1. No category

B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Läkemedelsbehandling av hepatit Cvirusinfektion hos vuxna och barn
– behandlingsrekommendation
Samtliga läkemedel som diskuterades i det kunskapsunderlag om behandling av hepatit C som Läkemedelsverket publicerade 2014, är nu godkända i EU. Det har även tillkommit nya behandlingsdata. Mot bakgrund av detta arrangerade
Läkemedelsverket den 15 april 2015, i samverkan med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV), ett endags expertmöte för att ta fram en ny behandlingsrekommendation.
De viktigaste nyheterna i den nya behandlingsrekommendationen är:
•
•
•
•
•
Gruppen patienter som prioriteras för behandling vidgas till att även innefatta de med måttlig leverfibros (F2) och
kvinnor som behöver IVF-behandling.
Dokumentet fokuserar på interferonfria behandlingsregimer. Interferon anges inte som rekommenderat behandlingsalternativ utan bör endast ges undantagsvis efter en individuell risk-nyttabedömning.
Rekommendationerna för behandling av hepatit C med direktverkande antivirala (DAA) läkemedelskombinationer utan
interferon har uppdaterats efter de studiedata som tillkommit sedan våren 2014.
Rekommendationerna för handläggning av specifika patientkategorier (dekompenserad leversjukdom, före och efter
levertransplantation) har uppdaterats.
En mer utförlig diskussion om behandling av patienter med pågående missbruksproblematik har tillförts behandlingsrekommendationen.
Förekomst och prognos
Världshälsoorganisationen (WHO) beräknar att det globalt
finns ungefär 170 miljoner HCV-infekterade. I Sverige uppskattas prevalensen till ≤ 0,5 %, vilket motsvarar cirka 45 000
personer. Omkring 2 000 patienter med nyupptäckt HCVinfektion anmäls enligt smittskyddslagen årligen i Sverige.
Intravenöst missbruk är idag den dominerande smittvägen i
västvärlden. Omkring 75 % av dem som smittas med HCV
utvecklar en kronisk infektion med hepatit, vilken i allmänhet har en långsam progress (1,2). Dock bedöms närmare
20 % (4–24 %) av dem med kronisk HCV-infektion utveckla
levercirros redan inom 20 år från smittotillfället (3). Kronisk
hepatit C med levercirros innebär en påtaglig risk för allvarliga komplikationer som leversvikt och portal hypertension
med esofagusvaricer, ascites och leverencefalopati samt även
en årlig risk på 1–4 % att utveckla levercancer (4). Kronisk
hepatit C är den bakomliggande orsaken till cirka en fjärdedel av de levertransplantationer som utförs i Sverige.
”WHO beräknar att det
globalt finns ungefär 170
miljoner HCV-infekterade”
Akut HCV-infektion
Tidigare har rekommendationen varit att vissa patienter
med akut HCV-infektion bör behandlas med peg-IFN i
24 veckor då detta visats kunna förhindra utveckling av
44
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
kronisk hepatit (5). Detta gäller inte längre, då behandling
av kronisk infektion förväntas vara effektiv även vid ett senare skede om det blir nödvändigt (Rekommendationsgrad A1).
Kronisk HCV-infektion
Det kliniska målet för behandling av kronisk HCV-infektion
är att förhindra utveckling av cirros, eftersom det medför
signifikant risk för levercancer och/eller dekompenserad leversjukdom. Detta uppnås genom att HCV-infektionen elimineras genom antiviral kombinationsbehandling. Det
omedelbara virologiska behandlingsmålet definieras som
sustained virologic response (SVR). I klinisk praxis definieras
SVR som omätbart HCV-RNA i plasma 12–24 veckor efter
avslutad behandling och motsvarar en botad infektion.
Hos patienter som redan utvecklat cirros är behandlingsmålet i första hand att förhindra leversvikt och hepatocellulär cancer (HCC), där den årliga risken är cirka 4 %. Vid
cirros föreligger en förhöjd risk för HCC även efter virologisk utläkning (cirka 1 % årlig risk). Övergången från fibrosstadium F3 (bryggfibros) till F4 (cirros) kan vara svår att
diagnostisera exakt, och detta gäller även övergången mellan
F2 (måttlig fibros) och F3. Även vid fibrosstadium F3 kan en
ökad risk för HCC föreligga. Det är därmed centralt att patienter som ännu inte har avancerad fibros behandlas innan
cirros har uppstått. Behandling ska därför inte fördröjas till
patienter med fibrosstadium F3, och bör om möjligt ges
innan stadium F3 nåtts. Av dessa skäl rekommenderas att
behandling initieras till alla patienter med fibrosstadium F2
eller högre så snart som detta är praktiskt möjligt (se avsnitt
om prioritering för behandling).
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Vid extrahepatiska manifestationer, som kryoglobulin-orsakad vaskulit eller glomerulonefrit, är antiviral behandling
också angelägen och kan medföra att de immunrelaterade
sjukdomsmanifestationerna går i regress.
En lyckad behandling innebär inte enbart att risken för
allvarlig leversjukdom eller andra sjukdomar minskar eller
försvinner. SVR innebär även att patienten blir smittfri.
Därmed elimineras riskerna för till exempel mor-barnsmitta
vid graviditet och förlossning (1–5 % risk), för sexuell smitta,
och för smitta om injektionsverktyg delas.
Det är viktigt att i varje enskilt fall ta ställning till om
patienten är i behov av behandling så snart detta är praktiskt
möjligt, eller om det går att avvakta. Förutom graden av leverskada bör andra faktorer, som patientens ålder, hälsotillstånd och annat som kan påverka den förväntade livslängden
vägas in, liksom patientens egna önskemål. Patientens förmåga att genomföra behandlingen ska också beaktas. Hos
patienter med pågående missbruk, där följsamhetsproblem
kan förutses, bör strukturerade stödinsatser ges.
”En lyckad behandling
innebär även att patienten
blir smittfri”
Bedömning av fibrosstadium
Hos alla patienter med kronisk HCV-infektion bör fibrosgrad i levervävnaden skattas, eftersom detta har avgörande
betydelse för fortsatt handläggning (Rekommendationsgrad
A1). Denna skattning gjordes tidigare vanligen med hjälp av
leverbiopsi. På senare tid har det blivit allt vanligare att ickeinvasiv fibrosskattning ersätter leverbiopsi. En kombination
av validerade biomarkörer i blod och leverelasticitetsmätning
(med exempelvis FibroScan) anses ge en tillräckligt god fibrosskattning (6,7). Framför allt diagnostiseras frånvaro av
fibros samt cirros med relativt hög säkerhet genom icke-invasiv leverelasticitetsmätning (8). Bedömning med icke-invasiva
mätningar refererar till samma histologiska fibrosstadieindelning som leverbiopsi. Fibrosstadiet anges enligt Batts
och Ludwig eller Metavir i en skala från F0 till F4, där F4
innebär levercirros (9,10). Leverbiopsi ger mer information
än endast fibrosskattning och är dessutom av värde när ickeinvasiv fibrosbedömning fallerar, eller om andra orsaker till
leversjukdom än kronisk hepatit C misstänks. Vid leverbiopsi är det väsentligt att en erfaren leverpatolog gör bedömningen, att biopsimaterialet är tillräckligt och att risken
för sampling error (att provmaterialet inte är representativt
för resten av levern) beaktas när biopsifynden vägs in i behandlingsbeslutet.
