1. No category

Information
Information
från
från
Läkemedelsverket
Läkemedelsverket
Årgång 24 • supplement
Årgång 27•• september
nummer 32013
• maj 2016
sid 23
Läkemedelsbehandling av gikt – behandlingsrekommendation
Gikt har beskrivits sedan antiken. Incidensen av gikt ökar och ligger för närvarande på 1–2 %
i Sverige. Vid gikt föreligger förhöjda uratnivåer (hyperurikemi), vilket antingen kan bero på
ökad syntes eller på minskad utsöndring av urat. Den nya behandlingsrekommendationen tar
upp kriterier för att ställa diagnos, hur akut och kronisk gikt ska behandlas med läkemedel
samt vilka livsstilsförändringar som kan ha effekt.
sid 4
Biverkningsrapporter för humanläkemedel 2015
Under 2015 tog Läkemedelsverket emot cirka 8 000 biverkningsrapporter för humanläkemedel.
Av dessa kom de flesta, drygt 6 000 rapporter, från den svenska hälso- och sjukvården, medan
resten kom från konsumenter. De vanligast rapporterade biverkningarna bekräftar sedan tidigare
kända biverkningsprofiler för de berörda läkemedlen. Det räcker med misstanken om en biverkning för att rapportera. Biverkningen behöver alltså inte vara bekräftad av rapportören.
sid 10
sid 56
sid 21
Bristande effekt av NOAK
och warfarin
Behandling med antikoagulantia är förenad
med ökad risk för blödningar. I vårt första
nummer i år beskrevs biverkningsrapporteringen för warfarin och nya orala antikoagulantia (NOAK) gällande allvarliga
blödningar. Att behandlingen har effekt
och förebygger tromboembolier är också
viktigt och därför presenterar vi även de
rapporter vi fått angående bristande effekt
för warfarin och NOAK.
Barn som aspirerar tändvätska – en återkommande sommarfara
Läkemedelsmonografier
TLV informerar
sid 78
Förgiftningar med tändvätska är ett
återkommande problem varje sommar.
Den vanligaste situationen är när småbarn i samband med grillning kommer åt
att dricka ur en flaska tändvätska. Trots
insatser, som glädjande nog har minskat
dessa tillbud, rapporteras varje sommar
ett oproportionerligt stort antal allvarliga
olycksfall till Giftinformationscentralen.
Cresemba (isavukonazol)
Intuniv (guanfacinhydroklorid)
Invicorp (aviptadil och fentolaminmesilat)
Praxbind (idarucizumab)
Kalydeco (ivakaftor)
Orkambi (lumakaftor/ivakaftor)
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati
• inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati
• transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog
• directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi
• information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics
www.lakemedelsverket.se
www.lakemedelsverket.se
L E DA R S I DA
Appar inom hälsa och medicin blir allt vanligare
Begreppet hälsoappar kan omfatta många olika typer. En del
klassas som medicintekniska produkter, andra är hälsoappar
som exempelvis kan mäta hur långt och fort du löptränar.
Gränsdragningen mellan vad som är en hälsoapp och vad
som är en medicinteknisk produkt är inte självklar och Läkemedelsverket får många frågor om appar och deras definition
och gränsdragningar. Läkemedelsverkets medicintekniska
enhet arbetar aktivt med dessa frågeställningar i sitt tillsynsarbete, men även internationellt med andra myndigheter.
Appar som säger sig ersätta p-piller
Ett användningsområde som har fått stor uppmärksamhet
på senaste tiden är appar eller p-datorer som erbjuder kvinnor ett alternativ till p-piller för att skydda sig mot graviditet.
Dessa appar riktar sig till en stor grupp användare och mestadels till unga kvinnor. Här är det viktigt att de kvinnor som
använder apparna har en säker produkt. Läkemedelsverket
kommer därför att granska den här typen av produkter eftersom informationen som de ger till användaren måste vara
säker och korrekt, då konsekvenserna riskerar att bli stora om
appen eller p-datorn inte fungerar som utlovat.
Grundregeln är att en app är en medicinteknisk produkt
när den enligt tillverkarens beskrivning är avsedd att ställa
en diagnos, att behandla en sjukdom eller skada, eller att
undersöka en fysiologisk process. Alla appar som har ett
medicinskt syfte ska vara CE-märkta.
Ny behandlingsrekommendation
Gikt är en sjukdom som är omtalad i populärlitteraturen där
historiska romanfigurer ofta sägs ha konsumerat stora mängder alkohol och därefter drabbats av gikt. Men gikt är en
högst verklig sjukdom som berör många människor. Nu
finns det en ny behandlingsrekommendation för läkemedelsbehandling av gikt som presenteras i det här numret.
Biverkningsrapportering 2015
I kölvattnet av neurosedynkatastrofen infördes 1965 ett
spontanrapporteringssystem för läkemedelsbiverkningar i
Sverige. Det hela ledde till en förstärkt biverknings- och
läkemedelskontroll i Sverige. Idag innehåller den svenska
biverkningsdatabasen över 150 000 rapporter och biverkningsrapporteringen ökar. Här spelar hälso- och sjukvårdens
personal en viktig roll i
det löpande säkerhetsarbetet runt läkemedel och
deras användning. Om
du bläddrar fram till
sidan 4 kan du läsa Läkemedelsverkets
biverkningsrapport för humanläkemedel för 2015.
Fotograf: Nina Leijonhufvud.
I var och varannan mobiltelefon finns idag appar av olika
slag. Vi betalar räkningar, swishar pengar, lyssnar på
radio och tittar på tv – listan på olika appar och deras
användningsområden är näst intill oändlig. Apparnas
intåg i vår vardag har på många sätt förenklat livet för
många människor. Men var går gränsen för när din app
är en medicinteknisk produkt? Och hur vanligt är det att
man ställer sin egen diagnos med hjälp av en app? Och är
det ett problem? Det här är några frågor som Läkemedelsverket vill lyfta.
Trevlig läsning!
Catarina Andersson Forsman
Generaldirektör
Catarina.Andersson.Forsman@mpa.se
Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman
Redaktion: Christina Hambn, Ulrika Jonsson,
Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: tidningsredaktionen@mpa.se
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Läkemedel i användning
Tryckt version: ISSN 1101-7104
Elektronisk version: ISSN 2002-2441
Tryck: Taberg Media AB, 2016
Har du ändrat adress?
Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
2
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
INNEHÅLL
Innehåll
Nyheter och rapporter
Årsrapport för biverkningar 2015 ................................................... 4
NOAK och warfarin – biverkningsrapporter
om bristande effekt .................................................................................. 10
Uppdaterade kontraindikationer och
varningar för Primolut-Nor .................................................................. 13
Förslag om ny lag om e-cigaretter ............................................. 14
Läkemedelstexten – varför står det som det står? ........ 14
EMA granskar direktverkande antivirala
läkemedel mot hepatit C ....................................................................... 16
EMA granskar kontrastmedel som
innehåller gadolinium ............................................................................... 16
EMA rekommenderar nya säkerhetsåtgärder
för Zydelig ......................................................................................................... 17
Fokus på tillsyn av nyöppnade apotek ...................................... 17
eHälsomyndigheten tar över produktregistret
för läkemedelsinformation ................................................................... 18
Granskning bekräftar känd risk för lunginflammation
med inhalerade kortikosteroider vid KOL ............................... 18
Hur påverkar medicinska produkter
regeringens miljömål? ............................................................................. 19
Frågor till Läkemedelsverket
Livsstil och förebyggande åtgärder vid gikt ........................ 39
Klinisk bild och bilddiagnostik vid gikt ................................... 43
Behandling av akut giktanfall ........................................................... 48
Behandling av återkommande giktbesvär och tofi .......... 51
Läkemedelsmonografier
Cresemba (isavukonazol) ................................................................
Intuniv (guanfacinhydroklorid) .....................................................
Invicorp (aviptadil och fentolaminmesilat) .........................
Praxbind (idarucizumab) ..................................................................
Inledning – läkemedelsmonografier för Kalydeco
och Orkambi – två sjukdomsmodifierande
läkemedel vid cystisk fibros ..........................................................
Kalydeco (ivakaftor) ............................................................................
Orkambi (lumakaftor/ivakaftor) ..................................................
56
61
66
68
70
71
75
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar
TLV informerar .............................................................................................. 78
Frågor till Läkemedelsverket ............................................................ 20
Biverkningsblanketter
Giftinformationscentralen
Giftinformationscentralen ................................................................ 21
Läkemedelsbehandling av gikt
– Behandlingsrekommendation ................................................. 23
– Bakgrundsdokumentation .......................................................... 34
Allmän bakgrund – historia och naturalförlopp ................. 35
Uppgift om biverkningar hos djur .................................................... 81
Biverkningsrapport från sjukvården ............................................. 82
Anmälan om negativa händelser och tillbud
med medicintekniska produkter .................................................... 84
Informationsblad om patientsäkerhet för
medicintekniska produkter .................................................................. 87
Tidigare utgivna nummer
Tidigare utgivna nummer ...................................................................... 88
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016
•
3
NYHE TER OCH R APPORTER
Nyheter och rapporter
Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se,
publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.
Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.
Årsrapport för biverkningar 2015
Under år 2015 tog Läkemedelsverket emot totalt 8 086
biverkningsrapporter*. Av dessa rapporter kom 6 286
från den svenska hälso- och sjukvården, vilket innebär
en ökning med 16 % jämfört med år 2014. Resterande
1 800 biverkningsrapporter kom från konsumenter, en
ökning med 32 % jämfört med år 2014. Veterinärmedicinska biverkningar sammanfattar Läkemedelsverket i
en separat rapport som kommer att publiceras i nästa
nummer av Information från Läkemedelsverket.
till den EU-gemensamma biverkningsdatabasen EudraVigilance. Där ingår dessa rapporter som en del av underlaget i
den europeiska säkerhetsövervakningen av läkemedel. Sveriges rapporter ingår på samma sätt även i det globala biverkningsarbetet inom WHO.
Vid godkännandet av nya läkemedel är de vanligaste biverkningarna kända men kunskapen om mer ovanliga biverkningar kan vara begränsad. Det är viktigt med en effektiv biverkningsrapportering för att identifiera tidigare
okända risker hos läkemedel. När läkemedlen är godkända
tillkommer också nya patientgrupper och fler patienter
jämfört med kliniska prövningar. Vidare kan läkemedelsinteraktioner också orsaka biverkningar som tidigare varit
okända. Hälso- och sjukvården ska även rapportera misstänkta biverkningar i samband med felanvändning, yrkesexponering, förgiftningar, överdoseringar, missbruk eller
användning utanför godkänd indikation. Vid långtidsanvändning kan det också tillkomma nya biverkningar som
inte har registrerats i kliniska prövningar.
Det räcker med misstanken om en biverkning för att rapportera. Biverkningarna behöver alltså inte vara bekräftade.
Det innebär att den som rapporterar biverkningen inte behöver ha fastställt ett orsakssamband mellan läkemedlet och
den aktuella händelsen.
Läkemedelsverkets arbete med biverkningsrapporter
I Sverige infördes ett spontanrapporteringssystem för läkemedelsbiverkningar år 1965. Sedan dess har biverkningsrapporteringen visat en ökande trend och idag innehåller den
svenska biverkningsdatabasen över 150 000 rapporter (se
Figur 1). Rapporter om misstänkta biverkningar från hälsooch sjukvårdspersonal fyller en viktig funktion i det löpande
säkerhetsarbetet med godkända läkemedel och sedan 2008
ingår även biverkningsrapporter från konsumenter. De biverkningsrapporter som inkommer från hälso- och sjukvården samt från konsumenter registreras i den nationella databasen BiSi. Information om allvarliga biverkningar överförs
*Antalet avser de rapporter som innehåller tillräcklig information för att registreras som unika och valida fall i den nationella databasen.
I Läkemedelsverkets årsredovisning för 2015 redovisas 8 364 rapporter, det vill säga samtliga inkomna rapporter under året.
Figur 1. Det kumulativa antalet biverkningsrapporter årsvis från hälso- och sjukvården samt konsumenter.
Tusen rapporter
150
100
Hälso- och
sjukvården
Konsumentrapporter
50
4
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
2015
2010
2005
2000
1995
1990
1985
1980
1975
1970
1965
0
NYHE TER OCH R APPORTER
göra om det föreligger en signal om en hittills okänd biverkning. Vid sambandsbedömningen tar man exempelvis hänsyn till faktorer som tidssamband från intag av läkemedel till
misstänkt biverkning, patientens sjukdomar, dosering av läkemedel och samtidigt intag av andra läkemedel.
Enligt Läkemedelsverkets föreskrift LVFS 2012:14 ska den
som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården rapportera alla misstänkta läkemedelsbiverkningar till Läkemedelsverket. Det är särskilt viktigt att rapportera allvarliga
och/eller okända biverkningar samt biverkningar för läkemedel som är föremål för så kallad utökad övervakning. För
mer information om utökad övervakning, se www.lv.se/
utokadovervakning. Kända biverkningar ska också rapporteras eftersom Läkemedelsverket även bevakar frekvensökningar samt förändrad allvarlighetsgrad för de kända biverkningarna. Hälso- och sjukvårdsrapporter kommer från
läkare, sjuksköterskor, tandläkare och farmaceuter (även
farmaceuter inom detaljhandeln rekommenderas att rapportera biverkningar men de har inget formellt rapporteringskrav). Även konsumenter kan rapportera biverkningar.
Läkemedelsverket arbetar för att öka kunskapen om vikten av en väl fungerande biverkningsrapportering. Genom
ett samarbetsavtal med sex regionala centra lokaliserade på
Sveriges universitetssjukhus undervisas främst läkare och
sjuksköterskor om biverkningsrapporteringens betydelse
och hur den ska utföras i praktiken. I det syftet har ett utbildningsmaterial tagits fram i samarbete med regionala
centra. Materialet är främst tänkt att användas vid grundoch vidareutbildningar av hälso- och sjukvårdspersonal och
finns tillgängligt på Läkemedelsverkets webbplats.
Det finns idag två sätt att rapportera biverkningar för
både hälso- och sjukvården och konsumenter. I första hand
ska rapporteringen ske elektroniskt via Läkemedelsverkets
e-tjänst och i andra hand via pappersblanketter. Dessa
e-tjänster och blanketter finns på Läkemedelsverkets webbplats, www.lv.se. Rapportering via e-formulär uppfyller kraven för säker hantering av personuppgifter. För närvarande
rapporterar även tre kvalitetsregister till Läkemedelsverket:
Svensk Reumatologis kvalitetsregister – SRQ, MS-registret
inom Svenska neuroregistret samt Svenska Barnreumaregistret. Mer information angående SRQ finns i årsrapporten på
SRQ:s webbplats, www.srq.nu.
Läkemedelsverkets utredare granskar biverkningsrapporter systematiskt för att bedöma om det finns ett orsakssamband mellan läkemedlen och de aktuella biverkningarna.
Detta kan ske både med den enskilda rapporten i fokus eller
i en analys där flera likartade rapporter bedöms − för att av-
”I Sverige infördes ett
spontanrapporteringssystem
för läkemedelsbiverkningar
år 1965”
Utöver granskning av varje mottagen rapport genomförs
även regelbunden signaldetektion i den nationella biverkningsdatabasen för att identifiera nya biverkningar. Potentiella signaler valideras för att avgöra om det behövs åtgärder
från myndigheten för att öka patientsäkerheten. Som en del i
det europeiska samarbetet gör Läkemedelsverket även signaldetektionsarbete i EudraVigilance samt bedömer signaler
från andra länder. Validerade signaler kan sedan överlämnas
till den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté PR AC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee)
för vidare bedömning och eventuella regulatoriska åtgärder.
En välfungerande biverkningsrapportering ökar möjligheterna för att upptäcka nya säkerhetssignaler om okända
biverkningar så snabbt som möjligt (se Figur 2).
Biverkningsstatistik
Det totala antalet valida rapporter var under år 2011 cirka
5 500 och har under 2015 ökat till drygt 8 000 rapporter.
Antalet rapporter om allvarliga biverkningar har också ökat
under de senaste åren. År 2011–2015 har antalet rapporter
om allvarliga biverkningar varierat mellan cirka 2 400 och
3 900. En allvarlig biverkning är en sådan som leder till
döden, är livshotande, nödvändiggör eller förlänger sjukhusvård, leder till invalidisering, medför missbildning eller
bedöms som övrig medicinskt viktig händelse.
Figur 2. Nyttan av en välfungerande biverkningsrapportering.
Acceptabel nytta-risk
Nytta-risk
Läkemedel A
Läkemedel B
Denna period måste vara så kort som möjligt.
Bra biverkningsrapportering främjar snabb
utredning och därmed folkhälsan.
Tid
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016
•
5
NYHE TER OCH R APPORTER
Figur 3. Antal biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården och konsumenter 2011−2015.
6 000
5 000
Sjukvård, allvarliga
4 000
Sjukvård, ej allvarliga
3 000
Konsument, allvarliga
2 000
Konsument, ej allvarliga
1 000
0
2011
2012
2013
2014
2015
Figur 3 visar det totala antalet biverkningsrapporter per år
mellan 2011 och 2015 från hälso- och sjukvården och från
konsumenter, uppdelat mellan allvarliga och icke allvarliga
rapporter. Det ses en ökning i rapporteringen under 2015
både från hälso- och sjukvården och från konsumenter. En
journalgenomgång i Uppsala bidrog med 905 rapporter och
en journalgenomgång i Karlstad bidrog med 113 rapporter.
Figur 4 visar antalet biverkningsrapporter per rapportörsgrupp till Läkemedelsverket under år 2015. Konsumentrapporterna motsvarar 23 % av det totala antalet rapporter.
Sjukvårdens rapporter kom till största del från läkare och
sjuksköterskor.
Figur 5 visar ålders- och könsfördelningen för rapporter
från både hälso- och sjukvården och konsumenter. För 79
rapporter saknas uppgift om ålder eller kön och de ingår
därför inte i figuren. Det totala antalet rapporter för kvinnor
är större än det totala antalet för män. De vanligast förekommande läkemedelssubstanserna i biverkningsrapporter
från hälso- och sjukvården visas i Tabell I. Den visar också
de vanligast rapporterade biverkningarna för dessa.
Figur 4. Antal biverkningsrapporter per rapportörsgrupp till Läkemedelsverket under år 2015.
1 842
23 %
Rapportörsgrupp*
Läkare
Sjuksköterska
47
<1%
Farmaceut
392
5%
4 984
61 %
Tandläkare
Konsument
872
11 %
*Vissa rapporter har fler än en rapportör i databasen.
6
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
NYHE TER OCH R APPORTER
Figur 5. Ålders- och könsfördelning för rapporter från både hälso- och sjukvården och konsumenter.
3 000
2 000
Män
Kvinnor
1 000
0
0–17 år
18–64 år
65 år–
Det kan förekomma flera biverkningsdiagnoser i en rapport och tabellen innehåller både allvarliga och icke allvarliga biverkningar.
De tre mest rapporterade substanserna när det gäller biverkningar var de blodförtunnande läkemedlen warfarin,
rivaroxaban och apixaban. Ett fjärde blodförtunnande läkemedel, dabigatran, återfinns i tabellen på nionde plats. Det
är välkänt att den här typen av läkemedel kan orsaka blödningar i olika organ. Det fanns 150 rapporter för ACEhämmaren enalapril varav 70 stycken gällde angioödem,
vilket också är en välkänd biverkning. För vaccin mot HPV
och livmoderhalscancer fanns 128 rapporter.
De vanligast förekommande läkemedelssubstanserna i biverkningsrapporter från konsumenter visas i Tabell II. Den
visar också de vanligast rapporterade biverkningarna för
dessa läkemedel. Det kan förekomma flera biverkningsdiagnoser i en rapport och tabellen innehåller både allvarliga
och icke allvarliga biverkningar. Läkemedelsverket har tagit
emot 95 konsumentrapporter angående tabletter med levotyroxin och 91 stycken angående intrauterina inlägg med
levonorgestrel.
Tabell I. De vanligast förekommande substanserna i biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården och de
vanligaste biverkningarna i dessa rapporter.
Läkemedelssubstans (ATC-kod)*
Vanligast rapporterade biverkningar (antal)**
Antal
rapporter
Warfarin (B01AA03)
Förhöjt INR (135), näsblödning (47), hjärnblödning (46)
322
Rivaroxaban (B01AF01)
Näsblödning (20), hjärnblödning (13), mag/tarmblödning (13)
214
Apixaban (B01AF02)
Hjärnblödning (17), näsblödning (12)
150
Enalapril (C09AA02)
Angioödem (70), hosta (11)
150
Vaccin mot difteri, kikhosta, polio och stelkramp
(J07CA02)
Feber (37), erytem (33), erytem på injektionsstället (28)
131
Vaccin mot humant papillomvirus (J07BM01)
Illamående (20), yrsel (19), svimning (18)
128
Vaccin mot difteri, H. influenzae B, kikhosta, polio,
stelkramp och hepatit B (J07CA09)
Feber (23), erytem (16), gråt (10)
110
Infliximab (L04AB02)
Överkänslighet (12), dyspné (10)
108
Dabigatran (B01AE07)
Diarré (14)
83
Metylfenidat (N06BA04)
Problem vid generikautbyte (33), läkemedel utan effekt (17)
78
*Tabellen visar de mest rapporterade substanserna enligt ATC-kod.
**Tabellen visar de tre vanligast förekommande biverkningarna. Biverkningar med färre än tio rapporterade fall visas inte i tabellen.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016
•
7
NYHE TER OCH R APPORTER
Tabell II. De vanligast förekommande substanserna i biverkningsrapporter från konsumenter och de vanligaste
biverkningarna i dessa rapporter.
Läkemedelssubstans (ATC-kod)*
Vanligast rapporterade biverkningar (antal)**
Antal
rapporter
Levotyroxin (H03AA01)
Trötthet (42), läkemedel utan effekt (29), viktuppgång (25)
95
Levonorgestrel (intrauterint inlägg) (G02BA03)
Akne (17), nedstämdhet (12), humörsvängningar (11),
viktökning (11)
91
Sertralin (N06AB06)
Problem vid generikautbyte (6), illamående (5)
29
Omeprazol (A02BC01)
Diarré (6), buksmärta (5)
28
Flukloxacillin (J01CF05)
Diarré (7), buksmärta (6), yrsel (6)
26
Vortioxetin (N06AX26)
Illamående (15)
25
Atorvastatin (C10AA05)
Myalgi (10), illamående (6), klåda (5)
24
Fenoximetylpenicillin (J01CE02)
Diarré (5)
24
Venlafaxin (N06AX16)
Utsättningssymtom (5)
24
*Tabellen visar de mest rapporterade substanserna enligt ATC-kod.
**Tabellen visar de tre vanligast förekommande biverkningarna. Biverkningar med färre än fem rapporterade fall visas inte i tabellen.
Tabell III. De vanligast förekommande substanserna i biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården för barn
yngre än 18 år och de vanligaste biverkningarna i dessa rapporter.
Läkemedelssubstans (ATC-kod)*
Vanligast rapporterade biverkningar (antal)**
Antal
rapporter
Vaccin mot difteri, kikhosta, polio och stelkramp
(J07CA02)
Feber (37), erytem (33), erytem på injektionsstället (28)
130
Vaccin mot humant papillomvirus (J07BM01)
Illamående (19), svimning (18), yrsel (17)
114
Vaccin mot difteri, H. influenzae B, kikhosta, polio,
stelkramp och hepatit B (J07CA09)
Feber (23), erytem (16), gråt (10)
110
Vaccin mot mässling, påssjuka och röda hund
(J07BD52)
Feber (18), hudutslag (12), urtikaria (8)
57
Vaccin mot pneumokockinfektioner (J07AL02)
Feber (13), erytem (8), urtikaria (6)
55
Vaccin mot difteri, H. influenzae B, kikhosta, polio och
stelkramp (J07CA06)
Feber (17), erytem (8), erytem på injektionsstället (8),
svullnad på injektionsstället (8)
41
Vaccin mot pneumokocker och H. influenzae (J07AL52)
Feber (10), erytem (5)
40
Botulinumtoxin (M03AX01)
Muskelsvaghet (13), trötthet (12), blåmärke på injektionsstället (11)
37
Vaccin mot rotavirus (J07BH02)
Diarré (8), hematochezi (8), kräkningar (8)
35
Metylfenidat (N06BA04)
Problem vid generikautbyte (14), läkemedel utan effekt (6)
28
*Tabellen visar de mest rapporterade substanserna enligt ATC-kod.
**Tabellen visar de tre vanligast förekommande biverkningarna. Biverkningar med färre än fem rapporterade fall visas inte i tabellen.
8
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
NYHE TER OCH R APPORTER
Biverkningsstatistik – barn
Under året har Läkemedelsverket tagit emot 6 286 biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården, varav 790 rapporter
gällde barn yngre än 18 år.
Tabell III visar de mest rapporterade läkemedelssubstanserna för barn från hälso- och sjukvården samt de vanligast
rapporterade biverkningarna för dessa substanser. Förutom
vacciner som dominerar rapporteringen ses botulinumtoxin
och metylfenidat. Dessutom tog Läkemedelsverket emot
elva biverkningsrapporter efter vaccination mot fästingburen encefalit (TBE), varav fem rapporter gällde feber, samt
sex rapporter från 2009 års Pandemrix-vaccination som
gällde narkolepsi.
Under 2015 tog Läkemedelsverket emot 157 konsumentrapporter angående barn. De flesta rapporterna avsåg vitamin D-droppar i olja (20 stycken varav 17 rapporter med
magsmärta som den vanligaste biverkningen) och vaccin
mot humant papillomvirus (15 stycken varav åtta rapporter
med svimning som den vanligaste biverkningen).
Utvalda säkerhetsfrågor
Här följer ett urval av händelser under 2015 med olika typer
av säkerhetsfrågor som lett till utredningar och regulatoriska
åtgärder. För de beskrivna säkerhetsfrågorna har svenska biverkningsrapporter varit en del av ett större underlag vid
utredningen. Alla årets nyheter och pressmeddelanden finns
i nyhetsarkivet på Läkemedelsverkets webbplats www.lv.se/
nyheter.
Receptfria tabletter med paracetamol får inte längre säljas
på andra försäljningsställen än apotek. Beslutet gäller från
den första november 2015 och berör enbart tabletter som är
avsedda att sväljas hela. Paracetamol i till exempel flytande
form och som brustabletter berörs inte. Bakgrunden till
beslutet var en ökning av antalet samtal till Giftinformationscentralen om förgiftningar, där tillgänglighet till paracetamoltabletter som kan sväljas hela bedömdes vara en
riskfaktor. Antalet biverkningsrapporter med förgiftningar
av paracetamol kommer att följas fortsättningsvis.
Under år 2015 har den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA slutfört sin granskning av ett eventuellt samband
mellan HPV-vaccinerna och sjukdomstillstånden CRPS
(komplext regionalt smärtsyndrom) och POTS (posturalt
ortostatiskt takykardiskt syndrom). EMA:s vetenskapliga
kommitté CHMP (Committee for Medicinal Products for
Human Use) har bekräftat PR AC:s (EMA:s kommitté för
läkemedelssäkerhet) slutsats att tillgängliga data inte stöder
ett orsakssamband mellan vaccinerna och CRPS eller POTS
som biverkning.
Osteonekros (svårläkt sår med exponerat ben) i hörselgången har identifierats under året som en mycket sällsynt
biverkning vid bisfosfonatbehandling (< 1/10 000). PR AC
har gått igenom tillgängliga data, biverkningsrapporter och
publicerad litteratur rörande risken för osteonekros i hörselgången. Det är viktigt med en noggrann inspektion av yttre
hörselgången hos bisfosfonatbehandlade patienter med långdragna öronbesvär. Osteonekros i käken är en sedan tidigare
välkänd och sällsynt biverkning vid behandling med bisfosfonater.
PR AC har under året även granskat SGLT2-hämmare*,
en klass av läkemedel mot typ 2-diabetes, och gett rekommendationer för att minimera risken för diabetesketoacidos
vid behandling med dessa läkemedel. Diabetesketoacidos är
en allvarlig komplikation vid diabetes. Sällsynta fall av detta
tillstånd, inkluderande livshotande fall, har uppkommit hos
patienter som använder SGLT2-hämmare och ett antal av
dessa fall har varit atypiska så till vida att patienterna haft
lägre blodsockernivåer än förväntat. En atypisk symtombild
vid diabetesketoacidos kan försena diagnos och behandling.
Sjukvårdspersonal bör därför överväga diagnosen diabetesketoacidos hos patienter med symtom förenliga med detta
tillstånd även om blodsockernivåerna inte är så höga som
förväntat.
Under året har PR AC utfärdat rekommendationer avseende ett antal signaler som identifierats från biverkningsrapporter. Som exempel kan nämnas anakinra och trombocytopeni, vilket är en signal från biverkningsrapporteringen som
har lett till uppdatering av produktinformationen. Mer information finns på EMA:s webbplats www.ema.europa.eu.
Tolkning av statistiken över
biverkningsrapporteringen
När det gäller bedömning av sambandet mellan läkemedlet
och misstänkt biverkning kan en slutsats i de flesta fall dras
först efter att man har analyserat andra liknande rapporter.
Hänsyn behöver också tas till resultaten från andra källor
såsom kliniska studier och andra vetenskapliga undersökningar. Dessutom är sambandsbedömningen dynamisk och
kan förändras med tiden om det tillkommer ny information.
*Följande SGLT2-hämmare är för närvarande godkända i Sverige: Forxiga (dapagliflozin), Invokana (kanagliflozin), Jardiance (empagliflozin),
Synjardy (empagliflozin/metformin), Vokanamet (kanagliflozin/metformin) och Xigduo (dapagliflozin/metformin)
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016
•
9
NYHE TER OCH R APPORTER
Antalet biverkningsrapporter kan påverkas av hur stor läkemedelsförbrukningen är i befolkningen, men också av rapportering via till exempel kvalitetsregister. Ett stort antal
biverkningsrapporter behöver därför inte betyda att det aktuella läkemedlet är mindre säkert jämfört med ett läkemedel med färre biverkningsrapporter. Den enskilda biverkningsrapporten ska ses som en av flera pusselbitar av många
olika faktorer vid övervakning av läkemedelssäkerheten.
Sammanfattning
•
Biverkningsrapporteringen från den svenska hälso- och
sjukvården samt från konsumenter/patienter är en viktig del i det EU-gemensamma underlaget för uppföljning av godkända läkemedels säkerhet.
Biverkningsrapporterna är ett viktigt verktyg för att
identifiera tidigare okända potentiella risker med läkemedel.
•
•
•
•
•
De svenska biverkningsrapporterna i den europeiska
databasen EudraVigilance har under 2015, tillsammans med övriga rapporter, bidragit till upptäckt av
signaler med åtföljande regulatoriska säkerhetsåtgärder.
Under 2015 sågs en ökning i rapporteringen av biverkningar från både hälso- och sjukvården och konsumenter/
patienter.
