Kilpirauhassairaudet ja niiden diagnostiikka Leila Risteli LKT, FM, dosentti Johtava lääkäri 14.2.2015 Kilpirauhassairaudet ovat yleisiä • diagnosoidut kilpirauhasen toimintahäiriöt ovat endokrinologisista ongelmista tavallisimpia • väestössä arvioidaan olevan näitä häiriöitä runsaasti myös tunnistamattomina (USA, Eurooppa) • erityisesti vajaa- mutta myös liikatoimintaa • jäänevät usein tunnistamatta tai luokitellaan joksikin muuksi 2 / / 3 / / Esityksen rakenne • kilpirauhasen rakenne ja tehtävät • tavallisimmat kliiniset ongelmat • laboratoriotutkimukset ja niiden tulkinta • muutama potilas 4 / / Kilpirauhanen (Glandula thyreoidea) • kaulalla oleva umpieritysrauhanen, jonka muoto ja sijainti vaihtelevat • koostuu rakkuloista eli follikkeleista, joissa kuutiomainen epiteeli ja kolloidia • näiden välissä kapillaarisuonet ja C-solut 5 / / Kilpirauhasen tehtävät • tuottaa kilpirauhashormoneja: lähtöaine aminohappo tyrosiini • tuottaa kalsitoniinia (C-solut) • merkitys aikuisella ihmisellä epäselvä 6 / / Kilpirauhashormonien muodostuminen • vaatii jodia -> jodinpuute aiheuttaa kilpirauhasen liikakasvun (struuma) • jodin tarve 60 – 100 µg/päivä • jodin siirtymistä rauhaseen, hormonisynteesiä ja hormonin vapautumista lisää aivolisäkkeestä erittyvä tyreotropiini = TSH • kolloidi koostuu tyreoglobuliinista (suurimolekyylinen glykoproteiini), jossa suht runsaasti tyrosiinitähteitä • jodi siirtyy solun kautta kolloidiin, hapettuu ja liittyy tyrosiiniin -> kaksi tällaista tyrosiinia liittyy yhteen (entsyymi tyreoideaperoksidaasi) • täten muokkautunut tyreoglobuliini siirtyy epiteelisoluun -> lysosomiin -> pilkkoutuu -> T4 ja T3 verenkiertoon 7 / / Kilpirauhashormonien muodostuminen / / 8 9 / / Kilpirauhasen toiminnan säätely • • • TSH (tyreotropiini): erittyy aivolisäkkeen etulohkosta, stimuloi kilpirauhashormonien muodostusta ja eritystä kilpirauhasessa • kahdesta ketjusta koostuva pieni glykoproteiini • α-ketju (samanlainen kuin LH:ssa, FSH:ssa ja hCG:ssa), 92 ah • β-ketju (määrää biologisen aktiivisuuden), 112 ah TRH (tyreoliberiini): erittyy hypotalamuksesta, stimuloi TSH:n eritystä • tripeptidi (pyro)Glu-His-Pro tehokas takaisinkytkentä - kilpirauhashormonit estävät TRH:n ja TSH:n eritystä / / 10 Kilpirauhashormonien tehtävät • • • • • säätävät elintoimintojen nopeutta anabolinen vaikutus, välttämätön normaalille kasvulle ja kehitykselle liiallisena vaikutus johtaa kataboliaan lisäävät lämmöntuottoa ja hapen kulutusta metaboliset vaikutukset: • glukoneogeneesi ja glykolyysi ↑ • rasvakudoksen lipolyysi ↑ -> veren rasvahapot ↑ • kolesterolin synteesi ja poistuminen ↑; nettovaikutus seerumin kolesterolin lasku • aineenvaihdunnan yleinen kiihtyminen • sydän -> syke nousee • luusto -> aineenvaihdunta kiihtyy / / 11 Kilpirauhashormonit veressä • pääosin tyroksiinia (T4), vähemmän trijodotyroniinia (T3) • valtaosa proteiineihin sitoutuneena • tärkein kuljetusproteiini tyroksiinia sitova globuliini (TBG): maksa tuottaa, estrogeeni ↑ sitoutumista (raskaus, Epillerit) • lisäksi sitoutuu mm. albumiiniin • vapaa fraktio on biologisesti aktiivinen • tyroksiinista 