Icke-invasiv fibrosskattning med leverelasticitetsmätning
och/eller serummarkörer är således standardmetod för de
flesta patienter med hepatit C. Dessa metoder är dock behäftade med viss osäkerhet, framför allt vad gäller att skilja fibrosstadierna F2 och F3. Att patienter som skattas ha F2 nu
inkluderas bland dem som bör prioriteras för behandling
minskar risken att missa och senarelägga behandling hos sådana som kan ha svårare fibros än vad skattningen visar.
Regelbundna, vanligen halvårsvisa, undersökningar med
ultraljud för bedömning av eventuell HCC-utveckling re-
kommenderas vid cirros, både inför och efter avslutad behandling (se även avsnittet ”Uppföljning efter behandling”)
(Rekommendationsgrad B2).
Patienter med konstaterad levercirros bör dessutom alltid
erbjudas gastroskopi för diagnostisering av eventuella varicer
och därefter fortsatt uppföljning enligt lokala rutiner och
vårdprogram för övervakning av varicer vid levercirros. För
patienter med HCV-orsakad cirros men som inte haft varicer
är det förmodligen inte nödvändigt med fortsatta gastroskopikontroller efter utläkning av HCV-infektionen. Om och
när gastroskopikontroller ska avslutas bör dock bedömas
från fall till fall med hänsyn till andra riskfaktorer för cirrosprogress (Rekommendationsgrad C2).
Prioritering för behandling
Det föreligger behandlingsindikation för alla patienter med
kronisk HCV-infektion.
Vid behov av prioritering bör sjukdomens allvarlighetsgrad och risk för snar sjukdomsprogression vid obotad
HCV-infektion beaktas. Patienter som uppfyller ett eller
flera av följande fyra kriterier bedöms vara prioriterade för
behandling:
• Patienter med fibrosstadium 2–4 (F2, F3, F4). Då
bryggfibros (F3) eller cirros (F4) föreligger bör patienten behandlas vid tidigast lämpliga tillfälle. Eftersom
progression av kronisk hepatit till fibrosstadium F3 bör
undvikas är även patienter med måttlig fibros (F2) prioriterade (Rekommendationsgrad A1).
• Levertransplanterade bör behandlas vid tidigast lämpliga tillfälle (Rekommendationsgrad A1). Övriga
organ- och stamcellstransplanterade bör handläggas på
samma sätt, eftersom snabbare fibrosutveckling förväntas även hos dessa patienter på grund av given immunsuppression (Rekommendationsgrad A1).
• Vid extrahepatiska manifestationer, till exempel symtomgivande kryoglobulinemi med vaskulit eller glomerulonefrit, rekommenderas behandling oberoende av
fibrosstadium (Rekommendationsgrad A1).
• Kvinnor som har indikation för IVF-behandling (då
IVF inte tillåts vid HCV-infektion).
Andra specifika omständigheter att beakta
• Kvinnor som önskar bli gravida bör, om det inte ur fertilitetssynpunkt eller av annat skäl är olämpligt, behandlas före graviditeten för att inte riskera att barnet
smittas i samband med förlossningen (Rekommendationsgrad A1). I dessa fall rekommenderas om möjligt
ribavirin-fri behandling (Rekommendationsgrad A1).
Erfarenhet av behandling av HCV under graviditet
saknas, och rekommenderas inte generellt.
• Patienter vars HCV-infektion har en stark negativ påverkan på livskvalitet eller psykosocial situation, kan i utvalda fall behandlas oberoende av fibrosstadium (Rekommendationsgrad B2).
Fibrosstadium 0–1 (F0, F1) innebär ingen eller obetydlig fibros. Vid dessa fibrosstadier kan man vanligen avvakta med
behandling och följa patienten avseende eventuell progress
av sjukdomen (Rekommendationsgrad B2). Patienter med
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015
•
45
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
dessa fibrosstadier är utifrån levermedicinska grunder lågt
prioriterade för behandling (Rekommendationsgrad B1).
Vid beslut om prioritering för behandling är det även
rimligt att beakta risken för att patienten ska smitta andra
med hepatit C. Pågående missbruk, inklusive injektionsmissbruk, utgör inte i sig en kontraindikation för behandling (se även avsnitt om behandling av patienter med pågående eller nyligen avslutat missbruk).
Om patienten på grund av låg fibrosgrad inte erhåller
behandling bör ny bedömning avseende behandlingsindikation med fibrosskattning göras inom 1–2 år (Rekommendationsgrad A2).
”HCV-genotyp ska
bestämmas innan
behandling påbörjas”
Bedömning av faktorer som påverkar
behandlingsval och sannolikhet för SVR
Med idag tillgängliga behandlingar är sannolikheten för
SVR hög oavsett demografiska, kliniska och virologiska
bakgrundsfaktorer hos patienten, förutsatt att rätt behandling ges med rätt duration.
Viral genotyp samt om patienten har cirros eller inte är de
viktigaste faktorerna som styr behandlingsval.
• HCV-genotyp ska bestämmas innan behandling påbörjas eftersom den påverkar preparatval, behandlingstid och sannolikheten för SVR. En ny bestämning av
HCV-genotyp kan vara aktuell inför ny behandling
efter relaps (se avsnitt om återbehandling).
• Fibrosgraden påverkar behandlingstid och för vissa regimer om ribavirin bör ingå i behandlingen eller inte.
Andra faktorer som i vissa fall kan påverka sannolikheten för
SVR med DAA-behandling är manligt kön (lägre chans för
SVR), virusmängd i plasma (högre chans för SVR vid låga
nivåer), IL28B-genotyp (högre chans för SVR vid
IL28B CC än CT/TT), samt parametrar som indikerar svår
cirros (låga trombocyter och lågt albumin). Behandlingarna
är dock så effektiva att dessa parametrar är av tveksam klinisk
relevans vid planering av behandlingen.
Naturligt förekommande virusvarianter som ger nedsatt
känslighet för NS5A-hämmare eller NS3/4A-proteashämmare påverkar också till viss del sannolikheten för SVR (se
bakgrundsdokumentation). Rutinmässig resistensbestämning rekommenderas inte.
Inför behandling av kronisk HCV-infektion
Före behandlingsstart är det viktigt att patienten är välinformerad om behandlingen och förstår betydelsen av god
följsamhet och täta kontroller. En noggrann genomgång
och dokumentation av patientens övriga läkemedel är viktig
med tanke på risken för läkemedelsinteraktioner (se avsnitt
om läkemedelsinteraktioner). Ribavirin är potentiellt teratogent, och i den mån detta läkemedel ingår i behandlingen är
det mycket viktigt att patienten (oavsett kön) förstår nödvändigheten av antikonception (se avsnitt om kontraindikationer). Även vid behandling med andra antivirala läkemedel
bör graviditet undvikas, eftersom erfarenhet av behandling
under graviditet saknas.
Provtagning
Basal utredning, där andra orsaker till transaminasstegring
beaktats, ska vara utförd enligt lokala rutiner inför behandlingsstart.
Inför start av HCV-behandling rekommenderas provtagning enligt Faktaruta 1.
Faktaruta 1. Provtagning inför HCV-behandling.
