1. No category

Handboken
4:e upplagan
Antidiures i praktiken
Författad av
Med. Dr Tryggve Nevéus, Docent Överläkare Göran Läckgren,
Docent Överläkare Arne Stenberg och Professor Torsten Tuvemo.
Denna handbok har författats av
Med. Dr Tryggve Nevéus,
Docent Överläkare Göran Läckgren,
Docent Överläkare Arne Stenberg,
Professor Torsten Tuvemo och
publicerats av Ferring Läkemedel AB.
Innehållet uttrycker författarnas egna
åsikter och behöver ej nödvändigtvis
överenstämma med Ferring Läkemedel AB’s.
© Ferring Läkemedel AB
Förord
Fram till 1970-talets början var behandling av
Diabetes Insipidus utomordenligt besvärlig.
Patienterna gavs injektioner av “pitressintannat
i olja”, en mödosam behandling med otillfredsställande resultat.
Minirin innebar en absolut revolution för
denna patientgrupp. den fullständiga normaliseringen av urinvolymerna och vätskeintaget
innebar plötsligt ett helt normalt socialt liv för
dessa patienter.
Ungefär vid samma tidpunkt utprövades
Minirin som njurfunktionstest där det snabbt
kom att inta en förstarangsplats, särskilt vid
kontroll efter infektion i urinvägarna.
Då Minirin så effektivt kunde styra urinproduktionen och var väsentligt biverkningsfrittkorrekt använt- uppkom tankarna på att använda det vid nattenures, ett för både barn och
vuxna mycket svårt socialt handikapp. Den
första kontrollerade studien med Minirin vid
nattenures (1976-1977) visade god effekt, och
vi kunde föreslå en effektiv och väsentligen
biverkningsfri terapi även vid denna indikation.
Minirin-behandlingen har numera förenklats då
tabletter utvecklats som visat sig fungera väl.
Denna handbok i bröstficksformat beskriver
på ett enkelt och okomplicerat sätt antidiuresproblematiken och Minirins roll i terapin.Vår
förhoppning är att boken skall fungera som ett
praktiskt hjälpmedel för alla som arbetar med
patienter inom dessa områden.
Med. Dr Tryggve Nevéus
Docent Överläkare Göran Läckgren
Docent Överläkare Arne Stenberg
Professor Torsten Tuvemo
Uppsala Enuresis Research Group,
Akademiska Barnsjukhuset, Uppsala
Medlemmar i Svenska Enures Akademin (SEA)
Introduktion – FERRING
Ett flertal av Ferring’s ursprungliga läkemedel
har utvecklas primärt för substitutionsterapi
vid relativt ovanliga sjukdomar. Klinisk forskning har bidragit till att hitta bredare
användningsområde för existerande läkemedel.
Ett exempel är Minirin‚ (desmopressin) –
som denna praktiska handboken handlar om.
Ferring är ett läkemedelsföretag med internationella framgångar och en stark forskningsprofil inom framförallt området peptidläkemedel.
Ett område som erbjuder intressanta perspektiv
för nya framtida läkemedel.Ferring har alltid
investerat stora resurser på forskning.
Ferring har en kontinuerlig dialog med
sjukvården som ger en viktig återföring av
information, för fortsatt utveckling av nya läkemedel och terapiområden. Kontakta oss om du
har frågor och idéer om områden vi arbetar
med, t ex antideuresbehandling, eller om du
vill ha informationsmaterial.
Slutligen skulle vi vilja tacka författarna till
denna skift – Med.Dr Tryggve Nevéus,Docent
Överläkare Göran Läckgren,Docent Överläkare
Arne Stenberg och Professor Torsten Tuvemo –
för en skrift som säkerligen kommer ge värdefull vägledning åt många läkare i deras dagliga
arbete.
Ferring Läkemedel AB
Innehåll
Fysiologi vid antidiures ....................................... 2
Reglering av urinproduktion,Vasopressin,
Nedsatt vasopressineffekt, Antidiuretiska farmaka.
Nattlig sängväta ..................................................... 14
Definitioner, Etiologi och patogenes,
Konsekvenser, Prognos, Diagnostik, Behandling,
Patientinformation.
Minirin-test: njurfunktionsprov .................. 31
Bakgrund, Genomförande, Indikationer,
Tolkning av resultatet.
Diabetes insipidus ................................................ 37
Definition och uppdelning, Etiologi vid central
diabetes insipidus, Patofysiologi, Klinik, Diagnos,
Behandling.
Litteratur .................................................................. 48
1
Fysiologi vid antidiures
Reglering av urinproduktionen
Det ligger förstås en fundamental sanning i att
vätskeintaget påverkar urinproduktionen. Dricker
man mycket så måste man också kissa mycket. Sambandet är dock inte okomplicerat, en rad centralnervösa, endokrina, renala och urologiska mekanismer är aktiva mellan dricksglaset och toaletten.
Orsakskedjans riktning är inte heller alltid självklar: lika väl som man kissar mycket för att man
dricker mycket så kan det i det enskilda fallet vara
tvärtom.
Vätskeintaget regleras av törsten. Känslan av törst
uppkommer när specifika centralnervösa centra
(belägna i hypothalamus) noterar att serumosmolaliteten är hög. Det är dock värt att notera att vi
inte alls alltid dricker för att vi är törstiga; ibland
dricker vi bara av gammal vana eller för att det är
gott. Primärurinen bildas genom ultrafiltration i
njurarnas glomeruli och är isoton med plasma. I
det distala nefronet resorberas därefter det mesta
av vätskan och elektrolyterna under inflytande av
2
delvis separata regulatorer. Bland dessa är reninangiotensin-aldosteronsystemet den främsta styrmekanismen för utsöndringen av natriumkloridhaltig urin, och därigenom för regleringen av
kroppens totala vätskeinnehåll. Frisättningen av
dessa hormoner stimuleras när kroppen behöver
behålla vätska och elektrolyter. Även andra hormoner såsom den atrienatriuretiska peptiden, liksom lokala prostaglandiner och det autonoma nervsystemet är också inkopplade här i ett komplicerat
samspel. Styrmekanismen för utsöndrandet av vatten i urinen är mindre komplicerad.
Här är det ett ensamt hormon som innehar
huvudrollen: vasopressin.
Vasopressin
Vasopressin – eller det antidiuretiska hormonet
(ADH) – bildas i form av en prekursor i neuron,
vilka är belägna i främre hypothalamus. Prekursorn
lagras i vesikler och förs genom axonal transport
till hypofysens baklob (neurohypofysen). Prekursormolekylen klyvs och det biologiskt aktiva hormonet
frisätts till blodbanan där det cirkulerar fritt med
en halveringstid på ca 5 minuter. Den antidiuretiska
effekten är dock väsentligt längre.