0,03 % vapaana • trijodotyroniinista 0,3 % vapaana / / 12 Kilpirauhashormonien vaikutus soluissa • sitoutuvat solukalvon reseptoreihin –> sisään soluun • jodi irtoaa sytoplasmassa • useita erilaisia entsyymejä, eroja kudos- ja substraattijakaumassa • tyroksiini muuttuu T3:ksi, joka on aktiivinen muoto kohdekudoksessa • tumassa T3 sitoutuu omaan reseptoriinsa -> kompleksi sitoutuu DNA:han • vastaavasti tapahtuu myös mitokondrioissa / / 13 Kilpirauhasen kliinisiä ongelmia • rauhasen liikatoiminta • rauhasen vajaatoiminta • suurentunut rauhanen (struuma) • kyhmy kilpirauhasessa 14 / / Kilpirauhasen laboratoriotutkimukset • hormonimääritykset: 1. tyreotropiini S -TSH: 2. vapaa tyroksiini S -T4-V: • autovasta-ainemääritykset: • S –TPOAb (tyreoideaperoksidaasin vastaaineet) S -TSH uS-TSH S -T4-V V. 2014 NordLab Oulussa tehtiin 60650 4160 40380 S -TPOAb / 3940 / 15 1. Tyreotropiini S -TSH • perustutkimus kilpirauhasstatuksen selvittelyssä • herkin muutosten ilmaisija, jos kilpirauhashormonien eritys lisääntyy tai vähenee (negatiivinen feedbacksäätely) • immunomääritykset • viiteväli aikuisilla 0,4 – 4,5 mU/l • vastasyntyneillä mitataan napaverestä synnynnäisen hypotyreoosin seulontatutkimuksena (uS-TSH) / / 16 2. Vapaa tyroksiini S -T4-V • immunomääritykset • viiteväli aikuisilla 10,2 – 21 pmol/l • muutokset plasman sitojaproteiineissa (estrogeeni, raskaus, maksasairaus) eivät vaikuta tuloksiin • kilpirauhasen liikatoiminnassa nousee, vajaatoiminnassa laskee – päinvastoin kuin TSH / / 17 18 / / 3. Vapaa trijodotyroniini S –T3-V • immunomääritykset • viiteväli aikuisilla 3,2 – 6,5 pmol/l • muutokset plasman sitojaproteiineissa (estrogeeni, raskaus, maksasairaus) eivät vaikuta tuloksiin • nousee kilpirauhasen liikatoiminnassa, jo subkliinisessä vaiheessa • useimmiten ei kuitenkaan tarvita hypertyreoosin diagnosointiin • ei sovellu kilpirauhasen vajaatoiminnan osoittamiseen • v. 2014 NordLab Oulussa tehtiin 8 400 kpl / / 19 S –TPOAb (tyreoideaperoksidaasi, vasta-aineet, seerumista) • elimistön omia vasta-aineita jodia hapettavaa ja sitä tyrosiiniin liittävää entsyymiä vastaan • erityisesti Hashimoton tyreoidiitissa = autoimmuunityreoidiitti • toistettu määritys harvoin tarpeen / / 20 Kilpirauhasen laboratoriotutkimukset • Entäpä jos TSH:n ja T4-V:n tulosten välillä on ristiriitaa, esim. 40-vuotias mies, käyttänyt tyroksiinihoitoa. Nyt jättänyt sen pois, kun ei tunne tarvitsevansa sitä enää. Lääkäri tilaa tutkimukset: S-TSH 120 mU/l (0,4 – 4,5 mU/l) S-T4-V 18 pmol/l (10,2 – 21 pmol/l) Ihmeellisen tuloksen takia hän uusii tutkimukset, tulos: S-TSH 106 mU/l (0,4 – 4,5 mU/l) S-T4-V 18,5 pmol/l (10,2 – 21 pmol/l) Johtopäätöksesi? Mistä voisi olla kysymys? Mitä teet? • Selvitetään mahdollisten heterofiilisten vasta-aineiden vaikutus! / / 21 Kilpirauhasen toiminnan tutkiminen 2/2 • kun TSH:n ja T4-V:n tulosten välillä ristiriitaa, Saostetaan näytteen proteiinit polyetyleeniglykolilla (PEG) -> uusi mittaus supernatantista: S-TSH ennen PEG S-TSH PEG-saostuksen jälkeen 106 mU/l 3,5 mU/l -> suositellaan pyytämään jatkossa suoraan S-TSH-AbR (tyreotropiini, elinvasta-aineristireaktio, seerumista) • heterofiilisten vasta-aineiden esiintymistiheydestä ei varmaa tietoa • erityisesti autoimmuunisairaudet (ml. reuma), vasta-ainehoidot, eläinten kanssa tekemisissä olevat / / 22 Endogeenisten vasta-aineiden aiheuttama häiriö immunomäärityksessä 23 / todellinen väärä väärä positiivinen positiivinen negatiivinen / Kilpirauhasen liikatoiminta, hypertyreoosi • aineenvaihdunta nopeutuu -> huono lämmönsieto, laihtuminen, hermostuneisuus, tiheä vapina, keskittymiskyvyttömyys, lämpimät kosteat kädet, lihasheikkous, syke nopeutuu, eteisvärinä, ruokahalu kasvaa, paino laskee, luun hajoaminen kiihtyy -> osteoporoosiriski • tavallisimpia syitä: • Basedowin tauti: autoimmuunisairaus (TSH-reseptoriin kiinnittyvät vasta-aineet), eksoftalmus, struuma • toksinen kyhmystruuma • toksinen adenooma • subakuutti tyreoidiitti: lasko,CRP koholla, kilpirauhanen aristaa • autoimmuunityreoidiitti • postpartiaalinen: 1-3 kk synnytyksestä • jodi (varjoaineet, amiodaroni) • vaikutuksia laboratoriotuloksiin • fS-kolesteroli ↓ • dU-hydroksiproliini ↑ / / 24 Ensimmäinen potilas 25-vuotias nainen tulee sydämentykytyksien takia lääkärin vastaanotolle Otetaan seuraavat tutkimukset: S-TSH < 0,4 mU/l (0,4 – 4,5 mU/l) S-T4-V 43 pmol/l (10,2 – 21 pmol/l) Johtopäätökset: -> kilpirauhasen liikatoiminta syynä Basedowin tauti / / 25 Kilpirauhasen vajaatoiminta, hypotyreoosi • aineenvaihdunta hidastuu -> väsymys, palelu, aloitekyvyttömyys, muistihäiriöt, hidas syke, ummetus; kuiva karhea iho (myksödema), hengenahdistus, hidastuneet refleksit, lihassärky, hiustenlähtö, käheys, kuukautishäiriöt • tavallisimpia syitä: • • • • • • autoimmuunityreoidiitti (Hashimoto) subakuutti tyreoidiitti: lasko, CRP koholla, kilpirauhanen aristaa postpartiaalinen: yli 3 kk synnytyksestä jodinpuutos, suuri jodiannos, kaulan leikkaus, radiojodihoito lääkeaineet (litium, amiodaroni) synnynnäinen • vaikutuksia laboratoriotuloksiin mm. • fS-kolesteroli ↑ • dU-hydroksiproliini ↓ / / 26 Toinen potilas 39-vuotias nainen, jolla on menossa litium-hoito (kaksisuuntainen mielialahäiriö). Tunnettujen sivuvaikutusten takia lääkäri tilaa seuraavat tutkimukset: S-TSH 27 mU/l (0,4 – 4,5 mU/l) S-T4-V 11,8 pmol/l (10,2 – 21 pmol/l) Johtopäätökset: • kilpirauhasen toimintavajaus lienee kehittymässä • huolellinen kliininen tutkimus, tyroksiinihoitoa harkitaan / / 27 Subkliiniset kilpirauhasen toimintahäiriöt • sekä hypo- että hypertyreoosi yleisiä subkliinisinä • oireeton tai vähäoireinen • diagnoosi perustuu laboratoriokokeisiin; S-TSH viittaa hypo- tai hypertyreoosiin, vaikka itse kilpirauhashormonien pitoisuudet olisivat viiteväleissä • varsinaisten hypo- ja hypertyreoositilojen esiasteita, samat syyt -> ennustavat biokemiallisia, elinspesifisiä ja psyykkisiä muutoksia • tärkeitä tunnistaa, aktiivinen hoito / / 28 Lablöydökset vajaa- ja liikatoiminnassa Biokemialliset kriteerit Taudinkuva S-T4-V / S-T3-V Kilpirauhasperäiset S-TSH subkliininen hypertyreoosi viitealueen alapuolella viitealueella oireeton tai lievä hypertyreoosi hypertyreoosi viitealueen alapuolella T4-V ja/tai T3V suurentunut hypertyreoosi