Fördelningen av rapportörstyp samt ålder och kön i biverkningsrapporterna följer samma mönster som under
de senaste årens rapportering.
De vanligast rapporterade biverkningarna under 2015
bekräftar sedan tidigare kända biverkningsprofiler för
de berörda läkemedlen.
NOAK och warfarin – biverkningsrapporter
om bristande effekt
I denna sammanställning redovisar Läkemedelsverket
inkomna biverkningsrapporter som beskriver bristande
effekt för nya orala antikoagulantia (NOAK) och warfarin under perioden 2011–2015.
Läkemedelsverket (LV) har ur den svenska biverkningsdatabasen tagit fram rapporter för NOAK och
warfarin där rapportören misstänkt bristande effekt.
Det gäller framför allt rapporter där patienter trots behandling med antikoagulantia insjuknat i tromboembolisk sjukdom. Majoriteten av rapporterna rör patienter
som behandlats på grund av förmaksflimmer. Bland
patienterna med förmaksflimmer återfinns några som
elkonverterats och ett fåtal med klaffvitier. Tre rapporter rör patienter där indikationen varit profylax efter
klaffoperation. Ett mindre antal rapporter handlar om
patienter som behandlats profylaktiskt efter knä-/höftplastikoperationer och patienter som behandlats för
djup ventrombos (DVT) och lungemboli.
Bakgrund
Drygt 30 000 svenskar insjuknar i stroke varje år, varav 85 %
drabbas av en hjärninfarkt. Ytterligare 10 000 patienter insjuknar i TIA (1).
Minst 3 % av den vuxna befolkningen beräknas ha förmaksflimmer och prevalensen ökar med stigande ålder till
10–15 % hos dem som är 75 år och äldre (2). Enligt Riksstroke hade 20 % av patienterna under 80 år och 44 % av
patienterna 80 år och äldre förmaksflimmer när de insjuknade i hjärninfarkt (3). Det är därför viktigt att denna patientgrupp får adekvat profylaktisk behandling med anti-
10
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
koagulantia. Socialstyrelsen har som mål att ≥ 80 % av
patienterna med icke-valvulärt förmaksflimmer och riskfaktorer för stroke ska ha behandling med antikoagulantia (4).
Behandling med antikoagulantia är alltid förenad med
ökad risk för blödningar. LV har i en tidigare sammanställning, publicerad i Information från Läkemedelsverket nr
1:2016 (5), beskrivit biverkningsrapporteringen för warfarin
och NOAK gällande allvarliga blödningar. Att behandlingen uppnår tillräcklig klinisk effekt och förebygger
tromboembolier är också viktigt, och LV har därför valt att
presentera även de rapporter vi fått angående bristande
effekt för NOAK och warfarin.
”Att behandlingen uppnår
tillräcklig klinisk effekt
är viktigt”
De NOAK som för närvarande används i Sverige innefattar
dabigatran (Pradaxa), rivaroxaban (Xarelto) samt apixaban
(Eliquis). Warfarin har samma indikationer som NOAK,
men används även som profylax hos patienter med klaffproteser och signifikant klaffsjukdom som mitralisstenos.
Både användning och biverkningsrapportering har ökat
för NOAK de senaste åren (5). Detta gäller inte minst rivaroxaban och apixaban under 2014–2015 (Tabell I). Parallellt
med introduktionen av NOAK har underbehandling av
förmaksflimmer med antikoagulantia uppmärksammats.
Både i lokala rekommendationer och i Socialstyrelsens före-
NYHE TER OCH R APPORTER
Tabell I. Försäljningsstatistik för warfarin och NOAK.
2011
2012
2013
2014
2015
B01AA03 – warfarin
3 660
4 012
4 206
4 165
3 857
B01AE07 – dabigatran
18
125
280
424
490
B01AF01 – rivaroxaban
4
17
304
890
1 636
0,02
39
531
1 857
B01AF02 – apixaban
Definierad daglig dygnsdos per tusen invånare (DDD/TIN) för warfarin och NOAK år 2011–2015. Försäljningsstatistik från eHälsomyndigheten
2016-01-10.
skrifter har man poängterat problemet. Trots att en stor
grupp patienter idag behandlas med NOAK har antalet patienter som behandlas med warfarin inte minskat utan snarare ökat något mellan 2011 och 2015.
Sökning i svenska biverkningsdatabasen
För att säkerställa att alla biverkningsrapporter som beskriver
otillräcklig effekt identifieras, har LV gått igenom samtliga
rapporterade biverkningsdiagnoser (se Faktaruta 1) för
NOAK och warfarin som skickats in under åren 2011–2015.
Av dessa biverkningsdiagnoser har LV sedan selekterat fram
dem som skulle kunna vara förenliga med bristande effekt av
behandlingen (exempelvis trombos, stroke, förlamning).
Slutligen har LV sorterat bort rapporter som innehållit för
lite information för att kunna bedömas (inklusive rapporter
där aktuellt PK saknas vid warfarinbehandling).
Faktaruta 1. Rapporterade biverkningstermer
översatta till MedDRA (Medical Dictionary for
Regulatory Activities) PT (Preferred Term).
Cardiac arrest; Myocardial infarction; Adverse event;
Drug ineffective; Drug interaction; Drug therapeutic
incompatibility; International normalised ratio abnormal;
International normalised ratio decreased; Prothrombin
level abnormal; Cerebral artery embolism; Cerebral
infarction; Cerebrovascular accident; Haemorrhagic
cerebral infarction; Splenic infarction; Coronary artery
embolism; Food interaction; Embolic stroke; Pulmonary embolism; Circulatory collapse; Deep vein thrombosis; Venous thrombosis limb; Antiphospholipid syndrome; Retinal vein occlusion; Product substitution issue;
Laboratory test abnormal; Transient ischaemic attack;
Renal infarct; Embolism; Extremity necrosis; Peripheral
ischaemia; Thrombosis; Acute myocardial infarction;
Drug effect incomplete; Sudden cardiac death; Incorrect
dose administered; Coagulation test abnormal; Ischaemic stroke; Embolism arterial
Resultat
Läkemedelsverket har under åren 2011–2015 mottagit 132
biverkningsrapporter med symtom-/diagnoskoder tydande
på bristande effekt för NOAK och warfarin. Av dessa var sju
konsumentrapporter. Efter bedömning återstod totalt 63
rapporter med tillfredsställande information för att indikera
bristande effekt, varav 2 stycken för warfarin, 24 stycken för
dabigatran, 18 stycken för rivaroxaban och 19 stycken för
apixaban.
För warfarin har dessutom ett antal rapporter (n = 13)
handlat om misstänkta läkemedelsinteraktioner. Fem av
dessa beskriver patienter som har fått ett sänkt PK (INR),
< 2, vilket rapportörerna misstänkt bero på interaktion med
annat läkemedel. En av de fem patienterna hade ett PK (INR)
< 1,5 och insjuknade i både DVT och lungemboli. Övriga
fyra var asymtomatiska.
Fallen är en påminnelse om vikten av att notera att läkemedelsinteraktioner kan påverka den kliniska effekten av läkemedel, speciellt dem med smalt terapeutiskt intervall. Warfarinbehandlade patienter kan behöva följas upp med tätare PK
(INR)-kontroller vid nyinsättning av läkemedel då warfarin
har en känd och omfattande interaktionsproblematik.
Orsak till behandling med warfarin eller NOAK
Majoriteten av rapporterna med bristande effekt handlar om
patienter som behandlas med antikoagulantia som primär
eller sekundär profylax vid förmaksflimmer (Tabell II).
I övrigt finns mindre grupper med patienter som fått antikoagulantia efter knä- respektive höftplastikoperationer,
efter operation med mekanisk/biologisk klaffprotes och patienter som behandlats för DVT och lungemboli. Inom
gruppen med förmaksflimmer kan vi urskilja två undergrupper, dels patienter med klaffvitier och dels patienter inför elkonvertering.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
11
NYHE TER OCH R APPORTER
Tabell II. Indikation för behandling med warfarin, dabigatran, rivaroxaban och apixaban och antal biverkningsrapporter gällande bristande effekt.
Indikation för behandling
Warfarin
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Förmaksflimmer
2
13
4
8
Förmaksflimmer och klaffvitier
0
0
2*
1
Förmaksflimmer och elkonvertering
0
8
1
1
Mekanisk/biologisk klaffprotes
0
1
1
1
Knä/höftplastik
0
1
3
7
DVT
0
1
7
0
Lungemboli
0
0
0
1
Summa
2
24
18
19
*En av de två rapporterna beskriver en patient med förmaksflimmer och klaffvitier som dessutom elkonverterats.
Beskrivning av identifierade patienter
Profylax i samband med förmaksflimmer
Totalt 27 rapporter beskriver patienter med förmaksflimmer
utan klaffvitier där rapportören misstänkt bristande läkemedelseffekt som orsak till tromboembolisk sjukdom. Majoriteten av patienterna insjuknade i cerebral infarkt eller TIA.
En patient fick mjältinfarkt och en patient fick emboli i ett ben.
Tre rapporter beskriver patienter med valvulärt förmaksflimmer. Två av patienterna hade mitralisstenos och de fick
lillhjärnsinfarkt respektive njurinfarkt (en vecka efter elkonvertering). Den tredje patienten hade mitralisinsufficiens och
fick en mjältinfarkt.
Profylax i samband med förmaksflimmer
och elkonvertering
Totalt elva rapporter beskriver patienter som fått antikoagulantiaprofylax inför elkonvertering med någon av de tre
NOAK (varav åtta gällde dabigatran). En av patienterna
hade även mitralisstenos. (Vi har i denna sammanställning
valt att kategorisera den patienten till gruppen med förmaksflimmer och klaffvitier i Tabell II). Sex av elva rapporter
beskriver patienter som insjuknade i cerebral infarkt. Tre
stycken fick TIA och två stycken fick vardera njurinfarkt och
emboli i ett ben. Enligt rapporterade tidssamband insjuknade patienterna inom 1–7 dagar efter elkonverteringen,
varav majoriteten (n = 8) inom två dagar. En patient insjuknade först efter 17 dagar.
Profylax efter operation med mekanisk/
biologisk klaffprotes
Apixaban och dabigatran har vardera en rapport gällande
emboliprofylax efter klaffoperation (biologisk klaff respektive mekanisk klaff) som orsak till behandling. I dessa fall
hade patienterna själva uttryckt önskemål om att byta till
NOAK. Båda patienterna drabbades av cerebral infarkt. En
patient som opererats med en biologisk klaff hade även förmaksflimmer och antikoagulantiabehandlades med rivaroxaban. Patienten insjuknade senare i TIA.
12
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
Profylax i samband med knä- respektive
höftplastikoperation
Elva rapporter, varav sju stycken gällde apixaban, handlar
om terapisvikt vid profylaktisk antikoagulantiabehandling
med NOAK efter knä- (n = 8) respektive höftplastikoperation (n = 3). Majoriteten (n = 8) drabbades av lungemboli
och de övriga fick en DVT. De flesta patienterna, åtta av elva,
insjuknade inom två dagar efter insättning av behandlingen.
För apixaban insjuknade alla patienterna inom 2,5 dagars
behandling men majoriteten (n = 5) insjuknade redan inom
ett dygn (det vill säga inom två dygn efter operationen).
Behandling av DVT och lungemboli
Totalt nio rapporter beskriver patienter som behandlats för
en DVT (n = 8) eller lungemboli (varav sju rapporter gällde
rivaroxaban). Fem av patienterna med DVT har insjuknat i
en ny DVT under pågående behandling, två stycken i cerebral infarkt och en fick progrediering av tidigare trombos.
Patienten med lungemboli fick en cerebral infarkt. Sex av
patienterna hade tidigare anamnes på DVT eller lungemboli och fyra patienter hade även anamnes på tidigare eller
nuvarande malignitet. Tre patienter med recidiverande DVT
hade innan insjuknandet efter egen begäran bytt behandling
från dalteparin alternativt warfarin till NOAK.
Regionala skillnader i biverkningsrapporteringen
Rapporteringen skiljer sig åt när det gäller olika sjukhus, typ
av läkemedel och vilken biverkning som rapporteras. Exempelvis har majoriteten av rapporterna för dabigatran och
hälften av rapporterna för apixaban om bristande effekt vid
behandling av förmaksflimmer kommit från ett enda sjukhus.
Diskussion
Läkemedelsbiverkningar som rapporteras utgör endast en
liten utvald del av alla läkemedelsbiverkningar som uppstår i
hälso- och sjukvården och mörkertalet är stort. I denna sam-
NYHE TER OCH R APPORTER
manställning ser vi bland annat att rapporteringen skiljer sig
åt mellan olika landsting och sjukhus liksom att man har
olika behandlingsriktlinjer och vårdprogram som påverkar
förskrivningen. Läkemedelsverket vill med denna sammanställning visa att det är lika viktigt att rapportera när man
misstänker att en patient skadats på grund av att ett läkemedel saknat önskad effekt som att rapportera när man har god
effekt men fått misstänkta biverkningar av behandlingen.
Numera anses NOAK vara ett fullgott alternativ till
warfarin som profylaktisk antikoagulantia inför elkonvertering (4). De rapporter som finns angående bristande effekt
domineras av dabigatran (åtta av elva rapporter). Majoriteten
har insjuknat i cerebral infarkt inom de första två dygnen
efter elkonverteringen. När det gäller NOAK är god följsamhet till läkemedelsbehandlingen extra viktig eftersom
man rutinmässigt inte mäter läkemedelseffekten inför elkonvertering.
I samband med knä- och höftplastikoperationer ger man
profylaktisk antikoagulantiabehandling för att undvika tromboembolisk sjukdom. De tre NOAK har olika behandlingsriktlinjer avseende när den första dosen av läkemedlet ska
sättas in. För apixaban är riktlinjen dosering två gånger
dagligen med första dos inom 12–24 timmar efter operation,
rivaroxaban doseras en gång dagligen och första dos ges
inom 6–10 timmar, och dabigatran doseras en gång dagligen med första dos inom 1–4 timmar efter operation.
Apixaban har högst antal rapporter om bristande effekt och
fem av sju rapporter anger ett insjuknande i tromboembolisk
sjukdom redan inom två dygn efter operationen.
Sex rapporter utgörs av patienter som har klaffvitier i
anamnesen. Patienter med förmaksflimmer och mekanisk
hjärtklaff eller måttlig till svår mitralisstenos bör behandlas
med warfarin i första hand (2,6).
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Läkemedelsboken. 2016-03-21. www.lakemedelsboken.se
Jämförande värdering av nya orala antikoagulantia (NOAK) vid förmaksflimmer. Publicerat 2016-02-09. www.janusinfo.se
Stroke och TIA. Riksstrokes årsrapport 2014. www.riksstroke.org
Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård. Socialstyrelsen; 2015. www.
socialstyrelsen.se/nationellariktlinjerhjartsjukvard/
NOAK och warfarin – rapporterade biverkningar 2011–2015. Information från Läkemedelsverket. 2016;27(1):4–7.
Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. Updated European
Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin
K antagonist antikoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2015;17(10):1467–507.
Uppdaterade kontraindikationer och varningar
för Primolut-Nor
Läkemedelsverket vill uppmärksamma förskrivare på att
Primolut-Nor, som innehåller noretisteronacetat (NETA),
i sina läkemedelstexter (produktresumé, bipacksedel
och FASS-text) numera anges ha samma riskprofil som
kombinerade p-piller beträffande risken för venös
tromboembolism (VTE) respektive arteriell tromboembolism (ATE). Primolut-Nor har inte tidigare haft
dessa varningstexter.
alternativa produkter bör förskrivas till kvinnor med riskfaktorer. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera
misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lv.se/
Varningarna baseras på att NETA till viss del metaboliseras
till etinylöstradiol (EE). Omvandlingen beräknas motsvara
en ekvivalent dos av 4–6 mikrogram EE per 1 mg oralt administrerat NETA. Det skulle betyda att mängden EE, för de
flesta indikationer, blir relativt hög beräknat utifrån de doser
som ges av Primolut-Nor. Hur risken påverkas av om Primolut-Nor ges intermittent eller kontinuerligt är inte känt och
det saknas epidemiologiska studier som kan belysa risken.
Endast ett fåtal rapporter har inkommit till Läkemedelsverket om ventromboser och lungembolier under behandling med Primolut-Nor. Det kan antingen tyda på att risken
trots allt är relativt låg eller att tromboembolisjukdom inte
rapporterats, då den inte uppfattats som en biverkan. Eftersom det finns en möjlig risk bör de allmänna varningar som
finns för användning av kombinerade hormonella preventivmedel också beaktas vid behandling med Primolut-Nor och
2.
rapportera.
Referenser
1.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Dinger JC. The risk of venous thromboembolism in OC users: time
patterns after initiation of treatment. Pharmacoepidemiology and
Drug Safety. 2010;19:S1-S347 (S507).
Brogden RN, Speight TM, Avery GS. Progestagen-only oral contaceptives: A preliminary report of the action and clinical use of norgestrel and norethisterone. Drugs. 1973;6(3):169–81.
Kuhnz W, Heuner A, Hümpel M, et al. In vivo conversion of norethisterone and norethisterone acetate to ethinyl estradiol in postmenopausal women. Contraception. 1997;56:379–85.
Klehr-Bathmann I, Kuhl H. Formation of ethinylestradiol in postmenopausal women during continuous treatment with a combination of estradiol, estriol and norethisterone acetate. Maturitas. 1995;21:245–50.
Reed MJ, Ross MS, Lai LD, et al. In vivo conversion of norethisterone
to ethynyloestradiol in perimenopausal women. J Steroid Biochem
Molec Biol. 1990;37:301–3.
Urabe M, et al. Aromatization of norethindrone to ethinylestradiol in
human adult liver. Steroids. 1987;50:4–6.
Kuhl H, Wiegratz I. Can 19-nortestosterone derivatives be aromatized in the liver of adult humans? Are there clinical implications?
Climacteric. 2007;10:347–53.
Chu MC, et al. Formation of ethinyl estradiol in women during treatment with norethindrone acetate. J Clin Endocrinol & Metab.
2007;92(6):2205–7.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
13
NYHE TER OCH R APPORTER
Förslag om ny lag om e-cigaretter
Tobaksdirektivsutredningen lämnade den 1 mars ett
förslag till regeringen om hur tobaksproduktsdirektivets bestämmelser om elektroniska cigaretter (e-cigaretter) kan genomföras i Sverige. Man föreslår bland annat
en ny lag om e-cigaretter och att denna ska träda i kraft
i höst. Lagen inkluderar bland annat regler om produkternas innehåll och utformning. Man föreslår också
liknande regler som för tobak vad gäller till exempel
18-årsgräns för inköp och hur produkterna får marknadsföras.
E-cigaretter är produkter som används för att konsumera
nikotinånga via ett munstycke. Produkten innehåller eller
laddas med vätskor som innehåller nikotin och med hjälp av
energi från ett batteri förångas vätskan. Det finns också nikotinfria vätskor, men de omfattas inte av den föreslagna
lagen.
”E-cigaretter har funnits på
den europeiska marknaden i
ungefär tio år”
E-cigaretter har funnits på den europeiska marknaden i ungefär tio år och användningen ökar samtidigt som den vetenskapliga kunskapen om produkterna ännu är bristande.
Det finns olika syn på om e-cigaretter på ett effektivt sätt
kan hjälpa människor att sluta använda tobak. Det finns
också farhågor om att unga som tidigare inte använt nikotin
kan komma att använda e-cigaretter och fastna i ett nikotinberoende. Tobaksdirektivsutredningen föreslår därför att
säljare av e-cigaretter ska bli skyldiga att rapportera försäljning och hur konsumtionsmönstret ser ut till Folkhälsomyndigheten. Myndigheten har sedan en skyldighet att
övervaka marknadsutvecklingen.
Faktaruta 1. Förgiftningsrisker – e-cigaretter.
Den nikotinhaltiga vätska som används i e-cigaretter kan
orsaka förgiftningar om till exempel ett barn av misstag
dricker av en påfyllnadsvätska eller då vuxna dricker
vätskan i självskadande syfte. I Sverige finns bara ett fåtal
kända allvarliga förgiftningstillbud, då till följd av att
vuxna druckit e-cigarettvätska med nikotin i suicidsyfte.
I litteraturen finns dock dödsfall rapporterat.
Vid lindrig förgiftning med e-cigarettvätska med
nikotin ses ofta illamående, kräkningar, takykardi och
yrsel. Vid allvarliga tillbud tillkommer symtom som
bröstsmärta, hypotension, hjärtsvikt och kramper. Vid
dermal exponering ses främst övergående hudirritation
(stora mängder kan teoretiskt ge systemisk påverkan).
Vätskan är irriterande för ögonen.
Giftinformationscentralen har under åren 2013–2015
fått cirka 50–60 frågor per år om förgiftningstillbud
med e-cigaretter och/eller påfyllnadsvätskor till e-cigaretter. Frågorna har främst rört vuxna som fått vätska i
munnen av misstag eller som druckit den i självskadesyfte. Cirka en fjärdedel av frågorna har gällt olyckstillbud då barn smakat på e-cigarettvätska. Även frågor om
symtom efter inhalation på grund av intensiv användning av e-cigaretten förekommer.
Läkemedelsverket förbjöd 2013 ett företag att sälja e-cigaretter med nikotin med motiveringen att produkterna var
läkemedel men inte godkända som det. Nikotin ingår i
godkända läkemedel som används för rökavvänjning och
ingen annan lagstiftning än läkemedelslagen har fram tills
nu varit aktuell. Förvaltningsrätt och kammarrätt delade
Läkemedelsverkets uppfattning, men i februari meddelade
Högsta förvaltningsdomstolen en dom som innebar att ecigaretter inte ses som läkemedel om företag inte själva väljer
att marknadsföra produkterna med medicinska påståenden.
Läkemedelstexten – varför står det som det står?
Läkemedelsverket får då och då förfrågningar från allmänhet och profession angående detaljer i FASS-texten
eller innehållet i en produktresumé eller bipacksedel.
Frågorna kan uppkomma i samband med till exempel
nya behandlingsrekommendationer eller varningstexter
(1). Bakgrunden till förändringar i texternas innehåll är
oklar för frågeställaren. Man kan uppleva att informationen skapar osäkerhet i rådgivningssituationen, rädsla
hos patienten som inte vågar använda läkemedlet och
trovärdighetsproblem mellan vårdgivare och patient.
14
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
Läkemedelstexten bygger
på godkännandet
Idag är godkännande av nya läkemedel oftast en europeisk
angelägenhet baserat på ett gemensamt beslut fattat av alla
eller flera EU-länder (2). Om läkemedlet godkänns via den
EU-gemensamma proceduren är innehållet i både produktresumé, bipacksedel och märkning identisk i berörda länder.
Produktresumén är det officiella dokument som beskriver
ett läkemedels egenskaper och villkoren för marknadsföring.
Produktresumén återfinns på Läkemedelsverkets webbplats
NYHE TER OCH R APPORTER
www.lv.se eller, för centralt godkända produkter, på den
europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats www.ema.
europa.eu. En produktbeskrivning baserad på produktresumén finns också på www.fass.se.
EU-samarbetet styrs av EU-lagstiftningen (3,4). De
grundläggande kraven för godkännande av nya läkemedel
utgår från EU-direktiv 83/2001. Detta kräver att den som
ansöker om godkännande för ett nytt läkemedel visar att
nytta/risk-förhållandet är positivt för den patientgrupp som
definieras av indikationen.
”MAH äger produktresumén
och initierar ändringar när
nya data tillkommit”
En ansökan om godkännande av ett nytt läkemedel innehåller vetenskaplig dokumentation inom farmaceutisk kvalitet,
preklinisk farmakologi och toxikologi samt klinik.
Marknadsföring av läkemedlet utanför godkänd indikation är inte tillåten.
Produktresumén kan kallas en överenskommelse mellan
läkemedelsföretaget (marketing authorisation holder, MAH)
och myndighet om hur läkemedlet ska användas, vilka varningar som krävs för läkemedlet och vilka påståenden som
kan göras om läkemedlet. Den första versionen av produktresumén fastställs vid första godkännandet av produkten.
Produktresuméerna för nu godkända läkemedel i Sverige har
kommit till under en lång tidsperiod och speglar både vetenskaplig utveckling, olika krav och syn på data över tid och
olika behandlingstraditioner.
Läkemedelsföretaget (MAH) har ansvar för utvecklingen
av sin produkt och informationen i produktresumén baseras
på de data som MAH tagit fram. MAH ”äger” produktresumén och initierar ändringar när nya data tillkommit. MAH
får inte göra ändringar i produktresumén utan granskning
av myndighet (en så kallad ändringsansökan). Läkemedelsmyndighet kan kräva en ändring av produktresumén vid säkerhetssignal.
När läkemedel godkänns för användning genom olika
procedurer, exempelvis nationellt eller centralt inom EU,
kan skillnader förekomma i till exempel produktresuméer
om dessa inte har harmoniserats. Vissa äldre läkemedel har
godkänts i Sverige efter inträdet i EU baserat på äldre godkännanden och produktresuméer utfärdade i andra länder.
I sådana fall av ”ömsesidigt erkännande” av ett annat lands
godkännande kan nya data inte krävas.
Säkerhetskrav
Riktlinjer utfärdade av ICH (International Conference of
Harmonisation) och CHMP (Committee for Medicinal Products for Human use) ger allmänna råd om hur många patienter som bör ha studerats inför ett eventuellt godkännande. Det fordras dock alltid i det enskilda fallet en
kvalificerad bedömning av säkerhetsprofilen där värdering av
prekliniska fynd, farmakologiska effekter och tidigare förvärvad kunskap om läkemedelsgruppen måste vägas in.
För att ytterligare karakterisera och hantera säkerhetsprofilen fordras en riskhanteringsplan (risk management plan,
RMP) som ska beskriva hur uppföljning avseende kända eller
befarade biverkningar ska kunna ske efter marknadsintroduktionen. Denna plan kan innehålla krav på specifika studier (post-authorisation safety studies, PASS), uppföljning via
register och så kallade riskminimeringsåtgärder. Exempel på
sådana åtgärder är specifika rekommendationer i produktinformationen, krav på utbildningsmaterial och i enstaka fall
alert cards att utrusta patienten med. För att man i denna
fortlöpande värdering också ska väga in nya effektdata kan
numera även krav på effektstudier efter godkännandet inkluderas i RMP.
Vilka möjligheter har professionen
att påverka läkemedelstexten?
Kunskap om ett läkemedel genereras under hela dess livscykel. Läkemedel behöver därför följas kontinuerligt. Detta
ställer också krav på förskrivare (och patient) att vara uppmärksam vid användandet av nya läkemedel och att rapportera problem, till exempel genom biverkningsrapportering
på www.lv.se/rapportera. Vissa läkemedel är föremål för
utökad övervakning och markeras med en triangel som
uppmanar förskrivare och patienter till särskild observans.
Detta beror på att det finns mindre information tillgänglig
om läkemedlet i jämförelse med andra läkemedel, på grund
av att det till exempel är nytt på marknaden eller att informationen om användning under längre tid är begränsad.
Idag finns en ökad medvetenhet om att det vid godkännandet inte finns fullständig information om ovanliga biverkningar eller biverkningar som uppträder efter lång tids
behandling. Periodisk säkerhetsuppföljning kan ge en signal
till MAH om att rekommendationerna för läkemedlet behöver ändras.
Signalspaning på myndigheterna kan leda till en myndighetsinitierad ändring. För produkter godkända i flera EUländer, med harmoniserade produktresuméer, måste en sådan
ändring göras på EU-nivå.
Biverkningsrapportering men även effekt- och säkerhetsresultat från prövningar utförda efter godkännandet följs
upp av MAH och rapporteras till relevant myndighet med
regelbundna intervall.
Slutligen kan det konstateras att det finns ett behov av att
förbättra systemen för att föra ut nytillkommen information
till sjukvården.
Referenser
1.
2.
3.
4.
Editorial: Why the product labeling for low-dose vaginal estrogen
should be changed. Menopause: The Journal of North American Menopause Society. 2014;21(9):911–6.
Läkemedelsboken. http://www.lakemedelsboken.se
European Medicines Agency. Clinical efficacy and safety guidelines.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/
general/general_content_000085.jsp
Europeiska kommissionen. A guideline on summary of product
characteristics. http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c/
smpc_guideline_rev2_en.pdf
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
15
NYHE TER OCH R APPORTER
EMA granskar direktverkande antivirala läkemedel
mot hepatit C
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har påbörjat en granskning av så kallade direktverkande antiviraler mot hepatit C-virus. Granskningen sker på
grund av rapporterade fall av reaktivering av hepatit B
samt eftersom nya data visar risk för recidiv av levercancer
vid behandling med dessa läkemedel.
Direktverkande antiviraler mot hepatit C-virus (HCV) är
viktiga läkemedel för behandling av kronisk hepatit C. Direktverkande antiviraler används generellt i kombinationer
utan interferon, som tills helt nyligen var en del av behandlingen av hepatit C men tolereras sämre. Interferoner är aktiva mot både hepatit B- och hepatit C-virus som kan förekomma samtidigt hos en och samma patient.
EMA inledde i mars i år en granskning till följd av rapporterade fall av reaktivering av hepatit B-virus hos patienter
infekterade med både hepatit B- och hepatit C-virus, som
har behandlats med direktverkande antivirala läkemedel
mot HCV. Senare har även nya data blivit tillgängliga från
en studie som tyder på risk för recidiv av levercancer (hepatocellulär cancer) hos patienter som tidigare haft levercancer
och som behandlats med antivirala läkemedel. Dessa patient-
er riskerar att cancern kommer tillbaka tidigare än hos patienter med hepatit C som inte behandlats med direktverkande antivirala läkemedel.
För att utvärdera om några åtgärder behöver vidtas granskar nu EMA omfattningen av reaktivering av hepatit B-virusinfektioner hos de patienter som behandlas med direktverkande antiviraler mot hepatit C samt utvidgar granskningen till att också bedöma risken för levercancer med
dessa läkemedel.
Under granskningen rekommenderas patienter att kontakta sin läkare om de har några frågor.
Följande direktverkande antivirala läkemedel är godkända för behandling av kronisk hepatit C inom EU och finns i
Sverige: Daklinza (daklatasvir), Exviera (dasabuvir), Harvoni
(sofosbuvir/ledipasvir), Olysio (simeprevir), Sovaldi (sofosbuvir), Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir). De utövar sin effekt genom att hämma proteiner i hepatit C-virus
som är nödvändiga för bildandet av nya viruspartiklar.
För mer information om respektive läkemedel hänvisar vi
till produktinformationen på Läkemedelsfakta via www.
lv.se/lmf. Övrig information finns på www.lv.se.
EMA granskar kontrastmedel som innehåller
gadolinium
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har påbörjat en granskning av risken att gadolinium ackumuleras i hjärnvävnaden efter användning av kontrastmedel
med gadolinium som ges till patienter vid undersökning
med magnetisk resonanstomografi (MRT).