3
Produktion
Transport
Baklob
Frisättning
Bland de faktorer som reglerar vasopressinfrisättningen är plasmaosmolaliteten den viktigaste. Om
osmolaliteten överskrider ca 285 mOsm/kg reagerar osmoreceptorerna i främre hypothalamus,
som i sin tur stimulerar de vasopressinproducerande cellerna så att utsöndringen av hormonet ökar,
vilket sker inom ett par minuter från det att
osmolaliteten stigit.Vid ungefär samma plasmaosmolalitet reagerar också andra närliggande
osmoreceptorer och ger upphov till törstkänsla.
Till andra faktorer som kan stimulera till
vasopressinfrisättning hör hypotension, blodförlust, hypoglykemi och illamående.
4
Osmoreceptorer
+
Hypovolemi
Hypotension
Hypoglykemi
+
+
Smärta
illamående
angiotensin
nikotin
Vasopressin
Vasopressinets effekter medieras via i huvudsak två
receptorer,V1 och V2.V1-receptorer finns framför
allt centralnervöst samt i glatt muskulatur, t ex i
blodkärl och uterus. Stimulering av dessa receptorer ger bland annat blodtrycksstegring, vasokonstriktion och uteruskontraktion. En särskild receptor ger också ökad frisättning av ACTH från hypofysen.
Vasopressin
V2 - receptorer
V1 - receptorer
5
V2-receptorerna finns i det distala nefronet, närmare bestämt i epitelet den tjocka ascenderande
delen av Henles slynga och i samlingsrören. När
vasopressin stimulerar denna receptor ökas den
intracellulära koncentrationen av cykliskt AMP
varvid speciella vattenkanalbildande proteiner
(Aquaporin) förflyttas till det luminala cellmembranet som därigenom blir vattenpermeabelt. För
att förstå vad detta får för effekter bör vi gå tillbaka ett ögonblick och repetera lite basal njurfysiologi.
glomerulus
K+
Na+
samlingsrör
tubulus
H2O
CI Na+
Na+
CI -
H2O
H2O
H2O
Ur de ofantliga mängder primärurin (hos en vuxen
människa ca 180 l) som dagligen bildas genom filtration i glomeruli måste normalt omkring 99% av
6
vattnet återresorberas i det distala nefronet.
Under färden genom proximala och distala tubuli
rensas primärurinen från nyttigheter som glukos
och små peptider samtidigt som slaggprodukter
och vätejoner anrikas. Framför allt de hormonella
mekanismerna är orsak till att salter utsöndras i
mån av tillgång. När urinen sedan har nått samlingsrören är den färdig och ska bara koncentreras
för att vattenutsöndringen ska anpassas till tillgången. En central faktor i denna process är den
hyperosmolära miljö som råder i det medullära
njurparenkymet genom vilka samlingsrören passerar på sin väg ut mot njurbäckenet. Om nu
samlingsrören, genom vasopressinpåverkan av
V2-receptorerna, blir permeabla för vatten, återresorberas vatten och urinen koncentreras. Ju mer
vasopressin på V2-receptorerna, desto högre permeabilitet. Ju högre permeabilitet, desto mer
återresorption av vatten och högkoncentrerad urin.
Sammanfattningsvis ger en stegrad plasmaosmolalitet (såsom vid vätskebrist), via osmoreceptorerna i
hypothalamus, en ökad vasopressinfrisättning från
hypofysens baklob, varvid en ökad vattenpermeabilitet i njurens samlingsrör gör så att vatten återresorberas till kroppen och urinmängderna minskar.
7
K+
V2
H2O
H2O
1,5 L
Vasopressin
Nedsatt vasopressineffekt
Nedsatt vasopressineffekt med sänkt renal koncentrationsförmåga och ökad urinproduktion kan
bero på:
• nedsatt vasopressinfrisättning
• ökad nedbrytning
• specifikt nedsatt renal vasopressinkänslighet
• tubulära njurskador
Nedsatt vasopressinfrisättning kan orsakas av skadade
8
osmoreceptorer, skadade vasopressinproducerande
neuron eller skada på hypofys eller hypofysstjälk.
Den bakomliggande orsaken kan vara till exempel
trauma, kirurgi, tumörer, CNS-infektion, eller
inlagringssjukdomar, men inte sällan hittar man
ingen säker orsak.
Ökad nedbrytning av vasopressin förekommer huvudsakligen under graviditet, detta på grund av att det
placentärt producerade enzymet oxytocinas – vilket
har som syfte att skydda livmodern från för tidig
oxytocinstimulering – också i viss utsträckning
kan neutralisera vasopressin.
Nedsatt frisättning
• trauma
• kirurgi
• tumör
Ökad nedbrytning
• oxytocinas
under graviditet
Nedsatt känslighet
• graviditet
• litium
• x-bunden defekt
• psykogen polydipsi
Njurskador
• pyelonefrit
• tubulär nekros
9
Nedsatt renal vasopressinkänslighet förekommer
under graviditet (det finns alltså fler orsaker än
livmoderns tryck mot urinblåsan bakom gravida
kvinnors myckna kissande) och som en biverkan
vid litiumbehandling. Ärftliga, oftast X-kromosombundna, defekter i V2-receptorn förekommer
också, även om detta är sällsynt.
Det bör också i detta sammanhang nämnas att
ett överdrivet drickande (till exempel på grund av
psykisk sjukdom) i sig kan leda till ett sänkt renalt
svar på vasopressin. Detta beror på att med en
ständigt hög urinproduktion kommer den hyperosmolära miljön i medulla att vara svår att upprätthålla – elektrolyterna i parenkymet s a s ”sköljs
ur” – varvid njurens koncentrationsförmåga
minskas.
Slutligen kan förstås alla slags skador på det distala nefronet, såsom vid exempelvis pyelonefrit, akut
tubulär nefros, tubulointerstitiell nefrit eller
obstruktiv uropati, orsaka en nedsatt antidiuretisk
effekt av vasopressin.
Antidiuretiska farmaka
Selektiv V2-agonist (1-desamino-8-D-arginin vasopressin) Minirin® (desmopressin). Minirin är en syntetisk
10
analog till humant vasopressin som framställdes
första gången redan på 60-talet. Modifieringen av
molekylen renodlade V2-effekterna medan effekten på V1-receptorerna försvann. Därigenom verkar substansen kraftigt antidiuretiskt, medan den
saknar till exempel blodtryckshöjande och uteruskontraherande effekter, liksom kliniskt betydelsefulla ACTH-frisättande effekter.
