1.8 Måleøvelse - Isis Kemi C
S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Dagens program Seminarhold d. 23. februar 2015 • Psykologer og psykofarmakologi • Mål og metoder • De store transmi@ersystemer Transmi@ersystemer og psykofarmakologi • • • • Signe A. Vangkilde Cand. Psych., Ph.d. Acetylkolin Noradrenalin Serotonin Dopamin ² Hormoner ² ANængighed og belønning Center for Visuel Kogni0on, Ins0tut for Psykologi Slide 1 Slide 2 S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Diskutér Metoder i kogniYv psykofarmakologi • Mål: – at bestemme det neurokemiske, funkYonelle grundlag for kogniYon – at forstå sammenhængen mellem kogniYve funkYoner, neuroanatomi og neurokemi • Kan psykologer overhovedet studere psykofarmakologi? • Dyremodeller – Læsionsstudier – Reversible, funkYonelle læsioner ved blokering af enkelte neurotransmi@er systemer – Farmakologiske “challenges” • Bør psykologer interessere sig for psykofarmakologi? • Humane farmakologiske eksperimenter – Modulering af forskellige NT systemer vha. farmaka – KogniYv testning – Billeddannelsesstudier Slide 3 Slide 4 S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Agonister & antagonister NTs Aminosyrer Biogene aminer (GABA, GLU, glycin, histamin) Acetylkolin • Agonister øger effekYviteten af neurotransmissionen • Antagonister sænker effekYviteten af neurotransmissionen Gasser Monoaminer Serotonin Katekolaminer Dopamin Slide 5 NeuropepYder Noradrenalin Adrenalin Slide 6 S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Syv trin i synapYsk neurotransmission Hjernens store transmi@er-‐ modulator-‐ systemer Slide 7 Slide 8 S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN To modi: Fasisk (hurYg; informaYon) og tonisk (langsom; vedvarende; modulering) Acetylkolin Slide 10 S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Acetylkolin Slide 11 O@o Loewis eksperiment, 1921 Slide 12 S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Acetylkolin er transmi@er i det autonome nervesystem (parasympaYsk del) -‐ i muskel-‐endepladen -‐ og i ca. 10-‐15 % af hjernens neuroner Kolinerge transmi@ere • Kolinerge receptorer kan opdeles i to hovedgrupper: – NikoYnerge – Muskarinerge • Flere subtyper af både nikoYnerge og muskarinerge receptorer er idenYficeret • Jeg har fokuseret på: – NicoYne (ánicoYne) – Scopolamine (âmuscarine) – Cevimeline (ámuscarine) -‐ og med tonisk virkning i omtrent hele kortex Gade Slide 14 S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Kolinerge transmi@ere Fra den kolinerge hukommelseshypotese Yl opmærksomhed Slide 15 Shinotoh et al., 2000 AG# d417a Kolinerg projektion til kortex fra NBM Selden et al., 1998, Brain 121:2249-57 #a511a Gade Kolinerg projektion til kortex Selden et al., 1998, Brain 121:2249-57 #a511a Gade Nukleus basalis: Fra den ”kolinerge demenshypotese” Yl aricept Krav Yl kolinerge hypotese (Bartus et al., 1982): Bl.a.: kolinerg blokade hos unge skal ligne Problemerne med den ”kolinerge demenshypotese” som forklaring på hukommelsesdefekter ved Alzheimers sygdom 1. Ikke specifik for Alzheimers sygdom Acetylkolin-‐esterase (PET) (gennemsnit for kortex) letAD PD+dem PD-‐dem -‐9% -‐20% -‐12% * Skopolamin giver hukommelsesdefekter * FysosYgmin reducerer skopolamindefekten MMSE 22 Drachman & L., 1974 Problemerne med den ”kolinerge demenshypotese” som forklaring på hukommelsesdefekter ved Alzheimers sygdom 1. 2. 3. 4. 5. 