Kontrastmedel som innehåller gadolinium är diagnostiska
produkter som kan ges till patienter före eller under MRT
för att få bättre bilder av organ och vävnader. Efter administrering elimineras gadoliniumpreparat huvudsakligen via
njurarna, men studier visar att de kan ansamlas i vissa kroppsvävnader, bland annat i lever, njure, muskler, hud och skelett.
På senare tid har ett antal publikationer rapporterat att gadoliniuminnehållande kontrastmedel även ackumuleras i
hjärnvävnad. I januari 2016 granskade EMA:s säkerhetskommitté PR AC dessa publikationer. Även om inga biverkningar i samband med gadoliniumansamlingar i hjärnan
hittills har rapporterats, kommer PR AC att genomföra en
fördjupad granskning av risken för ansamlingar i hjärnan
och den generella säkerheten för dessa produkter.
PR AC:s rekommendationer kommer sedan att överlämnas till EMA:s vetenskapliga kommitté CHMP, som kommer att ge ett utlåtande. Baserat på detta utlåtande fattar
sedan Europakommissionen ett beslut som är legalt bindande i samtliga medlemsländer. Se även www.lv.se.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se
16
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
NYHE TER OCH R APPORTER
EMA rekommenderar nya säkerhetsåtgärder
för Zydelig
Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté PRAC har utfärdat provisoriska försiktighetsåtgärder för cancerläkemedlet Zydelig (idelalisib) för att
säkerställa att det fortsätter att användas så säkert som
möjligt. Åtgärderna omfattar noggrann övervakning
samt användning av antibiotika för att förhindra lunginflammation. Zydelig är godkänt i EU för att behandla
två typer av blodcancer, kronisk lymfatisk leukemi (KLL)
och follikulärt lymfom (en cancertyp som ingår i
gruppen non-Hodgkins lymfom).
PR AC rekommenderar att alla patienter som behandlas med
Zydelig får antibiotika för att förhindra en viss typ av lunginfektion (Pneumocystis jiroveci-pneumoni). Patienterna bör
också övervakas för infektion och regelbundet ta blodprov
för vita blodkroppar, eftersom ett lågt antal kan öka risken
för infektion. Behandling med Zydelig bör inte påbörjas hos
patienter som har en infektion. Behandling bör inte heller
inledas hos tidigare obehandlade patienter med KLL vars
cancerceller har vissa genetiska mutationer (17p-deletion
eller TP53). Rekommendationerna är preliminära och har
utfärdats som en försiktighetsåtgärd medan läkemedlet
granskas av PR AC.
Granskningen har påbörjats på grund av att en ökad
frekvens av allvarliga biverkningar har observerats i tre kliniska studier hos patienter som fick Zydelig jämfört med
placebo. Biverkningarna inkluderade dödsfall i samband
med infektioner såsom lunginflammation. De kliniska prövningarna, som nu har stoppats, involverade patienter med
KLL och indolent non-Hodgkins lymfom. Dessa studier har
dock inte studerat läkemedlet på det sätt för vilket det för
närvarande är godkänt.
Hälso- och sjukvårdspersonal kommer att få skriftlig information om de förebyggande åtgärder som ska vidtas.
Sedan granskningen avslutats kommer EMA att informera
ytterligare och ge vägledning till patienter och vårdpersonal.
Se även www.lv.se.
Fokus på tillsyn av nyöppnade apotek
Personal och organisation samt egenkontroll på nyöppnande apotek är två områden där Läkemedelsverket har
sett flest avvikelser under 2015. Myndigheten har också
noterat avvikelser gällande förvaring av läkemedel, narkotiska läkemedel och recept- och rekvisitionshantering.
Sammantaget tog myndigheten emot 146 anmälningar
om allvarliga avvikande händelser under 2015.
Under 2015 genomförde Läkemedelsverket 49 inspektioner
varav 13 inspektioner var temainspektioner där myndigheten
särskilt tittade på receptexpeditionen och färdigställandet av
förordnade läkemedel. Läkemedelsverket valde också att vid
övriga inspektioner fokusera på nyöppnade apotek för att
undersöka hur egenkontrollen fungerade.
– För de apotek som kategoriserades som nyöppnande såg
vi inte någon större skillnad i antalet avvikelser jämfört med
andra apotek. Samtidigt är det viktigt att apoteksbranschen
tar till sig de signaler som redovisas i vår rapport samt fortsätter att verka för att patientsäkerheten prioriteras på alla
apotek, säger Annika Babra, enhetschef på Läkemedelsverket.
Antalet anmälda allvarliga avvikande händelser och brister var något mindre under 2015 jämfört med föregående år.
Sammantaget tog myndigheten emot 146 anmälningar om
allvarliga avvikande händelser. Nästan hälften av dessa anmälningar kunde härledas till felaktigheter vid receptexpediering. Läkemedelsverket noterar också att det finns skillnader mellan de olika apoteksaktörernas rapportering.
– Vi är försiktiga med att dra några slutsatser om varför
rapporteringen skiljer sig mellan de olika apoteksaktörerna
men vi ska analysera detta och ta med oss den informationen
i vårt tillsynsarbete, säger Annika Babra.
Under 2016 kommer Läkemedelsverkets tillsyn av apotek
att fokusera på två temaområden utöver de återkommande
inspektionerna: Distanshandel med läkemedel och Bemanning och kompetensförsörjning i egenvården. Dessutom utökar myndigheten antalet informationsdagar för läkemedelsansvariga. Två regeringsuppdrag finns också på agendan för
året: Utvecklad tillsyn över apoteksmarknaden samt Minska
användningen av den särskilda receptblanketten. Vidare
kommer Läkemedelsverket att bistå den tillsatta utredningen
gällande ökat fokus på kvalitet och säkerhet på apoteksmarknaden.
Läs även Tillsynsrapport för 2015 samt Tillsynsplan för
2016 på www.lv.se, fliken Apotek & Handel/Apotek/Tillsyn.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
17
NYHE TER OCH R APPORTER
eHälsomyndigheten tar över produktregistret
för läkemedelsinformation
eHälsomyndigheten tar i höst över ansvaret för sammanställning och förvaltning av läkemedelsleverantörernas läkemedelsinformation. I november införs ett
nytt system.
eHälsomyndigheten har fått i uppdrag från regeringen att ta
över ansvaret för sammanställning och förvaltning av läkemedelsleverantörernas läkemedelsinformation från Läkemedelsverket. eHälsomyndigheten kommer i november 2016
att införa ett nytt system för att samla in den information
som idag hanteras i NPL (Nationellt Produktregister för
Läkemedel). NPL kommer att stängas och ersättas av det
system som eHälsomyndigheten nu tar fram. Det nya systemet har fått namnet LiiV (Leverantörernas information i
VAR A).
LiiV kommer att hantera samma information som idag
finns i NPL och läkemedelsleverantörerna kommer att lägga
in information om sina läkemedel i LiiV istället för i NPL.
Den information som idag finns i NPL flyttas över till LiiV.
Förändrade rutiner för läkemedelsleverantörer
eHälsomyndigheten har, tillsammans med en referensgrupp
med representanter från olika läkemedelsleverantörer, utvecklat användargränssnittet i det nya systemet. Alla läkemedelsleverantörer kommer inom kort att få ett utskick med
mer utförlig information om LiiV.
Förändrade rutiner för användare av
NPL-information
För användare av NPL (via webservice eller xml-fil) som
även fortsättningsvis har behov av denna information finns
möjlighet att använda det nationella produkt- och artikelregistret VAR A som tillhandahålls av eHälsomyndigheten.
VAR A finns idag som xml-fil, men kommer även att finnas
sökbart på eHälsomyndighetens webbplats i slutet av 2016.
Kontakta eHälsomyndigheten för mer information om
VAR A.
Tidplan
Det nya systemet LiiV kommer att lanseras i november 2016,
och i samband med detta stängs NPL ned.
Frågor
Om du har frågor om NPL eller LiiV/VAR A kontakta:
Läkemedelsverket på nplcentral@mpa.se eller 018–17 46 00
eller
eHälsomyndigheten på registrator@ehalsomyndigheten.se
eller 010–458 62 00.
Granskning bekräftar känd risk för lunginflammation
med inhalerade kortikosteroider vid KOL
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s säkerhetskommitté PRAC har granskat den sedan tidigare
kända risken för lunginflammation med inhalerade
kortikosteroider då de används vid kroniskt obstruktiv
lungsjukdom (KOL). Risken bedöms föreligga för
samtliga typer av inhalerade kortikosteroider.
Säkerhetskommitténs granskning bekräftar att patienter
med KOL som behandlas med inhalerade kortikosteroider
löper större risk att utveckla lunginflammation. Dock anser
kommittén att nyttan med inhalerade kortikosteroider
fortsatt överväger riskerna. Kommittén har också granskat
om det finns någon skillnad i risk för lunginflammation
mellan olika läkemedel av den här typen, men fann att det
vetenskapliga stödet för att dra några sådana slutsatser var
18
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
otillräckligt. Lunginflammation är en vanlig biverkning för
samtliga inhalerade kortikosteroider.
En uppdatering av produktinformationen rekommenderas för att rätt spegla det aktuella kunskapsläget. Det är
ingen förändring i hur dessa läkemedel ska användas, men
sjukvårdspersonal och patienter ska vara uppmärksamma på
tecken eller symtom på lunginflammation hos personer med
KOL, eftersom sjukdomsbilden för lunginflammation liknar exacerbationer av den underliggande sjukdomen.
EMA:s vetenskapliga kommitté CHMP har uttryckt stöd
till säkerhetskommitténs rekommendationer. CHMP:s utlåtande kommer nu att sändas vidare till Europakommissionen
för ett legalt bindande beslut i alla medlemsstater. Ytterligare
detaljer inklusive råd till patienter och sjukvårdspersonal
publiceras på Läkemedelsverkets webbplats, se www.lv.se.
NYHE TER OCH R APPORTER
Hur påverkar medicinska produkter regeringens
miljömål?
Läkemedelsverket har analyserat hur läkemedel, medicintekniska produkter, kosmetiska produkter och tatueringsfärger påverkar miljömålen. Främst påverkas miljökvalitetsmålet Giftfri miljö och Generationsmålet. För
att nå miljömålen behövs nationell och internationell
samsyn kring krav på ökad miljöhänsyn i regelverken,
något som kräver både omfattande samverkan och politiskt påverkansarbete.
Läkemedel, medicintekniska produkter, kosmetiska produkter och tatueringsfärger bidrar alla till exponeringen av
kemiska ämnen i miljön, vilket ger Läkemedelsverket möjlighet att påverka att de svenska miljömålen nås. Rester från
tillverkning och användning av dessa produkter kan resultera i svårnedbrytbara ämnen. Därför behövs, förutom bättre
rening och utfasning av förorenande ämnen, även andra åtgärder som minskar miljöpåverkan av produkterna.
Generationsmålet tydliggör även vårt ansvar för den
miljöpåverkan som konsumtionen i Sverige bidrar till utanför våra gränser då produkterna ofta tillverkas utanför EU.
I dagsläget leder otillräckliga krav vid tillverkning av läkemedel till utsläpp vilket medför betydande hälso- och miljöproblem. Speciellt utsläpp av antibiotika är ett stort hot mot
den globala folkhälsan eftersom det även bidrar till utveckling av antimikrobiell resistens.
Eftersom lagstiftningen för läkemedel i stor utsträckning
är harmoniserad inom EU krävs både samverkan och omfattande politiskt påverkansarbete för att nå framgång med
behov av nya krav för att minska miljöpåverkan av läkemedel.
Politiker, myndigheter, företag, förskrivare, patienter och
konsumenter är alla berörda. För att nå miljömålen till
år 2020 måste vi alla ta ökad miljöhänsyn vid utveckling,
tillverkning och användning av läkemedel, medicintekniska
produkter, kosmetiska produkter och tatueringsfärger.
Läs även Rapport från Läkemedelsverket: Läkemedel,
medicintekniska produkter, kosmetiska produkter och tatueringsfärger – hur påverkar de våra svenska miljömål? på
www.lv.se.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
19
?
F R ÅG O R T I L L L Ä K E M E D E L S V E R K E T
Frågor till Läkemedelsverket
Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp
några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på
denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området.
De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument
som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom.
Har du en fråga? Vi nås via e-post registrator@mpa.se eller telefon 018-17 46 00. Växeln är
öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 8.00–20.00.
Jag har läst att endast 15 % av substansen absorberas genom huden efter lokal applikation av Frontline
vet till hund. Vad händer med resten? Jag undrar
också om Yorkshireterriers är extra känsliga för
Frontline vet?
Den andel av läkemedlet som inte absorberas genom huden,
och alltså inte tas upp i blodet, fördelar sig i huden hos djuret
och är där verksam vid kontakt med fästingar, loppor och
löss.
Det är inte känt att Yorkshireterriers skulle vara extra
känsliga för biverkningar av Frontline vet. Det förekommer
att olika hundraser har olika känslighet för läkemedel men i
detta fall är det som sagt inget man känner till. Det krävs
ofta mycket stora studier eller stora underlag när det gäller
biverkningsrapportering för att kunna urskilja eventuella
rasspecifika egenskaper.
Min partner behandlas med läkemedlet Propecia
(finasterid). I bipacksedeln står det att kvinnor inte
ska handskas med tabletterna. Kan läkemedlet utsöndras i sperman så att vi måste använda kondom
som preventivmedel?
Det stämmer att krossade eller delade finasterid-tabletter
inte ska hanteras av kvinnor som är eller kan tänkas bli gravida. Detta på grund av att finasterid skulle kunna tas upp
via huden och innebära en risk för ett manligt foster genom
att hämma utvecklingen av fostrets könsorgan.
I samband med att Propecia godkändes konstaterade
man att det inte finns någon risk för att sperma från en man
som använder finasterid skulle kunna påverka ett manligt
foster. Därför innehåller bipacksedeln inte några varningar
om detta och heller inga instruktioner om att använda kondom under behandlingen. Däremot finns det rapporter om
minskad fertilitet hos män som eventuellt kan sättas i
20
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
samband med användning av Propecia. Om/när barn
planeras kan det därför finnas anledning att rådgöra med
den behandlande läkaren om ett eventuellt behandlingsuppehåll.
Innehåller alla ögondroppar med latanoprost
konserveringsmedel eller finns det något alternativ
utan?
När det gäller ögondroppar är det i allmänhet så att konserveringsmedel inte behövs om de packas i endosbehållare.
Om de är förpackade i en flaska som man ska ta av flera
gånger under användningstiden brukar man däremot tillsätta konserveringsmedel.
Ögondroppar med det verksamma ämnet latanoprost
marknadsförs som endosbehållare som inte innehåller konserveringsmedel. Något som kan vara bra att känna till är att
apoteken inte får byta till endosbehållare om receptet gäller
flerdosflaska. Man behöver då kontakta sin läkare för att få
ett nytt recept.
Jag har ätit Venlafaxin Medical Valley depottablett
och sett att tabletten kommer ut med avföringen. Är
det något fel på tabletten då den inte löser upp sig?
Venlafaxin Medical Valley depottablett behåller sin form
genom hela mag-tarmkanalen och elimineras oförändrad
i avföringen. I avsnitt 4 i bipacksedeln står följande:
”Bli inte orolig om du ser en tablett i din avföring efter
att du tagit Venlafaxin Medical Valley. Medan tabletten
vandrar genom mag-tarmkanalen frisätts sakta venlafaxin.
Formen på tabletten förblir densamma/oförändrad
och försvinner tillsammans med din avföring. Din dos
venlafaxin har absorberats, även om du ser en tablett i din
avföring.”
G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N
Giftinformationscentralen
Den svenska Giftinformationscentralen startade 1960 som en av de första i Europa. Sedan 2009 är centralen en självständig enhet inom Läkemedelsverket. GIC:s huvuduppgift är att per telefon informera sjukvård och allmänhet om risker
och symtom vid olika typer av akut förgiftning, samt att ge råd om lämplig behandling. Här följer information om
aktuella frågeställningar inom vårt område.
Vill du rådfråga GIC i samband med ett aktuellt förgiftningsfall kan du nå oss på vårt telefonnummer för
sjukvårdspersonal: 08-736 03 84.
Barn som aspirerar tändvätska – en återkommande
sommarfara
Förgiftningar med tändvätska är ett ständigt återkommande problem varje sommar. Den vanligaste situationen uppstår i samband med grillning, då det är lätt
hänt att småbarn kommer åt att dricka tändvätska och
den trevliga tillställningen får avslutas med ett
brådskande besök på sjukhus. Efter upprepade informationskampanjer, införande av barnskyddande förslutning
och alternativa produkter för att tända grillen, har
antalet rapporterade olycksfall till Giftinformationscentralen (GIC) lyckligtvis minskat. Trots detta orsakar
tändvätska varje sommar fortfarande ett stort antal allvarliga tillbud hos småbarn.
Verkningsmekanism
Tändvätska innehåller flyktiga, alifatiska kolväten med låg
viskositet och ytspänning vilket gör vätskan tunn och lättrinnande. Vid nedsväljning, även av mycket små mängder, är
risken för aspiration stor då vätskan lätt kommer fel och kan
glida ner i luftstrupen och vidare perifert i bronkträdet.
Tändvätskan sprids snabbt över stora slemhinneytor så att
lungornas gasutbyte försämras och en inflammatorisk reaktion kan uppstå, en kemisk pneumonit.
Uppkomst och utveckling av symtom är inte beroende av
nedsvald mängd, utan av hur mycket som kommer ner i
lungorna. Allvarliga symtom, till och med dödsfall, har inträffat efter förtäring av enstaka klunk eller när småbarn
sugit på en oljelampas veke. Andra har klarat sig helt utan
symtom eller endast fått lindriga symtom efter samma
mängd och situation. Sannolikheten för aspiration ökar
dock vid nedsväljning av större mängder då kräkningar ofta
uppkommer som riskerar att aspireras till lungorna.
Symtom
Huvudrisken är aspiration som initialt leder till hosta och varierande grad av andningspåverkan. Kräkningar är vanligt och
kan öka risken för aspiration. Initial cyanos och CNS-depression förekommer och indikerar en mer påtaglig förgiftning.
På lungröntgen kan i allvarliga fall tecken på pneumonit
ses inom 30 minuter, men vanligen dröjer det sex till tolv
timmar. Lungpåverkan når sitt maximum efter ett dygn och
klingar ofta av under tre till fyra dagar, men kan i vissa fall
kvarstå längre. En kortare feberperiod i anslutning till lungförändringen är inte ovanligt och behöver inte tyda på bakteriell komplikation.
I allvarliga fall kan förloppet vara långdraget med varierande patologi som utveckling av atelektaser, pneumatocele,
hemorragiskt lungödem, pneumothorax eller ARDS (acute
respiratory distress syndrome).
Åtgärd och behandling vid tillbud
Varje tillbud med tändvätska innebär en potentiell risk för
aspiration och måste noggrant bedömas utifrån situation
och utveckling av symtom. Initiala åtgärder syftar framför
allt till att förhindra aspiration och därför är försök att
framkalla kräkning eller ge medicinskt kol alltid kontraindicerade och kan förvärra situationen.
I de fall där inga eller endast lindriga och kortvariga
symtom uppkommer initialt kan barnet observeras hemma.
Om inga symtom tillstöter inom de närmaste fyra timmarna
är sannolikheten för lungpåverkan liten.
I de fall där påtagliga symtom uppkommer (hosta, kräkningar eller allmänpåverkan) krävs observation på sjukhus
med avseende på utveckling av eventuell kemisk pneumonit
och vid behov symtomatisk behandling.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
21
G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N
Åtgärd på sjukhus
På sjukhus bedöms kliniskt status fortlöpande, framför allt
avseende andning, syresättning och vakenhet. Observationstiden är minst ett dygn om barnet har kvarstående
symtom vid ankomsten. Röntgenundersökning görs vid
misstanke om pneumonit. Behandling ges efter behov med
syrgas, bronkodilaterare och eventuell antibiotika (om
misstanke på sekundär infektion föreligger). Prognosen är i
regel god men skärpt observation och tidigt insättande av
aktiv terapi är viktigt i fall med försämrad lungfunktion.
CPAP (continuous positive airway pressure) eller intubation
och respiratorbehandling kan bli aktuellt.
Vill du veta mer?
På vår webbplats för läkare, www.giftinfo.se finns behandlingsråd
vid olika typer av akuta förgiftningar. Här kan du även hitta information
om toxicitet, diagnostik och symtom. En ingång finns även till antidotregistret där det finns en förteckning över samtliga antidoter som
förvaras på svenska sjukhus. Texterna i denna databas har utformats
direkt för läkarkåren och ska ses som ett komplement snarare än ett
alternativ till GIC:s telefonrådgivning.
Vi har även en webbplats för allmänheten, www.giftinformation.se
där man kan läsa om bland annat giftiga växter och djur samt kemikalier.
Med sökfunktionen kan man söka på förgiftningsmedel och snabbt få
Första hjälpen-råd vid misstanke om förgiftningstillbud. Temasidorna
informerar om förgiftningar hos barn, vuxna och husdjur och ger även
tips som är aktuella för säsongen.
22
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
I enstaka svåra fall har kvävemonoxid (NO) och surfaktant
(till exempel Exosurf, Curosurf) provats. Vid svår andningssvikt har buklägesventilation och även behandling med
ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) använts
med gott resultat.
Värdet av behandling med kortikosteroider är omdiskuterat och tveksamt. Positiva effekter har inte kunnat påvisas
vare sig experimentellt eller kliniskt. Slutsatsen blir att behandling med steroider sällan är indicerad.
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Läkemedelsbehandling av gikt
– behandlingsrekommendation
Huvudbudskap
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Förhöjt serumurat är i sig inte diagnostiskt för gikt
utan ska bedömas tillsammans med kliniska symtom och objektiva fynd.
Vid behandling av akut gikt är NSAID/COX2-hämmare, kolkicin och kortison effektmässigt
likvärdiga alternativ. Val av behandling styrs av patientens ålder, komorbiditet och övrig medicinering.
Lågdos kolkicin är lika effektivt som högre dos men
tolereras bättre.
Vid hyperurikemi och gikt bör patienten stimuleras
till att minimera alkoholintaget, särskilt intaget av
öl, att vara försiktig med intag av animaliskt protein
och att regelbundet ägna sig åt fysisk aktivitet, dock
utan excessiv muskelbelastning. Överviktiga patienter bör stimuleras till att gå ner i vikt.
När uratsänkande läkemedel sätts in, under eller
efter en giktattack, bör samtidigt skydd med
NSAID/COX-2-hämmare, kolkicin eller prednisolon ges (profylax upp till sex månader).
Uratsänkande behandling ska vara målstyrd, med
sikte på att sänka s-urat till < 360 µmol/l eller, om
tofi finns, till < 300 µmol/l.
Allopurinol är förstahandsval vid uratsänkade behandling. Dosen bör ökas med 100 mg i taget, från
100 mg upp till max 900 mg/dygn, tills målnivån
för urat har uppnåtts.
En pågående allopurinol-behandling bör inte avbrytas om ny giktattack uppträder, utan fortsätta
med tillägg av NSAID/COX-2-hämmare, kolkicin
eller kortison i samband med attacken.
Vid högt s-urat, låg ålder, förekomst av tofi eller
komorbiditet kan det vara en fördel att starta uratsänkande behandling redan efter den första giktattacken om diagnosen är säkerställd.
Inledning
Giktsjukdomen har beskrivits sedan antiken. Incidensen av
gikt är i ökande och är för närvarande 1–2 % i Sverige. Nationella svenska behandlingsrekommendationer för sjukdomen
har hittills saknats.
Den 25–26 november 2015 arrangerade Läkemedelsverket
ett expertmöte där läkemedelsbehandling av gikt diskuterades.
Vid mötet deltog representanter för berörda medicinska specialiteter, tillsammans med experter från Läkemedelsverket.
Förhoppningen är att rekommendationerna från detta
möte ska fungera som beslutsstöd för den enskilda läkaren
vid behandling av gikt. Rekommendationerna baseras på
vetenskaplig dokumentation och, när sådan saknas, på konsensusbeslut. Behandlingsrekommendationen är baserad på
bakgrundsdokument, som innehåller vetenskaplig bakgrund och referenser avseende de olika delarna av området
giktbehandling.
“Förhöjt serumurat ska
bedömas tillsammans
med kliniska symtom
och objektiva fynd”
Allmän bakgrund
Vid nedbrytning av nukleinsyror hos människa bildas urat
som slutprodukt. Människans förmåga att bryta ner urat
ytterligare är mycket begränsad. Elimination sker renalt eller
via gastrointestinalkanalen. Förhöjda uratnivåer (hyperurikemi) och gikt kan antingen bero på ökad syntes eller på
minskad utsöndring av urat. Sekundär gikt är den vanligaste
formen och orsakas av livsstilsfaktorer, läkemedelsbehandling eller annan sjukdom (Faktaruta 1).
Orsaker till förhöjda uratnivåer vid primär gikt (även
kallad idiopatisk eller endogen gikt) är inte helt kartlagda
men de kan i sällsynta fall bero på enzymdefekter eller på
polymorfism av renala transportproteiner för urat.
Faktaruta 1. Vanliga orsaker till hyperurikemi vid
sekundär gikt.
Ökad uratproduktion - kan orsakas av:
• Alkohol av alla sorter, men särskilt all slags öl, inklusive
lättöl (på grund av högre purininnehåll); svår alkoholism
ökar ATP-nedbrytning i levern.
• Ökat intag av purinrik föda.
• Cytostatikabehandling (ger ökat cellsönderfall).
• Svår plackpsoriasis (ökad cellomsättning).
• Myeloproliferativa sjukdomar (ökad cellomsättning).
• Perniciös anemi.
Minskad uratutsöndring – kan orsakas av:
• Hypertoni (nedsatt renal natriumutsöndring leder till
uratstegring).
• Diuretika (tiazider och loop-diuretika).
• Acetylsalicylsyra (ASA) i lågdos.
• Njursvikt (minskad filtration av urat sekundärt till sänkt
GFR).
• Diabetes typ II med metabolt syndrom (insulinresistens
ger ökad reabsorption av urat renalt).
• Alkohol (på grund av laktatansamling).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016
•
23
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Figur 1. Prevalens av gikt i befolkningen 20 år och äldre i Västra Götalandsregionen 2012-12-31.
12
10
Prevalens, %
8
Total
6
Män
4
Kvinnor
2
0
Total
20–29
30–39 40–49
50–59 60–69
70–79
80–89 90–
Ålder, år
Gikt definieras som minst ett läkarbesök med diagnos gikt inom öppen och sluten vård (Dehlin et al., opublicerade data).
Epidemiologi
Män drabbas betydligt oftare än kvinnor av gikt. Prevalensen ökar med stigande ålder och har hos män uppskattats
vara cirka 2 % och hos kvinnor 1,5 % (Figur 1). Gikt är
mycket ovanligt hos barn. Prevalensen av sekundär gikt ökar
i de flesta länder i världen, troligen beroende på förändrade
levnadsvanor.
Diagnostik
Klinisk diagnostik
Akut gikt
Akut gikt kännetecknas av att uratkristaller fälls ut i vävnader. Dessa utfällningar orsakar skovvis inflammation i leder,
bursor, senskidor och andra mjukdelar. Hyperurikemi är
den enskilt viktigaste riskfaktorn för gikt. När blod och
vävnader är övermättade med urinsyra sker kristallisering.
Mångårig giktsjukdom med upprepade skov kan ge kroniska
förändringar, såsom tofi och erosioner i skelett.
Det klassiska första giktanfallet kännetecknas av akut inflammation i stortåns grundled (podager). Smärtan, som oftast oförklarligt och plötsligt börjar nattetid, kan snabbt bli
olidlig. Leden är röd och varm med svullnad som sträcker sig
till omgivande vävnader (Figur 2). Attacken följs ibland av
allmänpåverkan med feber. Den typiske patienten är en äldre
överviktig man. Gikt är ovanligt före 30 års ålder (Figur 1).
Samtidig inflammation i annan led utesluter inte giktdiagnos. En akut giktattack kan drabba vilken synovial
struktur som helst men är vanligare perifert, särskilt i de
nedre extremiteterna. Detta anses bero på att uratkristaller
lättare faller ut vid lägre temperaturer.
Diagnosen akut gikt kan misstänkas utifrån anamnes,
förekomst av riskfaktorer och den typiska kliniska bilden,
men för att säkerställa diagnosen kan ledpunktion behöva
göras. Vid behov kan diagnostiken underlättas genom att
24
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
man använder en så kallad giktkalkylator, se Janssens et al.,
A diagnostic rule for acute gouty arthritis in primary care
without joint fluid analysis, Archives of Internal Medicine,
2010;170(13):1120–6. Principen för denna är att man vid
mottagningsbesöket poängsätter de symtom som patienten
uppvisar och räknar ut summan av alla poäng. Ju högre
poängsumman blir, desto mer sannolik är diagnosen akut
gikt. Fynd av tofi är diagnostiskt och sannolikheten för att
patienten har gikt ökar med stigande poängtal. Förhöjt serumurat, engagemang av första metatarsofalangealleden, manligt kön, tidigare giktattack i anamnesen, hypertoni eller
hjärt-kärlsjukdom, rodnad över leden samt symtomdebut
det senaste dygnet ger poäng i bedömningen. De viktigaste
differentialdiagnoserna till akut gikt visas i Faktaruta 2.
Figur 2. James Gillrays teckning från 1799 är en
talande påminnelse om det absolut vanligaste debutsymtomet vid gikt.
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Faktaruta 2. Vanliga differentialdiagnoser vid
gikt.
Faktaruta 3. Provtagning av ledvätska vid misstanke om gikt.
•
•
•
•
•
•
•
Ta provet med en steril spruta.
För över innehållet i sprutan till tre rör:
1. Rör utan tillsats eller heparinrör: för analys av uratkristaller.
2. Rör med EDTA: för analys av totalantal leukocyter och
neutrofila granulocyter.
3. Sterilt rör utan tillsats: för odling (vid misstanke om
infektion).
Septisk artrit
Lednära mjukdelsinfektion
Reaktiv artrit
Pyrofosfatartrit eller annan kristallartrit
Artrit vid sarkoidos
Artros med sekundärinflammation
Reumatoid artrit eller annan kronisk artrit
Kronisk gikt
Kronisk gikt utvecklas hos en mindre andel av patienterna,
efter i medeltal tio år. Fördröjd diagnostik eller underbehandling är de vanligaste orsakerna till att kronisk gikt utvecklas. Kronisk gikt kännetecknas av en övergång till en
mer kontinuerlig ledinflammation, bildning av tofi och ett
polyartikulärt ledengagemang.
De viktigaste differentialdiagnoserna till kronisk gikt är
andra kristallartriter, erosiv artros med inflammatoriskt inslag, reumatoid artrit samt övriga kroniska artriter.