HCV-RNA-kvantifiering i plasma
HCV-genotypning
B-Hb, B-trombocyter
S-albumin, S-bilirubin, PK-INR
S-ASAT, S-ALAT
S-kreatinin, för beräkning av kreatininclearance
Graviditetstest hos kvinnor
Bedömning av leverfibrosstadium
Behandling av kronisk HCV-infektion
Behandling bör skötas på specialistklinik. Följande rekommendation gäller för patienter med kompenserad leversjukdom. I Tabell I ges en preparatöversikt. Observera att behandling av patienter med dekompenserad levercirros
diskuteras längre fram i denna rekommendation.
Kombinationsbehandling med interferon rekommenderas inte på grund av en sämre säkerhetsprofil (Rekommendationsgrad A1). Interferoner är dock godkända läkemedel
för behandling av HCV-infektion. Interferoninnehållande
behandling bör endast ges i undantagsfall och efter en individuell risk-nyttabedömning. För ytterligare information
om behandling av hepatit C med interferoninnehållande
behandlingsregimer, var god se produktinformation för
dessa läkemedel.
Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
46
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Tabell I. Direktverkande antivirala läkemedel mot HCV-infektion som är godkända inom EU för användning vid
interferonfri behandling.
Substansklass
Substans
Preparatnamn
Genotyp-specificitet
Resistensbarriär
NS5B-polymerashämmare
(nukleotidanalog)
Sofosbuvir
Sovaldi
Harvoni*
Hög aktivitet mot genotyp 1–6a.
Mycket hög
NS5B-polymerashämmare
(icke-nukleotidanalog)
Dasabuvir
Exviera
Relevant aktivitet endast för
genotyp 1.
Låg
NS3/4A-proteashämmare
Simeprevir
Olysio
Hög aktivitet mot genotyp 1
och 4. Ingen aktivitet mot
genotyp 3.
Låg
NS3/4A-proteashämmare
Paritaprevir
Viekirax**
Hög aktivitet mot genotyp 1
och 4.
Låg
NS5A-hämmare
Daklatasvir
Daklinza
Hög aktivitet mot genotyp 1
och 4. Kliniskt relevant aktivitet
även mot övriga genotyper.
Låg
NS5A-hämmare
Ledipasvir
Harvoni*
Hög aktivitet mot genotyp 1
och 4. Kliniskt relevant aktivitet
även mot genotyp 3–6.
Låg
NS5A-hämmare
Ombitasvir
Viekirax**
Hög aktivitet mot genotyp 1
och 4.
Låg
* Harvoni: fast kombination av ledipasvir och sofosbuvir.
** Viekirax: fast kombination av ombitasvir, paritaprevir och ritonavir (ritonavir hämmar CYP3A vilket medför ökad systemisk exponering för
paritaprevir, som är ett CYP3A-substrat).
Genotyp 1
Följande rekommendationer gäller för patienter som inte
tidigare behandlats med DAA.
Icke-cirrotiker – fibrosstadium ≤ F3
Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas i
första hand (Rekommendationsgrad A1):
• Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor.
Behandling i 8 veckor kan övervägas hos patienter med
positiva prognostiska faktorer för SVR.
• I ION-3-studien sågs vid 8 veckors behandling med
sofosbuvir/ledipasvir något högre relapsfrekvens än vid
12 veckors behandling. Behandling i 8 veckor kan förväntas vara lika effektiv för patienter med positiva
prognostiska faktorer (till exempel fibrosstadium < F3,
lägre virusnivåer; var god se produktinformationen).
• Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor.
• Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor.
• Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (fast kombination) +
dasabuvir i 12 veckor. Vid genotyp 1a tillägg av ribavirin, vid genotyp 1b utan ribavirintillägg.
Kompenserad cirros – fibrosstadium F4
Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas i
första hand:
• Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor
(+/-ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin) (Rekommendationsgrad A1).
– Rekommendationsgrad satt med hänsyn tagen till
SIRIUS-studien (randomiserad och blindad) (11).
Denna studie publicerades helt nyligen och finns
därför inte med i bakgrundsdokumentationen.
I studien jämfördes sofosbuvir/ledipasvir i 24
veckor mot sofosbuvir/ledipasvir + ribavirin i 12
veckor hos cirrotiker med tidigare non-respons på
peg-IFN + ribavirin + NS3/4A-hämmare. SVR12
sågs hos 149 av 154 patienter utan skillnad mellan
studiearmarna.
• Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller
24 veckor (utan ribavirin) (Rekommendationsgrad B1).
• Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller
24 veckor (utan ribavirin) (Rekommendationsgrad B1).
För de tre ovanstående behandlingsalternativen gäller följande:
– För patienter utan negativa prediktiva faktorer för
SVR (låga trombocyter, lågt albumin och/eller tidigare non-respons på behandling med peg-IFN + ribavirin) rekommenderas 12 veckors behandling,
utan tillägg av ribavirin.
– För patienter med negativa prediktiva faktorer för
SVR rekommenderas 12 veckors behandling med
tillägg av ribavirin, alternativt 24 veckors behandling utan ribavirin för patienter som har svårt att
tolerera ribavirin.
• Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (fast kombination) +
dasabuvir + ribavirin i 12 veckor vid genotyp 1b. Vid
genotyp 1a ges denna behandling i 24 veckor (Rekommendationsgrad B1).
– Hos patienter med normala trombocytvärden och
normalt albumin som inte tidigare behandlats för
sin HCV-infektion kan 12 veckors behandling
övervägas även vid genotyp 1a (Rekommendationsgrad B1).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015
•
47
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Genotyp 2
Icke-cirrotiker – fibrosstadium ≤ F3
• Sofosbuvir + ribavirin ges i 12 veckor (Rekommendationsgrad A1).
• Om patienten förväntas ha problem att tolerera ribavirin kan sofosbuvir + daklatasvir ges i 12 veckor (Rekommendationsgrad B2).
Kompenserad cirros – fibrosstadium F4
• Ökad relaps-frekvens har setts hos patienter med cirros.
Sofosbuvir + ribavirin i 16 veckor rekommenderas därför (Rekommendationsgrad C2).
• I den mån dessa patienter inte tolererar ribavirin rekommenderas kontakt med expert för diskussion.
Genotyp 3
För patienter med genotyp 3-infektion är för närvarande
möjligheterna till effektiv återbehandling mer begränsade
än vid andra genotyper (se bakgrundsdokumentation). Risken för relaps måste därför minimeras genom en adekvat
behandlingslängd, och med tillägg av ribavirin till patienter
med mer avancerad fibros.
Icke-cirrotiker – fibrosstadium ≤ F3
• I första hand rekommenderas sofosbuvir + daklatasvir i
12 veckor (Rekommendationsgrad A1).
– Tillägg av ribavirin bör övervägas till patienter med
fibrosgrad F3 (Rekommendationsgrad B1).
• Som alternativ till interferonfri behandling finns sofosbuvir + ribavirin i 24 veckor (Rekommendationsgrad A1).
– Denna regim har jämförts mot sofosbuvir + pegIFN + ribavirin givet i 12 veckor för behandling av
genotyp 3, och där den sistnämnda regimen gav en
högre utläkningsfrekvens (BOSON-studien, se
avsnitt om återbehandling respektive bakgrundsdokumentation).
Kompenserad cirros – fibrosstadium F4
• Dessa patienter rekommenderas sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin i 24 veckor (Rekommendationsgrad B1).
Genotyp 4
För de sofosbuvir-baserade regimerna saknas i stort sett data
för behandling av genotyp 4 och publicerad data för gruppen cirrotiker är minimal. Rekommendationerna nedan
baseras till stor del på extrapolering. Vid expertmötet föreslogs samma behandlingsrekommendationer som vid genotyp 1 för de sofosbuvir-baserade behandlingarna.
