Suomen Käsiterapiayhdistys ry 20-vuotis juhlasymopsium Helsinki, 19-20..4.2013 Krooniseen kipuun liittyvät neuroplastiset muutokset aivoissa Turo J. Nurmikko MD PhD Professor in Pain Relief The Walton Centre NHS Foundation Trust Director, Pain Research Institute Hon. Professor of Pain Science University of Liverpool Suomen Käsiterapiayhdistys ry 20-vuotis juhlasymopsium Helsinki, 19-20..4.2013 Declaration The author has received research funding from Department of Health UK, National Institute for Health Research UK, MS Society UK, Inspire, Pain Relief Foundation, Pfizer Ltd and GSK, and received consultancy fees and honoraria for speaking from Astellas, GSK, Medtronic, Pfizer, Grunenthal, GWPharma, SchwarzPharma, and Lilly. Liverpool Liverpoool Liverpool The Walton Centre NHS Foundation Trust Neurologinen sairaala jossa on kolme kliinistä erikoisalaa edustettuna (+kliiniset palveluyksiköt) - Neurologia - Neurokirurgia - Kipulääketiede Pain Research Institute Tutkimuskeskus Clinical Sciences Centre - Neurotieteet - Kipulääketiede - Reumatologia - Endokrinologia Pain Research Institute Tutkimusryhmä ja paikalliset kollaboraattorit Andreas Goebel Paul Sacco Kate MacIver Helen Poole Francis O’Neill Bernhard Frank Rebecca Bresnahan Emily Hird Christin Bird Mohammad Hassan Krooninen kipu ja aivomuutokset Krooninen kipu ja funktionaalise t muutokset aivoissa Kivun hoidon aikaansaamat muutokset Motorisen kuorikerroksen rooli Kipu ja aivot Kivun muuntunut prosessointi • Kroonisessa kivussa aivot prosessoivat eri kehon alueelta tulevat sensoriset signaalit eri tavalla kuin terveellä henkilöllä. • Kroonisesta kivusta kärsivillä potilailla on mitattavia muutoksia aivoissa. Kivun viestintä periferiasta aivoihin ? Mustasta laatikosta biologiseen prosessoriin Aivojen salat selviämässä Aivot on ohjelmoitu lukemaan hermoratoja pitkin kulkevia kipusignaaleja Decoding Encoding Mittava määrä erilaisia tutkimusmetodeja MRI soveltuu aivojen rakenteiden, fysiologian ja neurokemian tutkimiseen Borsook Fysiologisen kivun kuvantamisesta Kontrolloidut perifeeriset stimulukset Fysiologisen kivun “signatuura” Wager et al, NEJM 2013;368:1388-97 Funktionaalinen MRI neuropaattisessa kivussa Kosketuksen aiheuttama kipu (allodynia) aikaansaa omanlaatuisen aktivoitumiskuvionsa Maihofner & Handwerker 2005 Kokeellinen kipu ja kliininen kipu eroavat toisistaan aktivoitumisen määrässä Kroonisen kivun provosoituminen verrattuna kokeelliseen kipuun Meta-analyysi Anterior Insula ACC SII (bilateral) “Kroonisen kivun signatuura” erilainen Friebel et al 2011 Fibromyalgia Lisääntynyt aktivaatio vasteena sekä kivuliaille1 että kivuttomille2 ihoärsykkeille 1Burgmer ea 2009 2Fallon et al 2012 Aivojen tarkastelu verkoston pohjalta Davis and Moyaedi 2012 Functional connectivity Van den Heuvel & Pol 2010 Functional connectivity Van den Heuvel & Pol 2010 Fibromyalgia – resting state fMRI Aivojen alueet kommunikoivat poikkeuksellisesti DMN = default mode network DMN kommunikoi Insulan kanssa yliaktiivisesti Napadow et al Arthr Rheum 2010;62:2545 Napadow et al Arthr Rheum 2012;64:2398 Krooniset selkäkipupotilaat aktivoivat aivoja eri tavalla terveisiin verrattuna Aivojen aktivaatio potilaiden seuratessa liikkuvaa objektia (selkäkipupotilaat vs. terveet koehenkilöt) Baliki et al 2008 Kroonisen kivun muuntunut spontaanitoiminta YHTEENVETO Terveillä aktivaatio ja deaktivaatio tasapainossa “cooperative equilibrium” Tämä tasapaino häviää kroonisessa kivussa red, yellow = activation blue = deactivation Baliki et al 2008 Aivojen kuorikerroksen muutokset AAVESÄRKY, N=13 SUUN SUPUTUS M1 AKTIVOITUMINEN Lip M1 (z -36) Hand M1 (z -52) Lip M1 PHANTOM PAIN PATIENTS HEALTHY VOLUNTEERS MacIver et al Brain 2008;131:2181 Selkäpotilailla aivojen taka-alueet aktivoituvat heikosti – Kivun endogeeninen kontrolli vajaa? Kaksi selkäkiputpilas ryhmää Sopeutujat (N=15) Eis-opeutujat (N=16) Selkäkipu indusoitiin fMRIn aikana Sopeutujat aktitoivat keskitaka-alueita enemmän Lloyd et al et al 2008 