1. No category

Tieteessä | katsaus
Pasi Salmela
dosentti, vastuualuejohtaja
OYS, medisiininen tulosalue,
sisätautien ja keuhkosairauksien
vastuualue
pasi.salmela@ppshp.fi
Uutta tietoa kilpirauhashormonien
säätelystä ja vaikutuksesta
•Kilpirauhashormonien pitoisuutta veressä säätelee akseli, jonka muodostavat aivot, aivolisäke ja kilpirauhanen. Keskeinen tekijä säätelyssä on tyreotropiinia (TSH) vapauttava hormoni (TRH), jota tuottaa hypotalamus.
•Solutasolla tyroksiinin (T4) ja trijodityroniinin (T3) kuljetus solun sisään ja sieltä ulos vaatii spesifisiä
­kuljettajaproteiineja.
•Soluissa T4:stä muodostuu dejodinaasientsyymien avulla T3:a. Se voi palautua takaisin verenkiertoon tai pysyä solun sisällä, siirtyä tumaan ja sitoutua kilpirauhashormonireseptoriin, mistä aiheutuu muutoksia
kilpirauhashormonien vastegeenien luentaan.
•Kilpirauhashormonien muokkaus dejodinaasien avulla on siten merkittävä reseptoritasoa edeltävä
­säätelyjärjestelmä. Dejodinaasit 1 ja 2 ovat tärkeitä T3-hormonin tuotannossa, ja dejodinaasi 3 vaikuttaa
kilpirauhashormonien puhdistumaan verenkierrosta.
•Kilpirauhashormonien vaikutusta kudoksissa ja soluissa säätelee siten usea mekanismi.
Kokeellisten eläinmallien ja uusien molekyyligeneettisten tutkimusmetodien ansiosta tietämys kilpirauhashormonien fysiologisesta säätelystä ja vaikutuksesta on lisääntynyt huomattavasti 10 viime vuoden aikana (1,2,3). Kilpirauhashormonien pitoisuutta veressä säätelevän aivo-aivolisäke-kilpirauhasakselin rinnalle
on löydetty muita säätelymekanismeja, jotka
ohjaavat kilpirauhashormonien vaikutuksia
kulloisenkin tarpeen mukaisesti paikallisesti
kudoksissa ja soluissa (kuviot 1 ja 2).
Fysiologinen säätely ja vaikutus
Kilpirauhashormonit vaikuttavat kudosten kehitykseen ja kasvuun, hermoston erilaistumi-
Dejodinaasien aktiivisuutta ei vielä
voida mitata kliinisessä työssä.
Vertaisarvioitu Suomen Lääkärilehti 24/2015 vsk 70
seen ja lähes kaikkien kudosten toimintaan.
Ne vaikuttavat erityisesti aineenvaihdunnan
säätelyyn, metabolian tehokkuuteen, hapen- ja
energiankulutukseen ja lämmöntuottoon (3).
Kilpirauhasen vajaatoiminta johtaa hypometaboliaan, josta seuraa perusenergiankulutuksen
väheneminen, painon nousu, kolesterolipitoi-
suuden suureneminen, vähentynyt lipolyysi ja
heikentynyt glukoneogeneesi.
Kuljettajaproteiineja solukalvoilla
Veressä kilpirauhashormoneja kuljettaa neljä
proteiinia, jotka ovat tyroksiinia sitova globuliini (TBG), transtyretiini, albumiini ja apolipoproteiini B100. Ne sitovat yli 99 % kilpirauhashormoneista. Veressä vapaana oleva hormoni
voi kulkeutua kudoksiin ja soluihin.
Kilpirauhashormonien tulee läpäistä monia
solun kalvorakenteita, ennen kuin ne saavuttavat kohdereseptorinsa solun tumassa ja mitokondrioissa (3,4). Kilpirauhashormonit ovat
hydrofobisia, ja aiemmin niiden ajateltiin voivan siirtyä soluun passiivisen diffuusion seurauksena. Tuoreet havainnot kuitenkin osoittavat, että sekä tyroksiinin (T4) että trijodityroniinin (T3) kulku solun sisään ja sieltä ulos vaatii
spesifisiä, kilpirauhashormonien solukalvoilla
olevia kuljettajaproteiineja (4). Niistä on hyvin
kuvattu monokarboksyloitu transportteriperhe
(MCT) ja orgaanista anionia kuljettavat trans­
portteripolypeptidit (OATP).
MCT8 on hyvin spesifinen kilpirauhashormoneille, kun taas OATP1C1 voi kuljettaa muitakin
molekyylejä (5). Näiden kuljettajaproteiinien toimintamekanismia ei vielä tunneta. Tiedetään
kuitenkin, että ne ilmentyvät eri lailla eri kudoksissa. MCT8:n mutaatiot voivat aiheuttaa Allan–
1745
Kirjallisuutta
1 Mullur R, LiuY-Y, Brent GA. Thyroid hormone regulation of
metabolism. Physiol Rev
2014;94:355–82.