Minirin®
V2 - receptorer
V1 - receptorer
Vid kraftigt ökade doser ser man också en ökning
av koncentrationen av koagulationsfaktorer i plasma. Detta beror på att både faktor VIII och von
Willebrandfaktorn frisätts från levern och från
depåer i kärlväggarna. Effekten är dock övergående.
Minirin ger antidiuretisk effekt som uppträder
inom en timme och varar i 8-12 timmar, om det
ges i gängse doser vid diabetes insipidus eller enures (se nedan).
11
Läkemedlet kan administreras som nässpray,
näsdroppar, tabletter eller som injektion.Vid
behandling med rekommenderad dos ses inga biokemiska, hematologiska eller hormonella bieffekter, en egenskap som har gjort substansen till
förstahandspreparat vid diabetes insipidus och vid
urinkoncentrationstest sedan 70-talet.Vid nokturn
enures har Minirin använts sedan 80-talet. Minirin
används också på hematologiska indikationer, men
då i mångdubbelt högre doser.
Oselektiva V1- och V2-agonister: lysinvasopressin
och (arginin-)vasopressin
Lysinvasopressin (Postacton®) och det humanidentiska hormonet argininvasopressin tillverkas nu
syntetiskt men har tidigare extraherats från djur.
Både V1- och V2-receptorerna stimuleras, varför
preparaten förstås har fler effekter än just antidiures.Vasokonstriktion, uteruskontraktion och
Lysinvasopressin
V2 - receptorer
V1 - receptorer
12
ACTH-stimulering sker i så hög grad att effekterna utnyttjas terapeutiskt/diagnostiskt.
Lysinvasopressin och argininvasopressin har
tidigare använts som antidiuretika, men har nu vid
denna indikation sedan länge ersatts av desmopressin.
Vasopressinfrisättare mm
Klorpropamid, klofibrat, karbamazepin och nikotin
ger ökad vasopressineffekt, antingen genom stimulerad frisättning av hormonet eller ökad renal
känslighet. Preparatens övriga effekter gör dem
dock olämpliga för användning som antidiuretikum.
Tiazider
Urinvolymen kan, något överraskande, ofta minskas vid diabetes insipidus genom behandling med
tiaziddiuretika.Till följd av en minskad extracellulär vätskevolym minskar den glomerulära filtrationen varigenom urinmängderna minskar.Tiazider
används endast vid renala former av diabetes insipidus.
13
Nattlig sängväta
Definitioner
Den vetenskapliga termen för nattlig sängväta hos
ett barn som fyllt fem år är nokturn enures (NE).
Barn som kissar på sig dagtid lider av (dagtida)
urininkontinens. Man skiljer ofta på primär och
sekundär NE, varvid det förra innebär att barnet
aldrig varit spontant torrt nattetid mer än högst
ett par månader i sträck. Monosymtomatisk NE är
nattväta utan samtidig urininkontinens dagtid.Vi
kommer i detta kapitel att fokusera på monosymtomatisk NE, eftersom det är dessa barn som ofta
har nytta av Minirin.
Etiologi och patogenes
Det har funnits många teorier om enuresens orsaker.Tidigare hävdades i regel att det rörde sig om
en psykisk åkomma, som hade med dålig uppfostran, mental omognad eller psykosociala faktorer att göra. Dessa teorier har nu helt kunnat
överges. Det är dock viktigt att påpeka att barn
med nattenures sekundärt kan få störningar och
14
nedsatt självkänsla. I stället har man kommit till
klarhet med att nattväta orsakas av ett samspel
mellan åtminstone tre olika faktorer: urinproduktionen, sömndjupet och blåsfunktionen. Bakom
dessa ligger sannolikt i sin tur genetiska faktorer.
Hereditet
NE har ett tydligt ärftligt inslag. Om ena föräldern
varit nattvätare är det 44% risk att barnet blir det,
om båda föräldrarna var drabbade stiger siffran till
77%. Ungefär 20% av femåringarna har NE.
Monosymtomatisk NE är vanligare hos pojkar än
flickor.
Urinproduktionen
Redan i en rapport från 1952 antydde Poulton att
barn med NE kunde uppvisa en nattlig polyuri,
men den föll snart i glömska.Vid epokgörande
Blåsvolym mL
500
Blåskapaciteten överskrids
400
enures
300
200
100
normal
21
22 23 24 01 02 03 04 05 06 07
15
tid
forskning under 1980-talet kunde dock en dansk
forskargrupp i Århus visa att sängvätande barn har
en tendens att lägga en oproportionerligt stor
andel av dygnets urinproduktion under nattens
timmar.
I deras studier tenderade enurespatienterna att ha
en mer än fördubblad nattlig urinproduktion jämfört med torra barn. Man kunde också koppla
denna nattliga polyuri till en brist på vasopressin.
PAVP
pg/mL
4
3
2
enures
1
normal
Dag
Natt
Dag
Medan torra barn och vuxna tenderar att kraftigt
öka vasopressininsöndringen under sömnen, skedde
hos dessa barn ingen förändring i hormonnivåerna
under natten.
Eftersom de sängvätande barnen sover djupare
än andra barn så vaknar de inte när urinblåsan är
16
full, som den ju blir om för mycket urin bildas
under natten, utan tömmer urinen i sängen.
Senare forskning har visat att vasopressinbrist
och nattlig polyuri inte kännetecknar alla barn
med NE, men kanske två tredjedelar.
Sömnen
Undersökningar med nattligt EEG visar inga tydliga skillnader mellan barn med enures och torra
barn. Däremot är det åtminstone bland föräldrar
till sängvätande barn välkänt att dessa barn är
svåra att väcka på natten. Detta har nu också
objektivt kunnat verifieras. Ett ökat sömndjup är
alltså en av orsaksfaktorerna bakom NE.
Blåsfunktionen
Urinblåsan är ett säreget organ. Dess aktivitet
sköts till största delen av det autonoma nervsystemet – parasympaticus för tömning och sympaticus
för lagringsfunktionen – och ändå skall den stå
under viljans kontroll. I blåsan förenas det autonoma och det sensoriska nervsystemet, endast i
sfinktern finns viljestyrd muskulatur. Det säger
sig självt att störningar i det här området lätt kan
uppkomma.