Icke-cirrotiker – fibrosstadium ≤ F3
Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas i
första hand:
• Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor
(Rekommendationsgrad A1).
• Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor (Rekommendationsgrad B1).
• Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor (Rekommendationsgrad B1).
• Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (fast kombination) +
ribavirin i 12 veckor (Rekommendationsgrad A1).
Kompenserad cirros – fibrosstadium F4
Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas i
första hand (Rekommendationsgrad B1):
• Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor
(+/- ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin).
• Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller
24 veckor (utan ribavirin).
• Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller
24 veckor (utan ribavirin).
För de tre ovanstående behandlingsalternativen gäller följande:
– För patienter utan negativa prediktiva faktorer för
SVR (låga trombocyter, lågt albumin och/eller tidigare non-respons på behandling med peg-IFN +
ribavirin) rekommenderas 12 veckors behandling,
utan tillägg av ribavirin.
– För patienter med negativa prediktiva faktorer för
SVR rekommenderas 12 veckors behandling med
tillägg av ribavirin, alternativt 24 veckors behandling utan ribavirin för patienter som har svårt att
tolerera ribavirin.
• Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (fast kombination) +
ribavirin i 24 veckor.
– Denna regim har för genotyp 4-infektion endast
studerats hos patienter utan cirros, där 12 veckors
behandling gav hög utläkning, se bakgrundsdokumentation. Den rekommenderade behandlingstiden (24 veckor) baseras på konservativ extrapolering från utfall hos cirrotiker infekterade med
genotyp 1a, i frånvaro av andra data.
Genotyp 5 och 6
• Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor
(Rekommendationsgrad B1).
– Hos patienter med cirros rekommenderas samma
åtgärder som vid genotyp 1, det vill säga tillägg av
ribavirin, eller förlängd behandlingsduration (Rekommendationsgrad B1).
Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
48
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Ledipasvir har hög effekt mot genotyp 5 och 6 (konsensusstam 6a) in vitro, med EC-50-värden på 0,15 respektive
1 nM. För närvarande har kliniska data genererats för dessa
mer ovanliga genotyper främst med sofosbuvir/ledipasvir.
I två mindre studier gavs sofosbuvir/ledipasvir (utan ribavirin) i 12 veckor till patienter med genotyp 5 respektive 6.
Dessa studier presenterades helt nyligen och finns därför inte
med i bakgrundsdokumentationen. I den ena studien uppnåddes SVR hos 39 av 41 patienter med genotyp 5 (två fick
relaps) (12).
I den andra studien var 24 av 25 genotyp 6-infekterade
patienter virusfria vid fyra veckors uppföljning efter avslutad
behandling (SVR4) (13). Studierna innefattade både tidigare
obehandlade och behandlade med eller utan cirros. Hos patienter med cirros bedöms därför tillägg av ribavirin, eller
förlängd behandlingsduration, vara lämpligt för att minimera risken för relaps.
”Inför behandling
måste man noggrant gå
igenom patientens aktuella
läkemedelslista”
Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner vid
behandling med direktverkande antiviraler
Interaktionsriskerna med läkemedel för behandling av HCV
skiljer sig åt mellan preparaten. Detta gäller både hur de påverkar exponeringen för andra läkemedel och hur de själva
påverkas. Inför behandlingen måste man noggrant gå igenom patientens aktuella läkemedelslista. Läkemedelsanamnesen bör innefatta alla läkemedel, kosttillskott och andra
hälsopreparat patienten använder. Om mest lämplig DAAkombination ur interaktionssynpunkt är olämplig eller kräver dosanpassning, bör man i första hand överväga andra
alternativ till patientens stående medicinering, snarare än till
de antivirala preparaten. Ett annat alternativ är att om möjligt göra uppehåll med interagerande stående medicinering
under HCV-behandlingen. Endast om detta inte är möjligt
bör alternativ eller i vissa fall dosanpassad antiviral behandling övervägas.
För information om interaktioner, se avsnitt 4.5 i produktresumén för de antivirala läkemedel som ska ges. Om detta
inte ger tillräcklig klarhet om lämplighet och eventuella dosjusteringar vid samförskrivning rekommenderas den avgiftsfria interaktionsdatabasen www.hep-druginteractions.org
som drivs av University of Liverpool (finns även som app).
Ett alternativ är att rådfråga klinisk farmakolog via den regionala läkemedelsinformationscentralen.
Kontraindikationer och biverkningar
Kontraindikationer för direktverkande antiviraler
Kontraindikationerna är få och varierar något från preparat
till preparat – se respektive produktresumé.
Kontraindikationer för ribavirin
Graviditet, amning och anamnes på eller konstaterad instabil
hjärtsjukdom.
Biverkningar av direktverkande antiviraler
Biverkningsprofilen för de direktverkande antiviralerna skiljer sig från preparat till preparat, men de hittills beskrivna
biverkningarna är få och vanligen lindriga. Andelen patienter
som avslutar behandlingen i förtid på grund av biverkningar
har i de kliniska studierna generellt sett varit mycket låg, i
många fall jämförbar med placebo. Se även bakgrundsdokumentationen och för en fullständig lista över biverkningar, se
aktuella produktresuméer.
Biverkningar av ribavirin
Den viktigaste biverkningen av ribavirin är hemolytisk
anemi; en genomsnittlig nedgång i Hb om cirka 20 g/l ses
vid behandling. Därutöver kan ribavirin ge hudutslag och
klåda. Hosta samt neuropsykiatriska biverkningar, till exempel insomni, är vanligare hos patienter som behandlas med
ribavirin än hos patienter som får ribavirin-fri behandling.
För en fullständig lista över biverkningar, se aktuella produktresuméer.
Monitorering under behandlingen
I Faktaruta 2 ges förslag på lämpliga grundläggande kontroller under behandlingen.
Monitoreringen kan lämpligen skötas av särskild sköterska
som håller kontakt med såväl patient som läkare, informerar
patienterna om provsvar och registrerar biverkningar.
Följsamhet är centralt för ett bra behandlingsresultat och
varje klinik som behandlar patienter med HCV-infektion
bör upparbeta rutiner för att följa följsamheten hos de behandlade patienterna.
För patienter där virusnivån är detekterbar efter vecka 4
ska följsamheten på nytt efterfrågas, och eventuellt behov av
förändrad behandling diskuteras med expert.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
•
49
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Faktaruta 2. Grundläggande kontroller under behandling (för rekommenderad provtagning inför behandlingen,
se Faktaruta 1).
Prov
Tidpunkt
HCV-RNA-kvantifiering
(metod med detektionsgräns på 10–15 IU/ml)
Vid behandlingsstart, vecka 4 samt vid behandlingsavslut.
Om HCV-RNA detekteras vecka 4 tas nytt prov efter 2 veckor.
Om kliniskt motiverat kontrolleras HCV-RNA tätare.
Blodstatus, S-bilirubin, S-ALAT, S-albumin, S-kreatinin
Vecka 2 och 4 och därefter var fjärde vecka, tätare vid behov.
Klinisk undersökning
Om kliniskt motiverat.
Hantering av ribavirin-orsakad anemi
I enlighet med produktinformationen för respektive ribavirin-preparat bör dosen sänkas vid B-Hb < 100 g/l och
temporärt sättas ut vid B-Hb < 85 g/l.