2 Garber JR, Cobin RH, Gharib H ym.
Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults:
Cosponsored by the American
Association of Clinical Endocrinologists and the
American Thyroid Association.
Endocr Pract 2012;18:988–1028.
3 Brent GA. Mechanisms of thyroid hormone action. J Clin Invest 2012;122:3035–43.
4 Visser WE, Friesema CH, Visser TJ.
Minireview: Thyroid Hormone
Transporters: The knowns and
unknowns. Mol Endocrinol
2011;25:1–14.
5 Wirth EK, Schweizer U, Köhrle J.
Transport of thyroid hormone in
brain. Front Endocrinol
2014;5:A98,1–7.
Herndon–Dudleyn oireyhtymän, jossa todetaan
vaikea psykomotorinen kehityshäiriö ja seerumin kilpirauhashormonien poikkeavuuksia (6).
Dejodinaasientsyymit
Terveellä ihmisellä kaikki verenkierrossa oleva
tyroksiini (T4) on peräisin kilpirauhasesta. T4:n
tuotanto on noin 80–100 µg/vrk.
Trijodityroniinia (T3) syntyy noin 30 mg/vrk,
mutta siitä vain noin 20 % (noin 5–6,5 µg/vrk)
erittyy suoraan kilpirauhasesta. Muusta T3:n
tuotannosta 80 % syntyy kilpirauhasen ulkopuolella niin sanotun dejodinaation avulla.
­Siinä T4:n ulkorenkaasta poistetaan yksi 5’-jodi­
atomi.
Nykyään tunnetaan kolme erilaista dejodinaasientsyymiä (7,8). T4:llä, T3:lla ja niiden me-
KUVIO 1.
Kilpirauhashormonien sentraalinen säätely.
Hypotalamus tuottaa TRH-hormonia, joka saa aivolisäkkeen erittämään TSH:ta. TSH
­puolestaan kiihdyttää kilpirauhasen tyroksiinin (T4) ja trijodityroniinin (T3) tuotantoa ja
­niiden eritystä. Verestä hypotalamuksen tanysyyttisoluihin siirtynyt T4 muuttuu ­dejodinaasi
2:n avulla T3:ksi, joka kulkeutuu hypotalamuksen TRH:ta tuottaviin neuroneihin. Myös
veressä oleva T3 voi siirtyä niihin suoraan vähäisessä määrin. Neuroneissa T3 estää TRH:n
eritystä, ja näin muodostuu fysiologinen takaisinpalautejärjestelmä, joka säätelee erityisesti
veren T3-pitoisuuksia.
–
T4 ➝ T3
Hypotalamus
TRH
–
+
Aivolisäke
+
–
–
TSH
Kudosten dejodinaasit
T4
Kilpirauhanen
T4
T3
T3
Solun tumareseptori
Perifeerinen vaste
17 4 6
taboliiteilla on erilainen substraattihakuisuus
näihin entsyymeihin. Dejodinaasientsyymit
­ilmentyvät eri tavoin eri kudoksissa.
Dejodinaasit toimivat solun sisällä. Ne ovat
solun kalvorakenteisiin liittyviä selenoproteiineja, joissa on harvinainen aminohappo, selenokysteiini, entsyymin katalyyttisellä alueella.
Dejodinaasien tärkein tehtävä on toimia kilpirauhashormonien reseptoritasoa edeltävänä
säätelyjärjestelmänä.
Dejodinaasi 1 (D1) ilmentyy erityisesti maksassa, munuaisissa, aivolisäkkeessä ja kilpirauhasessa (7). Tämän entsyymin oleellisia toimintoja ovat T3-hormonin tuottaminen verenkiertoon ja elimistön jodivaraston turvaaminen
poistamalla jodia T3:n ja T4:n inaktiivisista konjugoiduista jodityroniineista.
D1 sijaitsee solukalvon sisäpuolella ja on
­s iten sijaintinsa perusteella keskeisessä asemassa plasman T3-pitoisuuden säätelyssä: se
muuttaa T4:n T3:ksi (kuvio 2). D1:n tuottama
T3 poistuu solusta nopeasti ja siirtyy plasman
T3-varastoon. D1:n osuus plasmaan tuotetusta
T3:sta on noin 25 %. T3:n soluun jäävään pitoisuuteen D1 näyttää vaikuttavan vain vähän.
Lisäksi D1 muuntaa käänteis-T3-hormonia
(rT3) ja T3:a inaktiivisemmiksi metaboliiteiksi
maksassa ja munuaisessa. Hypertyreoosissa T3
lisää D1-geenin ilmentymistä. Propyylitioura­
siili estää D1-entsyymin toimintaa, ja tämä mekanismi selittää osin lääkkeen tehoa hyper­
tyreoosin hoidossa. Vakavissa yleissairauksissa
D1-aktiivisuus vähenee.
