.Parkinson disease:
systemic and orofacial manifestations, medical and dental management. J Am
Dent Assoc 2009;140: 658-69.
3. Robertson LT, Hammerstad JP. Jaw movement dysfunction related to
Parkinson’s disease and partially modified by levodopa. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1996; 60: 41-50.
4. Karlsson S, Persson M, Johnels B. Levodopa induced ON-OFF motor
fluctuations in Parkinson’s disease related to rhythmical masticatory jaw
movements. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 304-07.
5. Leopold NA, Kagel MC. Prepharyngeal dysphagia in Parkinson’s disease.
Dysphagia 1996; 11: 14-22.
6. Little JW, Falace DA, Miller CS, Rhodus NL. Dental management of the
medically compromised patient, 6. udg. Mosby, St. Louis 1997: 428-33.
7. Scully C, Cawson RA. Medical problems in dentistry, 4. udg. Wright, Oxford
1998: 363-64.
8. Chou KL, Evatt M, Hinson V, Kompoliti K. Sialorrhea in Parkinson’s disease:
a review. Mov Disord 2007; 22: 2306-13.
9. Nakayama Y, Washio M, Mori M. Oral health conditions in patients with
Parkinson’s disease. J Epidemiol 2004; 14: 143-50.
10. Bakke M, Larsen SL, Lautrup C, Karlsborg M. Orofacial function and oral
health in patients with Parkinson’s disease. Eur J oral Sci 2011; 119:27-32
112 11. Socialrådgiver I forbindelse med ansøgninger om støtte efter Lov om aktiv Beskæftigelsesindsats, Serviceloven og andre regler fra sundheds-­‐ og uddannelsessektoren er selve diagnosen ikke afgørende, idet en vurdering af, om man er berettiget til støtte, er afhængig af, i hvor stort omfang funktionsevnen er nedsat. Det er derfor væsentligt, at man ved beskrivelsen af parkinsonramtes funktionsniveau fokuserer både på de fysiske symptomer og de mere usynlige symptomer (f.eks.vandladningsforstyrrelser, søvnproblemer, mv.) samt beskriver konsekvenserne af evt. kognitive symptomer og de karakteristiske svingninger i sygdommens intensitet. Da det er en progredierende sygdom, er det endvidere væsentligt, at de sociale myndigheder er opmærksomme på at indhente aktuelle erklæringer fra læger, speciallæger eller neuropsykologer. Økonomiske støttemuligheder Når en person har fået stillet diagnosen, er det klogt at vedkommende gennemgår sine forsikringspapirer og pensionsordninger for at finde frem til, om det er muligt at få tilkendt særlige ydelser i forbindelse med sygdom. Sum ved visse kritiske sygdomme De fleste pensionskasser og forsikringsselskaber har en ydelse, som kaldes sum ved visse kritiske sygdomme – ofte er den en del af gruppelivsforsikringen, der som regel ophører ved 65 år. Hvert selskab har deres egen liste over, hvilke sygdomme de har godkendt til ydelsen. Såfremt Parkinsons sygdom er med, kan summen som regel udbetales, så snart selskabet har modtaget dokumentation for, at diagnosen er stillet af en speciallæge. Arbejdsmarkedspensioner I forbindelse med bevilling af førtidspension, vil mange også kunne få udbetalt invalidepension fra en pensionsordning, som er etableret via arbejdspladsen. Hvis man er tjenestemandsansat er der mulighed for at få kvalificeret svagelighedspension, hvis man på grund af sygdom er nødt til at gå på pension før man fylder 60 år. Beløbet fra den offentlige førtidspension reduceres på grundlag af de øvrige pensionsindtægter, ligesom partnerens indtægt har en vis indflydelse herpå. Medicintilskud Voksne som har behov for medicin til et beløb ud over 820 kr. om året (2009) får automatisk gennem apoteket tilskud til lægeordineret medicin og tilskuddet forøges i takt med behovet for medicin. Parkinsonramte vil ofte kunne få bevilget kronikertilskud gennem lægen, hvorved egenbetalingen nedsættes, hvis det årlige bruttobeløb til medicin når op omkring 16.000 kr. Apoteket kan rådgive om, hvornår der kan søges kronikertilskud. Merudgifter Når Parkinsons sygdom bliver mere indgribende i hverdagen, og der er behov for forskellige hjælpemidler og støtte fra omgivelserne for at få hverdagen til at fungere, kan der søges om dækning af de merudgifter, som man evt. har som følge af sygdommen. Merudgifterne skal i alt beløbe sig til mere end 6000 kr. 113 årligt og kan omfatte f.eks. egenbetaling på medicin, ekstra varmeudgifter, visse befordringsudgifter, håndsrækninger til f.eks. havehjælp eller vedligeholdelse af bolig, mv. Merudgifter kan bevilges til parkinsonramte, der er på arbejdsmarkedet eller har