Dossänkningar av ribavirin har inte visats vara förenade
med minskad effekt vid DAA-behandling. Därför kan man
vara relativt liberal med att sänka dosen om en patient har
svårt att tolerera startdosen.
Specifika överväganden för patienter med dekompenserad cirros, som genomgått levertransplantion eller har njursvikt framgår i respektive avsnitt. Det är främst i dessa sammanhang som bestämning av ribavirin-koncentration är
aktuell.
”Selekterad NS3/4Aresistens tenderar att
revertera över en period
om ett till tre år”
Uppföljning efter behandling
Bestämning av SVR
HCV-RNA i plasma ska analyseras när behandlingen avslutas. Därefter kontrolleras HCV-RNA minst 12 veckor efter
avslutad behandling, och enligt nuvarande praxis vid ytterligare ett tillfälle. Det positiva prediktiva värdet av SVR12 för
SVR 24 är dock > 99 %, och i praktiken är således ett negativt HCV-RNA taget minst 3 månader efter avslutad behandling att jämställa med bot.
Patienterna är fortfarande antikroppspositiva och får
därför inte lämna blod eller vara organdonatorer. Organ
från HCV-positiv donator kan dock accepteras i fall där
mottagaren av organet är HCV-infekterad. Patienterna bör
också upplysas om att de inte är immuna mot en ny HCVinfektion.
Risken för HCC sjunker från upp till 4 % per år till cirka
1 % per år efter utläkning hos patienter med kompenserad
cirros (4). Till dess mer data har genererats rekommenderas
att patienter med cirros som efter behandling uppnått SVR,
även fortsättningsvis kontrolleras med ultraljudsundersökning var sjätte månad på grund av den kvarstående risken för
HCC (Rekommendationsgrad B2).
Patienter som behandlas för hepatit C eller följs upp efter
avslutad HCV-behandling bör ingå i strukturerad uppföljning och föras in i kvalitetsregistret InfCare Hepatit.
50
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
Återbehandling av patienter som tidigare fått direktverkande antiviral behandling
Vid behandlingssvikt med DAA ses ofta en selektion av virusvarianter med nedsatt känslighet mot ett eller flera läkemedel (se bakgrundsdokumentation). Undantaget är sofosbuvir, där selektion av varianter med nedsatt känslighet
endast setts i enstaka fall och varit övergående. Sofosbuvir är
den enda DAA som klart visats behålla sin fulla effekt vid
återbehandling.
Selekterad NS3/4A-resistens tenderar att revertera (den
selekterade resistenta viruspopulationen konkurreras ut av
icke-resistenta varianter efter avslutad läkemedelsexponering) över en period om 1–3 år. NS3/4A-proteashämmare
kan alltså sannolikt ge ett betydelsefullt bidrag till den nya
regimens aktivitet förutsatt att reversion av resistenta varianter skett.
Reversion förefaller däremot enligt tillgängliga data inte
ske vid NS5A-hämmarresistens. Däremot förefaller NS5Ahämmare behålla en partiell aktivitet även vid närvaro av resistenta virusvarianter, och kan sannolikt ge viss effekt som
en del i en återbehandling (se bakgrundsdokumentation).
Patientgruppen som inte blivit virusfri vid tidigare DAAbehandling är heterogen och data beträffande återbehandling är fortfarande sparsamma. Dessa patienter bör därför
handläggas individuellt i samråd med expert på HCV-behandling. Följande omständigheter bör beaktas:
• Inför en återbehandling ska genotypning göras om,
eftersom infektion med flera genotyper kan ha förelegat
och relaps då kan ha inträffat med en genotyp som inte
detekterades inför den föregående behandlingen.
• Patienter som sviktat virologiskt på DAA-innehållande
behandling har, oavsett resistenssituation, genom bristande behandlingssvar visat sig vara svårbehandlade.
Detta bör man ta hänsyn till vid en återbehandling,
med en förlängd behandlingsduration samt en läkemedelskombination med högre total aktivitet än den förra
behandlingen (exempelvis genom tillägg av ribavirin).
• Alla återbehandlingsregimer bör innehålla sofosbuvir,
oavsett om patienten tidigare behandlats med sofosbuvir eller inte (Rekommendationsgrad B1).
• Om möjligt bör sofosbuvir kombineras med en för patienten ny DAA-klass, exempelvis en NS5A-hämmare
om patienten tidigare fått NS3/4A-proteashämmare,
och vice versa (Rekommendationsgrad A1).
• Om byte till annan DAA-klass inte är tillämplig, eller
om flerklass-resistens kan misstänkas, kan resistensbestämning vara av värde. Diskutera med klinisk virolog
eller kliniker med specialkunskap inom området.
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
•
Peg-IFN som del i behandlingen kan bli aktuell om
flerklass-resistens är att förvänta (efter svikt med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir). Detta gäller även vid genotyp 3-infektion och relaps efter kombinationen sofosbuvir och daklatasvir (där NS5A-resistens sågs hos
samtliga patienter med relaps i ALLY-3-studien), där
återbehandling med sofosbuvir, peg-IFN och ribavirin i
12 veckor uppvisat goda resultat (BOSON-studien, se
bakgrundsdokumentation) (Rekommendationsgrad A1).
Behandling av patienter med dekompenserad
levercirros
Dessa patienter behandlas på samma sätt oavsett om de står
på transplantationsväntelista eller inte. Behandlingsval styrs
av genotyp.
Genotyp 1 eller 4
Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas:
• Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) + ribavirin i
12 veckor (Rekommendationsgrad A1).
• Sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin i 12 veckor (Rekommendationsgrad B1).
För patienter som har svårt att tolerera ribavirin är alternativet 24 veckors behandling med någon av ovanstående
DAA-kombinationer (Rekommendationsgrad C2).
Genotyp 2
• Sofosbuvir + ribavirin i 16–24 veckor (Rekommendationsgrad B1).
• För patienter som inte tolererar ribavirin kan sofosbuvir
+ daklatasvir i 16–24 veckor övervägas (Rekommendationsgrad B2).
Genotyp 3
• Sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin i 24 veckor (Rekommendationsgrad B1).
• För patienter som inte tolererar ribavirin kan sofosbuvir
+ daklatasvir i 24 veckor övervägas (Rekommendationsgrad C2).
Dosering av ribavirin vid dekompenserad cirros
Som framgår rekommenderas ribavirin i samtliga regimer för
patienter med dekompenserad cirros, där toleransen för ribavirin samtidigt är sämre. Om anemi föreligger vid behandlingsstart bör en lägre startdos om 600 mg per dag övervägas,
som därefter ökas till normal viktbaserad dos (1 000 eller
1 200 mg) i mån av tolerabilitet. Om normaldos av ribavirin
används vid behandlingsstart, bör snabb dossänkning av ribavirin ske vid utveckling av anemi.
Behandling av patienter med kompenserad eller
dekompenserad cirros som accepterats för levertransplantation
Dessa patienter bör skötas i samråd med leverspecialist på ett
levertransplantationscentrum. Det föreligger en omedelbar
behandlingsindikation. Om omständigheterna tillåter (såsom njurfunktion) bör patienter med HCV-infektion som
ställs på väntelista för levertransplantation få antiviral behandling.
Patienterna kan grovt delas upp i två grupper: patienter
med kompenserad cirros och HCC, där tumören är grundorsaken till transplantationsbehovet, samt patienter med dekompenserad cirros, där den gravt nedsatta leverfunktionen
är det som motiverar åtgärden.