Dejodinaasi 2 (D2) sijaitsee solun endoplasmisen retikulumin kalvolla (kuvio 2). Sen keskeinen tehtävä on tuottaa T4:stä T3:a solun sisäisiä tarpeita varten (7,9). D2 ilmentyy erityisesti
keskushermostossa, aivolisäkkeessä, ruskeassa
rasvassa, kilpirauhasessa, sydämessä, verisuonten sileässä lihaksessa, luussa, kiveksissä ja luurankolihaksessa. D2 on näissä kudoksissa, erityisesti hypotalamuksessa ja hypofyysissä, paikallinen T3:n tuottaja, jolla on suuri merkitys
kilpirauhashormonien tyreotropiinia vapauttavan hormonin (TRH) ja tyreotropiinin (TSH)
tuottoa säätelevässä takaisinpalautteessa. D2:n
tuottama T3 pysyy solun sisällä useita tunteja ja
diffusoituu helposti solun tumaan, missä T3
säätelee vastegeeniensä luentaa. Yksittäisessä
solussa syntynyt T3 saa siten aikaan spesifisiä
vaikutuksia juuri tässä samassa solussa. Osa
D2:n tuottamasta T 3:sta voi kulkeutua myös
Suomen Lääkärilehti 24/2015 vsk 70
6 Visser WE, von Mullem AAA,
Visser TJ ym. Different causes of
reduced sensitivity to thyroid
hormone: diagnosis and clinical
management. Clin Endocrinol
2013;79:595–605.
7 Gereben B, Zavacki AM, Ribich S
ym. Cellular and molecular basis
of deiodinase-regulated thyroid
hormone signaling. Endocr Rev
2008;29:898–938.
8 Bianco AC. Minireview: Cracking
the metabolic code for thyroid
hormone signaling. Endocrinology
2011;152:3306–11.
9 Abdalla SM, Bianco AC. Defending
plasma T3 is a biological priority.
Clin Endocrinol 2014;81:633–41.
10Ortiga-Carvalho TM, Sidhaye AR,
Wondisford FE. Thyroid hormone
receptors and resistance to
thyroid hormone disorders. Nat Rev Endocrinol 2014;10:582–91.
11 Senese R, Cioffi F, de Lange P ym.
Thyroid: Biological actions of
”nonclassical” thyroid hormones.
J Endocrinol 2014;221:R1–R12.
12Schroeder AC, Privalsky ML.
Thyroid hormones, T3 and T4, in the brain. Front Endocrinol
2014;5:A40,1–6.
13Costa-e-Sousa RH, Hollenberg AN.
Minireview: The neural regulation
of the hypothalamic-pituitarythyroid axis. Endocrinology
2012;153:4128–35.
14Fekete C, Lechan RM. Central
regulation of hypothalamicpituitary-thyroid axis under
physiological and pathophysio­
logical conditions. Endocr Rev
2014;35:159–94.
15Fonseca TL, Correa-Medina M,
Campos MPO ym. Coordination of hypothalamic and pituitary T3
production regulates TSH
expression. J Clin Invest
2013;123:1492–1500.
16Morte B, Bernal J. Thyroid
hormone action: astrocyteneuron communication. Front
Endocrinol 2014;5:A82,1–5.
17Hadlow NC, Rothacker KM,
Wardrop R ym. The relationship
between TSH and free T4 in a
large population is complex and
nonlinear and differs by age and
sex. J Clin Endocrinol Metab
2013;98:2936–43.
18Fliers E, Kalsbeek A, Boelen A.
Beyond the fixed setpoint of the
hypothalamus-pituitary-thyroid axis. Eur J Endocrinol
2014;171:R197–R208.
19Escobar-Morreale HF, BotellaCarretero JI, Morreale de Escobar
G. Treatment of hypothyroidism
with levothyroxine or a
combination of levothyroxine plus
L-triiodothyronine. Best Pract Res Clin Endocrinol
Metab 2015;29:57–75.
20Verloop H, Dekkers OM, Peeters RP ym. Genetic variation
in deiodinases: a systematic
review of potential clinical effects
in humans. Eur J Endocrinol
2014;171:R123–R135.
Suomen Lääkärilehti 24/2015 vsk 70
t­ akaisin verenkiertoon. Näin tuotetun T 3:n
osuus on noin 60 % verenkierron T3:sta.
D2-entsyymillä on lyhyt puoliintumisaika, ja
se inaktivoituu proteasomi-ubikitiini-reitin avulla
(7). Kun D2 ja T4 reagoivat toistensa kanssa, D2
leimautuu ja kulkeutuu proteasomeihin hajotettavaksi. Näin entsyymin toiminta lakkaa ja T3:n
tuotanto vähenee. Kilpirauhasen vajaatoiminnassa pienentynyt kudosten T4-pitoisuus johtaa
­tämän D2:n katabolisen metaboliareitin suhteelliseen vähenemään, ja sen johdosta T4:n muutos
T3:ksi suhteellisesti lisääntyy.