23 27 Percentage reducYons of cerebral acetylcholinesterase (AChE) acYvity in the various paYent groups compared with healthy control subjects Ikke specifik for Alzheimers sygdom Dyremodeller tydede snarere på opmærksomhed Andre neurotransmi@er-‐systemer også involveret Bohnen et al., 2003 #d417c Nukleus basalis Hvad er de kolinerge projekYoners funkYon ? nbM er blot ét af adskillige områder med degeneraYon Bedre alternaYv forklaring: Tidlig affekYon af hippocampus og kortex entorhinalis Gade AkYvitet i nukleus basalis faciliterer reorganisering af korYkale repræsentaYonskort (Kilgard & Merzenich, Science 1998, 279:1714-‐8) Gade AkYvitet i nukleus basalis faciliterer reorganisering af korYkale repræsentaYonskort RepresentaYve map in rat auditory cortex before and aser NB sYmulaYon paired with pure tones (300-‐500/d for ab. 20 days) Kilgard & M., 1998 (Kilgard & Merzenich, Science 1998, 279:1714-‐8) Kolinerg sYmulaYon og arbejdshukommelse: Konklusion Arbejdshukommelse for ansigter Øgning af kolinerg akYvitet synes at forbedre arbejdshukommelse ved at fokusere percepYon på de relevante sYmuli, især ved indkodning. fMRI design AkYviteten i præfrontal kortex er nedsat, fordi behovet for eksekuYv kontrol er mindsket Furey et al., 2000, Science 290:2315-‐8 #d418c Ungerleider et al., 1998, Proc.Natl.Acad.USA, 95:883-‐90; Haxby et a., 2000, NeuroImage 11: 380-‐391; Furey 1999, 2000 Furey et al., 2000, Science 290:2315-‐8 #d418c Ungerleider et al., 1998, Proc.Natl.Acad.USA, 95:883-‐90; Haxby et a., 2000, NeuroImage 11: 380-‐391; Furey 1999, 2000 S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Gade S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN TVA-‐baseret testning Opmærksomhedens psykofarmakologi CombiTVA testen • Acetylkolin bliver i sYgende grad koblet Yl forskellige opmærksomhedsfunkYoner • NikoYn kan påvirke cholinerge receptorer • NikoYn påvirker RT i nogle opmærksomhedsopgaver • NikoYn synes at forbedre vedvarende opmærksomhed • Manglende manipulaYon af nikoYn hos ikke-‐rygere • Ingen samlende teoreYsk ramme at forstå fund indenfor (Vangkilde, Bundesen, Coull, 2011) P H E J T K Whole report display Måling af opmærksomhedskapacitet & S N L X A V Par;al report display Måling af opmærksomhedsvægte • Opgaven: Rapporter alle røde bogstaver • Vægt på korrekthed, ikke hasYghed à måling af mentale processer uden samYdig måling af motoriske processer • kan adskille og kvanYficere forskellige delkomponenter af opmærksomheden Slide 27 Slide 28 S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN KapacitetsfunkYoner Model-‐parametre i CombiTVA Kapacitetsrelatede K C t0 4 Le@ers correctly reported K 3 C Vægtrelaterede 2 w α 1 0 0 t0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 SYmulus duraYon (s) Slide 29 KTH spændvidde (elementer) ProcesseringshasYghed (elementer/s) Tærskel for bevidst percepYon (s) Slide 30 Opmærksomhedsvægte Distraherbarhed (RelaYv vægt af en distraktor) S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Acetylkolin og opmærksomhed Hypoteser • Vangkilde, Bundesen, & Coull, 2011 Hvilken rolle spiller acetylkolin for visuel opmærksomhed? Ikke rygere Rygere NikoYnerg manipulaYon fører Yl påvirkning af tærskelværdien for bevidst percepYon og/eller processingshas0ghed Rygernes præstaYon vil ligne ikke-‐ rygerne, som får nikoYn mere end ikke-‐rygere ved placebo Hukommelsesspændvidde? Selek0vitet? Rygere vs Minimale absYnenser vs Ikke-‐rygere Slide 31 Slide 32 S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN NikoYns effekt på visuel opmærksomhed t0 C α NikoYn vs Placebo START Høj distraherbarhed MÅL A U R A Lav dist. D Lavere tærskelværdi Langsommere informaYonsprocessering Nedsat visuel selekYvitet Akut effekt hos ikke-‐rygere ≈ kronisk effekt hos rygere Slide 33 R X U D A X F V D H F B A U X F V X H F B Slide 34 S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Noradrenalin Noradrenalin -‐ er transmi@er i det autonome nervesystem; sympaYsk del -‐ med funkYoner i bl.a. stress-‐respons Slide 35 Gade S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Noradrenalin Locus coeruleus Noradrenalin • Locus coeruleus projekYon Yl: • cerebrum, cerebellum, midthjerne etc. (men ikke striatum) -‐ og transmi@er i hjernen udløst fra locus coeruleus • Få axoner -‐ mange afgreninger • ProjekYonen er størst Yl områder med roller i opmærksomhed: • parietallap, pulvinar, colliculus, frontallap • Både tonisk og fasisk virkning • Tre ”familier” af receptorer: – α1, α2, β-‐receptorer Gade S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Slide 38 