fået tilkendt førtidspension efter 2003, men ikke til folkepensionister. Sygedagpenge Hvis den parkinsonramte er på arbejdsmarkedet, vil det i sygdommens første faser ofte være relevant, at der iværksættes en §56-­‐aftale, som sikrer arbejdsgiveren refusion af sygedagpenge fra første fraværsdag, såfremt den pågældende er syg på grund af Parkinsons sygdom. Aftalen gælder for et år og fornyes kun, hvis sygdommen forårsager mindst 10 sygedage om året. Der kan endvidere gives sygedagpengerefusion for fraværstimerne, hvis den parkinsonramte skal bruge mere end 4 timer om ugen til ambulant behandling hos f.eks. fysioterapeut eller talepædagog. Endelig kan en delvis sygemelding i perioder f.eks. ved indkøring af ny medicin give en tiltrængt aflastning for den sygdomsramte. Ved sygemelding på fuld tid skal kommunen foretage opfølgning i sagen mindst hver 8. uge med henblik på vurdering af, om der er behov for andre foranstaltninger. Personlig assistance på arbejdspladsen Kommunens jobcenter har mulighed for at bevilge aflønning af en personlig assistance til handicappede i erhverv med op til 20 timer om ugen. Assistancen kan bevilges på baggrund af fysiske eller psykiske/kognitive funktionsnedsættelser til udførelsen af praktiske opgaver: f.eks. renskrivning af notater, arkivering, hente og bringe materialer, strukturering af arbejdsdagen, mv. Betingelsen er at den parkinsonramte fortsat står for selve indholdet i arbejdsopgaverne. Revalidering Hvis forbliven på nuværende arbejdsplads og inden for nuværende arbejdsområde er uforeneligt med de helbredsmæssige forhold, kan kommunen bevilge revalidering til et andet jobområde via kursus, uddannelse, virksomhedspraktik, arbejdstræning eller læreplads. Aflønning under et revalideringsforløb vil være revalideringsydelse, som svarer til den maksimale dagpengesats. Fleksjob Efterhånden som sygdommen progredierer og funktionsnedsættelserne tiltager, vil det være relevant at ansøge om fleksjob, når arbejdsindsatsen nærmer sig halvdelen af den normale. Indtil da kan nedsættelse af arbejdstiden – oftest for den ansattes egen regning! -­‐ , delvis sygemelding i belastede perioder og aftaler efter overenskomstens sociale kapitler være relevante tiltag. Ved ansøgning om fleksjob skal kommunerne benytte arbejdsevnemetoden, hvor der udfyldes en ressourceprofil for ansøgeren. I den forbindelse er det væsentligt at være opmærksom på både de synlige og usynlige symptomer ved Parkinsons 114 sygdom, da erfaringen er, at de fysiske symptomer ofte kan afhjælpes med hjælpemidler og særlige arbejdsredskaber, mens det er vanskeligere at kompensere for de kognitive symptomer. De kan eksempelvis afhjælpes ved nedsat arbejdstid, nedsat tempo, hvilepauser, fjernelse af stressfaktorer og andre skånehensyn. Ved bevilling af fleksjob får arbejdsgiveren et tilskud på ½ eller 2/3 af den mindste overenskomstmæssige løn for det pågældende arbejdsområde afhængig af, hvor meget arbejdsevnen er nedsat. Den parkinsonramte kan således fortsat oppebære en fuldtidsløn, dog muligvis reduceret på grund af ændringer i arbejdsindhold og funktionsområder. Hvis den parkinsonramte ikke selv kan skaffe sig en ansættelse i fleksjob, er kommunen forpligtet til at hjælpe med at finde en passende placering. Der foretages opfølgning fra kommunens side ved møde med arbejdsgiver og den sygdomsramte en gang om året, hvor tilskudssatsen kan justeres i forhold til sygdommens progression. Personer der er ansat i fleksjob kan ikke oppebære ydelser fra A-­‐kassen, men dagpenge ved arbejdsløshed erstattes af ledighedsydelse og efterløn kan erstattes af fleksydelse fra kommunen. Førtidspension Hvis den parkinsonramte ikke længere kan klare et fleksjob med højeste tilskud på grund af sygdommens progression, kan der ansøges om førtidspension, som efter pensionsreformen i 2003 kun har én sats, som svarer til højeste dagpengesats. Parkinsonramte, som før 2003 har fået tilkendt invaliditetsydelse, skal dog ansøge om førtidspension efter de gamle regler. I den situation er det væsentligt at være opmærksom på, at den sygdomsramte ikke siger sit job op, da han/hun så vil miste retten til sygedagpenge i den periode, kommunen behandler ansøgningen om førtidspension. Der kan søges vejledning om dette hos socialrådgiver i fagforeningen, i kommunen eller i Parkinsonforeningen. Job med løntilskud til