Dejodinaasi 3 (D3) on T3:a ja T4:ää fysiologisesti inaktivoiva entsyymi. Se tuottaa T 4:sta
rT3:a ja T3:sta dijodityroniinia (T2) poistamalla
jodiatomin molekyylin sisärenkaasta (7). D3
­s ijaitsee solun ulkokalvon sisäpuolella ja on
­sijaintinsa takia ratkaisevassa asemassa soluun
tulevien T4:n ja T3:n inaktivaatiossa (kuvio 2).
Dejodinaasi 3:n keskeinen merkitys on siten
sen vaikutus plasman T3:n puhdistumaan.
D3-entsyymiä ilmentyy erityisesti sikiökehityksen aikana, jolloin se vaikuttaa olennaisesti
kudosten kehittymiseen. Aikuisella D3 ilmentyy pääasiassa aivoissa ja ihokudoksessa. Hermosoluissa D3 rajoittaa T3:n vaikutusta. Monissa vakavissa yleissairauksissa, kuten tulehduksissa, sydäninfarktissa ja muissa vakavissa
akuuteissa sairauksissa, D3:n ilmentyminen
­lisääntyy hypoksian ja iskemian takia muun
muassa maksassa, sydänlihassoluissa, keuhkoissa ja aivoissa (9). Siten T 3 :n poistuma
­lisääntyy ja seerumin T 3-pitoisuus pienenee.
Näissä tiloissa D3 voi ilmentyä myös solun tumakalvolla, jolloin se estää tehokkaasti myös
T3:n vaikutusta tumaan. D3:n ilmentyminen on
KUVIO 2.
Kilpirauhashormonien säätely kudos- ja solutasolla.
Tyroksiini (T4) ja trijodityroniini (T3) siirtyvät verestä soluihin spesifisten kuljettajaproteiinien avulla.
Näistä proteiineista tunnetaan OATP- ja MCT-kuljettajaperheet. Solun sisällä T4 muutetaan T3:ksi, joka voi palata
­verenkiertoon tai siirtyä solun tumaan, jossa se toimii ligandina kilpirauhashormonien tumareseptorikompleksin kanssa.
Tähän kompleksiin ­sitoutunut T3 saa aikaiseksi muutoksia kompleksin rakenteessa ja toiminnassa ja edelleen geenien
luennassa. (D1 = dejodinaasi 1, D2 = dejodinaasi 2, D3 = dejodinaasi 3, HAT = histoniasetyylitransferaasi,
HDAC = histonideasetylaasi, RXR = retinoidi X-reseptori, THR = kilpirauhashormonireseptori).
T3
T4
Kuljettajaproteiini
Solukalvo
D3
T2
D3
D1
T3
Sytoplasma
T4
rT3
D2
Solulimakalvosto
T3
Ko-faktori
RXR
THR
Tuma
HAT tai HDAC
DNA
Vaste DNA-alue
1747
21van der Deure WM, Appelhof BC,
Peeters RP ym. Polymorphisms in
the brain-specific thyroid
hormone transporter OATP1C1 are
associated with fatigue and
depression in hypothyroid
patients. Clin Endocrinol
2008;69:804–11.
22McAninch EA, Jo S, Preite NZ ym.
Prevalent polymorphism in
thyroid hormone-activating
enzyme leaves a genetic
fingerprint that underlies
associated clinical syndromes. J Clin Endocrinol Metab
2015;100:920–33.
23Refetoff S, Dumitrescu AM.
Syndromes of reduced sensitivity
to thyroid hormone: genetic
defects in hormone receptors, cell transporters and ­deiodination.
Best Pract Res Clin Endocrinol
Metab 2007;21:277–305.
24Salmela PI, Wide L, Juustila H ym.
Effects of thyroid hormones (T4, T3), bromocriptine and TRIAC
on inappropriate TSH hyper­
secretion. Clin Endocrinol
1988;28:497–507.
25Ferrara AM, Onigata K, Ercan ym.
Homozygous thyroid hormone
receptor b-gene mutations in
resistance to thyroid hormone:
three new cases and review of the literature. J Clin Endocrinol
Metab 2012;97:1328–36.
26Bochukova E, Schoenmakers N,
Agostini M ym. A mutation in the
thyroid hormone receptor alpha gene. N Engl J Med
2012;366:243–9.
27van Mullem A, van Heerebeek R,
Chrysis D ym. Clinical phenotype
and mutant TRa1. N Engl J Med
2012;366:1451–3.
28 Van den Berghe G. Non-thyroid
illness in the ICU: a syndrome
with different faces. Thyroid
2014;24:1456–65.
29Farwell AP. Nonthyroidal illness
syndrome. Curr Opin Endocrinol
Diabetes Obes 2013;20:478–84.
30Kaptein EM, Beale E, Chan LS.
Thyroid hormone therapy for
obesity and nonthyroidal
illnesses: a systematic review. J Clin Endocrinol Metab
2009;94:3663–75.
31Kaptein EM, LoPresti JS, Kaptein
MJ. Is an isolated TSH elevation in
chronic nonthyroidal illness
”subclinical hypothyroidism”? J Clin Endocrinol Metab
2014;99:4015–26.
Sidonnaisuudet
Ei sidonnaisuuksia.