En normal, koordinerad blåstömning initieras
av att man volontärt slappnar av i sfinktern och
17
sänker bäckenbotten. Blåshalsen kommer därvid
att vidgas, vilket utlöser en spinal reflex som leder
till detrusorkontraktion och ytterligare relaxation
av uretra.
Icke viljestyrda detrusorkontraktioner uppkommer lätt även hos barn och vuxna utan enures
eller inkontinens. Ju kraftigare blåsfyllnad, desto
lättare utlöses sådana kontraktioner. I normala fall
kan man dock motverka dessa kontraktioner eller
avbryta dem innan urinläckage uppkommer.
Det finns nu forskning som visar att en undergrupp av barn med NE har problem med ofrivilliga
nattliga detrusorkontraktioner. Detta gäller framför allt de barn som inte lider av den ovan beskrivna nattliga polyurin. Något som också utmärker
denna grupp av barn är att deras blåskapacitet i
regel är sänkt jämfört med torra barn.
Psykiska störningar
Man har nu övergivit gamla hypoteser om att nattväta skulle vara uttryck för en psykisk störning. Det
har visat sig att själsliga problem hos barn med NE
i regel är orsakade av nattvätan och inte tvärtom.
18
Konsekvenser
Barn med monosymtomatisk NE har bara nattväta
och ingen dagtida urininkontinens. Barnen sover i
regel djupt och lugnt och på morgonen vaknar de
i en sjöblöt säng. Skulle de lyckas vakna och i stället
gå upp och kissa på natten så kommer i regel en
stor volym med utspädd urin.
Full blåskontroll är ett viktigt steg på vägen till
oberoende. Övernattningar hos kompisar eller
lägervistelser med jämnåriga är ofta centrala för
utvecklandet av en egen social roll. Barn med NE
undviker i regel sådana aktiviteter och alla andra
situationer då den pinsamma nattvätan kan komma
att avslöjas. Därmed hämmas utvecklandet av självförtroende och sociala färdigheter. Det är klart visat
att barn som kissar på sig lider av ett generellt sänkt
självförtroende jämfört med andra barn så länge
nattvätan pågår, men att detta normaliseras vid
framgångsrik behandling.
NE är påfrestande för hela familjen. Föräldrar
kan ibland gå på knäna p g a nattliga lakansbyten,
ständiga tvättar och madrassbyten. Sömnbrist och
självanklagelser kan göra sitt till, och en del föräldrar tappar behärskningen och bestraffar barnet.
Genom att gamla vanföreställningar om nattvätans
orsaker gärna hänger kvar finns det många föräldrar
19
som endera tror att de har gjort något fel eller att
barnet kissar på sig ”med flit”. Det är lätt att se
hur sådana föreställningar kan leda till skuldkänslor
och anklagelser.
Många sängvätande barn upplever att en nerkissad säng är ungefär det värsta som kan hända.
Skamkänslor är regel, barnet känner sig otillräckligt och tycker sig vara en belastning för övriga
familjen. Och släktingar kan komma med olämpliga kommentarer och göra saken än värre för både
föräldrar och barn. Ofta försöker familjen att hålla
det hemligt.
Prognos
Tidigare data talade för att barn med nattväta som
inte får behandling blir torra av sig själva med en
takt på ungefär 15% per år. För barn med svår nattväta (som kissar på sig mer än varannan natt) är
prognosen sannolikt sämre och behandling ännu
viktigare. Någon procent riskerar att behålla sin
nattväta upp i vuxen ålder.
20
Diagnostik
Oftast räcker anamnes och status för att ställa diagnosen och kunna ge ett behandlingsförslag.
Anamnes
Det är viktigt att veta om det förekommer samtidig
daginkontinens eller om miktionsmönstret är avvikande (normalt ska ett barn kissa mellan 4 och 8
gånger per dag och inte besväras av kraftiga trängningar). Förstoppning skall också efterfrågas, liksom tecken på aktuell eller genomgången urinvägsinfektion. Det är också viktigt att veta om barnet
upplever nattvätan som ett stort problem eller än
så länge tar det hela med ro. Fråga också föräldrarna om de upplever barnet som mycket svårväckt nattetid. Slutligen behöver du veta om barnet har för vana att dricka mycket.
Status
En vanlig kroppsundersökning, inklusive inspektion av yttre genitalia (trång förhud? sipprande
läckage?) och rutinneurologi (stegrade reflexer?
positiv Babinski?), räcker i regel.
Provtagning
Vid monosymtomatisk NE behöver inga blodprover,
röntgenundersökningar eller urodynamiska under21
sökningar genomföras. Man kan då nöja sig med
att kontrollera en urinsticka för att utesluta diabetes mellitus eller urinvägsinfektion. Detta är förstås extra viktigt vid nytillkommen nattväta.
Vidare utredning
Ytterligare utredning behöver bara göras om ovanstående initialutredning pekat på någon allvarlig
störning.Vid dagtida urininkontinens bör uroterapeut eller barnläkare kopplas in.Vid tecken på
neurologiska eller urologiska avvikelser skall förstås också barnet remitteras vidare till barnmottagning.
Kriterier
• Sängvätning
• Ej daginkontinent
• Aldrig varit riktigt torr nattetid under längre perioder
Uteslut
Diagnos
• UVI
• Organisk skada
• Utlösande psykiskt trauma
Nattenures
Penetrera
• Mönster för vätskeintag
• Behandlingsmotivation
• Tidigare behandlingar
22
Behandling
Med tanke på den negativa påverkan på självförtroendet som nattväta orsakar så är det viktigt att inte
dröja för länge med behandlingen.
Förhållningssättet att bara ge barnet en klapp på
axeln och förklara att ”det växer nog bort snart,
ska du se” är inte försvarbart. Barn som själva upplever att de har ett problem bör i regel behandlas.
I praktiken innebär detta att det i regel är befogat
att sätta igång i sexårsåldern, så att barnet har en
chans att bli torrt till skolstarten.
Behandlingen inleds med en genomgång av eventuella tidigare försök och en förklaring till varför
de inte fungerat. Informera också om nattvätans
orsaker och att du vet att barnet inte själv kan rå
för sina problem. Berätta för barnet att nästan alla
så småningom blir torra, men att det kan behövas
behandling för att påskynda detta.
Det finns två förstahandsbehandlingar vid monosymtomatisk NE: enureslarmet och Minirin. Det
är lämpligt att familjen får information om båda
dessa alternativ, så att de kan fatta ett klokt beslut
baserat på just deras förutsättningar. Denna skrift
fokuserar på behandling med Minirin.