førtidspensionister Såfremt en parkinsonramt ønsker at bevare tilknytning til arbejdsmarkedet efter tilkendelse af førtidspension, kan der frem til 65 års alderen opnås et løntilskud til arbejdsgiver på ca. 22 kr. pr. time (2009-­‐sats). Kommunerne er ikke forpligtede til at finde et sådant skånejob, så pensionisten skal selv være aktiv med dette. Støtte i hjemmet Hjælpemidler og boligændringer Hvis man på grund af sygdommen har behov for hjælpemidler, der kan afhjælpe følgerne af de tiltagende funktionsnedsættelser eller boligændringer, som gør boligen mere egnet, kan kommunen bevilge dette ud fra en konkret vurdering af den sygdomsramtes behov. Hjælpemidlerne er som regel udlån og ansøgernes økonomiske forhold har ingen betydning for disse ydelser. Hjemmehjælp og aflastning for pårørende 115 Parkinsonramte, der har behov for hjælp til personlig pleje: badning, påklædning, mv. kan få gratis hjemmehjælp, da det er en varig lidelse. Hvis der er en rask partner i hjemmet, kan der ikke ydes hjemmehjælp til praktiske gøremål såsom rengøring og indkøb. Hjemmehjælp til personlig pleje kan medtages ved ferie og ophold i en anden kommune, hvis man i god tid aftaler det med bopælskommunen. Hvis kommunen har vurderet, at man har behov for mere end 20 timers hjemmehjælp om ugen, er der mulighed for at få en kontant udbetaling til ansættelse af egne hjælpere. Efterhånden som sygdommen skrider frem, kan der opstå problemer med at efterlade den sygdomsramte alene i hjemmet, og en partner vil dermed blive pålagt en stor belastning. Familien kan ud fra deres behov ansøge kommunen om aflastning i form af afløsning i hjemmet, ophold i dagtilbud i kommunal institution eller døgnophold i plejeboliger, hvor man skal betale for mad, tøjvask, mv. Ledsageordningen kan også fungere som en form for aflastning for en partner og medvirke til, at den parkinsonramte fortsat kan komme hjemmefra uden at være afhængig af familien. Der kan bevilges en ledsager fra kommunen i op til 15 timer om måneden til mennesker, som ikke kan færdes alene uden for hjemmet. Ordningen kan kun bevilges til personer under 67 år, men kan beholdes så længe man opfylder betingelserne for den. Behov for plejebolig I den sene fase af sygdommen kan parkinsonramte få behov for hjælp til alle personlige og praktiske fornødenheder døgnet rundt -­‐ herudover kan komme demenstilstande – og sådanne massive funktionsnedsættelser kan gøre det nødvendigt med flytning til plejebolig. Betingelserne for visitation kan være forskellige fra kommune til kommune, ligesom faciliteterne i plejetilbuddene kan være meget forskellige. Hvis man ønsker at flytte i plejebolig i en anden kommune end den nuværende bopælskommune er der mulighed for dette -­‐ måske for at flytte nærmere sine børn. Efter godkendelse til plejebolig/botilbud i egen kommune, skal kommunen oversende anmodning om godkendelse til plejebolig i den ønskede kommune, hvorefter man kommer på venteliste på linje med kommunens egne borgere. Der betales husleje og for de øvrige ydelser som mad, tøjvask, frisør, mv., men der betales ikke for pleje og pasning. Der kan søges boligydelse til plejeboligen. For yderligere oplysninger kan der henvises til Parkinsonforeningens hjemmeside: www.parkinson.dk, hvor der under ”Rådgivning” og herefter ”Socialrådgiver” findes en lovguide om støttemuligheder for parkinsonramte og pårørende. Der kan også tages kontakt med Parkinsonforeningens socialrådgiver på tlf. 33 41 47 74 mandag og fredag kl. 9 – 15. 116 12. DATABASE Der er i Danmark udviklet en landsdækkende Parkinsondatabase, som efter en pilotfase i årene 2002-­‐2004 er blevet gjort landsdækkende og med internet adgang. Patientdata kan indtastes direkte via internettet og hver enkelt neurologisk afdeling har adgang til egne registrerede data. Databasen er registreret i DANMODIS regi som en forskningsdatabase. Der foreligger tilladelse fra registertilsynet. Databasen er løbende blevet udviklet og kan nu også anvendes til atypiske parkinsonpatienter. Databasen er opbygget med et registreringsskema og opfølgningsskema. Der er endvidere mulighed for registrering af livskvalitet via PDQ8, depressionsrating via ICD10 og skema for nonmotoriske symptomer. Formål med databasen At registrere samtlige patienter med Parkinsons sygdom i Danmark og behandling heraf. At estimere prævalens og incidens. Registeret giver mulighed for, at interesserede afdelinger kan standardisere registrering af behandling, sygdomsforløb, socialbelastning og patienttilfredshed. Registeret klassificerer patienter, hvorved det bliver nemmere at finde patienter til projekter og forskning. Kvalitetskontrol ved registrering af standardindikatorer. Etablerer et ensartet registreringsgrundlag med henblik på en koordineret indsats og samarbejde i hele landet. 