Tofi
Tofi är nodulära förändringar som innehåller ansamlingar
av uratkristaller. Vanliga lokalisationer för tofi, som kan påvisas genom sedvanlig klinisk undersökning, är ytteröra,
akillessena, fingerpulpa, vid metatarsofalangealled 1 samt
olekranonbursan. Tofi kan också uppträda som mellanfotscellulit eller som DIP-ledsartrit (företrädesvis hos äldre
kvinnor med mångårig tiazid-medicinering). Tofi kan bli
infekterade, vara smärtsamma och även resultera i försämrad
funktion. Komplikationer kan också uppstå om tofi är lokaliserade på mer ovanliga ställen, såsom hjärtklaffar, karpaltunnel, larynx och kotpelare. Med hjälp av bilddiagnostiska
metoder, såsom ultraljud och dubbelenergidatortomografi
(DECT), har det visats att deponering av uratkristaller är
mer omfattande än vad klinisk undersökning påvisar.
Tofi förekommer hos individer med obehandlad eller
underbehandlad gikt. I Nordeuropa är det ovanligt att gikt
manifesterar sig med tofi. Utvecklingen av tofi är avhängig
av långvarig hyperurikemi och utfällning av uratkristaller.
Tofi indikerar allvarligare sjukdom med större krav på intensifierad behandling. Stadigvarande sänkning av uratnivån
reducerar tofibördan.
Laboratoriediagnostik
Påvisning av uratkristaller i ledvätska är gold standard för
giktdiagnos och bör göras när diagnosen inte kan grundas
på klinisk diagnostik. Uratkristaller identifieras enkelt i polarisationsmikroskop som fagocyterade nålformade kristaller
(se Faktaruta 3, se också Figur 5 i bakgrundsdokumentet
Klinisk bild och bilddiagnostik vid gikt). Det räcker med en
droppe ledvätska för analys. Vid mikroskopi av ledvätska ser
man vid gikt ett ökat antal vita blodkroppar. Med hjälp av
ledpunktion och ledvätskeanalys har man även möjlighet
att, förutom gikt, diagnostisera andra typer av kristallartrit
(exempelvis romboidformade pyrofosfatkristaller) eller septisk artrit (förekomst av bakterier).
Om endast en mindre mängd ledvätska erhålls bör analys
av uratkristaller prioriteras. En enstaka droppe på objektglas räcker för den som har möjlighet att själv mikroskopera.
Alternativt kan preparatet skickas på ett objektglas med
täckglas, där kanten är förseglad med till exempel nagellack.
Hur stor mängd ledvätska och vilken sorts provrör som
krävs för respektive analys kan variera mellan olika laboratorier. Följ det lokala laboratoriets provtagningsföreskrifter.
Kristallförekomst går att påvisa i faskontrastmikroskop eller
polarisationsmikroskop även om provet har koagulerat.
Analys av urinsyra/urat i plasma eller serum ingår som regel
i utredningen av gikt. Det är viktigt att komma ihåg att
normala uratnivåer i samband med akut skov inte utesluter
gikt. I samband med det akuta giktanfallet sjunker ofta
uratnivåerna. Mellan 40 och 50 % av patienterna har uratvärden inom referensintervallet under pågående giktattack.
Endast cirka 10–20 % av personer med hyperurikemi kommer någon gång att utveckla gikt. Stegrade uratnivåer har
alltså låg specificitet och sensitivitet vid misstanke om gikt
och kan inte utan stöd av kliniska symtom och objektiva
fynd utgöra grund för diagnosen gikt (se Figur 3).
Vid en giktattack stiger inflammatoriska markörer i blodet, såsom CRP och antal vita blodkroppar (inklusive neutrofila granulocyter), och värdena kan bli lika höga som vid
septisk artrit, varför dessa parametrar är av begränsat differentialdiagnostiskt värde. Mycket höga CRP-nivåer kan
förekomma vid gikt.
Bilddiagnostik
Bilddiagnostikens plats i utredningen framgår av Figur 3.
Bilddiagnostik har så gott som aldrig något värde i det akuta
skedet, såvida inte differentialdiagnosen septisk artrit med
lednära osteomyelit övervägs.
Dubbelenergidatortomografi, DECT, och ultraljudsundersökning är de bilddiagnostiska undersökningar som tidigast kan diagnostisera gikt.
DECT möjliggör differentiering av uratkristaller och
kalk genom samtidig undersökning av vävnader med två
olika energinivåer. Informationen presenteras med hjälp av
olika färger på DECT-bilderna (se Figur 4). DECT kan vara
ett diagnostiskt stöd vid okaraktäristisk gikt, men utfällning
av urat kan även påvisas hos asymtomatiska individer med
hyperurikemi.
Ultraljudsundersökning visar inflammatoriska fynd som
ledsvullnad, utgjutning och synovit. Typiskt för gikt är att
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016
•
25
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Figur 3. Flödesschema diagnostik av akut gikt.
Misstänkt akut gikt
Anamnes
Blodprover: CRP, s-krea, urat
Riskfaktorer
Klinisk bild
Giktkalkylator
Behandling av akut giktanfall
Förstahandsval av läkemedel
Det finns flera alternativa behandlingar för det akuta giktanfallet som alla är effektiva (se nedan). Beakta bland annat
patientens ålder, njurfunktion, eventuell annan sjukdom
samt övrig medicinering före val av behandling. För sammanställning se Figur 5 och Tabell I.
Ledpunktion
- Utseende ledvätska (klar/opalescent)
- Analys av ledvätska (mikroskopi):
• Kristaller
• Vita blodkroppar
• Ev. 1 rör till odling (vid grumlig ledvätska)
Om ledpunktion ej är möjlig gör en
bedömning utifrån övrig tillgänglig
information.
Giktdiagnos
sannolik
Akut behandling
Livsstilsfaktorer
Ev. uratsänkande behandling
Diagnos
osäker
Remiss till
specialistvård
Bilddiagnostik, DECT,
ultraljud
man kan se förekomst av fria uratkristaller i ledvätska, som då
har ett utseende av snöstorm. När uratkristaller faller ut på
ytan av ledbrosket fås ett dubbelkonturstecken som anses
vara patognomont för gikt, men har låg sensitivitet. Den
viktiga differentialdiagnosen pyrofosfatartrit kan emellertid
ge en liknande bild, med ett eko inuti ledbrosket istället för
på ytan. Därför krävs det en van undersökare för att säker
diagnos ska kunna ställas med hjälp av ultraljud.
Såväl DECT som ultraljud kan också vara ett stöd i differentialdiagnostiken av kronisk gikt, och kommer sannolikt i
framtiden att användas för behandlingsuppföljning.
Konventionell röntgenundersökning har inget diagnostiskt värde vid akut gikt. Däremot kan den påvisa typiska
kortikala destruktioner och uratutfällning i tofi vid kronisk
gikt. Detta är till stor hjälp vid differentialdiagnostisk problematik gentemot exempelvis reumatoid artrit.
Konventionell datortomografi ger ungefär samma diagnostiska information som röntgenundersökning, men mer
detaljerat och avslöjar mindre strukturella förändringar som
inte framträder vid konventionell röntgenundersökning.
Detta möjliggör tidigare diagnostik.
Magnetresonanstomografi (MRT) används endast i begränsad omfattning för diagnostik av giktförändringar.
Fynden vid gikt är annorlunda än vid till exempel reumatoid
artrit. Erosionerna vid gikt omges av lite eller inget benmärgs26
•
ödem. Tofi har varierande utseende, beroende på det skiftande
innehållet av kristaller, vätska och inflammatoriska celler.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
NSAID inklusive COX-2-hämmare
(Rekommendationsgrad A)
Både traditionella NSAID-preparat (anges som NSAID i
detta dokument) och COX-2-hämmare har god effekt vid
akut gikt. Båda läkemedelsgrupperna ger god reduktion av
smärta och svullnad samt ger funktionsförbättring. I fråga
om biverkningar finns det vissa skillnader mellan preparatgrupperna. Se även avsnittet ”Behandling av riskgrupper/
speciella patientgrupper”, sid 28.
Behandlingen bör fortsätta några dagar efter det att den
akuta attacken avklingat. Med tanke på de ofta uttalade inflammationssymtomen är det rimligt att ge den högsta rekommenderade dosen. Hänsyn bör dock tas till ålder och
samsjuklighet.
Glukokortikoider (Rekommendationsgrad A)
Kortisonbehandling, peroralt eller intraartikulärt, har god
effekt. Vid monoartrit, eller behov av att undvika systembiverkningar, kan intraartikulär injektion vara att föredra.
Samtidigt kan prov från ledvätska för kristallanalys tas om
diagnosen inte är klarlagd sedan tidigare. Peroral behandling
med prednisolon 30 mg en gång per dygn i 5 dagar har i
studier visat likvärdig effekt med NSAID/COX-2-hämmare,
men är empiriskt ofta överlägset. Korttidsbehandling med
kortison har få biverkningar men kan leda till stegrade glukosnivåer vid diabetes och är inte lämpligt vid misstanke om
pågående infektion.
Figur 4. DECT med uratutfällningar avbildade i grönt
och kalcium i lila på en tredimensionell rekonstruktion
av fotskelettet.
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Figur 5. Behandlingsalgoritm för akut gikt.
Säkerställd diagnos
p.o. glukokortikoider (GC)*
i.a. GC*
kolkicin*
NSAID/COX-2-hämmare*
Vid biverkningar, kontraindikationer eller svår gikt och bristande effekt
trots kombinationsbehandling av rekommenderade förstahandsval
IL1-hämning
*Bestäms av komorbiditet/intolerans
p.o., perorala; i. a. intraartikulär
Tabell I. Farmakologisk behandling av akut gikt.
Läkemedel (förstahandsval)
Kan rekommenderas
Olämpligt/kontraindicerat vid
NSAID (till exempel naproxen, ibuprofen)
högsta rekommenderade dos i 3–5 dagar.
Till de flesta i övrigt friska. Lägg till protonpumpshämmare vid behov.
Antikoagulantiabehandling, blödande
magsår, astma, nedsatt njurfunktion.
COX-2-hämmare
Till patienter med tidigare ulcus eller samtidig antikoagulantiabehandling.
Hjärt-kärlsjukdom och nedsatt njurfunktion.
Kolkicin (inom 12 timmar från debut) 1 mg,
sedan 0,5 mg efter 1 timme. Efter ytterligare 12 timmar 0,5 mg var 8:e vaken timme
till bättring, eller total dos 6 mg per attack.
Till de flesta i övrigt friska.
Patienten ska vara väl informerad om
preparatet.
Nedsatt njurfunktion. Kontraindicerat vid
behandling med P-gp-hämmare eller kraftiga CYP3A4-inhibitorer (t.ex. ciklosporin,
erytromycin) om samtidig njur- eller leverfunktionsnedsättning.
Kortison peroralt (prednisolon 30 mg/dag)
i 3–5 dagar
Till de flesta i övrigt friska.
Oreglerad diabetes, pågående infektion
eller efter kirurgi.
Kortison intraartikulärt
Vid monoartrit, för att undvika systembiverkningar. Prov för analys av kristaller i
ledvätska tas vid behov.
Misstänkt septisk artrit.
Läkemedel (andrahandsval)
Kan rekommenderas
Olämpligt/kontraindicerat vid
Interleukin 1-hämmare
(specialistpreparat)
Vid recidiverande gikt (> 3 attacker per år).
Vid kontraindikation, intolerans mot eller
bristande effekt av förstahandsläkemedlen.
Svår infektion.
Behandling bör inte påbörjas hos patienter med neutropeni (neutrofila granulocyter < 1,5 x 109 /l).
Läkemedel (profylax)
Kan rekommenderas
Olämpligt/kontraindicerat vid
Allopurinol
Att överväga insättning vid akut attack
under skydd med kolkicin, NSAID/COX-2hämmare eller prednisolon (profylax upp
till 6 månader).
Att vid akut giktattack trots pågående behandling optimera dosen för att uppnå
uratnivå < 360 eller < 300 µmol/l (vid
tofös gikt).
Att sätta ut pågående allopurinol-behandling om en akut attack inträffar – det kan
förvärra attacken.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
27
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Kolkicin (Rekommendationsgrad A)
Kolkicin har god effekt vid akut gikt. Rekommenderad behandling är en uppladdningsdos på 1 mg följt av 0,5 mg en
timme senare. Därefter ska inget ytterligare kolkicin ges de
närmaste 12 timmarna. Om fortsatt behov föreligger kan
0,5 mg ges var 8:e timme tills den akuta attacken upphört.
En ny uppladdningskur ska inte påbörjas förrän tidigast
efter 3 dagar. Mer än 6 mg totalt bör inte ges i det akuta
skedet, se vidare i produktresumén. Patienten måste informeras och göras medveten om att ordinerad dos inte får
överskridas vid bristande effekt.
Den tidigare behandlingsregimen med högre kolkicindoser rekommenderas ej längre på grund av risk för toxicitet
samt avsaknad av bättre effekt jämfört med den nu rekommenderade dosen.
Andrahandsval av läkemedel (interleukin (IL)1-hämmare)
Kanakinumab
Kanakinumab är en IL-1β-hämmare som är indicerad för
symtomatisk behandling av vuxna patienter med frekventa
attacker av giktartrit (minst tre attacker under de senaste
12 månaderna), hos vilka NSAID/COX-2-hämmare och
kolkicin är kontraindicerade, inte tolereras eller inte ger
adekvat effekt, och hos vilka upprepade kurer med kortikosteroider inte är lämpliga (Rekommendationsgrad A). För
närvarande ingår inte detta läkemedel i högkostnadsskyddet.
IL-1α,β-hämmare
Det finns också en registrerad IL-1α,β-hämmare i Sverige,
anakinra. Denna produkt saknar indikationen giktartrit och
det finns inga publicerade randomiserade kontrollerade
studier (RCT) som visar effekt vid denna diagnos. Det finns
dock fallrapporter som stöder effekt vid akut gikt.
Injektionsbehandling med IL-1-hämmare eller andra
biologiska läkemedel bör skötas av specialist vid enhet med
vana att hantera dessa läkemedel.
Behandling av tidigt recidiv
Tidigt recidiv av akuta giktsymtom beror ofta på för kortvarig behandling av den akuta attacken. Om tidigt recidiv
inträffar bör den tidigare behandlingen återinsättas och
man bör överväga att förlänga behandlingsperioden. Vad
gäller kolkicin kan kuren upprepas efter 3 dagars terapiuppehåll. Vid primär terapisvikt (mer än 5–7 dagars symtom), överväg annan diagnos eller läkemedel med annan
verkningsmekanism eller kombinationsbehandling.
Behandling vid genombrott under pågående
uratsänkande behandling
Om en akut giktattack inträffar under pågående uratsänkande terapi sker behandling efter samma principer som
ovan. Det bör noteras att den uratsänkande behandlingen
inte ska sättas ut, då detta kan förvärra attacken.
28
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
Behandling av riskgrupper/speciella patientgrupper
Hjärt-kärlsjukdom
Kolkicin eller prednisolon är att föredra. NSAID/COX2-hämmare ska användas med försiktighet.
Diabetes
Kolkicin är att föredra. Peroralt prednisolon liksom
NSAID/COX-2-hämmare ska användas med försiktighet.
“NSAID/COX-2-hämmare,
kolkicin och kortison är
effektmässigt likvärdiga vid
behandling av akut gikt”
Nedsatt njur- eller leverfunktion
NSAID/COX-2-hämmare bör undvikas vid nedsatt njureller leverfunktion, se rekommendationer i respektive produktresumé.
Om behov av fortsatt behandling med kolkicin föreligger
efter de första 12 timmarna ska dosen reduceras. En halvering av dosen rekommenderas om eGFR är < 50 ml/
min/1,73 m 2. Ett alternativ är att öka dosintervallet och ge
en dos varannan till var tredje dag om eGFR är < 30 ml/
min/1,73 m 2. I fall med måttlig njur- eller leverfunktionsnedsättning rekommenderas tät klinisk monitorering och
dosreduktion av kolkicin.
Prednisolon är förstahandsvalet vid akuta giktanfall hos
njursviktspatienter med eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2.
Pågående behandling med warfarin eller nya perorala
antikoagulantia
Kolkicin eller prednisolon är att föredra. NSAID/COX2-hämmare bör undvikas.
Sviktande kognitiv funktion
Kolkicin bör undvikas på grund av risker för toxicitet vid
bristande följsamhet till behandlingen.
Interaktioner
Vid samtidigt intag av CYP3A4-hämmare eller P-glykoprotein (P-gp)-hämmare ökar kolkicinkoncentrationen i blodet
med risk för toxicitet. Exempel på CYP3A4- eller P-gphämmare är ciklosporin, makrolider, vissa antiarytmika,
antimykotika och antivirala läkemedel. Kolkicin är enligt
produktresumén kontraindicerat vid pågående behandling
med denna typ av läkemedel om nedsatt njur- eller leverfunktion föreligger.
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Figur 6. Flödesschema över behandling av kronisk gikt.
Gikt (minst en attack)
Svårighetsgrad
Behandling
Mål
Lätt förhöjt
uratvärde
• Icke-farmakologiska
åtgärder*
Urat < 360 µmol/l
Minst ett av följande:
• < 40 år
• Urat > 480 µmol/l
• ≥ 1 attack
• Skelettpåverkan
• Multipelt ledengagemang
• Komorbiditeter
Uratsänkande
läkemedel
Icke-farmakologiska
åtgärder*
Urat < 360 µmol/l
Något av följande:
• Tofi
• Uratsten
Uratsänkande
läkemedel
Icke-farmakologiska
åtgärder*
Urat < 300 µmol/l
*Effekten av icke-farmakologiska åtgärder utvärderas förslagsvis efter 3–6 månader, inför ställningstagande till uratsänkande läkemedel.
Övrigt
Om det föreligger indikation för att sätta in uratsänkande
behandling under pågående akut giktattack finns inget
hinder mot det, förutsatt att antiinflammatorisk underhållsbehandling samtidigt initieras (se vidare avsnittet om
uratsänkande behandling, Rekommendationsgrad A). Vid
en giktattack bör man alltid ta ställning till såväl behov av
livsstilsåtgärder som till insättande av uratsänkande läkemedelsbehandling (Rekommendationsgrad A).
Uratsänkande behandling
Mål med behandling
Målsättning med behandlingen är att bota gikt (permanent
symtomfrihet) genom att uppnå en bestående minskning av
uratnivån i serum till < 360 µmol/l för att motverka
utfällning av nya uratkristaller och för att reducera befintliga ansamlingar av kristaller. Det räcker således inte att endast få ned uratvärdet inom respektive laboratoriums referensintervall. Hos patienter med svårare sjukdom och
omfattande uratbörda, som manifesteras genom påvisande
av tofi vid klinisk undersökning, kan målnivån för urat i
serum sänkas till < 300 µmol/l för att uppnå bättre
sjukdomskontroll (Rekommendationsgrad B).
Indikation för uratsänkande behandling vid
återkommande giktsymtom och tofi
Livsstilsförändringar bör alltid diskuteras med patienten
(Rekommendationsgrad D). Andra förebyggande åtgärder
kan vara utsättning av urathöjande läkemedel eller i vissa fall
dietråd.
Vid upprepade giktattacker men måttlig uratförhöjning kan
man med fördel, i samråd med patienten, börja med ickefarmakologiska åtgärder, men om målnivån vad gäller serumurat inte uppnås förordas start av allopurinol-behandling. Se
Figur 6.
För patienter med någon av nedanstående riskfaktorer kan
uratsänkande behandling förordas redan efter första anfallet:
• ålder < 40 år
• uratnivå > 480 µmol/l
• tofi
• skelettpåverkan som ses vid bilddiagnostik
• multipelt ledengagemang
• uratnjursten
• komorbiditet (njursvikt, hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt)
Att det för ovanstående patientgrupper kan vara indicerat
att starta uratsänkande behandling vid första giktanfallet är
en ny behandlingsprincip jämfört med tidigare gällande
klinisk praxis. Avgörande för beslut om behandling efter en
enstaka attack blir värderingen av övriga riskfaktorers betydelse. Behandlingen inkluderar även förebyggande åtgärder
som kan vara icke-farmakologiska och bestå av utsättning
av urathöjande läkemedel och/eller livsstilsförändringar
(Rekommendationsgrad D).
Vid svårare sjukdom, såsom tofös gikt och/eller samtidig
förekomst av uratnjursten, intensifieras behandlingen till
serumurat < 300 μmol/l.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
29
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Förstahandsval av läkemedel
Allopurinol
Allopurinol, en xantinoxidashämmare, är förstahandsläkemedel vid uratsänkande behandling. Den initiala dosen
allopurinol bör vara låg, 100 mg, för att minska frekvensen
av akuta attacker. Därefter kontrolleras uratvärdet en gång
per månad och allopurinoldosen ökas med 100 mg i taget
till dess att målvärdet för urat har uppnåtts (< 360 µmol/l
eller < 300 µmol/l vid tofi/uratsten), upp till maxdosen
som är 900 mg per dag (Rekommendationsgrad A). Försiktighet bör iakttas vid nedsatt njurfunktion och vid samtidig
medicinering med vissa läkemedel, se avsnitten om njursvikt
respektive samtidig behandling med andra läkemedel nedan.
I sällsynta fall har allvarliga hudreaktioner förekommit.
Andrahandsval av läkemedel
Probenecid
Probenecid hämmar reabsorbtionen av urinsyra i tubuli och
kan användas vid kontraindikation mot, eller biverkningar
av, allopurinol. Trots att probenecid hämmar upptaget av
allopurinols aktiva metabolit oxypurinol i tubuli har kombinationsbehandling med allopurinol en synergistisk uratsänkande effekt. Probenecid kan därför också användas som
tilläggsbehandling om uratsänkning till < 360 µmol/l inte
uppnås med enbart allopurinol (Rekommendationsgrad B).
Rekommenderad dosering enligt produktresumén är ½ tablett à 500 mg 2 gånger dagligen första veckan och därefter
1 tablett 2 gånger dagligen, vilket är den normala underhållsdosen. Dosen kan höjas till 1 tablett 4 gånger dagligen
om det inte föreligger nedsatt njurfunktion. Läkemedlet har
successivt avtagande effekt med sjunkande njurfunktion
och är verkningslöst vid eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2. Probenecid bör undvikas vid njurstenssjukdom och är kontraindicerat vid svåra njurskador. För att motverka utfällning av
urinsyra i urinvägarna är det av betydelse att diuresen hålls
hög, med en rekommendation till patienten om att dricka
2–2,5 liter dagligen. Alkalinisering kan minska risken för
stenutfällning ytterligare och kan ske till exempel genom att
man sätter in peroralt citrat (förutsätter hjärt- och njurfrisk
patient) eller bikarbonat (ej vid hjärtsvikt eller hypernatremi). Ett pH i urin på > 6,0 eftersträvas.
Febuxostat
Febuxostat är en xantinoxidashämmare som kan vara ett alternativ till allopurinol (Rekommendationsgrad A), särskilt
vid biverkningar av allopurinol. Febuxostat är godkänt i hela
Europa, men tillgängligheten i Sverige är osäker för tillfället
(våren 2016). Febuxostat är därför för närvarande ett specialistpreparat.
1 tablett à 500 mikrogram 1–2 gånger dagligen. Prednisolon,
som också används i klinisk praxis, kan vara ett alternativ vid
intolerans eller då det är olämpligt med behandling med
NSAID/COX-2-hämmare eller kolkicin. Prednisolon tabletter doseras 5–7,5 mg dagligen.
“Allopurinol är
förstahandsval vid
uratsänkande behandling”
Övriga läkemedel
Lesinurad
Lesinurad är ett nyligen godkänt läkemedel som ökar utsöndringen av urinsyra genom att hämma UR AT1, en transportör i proximala njurtubuli. Lesinurad ska ges i kombination
med en xantinoxidashämmare. Läkemedlet tillhandahålls
för närvarande (våren 2016) inte i Sverige.
Peglotikas
Peglotikas sänker urat effektivt och minskar symtom vid
allvarlig gikt med tofi och med dålig livskvalitet och kan
användas om ingen annan behandling varit effektiv eller vid
intolerans mot andra giktläkemedel. Peglotikas är godkänt
för behandling av kronisk tofös gikt hos vuxna men tillhandahålls för närvarande (våren 2016) inte i Sverige.
Behandling av riskgrupper/speciella patientgrupper
Njursvikt
Vid njursvikt är probenecid inte effektivt, medan däremot
xantinoxidashämmare kan användas. Vid betydligt nedsatt
njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) kan allopurinol
användas men dosen ska reduceras. Startdosen bör inte överstiga 50 mg/dygn (riktmärke < 1,5 mg per eGFR i ml/
min/1,73 m2). Upptrappning bör ske långsammare än normalt, med en dosökning högst var fjärde vecka. Febuxostat
kan ges utan dosjustering ned till eGFR 30 ml/min/1,73 m2.
Kardiovaskulär sjukdom
Enligt produktresumén rekommenderas inte behandling
med febuxostat till patienter med ischemisk hjärtsjukdom
eller kronisk hjärtinsufficiens. Huruvida febuxostat är associerat med ökad biverkningsrisk vid hjärtsjukdom är dock
inte helt klarlagt och säkerhetsstudier pågår.
Förebyggande åtgärder och behandling
Profylax mot giktattacker vid insättning av
uratsänkande behandling
Vid insättning av uratsänkande behandling ökar risken för
giktanfall de första 3–6 månaderna, vilket patienterna måste
informeras om. I samband med insättande av uratsänkande
terapi och under den period terapijustering pågår bör därför
profylax mot giktanfall ges, med NSAID/COX-2-hämmare
eller kolkicin i upp till sex månader. Kolkicin doseras
30
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
Förebyggande behandling
Vid ställningstagande till primärprevention och eventuell
sekundärprevention med uratsänkande åtgärder, är det av
vikt att särskilja hyperurikemi från gikt. Asymtomatisk hyperurikemi behandlas inte enligt dagens rekommendationer.
Under senare år har dock nyttan av normaliserad uratnivå i
frånvaro av gikt diskuterats, särskilt vid kardiovaskulär sjukdom
eller nedsatt njurfunktion. Kliniska studier är ännu så länge få
och motstridiga och ger inte stöd för en rekommendation om
att generellt sänka uratnivåerna.
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
På populationsnivå är strävan mot en normalviktig befolkning med måttligt protein- och alkoholintag de primärpreventiva åtgärder som står till buds. På individnivå kan det
vara aktuellt med primärprevention när det finns en ärftlig
defekt i urinsyrametabolismen.
Sekundärprevention vid diagnostiserad gikt kan innebära
förändring av livsstilsfaktorer och justering av farmakologisk
behandling av övriga samtidiga sjukdomar. Liksom vid läkemedelsbehandling är det viktigt att hela tiden också engagera
patienten och motivera till aktivt deltagande i åtgärderna för
att förebygga sjukdomssymtom.
Alkohol
Den viktigaste preventiva åtgärden är att rekommendera
måttlighet med eller totalt undvikande av alkohol (Rekommendationsgrad B). All alkohol oavsett typ har samma
urathöjande effekt, men öl (även lättöl) intar en negativ särställning genom att innehålla både alkohol och puriner, ett
förstadium i urinsyrametabolismen.
Samtidig behandling med andra läkemedel
Ett flertal läkemedel höjer uratnivån (se Faktaruta 1 och Tabell II). Indikationen för dessa bör noga övervägas innan
uratsänkande behandling påbörjas.
För hypertonipatienter som behandlas med vissa diuretika kan losartan vara ett alternativ eftersom substansen,
genom hämning av det renala uratreabsorberande transportproteinet UR AT1, har en uratsänkande effekt, i motsats
till diuretikas urathöjande effekt.
Betablockerare har visat sig höja uratvärdet och ha ett
samband med akut gikt, medan kalciumflödeshämmare har
rapporterats sänka uratnivåerna.
Vid behandling av hyperlipidemi kan det vara en fördel
att välja atorvastatin eller fenofibrat. Båda substanserna har
en uratsänkande effekt vilket inte simvastatin har.
Övervikt
Stor kroppsmassa, vare sig det gäller stor muskelmassa eller
fetma, kan leda till hyperurikemi. Överviktiga individer har
dessutom ofta flera oberoende riskfaktorer för gikt, såsom
hyperlipidemi, hypertoni, för högt alkoholintag och medicinering med lågdos-ASA och diuretika. Viktminskning ska
uppmuntras för att sänka uratnivån.
Kostfaktorer
Ett högt intag av proteiner från kött, fisk och skaldjur – men
inte av mjölk-, ägg- och växtproteiner – ger ökad uratproduktion genom ökad purinmetabolism. Mot denna bakgrund har man utarbetat kostråd med födoämnen som bör
undvikas av individer med gikt. Förändrad kost har dock
marginell effekt på uratnivån i jämförelse med läkemedelsbehandling (Rekommendationsgrad D).
Intag av fruktos, både som sötningsmedel i direkt form som
ersättning för sackaros, och som majssirap i söta drycker och
bakverk, höjer uratnivån och ska undvikas (Rekommendationsgrad B).
Det finns hållpunkter för att vitamin C sänker uratnivåerna
hos friska individer, men substansen har ingen effekt på
uratnivån vid hyperurikemi, varken med eller utan samtidig
behandling med allopurinol, och rekommenderas därför
inte för giktbehandling.
Fysisk aktivitet
Regelbunden konditionsträning med måttlig intensitet kan
sänka uratnivån och ska uppmuntras (Rekommendationsgrad B). Kortvarig, kraftig muskulär aktivitet kan däremot
höja uratnivån.
Dehydrering i samband med fysisk aktivitet bör undvikas.
Urathöjande komorbiditet
Förhöjd cellnedbrytning, såsom vid psoriasis med kraftig
plackbildning, omfattande kirurgiska ingrepp och cytostatikaterapi av solida tumörer (tumor lysis syndrome) höjer uratnivån. Dessutom observeras ofta förhöjda uratnivåer vid
nedsatt njurfunktion.
Vid risk för tumor lysis syndrome är det indicerat att ge
profylaktisk uratsänkande terapi parallellt med behandling
av tumörsjukdomen (Rekommendationsgrad A).
Vem utreder och behandlar giktpatienten?
Gikt diagnostiseras, utreds och behandlas i de allra flesta fall
i primärvården.
Remittera till/konsultera reumatolog vid:
• Behov av hjälp med kortisoninjektion eller diagnostisk
ledpunktion
• Allvarligare sjukdom, till exempel:
– terapiresistens, återkommande giktattacker trots
adekvat behandling
– intolerans mot läkemedelsbehandlingen
– tofös sjukdom
Tabell II. Läkemedel och livsstilsfaktorer som höjer
urinsyranivån.
Läkemedel
Livsstilsfaktorer
Tiaziddiuretika
Högt intag av animaliskt
protein
Furosemid
Födoämnen sötade med
fruktos
Spironolakton
Högintensiv muskelträning*
Acetylsalicylsyra < 2 g/dygn
Övervikt
Ciklosporin
Alkohol
Takrolimus
Litium
Etambutol
Fenylbutazon
Nikotinsyra
*Se bakgrundsdokumentet ”Livsstil och förebyggande åtgärder
vid gikt”.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
31
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Kvalitetsgradering av evidens
Rekommendationsgrad i denna behandlingsrekommendation är baserad på ett kvalitetsgraderingssystem efter Oxford-Centre
for Evidence Based Medicine. Uppdaterad version finns på www.cebm.net.