• Om leversjukdomen är kompenserad bör behandlingsrekommendationer för kompenserad cirros följas. På
grund av interaktionsproblem med immundämpande
läkemedel – om HCV-behandlingen behöver fortsätta
efter transplantationen – bör paritaprevir/ritonavir-​
baserad behandling undvikas. Detsamma gäller simeprevir-innehållande behandling om immunsuppression
med ciklosporin planeras.
• Om dekompensation föreligger bör patienten behandlas
som övriga dekompenserade patienter (se avsnitt om
behandling av patienter med dekompenserad cirros).
Rekommendation för provtagning under tiden
på väntelista
Utöver sedvanliga prover på leversjuk patient analyseras:
Under HCV-behandlingen
• HCV-RNA-kvantifiering med PCR vid uppstart, det vill
säga vecka 0. Därefter tas HCV-RNA en gång/vecka
(vecka 1, 2, 3, etc.) till och med veckan efter första virusfria resultatet.
• Därefter tas HCV-RNA var fjärde vecka fram till transplantationen.
Efter avslutad HCV-behandling
• HCV-RNA tas 1, 2, 3 respektive 4 veckor efter avslutad
HCV-behandling
• Därefter tas HCV-RNA var fjärde vecka fram till transplantationen.
Vid eventuell relaps efter behandlingsförsök under tiden
på väntelista bör eventuell ny HCV-behandling före transplantationen diskuteras med ansvarig hepatolog på transplantationscentra. Ett alternativ till detta är att göra ett nytt
behandlingsförsök efter transplantationen.
Information om HCV-RNA-nivåer måste kontinuerligt
meddelas till aktuell transplantationsklinik, detta då hepatolog/transplantationskirurg måste fatta beslut om HCV-behandlingen ska fortsätta att ges i det peri- och postoperativa
skedet.
Handläggning vid transplantation
Om patienten varit virusfri i ≥ 4 veckor
före transplantationen:
Avsluta behandlingen vid operationen även om inte full
behandlingslängd hunnit ges.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
•
51
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Om patienten varit virusfri < 4 veckor före transplantationen:
Fortsätt att ge behandlingen, utan avbrott, fram till
12 veckor efter transplantationen.
Överväg uppehåll med eventuell ribavirindosering vid
nedsatt njurfunktion.
Behandling efter levertransplantationen
Alla patienter som är viremiska vid tidpunkten för transplantationen får relaps redan när cirkulationen till den nyinsatta levern släpps på. Den HCV-orsakade leversjukdomen har en snabbare progress hos levertransplanterade än
hos icke-transplanterade. Patienter med HCV-infektion
ska erbjudas behandling oavsett histologiska tecken på
HCV-infektion.
Behandlingsval gäller enligt samma principer som för
icke-transplanterade, med hänsyn tagen till genotyp och
fibrosgrad. På grund av problem med läkemedelsinteraktioner bör behandling som inkluderar paritaprevir/ritonavir
inte ges. Om ciklosporin ingår i patientens immunsuppressiva behandlingsregim bör även simeprevir-innehållande
behandling undvikas på grund av interaktion. Om patienten
före transplantationen genomgått full behandlingsomgång
med DAA men recidiverat bör hänsyn till detta tas vid behandlingsval (se avsnitt om återbehandling).
Dosjustering av takrolimus, ciklosporin eller everolimus/
sirolimus behöver inte göras före start av samtidig behandling med sofosbuvir i kombination med ledipasvir, daklatasvir eller simeprevir. Till följd av potentiella interaktioner och
leverfunktionsförbättring (ökad metabolisering) rekommenderas tätare koncentrationsbestämning av immunsuppressiva läkemedel.
På bas av klinisk praxis vid transplantationsenheterna
(Karolinska respektive Sahlgrenska universitetssjukhuset)
kan dosen ribavirin, som bör ges var tolfte timme, räknas
fram med hjälp av följande formel:
R ibavirindosen (mg) = 0,244 × målkoncentration × T × (0,122 × CL CR + 0,0414 × kroppsvikt)
Kreatininclearance (CL ) beräknas enligt CockroftCR
Gaults formel baserat på serumkreatinin, kroppsvikt, kön
och ålder (se www.fass.se), och målkoncentrationen för ribavirin sätts till 10 µmol/l. Doseringsintervallet (T) sätts
till tolv timmar, vilket medför att framräknad ribavirindos
ska ges två gånger per dygn.
Monitorering av laboratorieparametrar under behandling rekommenderas enligt samma schema som hos icketransplanterade.
Behandling före eller efter annan organeller stamcellstransplantation
Patienter som ska transplanteras med annat organ än lever
behandlas på samma sätt som leversjuka utifrån HCV-genotyp samt eventuell fibros i levern.
För patienter som organtransplanterats med annat organ
än lever gäller att ta hänsyn till samma läkemedelsinteraktioner med immunsuppressiva som beskrivs i avsnittet ”Behandling efter levertransplantation”.
52
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
Behandling av patienter med njurinsufficiens
DAA vid nedsatt njurfunktion
Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion
gäller samma behandlingsval som vid normal njurfunktion.
• Exponeringen för sofosbuvirs virologiskt inaktiva huvudmetabolit ökar vid minskande njurfunktion. Sofosbuvir-dosen behöver dock inte justeras vid lätt till
måttligt nedsatt njurfunktion.
• Det finns idag ringa erfarenhet av att ge sofosbuvir till
patienter med gravt nedsatt njurfunktion (< 30 ml/
minut i kreatininclearance) eller hemodialys. Om det,
med hänsyn till patientens genotyp och grad av leversjukdom finns lämplig sofosbuvir-fri behandling bör
sådan i första hand ges till dessa patienter. Det finns
visst stöd för behandling med ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir även vid GFR < 30 ml/minut.
• Om lämplig sofosbuvir-fri regim inte finns bör behandling i nuläget endast ges då stark indikation för snar
behandling föreligger. Behandling av njurinsufficient
HCV-patient med sofosbuvir bör alltid ske under
noggrann monitorering och i samråd med expert inom
området njurinsufficiens vid hepatit C.
”Det finns ringa erfarenhet
av att ge sofosbuvir till
patienter med gravt nedsatt
njurfunktion”
Ribavirin vid nedsatt njurfunktion
Ribavirin var tidigare kontraindicerat till patienter med
sviktande njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/minut)
på grund av risken för ackumulation och därmed toxiska
biverkningar, framför allt svår anemi. Behandling av sådana
patienter bör alltid ske i samråd med läkare med stor
erfarenhet av behandlingen.
Begränsad dokumentation har publicerats för patienter
med njursvikt och/eller pågående hemodialys som behandlats med interferon och ribavirin i reducerad dos.
Förutsättningarna för att ribavirin ska kunna ges vid
nedsatt njurfunktion är att dosen reduceras (graden av
dosreduktion beror på graden av njursvikt) och att monitorering och titrering av ribavirin-dosen görs med plasmakoncentrationsbestämning.
Koncentrationsbestämning, som är indicerad vid kreatininclearance < 50 ml/minut, utförs på Farmakologiska
laboratoriet, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge.
Dessutom måste Hb kontrolleras ofta, samt erytropoietin
och järnsubstitution ges i lämplig dos vid behov.