17 4 8
lisääntynyt monissa kiinteissä kasvaimissa. Tällä voi olla merkitystä solun jakaantumisen säätelyssä (3). D3:n yliaktiivisuus ja siitä johtuva
T4:n ja T3:n liiallinen puhdistuma voi aiheuttaa
niin sanotun kulutushypotyreoosin. Sitä on todettu eräissä verisuoni- ja GIST-kasvaimissa.
D1- ja D2-entsyymejä ilmentävät kudokset
tuottavat siis T 3 :a sekä kyseisten kudosten
omiin soluihin että verenkiertoon. D3-entsyymiä ilmentävät kudokset puolestaan pyrkivät
vähentämään solujensa ja plasman T4- ja T3-pitoisuuksia. Hypotyreoosissa D2:n suhteellinen
aktiivisuus lisääntyy, mistä seuraa suhteellisesti
suurentunut T 3:n tuotto, ja D3:n aktiivisuus
puolestaan vähenee, mikä sekin turvaa plasman
T 3-pitoisuuksia. Hypertyreoosissa sen sijaan
D2:n aktiivisuus vähenee ja D3:n aktiivisuus
­lisääntyy, jolloin plasman hormonipitoisuudet
pienenevät. Kliinisessä työssä ei toistaiseksi
kuitenkaan voida mitata suoraan dejodinaasien
aktiivisuutta.
Kilpirauhashormonien genomiset
ja ei-genomiset vaikutukset
Kilpirauhashormonien reseptoritason vaikutus
geenien säätelyssä on osoittautunut solu- ja
­kudosspesifiseksi (1,10). Ihmisellä on kaksi kilpirauhashormonireseptorin (TR) geeniä, jotka
tuottavat kahta reseptorin isoformia, TRa:aa ja
TRb:aa. Niillä kummallakin on geenituotteen
vaihtelevan silmukoinnin ja promoottorin käytön kautta syntyneitä alamuotoja: TRa1, TRa2,
TRa3, TRb1 ja TRb2 (10). Näistä TRa1 ja TRb1
ja TRb2 voivat sitoa kilpirauhashormoneja.
T3:lla on noin 10 kertaa suurempi affiniteetti
TRb1-reseptoriin, ja T4:llä puolestaan näyttäisi
olevan suurempi affiniteetti TRa1-reseptoriin.
Näiden reseptorien isoformien suhteellinen
­ilmentyminen vaihtelee eri kudoksissa. TRa1
ilmentyy erityisesti aivoissa, luussa, ruoansulatuskanavassa, sydämen eteiskudoksessa ja luurankolihaksessa. TRb1 ilmentyy maksassa,
­sydämen kammioiden lihaksessa ja munuaisissa ja TRb2 puolestaan erityisesti hypotalamuksessa, aivolisäkkeessä, verkkokalvolla ja sisäkorvan alueella.
Kilpirauhashormonireseptorilla on monia
­yhteisvaikutuksia muiden tumareseptorien ja
säätelyproteiinien (koaktivaattorit ja korepressorit) kanssa, ja niistä muodostuu spesifisiä reseptorikomplekseja. Kun T3 sitoutuu reseptoriinsa, tämän kompleksin rakenne muuttuu,
mistä edelleen seuraa erilaisia geenien luennan
muutoksia.
Viime aikoina on osoitettu, että kilpirauhashormoneilla on genomisten vaikutusten lisäksi myös ei-genomisia vaikutuksia erityisesti
tiettyihin solukalvojen integriinireseptoreihin,
soluliman fosforylaatioihin, kinaasien metaboliareittien aktiivisuuteen ja soluorganelleihin.
T3 vaikuttaa mitokondrioihin ja metaboliseen
tehokkuuteen sekä genomisesti että ei-genomisesti (1,11). Näistä vaikutuksista ei vielä ole
kliinisiä sovelluksia, mutta niitä hyödynnettäneen tule­v ien kilpirauhashormonianalogien
yhteydessä.
T4:n ja T3:n dejodinaation kautta syntyneillä
rT3:lla ja T2:lla sekä muun biokemiallisen muokkauksen kautta muodostuneilla kilpirauhashormonien etikkahappoanalogeilla (Triac, Tetrac)
sekä ilmeisesti kilpirauhasesta muodostuneilla
tyronamiineilla (T1AM, T0AM) on metabolisia ja
muita biologisia vaikutuksia (1,11). Vaikutusten
kliininen merkitys on kuitenkin vielä epäselvä.
Lisäksi on mahdollista, että erityisesti aivoissa T4
ei ole pelkkä prohormoni, vaan voi toimia aktiivisena tietyissä aivojen osissa (12).