23
Minirin
Minirins effekter vid behandling av enures är att
det minskar barnets nattliga urinproduktion. Hos
den stora grupp sängvätande barn som lider av nattlig polyuri är det logiskt att denna behandling kan
ge torra nätter: urinproduktionen minskas helt
enkelt såpass mycket att urinblåsan inte hinner bli
full under natten. För de barn med NE och polyuri som lider av nattlig vasopressinbrist kan behandlingen ses som substitutionsterapi.
Blåsvolym mL
500
Blåskapaciteten överskrids
400
enures
300
200
Minirinbehandlad
100
21
22 23 24 01 02 03 04 05 06 07
tid
Det har visat sig att Minirin ger torra nätter för
omkring två tredjedelar av de sängvätande barnen,
även om inte alla blir torra. De sängvätande barn
som får torra nätter av behandling med Minirin
sammanfaller sannolikt med den grupp barn som
har polyuri som orsak till sin nattväta. Emellertid
24
kan en del barn komma att svara på Minirin om
ett nytt försök görs om sex till tolv månader.
Oro för att Minirin skulle rubba den endogena
vasopressinfrisättningen eller andra hormonsystem
har inte besannats. Även vid långtidsbehandling får
Minirin betraktas som ett synnerligen säkert och
ofarligt läkemedel, detta under förutsättning att
patienten inte intar stora mängder vätska i kombination med Minirin.
Undersökt
Effekt av Minirin®
Blodtryck
Blodceller
S-urea
Elektrolyter
Kreatinin
Leverfunktionstest
Tyroxin (T4)
LH
FSH
Prolaktin
Kortisol
Hämning av endogent ADH
Varierar inom gränsvärdena
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Ingen påverkan
Ingen påverkan
Ingen påverkan
Ingen påverkan
Normal
Ingen
En annan fördel med behandling med Minirin
är att effekten kommer snabbt. Familjen märker
redan inom de första veckorna (ofta redan efter
första dosen) om medicinen fungerar eller inte.
De kurativa effekterna är dock små. Hos vissa
25
barn som delvis svarat på Minirin kan långtidsbehandling (>3 månader) vara indicerat, men om
medicinen inte givit någon som helst positiv effekt
på ett par veckor är det bättre att föreslå annan
behandling.
Minirin kan ges som tabletter (dos 0,2-0,4 mg till
natten) eller nässpray (dos: 10-40 ug till natten).
Tabletterna har fördelen att deras effekt inte
påverkas av samtidig nästäppa. För barn som har
svårt att svälja piller går de bra att krossa eller lösa
upp i lite vätska. Doseringen är oberoende av
kroppsvikt. Initialt bör högsta möjliga normaldos
ges, 0,4 mg avseende tablett alternativt 40 ug med
spray. Svarar ej barnet tillfredställande kan man gå
upp till 0,6 mg avseende tablett och 60 ug med
spray. Om den högst dosen har god effekt är det
lämpligt att gå ner i dos och se om inte detta fungerar lika bra.
26
Minirin sätts in,
0,40 mg till natten.
Torra
nätter?
Nej
Öka dosen till
0,60 mg.
Ja
Titrera ut minsta
dos, 0,10-0,60 mg.
Ja
Torra
nätter?
Nej
Larm + ev Minirin
Om det ej hjälper ➾
Vidare utredning + ev nytt
försök med Minirin
om 6-12 månader.
En del barn med god effekt av Minirin väljer att ta
läkemedlet varje kväll, andra tar det bara inför
”viktiga nätter”. Om man väljer det förra så är det
viktigt att emellanåt göra ett uppehåll, lämpligtvis
en vecka var tredje månad, för att se om nattvätan
har gått över. Slutligen är det ytterst viktigt att
familjen får information om att barnet ska hoppa
över Minirin under kvällar då det intagit stora
mängder vätska.
27
Minirin i
3 månader
Torr utan
Minirin ?
Ja
Bra!
Nej
Larm i 1-2
månader +
ev Minirin
Larm
Lyckad
Nej
behandling?
Om torr
med Minirin Minirin
Minirin i 3 månader
fortsätt med Minirin,
eller längre
om inte prova
larm
Vidare utredning
& ev nytt försök
med Minrin om
6-12 månader
Ja
Torr utan
Minirin ?
Ja
Bra!
Bra!
Enureslarmet
Enureslarmet är en behandling som i korthet går
ut på att barnet med hjälp av en apparat kopplad
till en detektor under lakanen eller i pyjamasen
väcks av en ljudsignal varje gång det kommer kiss i
sängen. Principen är att barnet därigenom gradvis
lär sig att själv vakna innan blåsan hunnit tömma
sig. Enureslarmet är lämpligt till välmotiverade
familjer som är beredda att arbeta hårt med pro28
blemet. Är familjen verkligen välmotiverad blir
ungefär 75% av barnen torra. Om man använder
larmet är det dock viktigt att man ger ordentlig
information och följer upp behandlingen. 1-2
månader är en lämplig behandlingstid. Fördelarna
med larmet framför Minirin är att det har större
kurativ potential, nackdelarna är att det kräver
mer engagemang från familjen och inte ger effekt
lika fort.
Hos vissa barn, till exempel de som kissar i
sängen flera gånger per natt, kan det vara av värde
att kombinera larmbehandling med Minirin.
Minirin kan också vara lämpligt att ge till barn
som står i kö för att få larmbehandling.
Patientinformation
Barn
Barnet informeras om orsaken/orsakerna till sängvätning och hur behandlingen förväntas fungera.
Anhöriga
Anhöriga informeras noga om bakgrunden, orsaker och spontantillfriskande samt om äldre, icke
verifierade teorier. Bör också informeras om att
det finns ”non-responders”, men att dessa ofta
29
svarar på en senare behandling. De anhöriga bör
också medvetengöras om hur sängvätning kan
hämma barnets självförtoende, sociala färdigheter,
risken för självanklagelse hos barnet samt hur det
kan påverka barnets relation till föräldrar, syskon
och övrig omgivning samt att självkänslan återupprättas då sängvätningen upphört.
Informationsmaterial
Ferring har tagit fram ett antal enkla hjälpmedel
för att underlätta informationen till patienter och
anhöriga samt tar löpande fram nytt material.
”Frågor och svar om sängvätning” är en liten
folder om sängvätning och behandling utformad
tillsammans med Svenska Enures Akademin (SEA).
Den färgillustrerade foldern ger svar på de vanligaste frågorna om sängvätning.
Tag kontakt med Ferring för mer information om
och beställning av diverse informationsmaterial
om sängvätning.