Optimal målkoncentration är inte känd, men toxiciteten
ökar kraftigt vid koncentrationer > 15 µmol/l och dessa bör
därför undvikas. I sammanhanget bör noteras att dossänkning av ribavirin inte har associerats till en minskad utläkningsfrekvens med de nya interferonfria behandlingarna.
Vid steady state, som inträder efter mer än fyra veckor hos
njurfriska, nås vid viktbaserad ribavirin-dosering på 1 000
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
eller 1 200 mg/dag vanligen dalkoncentrationer på omkring
2 000–3 000 ng/ml (cirka 8–12 µmol/l). Hos individer med
njurfunktionsnedsättning är halveringstiden förlängd och
därmed också tiden till steady-state. Vid svår njurfunktionsnedsättning kan det ta flera månader. Hänsyn till detta bör tas
vid tolkning av plasmakoncentrationsvärden. Därutöver kan
koncentrationsbestämning övervägas vid kraftiga Hb-fall.
Hos patienter med uttalat nedsatt njurfunktion är kreatininclearance en signifikant bättre prediktor av ribavirinclearance, och därmed av ribavirinkoncentrationen, än
kroppsvikten. Ribavirin bör därför huvudsakligen doseras
efter njurfunktion och inte enbart efter kroppsvikt, se Tabell II
(Rekommendationsgrad A1).
Tabell II. Förslag till startdos för ribavirin
vid nedsatt njurfunktion anpassat efter kreatininclearance hos en patient som väger 70 kg.
Modifierad efter Bruchfeld, et al. 2002 (14).
Kreatininclearance, ml/min
Startdos ribavirin, mg/dag
80
800
60
600
40
400
20
400 tre gånger/vecka
Behandling av patienter med samtidig infektion
med HCV och HIV
Komplikationer till kronisk HCV-infektion är en betydande
orsak till morbiditet och mortalitet bland hiv-patienter.
I Sverige uppvisar cirka 15 % av hiv-patienterna antikroppar
mot HCV.
Samma rekommendationer om indikation och kontraindikationer för HCV-behandling gäller som för patienter
utan samtidig hiv-infektion (Rekommendationsgrad A1).
Direkta data till stöd för en kortad behandling (8 veckor med
sofosbuvir och NS5A-hämmare) saknas för närvarande, och
rekommenderas inte.
Studier av co-infekterade patienter är fortfarande begränsade till antal och storlek. De utläkningsfrekvenser som setts
med de moderna regimer som studerats är dock i full paritet
med dem som uppnåtts hos HCV-monoinfekterade (se bakgrundsdokumentation).
Den viktigaste faktorn att ta hänsyn till vid behandling av
co-infekterade är eventuella läkemedelsinteraktioner mellan
hiv- och HCV-behandlingarna. Information finns i HCVläkemedlens produktresuméer. Om patienten av resistensskäl
står på en komplex hiv-behandling kan det vara svårt att få en
klar bild av interaktionerna, och kontakt med specialist rekommenderas då. I den mån hiv-behandlingen behöver förändras bör detta göras i ett första steg som utvärderas innan
HCV-behandlingen påbörjas.
Patienter med pågående hiv-behandling ska ha stabil virologisk kontroll av hiv-infektionen innan HCV-behandling
påbörjas. CD4-talet bedöms inte vara en betydande prediktor för chansen att nå SVR (för patienter med låga CD4-tal
trots längre tids suppression av hiv-virusnivåerna).
Vid nyupptäckt hiv-infektion prioriteras handläggandet
av denna framför behandling av hepatit C.
Samma rekommendationer för provtagning gäller som för
övriga patienter, och hiv-kontrollen kan följa det normala
schemat.
”Hänsyn måste tas till
eventuella läkemedelsinteraktioner mellan hivoch HCV-behandlingarna”
Patienter med pågående eller nyligen avslutat
missbruk
Patienter med pågående alkohol- eller drogmissbruk bör erbjudas kontakt med beroendevården oavsett om HCV-behandling i nuläget är aktuell eller inte. Pågående eller nyligen
avslutat missbruk är inte en absolut eller relativ kontraindikation om behandlingsindikation finns. Istället bör man fokusera på en individuell bedömning med fokus på möjlighet till
följsamhet till behandling av hepatit C.
Avancerat alkoholmissbruk kan ha en negativ påverkan på
följsamhet till behandling av hepatit C och är också en riskfaktor för progress av leversjukdomen. Att patienten får hjälp
med att avsluta eller reducera sitt alkoholintag kan därför ha
stor betydelse för sjukdomsförloppet. Om en patient inte kan
avstå från alkohol bör initiering av behandling bedömas utifrån patientens möjlighet till följsamhet till behandlingen av
hepatit C.
Patienter som använder eller är beroende av narkotika
eller injicerar droger kan också vara aktuella för behandling
av hepatit C. Även här kan följsamheten påverkas negativt.
Om behandlingsindikation för hepatit C finns bör patienten
erbjudas kontakt med beroendevården för att ta ställning till
och utreda parallell behandlingsmöjlighet av beroendet.
För att skapa optimala förutsättningar för följsamhet till
behandling av hepatit C krävs ofta ett multidisciplinärt omhändertagande. Det kan utöver infektionsmedicinsk kompetens även innefatta nära kontakt med beroendevården, psykiatrin och socialtjänsten. Inför behandlingsstart kan ett
nätverksmöte mellan berörda aktörer för att samordna behandlingen vara av stor vikt.
Studier har visat jämförbara behandlingsresultat (SVR)
vid behandling av patienter som står på behandling med
metadon eller buprenorfin. Även här bör dock fokus ligga på
ett multidisciplinärt omhändertagande för optimerad följsamhet till behandlingen.
Patienter med fortsatt intravenöst missbruk som botats
från sin HCV-infektion bör erbjudas lämpliga stödåtgärder,
inklusive deltagande i sprututbytesprogram, för att skyddas
mot nysmitta.
Barn och ungdomar (< 18 år) med kronisk HCV
Förekomsten av kronisk hepatit C är mindre än 0,5 % bland
europeiska barn. Under det senaste decenniet har, enligt
statistik från Folkhälsomyndigheten, cirka 50 smittade i
åldrarna 0–18 år anmälts årligen. Hälften av dem var yngre
än 16 år. Med tanke på det förväntade antal som årligen smit-
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
•
53
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
tas via mor-barnöverföring samt antalet barn som flyttar till
Sverige från länder med högre prevalens av HCV-infektion,
återspeglar denna siffra troligen en viss underdiagnostik.
Kliniskt kännetecknas infektionen hos barn av få eller inga
symtom. Risken för utveckling av kronicitet förefaller vara
lika stor (55–80 %) som hos vuxna. Spontan virologisk utläkning efter vertikal smitta förekommer i begränsad omfattning fram till fem års ålder och har visat sig vara relaterad till
barnets IL28B-genotyp (15). Hos dem som förblir kroniskt
infekterade sker en successiv fibrosutveckling med tiden.
Bland tonåringar som smittats tidigt i livet har 2–3 % cirros,
och vissa av dem behöver levertransplanteras.
Utredning och ställningstagande till behandling
alternativt exspektans
Vid diagnostik av kronisk HCV-infektion gäller samma
provtagningar som för vuxna. Tolkningen av serologisk
diagnostik hos barn till infekterade mödrar försvåras dock
av kvarvarande maternella antikroppar upp till 15 månaders
ålder. Anti-HCV-prov vid 18 månaders ålder rekommenderas som screening av barn till smittade mödrar, och vid positivt utfall ska infektionen bekräftas med PCR för HCVRNA. Barn med verifierad kronisk HCV-infektion bör följas
årligen genom HCV-RNA-kvantifiering och leverfunktionsprover. Ställningstagande till antiviral behandling bör tas i
samarbete med specialistklinik med erfarenhet av att ge
sådan behandling till barn.