13. PATIENTSKOLER Parkinsons sygdom (PS) er en fremadskridende degenerativ sygdom, som foruden den parkinsonramte også rammer nære pårørende, primært ægtefæller / samlevere og eventuelle børn, især de hjemmeboende mindreårige. Et undervisningstilbud har således to formål: Oplysning om baggrunden for sygdommen specielt med sigte på hvad den ramte og pårørende kan gøre for at symptomlindre medicinsk og forebygge kendte komplikationer. Sekundært er det ligeledes vigtigt at bibringe forståelse for eventuelt senere kørselsforbud. • Livskvalitetsforbedring hos den ramte familie. Inden for det sidste decennium foreligger kun få kontrollerede, randomiserede studier, som karakteriseres ved forskellige pædagogiske tiltag og deltagerantal < 50 (1-­‐3). Der findes ingen metaanalyser eller cochranereviews vedrørende patientskoler ved PS, men to studier beskrivende forskellige pædagogiske tiltag i •
117 publicerede, ikke randomiserede studier (4,5) . Herudover findes to upublicerede, et randomiseret japansk(6) og et ikke-­‐randomiseret dansk studie med 153 parkinsonramte (7). Generelt beskriver alle studier på nær ét (3) umiddelbar god effekt på livskvalitet herunder depressionsgrad af forskellige interventionsformer. En helt uforklaret negativ effekt i form af øget faldtendens efter interventionen (3) er det eneste negative studieresultat. Endvidere kan man i ét studie påvise bedre overholdelse af medicineringstider, men uden det afspejles i en bedre sygdomskontrol (2). Kun to studier omfatter også pårørende (1,7). Det er således et meget beskedent evidens grundlag man kan beslutte på og et overraskende spinkelt grundlag for om man vil inddrage pårørende. Det er karakteristisk for de fleste af undersøgelserne at der findes høj patienttilfredshed. Undervisningsformer Undervisning forudsætter ud fra ovennævnte studier at man i høj grad skal gøre sig klart hvilket mål, der er med tilbuddet. Det ser ud til at en motiveret tilhører, der medinddrages i undervisningen, er en forudsætning for, at der overhovedet kan forventes resultater på livskvalitet herunder ADL. Pædagogikken spiller her en central rolle med nøglebegreber i form af accept af at underviser(e) respekteres for deres faglige viden, og yderligere på medinddragelse, forståelse og motivering. Undervisningsformen skal tage sit udgangspunkt i, hvad tilhørerne og specielt de parkinsonramte udtrykker ønske om at få uddybet. Den skal dermed være ikke-­‐katedral og kun i beskeden grad være baseret på præfabrikerede slides / overheads. Det vil formentligt bedre resultaterne, hvis man i undervisningen helt eller intermitterende deler tilhørerne op i mindre grupper baseret på sygdomsstadie og om der er tale om ramte eller pårørende. Det må anbefales, at man inviterer pårørende til at deltage i undervisningen, da der i varierende grad vil være kognitivt hæmmede parkinsonramte, som vil have glæde af efterfølgende at få bearbejdet undervisningsindholdet. Undervisningsseancer anbefales ikke at vare for længe ( 1-­‐2 timer). Ved korte, enkeltstående undervisningstilbud (samlet < 3 timer) anbefales at lade respekterede og pædagogiske fagpersoner stå for denne for at fremme engagement og lydhørhed. Konklusion Undervisning er et nyttigt redskab i opnåelse af bedret livskvalitet, men synes ikke at have nogen bedrende effekt på motorisk kontrol. Det er dog ikke veldokumenteret, at der kan opnås en længerevarende (>1 år) effekt. Der kan registreres umiddelbar betydelig tilfredshed med undervisningstilbud hos deltagerne ved målinger heraf. Referencer 118 1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