S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Noradrenalin Noradrenalin • Både tonisk og fasisk virkning • Regulering af balance mellem fokuseret og fleksibel adfærd • Både tonisk og fasisk virkning • RelaYon Yl stress-‐reakYvitet (Sammen med DA) Aston-‐Jones et al., 1999 Slide 39 S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Slide 40 Alfa 2 receptor: Høj affinitet for NA Alfa 1 receptor: Lav affinitet for NA S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Noradrenalin Noradrenalin • Både tonisk og fasisk virkning • Arousal og søvnregulering • Søvn: – nedsat fyring i SWS – ophør af fyring i REM-‐søvn • Rolle i langYds-‐ potenYering (LTP) – og emoYonel hukommelse Slide 41 Aston-‐Jones et al., 1999 • Hypotese: ”Netværks-‐rese}ng” ved vigYge sYmuli: A~rydelse af akYvitet i eksisterende netværk; • Facilitering af reorganisering Yl ny hurYg Ylpasning • Sara, 2005 Slide 42 -‐ også retenYonen er NA-‐aNængig Noradrenalin og emoYonel hukommelse fMRI Neutrale ansigter på baggrund af neutrale eller aversive billeder Amygdala …… Dyreforsøg ….. 5 min. senere Strange, Hurlemann, & Dolan, 2003; Strange & Dolan, 2004: Amygdala-‐modulering af hippocampus er via noradrenerge mekanismer (modvirkes af antagonist -‐ propranolol -‐ – i event-‐relateret fMRI) Gade AG# a691i Sterpenich et al. (2006) J.Neurosci., 26: 7416-‐23 Gade AG# a691-‐1a S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Sammenhænge ved genkendelse mellem amygdala-‐akYvering (ved indkodning), autonom arousal (pupiludvidelse), og akYvering af NA-‐systemet (locus coeruleus) Noradrenalin • Kliniske Ylstande: • • • • 30 forsøgspersoner skannet -‐ 16 brugt i analyserne -‐ De andre 14 viste ikke emoYonel modulering af hukommelse ADHD Depression Angst PTSD • Bedste oversigtsarYkel: Sara, S.J. (2009). The locus coeruleus and noradrenergic modulaYon of cogniYon. Nature Reviews Neuroscience, 10, 211-‐223 • Sterpenich et al. (2006) J.Neurosci., 26: 7416-‐23 AG# a691-‐1a Bedste arYkler om NA og frontallapsfunkYon: A.F. Arnsten (men svære…) Individuelle forskelle Cahill og Hamann Gade Gade Slide 46 S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Serotonin (5-‐HT) Tryptofan Serotonin (5-‐HT) Raphé kerner 5-‐hydroxytryptofan (5-‐HTP) 5-‐hydroxytryptamin (5-‐HT; serotonin) Slide 47 Gade S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Serotonin (5-‐HT) Eksempler på bivirkninger ved anYdepressiva • MAO-‐hæmmere • • • • • • AnYdepressive midler Monoamin-‐oxydase-‐hæmmere (hæmmer nedbrydning af især NA og 5-‐HT) Raphé kerner Tricykliske anYdepressiva Tågesyn Svimmelhed Kvalme Rysten Søvnproblemer HypertenYon (Hæmmer genoptagelse af især NA) SSRI • Tricykliske anYdepressiva • SSRI • • • • • • • Mundtørhed Tågesyn Hjertebanken Forstoppelse Vandladningsgener Svimmelhed Sløvhed • • • Forsinket ejakulaYon Vægtøgning Hjertearytmi (Hæmmer genoptagelse af 5-‐HT) Alle virker med påfaldende lang latensYd (uger) Gade Hovedpine Kvalme AgitaYon Søvnforstyrrelse Seksuel dysfunYon • Serotoninsyndrom • • • Muskelrykninger Skævlen Svigtende muskelkoordinaYon Kvalme, opkast Diaré, feber Fluktuerende blodtryk • • Konfusion Hypomani • • • Slide 50 Serotonin 5HT2A-‐receptorer Neurobiologisk Forskningsenhed, Rigshospitalet & Center of Integrated Molecular Brain Imaging • • • • • 5HT2A-‐ligand Yl PET-‐ studier Personlighedstests: • • • • • Gi@e Moos Knudsen Gade SensaYon Seeking (SES) Eysenck Personality Q. (EPQ) MMPI (kort version) SCL-‐90 NEO-‐PIR S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Personlighedstræk og receptortæthed 5-‐HT2A receptorer og arvelighed Personlighedstrækkene selvdisciplin og vulnerabilitet er forbundet med regional 5-‐HT2A receptor-‐tæthed hos normale forsøgspersoner (delskalaer fra NEO-‐PIR) Vibe Frøkjær Pinborg et al., 2008, NeuroImage Gade S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN DNAets byggesten GeneYk brush-‐up • DNAs dobbeltspiral-‐struktur skyldes primært hydrogenbindinger mellem fire kvælsto~aser: • • • • Adenin (A) Cytosin (C) Guanin (G) Thymin (T) • Baserne bindes i basepar: • Adenin & Thymin • Cytosin & Guanin S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Den geneYske kode • Gener er specifikke segmenter af DNA, som koder for dannelsen af proteiner • Proteiner er opbygget af aminosyrer • Proteinernes sammensætning bestemmes af rækkefølgen af aminosyrer, der er styret af sekvensen af baserne A, C, G og T • For hver tre baser (codon) har man koden for en af de 20 (22) standard-‐aminosyrer: – TGG: tryptofan – ATG: Start signal – TAA, TGA, TAG: Stop signaler S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN GeneYsk variaYon -‐ MutaYon S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN GeneYsk variaYon • Det menneskelige genom er over 99 % idenYsk for alle individer • Fænotypen -‐ individets fremtoning -‐ aNænger både af de arvelige faktorer, genotypen, og de ydre kår, dvs. miljøet • Fænotypiske forskelle i for eksempel øjenfarve kan Ylskrives genotypisk variaYon i menneskers DNA sekvens • Når to individer har forskellige fænotyper af en egenskab, siger man at de har to forskellige alleler af det samme gen S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN DeleYon -‐ eksempel • GeneYsk mutaYon: permanent ændring i den DNA sekvens, som udgør et gen • Kan omfa@e både enkelte basepar og lange segmenter af basepar i et kromosom • Eksempler på muta;oner: – Punktmuta;on: En base bliver udskiset med en anden – Dele;oner eller inser;ons: Basepar tabes eller indsæ@es – FrameshiO muta;on: Et eller flere basepar tabes à skis i alle følgende codons à proteinet ændrer fuldstædig karakter • Polymorfisme: GeneYsk ændring der optræder hos mere end 1 % af befolkningen og betragtes som en normal variaYon i genomet A S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Serotonin transporter genet (SERT eller 5-‐HTT) SNPs (”snips”) Polymorfi i promotor-‐regionen med to alleler (”kort” og ”lang”) • LANG: Højere transkripYon à mere SERT à mere 5-‐HT genoptag i synapsen à mindre serotonin i synapsen à mindre ”neuroYcisme” • Den mest almindelige geneYske variaYon er en punktmutaYon -‐ udskisningen af et enkelt basepar (nukleoYd) og kaldes ”single nucleoYde polymorphism” (SNP) • SNPs optræder for hver 100-‐300 basepar og giver ose ikke anledning Yl forskelle mellem individer • Nogle gange kan SNPs dog ændre fænotypen (fx øjenfarve), føre Yl bestemte sygdomme – eller være relateret Yl bestemte kogniYve træk T C C Lesch et al., 1996, Science Serotonin transporter genet og fMRI-respons i amygdala ved emotionel ansigtsperception (vrede og frygt) Serotonin transporter genet og fMRI-respons i amygdala ved emotionel ansigtsperception (vrede og frygt) Konklusion: Polymorfien udtrykkes mere i hjernemekanismen (den hyperaktive amygdala) end i adfærden Valg af samme emotion som foroven AG# 1548e Større amygdala-respons i højre amygdala ved kort 5-HTT end ved lang 5-HTT genotype i begge af to uafhængige grupper Sensorimotorisk kontrolopgave Hariri et al. (2002) Science 297: 400-3 (Normale fpp.) Gade Replikation i ny gruppe Men ingen sammenhæng med ”harm avoidance” Hariri et al. (2005) Hariri et al. (2002) Science 297: 400-3 Depression: Forøget amygdalaaktivitet ved vrede og frygtsomme ansigter hos bærere af s-allel i forhold til l-allel # 1548e AG# 1548e Gade Hypoperfusion i subgenual AC Formindsket volumen af subgenual AC Drevets et al., 1997 Gade Gade Pezawas et al., 2005; Hariri & Holmes, 2006: Amygdala-cingularis interaktion i angst og depression Pezawas et al., 2005 Strukturelle (N:114) og funktionelle (N:94) MR-studier (24 i begge). Personlighedsmål: ”Harm avoidance” Pezawas et al. (2005), Nat.Neurosci., 8: 828-834 Hariri & Holmes (2006), TICS Strukturel og funktionel covarians (”funktionel konnektivitet”) Gade Gade S. VANGKILDE CENTER FOR VISUAL COGNITION UNIVERSITY OF COPENHAGEN Pezawas et al., 2005 Statistisk kort – mindre volumen af grå substans hos bærere af Sallel sammenlignet med bærere af L-allel Gade Slut på 1. del Slide 70
© Copyright 2024