I nuläget finns inga pediatriska data om effekt och biverk-
ningar för något av de nya HCV-preparaten. Det är angeläget att få sådana data för att kunna behandla kroniskt infekterade barn och ungdomar, eftersom de har en förväntat
lång sjukdomsduration och en lyckad behandling. Dessutom
minskar risken för smittspridning i vuxen ålder.
Fibrosgraden hos barn kan antingen värderas genom leverbiopsi eller genom elastografi. För det sistnämnda krävs
dock en storleksanpassad barnprobe. Förhållandet mellan
histologisk fibros och elastografiresultat är mindre välutrett
hos barn, men sannolikt kan liknande cut off-nivåer som för
vuxna användas.
Preparatval vid behandling av barn med kronisk HCV
Barn bör i första hand behandlas inom ramen för kliniska
prövningar av interferonfria behandlingar. Till patienter
som är 12 år och äldre kan man överväga att ge de befintliga
nya preparaten på samma indikationer och i samma kombinationer och doser som rekommenderas för vuxna.
Förkortningar
HCC: Hepatocellulär cancer
HCV: Hepatit C-virus
SVR: Sustained virologic response – omätbar virusnivå i
plasma 12–24 veckor efter avslutad behandling
DAA: direktverkande antiviral substans
Rekommendationernas styrka och underliggande evidens har graderats enligt EASL:s skala, baserad
på GRADE-systemet (16).
Evidens
Definition
Hög kvalitet
Det är osannolikt att vidare forskning ändrar tilltron till effektestimatet.
A
Måttlig kvalitet
Det är sannolikt att vidare forskning påverkar tilltron till och bedömningen av effektestimatet.
B
Låg kvalitet
Det är mycket sannolikt att vidare forskning påverkar tilltron till och bedömningen av effektestimatet. Estimatet är att betrakta som osäkert.
C
Rekommendation
Stark
1
Svag
2
Referenser
Se även bakgrundsdokumentationen till denna behandlingsrekommendation för ytterligare referenser.
1. Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal
studies. J Viral Hepat. 2006;13(1):34–41.
2. Seeff LB. The history of the “natural history” of hepatitis C (19682009). Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2009;29 Suppl 1:89–99.
3. Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology (Baltimore,
Md). 2001;34(4 Pt 1):809–16.
4. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al. Hepatocellular carcinoma in
cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology. 2004;127(5
Suppl 1):S35–50.
5. Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, et al. Acute hepatitis C: high
rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance. Gastroenterology. 2003;125(1):80–8.
54
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
6. Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with
hepatitis B or C. Gastroenterology. 2012;142(6):1293–302.e4.
7. Sebastiani G, Halfon P, Castera L, et al. SAFE biopsy: a validated method for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology (Baltimore, Md). 2009;49(6):1821–7.
8. SBU. Transient elastografi vid misstänkt leverfibros och levercirros.
Stockholm, Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2013.
9. Batts KP, Ludwig J. Chronic hepatitis. An update on terminology and
reporting. Am J Surg Pathol. 1995;19(12):1409–17.
10. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology
(Baltimore, Md). 1996;24(2):289–93.
11. Bourlière M, Bronowick JP, de Ledinghen V, et al. Ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1
infection and cirrhosis non-responsive to previous protease-inhibitor
therapy: a randomised, double-blind, phase 2 trial (SIRIUS). Lancet
Infect Dis. 2015;15(4):397–404.
12. Abergel A, Loustaud-Ratti V, Metivier A, et al. Ledipasvir/sofosbuvir
treatment results in high SVR rates in patients with chronic genotype 4
and 5 HCV infection. The 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 22–26, 2015; Vienna, Austria.
J Hepatol. 2015;62:S219.
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
13. Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. High Efficacy of LDV/SOF Regimens
for 12 Weeks for Patients with HCV Genotype 3 or 6 Infection. Hepatology (Baltimore, Md). 2014;60(6):1274A–5A.
14. Bruchfeld A, Lindahl K, Schvarcz R, et al. Dosage of ribavirin in patients
with hepatitis C should be based on renal function: a population pharmacokinetic analysis. Ther Drug Monit. 2002;24:701–8.
15. Ruiz-Extremera A, Munoz-Gamez JA, Salmeron-Ruiz MA, et al. Genetic variation in interleukin 28B with respect to vertical transmission of
hepatitis C virus and spontaneous clearance in HCV-infected children.
Hepatology (Baltimore, Md). 2011;53(6):1830–8.
16. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol. 2015. www.easl.eu.
Deltagarlista
Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket.
Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket (registrator@mpa.se).
Apotekare Kristina Aggefors*
Hälso- och sjukvårdsförvaltningen
Box 17533
118 91 Stockholm
Specialistläkare Olle Karlström
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Bitr. överläkare, docent Soo Aleman
Gastrocentrum Medicin/Infektionskliniken
Karolinska Universitetssjukhuset
171 76 Stockholm
Specialistläkare Martin Kåberg
Infektionskliniken
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Överläkare, docent Per Björkman
Infektionskliniken
Skånes universitetssjukhus
205 02 Malmö
Professor Martin Lagging
Klinisk mikrobiologi och Infektion
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
413 46 Göteborg
Överläkare, med.dr Maria Castedal
Transplantationscentrum
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
413 45 Göteborg
Medicinsk utredare Lisa Landerholm*
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Box 225 20
104 22 Stockholm
Överläkare Ann-Sofi Duberg
Infektionskliniken
Universitetssjukhuset Örebro
701 85 Örebro
Överläkare, med.dr Karin Lindahl
Infektionskliniken
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Överläkare, docent Björn Fischler
Sektionen för barngastroenterologi, hepatologi
och nutrition
Astrid Lindgrens barnsjukhus
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Professor Magnus Lindh
Klinisk mikrobiologi
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
413 46 Göteborg
Överläkare, med.dr Henrik Gjertsen
Transplantationskirurgiska kliniken
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Specialistläkare Filip Josephson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Professor Gunnar Norkrans
Infektionskliniken
Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra sjukhuset
416 85 Göteborg
Specialistläkare, med.dr Peter Rosenberg (projektledare)
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
•
55
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Assistent Elisabeth Rubbetoft
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare, docent Rune Wejstål
Infektionskliniken
Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra sjukhuset
416 85 Göteborg
Överläkare, docent Robert Schvarcz
Infektionskliniken
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Överläkare, docent Johan Westin
Infektion och Klinisk Virologi
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
413 45 Göteborg
Överläkare, smittskyddsläkare Stephan Stenmark
Smittskyddsenheten Västerbotten
901 89 Umeå
Medicinsk utredare Anja Wikström*
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Box 225 20
104 22 Stockholm
Överläkare, docent Hans Verbaan
Sektionen för Medicinsk Gastroenterologi
Skånes universitetssjukhus
205 02 Malmö
Professor Ola Weiland
Infektionskliniken
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Apotekare Pernilla Örtqvist
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
*Närvarade vid expertmötet men har inte medverkat i framtagandet av behandlingsrekommendationen.
Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
56
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015