A'Campo LE, Wekking EM, Spliethoff-­‐Kamminga NG et al. The benefits of a standardized patient education program for patients with Parkinson's disease and their caregivers. Parkinsonism Relat Disord. 2010 Feb;16(2):89-­‐95. Lindskov S, Westergren A, Hagell P. A controlled trial of an educational programme for people with Parkinson's disease. J Clin Nurs. 2007 Nov;16(11C):368-­‐76. Ward CD, Turpin G, Dewey ME et al. Education for people with progressive neurological conditions can have negative effects: evidence from a randomized controlled trial. Clin Rehabil. 2004 Nov;18(7):717-­‐25. Macht M, Gerlich C, Ellgring H et al. Patient education in Parkinson's disease: Formative evaluation of a standardized programme in seven European countries. Patient Educ Couns. 2007 Feb;65(2):245-­‐52. Pogoda TK, Cramer IE, Meterko M et al. Patient and organizational factors related to education and support use by Veterans with Parkinson's disease. Mov Disord. 2009 Oct 15;24(13):1916-­‐24. Guo L, Jiang Y, Yatsuya H et al. Group education with personal rehabilitation for idiopathic Parkinson's disease. Young Leaders' Program, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan. http://www.parkinsonism.cn/ Ellemann K et al. Parkinson tværfagligt team Roskilde (PARTTER). http://www.regionsjaelland.dk/roskildesygehus/Afdelinger/NeurologiskAfdeling/Sider
/Parkinsonprojekt.aspx 14. Parkinsonforeningen Parkinsonforeningen er en patientforening, der varetager parkinsonramte og de pårørendes politiske, sociale og sundhedsmæssige interesser. Foreningen blev stiftet i 1980, og er bygget op som en demokratisk, medlemsstyret forening. Parkinsonforeningen har ca. 7000 medlemmer (2009), hvoraf langt de fleste enten er parkinsonramte eller pårørende. Foreningen er den eneste organisation, der samlet varetager parkinsonramte og deres pårørendes interesser over for myndigheder, samarbejdspartnere og andre. Foreningen arbejder aktivt for at sikre de parkinsonramte og deres pårørende bedre livsvilkår. Dette sker blandt andet ved at udbrede kendskabet og forståelsen for Parkinsons sygdom. Fordele ved at være medlem Parkinsonforeningen har en bred variation af medlemstilbud både på landsplan og lokalt i foreningens kredse: •
Parkinson Nyt Som medlem i Parkinsonforeningen modtager man magasinet Parkinson Nyt, der indeholder nyheder, portrætter og information om sygdommen og mange andre aspekter. •
Gratis brochurer Medlemmer kan bestille brochurer om livet med sygdommen, medicin, livet som pårørende, gode råd med videre. •
Kurser for medlemmer Som medlem kan man desuden deltage i kurser for nydiagnosticerede, pårørende, familier med flere. 119 •
Informationsaftener Foreningen afholder informationsmøder og aftener. De foregår både lokalt og på landsdækkende niveau. •
Rådgivning Parkinsonforeningen tilbyder rådgivning til medlemmerne og har tilknyttet: socialrådgiver, lægekonsulent, sygeplejekonsulent, rådgivning om atypisk parkinsonisme samt en fysioterapeut. •
Netværk Som medlem af foreningen kan man danne sig et netværk og møde ligesindede til erfaringsudveksling. Foreningen er opdelt i 15 kredse, der hver har en bestyrelse. Kredsene danner rammen om aktiviteter, foredrag og forskellige tiltag for medlemmerne. På foreningens hjemmeside www.parkinson.dk kan man holde sig opdateret. Parkinsonforeningen støtter årligt forskning i sygdommen med et varierende beløb. Parkinsonforeningen samarbejder tæt med en række neurologer og har desuden et forskningsråd bestående af 5 speciallæger, der vurderer forskningsansøgninger og rådgiver foreningen i sygdomsmæssige anliggender. Grevinde Alexandra er protektor for Parkinsonforeningen. Parkinsonforeningen Nørre Voldgade 90 1358 København K Telefon 3341 4770 www.parkinson.dk 120 Appendix Adresser WWW adresser Parkinsons sygdom (PS)
Dansk Parkinsonforening
Dansk Selskab for Bevægeforstyrrelser
(Danmodis)
Movement Disorder Society
WEMOVE
www.parkinson.dk
www.danmodis.dk
www.movementdisorders.org
www.wemove.org
Atypisk Parkinson sygdom eller ”parkinson-plus”
PSP, MSA, CBD
MSA
(Sarah Matheson Trust for Multiple
System Atrophy)
Autonome forstyrrelser (f.eks.v.MSA)
PSP
www.danmodis.dk
www.wemove.org
www.msa-danmark.dk
www.msaweb.co.uk
www.ndrf.org
www.pspeur.org
www.psp.org