1a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet
1b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie
1c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla
2a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet
2b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)
2c ”Utfallsstudier” (”outcomes research”)
3a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet
3b Individuella fall-kontrollstudier
4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet
5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.
Gradering av rekommendationer
A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c
B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b
C Baseras på evidensgrad 4
D Baseras på evidensgrad 5
Deltagarlista
Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket.
Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket (registrator@mpa.se).
Apotekare Per Andersson Öhrvik
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Specialistläkare, docent Nils Feltelius
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Distriktsläkare, docent i allmänmedicin
Kristina Bengtsson Boström
Närhälsan FoU primärvård
FoU-centrum Skaraborg Närhälsan
Billingen Vårdcentral
Långgatan 18
541 30 Skövde
Professor, överläkare Helena Forsblad d’Elia
Reumatologiska kliniken, Norrlands universitetssjukhus
och
Institutionen för folkhälsa och klinisk medicin, reumatologi
Umeå universitet
901 87 Umeå
Docent, projektledare Kerstin Claesson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Specialistläkare reumatologi Mats Dehlin
Reumatologiska kliniken
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Göteborg
Specialistläkare anestesi/IVA, med. dr Susan Erichsen
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
32
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
Överläkare, länsklinikchef docent Mats Geijer
Röntgenkliniken
Universitetssjukhuset Örebro
701 85 Örebro
Professor Lennart Jacobsson
Avdelningen för reumatologi och inflammationsforskning
Institutionen för medicin
Sahlgrenska Akademin
Göteborgs universitet
Box 480
405 30 Göteborg
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Överläkare, docent, reumatolog Meliha C. Kapetanovic
Institutionen för kliniska vetenskaper Lund
Avdelningen för reumatologi
Lunds universitet och Skånes universitetssjukhus
221 85 Lund
Överläkare, professor Anders Larsson
Klinisk kemi och farmakologi
Akademiska laboratoriet
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Överläkare Ido Leden
Reumatologsektionen
Centralsjukhuset Kristianstad
291 85 Kristianstad
Assistent Helén Liljeqvist
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare Göran Lindahl
Reumatologkliniken
Danderyds sjukhus AB
182 88 Stockholm
Specialistläkare, klinisk utredare Helena Möllby
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Verksamhetschef, överläkare Milad Rizk
Reumatologmottagningen
Västmanlands sjukhus
721 89 Västerås
Specialistläkare, klinisk utredare Jan Sjöberg
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Distriktsläkare Robert Svartholm
Björknäs HC
Idrottsvägen
965 90 Boden
Seksjonsoverlege, professor Till Uhlig
Reumatologisk avdeling
Diakonhjemmet Sykehus
Postboks 23, Vinderen
N-0319 Oslo
Norge
Överläkare, biträdande verksamhetschef Carin Wallquist
Njurmedicin, Medicinkliniken
Västmanlands sjukhus
721 89 Västerås
Apotekare, tf. ämnesområdesansvarig farmakokinetik
Henrik Wåhlström
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare, med. dr Thomas Nilsson
Njurmedicin
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016
•
33
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Läkemedelsbehandling av gikt
– bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Allmän bakgrund – historia och naturalförlopp
Ido Leden
Livsstil och förebyggande åtgärder vid gikt
Göran Lindahl
Klinisk bild och bilddiagnostik vid gikt
Meliha C. Kapetanovic, Mats Geijer
Behandling av akut giktanfall
Lennart Jacobsson
Behandling av återkommande giktbesvär och tofi
Mats Dehlin, Helena Forsblad d’Elia
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
34
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Allmän bakgrund – historia och naturalförlopp
Ido Leden
Sammanfattning
Podager, det klassiska giktanfallet, beskrevs redan under
antiken och giktsjukdomens naturalförlopp är välkänt.
I över 75 % av fallen kommer den första attacken i
stortåns grundled. Så småningom drabbas allt fler leder
och även extraartikulära strukturer. Efter i medeltal tio
år utvecklas i obehandlade fall ett kroniskt toföst stadium
som kännetecknas av uratutfällningar i mjukdelar och
leder. Män drabbas betydligt oftare än kvinnor, relationstal på 2:1 till 7:1 har angivits. Gikt finns i alla folkgrupper och insjuknandet sker vanligen i medelåldern.
Prevalensen hos män har uppskattats vara 0,5–2,8 % och
hos kvinnor 0,1–0,6 %. Prevalensen ökar hos bägge
könen med stigande ålder. Incidensen har fördubblats
under de sista decennierna, vilket har flera orsaker.
Hyperurikemi (förhöjda nivåer av urat i blod) är den
enskilt viktigaste riskfaktorn för att en giktattack ska
utlösas. I populationer med hyperurikemi är det bara
10–12 % som någon gång får symtomgivande gikt. Urat
utsöndras via njurarna och förhöjda uratkoncentrationer
i blod kan bero på antingen ökad tillförsel eller minskad
utsöndring av urat, eller bådadera.
Man brukar tala om primär och sekundär gikt, beroende på vad som orsakar hyperurikemin. Vid primär
hyperurikemi och gikt, även kallad idiopatisk eller endogen
gikt, anses omkring 10 % av fallen främst bero på ökad
syntes av urinsyra. Minskad utsöndring anses hos cirka
90 % av patienterna vara ensam eller bidragande orsak
till primär hyperurikemi och gikt. Om hyperurikemi
och gikt är en följd av annan sjukdom eller läkemedelsbehandling föreligger sekundär gikt.
Ny kunskap finns om giktsjukdomens patofysiologi
och detta har redan medfört effektivare behandlingsmöjligheter.
Inledning
Podager, det klassiska giktanfallet, kännetecknas av en akut
inflammation i stortåns grundled. Smärtan, oförklarlig och
plötslig, kan snabbt bli olidligt intensiv. Sjukdomen är känd
sedan antiken (1). Hippokrates, läkekonstens fader, konstaterar kort och koncist i en av sina aforismer (VI: 49): Hos
podagersjuka lägger sig inflammationen och försvinner sjukdomen inom 40 dagar.
Podager härleds från grekiskans pous = fot och agra = anfall. Giktbegreppets etymologi är mera oklar. Sannolikt är
grunden latinets gutta = droppe. Under antiken ansågs sjukdomar bero på felaktig sammansättning av kroppsvätskorna
(fyrsaftsläran), sjuklig vätska droppade från hjärnan in i lederna.
Giktsjukdomens naturalförlopp är välkänt sedan den tid
då kausal behandling saknades (2–5). Det är framför allt
medelålders män som drabbas. Hippokrates låter oss veta:
En kvinna får ej podager, så länge hon har sin menstruation
(VI: 29). I över 75 % av fallen kommer den första attacken i
stortåns grundled. Så småningom drabbas allt fler leder och
även extraartikulära strukturer.
Kronisk tofös gikt
Efter i medeltal tio år utvecklas i obehandlade fall ett kroniskt toföst stadium som kännetecknas av uratutfällningar i
mjukdelar och leder. Giktknutor, tofi, kan bildas i synovia,
subkondralt ben, olekranonbursa och subkutan vävnad
längs leders extensorsidor. Det klassiska stället är utmed
ytterörats kant. Graden och hastigheten av tofibildningen är
korrelerad till hyperurikemins nivå.
Hos obehandlade giktsjuka utvecklas i 20–40 % av fallen
uratkonkrement i urinvägarna. I svåra fall leder detta till
uratnefropati med njurinsufficiens och ibland terminal
njursvikt. Förr var detta en vanlig dödsorsak hos giktsjuka.
Konkrementbildningens svårighetsgrad är också korrelerad
till hyperurikemins nivå.
”Det klassiska giktanfallet
kännetecknas av en akut
inflammation i stortåns
grundled”
Epidemiologi
Män drabbas betydligt oftare än kvinnor, relationstal på
2:1 till 7:1 har angivits (2,5). Den manliga dominansen
anses bero på att kvinnor i fertil ålder i genomsnitt har
50–100 µmol lägre serumuratnivå än män då östrogen
främjar uratutsöndringen i njurarnas tubulisystem.
Gikt finns i alla folkgrupper och insjuknandet sker vanligen
i medelåldern. Det är sällsynt med gikt hos barn, premenopausala kvinnor och män under 30 år. Prevalensen hos män har
uppskattats vara 0,5–2,8 % och hos kvinnor 0,1–0,6 % (2,5).
Prevalensen ökar hos bägge könen med stigande ålder. Incidensen har fördubblats under de sista decennierna, vilket har
flera orsaker. Några sådana är stigande medelålder, ökande
förekomst av övervikt och metabolt syndrom samt tilltagande
användning av låg dos acetylsalicylsyra (ASA) (6). Samtliga
faktorer är hyperurikemidrivande, se nedan. Det tycks också
bli allt vanligare med fall av refraktär gikt (treatment-failure
gout), vilket innebär att man inte lyckas sänka uratnivåerna i
blod hos en patient och att denna därför drabbas av återkommande giktattacker och tilltagande tofibildning.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
35
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Figur 1. Purinmetabolism. Från referens 5, återpublicerad med tillstånd från Studentlitteratur.
Tillförsel
via cellkärnor
m.m. med kosten
(inälvsmat)
Nybildning
för uppbyggnad
av cellkärnornas
nukleinsyror m.m.
Nedbrytning
av nukleinsyror
m.m.
Puriner
Hypoxantin
Xantin
Xo
Urat
Xo
Allantoin
Urikas
Puriner tillförs via födan men bildas framför allt vid uppbyggnad och
nedbrytning av nukleinsyror. Xantinoxidas (Xo) är det enzym som i två steg
oxiderar puriner via hypoxantin och xantin (lättlösliga) till urat (svårlösligt)
som utsöndras i urinen. Urikas är det enzym som omvandlar urinsyra till
lättlösligt allantoin. Bland däggdjuren är det bara människan och enstaka
apor som saknar urikas och som därför kan få gikt (5,6). Allopurinol och
febuxostat hämmar effekten av xantinoxidas och därmed bildas mindre
mängder urinsyra.
Patofysiologi
Hyperurikemi
Hyperurikemi är den enskilt viktigaste riskfaktorn för att en
giktattack ska utlösas. Risken för uratutfällning i leder är
direkt korrelerad till graden av hyperurikemi. En serumuratnivå på 360 µmol/liter innebär att blodet är mättat med
urat/urinsyra. Vid högre nivåer föreligger övermättnad
(hyperurikemi). Enligt fysikalkemiska principer ökar risken
för kristallisation ju mer övermättad en lösning är. När
uratkristaller utfälls triggas momentant ett flertal olika inflammatoriska mekanismer, framför allt IL (interleukin)-1βfrisättning, med smärta och inflammation som följd.
Hyperurikemi i sig har tidigare ansetts oskadlig. Idag
diskuteras om den kan ge olika typer av organpåverkan. Det
är först i samband med kristallisation som tydliga patologiska processer startas. Den individuella förmågan att hålla
urat/urinsyra i löst form varierar och än saknas mycket
kunskap om de olika stabiliserande och destabiliserande
system som finns i blod och vävnader.
I populationer med hyperurikemi är det bara 10–12 %
som någon gång får symtomgivande gikt. Man brukar tala
om primär och sekundär gikt, beroende på vad som orsakar
hyperurikemin. Denna kan ha ett flertal orsaker. Urinsyra är
slutsteget i purinmetabolismen (Figur 1). Människan och
enstaka apor är de enda däggdjur som drabbas av gikt då de
under utvecklingens gång förlorat enzymet urikas och därmed förmågan att oxidera urinsyra till lättlösligt allantoin.
Urat är blodets dominerande antioxidant och det är möjligt
att bibehållna uratnivåer medfört evolutionära fördelar i
form av effektivare reglering av blodtryck och smärttrösklar.
Urinsyra (2,6,8-trioxipurin) är en svag syra, som vid
blodets normala pH mest uppträder som envalent uratjon,
huvudsakligen natriummonourat. Det är denna substans
36
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
som oftast återfinns i tofi. Vid lägre pH bildas fri urinsyra,
som är mindre löslig än uratjonen och därför har tendens att
kristalliseras.
Urat utsöndras via njurarna (Figur 2). Förhöjda uratkoncentrationer i blod kan bero på antingen ökad tillförsel eller
minskad utsöndring av urat, eller bådadera. Ökad tillförsel
kan vara en följd av ökad produktion i kroppen eller ökat
intag med födan (särskilt inälvsmat, till exempel lever och
njure är rik på puriner). Minskad elimination är kopplad till
de faktorer som styr uratets utsöndrig via njurarna.
Primär gikt (endogent orsakad)
Ökad syntes av urinsyra
I omkring 10 % av fallen anses primär hyperurikemi och gikt
främst bero på ökad syntes av urinsyra. Hos knappt 10 % av
giktpatienterna föreligger kända enzymdefekter. Ett sådant
exempel är brist på HGPRT:as (hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferas) som är nödvändigt för återanvändningen av
purinbaserna hypoxantin och guanin. Avsaknad av enzymet
ger upphov till Lesch-Nyhans syndrom som debuterar i tidig
ålder. Utöver hyperurikemi med gikt och njursten har dessa
patienter även neurologiska symtom i form av efterblivenhet,
spasticitet, koreoatetos och benägenhet för självskadebeteende.
Minskad utsöndring av urinsyra
Minskad utsöndring av urinsyra anses hos cirka 90 % av
patienterna vara ensam eller bidragande orsak till primär
hyperurikemi och gikt. Ny kunskap om urattransporten
genom tubuli har identifierat specifika transportmolekyler.
Den första som upptäcktes fick beteckningen UR AT-1.
Ytterligare kunskap behövs dock för full förståelse av de
faktorer som ger upphov till minskad utsöndring i fall med
primär gikt. Renala regulatorer för uratreabsorption kan bli
ett framtida mål för behandling.
”Hyperurikemi är den
viktigaste riskfaktorn för
att utlösa en giktattack”
Sekundär gikt (förvärvad som följd av annan sjukdom eller läkemedelsbehandling)
Ökad syntes av urinsyra kan vara sekundär till ett flertal
sjukdomstillstånd vilket ger sekundär hyperurikemi och
gikt (5,6). Det gäller framför allt sjukdomstillstånd med
ökad cellnybildning och cellsönderfall, som exempelvis blodsjukdomar (myelo- och lymfoproliferativa tillstånd, polycytemi), maligna tumörer och psoriasis.
Minskad utsöndring föreligger som sekundär följd till ett
stort antal njursjukdomar där nedsatt njurfunktion föreligger.
Alkohol och dietfaktorer
Alkoholens betydelse vid sekundär gikt är välkänd. Vid alkoholintag minskar den renala utsöndringen av urinsyra,
huvudsakligen på grund av konkurrerande laktatutsöndring
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
(Figur 2). Laktat bildas i ökad mängd vid leverns nedbrytning av alkohol. Under denna process bildas också en ökad
mängd adenosinmonofosfat (AMP), vilket snabbt bryts ner
till urinsyra.
Inälvsmat som lever och njure är rik på puriner, som vid
degradering leder till ökad uratnivå i blod. Överviktiga personer har oftare hyperurikemi än andra. Metabolt syndrom i
olika former är som regel associerat med förhöjd uratnivå i
blod. Mekanismerna är inte klarlagda, men det totala proteinintaget är sannolikt en avgörande faktor.
Diuretika (framför allt tiazider) ger sekundär hyperurikemi
(Figur 2). Äldre kvinnor med mångårig diuretikamedicinering kan utveckla en särskild klinisk bild. De får uratutfällning i fingrarnas ytterleder (Figur 3). Salicylika i låg dos
(≤ 2 g/dag) ger hyperurikemi (Figur 2). Däremot har salicylsyra i högre doser en viss urikosurisk effekt till följd av att
reabsorptionen då också påverkas.
Figur 3. Akut DIP (distal interfalangealled)-ledsartrit
till följd av utfällda uratkristaller.
”Vid alkoholintag minskar
njurarnas utsöndring av
urinsyra”
Läkemedel och toxiska substanser
Bly hämmar utsöndringen av urinsyra. Medvetenheten om
förgiftningsrisker har minskat den yrkesmässiga exponeringen. Bly i dryckesbägare löses upp av starkviner. Här finns
alltså ytterligare en faktor som ökar risken för giktanfall. Alkohol och bly är båda välkända riskfaktorer för giktanfall,
vilket avspeglas i begreppen portvinstå och saturnine gout.
Figur 2. Filtration, återresorption och sekretion av
urat i njurarna. Från referens 5, återpublicerad med
tillstånd från Studentlitteratur.
Urat i blodet filtreras
Glomerulusdelen
Återreception
Blockeras av
probenecid
Tubulusdelen
Uratkristallerna är ansamlade och fullt synbara som en vit tandkrämsliknande substans. I polarisationsmikroskop ser man att denna substans består av
en tät matta av nålformade uratkristaller. Foto: Ido Leden.
Inflammation och inflammasom
Alltsedan antiken har hypoteser framlagts om varför ledinflammationen vid gikt så ofta är nattlig och lokaliserad
till stortåns grundled. Än idag finns inga säkra svar men
tänkbara förklaringar kan vara den lägre kroppstemperaturen under natten, nattlig relativ dehydrering och sänkta
kortisolnivåer.
Antoni van Leeuwenhoek (1632–1723), mikroskopets
uppfinnare, undersökte giktknölar, tofi, och fann att dessa
bestod av långa sylvassa föremål, som han liknade vid ”bitar
från en hästsvans” klippta till längder motsvarande en sjättedels
engelsk tum (Figur 4). Han tyckte att dessa spetsiga föremål
mycket väl kunde förklara smärtan, men det förbryllade honom
att den upphörde efter några veckor. Tofi försvann ju inte!
Figur 4. Antoni van Leeuwenhoeks teckning av
uratkristaller. (Leeuwenhoek 1684, se [1]).
Sekretion
Blockeras av
tiazider
salicylsyra
alkoholtillförsel
I glomerulus filtreras merparten av urat i blodet ut i proximala tubuli där det
mesta återresorberas, via specifika URAT-1-transportörer, för att sedan mer
distalt aktivt återutsöndras i tubuli. Probenecid blockerar återresorptionen
varigenom uratutsöndringen ökar och serumurat sjunker. Alkohol och vissa läkemedel blockerar sekretion varvid uratutsöndringen minskar och serumurat stiger.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
37
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Engelsmannen Alfred B. Garrod (1819–1907), som ibland
kallats den moderna reumatologins fader, visade 1848 att
giktsjuka har förhöjda nivåer av urat i blod (hyperurikemi).
Han konstruerade också ett semikvantitativt test (Garrods
trådtest) för bestämning av uratnivåer i blod. Detta är ett av
de första exemplen på tillämpad laboratoriemedicin. Vid
testning blandas serum med ättiksyra och i denna lösning
doppas en tunn ulltråd. Eventuell urinsyra utfälls inom ett till
två dygn på tråden. Ju högre urathalt desto fler kristaller bildas.
Vid mikroskopi av material från tofi och giktdrabbade
leder klarlade Garrod att utfällt material bestod av urinsyra.
Han förutsade också att detta ämne var orsaken till de akuta
ledinflammationerna. Det skulle dock dröja ytterligare
drygt 100 år innan denna kunskap blev allmängods och
allmänt accepterad. År 1961 visade amerikanerna David
McCarty och Joseph Hollander att uratkristaller lätt kunde
påvisas i ledexsudat från giktsjuka med hjälp av polarisationsmikroskop. Både de och andra visade senare också experimentellt att giktkristaller triggar ett flertal inflammationskaskader. Idag vet vi att IL-1β-frisättning är en central
mekanism i denna process, med smärta och inflammation som
följd (7). I kroppens fagocyterande celler finns ett protein-
komplex, som fått namnet inflammasom. Detta har betydelse för att upprätthålla kroppens immunologiska jämvikt.
En del av inflammasomen utgörs av enzymet kaspas-1 som,
via spjälkning av prosubstans, inducerar bildning av aktivt
IL-1β, vilket är ett av kroppens mest potenta stimuli av inflammation.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Leden I. Ledgångsreumatism och gikt – En historisk återblick. Sydsvenska medicinhistoriska sällskapets årsskrift 1981;18:65–97.
Choi HK. Gout. B. Epidemiology, pathology and pathogenesis.
I: Primer on the rheumatic diseases, 13th ed. (Klippel JH, Stone JH,
Crofford LJ, White P, red.). New York: Springer, 2008:250–7.
Choi HK, Niu J, Neogi T, et al. Nocturnal risk of gout attacks.
Arthritis Rheumatol 2015;67:555–62.
Edwards NL. Gout. A. Clinical features. I: Primer on the rheumatic
diseases, 13th ed. (Klippel JH, Stone JH, Crofford LJ, White P, red.).
New York: Springer, 2008:241–9.
Leden I. Kristallartriter. I: Reumatologi (Klareskog L, Saxne T,
Enman Y, red.). Lund: Studentlitteratur, 2011:133–40.
Andersson HI, Leden I. Increased serum uric acid – a marker of nongouty widespread pain? A study of female patients with inflammatory
and non-inflammatory pain. Scand J Rheumatol 2006;35:261–7.
So A. Developments in the scientific and clinical understanding of
gout. Arthritis Res Ther 2008;10:221–6.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
38
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Livsstil och förebyggande åtgärder vid gikt
Göran Lindahl
Sammanfattning
Individer med hyperurikemi och gikt bör stimuleras att
• minimera alkoholintag, särskilt intag av öl
• långsamt minska vikten vid övervikt
• regelbundet ägna sig åt fysisk aktivitet utan överdriven muskelbelastning
• iaktta viss återhållsamhet med intag av animaliskt
protein
• undvika drycker sötade med fruktos och majssirap.
Patientens läkare bör
• sträva efter att livslångt hålla patientens uratnivå i
plasma väl under 360 μmol/l
• undvika att ordinera diuretika om övrig sjuklighet
tillåter, vid hypertoni kan losartan användas
• vid hyperlipidemi överväga atorvastatin eller fenofibrat som förstahandsmedel
• undvika behandling med lågdos acetylsalicylsyra
om indikationen inte är starkare än skälen att
minska uratnivån.
Inledning
Vid ställningstagande till primärprevention och eventuell
sekundärprevention med uratsänkande åtgärder måste hyperurikemi klart särskiljas från gikt. Hyperurikemi innebär att
individen har en uratnivå som överstiger det lokala laboratoriets övre referensvärde. Nuvarande referensvärden varierar
lite för olika laboratorier, men är ofta omkring 230–
475 µmol/l för män samt 155–390 µmol/l för kvinnor före
menopaus och 190–470 µmol/l efter menopaus. Detta är
således befolkningsstatistik utan hänsyn till de kemiska
egenskaperna för urat i den levande organismen.
Gikt innebär artrit orsakad av utfällning av kristallint urat
i leder eller i mjukvävnad, så kallade tofi. Giktdiagnosen är
således inte definierad utifrån urinsyranivån i kroppsvätskorna.
När en vätska är mättad med ett löst salt har saltet nått sitt
löslighetsmaximum och då finns förutsättningar för kristallutfällning. Löslighetsmaximum för urat i kroppsvätska är
ungefär 360 µmol/l, det vill säga klart under de övre referensvärdena för urat i serum. Förutsättning för kristallutfällning och därmed gikt finns alltså även med uratnivåer inom
referensområdet. Det har visats att ungefär 40 % av alla fall
med akut giktartrit har ”normalt” serumurat, det vill säga
inom det lokala laboratoriets referensintervall. Förståelse för
detta är av största vikt vid diagnostik och behandling av gikt.
Förebyggande behandling vid gikt syftar till att hålla urinsyranivån så låg att risken för kristallutfällning minimeras – det
vill säga lägre än 360 µmol/l livslångt (1,2).
”Gikt innebär artrit
orsakad av utfällning
av uratkristaller i leder
eller mjukvävnad”
Primärprevention
Primärprevention innebär förebyggande åtgärder för att
förhindra uppkomst av sjukdom innan symtom uppstår. På
populationsnivå är strävan mot en normalviktig befolkning
med måttligt protein- och alkoholintag de primärpreventiva
åtgärder som står till buds.
På individnivå kan det vara aktuellt med primärprevention
vid idiopatisk gikt då det finns en ärftlig defekt i urinsyrametabolismen. Idiopatisk gikt ska misstänkas om flera släktingar
utan anmärkningsvärda livsstilsfaktorer eller urathöjande
läkemedelsbehandling drabbas i unga år. De har då ofta någon
enzymdefekt eller kromosomavvikelse, se exempel i Tabell I.
Tabell I. Urval av defekter vid idiopatisk gikt.
Exempel på enzym- eller genförändring
Kliniskt tillstånd
Variant av GLUT9-genen
Ökad risk för dietär gikt bland maorier
Skadad gen på den korta armen av kromosom 16
Familjär juvenil hyperurikemisk nefropati
Nukleotidskifte i genen för hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferas på den långa armen av kromosom 10
Lesch-Nyhans syndrom
Homozygoti av genen för metylentetrahydrofolatreduktas
Glukos-6-fosfatasbrist
Adenosin-deaminasbrist
Purin-nukleosid-fosforylasbrist
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
39
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Sekundärprevention
Sekundärprevention kan ske med justering av livsstilsfaktorer
och med farmakologisk behandling. Vad gäller de farmakologiska åtgärderna behandlas detta i bakgrundsdokumentet
”Behandling av återkommande giktbesvär och tofi” (sid. 51).
Alkohol
Den viktigaste preventiva åtgärden är måttlighet eller avstående från alkohol. Alkoholen spelar en roll vid utveckling av
hyperurikemi genom att det vid metabolism av etylalkohol
bildas laktat, vilket kompetitivt hämmar utsöndring av urat
i distala tubuli. All alkohol oavsett typ har samma effekt (3),
men öl har en negativ särställning genom att innehålla både
alkohol och puriner, ett förstadium i urinsyrametabolismen.
Risken för att få gikt stiger långsamt linjärt med alkoholintaget upp till ett dagligt bruk av ett drygt standardglas vin
eller en burk starköl, vilket motsvarar ungefär 15 g absolut
alkohol. Giktincidensen ökar drastiskt när det dagliga intaget överstiger 2,5 standardglas vin eller motsvarande antal
burkar starköl (3).
Giktpatienter bör alltså i preventivt syfte minimera sitt
alkoholintag, särskilt sin ölkonsumtion.
”Den viktigaste preventiva
åtgärden är måttlighet eller
avstående från alkohol”
Läkemedel att undvika
Lågdos acetylsalicylsyra
Ett flertal läkemedel hämmar njurens utsöndring av urat.
Några av dessa har mycket stor användning i befolkningen,
såsom lågdos acetylsalicylsyra (ASA) och diuretika, se Faktaruta 1. Redan vid ASA-doser på 75 mg/dygn påverkas
njurens förmåga att hantera urat hos äldre, främst hos dem
som använder diuretika (4). Detta bör leda till eftertanke
och nytta/risk-analys när ASA rutinmässigt ordineras som
profylax vid olika kardiovaskulära tillstånd.
Faktaruta 1. Läkemedel som höjer uratnivån.
Acetylsalicylsyra i låga doser (< 2 g/dygn)
Tiaziddiuretika
Furosemid
Ciklosporin
Takrolimus
Litium
Fenylbutazon
Etambutol
Nikotinsyra
Diuretika
Användning av tiaziddiuretika och furosemid förhöjer
uratnivån genom att försämra uratsekretionen i distala tubuli. Det är visat att både hypertoni och hjärtsvikt i sig höjer
uratnivån, vilket accentueras om diuretika väljs som behandling. Vid gikt hos individer med kardiovaskulär sjuk40
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
dom bör således pågående diuretikaterapi omvärderas och
om möjligt bytas ut till annan läkemedelsbehandling som
inte höjer uratnivån.
Litium
Litium påverkar uratutsöndringen i njuren negativt, men
även den maniska fasen av bipolär sjukdom i sig tycks orsaka
en förhöjd uratnivå (5).
Läkemedel hos transplanterade individer
Transplanterade individer behandlade med ciklosporin
löper ökad risk för hyperurikemi och gikt på grund av substansens negativa påverkan på njurens uratsekretion i distala
tubuli (6). I denna patientgrupp är många även ordinerade
azatioprin vilket metaboliseras via 6-merkaptopurin till
tiourinsyra, katalyserat av xantinoxidas. Eftersom allopurinol hämmar xantinoxidas finns risk för ackumulering av
6-merkaptopurin och därmed utveckling av benmärgsdepression. Allopurinol bör således ges med reducerad azatioprindos, eller azatioprin ersättas med annat immunosuppressivt läkemedel. Giktprofylax med lågdos kolkicin är
olämpligt hos transplanterade då risken för kolkicinmyopati
förefaller ökad (7).
Kostfaktorer
Ett högt intag av kött- och fiskproteiner – men inte av mjölk-,
ägg- och växtproteiner – ger ökad uratproduktion genom
metabolism av purinerna adenin och guanin.
Mot denna bakgrund har det genom åren utvecklats en
rad dietråd med födoämnen som bör undvikas av individer
med gikt, se Faktaruta 2. Dessa råd hade stor betydelse
innan läkemedel som sänker urat började användas. Jämfört
med dessa substanser har dock dieten liten effekt (8), men
kan fortfarande ha sin plats i terapiarsenalen när läkemedel
inte tolereras eller av olika skäl inte kan användas i tillräckligt höga doser.
Drycker och sötsaker sötade med fruktos eller majssirap
bör undvikas då det bidrar till hyperurikemi genom att öka
ATP-katabolismen (9).
Efter några artiklar i dagspressen 2009 florerar uppgifter
om att gikt skulle kunna behandlas med C-vitamin i höga
doser. Studien som refereras visade att C-vitamin sänkte
uratnivåerna hos friska försökspersoner. I en senare studie
har det dock visats att C-vitamin inte sänker uratnivåerna
hos personer med hyperurikemi, vare sig om de samtidigt
använde allopurinol eller inte (10).
Faktaruta 2. Tidigare dietråd vid hyperurikemi,
födoämnen som skulle undvikas.
Stora köttmängder
Inälvsmat
Fisk och skaldjur
Baljväxter
Spenat
Grovt bröd
Alkohol
Öl
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Övervikt
Stor kroppsmassa, vare sig det gäller stor muskelmassa eller
fetma (11), leder till hyperurikemi. Ofta är det samma överviktiga individer med det metabola syndromet som har flera
oberoende riskfaktorer för gikt, såsom hyperlipidemi, hypertoni, för högt alkoholintag och medicinering med lågdos
ASA och diuretika. Vid BMI (body mass index) på 30 kg/m 2
är den relativa risken att få gikt ungefär dubblerad jämfört
med BMI under 25 kg/m 2. Vid ännu högre kroppsvikt stiger
den relativa risken snabbt. Vid BMI på 35 kg/m 2 är risken
cirka fyra gånger högre än hos normalviktiga.