30
Minirin-test:
njurfunktionsprov
Bakgrund
Törstprov, som mäter njurarnas förmåga att koncentrera urinen, är ett av de bästa och äldsta funktionstest vi har.Testet kan i korthet gå till på följande sätt: barnet får inte inta någon vätska från kl
21.00 på kvällen till kl 11.00 på förmiddagen, och
urinosmolaliteten mäts vid omkring kl 07.00,
09.00 och 11.00.
Törstprovet är förstås helt beroende av en god
patientmedverkan, varför man ofta numera väljer att
i stället göra ett Minirin-test. Genom att ge en
syntetisk vasopressinanalog stimulerar man då njurarna till produktion av maximalt koncentrerad urin.
31
Renala orsaker till nedsatt
koncentrationsförmåga
Nedsatt effekt av vasopressin
• Defekt V2-receptor – x-bunden ärftlig sjukdom
• Receptorpåverkan – litium, kalcium, graviditet
• Effekt i epitelcellen – litium, tetracyklin
Otillräcklig osmotisk gradient
• Ökad genomblödning i njuren – feber, infektioner
• Minskad metabol kapacitet – anoxi, skada, njurinfektion,
loop-diuretika
• Minskad GFR – njurinfektion
• Minskad urearecirkulation – hyperhydrering, svält,
njurinfektion
• Saltbrist
Genomförande
Till vuxna ges Minirin 0,4 mg peroralt (2 tabl à
0,2 mg), alternativt ges 40 ug intranasalt. Effekten
håller i sig i ca 8 timmar, så tidpunkten när urinprovet tas kan anpassas till patientens önskemål.
Oftast blir det lagom med 3-5 timmar efter Minirindosen. Ett alternativ är att patienten tar Minirintabletter till natten och lämnar urinprov på morgonen.
Mycket stora vätskeintag kan påverka resultatet
även hos en njurfrisk patient, dessutom kan det potentiellt vara farligt att dricka mycket i samband med
Minirin-medicinering (risk för vattenintoxikation).
32
Vätskekarens natten före och sparsamt vätskeintag
under provtiden rekommenderas därför. Detta är
extra viktigt för patienter som är extra känsliga
för övervätskning (t ex hjärtsjuka eller småbarn).
Blåsan töms en timme efter dosering (sparas
inte!), eftersom det är först då som läkemedlet
har hunnit få full effekt och koncentrerad urin
produceras. Urinprov för osmolalitetsbestämning
tas 3-8 timmar efter att Minirin har givits. Inom
2 dygn bör urinprovet ha kommit till laboratoriet
för analys.
Barn över ett år ges lämpligen 20 ug Minirin intranasalt, medan skolbarn kan ges 0,2 mg peroralt
och barn som väger över 50 kg kan ges samma
dos som vuxna.Tabletterna går att krossa eller
lösa upp i lite vätska om barnet har svårt att svälja
dem. Minirin-test är sällan motiverat på spädbarn,
dessutom är det av praktiska skäl svårt att genomföra. Dosen är annars 10 ug intranasalt i denna
åldersgrupp.
På laboratorier mäts oftast osmolaliteten med
fryspunktsnedsättningsmetoden i en osmometer.
På en vårdcentral kan man enkelt mäta urindensiteten med en refraktometer. Urindensiteten har
god korrelation till osmolaliteten.
33
Indikationer
Det finns tre huvudsakliga indikationsområden: 1)
kontroll av njurengagemang vid urinvägsinfektion
(UVI), 2) utredning av polyuri/polydipsi och 3)
kontroll av litiumbehandlade patienter.
Kontroll av njurengagemang vid UVI
Njurpåverkan vid UVI kan ge en tillfällig eller
permanent nedsättning av den renala koncentrationsförmågan. Minirin-test kan utföras vid:
- Kontinuerlig uppföljning av recidiverande
bakteriuri
- Som en hjälp i nivådiagnostiken vid oklar UVI
- Kontroll av njurpåverkan efter genomgången
pyelonefrit
- Kontroll av behandlingseffekt vid pyelonefrit
- Långsiktig uppföljning vid recidiverande UVIer
Utredning av polyuri/polydipsi
Vid utredning av polyuri/polydipsi är Minirintestet en viktig del i differentialdiagnostiken mellan
central och renal diabetes insipidus, det ger också
34
ledning i differentialdiagnostiken gentemot habituell
eller psykogen polydipsi.Vid dessa frågeställningar
är det mycket användbart att genomföra både
törstprov och Minirin-test.
Kontroll av litiumbehandlade patienter
Litium används med framgång vid manodepressiv
sjukdom, men har tyvärr vissa nefrotoxiska effekter.
Litium påverkar cellerna i tubuli och vasopressinfunktionen, ibland även vasopressinfrisättningen.
Litium bör sättas ut 2 doser före Minirin-testet,
som lämpligen utförs årligen.
Observera att patienter med psykogen polydipsi
löper risk för allvarlig överhydrering (övervätskning) om Minirin ges utan att patienten avbryter
sitt överdrivna vätskeintag.
Tolkning av resultatet
Kontroll av njurengagemang vid UVI
Nedsatt koncentrationsförmåga (urinosmolalitet
<800 mOsm/kg) tyder på njurengagemang. Det
kan ofta vara av nytta att jämföra med ett tidigare
värde taget i infektionsfritt intervall.
35
Utredning av polyuri/polydipsi
Kraftigt nedsatt koncentrationsförmåga vid
Minirin-test (<400) tyder på renal diabetes insipidus, medan intermediär sänkning (<600) förekommer vid habituellt/psykogent överdrivet
drickande.Vid central diabetes insipidus är svaret
på Minirin-testet normalt, medan törstprovet
visar kraftigt sänkt osmolalitet.
Kontroll av litiumbehandlade patienter
Nedsättning av den renala koncentrationsförmågan
pekar på njurskador och bör föranleda ställningstagande till terapiändring.
36
Diabetes insipidus
Definition och uppdelning
Uttrycket diabetes insipidus (DI) betyder stora
urinvolymer som inte smakar något (jfr mellitus =
söt). Definitionen idag är stora urinvolymer till
följd av helt eller delvis nedsatt vasopressinfunktion. DI indelas i renal och central form.
Vid renal DI är vasopressinnivåerna normala,
men njurens förmåga att svara på hormonet är
nedsatt. Detta förekommer i större eller mindre
utsträckning vid skador på det distala nefronet, till
exempel pyelonefrit, tubulär nekros och obstruktiv uropati. Renal DI förekommer också vid litiumbehandling och som en ärftlig, x-bunden defekt i
V2-receptorn.