Tale-­‐ Høreinstitutter & KC’er Liste m. adresser, telefon-­ og faxnumre samt e-­mailadresser Region Nordjylland Taleinstituttet Borgmester Jørgensensvej 2 9000 Aalborg www.tale.rn.dk Tlf. 98 144 144 tale@rn.dk 121 Kommunikationscenter Thisted Kr. Koldsgade 3 7700 Thisted http://kc.thisted.dk/ Tlf. 99 17 27 25 kommunikationscenter@thisted.dk Region Midtjylland CKU-­‐Syn SKU-­‐IKT Region Midtjylland Røddingvej 11 b 8800 Viborg www.ckusv.dk Tlf. 86 67 51 25 cku-­‐skive@skivekommune.dk Center for syn og kommunikation Region Midt Michael Drewsensvej 1 8270 Højbjerg www.csk.rm.dk Tlf. 86 67 51 25 center_for_syn_og_kommunikation@ps.rm.dk CKU Skive www.ckusv.dk Center for kommunikation og undervisning Arvikavej 1-­‐ 5 7800 Skive Tlf. 97 52 13 66 cku@skivekommune.dk CKU Viborg www.ckusv.dk Center for kommunikation og undervisning Rosenstræde 6 122 8800 Viborg Tlf. 86 60 03 66 cku@skivekommune.dk Tale og høreinstituttet Høreafdelingen Peter Sabroes Gade 10 8000 Aarhus C http://www.ti-­‐midt.dk Tlf. 86 13 71 22 hiaarhus@as.aaa.dk Tale og høreinstituttet Taleafdelingen Tjørnevej 6 8240 Risskov http://www.ti-­‐midt.dk Tlf. 89 38 30 00 thi-­‐midt@ps.rm.dk Center for Kommunikation Brahmsvej 8 7400 Herning http://www.cfk-­‐herning.dk/ Tlf. 96 28 49 00 cfk@herning.dk Region Syddanmark Center for Kommunikation og Hjælpemidler Vestre Engvej 56 7100 Vejle http://www.ckhm.dk/ Tlf. 79 43 60 60 ckhm@ckhm.vejleamt.dk Center for Hjælpemidler og Kommunikation Plantagevej 4 http://www.chksyd.dk/ Bov 123 6330 Padborg Tlf. 73 76 60 00 chksyd@aabenraa.dk Center for Rehabilitering og Specialrådg. Rytterkasernen 17 Box 149, 5100 Odense C www.rehabilitering-­‐fyn.dk Syn tlf. 6540 4050 Mobilitet tlf. 6611 0233 Tale og høre tlf. 63146214 rehabilitering.fyn@soc.regionsyddanmark.dk Kommunikationscentret Esbjerg Gjesinglund Allé 6 6715 Esbjerg N http://www.kommunikationscenter. esbjergkommune.dk/Default.aspx Tlf. 76 16 76 30 kommunikationscenter@esbjergkommune.dk Region Sjælland Specialrådgivningen Rosenvænget 13 4300 Holbæk www.hjaelpemidler.com Tlf. 59 41 15 00 specialraadgivningen@holb.dk CSU -­‐ Slagelse Center for specialundervisning Norgesvej 14 4200 Slagelse www.slagelse.dk/CSU/Forside.htm Tlf. 58 57 57 60 csu-­‐slagelse@slagelse.dk CSU -­‐ Holbæk www.csu-­‐holbaek.dk 124 Center for specialundervisning Holbæk Have 11, 4300 Holbæk Tlf. 59 43 49 96 csu-­‐holbaek@holb.dk Videnscenter for Specialpædagogik (ViSP) Birkebjerg Alle 3 4700 Næstved www.visp.dk Tlf. 55 88 69 00 visp@naestved.dk Taleinstituttet Østre Alle 34 4800 Nykøbing F http://www.taleins.dk/ Tlf. 5485 5400 taleinstituttet@taleins.dk CSU Roskilde http://www.roskilde.dk/webtop/site.aspx?p=8777 Center for Specialundervisning Elisagårdvej 7, st. 4000 Roskilde Tlf. 46 31 72 31 csu@roskilde.dk Region Hovedstaden Kommunikationscentret www.komcentret.dk Rygårds Alle 45 2900 Hellerup Samt en afd. på Telegrafvej 5, Opg. 1 1. sal 2750 Ballerup 125 Tlf. 45 11 46 00 komcentret@hav1.regionh.dk Kommunikationscentret Skansevej 2 D 3400 Hillerød www.kc-­‐hil.dk Tlf. 48 24 22 00 kc-­‐hil@hillerod.dk Kommunikationscentret Dronningensvej 4 2000 Frederiksberg http://www.frederiksberg.dk/kommunikationscenteret.aspx Tlf. 38 21 11 70 komcen@frederiksberg.dk CSV http://www.csv.kk.dk/ Center for specialundervisning for voksne Frankrigsgade 4 2300 København S Tlf. 32 86 06 86 mail@csv.kk.dk Center for Syn og Kommunikation -­‐ CSK Kellersvej 7 2860 Søborg http://www.syn-­‐kom.dk/ Tlf. 45 11 77 00 syn-­‐kom@hav1.regionh.dk Kommunikationscenteret Sveasvej 8 3700 Rønne http://www.brk.dk/brk/site.aspx?p=31895 Tlf. 56 92 64 00 126 kommunikationscentret@brk.dk 127 Tabeller Tabel 1 Vandladningssymptomer Vandladningssymptomer i forbindelse med PS •
•
•
•
•
•
”Irritative” symptomer som kan tale for PS-­‐induceret vandladningsforstyrrelser: Stærk, bydende vandladningstrang (”urge”, imperiøsitet) Øget hyppighed > 8-­‐10 vandladninger på en dag, længste interval < 3 timer. Nykturi > 3 gange Symptomdebut efter debut af motoriske symptomer. Ingen konkurrerende lidelser i nedre urinveje. Symptomer som vanligvis ikke er associeret med PS •
•
Strangurisymptomer (venten, slap stråle, efterdryp) Stress-­‐inkontinens Symptomer hos patienten med parkinsonisme som rejser mistanke om atypisk
parkinson sygdom (MSA)
•
•
Urge-inkontinens
Post-miktionelt residualurin > 100 ml
Tabel 2 Mulig patogenese ved ortostatisk hypotension ved PS • Progression af sygdommen med involvering af både CNS og PNS
•
Dopamin induceret vasodilatation i splachnicus og renale kar
•
Dopamin induceret perifer kar dilatation
•
Nedsættelse af renin-produktionen
•
Postsynaptisk adrenerg dysfunktion med dopamin som ”falsk”
neurotransmitter
•
Centralt betinget hypertension udløst af dopamins omdannelse til adrenalin,
med sekundær negativ feed back.