subkliininen hypotyreoosi viitealueen yläpuolella viitealueella oireeton tai lievä hypotyreoosi viitealueen yläpuolella T4-V viitealueen alapuolella hypotyreoosi hypotyreoosi / / 29 Lablöydökset vajaa- ja liikatoiminnassa Biokemialliset kriteerit Taudinkuva Sekundaariset toimintahäiriöt S-TSH S-T4-V / S-T3-V sentraalinen hypertyreoosi viitealueella tai sen yläpuolella T4-V ja/tai T3-V suurentunut hypertyreoosi sentraalinen hypotyreoosi viitealueella tai lievästi alentunut T4-V viitealueen alapuolella hypotyreoosi / / 30 Kyhmy kilpirauhasessa • suht yleisiä, tärkeää sulkea pois syöpä (pari %) • kivulias kyhmy johtuu yleensä subakuutista kilpirauhastulehduksesta: • diagnoosi: kipu, lievä hypertyreoosi, korkea lasko • kortisonihoito -> rauhoittuu parissa päivässä • kivuttoman kyhmyn diagnoosiin tarvitaan ultraäänitutkimus, jossa otetaan ohutneulanäyte -> sytologinen tutkimus • labtutkimukset: S –TSH, S –T4-V (ja S –T3-V) ja lasko 31 / / Kilpirauhassyöpä • periaatteessa mikä tahansa kyhmy voi olla tätä, todennäköisimmin kuitenkin • äskettäin ilmaantunut > 10 mm kivuton • < 18-vuotias tai > 60-vuotias, ei struuma-anamneesia • hoitona täydellinen kilpirauhasen poisto ja yli 10 mm kokoiselle lisäksi ablaatiohoito radiojodilla • sitten jatkuva tyroksiinihoito, TSH pidetään alueella 0,5-2 mU/L (viitevälin alaosa) • seurannassa kilpirauhashormonit, kasvainmerkkiaineena S –tyreoglobuliini (S –TYGL) ja kaulan ultraäänitutkimus 32 / / Vanhusten kilpirauhassairaudet • sekä hypo- että hypertyreoosi voivat olla kliiniseltä kuvaltaan epätavallisia • valikoimattomassa vanhusväestössä hypertyreoosia 3-4 %:lla, hypotyreoosia 1 %:lla • hypertyreoosissa sydän- ja hengitysoireet tavallisimpia, vapina, keskushermosto-oireiden (depressio, dementia) paheneminen, jopa apaattisuus; kaatuilu ja osteoporoosi • hypotyreoosissa väsymys, haluttomuus, kognitiivinen heikkous, jalkojen ja kasvojen turvotukset, sydänoireiden paheneminen • varovaisesti tyroksiinihoitoa / / 33 Synnynnäinen kilpirauhasen vajaatoiminta • vastasyntyneiden tavallisin endokriininen sairaus, 1:4000 – 1:3500 • yleisin estettävissä oleva, hoitamattomana vaikeaa älyllistä kehitysvammaisuutta aiheuttava tila • syitä: kilpirauhasen kehityshäiriö, hormonisynteesin häiriö kilpirauhasessa, ohimenevä tilanne • seulonta kaikille vastasyntyneille vuodesta 1979 -> nopea, tehokas tyroksiinihoidon aloitus / / Hypotyreoosiseulonnan toteutus • näyte napaverestä • uS-TSH-määritys -> jos yli seulontarajan (OYS 40 mU/l), tehdään myös vapaan tyroksiinin määritys; ilmoitus hoitavalla lääkärille • diagnoosin varmistusta varten pyydetään uusi näyte 3 vrk:n iässä; tyroksiinihoito aloitetaan heti tämän näytteen oton jälkeen • diagnoosi varmistetaan 2 – 3 vuoden iässä hoitotauon avulla • jos uS-TSH alle 0,5 mU/l, menetellään samoin kuin jos uS-TSH > 40 mU/l / / Entäpä sitten, jos tutkittavalla… • on kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita ja kuitenkin • S –T4-V on jatkuvasti viitevälin sisällä (alarajalla), samoin kuin S –TSH (viitevälin ylärajalla) • mitä viiteväli tarkoittaa? / / Kysymyksiä? Kommentteja? Kiitos!