Central DI, som är fokus för detta kapitel,
innebär minskad vasopressinfrisättning.
Etiologi vid central diabetes insipidus
Postoperativt
Postoperativ DI uppkommer inom 24 timmar.
Efter sellär kirurgi (i hypofysens ”ficka”) är hor37
monbortfallet oftast övergående, medan suprasellär kirurgi – särskilt vid kraniofaryngiom hos
barn – kan resultera i permanent DI.
Trauma
Sträckningar i hypofysstjälken vid ett skalltrauma
kan slita av förbindelsen mellan de vasopressinproducerande neuronen och hypofysens baklob. Ju
mer proximalt på stjälken skadan sitter, desto större risk för DI. Övriga hypofysfunktioner kan ofta
vara intakta.
Tumör
Primära tumörer i området (kraniofaryngiom,
germinom, meningeom, opticusgliom) eller
metastaser (bröstcancer) i hypothalamus/hypofysområdet kan skada vasopressinneuronen och/eller
Renal DI
Central DI
• Litium
• Pyelonefrit
• Tubulär nekros
• x-bunden
receptordefekt
• Postoperativt
• Trauma
• Tumör
• Ärftlighet
• Graviditet
• Sarkoidos,
aneurysm, ischemi
Idiopatisk DI
• Okänd orsak
38
osmoreceptorerna. Skadan beror på infiltrativ växt
eller lokalt tryck som samtidigt kan påverka andra
delar av hypofysens funktion.
Arv
Det finns sällsynta fall med ärftliga/medfödda skador på osmoreceptorer eller vasopressinneuron.
Graviditet
Placenta bildar oxytocinas som bryter ned
vasopressin, samtidigt som den renala känsligheten
är nedsatt. En latent DI kan därför utlösas, men
den försvinner oftast post partum.
Övrigt
Olika infiltrativa eller lokalt påverkande störningar,
som sarkoidos, Langerhans cell histiocytos, HandSchüller-Christians syndrom, aneurysm eller ischemi kan också ge DI. Dessutom måste en stor
undergrupp av sjukdomsfallen ännu betraktas som
idiopatiska, då man inte hittar någon bakomliggande orsak.
Patofysiologi
När vasopressinets effekt på V2-receptorerna bortfaller blir epitelcellerna i samlingsrören imper39
meabla för vatten.Vatten kan då inte passera ut i
det hyperosmolära parenkymet i medulla, varför
urinen blir abnormt utspädd.
Eftersom slaggprodukter utsöndras i oförändrad
omfattning ökar urinproduktionen till 4-25 l/dygn.
När vattenutsöndringen ökar blir plasma hyperosmolär.
Osmoreceptorerna stimulerar törstcentrum vid
en plasmaosmolalitet på över ca 290 mOsm/kg,
och törsten blir svår vid värden över 300. Är patienten i övrigt frisk och kan dricka obehindrat
K+
H2O
V2
H2O
5 – 25 L
per dygn
Vasopressin
40
undviks dehydrering, svår hyperosmolalitet och
cirkulationssvikt.
Vid samtidig påverkan på hypofysens ACTH-produktion blir plasmakoncentrationen av cortisol
låg, varvid den glomerulära filttrationen minskar
och symtomen på DI i viss mån maskeras.Vid panhypopituitarism manifesteras ofta DI när ACTH
eller korticosteroider ges.
Klinik
Symtom
Sjukdomen börjar ofta plötsligt, ibland kan patienten uppge klockslag. Kardinalsymtom är polyuri,
oftast ca 5 l per dygn (ibland upp till 25 l), och
polydipsi med typisk förkärlek för iskalla drycker.
Så länge törstcentrum inte är skadat och tillgången
till vatten är god bevaras kroppens vätskebalans
ganska väl. Nykturi eller enures uppträder eftersom blåskapaciteten överskrids långt innan man
sovit färdigt.
Lab
Hög plasmaosmolalitet i kombination med låg urinosmolalitet.Vasopressinprovtagning har begränsat
värde i diagnostiken.
41
Polyuri
ger vätskebrist
Stimulerar osmoreceptorerna
Stimulerar törstcentrum
Polydipsi
kompenserar vätskebristen
Komplikationer
Vid medvetslöshet kan svår dehydrering med cirkulationssvikt uppstå eftersom vätskeintaget inte
längre styrs av törstcentrum. Detsamma gäller om
törstcentrum eller osmoreceptorerna skadas av
hypothalama processer med adipsi/hypodipsi som
följd. Dessa patienter kräver mycket strikt vätskeövervakning.Vid central DI är det förstås alltid
också viktigt att kontrollera övriga hypofysfunktioner.
42
Diagnos
Symtombild och labstatus tillsammans med normalt koncentrerad urin vid Minirintest ger diagnos. Om inte orsaken till DI är uppenbar skall
vidare utredning företas. Hos barn beror ungefär
hälften av fallen på en hypofysnära tumör, som
ibland inte kan påvisas förrän ett par år efter
debut av DI.
Differentialdiagnoser
Diabetes mellitus går också med polyuri och polydipsi. Detta utseluts med blod- och urinsockeranalys.
Psykogen polydipsi med ett tvångsmässigt vattenintag, ger låg plasmaosmolalitet. Minirin-testet
kan här ge ett intermediärt svar eftersom långvarig polydipsi minskar den osmotiska gradienten
över epitelet i samlingsrören.
Renal DI ger ett uteblivet svar på Minirin-testet.
Vid skadade osmoreceptorer kan frånvaro av törst
trots hyperosmolär plasma uppstå. Minirin-testet
ger normala resultat och vasopressinfrisättare
(som nikotin) ger koncentrerad urin.
43
Diabetes Mellitus
• Glykosuri, hyperglykemi
Psykogen polydipsi
• Låg plasmaosmolalitet
Renal DI
Diabetes insipidus
• Hög plasmaosmolalitet
• Låg urinosmolalitet
• Minirintest ger normalt
koncentrerad urin
• Minirin - test ger okonc. urin
Skadade
osmoreceptorer
• ingen törst trots hög
plasmaosmolalitet
• nikotin koncentrerar urinen
Hand – Schüller –
Christian
• osteolys
• exoftalmus
Behandling
Ett vattenintag som täcker förlusterna är tillräckligt för att undvika dehydrering. Det är viktigt att
det ökade vätskeintaget är vatten och ej energirika
vätskor, vilket kan ge en okontrollerad viktökning.