128 Tabel 3 Symptomer ved ortostatisk hypotension Cerebral hypoperfusion: • Svimmelhed • Synsforstyrrelser • Sløret syn • Svigtende farvesyn • Skotomer • Tunnelsyn • ”graying out” • ”blacking out” • Bevidsthedstab • Reducerede kognitive funktioner Muskulær hypoperfusion: • Suboccipital og paracervical smerte ,(”coathangers ache”) • Lænde-­‐ og gluteal smerter Kardial hypoperfusion: • Angina pectoris Renal hypoperfusion • Oliguri i dagtiden Ikke specifikke klager: • Svaghedsfølelese, træthed • Fald 129 Tabel 4 Evidens for laksantia anvendelse ved obstipation Generisk navn Type Domperidon Peristaltik-­‐
10mg x 2-­‐3 fremmende Cisaprid Dosering 2,5-­‐20 mg Peristaltik-­‐
fremmende x3-­‐4/dag Evidens Bemærkninger Ingen studier 3 studier, niveau III Bør ikke anvendes pga cardiotoxicitet ”Insufficient” Per os:5-­‐10 mg vesp, Peristaltik-­‐ rektalt: 10 fremmende mg kort før ønsket defækation Ingen studier Peristaltik-­‐ 5-­‐10 mg x1 fremmende Ingen studier 24-­‐48 mg, Ingen Peristaltik-­‐
studier Sennepsglykosider fremmende højst 72 mg i døgnet Bisacodyl Natriumpicosulfat Magnesiumoxid Osmotisk 2-­‐3 tabl nocte Lactulose Osmotisk 15-­‐30 ml i døgnet Ingen studier 15-­‐30% absorberes fra mave-­‐
tarmkanalen. Ingen studier Virker også tarmfloraregulerende 1 studie, Macrocol Osmotisk
1 pulver x 2-­‐
3 niveau III Studiet præget af selektionsbias ”Insufficient” Psyllium/ Loppefrøskaller Blødgørende 1 måleske x og volumen-­‐
2-­‐3 øgende 1 studie, niveau III ”Insufficient” 130 Tabel 5 Non-­‐farmakologisk behandling af ortostatisk hypotension. •
Undgå:
•
Pludselige posturale ændringer •
Ligge længe •
Anvendelse af bugpresse i forbindelse med vandladning og afføring •
Høje temperaturer i omgivelserne inkl. varme bade. •
Store måltider •
Alkohol •
Stoffer med vasodilaterende effekt. Indfør: •
Sove med eleveret hovedgærde, evt i en stol.
•
Små, hyppige måltider
•
Stort saltindtag, evt i form af tabletter
•
Afbalanceret motion, f.eks. svømning
Overvej: •
Støttestrømper, lange, evt til navleniveau
131 Tabel 6 Neuropsykologiske tests til vurdering af kognitive funktioner Kognitivt domæne / funktionsområde Eksempler på tests Alment intellektuelt funktionsniveau Mattis Dementia Rating Scale Basal opmærksomhed Talspændvidde (WAIS / WAIS-­‐R) Eksekutive Arbejdshukommelse og Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) Funktioner Mentalt forarbejdningstempo Trail Making Test A og B Symbol Digit Modalities Test (SDMT) Begrebsdannelse og problemløsning Wisconsin Card Sorting Test (WCST) Styret sproglig produktivitet Styret kategoriel ordmobilisering (fluency) Styret literal eller fonemisk ordmobilisering Billedordning (fra WAIS / WAIS-­‐R) Alternerende kategoriel eller literal ordmobilisering Hæmning af interferens Indlæring og hukommelse Stroop test Listeindlæring med selektiv påmindelse Kategorielt cued genkaldelse (CCR) Tekstgengivelse / logisk hukommelse 132 Tabel 7 Kognitive funktionsforstyrrelser i den tidlige fase af PS Kognitiv funktion Bemærkning Mentalt forarbejdningstempo Forringet ved komplekse opgaver, men ikke ved simple tempoopgaver Hukommelse Forringet aktiv mobilisering, men relativt intakt passiv genkaldelse Regulering af opmærksomhed og adfærd Forringet præstation ved opgaver, der kræver selvstændig, voluntær styring af opmærksomheden Initiativ Problemer med igangsætning af handlinger (fraset rutinehandlinger) Sekventering og tidsmæssig rækkefølge Forringet på visse områder Kognitiv fleksibilitet (”set-­‐