Viktreduktion bör stimuleras för att reducera uratnivån.
Viktreduktionen bör dock ske långsamt för att inte ge en
ökad cellnedbrytning och därmed ökat antal artritepisoder.
Fysisk aktivitet
Kortvarig kraftig muskulär aktivitet höjer uratnivån, medan
mer modest regelbunden aerob träning sänker nivån och ska
uppmuntras (12). Dehydrering ska undvikas vid fysisk aktivitet.
Urathöjande komorbiditet
Sjukdomar med en ökad cellomsättning är associerade med
gikt genom att den förhöjda cellnedbrytningen ökar belastningen med puriner som förstadium till urat. Vanligast
bland dessa sjukdomar är psoriasis med kraftig plackbildning.
Det har dock nyligen ifrågasatts om psoriasis per se är en oberoende riskfaktor för hyperurikemi, eller om fyndet endast
speglar att det metabola syndromet är vanligt vid psoriasis
(13). Det är inte visat att intensiv behandling och därmed
minskad plackbildning reducerar risken för nya giktattacker.
Ökad uratbildning på grund av vävnadssönderfall med
frigjorda proteiner förekommer även vid stor kirurgi och vid
cytostatikaterapi av tumörer. Cytostatikaterapi av solida tumörer förväntas således ge en kraftig ökning av uratnivån – tumor lysis syndrome. Här är det indicerat att ge profylaktisk uratsänkande behandling parallellt med behandling
av neoplasmen.
Bör hyperurikemi utan gikt åtgärdas?
Typindividen för hyperurikemi är en person som alla läkare
träffar, det vill säga en individ med övervikt, hypertoni och
ytterligare kardiovaskulär sjukdom som behandlas med
något diuretikum samt lågdos acetylsalicylsyra och samtidigt
har ett högt alkoholintag. Man bör då överväga om hyperurikemin ska åtgärdas på annat sätt än att stimulera till
långsam viktreduktion, minska alkoholintaget och om möjligt byta ordinerade läkemedel till alternativ som inte höjer
uratnivån.
Tidigare var inställningen att asymtomatisk hyperurikemi
inte behöver behandlas med hänvisning till att incidensen av
gikt stiger påtagligt först vid uratnivåer över cirka
550 µmol/l, att njurfunktionen inte skulle påverkas av lång
tids hyperurikemi (14) samt att risken för biverkningar av
allopurinol inte är försumbar (15). Under senare år har det
dock framkommit argument för att hyperurikemi utan gikt
ska åtgärdas med eller utan läkemedel, då hyperurikemi kan
ses som markör med möjlig kausal påverkan vid interstitiell
njursjukdom och kardiovaskulär sjukdom (16,17).
Renala synpunkter
Flera studier har visat att urinsyranivån i serum är en oberoende riskfaktor för framtida nedsatt njurfunktion (18,19),
medan andra studier inte har kunnat bekräfta ett sådant
samband (20). Allopurinol har en biverkningsfrekvens på
cirka 11 %, varav de flesta biverkningarna är milda, men sammanställning av terapeutiska vinster och risker med att sänka
asymtomatisk hyperurikemi ger motsägelsefulla resultat, varför det är för tidigt att utfärda några allmänna riktlinjer (21).
”Sjukdomar med en
ökad cellomsättning är
associerade med gikt”
Kardiovaskulära synpunkter
Flera studier har visat en association mellan hyperurikemi
och högt blodtryck, där hög uratnivå är en oberoende riskfaktor för hypertoniutveckling, särskilt hos yngre. Det finns
dock ännu inte tillräcklig evidens för att allmänt rekommendera uratsänkande terapi vid hypertoni utan gikt (22).
Ateroskleros med perifer kärlsjukdom, hjärtsvikt, liksom
förekomsten av stroke, är förhöjd i populationer med de
högsta uratnivåerna och bland personer med gikt är prevalensen för hjärtinfarkt så hög som 14 %. Mekanismen är ännu
inte helt klarlagd. Urat kan vara en riskmarkör, en delorsak
vid kardiovaskulär sjukdom, eller bådadera (23).
En teoretisk modell är framtagen för att beräkna förekomsten av vaskulära händelser om man i en hypotetisk kohort med 50-åriga hyperurikemiska män skulle behandla
alla med allopurinol, respektive bara dem med symtom.
I modellen behövde man behandla 20 individer för att förhindra en kardiovaskulär händelse (24). Effekten stöds av en
prospektiv fall-kontrollstudie (25) där giktpatienter med
uratsänkande terapi reducerade den kardiovaskulära mortaliteten med 71 % och all mortalitet sjönk med 50 %.
Terapeutiska studier är ännu så länge få och ger inte stöd för
en allmän rekommendation att generellt sänka uratnivåerna vid
kardiovaskulär sjukdom. Däremot kan hänsyn tas till höga
uratnivåer vid val av läkemedel mot kardiovaskulär sjukdom.
Losartan kan vara ett alternativ till tiazider hos hypertonipatienter med hyperurikemi. Det är visat att angiotensinII-antagonisten losartan till skillnad från tiazider och ACEhämmaren enalapril har en mild urinsyrasänkande effekt
(26). Spironolakton sänker den renala uratutsöndringen
men hämmar samtidigt den endogena uratbildningen, varför nettoeffekten blir att serumnivån inte påverkas (27).
En hög andel av individer med hyperurikemi och kardiovaskulär sjukdom har farmakologisk behandling mot hyperlipidemi. För dessa kan det vara en fördel att välja atorvastatin
eller fenofibrat. Båda substanserna har en känd uratsänkande
effekt vilket inte är fallet för simvastatin (28–30).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
41
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Referenser
1.
Perez-Ruiz F, Lioté F. Lowering serum uric acid levels: what is the
optimal target for improving clinical outcomes in gout? Arthritis
Rheum 2007;57:1324–38.
Khanna D, et al. 2012 American College of Rheumatology Guidelines
for Management of Gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic and
pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis
Care Res 2012;64:1431–46.
Neogi T, et al. Alcohol quantity and type on risk of recurrent gout
attacks, an internet-based case-crossover study. Am J Med
2014;127:311–18.
Caspi D, et al. The effect of minidose aspirin on renal function and uric
acid handling in elderly patients. Arthritis Rheum 2000;43:103–8.
Muti M, et al. Serum uric acid levels and different phases of illness in
bipolar I patients treated with lithium. Psychiatry Res 2015;225:604–8.
Marcén R, et al. Impairment of tubular secretion of urate in renal
transplant patients on cyclosporine. Nephron 1995;70:307–13.
Gruberg L, et al. Acute myopathy induced by colchicine in a cyclosporine treated heart transplant recipient: possible role of the multidrug
resistance transporter. Transplant Proc 1999;31:2157–8.
Emmerson BT. The use of xanthine oxidase inhibitor, allopurinol, in
the control of hyperuricaemia, gout and uric acid calculi. Aust Ann
Med 1969;16:205–14.
Kedar E, Simkin PA. A perspective on diet and gout. Adv Chronic
Kidney Dis 2012;19:392–7.
Stamp LK, et al. Clinically insignificant effect of supplemental vitamin
C on serum urate in patients with gout: a pilot randomized controlled
trial. Arthritis Rheum 2013;65:1636–42.
Chen JH, et al. Impact of obesity and hypertriglyceridemia on gout
development with or without hyperuricemia: a prospective cohort
study. Arthritis Care Res 2013;65:133–40.
Lamina S, Okoye G. Effects of aerobic exercise training on psychosocial status and serum uric acid in men with essential hypertension: a
randomized controlled trial. Ann Med Health Sci Res 2012;2:161–8.
Lai YC, Yew YW. Psoriasis and uric acid: a population-based cross-sectional study. Clin Exp Dermatol. 2015 Dec 8. doi: 10.1111/ced.12781
[Epub ahead of print]
Berger L, Yü T-F. Renal function in gout. IV. An analysis of 524
gouty subjects including long-term follow-up studies. Am J Med
1975;59:605–13.
Hande KR, et al. Severe allopurinol toxicity. Am J Med 1984;76:47–56.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16. Sattui SE, et al. Comorbidities in patients with crystal diseases and
hyperuricemia. Rheum Dis Clin N Am 2014;40:251–78.
17. Johnson RJ, et al. Reappraisal of the pathogenesis and consequences
of hyperuricemia in hypertension, cardiovascular disease and renal
disease. Am J Kidney Dis 1999;33:225–34.
18. Bose B, et al. Effects of uric acid-lowering therapy on renal outcomes:
a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant
2014;29:406–13.
19. Wang H, et al. Effects of urate-lowering therapy in hyperuricemia on
slowing the progression of renal function: a meta-analysis. J Ren Nutr
2013;23:389–96.
20. Nacak H, et al. Uric acid is not associated with decline in renal function or time to renal replacement therapy initiation in a referred cohort of patients with Stage III, IV and V chronic kidney disease.
Nephrol Dial Transplant 2015;30:2039–45.
21. Dousdampanis P, et al. Hyperuricemia and chronic kidney disease: an
enigma yet to be solved. Ren Fail 2014;36:1351–9.
22. Gois PH, Souza ER. Pharmacotherapy for hyperuricemia in hypertrensive patients. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(1):CD008652.
23. Wu AH, et al. Relation of serum uric acid to cardiovascular disease.
Int J Cardiol. 2015 pii: S0167-5273(15)30343-0. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.08.110. [Epub ahead of print]
24. Akkineni R, et al. Treatment of asymptomatic hyperuricemia and
prevention of vascular disease: a decision analytic approach. J Rheumatol 2014;41:739–48.
25. Jiunn-Horng C, et al. Effect of urate-lowering therapy on the risk of
cardiovascular disease and all-cause mortality in patients with gout: a
case-matched cohort study. J Rheumatol 2015;42:1694–701.
26. Lacourciere Y, et al. Long-term comparison of losartan and enalapril,
alone and with a diuretic, on kidney function in hypertensive type 2
diabetics with early nephropathy. Kidney Int 2000;58:762–69.
27. Roos JC, et al. Changes in intrarenal uric acid handling during chronic spironolactone treatment in patients with essential hypertension.
Nephron 1982;32:209–13.
28. Harvengt C, et al. Hypolipidemic and hypouricemic action of fenofibrate in various types of hyperlipoproteinemias. Artery 1980;7:73–82.
29. De Rosa G, et al. Plasma uric acid concentrations are reduced by fenofibrate: A systematic review and meta-analysis of randomized placebocontrolled trials. Pharmacol Res 2015;102:63–70.
30. Milionis HJ, et al. Effect of statin treatment on uric acid homeostatis in
patients with primary hyperlipidemia. Am Heart J 2004;148:635–40.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
42
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Klinisk bild och bilddiagnostik vid gikt
Meliha C. Kapetanovic, Mats Geijer
Sammanfattning
En akut giktattack utlöses av utfällning av uratkristaller
i eller kring en led. Typiskt börjar en giktartrit plötsligt,
ofta nattetid, med en intensiv värk i stortåns grundled
(podager, ”portvinstå”). Leden och vävnaden kring
leden är röd, varm, svullen och kraftigt ömmande.
Vanligen drabbas leder i de nedre extremiteterna. Upprepade giktattacker kan komma i intervall om några
veckor till månader och år. Hyperurikemi är den största
riskfaktorn för gikt. Utfällning av uratkristaller leder så
småningom till bildning av giktknutor (tofi) som är patognomona för gikt. ”Gold standard” för giktdiagnos är
identifiering av intracellulära, nålformade urinsyrakristaller i ledvätska. När aspiration av ledvätska inte är
möjlig kan diagnosen misstänkas på typiska kliniska
symtom som podager, förekomst av tofi, snabbt svar på
kolkicin eller karakteristiska fynd vid bilddiagnostik.
Röntgenundersökning uppvisar ofta typiska förändringar men dessa tar lång tid att utveckla. För tidig diagnostik kan ultraljudsundersökning eller datortomografi
med dubbelenergiteknik användas, och båda dessa
metoder kan användas för terapikontroll och undersökning av regress av urinsyrautfällningar.
kraftig inflammatorisk reaktion utlöst av uratkristaller
(Figur 1) (2). Gikt kan drabba vilken synovial struktur i
kroppen som helst, men är vanligast i de nedre extremiteterna där kroppstemperaturen är lägre. Vid en giktattack
kan många leder engageras samtidigt (polyartikulär gikt).
Hög feber och påverkat allmäntillstånd förekommer ibland.
Patienter med akut gikt har oftast höga inflammatoriska
parametrar. Högt CRP och leukocytos i kombination med
plötsligt påkommen ilsken artrit misstänks ofta vara en septisk artrit. Vid en typisk giktattack klingar ledinflammationen av spontant inom 1–2 veckor. Upprepade giktattacker
kan komma i intervall om några veckor till månader och år
(1–3). I primärvården eller när ledpunktion inte är möjlig
kan giktdiagnostiken underlättas genom användning av en
så kallad giktkalkylator (4). Principen är att man poängsätter
de symtom som patienten uppvisar och räknar ut summan
av alla poäng. Sannolikheten för att patienten har gikt ökar
med stigande poängtal.
”En giktattack börjar
i typfallet plötsligt
nattetid, med intensiv
värk i stortåns grundled”
Klinisk bild
Akut gikt
Utfällning av urinsyra i kristallin form i leder eller mjukdelar
kring lederna utlöser en akut giktattack. Risken att detta
sker ökar när urinsyranivåerna i blodet stiger över mättnadspunkten (1,2). En typisk giktartrit börjar plötsligt, ofta
nattetid, med en intensiv vilovärk i stortåns grundled (podager, ”portvinstå”). Leden och vävnaden kring leden är röd,
varm, svullen och kraftigt ömmande. Smärtan förvärras
påtagligt vid rörelse. Den kliniska bilden förklaras av en
Figur 1. Akut giktartrit i stortåns grundled
(podager).
Kronisk gikt med tofi
Kronisk gikt utvecklas efter i medeltal tio år och drabbar en
mindre andel patienter (3,5–6). Höga uratnivåer i serum
(hyperurikemi) är den största riskfaktorn. Utfällning av
urinsyrakristaller leder till bildning av giktknutor, så kallade
tofi, som är patognomona för gikt. Tofi kan bildas inuti leder,
i närheten av leder; oftast på sträcksidor, samt i huden eller i
subkutana vävnader. Klassiska lokaler är olekranonbursan,
utmed ytterörats kant eller fingerpulpan (Figur 2–4), men
tofi kan bildas i närheten av alla leder. Tofi är ofta oömma
och mjuka i konsistensen. Om de spricker tömmer sig vitt,
tandkrämsliknande innehåll. Sår uppstår lätt och kan vara
svårläkta. Nivåerna av urinsyra i blodet är ofta förhöjda vid
kronisk obehandlad gikt. Män har i allmänhet högre urinsyranivåer än kvinnor, och urinsyranivåerna i blodet stiger
med åldern.
Återkommande akuta giktartriter, kroniska ledbesvär,
tofi med återkommande sår i kombination med vanliga komorbiditeter och suboptimal behandling påverkar både
funktion och livskvalité hos patienter med gikt (6–7).
Foto: James Heilman, MD (eget arbete) [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], via Wikimedia Commons
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
43
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Figur 2. Tofi i olekranonbursan vid kronisk gikt .
Foto: en:User:NJC123 (en:Image:Bursitis_Elbow_WC.JPG) [Public domain],
via Wikimedia Commons.
Figur 3. Tofi i ytteröra och pekfingrets DIP led.
Foto: Herbert L. Fred, MD and Hendrik A. van Dijk (http://cnx.org/content/
m14895/latest/), via Wikimedia Commons .
Figur 4. Tofi på insidan av tummen och pekfingret.
Foto: Meliha C. Kapetanovic.
44
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
Figur 5. Nålformade uratkristaller (polarisationsmikroskop).
Foto: Bobjgalindo (Eget arbete) [CC BY-SA 4.0-3.0-2.5-2.0-1.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0-3.0-2.5-2.0-1.0)], via Wikimedia Commons
Diagnostik
De första klassifikationskriterierna för gikt kom 1963 och
nyligen publicerades gemensamma kriterier av American
College of Rheumatology (ACR) och European League
Against Rheumatism (EULAR) (8). Klassifikationskriterierna är framtagna primärt för att förbättra epidemiologiska
studier och för att kunna jämföra resultat från olika kliniska
studier, men har använts som hjälp vid diagnostik av gikt.
Förekomst av uratkristaller i ledvätska har länge betraktats
som ”gold standard” för giktdiagnos. Om aspiration av
vätska från den inflammerade leden eller bursan inte är
möjlig kan diagnosen misstänkas på typiska kliniska symtom
som podager, förekomst av tofi, snabbt svar på kolkicin eller
karakteristiska fynd vid bilddiagnostik (3,8). En nyligen
publicerad svensk studie visar att i endast 27 % av alla giktfall vid en reumatologisk klinik och i 2 % av fallen inom
primärvården fastställdes diagnosen genom mikroskopisk
analys av ledvätska (9).
Vid en typisk akut giktattack (podager) kan diagnosen
misstänkas utifrån den kliniska bilden och förekomst av
riskfaktorer. Förhöjt CRP och leukocytos är vanliga fynd
och stödjer diagnosen. Förhöjda uratnivåer i blod ses ofta
men akut giktartrit kan även förekomma vid normala uratnivåer (7). Detta förklaras med att urat faller ut i vävnaden
och att nivån i blodet då sjunker. Analys av urat i plasma i
samband med en attack är därför av begränsat värde. Låga
nivåer av urinsyra kan kvarstå i månader efter en attack (5).
Med hjälp av polarisationsmikroskop kan nålformade
kristaller som har fagocyterats av makrofager identifieras
intracellulärt, men de kan även ses extracellulärt (Figur 5).
De går oftast lätt att urskilja från mer romboidformade pyrofosfatkristaller och andra kristaller. Totalt antal leukocyter
i ledvätskan är förhöjt och ligger inte sällan på nivåer som
annars ses vid septisk artrit (5–80 × 109/l) med hög andel
(50–70 %) granulocyter (1–3,5,8).
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
De vanligaste differentialdiagnoserna vid gikt är
• septisk artrit: ledvätskan är grumlig, vid mikroskopi ses
bakterier men vid ilsken artrit med högt inflammatoriskt pådrag och allmänna symtom behövs odling av
ledvätska för att utesluta en septisk artrit
• lednära mjukdelsinfektioner, exempelvis erysipelas: orsakar oftast inte rörelsesmärta och inte sällan finns det
en hudskada, hudsår eller annan ingång för bakterier
• reaktiv artrit: ofta finns anamnes på genomgången
tarm- eller urinvägsinfektion
• pyrofosfatartrit eller annan kristallartrit: utesluts genom
undersökning av ledvätska och identifiering av romboidformade kristaller eller andra typer av kristaller, alternativt kan bilddiagnostik användas
• artrit vid sarkoidos: anamnes på hosta, förekomst av
erythema nodosum samt eventuell röntgenundersökning
av lungorna som uppvisar bilden av hiluslymfom
• artros: bilddiagnostik, exempelvis röntgen
• palindromartrit
• reumatoid artrit eller annan kronisk artrit, särskilt vid
polyartikulär, kronisk gikt: anamnes på plötsligt påkomna akuta artriter, avsaknad av reumatoid faktor
(RF) och antikroppar mot citrullinerade peptider/proteiner (ACPA), bilddiagnostik.
Figur 6. Röntgenbild av fot med typiska
giktförändringar.
Bilddiagnostik
Bilddiagnostik vid gikt kan ske med hjälp av röntgendiagnostik, datortomografi (CT), dubbel-energi-CT (DECT),
magnetisk resonanstomografi (MRT) eller ultraljudsdiagnostik (UL). Med dessa modaliteter kan man finna förändringar som hör ihop med ledinflammation, ofta förändringar
som är specifika, ibland till och med patognomona för gikt.
Röntgenundersökning
Röntgenundersökningar har utförts under mer än 100 år för
diagnostik av ledsjukdomar. Den första rapporten gavs av
Huber redan 1896, och 1912 sammanställde Alban Köhler
den dåvarande kunskapen med orden att ”det är osannolikt
att det kommer att ske någon stor utveckling av röntgendiagnostik av gikt under de närmaste åren” (10). I hans artikel
beskrivs röntgenfynd vid gikt: de cirkulära välavgränsade
destruktionerna, som ibland utgör tre fjärdedelar av en cirkel
och som senare kom att kallas biljettklipp eller ”overhanging
edge” (11), övriga leddestruktioner samt tofi med endast
mycket svagt röntgentäta uratkristaller, som var svåra att utvärdera med dåtidens röntgenteknik. Röntgenfynden är idag
välkända och ofta typiska (12) (Figur 6), men kan ibland vara
mera inkonklusiva. Även om röntgenfynden ofta är typiska
är både destruktioner och tofi sena manifestationer av sjukdomen (13) medan DECT, MRT och ultraljud kan påvisa
fynd som diagnostiserar eller stödjer misstanken om gikt
betydligt tidigare i sjukdomsförloppet.
Medialt om caput metatarsale 1 finns ett svagt röntgentätt tofus med uratutfällningar. I caput metatarsale 1 finns typiska giktdestruktioner med biljettklippsutseende. Bild: Mats Geijer.
Figur 7. Ultraljudsbild med dubbelkonturtecken, där
uratkristaller fällts ut på ytan av det hyalina ledbrosket
och snöstormsliknande bild av uratkristaller i synovialvätskan.
Bild: Ylva Aurell, Röntgenkliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Mölndal.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
45
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Datortomografi
Datortomografi (CT) med konventionell teknik kan användas för att bättre framställa och detektera leddestruktionerna
(14). Med CT ses också uratkristallerna som tätare vävnad
med högre Hounsfield-värde (HU) på ungefär 160 HU. CT
har under det senaste decenniet kommit att utvecklas med
dubbelenergiteknik (DECT), där apparater med både ett (15)
och två (16) röntgenrör kan användas. Principen är att kroppen undersöks med två olika energier, oftast 80 och 140 kVp.
Vävnader med olika sammansättning attenuerar röntgenstrålningen olika vid de två energinivåerna och vävnaderna
kan på så vis karaktäriseras bättre. Många olika användningsområden finns redan och många tänkbara har föreslagits. För diagnostik av gikt kan man med denna metod
enkelt skilja på förkalkningar och uratkristaller och man kan
få såväl en tredimensionell bild av skelettet, där uratkristallerna har en färg och kalcium en annan (17) (se Figur 3 i
behandlingsrekommendationen), som en volymsberäkning
av uratkristallerna. Eftersom uratkristallerna har en mycket
långsammare fluktuation än S-urat har detta uppenbara
implikationer för både diagnostik (18) och behandlingsuppföljning (19) vid gikt.
I litteraturen har diskuterats hur många och vilka leder
som är lämpligt att undersöka med DECT för diagnos
och för uppföljning av gikt (20). Det är oklart om alla
perifera leder bör undersökas (21), enbart symtomatiska
leder (22–23) eller bara fötter (24). Något konsensusbeslut
finns ännu inte och av hänsyn till kostnader, och delvis även
strålbelastning, är det rimligt att antalet leder som undersöks är så få som möjligt (20). Stråldosen vid DECT av
perifera leder för diagnostik av gikttofi har beräknats till
0,5 mSv per perifer led (16), det vill säga ungefär 2,5 mSv
för undersökning av händer/handleder, armbågar, knän
och fotleder/fötter. Detta är i samma storleksordning som
den årliga dosen från naturlig bakgrundsstrålning.
Magnetkamera
Magnetresonanstomografi (MRT) är utvärderat i betydligt
färre studier än övriga modaliteter, troligen på grund av dess
höga kostnad och begränsade tillgänglighet jämfört med
övriga modaliteter. MRT-fynden vid gikt är annorlunda än
vid till exempel reumatoid artrit (R A), där benmärgsödem
förebådar usurer. Vid gikt ses benmärgsödem framför allt
vid usurer och osteomyelit, medan rena giktdestruktioner
har en annan tillkomstmekanism än destruktioner vid R A
och normalt omges av lite eller inget benmärgsödem. Tofi
har varierande utseende på MRT. Signalen på T1-viktade
bilder (där signalen främst kommer från protoner i fett) brukar
vara låg, medan signalen på T2-viktade eller andra vattenkänsliga sekvenser (där signalen främst kommer från protoner i
vatten) kan variera från låg till hög. Förmodligen påverkas signalen av mängden förkalkningar och kristallutfällningar samt
mängden inflammatorisk granulationsvävnad (19).
Ultraljud
Ultraljudsfynden vid gikt är erosioner, synovit och utgjutning, som vid andra artritformer. Ultraljudsundersökning
är betydligt känsligare än klinisk undersökning för bedömning av utgjutning och de intraartikulära kringflytande
46
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
konglomeraten av giktkristaller har ett typiskt snöstormsliknande utseende (25). En dubbelkontur, där en högekogen
struktur skiljs från högekogent ben av en lågekogen zon har
beskrivits som specifik för gikt (26) (Figur 7). Detta har
uppfattats som uratkristaller som utfällts på ytan av hyalint
brosk utanpå det subkondrala benet. Detta tecken hittades
av ursprungsförfattarna hos 92 % av 23 patienter med uratkristaller i aspirat (26) och har bekräftats i senare studier
(27), men ett liknande utseende kan förekomma även vid
pyrofosfatsynovit.
Ultraljudsundersökningar bör utföras med en högfrekvenstransducer på 12 MHz eller högre och är då en bra
metod för att utvärdera misstänkt gikt. Ultraljud saknar joniserande strålning och är betydligt billigare än MRT. För
en van undersökare kan en ultraljudsundersökning av predilektionsstället i metatarsofalangealled 1 och eventuella ytterligare symtomatiska leder utföras på ungefär en kvart
(13). Ett begränsat protokoll som omfattar fyra leder (knäna
och stortårnas grundleder) har föreslagits (28). Ultraljud
hittade typiska förändringar hos 97 % av patienter med
artrocentesverifierad gikt och minst en attack under de senaste tre månaderna. Problemet med ultraljud är att det är
operatörsberoende, har en lång inlärningskurva och har en
begränsad reproducerbarhet vid uppföljning. Både ultraljud
(29) och DECT (19) kan användas för terapikontroll och
undersökning av regress av uratutfällningar.
Sammanfattningsvis är enskilda kliniska parametrar av
relativt lågt diagnostiskt värde, med undantag för tofi och
behandlingssvar på kolkicin (3). Uratkristaller undersökta
med DECT och dubbelkontur vid UL har ett högt diagnostiskt värde (3). Dock har flertalet studier med DECT och
UL utförts på kliniska patientmaterial med långvarig sjukdom och ytterligare studier är nödvändiga för att placera de
nya undersökningsmetoderna på deras rätta plats i den diagnostiska arsenalen, framför allt beträffande tidig diagnostik av gikt och för att klargöra deras roll i diagnostik och
klassifikation av gikt (30–31).
Referenser
1.
Reuss-Borst MA Cardinal symptom acute monarthritis–The clinical
picture of gout. Der Klin. 2013; 42:472–476.
2. Schlesinger N, Radvanski DC, Young TC, et al. Diagnosis and Treatment of Acute Gout at a University Hospital Emergency Department.
Open Rheumatol J. 2015;9:21–26.
3. Sivera F, Andrès M, Falzon L, et al. Diagnostic value of clinical, laboratory, and imaging findings in patients with a clinical suspicion of
gout: a systematic literature review. J Rheumatol Suppl. 2014; 92:3–8.
4. Janssens HJ, Fransen J, van de Lisdonk EH, et al. A diagnostic rule for
acute gouty arthritis in primary care without joint fluid analysis. Arch
Intern Med. 2010;170:1120-6.
5. Leiszler M, Poddar S, Fletcher A. Clinical inquiry. Are serum uric
acid levels always elevated in acute gout? J Fam Pract. 2011;60:618–20.
6. Cottrell E, Crabtree V, Edwards JJ, Roddy E. Improvement in the
management of gout is vital and overdue: an audit from a UK primary
care medical practice. BMC Fam Pract. 2013;14:170.
7. Chandratre P, Roddy E, Clarson L, et al. Health-related quality of life
in gout: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2013; 52:2031–40.
8. Neogi T, Jansen TLTA, Dalbeth N, et al. 2015 Gout classification
criteria: an American College of Rheumatology/European League
Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2015;
74:1789–98.
9. Dehlin M, Stasinopoulou K, Jacobsson L. Validity of gout diagnosis
in Swedish primary and secondary care - a validation study. BMC
Musculoskelet Disord. 2015;16:149.
10. Köhler A. Typical alterations of the bone in gout. Arch Roentgen Ray.
1912;17:330–333.
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
11. Martel W. The overhanging margin of bone: a roentgenologic manifestation of gout. Radiology. 1968; 91:755–6.
12. Watt I, Middlemiss H. The radiology of gout. Review article. Clin
Radiol. 1975;26:27–36.
13. Girish G, Glazebrook KN, Jacobson JA. Advanced imaging in gout.
AJR Am J Roentgenol. 2013;201:515–25.
14. Johnson PT, Fayad LM, Fishman EK. CT of the foot: selected inflammatory arthridites. J Comput Assist Tomogr. 2007;31:961–9.
15. Diekhoff T, Ziegeler K, Feist E, et al. First experience with single-source dual-energy computed tomography in six patients with
acute arthralgia: a feasibility experiment using joint aspiration as a
reference. Skeletal Radiol. 2015;44:1573–7.
16. Choi HK, Al-Arfaj AM, Eftekhari A, et al. Dual energy computed tomography in tophaceous gout. Ann Rheum Dis. 2009; 68:1609–12.
17. Desai MA, Peterson JJ, Garner HW, et al. Clinical utility of dualenergy CT for evaluation of tophaceous gout. Radiographics. 2011;
31:1365–7.
18. Manger B. Dual-Energy-Computertomographie. Lasst sich mit dieser
Methode die Diagnostik bei Arthritis urica verbessern? Z Rheumatol.
2013;72:400–1.
19. McQueen FM, Reeves Q, Dalbeth N. New insights into an old disease: advanced imaging in the diagnosis and management of gout.
Postgrad Med J. 2013;89:87–93.
20. Dalbeth N, Choi HK. Dual-energy computed tomography for gout
diagnosis and management. Curr Rheumatol Rep. 2013;15:301.
21. Choi HK, Burns LC, Shojania K, et al. Dual energy CT in gout: a
prospective validation study. Ann Rheum Dis. 2012;71:1466–71.
22. Glazebrook KN, Guimaraes LS, Murthy NS, et al. Identification of
Intraarticular and Periarticular Uric Acid Crystals with Dual-Energy
CT: Initial Evaluation. Radiology. 2011;261:516–24.
23. Manger B, Lell M, Wacker J, et al. Detection of periarticular urate
deposits with dual energy CT in patients with acute gouty arthritis.
Ann Rheum Dis. 2012;71:470–2.