Internetissä on spekuloitu ”kilpirauhasen
­vajaatoiminnasta”, joka johtuisi solun suurentuneen rT3-pitoisuuden aiheuttamasta T3:n vaikutuksen estosta TR-tasolla, ns. ”Wilsonin
syndroomasta”. Kirjallisuudesta ei löydy mitään
tähän viittaavaa tieteellistä faktaa, joten nettikirjoittelussa esitetty väite ei ole tieteen kriteerein
arvioituna totta. Pulmallinen on myös tähän
”oireyhtymään” ehdotettu hoitomuoto, T3-hormoni, koska sen käytön yhteydessä ohitetaan
keskeiset D1- ja D2-entsyymien avulla tapahtuvat T4:n muuntoreitit ja näissä kirjoituksissa
suositelluilla annoksilla usein ylitetään myös
kudosten D3-entsyymin avulla tapahtuva hormonivaikutuksen hienosäätö. Tämän seurauksena potilaat yleensä ajautuvat hypertyreoosiin
(T3-toksikoosi).
Sentraalinen säätely
Kilpirauhashormonien pitoisuutta veressä määrittävä säätely tapahtuu suurimmaksi osaksi
­aivojen ja aivolisäkkeen akselilla (13,14). Hypotalamus tuottaa TRH-hormonia, joka stimuloi
aivolisäkkeen TSH-eritystä (kuvio 1). Se vaikuttaa edelleen oman TSH-reseptorinsa kautta
­kilpirauhasessa T4:n ja T3:n tuotantoon ja erit­
tymiseen.
Suomen Lääkärilehti 24/2015 vsk 70
Hyviä kilpirauhashormonien solu- ja
kudostason vaikutuksen mittareita
ei vielä ole kliinisessä käytössä.
Viimeaikaisten tutkimusten perusteella sentraalisen säätelyn keskeinen tehtävä on turvata
erityisesti plasman stabiili T3-pitoisuus (9,15).
T 4 ja T 3 puolestaan jarruttavat negatiivisen
­t akaisinpalautteen avulla hypotalamuksen
TRH:n ja hypofyysin TSH:n eritystä (kuvio 1).
Ainakin kolme hypotalamuksen tumaketta
­(paraventrikulaarinen tumake eli PVN, kaarimainen tumake ja ventromediaalinen tumake)
ja ydinjatke sekä näiden väliset neuraaliset yh­
teydet ovat tärkeitä tässä sentraalisessa säätelyssä (14). Paraventrikulaarisen tumakkeen tuottama TRH on keskeisin TSH:n ja kilpirauhashormonien välisen säätelyn ”termostaattiyhteyden”
(”set-point”) muodostumisessa. Se määräytyy
suurelta osin (> 60 %) perinnöllisesti. Myös ikä,
etninen tausta, sukupuoli, jodin saanti, raskaus,
muut sairaudet sekä geneettiset ja ympäristö­
tekijät voivat vaikuttaa seerumin TSH-pitoisuuksiin (S-TSH). Myös energian ja ravinnon
saannin muutoksilla, ­lihavuudella ja ruokahalun säätelyyn liittyvillä hormoneilla, kuten leptiinillä, on merkitystä TRH:n erityksessä (14).
Eläinkokeiden perusteella kaikki aivoihin
­tuleva T4 ja 20–25 % neuronien kilpirauhashormonireseptoreihin (TR) sitoutuneesta T 3:sta
näyttää tulevan suoraan verenkierrosta (9,16).
Suurin osa paraventrikulaarisen tumakkeen
­h ermosoluihin tulevasta T3:sta on kuitenkin
­peräisin hypotalamuksen gliasoluista ja erityisesti III:n aivoventrikkelin seudun tanysyyttisoluista, jotka tuottavat T4:sta T3:a D2:n avulla. Tähän
tarvitaan myös kuljetusmekanismeja, joista
­n ykyisen tiedon perusteella ovat tärkeimmät
edellä mainitut MCT8 ja OATP1C1 (5,12,15).
Aivolisäkkeen TSH:ta tuottavat solut sijaitsevat sen etuosassa. TRH vaikuttaa näihin soluihin G-proteiiniperheeseen kuuluvan spesifisen
TRH-reseptorin välityksellä. TRH lisää TSH:n
tuotantoa ja eritystä sekä vaikuttaa lisäksi
TSH:n glykosylaatioon, joka määrää TSH:n biologista aktiviteettia. Seerumin T4-pitoisuuden
suhde seerumin TSH-pitoisuuteen on käänteinen (17). Kilpirauhashormonien suurentuneet
pitoisuudet estävät TSH:n tuotantoa ja eritystä,
kun taas pienet pitoisuudet lisäävät TSH:n tuotantoa. T4:n negatiivisen takaisinpalautusvaiku-
Suomen Lääkärilehti 24/2015 vsk 70
tuksen aiheuttaa paikallisesti D2-entsyymin
avulla syntynyt T3. Myös dopamiini, somatostatiini ja glukokortikoidit heikentävät TRH:n vaikutuksia aivolisäkkeeseen (18).