shifting”) Visuelt-­‐rummelige færdigheder Sygdomsindsigt Perseveration Uhæmmet adfærd Forringet Muligvis forringet. Overvejende intakt Sjældent forekommende Sjældent forekommende Fabulering Sjældent forekommende Sproglige færdigheder Intakte (fraset styret ordmobilisering) 133 Tabel 8 UPDRS UPDRS I. Orientering, væremåde og humør 0
1 2 3 4 1. Intellektuel formåen:
2. Tankeforstyrrelser:
3. Depression: 4. Motivation/initiativ:
UPDRS II. Dagligdagsaktiviteter 0
1 2 3 4 5. Tale:
6. Spytsekretion:
7. Synkeevne:
8. Håndskrift: 10. På-­‐ og afklædning:
11. Hygiejne:
14. "Freezing" under gang:
15. Gang: 9. Udskæring af mad, brug af bestik: 12. Vending i seng, eller evne til at rette sengetøj:
13. Fald som ikke er relateret til "freezing":
16. Tremor:
134 17. Føleforstyrrelser relateret til Parkinsons sygdom:
UPDRS III. Motorisk undersøgelse 0
18. Tale:
1 2 3 4 19. Ansigtsudtryk:
20. Tremor i hvile Ansigt, læber, kinder: Højre hånd: Venstre hånd: Højre fod: Venstre fod: 21. Tremor af hænder ved bevægelse eller statisk Højre hånd: Venstre hånd: 22. Rigiditet Hals: Højre arm: Venstre arm: Højre ben: Venstre ben: 24. Håndåbning og -­‐lukning Højre: 23. Fingertapping Højre: Venstre: Venstre: 135 25. Hurtigt skiftende bevægelser af hænder Højre: Venstre: 26. Tapping af hæl Højre: 27. Evne til at rejse sig fra stol, med armene foldet over brystet: Venstre: 28. Holdning: 29. Gang: 30. Postural stabilitet (skuldertræk): 31. Legemsbradykinisi og hypokinisi: UPDRS IV. Terapikomplikationer A) Dyskinesier 32. Varighed:
33. Disability: 0
1 2 3 4 34. Smertefulde dyskinesier: 35. Tidlig morgen dystoni: B) Kliniske fluktuationer 0
1 2 36. Forudsigelighed af "off-­‐perioder": 37. Uforudsigelighed af "off-­‐perioder": 38. Akut indsættende "off-­‐perioder": 39. Procent "off-­‐tid" i vågen tilstand: 3 4 136 C) Andre komplikationer 0 1 40. Anorexia, nausea, vomiting: 41. Søvnforstyrrelser: 42. Symptomatisk ortostatisme: Ny UPDRS skala, som endnu ikke er oversat og valideret på dansk kan findes på www.movementdisorders.org/UserFiles/New%20UPDRS%207%203%2008%2
0final.pdf Tabel 9 Dagbogsskema Se appendix 2. Vedlagt som PDF-­‐fil Tabel 10 Vurdering af depressionsgrad, ICD-­‐10 Nedennævnte spørgsmål handler om, hvordan De har haft det gennem de sidste 2 uger. Hvor stor en del af tiden ? (sæt kun et kryds for hvert spørgsmål). På Lidt Lidt Lidt Det Hele intet af under over meste tiden tidspunkt tiden halvdelen halvdelen at tiden af tiden at tiden 1. Har De følt Dem trist til mode, ked af det? 2. Har De mistet interessen for Deres daglige gøremål? 3. Har De mistet energien og 137 kræfterne? 4. Har De haft mindre selvtillid? 5. Har De haft dårlig samvittig-­‐ hed eller skyldfølelse? 6. Har De følt, at livet ikke var værd at leve? 7. Har De haft besvær med at koncentrere Dem, f.eks. at læse avis eller følge med i fjernsyn? 8. Har De følt Dem enten meget rastløs eller mere stille med al ting? 9. Har De haft besvær med at sove om natten? 10.Har De haft nedsat appetit eller lagt mærke til, at De har tabt Dem? Algoritmen for middelsvær depression i følge ICD-10 kriterierne er en score på 4
eller 5 på to af de øverste 3 items samt på mindst 4 af de øvrige items.
138 Tabel 12 Søvnskema Se Appendix 3, Vedlagt som pdf-­‐fil. Tabel 13 Non-­‐Motor Skorings Skema (NMSS)
Se Appendix 4, Vedlagt som pdf fil Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, Brown RG, Sethi K, Stocchi F, Odin P, Ondo W, Abe K, Macphee G,
Macmahon D, Barone P, Rabey M, Forbes A, Breen K, Tluk S, Naidu Y, Olanow W, Williams AJ, Thomas S, Rye
D, Tsuboi Y, Hand A, Schapira AH. The metric properties of a novel non-motor symptoms scale for Parkinson's
disease: Results from an international pilot study. Mov Disord. 2007 Oct 15;22(13):1901-11.
139