24. Dalbeth N, Aati O, Gao A, et al. Assessment of tophus size: a comparison between physical measurement methods and dual-energy computed tomography scanning. J Clin Rheumatol. 2012;18:23–7.
25. Rettenbacher T, Ennemoser S, Weirich H, et al. Diagnostic imaging of
gout: comparison of high-resolution US versus conventional X-ray.
Eur Radiol. 2008;18:621–30.
26. Thiele RG, Schlesinger N. Diagnosis of gout by ultrasound. Rheumatology. 2007;46:1116–21.
27. Pineda C, Amezcua-Guerra LM, Solano C, et al. Joint and tendon
subclinical involvement suggestive of gouty arthritis in asymptomatic
hyperuricemia: an ultrasound controlled study. Arthritis Res Ther.
2011;13:R4.
28. Peiteado D, De Miguel E, Villalba A, et al. Value of a short four-joint
ultrasound test for gout diagnosis: a pilot study. Clin Exp Rheumatol.
2012;30:830–7.
29. Ottaviani S, Gill G, Aubrun A, et al. Ultrasound in gout: A useful tool
for following urate-lowering therapy. Jt Bone Spine. 2015;82:42–4.
30. Ogdie A, Taylor WJ, Weatherall M, et al. Imaging modalities for the
classification of gout: systematic literature review and meta-analysis.
Ann Rheum Dis. 2015;74:1868–74.
31. Zufferey P, Valcov R, Fabreguet I, et al. A prospective evaluation of
ultrasound as a diagnostic tool in acute microcrystalline arthritis.
Arthritis Res Ther. 2015;17:188.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
47
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Behandling av akut giktanfall
Lennart Jacobsson
Sammanfattning
•
•
•
•
•
Före behandling bör diagnosen säkerställas.
Akut giktartrit kan i första hand behandlas
med antingen icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), prednisolon eller kolkicin tills symtomfrihet inträtt.
Dessa behandlingar har ungefär likvärdig effekt men skiljer sig vad gäller biverkningar varför hänsyn bör tas till patientens ålder, komorbiditeter och till annan medicinering vid val av
behandling.
Om behandlingsalternativen ovan inte bedöms
lämpliga kan man i första hand överväga att
behandla med kortison intraartikulärt eller intramuskulärt.
Interleukin 1-hämmare kan vara ett alternativ
till ovanstående, men bör reserveras för patienter där andra behandlingsalternativ inte är möjliga och sjukdomsaktiviteten är hög.
Bakgrund
Diagnostiska överväganden vid misstänkt giktanfall
När en patient söker med akut artrit bör man alltid överväga
olika diagnosalternativ. De tre vanligaste icke-traumatiska
orsakerna till akut ledinflammation är giktanfall och septisk
respektive reaktiv artrit, även om man naturligtvis också bör
överväga andra mer sällsynta diagnoser (se separat bakgrundsdokument om diagnostik). För att kunna skilja mellan
dessa diagnosalternativ krävs ledpunktion med undersökning
av ledvätskan, med avseende på grad av inflammation samt
förekomst av bakterier eller kristaller (med hjälp av polarisationsmikroskopi). Eftersom ledpunktion inte alltid är möjlig
är man i praktiken ofta tvungen att förlita sig på att diagnosen gikt är den mest sannolika, baserat på tidigare säkerställd
giktdiagnos eller på klassisk klinisk bild.
Farmakologisk behandling
För det akuta giktanfallet finns flera alternativa behandlingar som alla är effektiva (se nedan). Faktorer som speciellt
bör beaktas före val av behandling är bland annat patientens
ålder, njurfunktion, annan komorbiditet samt övrig medicinering.
Vid till exempel högre ålder eller sviktande njurfunktion
av annan anledning, ibland subklinisk, kan behandling med
exempelvis icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel
(NSAID) och kolkicin vara mindre lämplig. Användning av
NSAID kan då leda till bland annat försämrad njurfunktion,
vätskeretention och utlösande av hjärtsvikt, förutom ökad
blödningsbenägenhet från mag-tarmkanalen, och för kolkicin bör man reducera dosen på grund av risk för toxicitet.
Vid aktiv eller svår leversjukdom är också såväl NSAID- som
kolkicin-preparat mindre lämpliga. Slutligen kan behandling med kortison tillfälligt leda till försämrat sockerläge
hos diabetiker.
48
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
Läkemedelsinteraktioner att speciellt ta hänsyn till är interaktion mellan kolkicin och andra läkemedel som bryts ned
via CYP3A4 eller använder samma transportprotein. Exempel på sådana läkemedel är ciklosporin, samt vissa makrolider, antiarytmika, antimykotika och antivirala läkemedel.
Utfall att värdera vid behandling av akut gikt
Vid en internationell genomgång baserad på befintlig litteratur samt med användande av fokusgrupper har det identifierats ett antal variabler som bör ingå i studier för utvärdering av behandling vid akut gikt (1). Utfallsvariabler som
definierades med denna process var smärta, ömhet respektive ledsvullnad, mätt exempelvis flergradigt med Likertskalor. Andra relevanta utvärderingsdimensioner är patientens globala skattning, funktion, hälsorelaterade livskvalitet
samt biverkningar. Smärta och svullnad är i allmänhet det
primära utfallsmåttet i utförda studier, men tyvärr föreligger
ofta betydande skillnader i sättet att mäta och presentera
resultaten, vilket försvårar indirekta jämförelser mellan de
olika studierna och de använda läkemedelsgrupperna.
”När en patient söker med
akut artrit är giktanfall
ett av de diagnosalternativ
som bör övervägas”
Förstahandsval vid behandling av akut gikt
För översikt av förstahandsval vid läkemedelsbehandling av
akut gikt, se Tabell I.
NSAID/COX-2-hämmare
Studier av NSAID:s effekt vid akut gikt är sammanställda i
en nyligen genomförd Cochrane-metaanalys (2). I denna
identifierades endast en randomiserad klinisk prövning (RCT)
där man jämfört NSAID gentemot placebo vid akut gikt.
Denna studie visade att NSAID efter 24 timmar hade god
effekt, vilken var signifikant bättre än den för placebo med
avseende på smärta och svullnad. Det finns å andra sidan en
mängd studier som jämfört effekten mellan olika NSAID
samt mellan traditionella NSAID och COX-2-hämmare.
Sammantaget kunde man i denna metaanalys inte finna
skillnader i effekt vid akut gikt mellan traditionella NSAID
och COX-2-hämmare vad gäller reduktion av smärta, svullnad samt funktionsförbättring. Biverkningar var dock ovanligare bland dem som behandlats med COX-2-hämmare.
Trots att behandlingstiderna i allmänhet var korta sågs en
lägre frekvens behandlingsavbrott på grund av biverkningar
vid behandling med COX-2-hämmare jämfört med traditionella NSAID (3 % vs 8 %) (2).
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell I. Behandlingsalternativ av akut giktartrit.
Läkemedel
Dosering
Behandlingslängd
Försiktighet/kontraindikation
Kommentar
Behandlingsalternativ med god vetenskaplig dokumentation
NSAID
Maximal dos
enligt FASS
5–10 dagar
Äldre, komorbiditeter (njure,
kardiovaskulära, gastrointestinal
blödning)
Jämfört med placebo i
studier
Kortison
Prednisolon
30 mg
5 dagar
Okontrollerad diabetes eller infektion
Jämfört med NSAID i
studier
Kolkicin
0,5 mg × 3
5 dagar
Nedsatt njurfunktion, leversjukdom,
vissa läkemedel
Jämfört med placebo i
studier
Kanakinumab
150 mg i.m.
Engångsbehandling
Pågående infektion
Jämfört med kortison i.m.
i studier
Hög kostnad
Behandlingsalternativ med svag vetenskaplig dokumentation
Metylprednisolon/
triamcinolon intraartikulärt
Enligt FASS
Engångsbehandling
Septisk artrit
Inga kontrollerade studier
Metylprednisolon/
triamcinolon i.m.
Enligt FASS
Engångsbehandling
Okontrollerad diabetes eller infektion
Inga kontrollerade studier
Anakinra
100 mg s.c.
dagligen
Tills symtomfrihet
Okontrollerad infektion
Ingen specifik dokumentation för gikt
i.m. = intramuskulärt, s.c.=subkutant
Doserna av COX-2-hämmare och traditionella NSAID som
användes i de flesta studier var de enligt FASS/produktresuméerna rekommenderade, med en behandlingstid på 5–10
dagar (2), men behandling bör enligt klinisk erfarenhet pågå
tills symtomen avklingat. Med tanke på de ofta uttalade inflammationssymtomen är det rimligt att om möjligt ge den
högst rekommenderade dosen enligt FASS/produktresumé.
Andra behandlingsalternativ än NSAID bör övervägas
hos till exempel äldre och hos patienter med tecken på hjärtsvikt, njursjukdom, leversjukdom, vätskeretention och tidigare gastrointestinala blödningar.
Glukokortikoider
Kortisonbehandling, peroralt eller intramuskulärt, är inte
jämförd med placebo i någon RCT (3). I två studier har man
däremot jämfört systemisk kortisonbehandling med NSAID
(naproxen, indometacin, diklofenak) i konventionell dos,
och i en tredje studie har man jämfört behandling med
adrenokortikotropt hormon (ACTH) gentemot NSAID
(indometacin). I de två studierna där man utvärderade peroral kortisonbehandling (prednisolon 30 mg en gång per
dygn i fem dagar) visade man en minst likvärdig effekt för
kortison som för NSAID. Liknande resultat sågs också i
studien där man jämförde intramuskulärt ACTH med
NSAID. Generell kortisonbehandling hade sammantaget
signifikant lägre förekomst av biverkningar, såväl lindriga
som allvarliga, jämfört med behandling med NSAID. Biverkningarna i NSAID-gruppen utgjordes huvudsakligen av
gastrointestinala blödningar (3).
Vad gäller alternativa administrationsvägar för kortison,
såsom intramuskulära eller intraartikulära injektioner, finns
inga randomiserade kontrollerade studier (4). Studier utan
placeboarm tyder dock på att såväl intraartikulära (5) som
intramuskulära injektioner (3) har god effekt. Dessutom
finns dokumenterad effekt av dessa behandlingssätt vid
andra kroniska inflammatoriska ledsjukdomar som reumatoid artrit och artros (6). Vid dessa sjukdomar utgör intraartikulära injektioner och ibland även intramuskulära injektioner (vid reumatoid artrit) av olika kortisonberedningar en
del av den vardagliga behandlingstraditionen. Hos patienter
där andra behandlingar bedöms mindre lämpliga ur främst
biverkningssynpunkt kan därför detta vara behandlingsalternativ. En ytterligare fördel med detta behandlingsalternativ är att man i samband med ledinjektion också kan aspirera
ledexsudat för polarisationsmikroskopi och bekräftande av
diagnosen.
Kort tids behandling med kortison har få biverkningar
men kan leda till stegrade glukosnivåer vid diabetes och är
inte lämpligt vid misstänkt pågående infektion.
Kolkicin
Behandling med kolkicin peroralt är utvärderad i två randomiserade kontrollerade studier där man jämfört detta gentemot placebo och i den ena dessutom jämfört hög dos
(4,8 mg under sex timmar i delade doser) mot låg dos (1,8 mg
under en timme i delade doser) av kolkicin (7). Uppföljningstiden i studierna var 24–48 timmar. Både hög och låg
dos visades ha en god och jämförbar effekt på smärtlindring
vid akut gikt jämfört med placebo inom 24 timmar.
Biverkningsfrekvensen, speciellt vad gäller gastrointestinala
biverkningar, var dock signifikant högre vid behandling med
högre dos av kolkicin. Vid behandling med lägre dos var
biverkningsfrekvensen jämförbar med den för placebo.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016
•
49
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Den nu rekommenderade behandlingsregimen utgår från
lågdosbehandling och innebär en startdos på 1 mg följt av
0,5 mg efter en timme, och efter 12 timmar en underhållsbehandling med 0,5 mg 1–3 gånger per dygn. Maximal
total dos under en behandlingssekvens är 6 mg, varefter tre
dagars behandlingsuppehåll rekommenderas.
Försiktighet med kolkicinbehandling bör iakttas bland
annat vid njursjukdom (halvering av dos om estimerad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] < 50 ml/min/1,73m 2
och kontraindikation vid eGFR < 10 ml/min/1,73m 2) och
signifikant leversjukdom (se produktresumé). På grund av
smalt terapeutiskt fönster ska kolkicin inte ges samtidigt
som läkemedel som konkurrerar om samma transportprotein (ciklosporin, verapamil, kinidin) eller samma nedbrytningsväg via CYP3A4 (exempelvis vissa makrolider, antimykotika och antivirala läkemedel) (5).
Det finns inga kontrollerade studier som jämför kolkicin
med NSAID eller systemisk kortisonbehandling.
Andrahandsval vid behandling av akut gikt
För översikt av andrahandsval vid läkemedelsbehandling av
akut gikt, se Tabell I.
Interleukin 1-hämmare
Det finns två registrerade läkemedel inom denna grupp i
Sverige, anakinra och kanakinumab, varav endast kanakinumab är godkänt för indikationen giktartrit. Kanakinumab
är enligt produktresumén indicerat för symtomatisk behandling av vuxna patienter med frekventa attacker av
giktartrit (minst tre attacker under de senaste tolv månaderna) hos vilka NSAID och kolkicin är kontraindicerade,
inte tolereras, eller inte ger adekvat respons och hos vilka
upprepade kurer med kortikosteroider inte är lämpliga.
Detta godkännande grundar sig på att man i tre studier
jämfört effekt och biverkningar av 150 mg kanakinumab
gentemot 40 mg triamcinolon, där båda preparaten gavs
som engångsinjektion intramuskulärt. I en metaanalys (8)
förelåg inga signifikanta skillnader mellan de två behandlingarna även om effekten tenderade att vara bättre och
biverkningarna mindre frekventa vid behandling med
kanakinumab. Kanakinumab är för närvarande inte inkluderat
i högkostnadsskyddet (hösten 2015).
I klinisk praxis används ofta istället interleukin 1-α/βhämmaren anakinra av kostnadsskäl. Denna behandling
saknar dock indikationen giktartrit och det finns inga publicerade RCT som stöder effekt vid denna diagnos. Anakinra
har som godkända indikationer reumatoid artrit och en del
sällsynta periodiska febersyndrom. Baserat på den korta
halveringstiden är den godkända dosen vid till exempel
reumatoid artrit 100 mg subkutant en gång dagligen.
Övrigt
Hur hantera uratsänkande läkemedel?
Uratsänkande behandling (ULT) (vanligen allopurinol) ska
inte sättas ut i samband med giktanfall. Om patienten inte
står på sådan behandling ska det tas ställning till om sådan
är indicerad. Det finns inga hinder att starta ULT-behandling i samband med ett akut giktanfall, i motsats till vad som
50
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
tidigare hävdats (10). Parallellt med insättande av ULT bör
man dock ge antiinflammatorisk behandling (NSAID, kortison i låg dos eller kolkicin i låg dos) under 3–6 månader.
Detta görs för att minimera risken för anfall framprovocerade av den insatta ULT-behandlingen.
Tidigt recidiv
Tidigt recidiv av akuta giktsymtom beror ofta på för kort
behandling av den akuta attacken. Återinsätt tidigare behandling och överväg att förlänga behandlingsperioden.
Vad gäller kolkicin kan kuren upprepas efter tre dagars terapiuppehåll. Vid primär terapisvikt (mer än 5–7 dagars symtom) överväg annan diagnos eller läkemedel med annan
verkningsmekanism eller kombinationsbehandling.
”Tidigt recidiv av akuta
giktsymtom beror ofta på
för kort behandling av den
akuta attacken”
Behandling av barn samt vid graviditet och amning
Sjukdomen är extremt sällsynt hos barn och det finns inga
specifika studier av behandling i dessa åldersgrupper. Ur
praktisk synpunkt torde dock behandling med NSAID eller
systemisk kortisonbehandling under kort tid, med dosjustering efter kroppsvikt, vara rimliga alternativ.
Sjukdomen är även sällsynt hos kvinnor i menstruerande
ålder och det förligger inte heller specifika studier för denna
grupp. Behandling med hänsynstagande till den försiktighet som rekommenderas i produktresumén rekommenderas.
Referenser
1.
Singh JA, Taylor WJ, Dalbeth N, et al. OMER ACT endorsement of
measures of outcome for studies of acute gout. J Rheumatol.
2014;41(3):569–73.
2. van Durme CM, Wechalekar MD, Buchbinder R, et al. Non-steroidal
anti-inflammatory drugs for acute gout. Cochrane Database Syst Rev.
2014;9:CD010120.
3. Wechalekar MD, Vinik O, Moi JH, et al. The efficacy and safety of
treatments for acute gout: results from a series of systematic literature
reviews including Cochrane reviews on intraarticular glucocorticoids,
colchicine, nonsteroidal antiinflammatory drugs, and interleukin-1
inhibitors. J Rheumatol Suppl. 2014;92:15–25.
4. Wechalekar MD, Vinik O, Schlesinger N, et al. Intra-articular glucocorticoids for acute gout. Cochrane Database Syst Rev. 2013;4:CD009920.
5. Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, et al. American College of
Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: therapy
and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis
Care Res (Hoboken). 2012;64:1447–61.
6. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar –
stöd för styrning och ledning. 2012. https://www.socialstyrelsen.se/
publikationer2012/2012-5-1.
7. van Echteld I, Wechalekar MD, Schlesinger N, et al. Colchicine for
acute gout. Cochrane Database Syst Rev. 2014;8:CD006190.
8. Sivera F, Wechalekar MD, Andrés M, et al. Interleukin-1 inhibitors
for acute gout. Cochrane Database Syst Rev. 2014;9:CD009993.
9. Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of
the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies
Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006;65:1312–24.
10. Taylor TH, Mecchella JN, Larson RJ, et al. Initiation of allopurinol at
first medical contact for acute attacks of gout: A randomized clinical
trial. Am J Med. 2012;125:1126–34.
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Behandling av återkommande giktbesvär och tofi
Mats Dehlin, Helena Forsblad d’Elia
Sammanfattning
Patienten med gikt bör göras delaktig i sin sjukdom och
dess behandling.
Farmakologisk uratsänkande behandling rekommenderas vid giktdiagnos då något av följande föreligger: ålder under 40 år, urat över 480 µmol/l, upprepade
attacker, komorbiditeter (njursvikt, hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt), tofös gikt, förekomst av
uratnjursten, röntgenpåvisade erosioner och multipelt
ledengagemang.
Allopurinol är förstahandspreparat vid uratsänkande
behandling.
Behandlingsmål är att minska uratnivån i serum till
< 360 µmol/l. Vid svårare sjukdom och omfattande
uratbörda kan målnivån för urat i serum reduceras till
< 300 µmol/l.
I samband med insättning av uratsänkande terapi bör
profylax mot giktanfall ges med akutbehandling såsom
cyklooxygenas (COX)-hämmare eller kolkicin. Vid intolerans mot dessa kan kortison ges.
Uratsänkande behandling ska inte avslutas vid recidiverande giktattacker men kan då behöva kompletteras
med akutbehandling enligt ovan.
När ska uratsänkande behandling startas?
Uratsänkande behandling rekommenderas vid giktdiagnos
då något av följande föreligger: ålder under 40 år, urat över
480 µmol/l, upprepade attacker, komorbiditeter (njursvikt,
hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt), tofös gikt,
förekomst av uratnjursten, röntgenpåvisade erosioner och
multipelt ledengagemang. I övriga fall rekommenderas åtgärder mot livsstilsfaktorer. Detta är i samstämmighet med
de rekommendationer EULAR (the European League
Against Rheumatism) presenterat vid EULAR 2014 (1,2)
men som ännu inte är publicerade (hösten 2015). För en
sammanfattning av detta resonemang se Figur 1. Det finns
inte tillräckligt med evidens för att uttala sig om vilken
uratsänkande behandling som är mest kostnadseffektiv eller
i vilken ordning de olika preparaten ska prövas (3). För en
sammanfattning av var de olika uratsänkande läkemedlen
utövar sin effekt i urinsyrametabolismen se Figur 2. Patienten bör göras delaktig i sin giktsjukdom och dess behandling, något som i högsta grad också gäller den förebyggande
behandlingen.
Tofi
Tofi är nodulära förändringar som innehåller ansamlingar
av monosodiumurat. Förekomst av tofi är vanligt hos individer med obehandlad eller underbehandlad gikt. Vanliga lokalisationer för tofi, som kan påvisas genom sedvanlig fysikalisk undersökning, är olekranonbursan, akillessenan, vid
metatarsofalangealled (MTP) I, ytterörat och fingerpulpan.
Tofi kan bli infekterade och vara smärtsamma och resultera i
försämrad funktion. Komplikationer kan också uppstå om
tofi är lokaliserade på mer ovanliga ställen såsom hjärtklaffar, karpaltunnel, larynx och i kotpelaren (4). I en Cochranerapport från 2014 studerades om behandling mot gikt påverkade tofi. Randomiserade kontrollerade prövningar (RCT)
och kontrollerade kliniska prövningar (CCT) eftersöktes
(4). Endast en sexmånaders RCT kunde identifieras där
peglotikas jämfördes med placebo. Aktiv behandling
resulterade i att minst ett tofi försvann hos fler patienter
jämfört med i placebogruppen (5). I litteraturen finns även
öppna studier samt fallrapporter. Patienter som inkluderats i
ett par fas III-prövningar som jämförde febuxostat med
allopurinol (6,7) fortsatte att följas i en öppen studie, fEbuXostat/allopurinol Comparative Extension Long-term study
(EXCEL), i upp till 40 månader. Långvarig minskning av
serumurat < 357 µmol/l resulterade i att tofistatus förbättrades (8). I en prospektiv observationell studie jämfördes
reduktion i storlek av tofi vid behandling med allopurinol,
bensbromaron och kombination av båda preparaten. Reduktionstakten av tofi var högst i kombinationsbehandlingsgruppen (9).
Med hjälp av bild- och funktionsdiagnostiska metoder
såsom ultraljud och dual-energy datortomografi (CT) har
det visats att deponering av uratkristaller är mer omfattande
än vad klinisk fysikalisk undersökning identifierar. På grund
av att ”mikrotofi” nu kan visualiseras väcks frågan om vid
vilken tidpunkt uratsänkande behandling bör initieras (10).
”Patienten bör göras delaktig
i sin giktsjukdom och dess
behandling”
Målsättning med behandlingen
Målsättning med behandlingen är att erhålla en bestående
minskning av urinsyranivån i serum till < 360 µmol/l för att
motverka utfällning av nya uratkristaller och för att reducera befintliga ansamlingar av kristaller (1). Hos patienter
med svårare sjukdom och omfattande uratbörda såsom
påvisande av tofi vid fysikalisk undersökning kan målnivån
för urinsyra i serum reduceras till < 300 µmol/l för att
kunna uppnå bättre sjukdomskontroll (11,12). Det råder
ingen konsensus om vilken urinsyranivå i serum som är den
mer långsiktigt optimala eftersom långvarig mycket låg serumnivå av urinsyra tycks kunna öka risken för neurodegenerativa sjukdomar (10).
Allopurinol
Xantinoxidashämmaren allopurinol är i svensk klinisk praxis
förstahandsval vid profylaktisk behandling av gikt. Den initiala dosen allopurinol bör vara låg, 100 mg, för att minska
frekvens av akuta attacker och överkänslighetsreaktioner
(13). Dosen av allopurinol ska sedan ökas med 100 mg per
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016
•
51
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Figur 1. Flödesschema över behandling av kronisk gikt.
Gikt (minst en attack)
Svårighetsgrad
Behandling
Mål
Lätt förhöjt
uratvärde
Minst ett av följande:
• < 40 år
• Urat > 480 µmol/l
• ≥ 1 attack
• Skelettpåverkan
• Multipelt ledengagemang
• Komorbiditeter
• icke-farmakologiska
åtgärder*
• Uratsänkande
läkemedel
• Icke-farmakologiska
åtgärder*
Urat < 360 µmol/l
Urat < 360 µmol/l
Något av följande:
• Tofi
• Uratsten
• Uratsänkande
läkemedel
• Icke-farmakologiska
åtgärder*
Urat < 300 µmol/l
*Effekten av icke-farmakologiska åtgärder utvärderas förslagsvis efter 3–6 månader, inför ställningstagande till uratsänkande
läkemedel.
3–4 veckor tills målvärde på serumurat uppnåtts. Maxdos
för allopurinol anges till 900 mg per dag i FASS/produktresumé (14).
Traditionellt har initiering av behandling med allopurinol
rekommenderats efter att den akuta giktattacken har klingat av,
men det saknas evidens för detta. Behandling med allopurinol
kan möjligen inledas i det akuta skedet förutsatt att det finns
tillräcklig symtomlindrande akutbehandling (11,15,16). Förebyggande behandling ska inte avslutas vid recidiverande
attacker, dock kan den behöva kompletteras med kontinuerlig behandling med COX-hämmare, kolkicin eller kortison
över längre tid (15).
Allopurinol bryts ned till oxypurinol vilket utsöndras via
urin, varför njurfunktion ska beaktas vid dosering. Normal
dosering kan ges vid GFR > 20 ml/minut (14). Vid uttalad
njurfunktionsnedsättning rekommenderas en startdos på
1,5 mg allopurinol per enhet estimerad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) (mg/ml/minut) (13). I enstaka studier har upptitrering av allopurinol till doser högre än de
rekommenderade hos individer med njurfunktionsnedsättning visat sig fungera (17,18). I ACR:s (the American College
of Rheumatology) rekommendationer från 2012 rekommenderas, om indicerat av serumuratnivåer, doser över 300 mg
per dag även hos individer med uttalad njurfunktionsnedsättning förutsatt monitorering av blod- och leverstatus (11).
Den allvarligaste biverkan av allopurinol är hypersensitivitetsreaktion som består av olika hud- och systemreaktioner,
med Stevens-Johnsons syndrom som den allvarligaste formen med en hög mortalitet. Följande riskfaktorer har identi52
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
fierats i en systematisk översikt av alla publicerade fall från
1950–2012: samtidig diuretikaanvändning, njurfunktionsnedsättning och HLA-B*5801-allelen som främst förekommer i asiatisk population. Vidare noterades att 90 % av de 802
fallen med hypersensitivitetsreaktion hade startat behandling
med allopurinol inom 60 dagar och någon koppling till
storlek av allopurinol-dos kunde inte påvisas (19).
Allopurinol ska inte kombineras med azatioprin eller merkaptopurin på grund av risken för benmärgspåverkan. Om det
inte kan undvikas måste dosen av azatioprin/merkaptopurin
minskas. Det har förekommit enstaka rapporter om ökad effekt av warfarin och andra antikoagulantia av kumarintyp vid
samtidig administrering med allopurinol (14).
”Tofi är vanliga hos individer
med obehandlad eller
underbehandlad gikt”
Febuxostat
Febuxostat är en icke-purinselektiv hämmare av xantinoxidas
som godkändes av den europeiska läkemedelsmyndigheten
EMA 2008. Tillgängligheten för detta läkemedel är osäker i
Sverige men det kan på särskild begäran anskaffas av apotek.
Läkemedlet är godkänt till vuxna för behandling av kronisk
hyperurikemi då uratutfällning redan har skett och för förebyggande och behandling av tumörlyssyndrom. Den rekom-
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Figur 2. Urinsyrametabolisering, var olika preparat kommer in.
Extern tillgång
Intern tillgång
+
Skaldjur, kött,
öl, fruktos
+
Purinomsättning
Ökad
cellomsättning:
cancer
Xantin
Xantinoxidashämmare
Urikas
–
+
Urinsyra
> 420 µmol/l
Njuravsöndring
Urokosuriska
läkemedel
och föda
+
–
Urikosuri
Löslig urinsyra,
I överflöd
Gastrointestinal
avsöndring
Alkohol,
diuretika, gener
Anti-inflammatoriska läkemedel
menderade dosen är 80 mg dagligen som kan ökas till
120 mg dagligen om inte urinsyranivån i serum minskat till
< 357 µmol/l efter 2–4 veckor. Profylax mot giktanfall med
COX-hämmare eller kolkicin rekommenderas i minst sex
månader efter insättning av febuxostat. Om en giktattack
uppstår under behandling med febuxostat bör läkemedlet
inte sättas ut, men vid den primära insättningen bör den
akuta giktattacken ha klingat av. Febuxostat rekommenderas
inte till patienter som behandlas med merkaptopurin/azatioprin. Om kombinationen inte kan undvikas tillrådes dosminskning av merkaptopurin/azatioprin för att undvika
hematologisk biverkan. Behandling med febuxostat rekommenderas inte heller till patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller kronisk hjärtinsufficiens då det i fas III-studier
rapporterats en högre incidens, men inte signifikant högre,
av kardiovaskulära händelser jämfört med allopurinol (6,7).
En studie pågår där den kardiovaskulära säkerheten mellan
allopurinol och febuxostat jämförs, the Febuxostat versus
Allopurinol Streamlined Trial (FAST) (20). Effekt och säkerhet har inte heller utvärderats fullständigt hos patienter
med kreatininclearence < 30 ml/minut. I sällsynta fall har
överkänslighetsreaktioner mot febuxostat inträffat inklusive
Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och
anafylaktisk reaktion. Halveringstiden för febuxostat ligger
på 5–8 timmar och preparatet elimineras via lever och njurar.
I en Cochrane-rapport från 2012 som inkluderade RCT,
CCT och öppna prövningar (OLT) jämfördes behandling
Allantoin
Urat-deposition,
tofi
–
Inflammation
med febuxostat hos patienter med gikt med kontrollgrupp
eller placebo under minst tre månader. Fyra RCT och
två OLT inkluderas i sammanställningen (21). Patienter
med febuxostat 80 mg eller 120 mg hade 1,8 respektive
2,2 gånger högre sannolikhet att uppnå serumuratnivå
< 357 µmol/l jämfört med allopurinol 300 mg. Vid jämförelse mellan antalet giktskov under 24–52 veckor vid behandling med febuxostat eller allopurinol uppvisades inte
signifikant skillnad förutom för febuxostat 240 mg där det
var mer frekvent. Risken för någon biverkning var lägre för
febuxostat jämfört med allopurinol (relativ risk [RR] 0,93;
95 % konfidensintervall [KI] 0,87–0,99). Allopurinol-dosen
i de inkluderade studierna översteg inte 300 mg/dag. Efter
tre års uppföljning sågs inga signifikanta skillnader i effekt
eller biverkningar mellan febuxostat 80 och 120 mg och
allopurinol-grupperna. I en systematisk översikt och metaanalys av säkerhet och effekt av febuxostat jämfört med
allopurinol vid kronisk gikt från 2013 drogs likartade
konklusioner som i Cochrane-rapporten (22). Det saknas
jämförande studier mellan högre doser av allopurinol,
> 300 mg/dag, och febuxostat (1). Patienter som inkluderats i ett par fas III-prövningar (6,7) fortsatte att följas i en
öppen studie i upp till 40 månader. Långvarig minskning av
serumurat < 357 µmol/l resulterade i att giktskov i det närmaste försvann och att tofistatus förbättrades (8).