Syftet med den farmakologiska behandlingen blir
44
därför att hålla nere förlusterna på en socialt
acceptabel nivå. I det läget kan biverkningsintensiva farmaka inte accepteras.
Minirin, den selektiva V2-receptoragonisten, är
”drug of choice” sedan mitten av sjuttiotalet.
Minirin ger effektiv långvarig diures utan effekt på
glatt muskulatur. Överdosering kan ge vätskeretention med huvudvärk och konfusion – små barn
är särskilt känsliga – varför det kan vara lämpligt
att tillåta en genombrottspolyuri någon gång per
vecka.
K+
V2
H2O
H2O
1–2 L
Minirin®
45
Minirin kan ges som tabletter, näsdroppar (rhinyl),
nässpray eller injektion.Tablettbehandling ger bättre
kontroll över det faktiska intaget av aktiv substans
på grund av bättre patientcompliance. Doseringen
är individuell.
Tabletter: begynnelsedos 0,1 x 3 (barn och vuxna),
normaldosering 0,1-0,2 mg x 3. Nasalt ges 5-10
ug x 1-2 till barn och 10-20 ug x 1-2 till vuxna.
Av injektionslösningen ges 1-4 ug till vuxna och till
barn 0,2-1 ug.
Observera att postoperativ DI kan vara övergående,
permanent eller uppvisa ett trifasiskt förlopp. I det
senare fallet har patienten först DI i ett par dagar,
sedan remission i upp till 2 veckor och till sist permanent DI. Remissionen beror på att vasopressin
frisätts när neuronen går under.
Patientinformation
Patienten eller föräldrarna informeras om risken
med överdosering och att underdosering lätt
kompenseras med törstens hjälp. Patienten bör
meddela sina anhöriga om risken vid medvetslöshet (trauma) så att Minirin inte glöms bort
och dehydrering kan undvikas. Patienten bör
46
också informeras om att DI i sig inte ger några
följdsjukdomar.
47
Litteratur
The Regulation of Vasopressin Function in Health and
Disease. Recent Prog Horm Res 1977;33:333-85.
Robertson GL.
Diabetes Insipidus in Man Karger 1985.
Chernichow P, Robinson AG.
Diurnal Antidiuretic Hormone Levels in Enuretics.
J Urol 1985;134:1029-31.
Nørgaard JP, Pedersen EB, Djurhuus JC.
Handbook of Neurohypophyseal Hormone Analogues
Volume II part 1-4. CR C Press 1987.
Jost K, Leibl M, Brtnik F.
Enuresis in Seven-Year-Old Children.
Acta Pædiatr Scand 1988;77:148-53.
Järvelin MR,Vikeväinen-Tervonen L, Moilanen I, Huttunen N-P.
Urodynamics in Normal Infants and Children.
Scand J Urol Nephrol 1988;(Suppl 114):20-27.
Hjälmås K.
Abnormal Diurnal Rhythm of Plasma Vasopressin and
Urinary Output in Patients with Enuresis.
Am J Physiol 1989;256:F664-71.
Rittig S, Knudsen UB, Nørgaard JP, Pedersen EB, Djurhuus JC.
48
Nocturnal Studies in Enuretics. A Polygraphic Study of
Sleep-EEG and Bladder Activity.
Scand J Urol Nephrol 1989;125:73-8.
Nørgaard JP, Hansen JH, Nielsen JB, Rittig S, Djurhuus JC.
Nattlig sängvätning – en ny behandlingsstrategi mot
fysiologisk bakgrund. 1991.
S.Wille och K. Hjälmås.
Assignment of Dominant Inherited Nocturnal Enuresis
(ENUR1) to Chromosome 13q.
Nature Genetics 1995;10(July):354-6.
Eiberg H, Berendt I, Mohr J.
Sängvätning och annan urinkontinens hos barn. 1997.
S.Wille och K. Hjälmås (red.), Studentlitteratur.
Self-Esteem Before and After Treatment in Children with
Nocturnal Enuresis and Urinary Incontinence.
Scand J Urol Nephrol 1997;31(Suppl 183):79-82.
Hägglöf B,Andrén O, Bergström E. Marklund L,Wendelius M.
Elevated Sleep Arousal Thresholds in Enuretic Boys: Clinical
Implications.
Acta Pædiatr 1997;86:381-4.
Wolfish NM, Pivik RT, Busby KA.
Enuresis Nocturna in Adults.
Scand J Urol Nephrol 1997;31(6):533-6.
Hirasing RA, van Leerdam FJ, Bolk-Bennink L, Janknegt RA.
49
The Genetics of Primary Nocturnal Enuresis; Inheritance and
Suggestion of a Second Major Gene on Chromosome 12q.
J Med Genet 1997;34(5):360-5.
Arnell H, Hjälmås K, Jägervall M, Läckgren G, Stenberg A,
Bengtsson B, Wassén C, Emahazion T, Annerén G, Pettersson U,
Sundvall M, Dahl N.
Standardization and Definitions in Lower Urinary Tract
Dysfunction in Children.
Br J Urol 1998;81(Suppl 3):1-16.
Nørgaard JP, van Gool JD, Hjälmås K. Djurhuus JC,
Hellström A-L.
Nocturnal Enuresis: a Suggestion for a European
Treatment Strategy.
Acta Paediatr 1999;88:1-7.
Läckgren G, Hjälmås K, van Gool J, von Gontard A, de Gennaro M,
Lottman H,Terho P.
Sleep of Children with Enuresis: a Polysomnographic Study.
Pediatrics 1999;106(6 Pt 1):1193-7.
Nevéus T, Stenberg A, Läckgren G,Tuvemo T, Hetta J.
Enuresis – Background & Treatment, Scandinavian Journal
of Urology & Nephrology,Vol. 34, 2000, Suppl. No 206.
Nevéus,T. et al.
Renal Concentrating Capacity Testing using Desmopressin
at Bedtime.
Pediatric Nephrology (Pediatr-Nephrol), 2001, 16, 439-442.
Marild S, Rembratt A, Jodal U, Nørgaard J-P.
50
Referenser och bibliografi kring Minirin® kan beställas
från Ferring Läkemedel AB.
51
Egna anteckningar
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
52
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
53
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
54
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
55
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
56
OD GRAFIK 040 - 15 10 25
Cirkapris: 80:– kronor exkl. moms.
Art. nr 755001 Aug. 2001 ISBN 91-87552-06-X
Box 30063, 200 61 Limhamn.
Telefon: 040 - 36 10 00. Telefax: 040 - 36 12 78.
info@ferring.se www.ferring.se