Metaboliset vaikutukset
Koe-eläintutkimuksissa on osoitettu, että T3:n
vaikutus hypotalamuksen alueella saa aikaan
autonomisen hermoston kautta välittyviä metabolisia vaikutuksia muun muassa ruskeaan rasvaan, maksaan ja sydänlihakseen. Niiden seurauksena voi aiheutua muutoksia lämmöntuotossa, energiankulutuksessa, maksan glukoosin
tuotannossa ja sen insuliiniherkkyydessä. Osa
T 3-hormonin vaikutuksista hypotalamuksen
alueella johtaa myös syömiskäyttäytymisen
muutoksiin, esimerkiksi koe-eläimillä liialliseen syömiseen (18).
Seerumin pitoisuuksien merkitys
Seerumin vapaan tyroksiinin (S-T4V) ja vapaan
trijodityroniinin (S-T3V) pitoisuuksien pienikin
suurenemistrendi johtaa seerumin pienen­
tyneeseen TSH-pitoisuuteen, ja vastaavasti niiden vähäinen pienentyminen voi suurentaa seerumin TSH-pitoisuuden viitevälin yläpuolelle.
S-TSH:n muutokset ovat paljon suuremmat
kuin taustalla olevat S-T4V- ja S-T3V-pitoisuuk­
sien vaihtelut. Siksi S-TSH on kilpirauhasen
toimintahäiriöiden diagnostiikassa paras ja herkin laboratoriokoe.
Uudet havainnot viittaavat kuitenkin siihen,
että vaikka S-TSH, S-T4V ja S-T3V antavat tietoa
kilpirauhashormonien sentraalisesta säätelystä,
ne eivät anna täysin aukotonta ja tarkkaa kuvaa
kilpirauhashormonien (T4, T3) pitoisuuksista ja
vaikutuksista kudoksissa ja soluissa (19). Eri
kudoksissa ja soluissa voi olla muun muassa
dejodinaasien aktiivisuuserojen takia erilaisia
T3-pitoisuuksia (19), joita normaali S-TSH-pitoisuus ei välttämättä kuvasta. Hyviä kilpirauhashormonien solu- ja kudostason vaikutuksen
mittareita ei vielä ole kliinisessä käytössä.
Kuljettajaproteiinien, dejodinaasien
ja tumareseptorien mutaatiot
Solun kuljettajaproteiinien ja dejodinaasien
geeneistä on löydetty polymorfioita, jotka vaikuttavat seerumin kilpirauhashormonien ja STSH:n pitoisuuksiin (6,10,20,21). Osalta näitä
mutaatioita kantavista henkilöistä todetaan
­lisäksi neurologisia kehityshäiriöitä ja kognitii-
1749
visia poikkeavuuksia. Tietty D2-dejodinaasigeenin polymorfia on ollut esillä arvioitaessa potilaiden T4-hoitovasteiden tuloksia. Thr92AlaD2polymorfiaa kantavilla potilailla on havaittu
­h ypotyreoosin hoidossa subjektiivista hoitomieltyvyyttä T 4-T 3-kombinaatiohoitoon pelkkään T4-hoitoon verrattuna. Tämä polymorfia
näyttää vaikuttavan kuitenkin aivosolujen toimintaan muun kuin T3:n genomivaikutuksen
kautta (22). Lopullisia johtopäätöksiä näiden polymorfioiden kliinisestä merkityksestä ei voida
toistaiseksi tehdä ja lisätutkimuksia tarvitaan.
TR-mutaatiot ovat harvinaisia ja niitä on
­kuvattu sekä TRa- että TRb-geeneissä. TRa- ja
TRb-mutaatioiden kliininen kuva ja biokemialliset löydökset poikkeavat toisistaan (23,24,25,
26,27). TRb-mutaatioiden kantajat voivat olla vähäoireisia (23,24). Laboratoriolöydöksinä todetaan suurentuneet S-T4V- ja S-T3V-pitoisuudet ja
myös S-TSH on suurentunut. TRa-mutaatiot
ovat TRb-mutaatioita merkittävästi harvinaisempia. Koska TRa ei osallistu TSH-erityksen sentraaliseen säätelyyn, S-TSH-pitoisuus ei ole suurentunut TRa-mutaatioita kantavilla potilailla.
Heillä S-T4V on yleensä pienentynyt ja S-T 3V
suurentunut. Potilailla voi olla lisäksi hypo­
tyreoosin oireita ja erilaisia kehityshäiriöitä.