Fibromyalgia – endogeeninen kivun modulaatiovaje? Fibro N=-16 Kontrolli N= 15 • Fibromyalgiapotilaat aktivoivat aivojen etualueita vähemmän vasteena kipuärsykkeelle Jensen et al 2009 Kipu ja aivot Strukturaaliset muutokset kipupotilailla Aivojen etulohkon harmaan aineen väheneminen kroonisilla selkäkipupotilalla Apkarian et al 2003 Fibromyalgia VBM, voxel based morphometry - Shows reduction of gray matter in brainstem, cingulate, amygdala, parahippocampal gurys; increases in various regions1,2,3 DTI, diffusion tensor imaging - FA reduction in thalamus, FA increases in areas where GM 2 1Kuchinad et al 2007 2 Lutz et al 2008 3Fallon et al (in prep) VBM Analysis of FMS patients (N=18) Harmaa aine vähentynyt näillä alueilla Harmaan aineen vähenemä korreloi liipasinpisteiden lukumäärän kanssa Harmaa aine lisääntynyt näillä alueilla Fallon et al, 2012 34 Harmaan aivoaineen vähentyminen useissa eri kiputiloissa - katsaus • VBM (Volume-based morphometry) • Potilaat vs. terveet • (Huom! Värit osoittavat alueita joissa harmaa aine vähentynyt – ei funktiota) Tracey & Bushnell 2009 Pitkäaikainen vs. lyhytaikainen selkäkipu Paraneva selkäkipu ei johda harmaan aineen vähenemään samassa mitassa Baliki et al Nat Neurosci 2012 (in press) Kivun hoidon aikaansaamien hoitojen kuvantaminen • Harmaan aineen muutokset häviävät lonkkanivelproteesin liton jälkeen • Tarkka yhteys selvittämättä Harmaan aineen muutokset kivun poistaneen lonkkaleikkauksen jälkeen Lonkka-artroosi Keltaiset alueet = vähentynyt harmaa aine Punaiset alueet + lisääntynyt harmaa alue PRE GM reduction in OA patients prior to Total Hip Replacement POST GM increase in OA patients following Total Hip Replacement Rodriguez-Raecke et al 2009 Kuorikerroksen reorganisaation muutos AAVESÄRKY N=13 SUUN SUPUTUS Lip M1 (z -36) Hand M1 (z -52) Lip M1 PHANTOM PAIN PATIENTS HEALTHY VOLUNTEERS MacIver et al Brain 2008;131:2181 Kuorikerroksen muutos mielikuvaharjoittelu-jakson jälkeen Lip M1 (z -36) Hand M1 (z -52) Lip M1 Before training PATIENTS After training HEALTHY VOLUNTEERS MacIver et al Brain 2008;131:2181 Mielikuvaharjoittelu (20 min/pv 6 viikon ajan) M1 reorganisaation lientyminen korreloi kivun vähentymiseen MacIver et al Brain 2008;131:2181 Fibromyalgia – resting state fMRI muuntuu akupunktuurin jälkeen Napadow et al Arthr Rheum 2010;62:2545 Napadow et al Arthr Rheum 2012;64:2398 Motorisen kuorikerroksen rooli Repetitive transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) used as a therapeutic tool  Several stimuli in a train can cause a long lasting (hours, days) alteration of brain function  Each session consists of up to 2000 pulses delivered at 10x/sec over 20 min  The effects of repeated sessions are cumulative if given often enough  However, the effect decays in days – weeks; “top-ups” needed for maintenance of effect Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) using brain navigation Polaris-Camera 3D-Tracking EMG display Magnetic Stimulator -Nexstim TMS Navigation display Tracking Tools Patient chair Navigation- and Analysis-Software Nexstim EMG Kasvokipupotilas – FDI ja perioralis Kipua vastaavan M1 suun ja käden representaatioalue kasvanut CD (43 v nainen): Oikean puolen kasvokipu Kipuhemisfääri Kivuton Hemisfääri Left FDI Right FDI OPT = 4.2 cm COG = 4.3 cm Area = 8.0 cm2 OPT = 5.4 cm COG = 5.7 cm Area = 10.7 cm2 Left PER Right PER OPT = 8.4 cm COG = 8.2 cm Area = 8.8 cm2 OPT = 7.8 cm COG = 7.7 cm Area = 9.2 cm2 Hand and Facial muscle representations converge on affected hemisphere (20mm diff in COGs vs 39mm for unaffected) Vasemman puoleinen aavesärky 1 2 3 1. TOPOG (opt for sensory responses in phantom limb) 2. REORG (sensory responses in phantom-hand area) 3. OCCIPITAL Vas. puoleinen aavesärky Oikea hemisfääri Vasen Hemisfääri Perioral muscles Käden ja suun representaatioalue kasvanut FDI Alaraajan aavesärky Käden alueen stimulointi Stim Leg Area AML hand (11) M1face 52 -8 36 AMR hand (12) M1 face -52 -8 36 Vistoja riittää mutta monta kysymystä vielä auki