Poikkeavat kliiniset säätelytilat
Monissa akuuteissa ja kroonisissa yleissairauksissa todetaan poikkeavuuksia S-T4V-, S-T3V- ja
S-TSH-pitoisuuksissa (18,28,29,30,31). S-T4V ja
S-T3V voivat olla pienentyneet, mutta saman­
aikaisesti S-TSH ei olekaan odotetulla tavalla
suurentunut, vaan se voi olla joko normaali tai
jopa lievästi pienentynyt. Näissä sairauksissa on
siten todettavissa TSH:n sentraalisen säätelyn
poikkeavuus. Tämäntyyppisiä kilpirauhasen toiminnan muutoksia on nimitetty monilla eri termeillä (”euthyroid sick syndrome, non-thyroidal
illness syndrome tai low T3 syndrome”). Muutosten taustalla näyttäisi olevan keskeisesti paraventrikulaarisen tumakkeen TRH-tuotannon
”set-point”-tason muutos. Poikkeavan säätelyn
taustalla voi olla monia tekijöitä, kuten yleissairauden aiheuttamat häiriöt dejodinaasien toiminnassa, muutokset T4:n ja T3:n sitoutumises-
sa kantajaproteiineihin, poikkeavuudet T4:n ja
T3:n solukalvojen kuljettajaproteiineissa ja kilpirauhashormonireseptorin toiminnassa. Myötävaikuttavia tekijöitä voivat olla myös tulehdusmuutosten indusoimat sytokiinit (muun muassa Il-1b, TNFa, Il-6, NF-kB), solujen oksidatiivinen stressi ja sen aiheuttamat solun redox-tasojen muutokset.
Kilpirauhashormonit vaikuttavat perusenergiankulutukseen ja elimistön lämmöntuottoon,
ja niillä on vaikutuksia myös ruokahalun säätelyyn. Poikkileikkausasetelmissa tehdyissä väestötutkimuksissa on osoitettu, että suurentunut
kehon painoindeksi on yhteydessä seerumin
suurentuneisiin TSH-pitoisuuksiin (30). Lihavuus voi yksinään suurentaa seerumin tyreotropiinipitoisuutta muun muassa rasvasolujen
tuottaman leptiinin stimuloidessa hypotalamuksen TRH-eritystä. Ylipainoisella potilaalla
S-T4V on usein normaali, S-T3V voi olla lievästi
koholla ja S-TSH on suurentunut. Muutokset
ovat palautuvia, ja potilaan laihduttua TSH:n
­pitoisuus usein pienenee (30).
Lopuksi
Hypotalamus, aivolisäke ja kilpirauhanen muodostavat säätelyakselin, joka vaikuttaa oleellisesti kilpirauhashormonien pitoisuuksien, etenkin
S-T3-pitoisuuden, määräytymiseen veressä. Keskeinen tekijä tässä säätelyssä on hypotalamuksen tuottama TRH. Solu- ja kudostasolla kilpirauhashormonien kuljetus solun sisään ja sieltä
ulos vaatii spesifisiä kuljettajaproteiineja. Solun
sisällä T3-hormonin pitoisuuksia säätelee kolme
erilaista dejodinaasientsyymiä. D1-dejodinaasi
ja D2-dejodinaasi tuottavat T3:a T4:stä. T3 voi sen
jälkeen siirtyä takaisin verenkiertoon, ja näin
syntynyt T3 muodostaa 80 % päivittäisestä T3tuotannosta. Osa soluissa D2:n avulla syntyneestä T3:sta voi siirtyä solun tumaan, missä T3
sitoutuu kilpirauhashormonireseptoriin ja saa
aikaan muutoksia geenien luentaan. D3-dejodinaasi on tärkeä T4- ja T3- hormonien inaktivaa­
tiossa. Solun kuljettajaproteiinit ja dejodinaasit
siis muodostavat tärkeän reseptoritasoa edeltävän paikallisen solu- ja kudostason hormonivaikutuksen säätelyjärjestelmän. ●
English summary | www.laakarilehti.fi | in english
What is new in the regulation of thyroid hormone levels?
17 5 0
Suomen Lääkärilehti 24/2015 vsk 70
English summary
Pasi Salmela
Docent, Head of Division
Oulu University Hospital,
Department of Medicine, Division
of Medicine and Pulmonary
Diseases
pasi.salmela@ppshp.fi
What is new in the regulation of thyroid hormone levels?
Serum thyroid hormone levels are regulated by the hypothalamus-pituitary-thyroid axis. The hypothalamus
produces TRH hormone, which stimulates pituitary TSH hormone secretion. TSH then stimulates the thyroid
follicular cells to synthesize thyroid hormones, which then enter the circulation. T4 is produced only by the
thyroid gland, while 80% of serum T3 is produced by peripheral tissues and only 20% is released from the
thyroid gland. Thyroid hormones are transported across the plasma membrane via specific transport proteins
such as monocarboxylate transporters and organic anion transporting polypeptide 1C1. Intracellular T4 and T3
are deiodinated by three specific deiodinase enzymes (D1-D3). D1 is expressed in liver and kidney and has an
important role in producing T3 hormone for the plasma pool. D2 is expressed in brain, hypothalamus, pituitary
gland, skeletal muscle and brown adipose tissue. D2 is essential in the production of T3 from T4 for local
intracellular use or for the plasma pool. D3 is an inactivating deiodinase enzyme and catalyses the degradation
of T4 and T3. It is expressed in brain and skin tissue. The deiodinase system is therefore an important local
regulatory system with regard to the tissue effect of the thyroid hormones. T3 is the biologically active thyroid
hormone, which binds to specific nuclear thyroid hormone receptors and induces expression or repression of the
target genes.
Suomen Lääkärilehti 24/2015 vsk 70
1750a