I ACR guidelines från 2012 rekommenderas xantinoxidashämmarna allopurinol eller febuxostat som första-
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016
•
53
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
handsval vid behandling av kronisk gikt (11) medan brittiska
National Institute for Health and Care Excellence (NICE),
som också väger in kostnadsaspekter, i första hand rekommenderar allopurinol bland xantinoxidashämmarna. Febuxostat rekommenderas i andra hand vid biverkningar av allopurinol, vid kontraindikation eller otillräcklig effekt av
allopurinol (23).
Probenecid
Probenecid verkar genom att hämma reabsorptionen av
urinsyra i njurtubuli varvid utsöndringen av urinsyra påskyndas. Härigenom sänks urinsyrahalten i blodet. Probenecid tillhör således gruppen urikosuriska läkemedel. Läkemedlet är registrerat för behandling av kronisk giktartrit och
för att förlänga doseringsintervallet för och få högre serumkoncentration av penicilliner. Det första godkännandet för
probenecid var 1954.
Rekommenderad dosering enligt FASS/produktresumé
är 0,5 tablett à 500 mg två gånger dagligen första veckan och
därefter 1 tablett två gånger dagligen, vilket är den normala
underhållsdosen. Dosen kan höjas till 1 tablett fyra gånger
dagligen om inte nedsatt njurfunktion föreligger. Läkemedlet är enligt FASS/produktresumé kontraindicerat vid ”svåra
njurskador” och bör/ska inte ges vid njurstenssjukdom. För
att motverka utfällning av urinsyra i urinvägarna kan urinen
också alkaliseras och diuresen hållas hög. Efter insättning
på probenecid bör profylax mot giktanfall ges med COXhämmare eller kolkicin.
”Probenecid interagerar
med en del läkemedel,
såsom metotrexat”
Probenecid interagerar med en del läkemedel, såsom metotrexat vars tubulära sekretion hämmas. Halveringstiden
för COX-hämmare och paracetamol förlängs. En studie på
friska försökspersoner visade 50 % högre plasmakoncentration av naproxen vid samtidig behandling med probenecid
(24). Probenecid ökar också plasmakoncentrationen av det
antivirala läkemedlet zidovudin varför dosen av zidovudin
bör halveras vid samtidig behandling.
I en Cochrane-rapport om urikosurisk behandling av
kronisk gikt från 2014 som inkluderade RCT och CCT,
identifierades fem studier varav en mindre CCT (37 deltagare) där effekten av probenecid och allopurinol jämfördes.
Incidensen av nya giktattacker studerades under 18–20
månaders behandling. Ingen signifikant skillnad noterades
mellan grupperna vad gäller incidensen av akuta attacker,
som var 53 % i probenecid-gruppen och 55 % i allopurinolgruppen (25). I en öppen okontrollerad studie av 51 patienter
med allopurinol (200–300 mg/dag) rapporterades att tillägg
av probenecid till patienter hos vilka serumurat inte reducerats
tillräckligt ytterligare minskade nivån av serumurat (26).
I EULAR:s rekommendationer från 2006 för behandling
av gikt anges probenecid som ett alternativ till allopurinol
till patienter med normal njurfunktion utan njurstensproblematik (27). I ACR:s guidelines från 2012 rekommenderas
54
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
probenecid som ett möjligt förstahandsval vid kontraindikation eller biverkan av minst en xantinoxidashämmare, såvida
kreatininclearence ligger > 50 ml/minut. Om inte tillräcklig
urinsyrasänkning uppnås vid behandling med en xantinoxidashämmare rekommenderades också tillägg av urikosuriskt
läkemedel såsom probenecid (11).
Kolkicin som profylax vid uratsänkande
behandling
Tillägg av kolkicin som profylax har visat sig minska frekvens
av akuta giktattacker i samband med uppstart av uratsänkande behandling hos individer med gikt (15). Anfallsprofylaxen bör ges under längre tid, upp till sex månader (15).
Rekommenderad dos är 500 µg två gånger dagligen. Dosreduktion är nödvändigt vid nedsatt njur- och leverfunktion,
men ålder i sig har inte visats påverka farmakokinetiken hos
kolkicin (28).
Övriga läkemedel
Peglotikas
Peglotikas är godkänt för behandling av svår, handikappande
kronisk tofös gikt där behandlingsmålet inte uppnåtts med
xantinoxidashämmare i adekvata doser eller då xantinoxidashämmare inte kunnat användas. Läkemedlet tillhandahålls för närvarande inte i Sverige (mars 2016). Peglotikas
innehåller enzymet urikas som bryter ner urat till allantoin
som elimeras via njurarna och effektivt sänker serumurat (5).
Infusionsrelaterade biverkningar inklusive anafylaktiska reaktioner förekommer.
Bensbromaron
Bensbromaron är ett urikosurikum (3) men finns inte för
närvarande i något godkänt läkemedel i Sverige (mars 2016).
Sulfinpyrazon
Sulfinpyrazon är ett urikosurikum (3) men finns inte för
närvarande i något godkänt läkemedel i Sverige (mars 2016).
Lesinurad
Lesinurad ökar utsöndringen av urinsyra genom att selektivt
hämma UR AT1, en transportör i njurens proximala tubuli.
Läkemedlet godkändes i början av 2016 men tillhandahålls
för närvarande inte i Sverige (mars 2016). Indikationen är
tilläggsterapi till xantinoxidashämmare (29,30).
Referenser
1.
2.
3.
4.
Richette P, Pascual E, Doherty M, et al. Updated eular evidence-based
recommendations for the diagnosis of gout. Ann Rheum Dis. 2014
(suppl):SAT0532.
Richette P, Doherty M, Pascual E, et al. Updated EULAR evidencebased recommendations for the management of gout. Ann Rheum
Dis. 2014 (suppl):SAT0531.
Kydd AS, Seth R, Buchbinder R, et al. Urate-lowering therapy for the
management of gout: a summary of 2 Cochrane reviews. J Rheumatol
Suppl. 2014;92:33–41.
Sriranganathan MK, Vinik O, Falzon L, et al. Interventions for tophi
in gout: a Cochrane systematic literature review. J Rheumatol Suppl.
2014;92:63–9.
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Sundy JS, Baraf HS, Yood R A, et al. Efficacy and tolerability of pegloticase for the treatment of chronic gout in patients refractory to conventional treatment: two randomized controlled trials. JAMA.
2011;306(7):711–20.
Becker MA, Schumacher HR Jr., Wortmann RL, et al. Febuxostat
compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout.
N Engl J Med. 2005;353(23):2450–61.
Schumacher HR Jr., Becker MA, Wortmann RL, et al. Effects of
febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate
in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum.
2008;59(11):1540–8.
Becker MA, Schumacher HR, MacDonald PA, et al. Clinical efficacy
and safety of successful longterm urate lowering with febuxostat or
allopurinol in subjects with gout. J Rheumatol. 2009;36(6):1273–82.
Perez-Ruiz F, Calabozo M, Pijoan JI, et al. Effect of urate-lowering
therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronic gout.
Arthritis Rheum. 2002;47(4):356–60.
Rees F, Hui M, Doherty M. Optimizing current treatment of gout.
Nat Rev Rheumatol. 2014;10(5):271–83.
Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, et al. 2012 American College
of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to
hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(10):1431–46.
Jordan K M, Cameron JS, Snaith M, et al. British Society for R heumatology and British Health Professionals in R heumatology
guideline for the management of gout. Rheumatology (Oxford).
2007;46(8):1372–4.
Stamp LK, Taylor WJ, Jones PB, et al. Starting dose is a risk factor for
allopurinol hypersensitivity syndrome: a proposed safe starting dose
of allopurinol. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2529–36.
FASS. Produktresumé allopurinol. 2015. www.fass.se.
Seth R, Kydd AS, Falzon L, et al. Preventing attacks of acute gout
when introducing urate-lowering therapy: a systematic literature review. J Rheumatol Suppl. 2014;92:42–7.
Taylor TH, Mecchella JN, Larson RJ, et al. Initiation of allopurinol at
first medical contact for acute attacks of gout: a randomized clinical
trial. Am J Med. 2012;125(11):1126–34. e7.
Stamp LK, O’Donnell JL, Zhang M, et al. Using allopurinol above
the dose based on creatinine clearance is effective and safe in patients
with chronic gout, including those with renal impairment. Arthritis
Rheum. 2011;63(2):412–21.
Vazquez-Mellado J, Morales EM, Pacheco-Tena C, et al. Relation
between adverse events associated with allopurinol and renal function
in patients with gout. Ann Rheum Dis. 2001;60(10):981–3.
19. Ramasamy SN, Korb-Wells CS, Kannangara DR, et al. Allopurinol
hypersensitivity: a systematic review of all published cases, 1950-2012.
Drug Saf. 2013;36(10):953–80.
20. MacDonald TM, Ford I, Nuki G, et al. Protocol of the Febuxostat
versus Allopurinol Streamlined Trial (FAST): a large prospective,
randomised, open, blinded endpoint study comparing the cardiovascular safety of allopurinol and febuxostat in the management of
symptomatic hyperuricaemia. BMJ open. 2014;4(7):e005354.
21. Tayar JH, Lopez-Olivo MA, Suarez-Almazor ME. Febuxostat
for treating chronic gout. Cochrane Database Syst Rev.
2012;11:CD008653.
22. Faruque LI, Ehteshami-Afshar A, Wiebe N, et al. A systematic review
and meta-analysis on the safety and efficacy of febuxostat versus allopurinol in chronic gout. Semin Arthritis Rheum. 2013;43(3):367–75.
23. The National Institute for Health and Care Excellence (NICE).
Febuxostat for the management of hyperuricaemia in people with
gout. NICE technology appraisal guidance [TA164]. Published date:
December 2008. http://www.nice.org.uk/guidance/TA164
24. Runkel R, Mroszczak E, Chaplin M, et al. Naproxen-probenecid interaction. Clin Pharmacol Ther. 1978;24(6):706–13.
25. Kydd AS, Seth R, Buchbinder R, et al. Uricosuric medications for
chronic gout. Cochrane Database Syst Rev. 2014;11:CD010457.
26. Reinders MK, van Roon EN, Houtman PM, et al. Biochemical effectiveness of allopurinol and allopurinol-probenecid in previously benzbromarone-treated gout patients. Clin Rheumatol. 2007;26(9):1459–65.
27. Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task
force of the EULAR Standing Committee for International Clinical
Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis.
2006;65(10):1312–24.
28. Wason S, Faulkner RD, Davis MW. Are dosing adjustments required
for colchicine in the elderly compared with younger patients? Adv
Ther. 2012;29(6):551–61.
29. Dalbeth N, Jones G, Terkeltaub R, et al. Efficacy and safety in patients
with tophaceous gout receiveing lesinurad and febuxostat combination
therapy: interim analysis of an extension study. Abstract ACR 2015.
30. Perez-Ruiz F, Sundy JS, Miner JN, et al. RDEA594-203 Study
Group. Lesinurad in combination with allopurinol: results of a phase
2, randomised, double-blind study in patients with gout with an inadequate response to allopurinol. Ann Rheum Dis. 2016 Jan 7.
pii: annrheumdis-2015-207919. doi: 10.1136/annrheumdis-2015207919. [Epub ahead of print]
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
55
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Humanläkemedel
En läkemedelsmonografi är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av
läkemedlets plats i terapin. Till skillnad från produktresuméer och bipacksedlar, som måste finnas för varje godkänt
läkemedel, skrivs inte monografier för alla läkemedel, men för de flesta nya substanser eller nya indikationer.
Monografierna finns även att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.
Cresemba (isavukonazol)
ATC-kod: J02AC05
Läkemedelsform, styrka: Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, 200 mg/hårda kapslar 100 mg
Innehavare av godkännande för försäljning: Basilea Medical Limited
Datum för godkännande: 15 oktober 2015
Godkännandeprocedur: Central procedur
Indikation, dosering
Cresemba är avsett för vuxna för behandling av
• invasiv aspergillos
• mukormykos hos patienter för vilka behandling med
amfotericin B är olämpligt.
Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antimykotika.
Intravenös beredning
Rekommenderad laddningsdos är en injektionsflaska efter
beredning och spädning (motsvarande 200 mg isavukonazol) var 8:e timme under de första 48 timmarna (totalt sex
administreringstillfällen).
Rekommenderad underhållsdos är en injektionsflaska
efter beredning och spädning (motsvarande 200 mg isavukonazol) en gång om dagen, med början 12 till 24 timmar efter
den sista laddningsdosen.
Peroral beredning
Rekommenderad laddningsdos är två kapslar (motsvarande
200 mg isavukonazol) var 8:e timme under de första 48 timmarna (totalt sex administreringstillfällen).
Rekommenderad underhållsdos är två kapslar (motsvarande 200 mg isavukonazol) en gång om dagen, med början
12 till 24 timmar efter den sista laddningsdosen. Byte mellan intravenöst och oralt administreringssätt är lämpligt när
detta är kliniskt motiverat.
Behandlingstiden bör fastställas utifrån kliniskt svar. För
långtidsbehandling längre än sex månader ska risk/nyttabalansen noga bedömas.
Ingen dosjustering behövs till äldre patienter eller till
patienter med nedsatt njurfunktion och/eller lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B). Cresemba har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt
leverfunktion (Child-Pugh klass C). Användning till dessa
56
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
patienter rekommenderas inte såvida inte den potentiella
nyttan överväger riskerna.
För fullständig information, se produktresumén.
Bakgrund
Cresemba innehåller den aktiva substansen isavukonazol
som tillhör klassen triazoler.
Invasiv aspergillos och mukormykos drabbar främst
luftvägarna hos immunsupprimerade individer och kan
därifrån disseminera till andra organsystem. Mortaliteten
vid obehandlad infektion är nästintill 100 %. För invasiv
aspergillos finns det flera behandlingsalternativ, förstahandsval vorikonazol enligt internationella behandlingsriktlinjer, medan det för mukormykos enbart är amfotericin B
som har haft denna indikation. Som komplement till specifik
terapi utgör kirurgisk debridering och kontroll av underliggande sjukdom viktiga åtgärder.
Verksam beståndsdel
Cresemba innehåller isavukonazoniumsulfat (Figur 1a) som
är en vattenlöslig prodrug av den aktiva substansen isavukonazol (Figur 1b). Styrkan för Cresemba uttrycks som
mängden av isavukonazol. Både prodrug och aktiv substans
är kirala molekyler.
Figur 1a. Isavukonazoniumsulfat.
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Figur 1b. Isavukonazol.
Verkningsmekanism och farmakodynamik
Isavukonazol åstadkommer en fungicid effekt genom att blockera syntesen av ergosterol, en viktig komponent i svampens
cellmembran. Blockeringen sker genom hämning av det cytokrom P450-beroende enzymet lanosterol 14-alfa-demetylas,
vilket ansvarar för ombildningen av lanosterol till ergosterol.
Detta resulterar i en ackumulation av 14-alfa-metylsterolprekursorer och en brist på ergosterol i cellmembranet, som därmed leder till en försvagad struktur och funktion av svampens
cellmembran.
Nedsatt känslighet mot isavukonazol in vitro har rapporterats för vissa svampar och korsresistens mot vorikonazol
och andra triazolderivat kan inte uteslutas. Resistens mot isavukonazol har förknippats med mutationer i svampens cyp51Aoch cyp51B-gener vilka kodar för målproteinet lanosterol
14-alfa-demetylas som är involverat i biosyntesen av ergosterol.
Kvoten mellan exponering och minimal inhibitorisk
koncentration (AUC/MIC) är det farmakodynamiska index
som bäst korrelerar till den antimykotiska effekten hos isavukonazol. Något tydligt samband mellan MIC-värden in
vitro och kliniskt svar för Aspergillus och Mucorales har dock
inte kunnat fastställas.
Koncentrationen isavukonazol som krävs för att hämma
arter av Aspergillus och Mucorales in vitro är mycket varierande.
Generellt krävs högre koncentrationer för att hämma Mucorales
än vad som krävs för att hämma flertalet arter av Aspergillus.
Avseende Aspergillus-arter har klinisk effekt av isavukonazol demonstrerats för A. fumigatus, A. flavus, A. niger
och A. terreus.
Farmakokinetik
Isavukonazoniumsulfat är en vattenlöslig prodrug som efter
intravenös (i.v.) eller peroral (p.o.) administrering snabbt
hydrolyseras till den aktiva delen isavukonazol. Isavukonazol
binds i mycket hög grad (> 99 %) till plasmaproteiner. Mindre än 1 % av isavukonazol utsöndras oförändrat i urinen,
medan majoriteten elimineras genom metabolism och senare
utsöndring av metaboliterna via njurarna.
Ingen kliniskt relevant ökad exponering av isavukonazol
har noterats vid nedsatt njurfunktion och således behöver
ingen dosjustering göras till dessa patienter (GFR < 60 ml/
minut). Inte heller krävs någon dosjustering för patienter
med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se doseringsavsnittet ovan).
Då isavukonazol är ett substrat till CYP3A4 och CYP3A5
kan samtidig behandling med läkemedel som hämmar
CYP3A4 och/eller CYP3A5 öka plasmakoncentrationen av
isavukonazol. Motsatt kan samtidig behandling med läkemedel som inducerar CYP3A4 och/eller CYP3A5 sänka
plasmakoncentrationen av isavukonazol. Samtidig administrering av isavukonazol och vissa läkemedel som hämmar
respektive inducerar CYP3A4 och CYP3A5 är kontraindicerad enligt nedan.
Cresemba får inte ges till patienter som tar något av följande:
• ketokonazol (CYP3A4/5-hämmare)
• högdos ritonavir (CYP3A4/5-hämmare)
• starka inducerare av CYP3A4/5, se produktresumén
Isavukonazol är en moderat hämmare av CYP3A och
plasmaexponeringen av CYP3A-substrat kan öka vid samadministrering. Isavukonazol hämmar också P-glykoprotein
(P-gp) och för de substanser som transporteras av P-gp och
har ett snävt terapeutiskt fönster, såsom digoxin, kolkicin
och dabigatranetexilat, kan dosjustering krävas. Isavukonazol inducerar CYP2B6, vilket gör att man ska vara försiktig
med samadministrering av CYP2B6-substrat, som till exempel cyklofosfamid.
Effekt
Godkännandet av Cresemba baseras på två pivotala studier,
varav båda stödjer indikationen invasiv aspergillos (studie
0104 [SECURE] och 0103), medan den ena även stödjer
indikationen mukormykos (studie 0103). De två pivotala
studierna består av totalt 662 patienter.
Invasiv aspergillos
Studie 0104
För behandling av invasiv aspergillos jämfördes isavukonazol
(laddningsdos 200 mg i.v. var 8:e timme i två dagar följt av
underhållsdos 200 mg i.v. eller p.o. dagligen) med vorikonazol (laddningsdos 6 mg/kg i.v. var 12:e timme i en dag följt
av en underhållsdos 4 mg/kg i.v. eller 200 mg p.o. var 12:e
timme), med en behandlingstid till och med erhållet behandlingssvar alternativt under en maximal period om 84 dagar.
Primärt effektmått var mortalitet oavsett orsak till och
med dag 42, hos patienter med invasiv svampsjukdom som
fått behandling med isavukonazol eller vorikonazol. Syftet
var att visa non-inferiority jämfört med komparatorn baserat
på en skillnad på högst 10 % bland samtliga som fått minst en
dos i intention-to-treat (ITT)-populationen.
Sekundärt effektmått bestod av sammantaget behandlingssvar (en komposit av kliniskt, mikrobiologiskt och radiologiskt svar) efter avslutad behandling i mITT (modifierad ITT)- och myITT (mykologisk ITT)-populationerna
(Tabell I), vilket utvärderades av en oberoende blindad
granskningsnämnd.
Graden av mortalitet oavsett orsak hos patienter med påvisad, sannolik eller möjlig invasiv svampsjukdom var fram
till dag 42 jämförbar mellan grupperna (Tabell II), och
non-inferiority för isavukonazol jämfört med vorikonazol
kunde konstateras för primärt effektmått. Mortalitetsfrekvensen i myITT-populationen var mycket lik den i ITTpopulationen och jämförbar mellan preparaten.
Det sammantagna svaret efter avslutad behandling i
mITT- och myITT-populationerna var jämförbart mellan
isavukonazol och vorikonazol (Tabell III).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016
•
57
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Tabell I. Beskrivning av populationer och disposition av patienter i studie 0104.
Population
Beskrivning
Isavukonazol
Vorikonazol
Totalt
Randomiserade
Patienter med påvisad, sannolik eller möjlig
invasiv svampsjukdom
263
264
527
ITT
Randomiserade patienter som fått minst en
dos av isavukonazol eller vorikonazol
258
258
516
mITT
Patienter i ITT-populationen med påvisad
eller sannolik invasiv svampsjukdom
143
129
272
myITT
Patienter i mITT-populationen med påvisad
eller sannolik invasiv aspergillos
123
108
231
Tabell II. Mortalitet till och med dag 42 i ITT-populationen, studie 0104.
Mortalitet, oavsett orsak
Isavukonazol (ISA)
(n = 258)
Vorikonazol (VRC)
(n = 258)
48 (19 %)
52 (20 %)
Justerad behandlingsskillnad*
(ISA-VRC) (%)
95 % KI (%)
–1,0
(–7,8; 5,7)
*Justerad för potentiella störfaktorer
Tabell III. Sammantaget svar på behandling efter avslutad behandling i mITT- och myITT-populationerna,
studie 0104.
Sammantaget svar, mITT
Isavukonazol (ISA)
Vorikonazol (VRC)
50/143 (35 %)
47/129 (36 %)
Justerad behandlingsskillnad*, mITT
(ISA-VRC) (%)
95 % KI (%)
Sammantaget svar, myITT
1,6
(–9,3; 12,6)
43/123 (35 %)
Justerad behandlingsskillnad*, myITT
(ISA-VRC) (%)
95 % KI (%)
42/108 (39 %)
4,0
(–7,9; 15,9)
*Justerad för potentiella störfaktorer
Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
58
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Tabell IV. Behandlingssvar samt mortalitet oavsett orsak i mITT-Mucorales-populationen, studie 0103.
Primär
Refraktär
Intolerant
Totalt
Sammantaget svar efter
behandlingsavslut
6/19 (32 %)
4/11 (36 %)
1/5 (20 %)
11/35 (31 %)
Mortalitet dag 42
7/21 (33 %)
5/11 (46 %)
2/5 (40 %)
14/37 (38 %)
Mortalitet dag 84
9/21 (43 %)
5/11 (46 %)
2/5 (40 %)
16/37 (43 %)
Studie 0103
I studie 0103, som var okontrollerad, studerades effekten av
isavukonazol mot
1. invasiv aspergillos hos patienter med nedsatt njurfunktion (GFR < 50 ml/minut)
2. invasiv infektion orsakad av andra svampar än Aspergillus
(mögel, jäst, dimorfa svampar) som konstaterats refraktära eller intoleranta mot tidigare terapi.
Studien bestod av 146 patienter med påvisad eller möjlig
invasiv svampsjukdom (ITT-populationen), av vilka 24 patienter hade invasiv aspergillos (mITT-Aspergillus) och 37
mukormykos (mITT-Mucorales). Av 24 inkluderade patienter
med invasiv aspergillos hade 20 nedsatt (GFR < 50 ml/minut)
och fyra normal njurfunktion. Då vorikonazol i.v. inte ska ges
till patienter med GFR < 50 ml/minut var dessa patienter
uteslutna ur studie 0104.
För behandling av invasiv aspergillos administrerades isavukonazol antingen intravenöst eller peroralt enligt samma
doseringsschema som i studie 0104. Primärt effektmått var en
komposit av kliniskt, mikrobiologiskt och radiologiskt svar på
behandling vid dag 42 och 84. Mortalitet oavsett orsak dag
42 samt 84 utvärderades i egenskap av sekundärt effektmått.
Patienter med nedsatt njurfunktion svarade på behandling
med isavukonazol i samma utsträckning som patienter med
normal njurfunktion: 36 % respektive 32 %.
Mukormykos
I studie 0103 ingick 37 patienter med påvisad eller sannolik
mukormykos (mITT-Mucorales), varav 21 fick isavukonazol
som primär behandling, elva konstaterats refraktära (inte svarat på tidigare behandling) och fem intoleranta (försämrade
njurvärden, biverkningar eller otillräcklig plasmakoncentration av tidigare behandling) mot tidigare antimykotisk terapi
(framför allt amfotericin B). Isavukonazol administrerades
i samma doseringsregim som vid invasiv aspergillos, med
medianbehandlingstid på 84 dagar och sju patienter som behandlades i mer än 180 dagar.
Primärt komposit effektmått var kliniskt, mikrobiologiskt och radiologiskt svar på behandling dag 42 och 84.
Mortalitet oavsett orsak dag 42 samt 84 utvärderades som
sekundärt effektmått.
Knappt en tredjedel av patienterna hade ett sammantaget
behandlingssvar efter avslutad behandling, varav fem bedömdes som fullständigt botade och sex som delvis botade
(Tabell IV). För patienter med mukormykos var dödligheten
efter 84 dagar 43 %, vilket överensstämmer med den dödlighet som ses för standardbehandlingar (liposomalt amfotericin B) enligt tidigare publicerad litteratur.
Säkerhet
Säkerheten för Cresemba har utvärderats hos totalt 1 692 individer, varav 403 i pivotala studier (146 i studie 0103 och 257
i studie 0104) med genomsnittlig behandlingstid på 60 dagar.
De vanligaste biverkningarna bland dessa individer var
förhöjda leverfunktionstester (7,9 %), illamående (7,4 %),
kräkningar (5,5 %), dyspné (3,2 %), buksmärta (2,7 %),
diarré (2,7 %), reaktioner på injektionsstället (2,2 %), huvudvärk (2,0 %), hypokalemi (1,7 %) och hudutslag (1,7 %).
Säkerhetsprofilen för Cresemba var överlag jämförbar
med den för vorikonazol. Avseende biverkningar från lever,
ögon och hud noterades dock statistiskt signifikant färre fall
i gruppen som behandlats med Cresemba jämfört med vorikonazol. Förkortning av QTc-intervallet har observerats i en
studie med friska försökspersoner som fått Cresemba. Försiktighet ska därför iakttas vid samtidigt intag av andra läkemedel som förkortar QT-intervallet. Cresemba är kontraindicerat hos patienter med medfött kort QT-syndrom.
Biverkningar var vanligare hos individer med nedsatt
njurfunktion jämfört med hos individer med normal njurfunktion. I gruppen med nedsatt njurfunktion var kräkning
och illamående med diarré de vanligaste biverkningarna och
sågs hos 18,5 % av individerna.
Det finns inga data avseende användning av isavukonazol
hos gravida kvinnor. Djurstudier har dock visat reproduktionstoxikologiska effekter. Cresemba får därför inte användas
under graviditet förutom vid allvarliga eller potentiellt livshotande svampinfektioner där den förväntade nyttan av behandlingen för modern överväger risken för skador hos
fostret. Tillgängliga data från djurstudier tyder på att isavukonazol kan utsöndras i bröstmjölk, varför amning ska
avbrytas under behandling med Cresemba.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
• 59
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Läkemedelsverkets värdering
Cresemba är ett värdefullt tillskott för behandling av
invasiv aspergillos och har jämförbar effekt med vorikonazol. Av värde är att den intravenösa beredningen av
Cresemba kan ges även till patienter med nedsatt njurfunktion vilket bör undvikas med intravenöst vorikonazol. Cresemba utgör dessutom ett värdefullt tillskott till
behandling av mukormykos hos patienter där behandling med amfotericin B är olämplig. Säkerhetsprofilen
för Cresemba förefaller därtill vara något mera gynnsam
än den för vorikonazol.
Underlag för godkännandet
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade
som opublicerade data. Avseende studier med publicerade
resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång
till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.
Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandet:
A Phase III, Double-Blind, Randomized Study to Evaluate
Safety and Efficacy of BAL8557 Versus Voriconazole for
Primary Treatment of Invasive Fungal Disease Caused by
Aspergillus Species or Other Filamentous Fungi (9766CL-0104).
Open-Label Study of Isavuconazole in the Treatment of
Patients with Aspergillosis and Renal Impairment or of
Patients with Invasive Fungal Disease Caused by Rare
Moulds, Yeasts or Dimorphic Fungi (9766-CL-0103/
WSA-CS-003).
Litteratur
En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för
godkännandet finns i European Public Assessment Report
(EPAR) www.ema.europa.eu.
Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av
Läkemedelsverket:
1.
Maertens JA, Raad II, Marr K A, et al. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomisedcontrolled, non-inferiority trial. Lancet. 2015;387:760–9.
Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
60
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Intuniv (guanfacinhydroklorid)
ATC-kod: C02AC02
Läkemedelsform, styrka: Depottabletter, 1, 2, 3, 4 mg
Innehavare av godkännande av försäljning: Shire Pharmaceuticals Ireland Limited
Datum för godkännande: 17 september 2015
Godkännandeprocedur: Central procedur
Indikation
Effekt
Intuniv är indicerat för behandling av adhd (Attention Deficit/
Hyperactivity Disorder) hos barn och ungdomar i åldern
6–17 år för vilka centralstimulantia inte är lämpliga, inte
tolereras eller har visats vara ineffektiva. Intuniv ska användas
som en del i ett omfattande behandlingsprogram anpassat för
adhd, som normalt omfattar psykologiska, pedagogiska och
sociala åtgärder.
Design och metoder
Klinisk effekt av guanfacin vid adhd har studerats i tre pivotala studier, två dos-responsstudier samt åtta stödjande studier. De pivotala placebokontrollerade studierna redovisas
här och består av två korttidsstudier (312 och 316) och en
underhållsbehandlingsstudie (315).
För inklusion i de tre pivotala studierna krävdes
• primär adhd-diagnos enligt DSM-IV-TR-kriterierna
• minst 32 poäng på den totala ADHD-RS-IV-skalan
(maxpoäng 54)
• minst 4 poäng (minst måttlig svårighetsgrad) på CGI-Sskalan (maxpoäng 7)
• liggande och stående blodtryck inom 95:e percentilen
för kön, ålder och längd.
Pojkar och flickor i åldrarna 6 år upp till och med 17 år
(13–17 år i studie 312) inkluderades. Huvudkriterierna för
exklusion var
• pågående, kontrollerade eller okontrollerade komorbida
psykiatriska diagnoser förutom trotssyndrom
• familjär eller personlig medicinsk historia av hjärtabnormitet eller hjärtsjukdom
• ortostatisk hypotoni eller kontrollerad eller okontrollerad hypertoni
• Tourettes syndrom.
I de tre pivotala studierna var doseringen flexibel med en
initial titrering till en optimal dos under 4–7 veckor. Maximal dos för barn 6–12 år var 4 mg/dag och maximal dos för
ungdomar 13–17 år var 4–7 mg/dag beroende på kroppsvikt.
I korttidsstudierna (312 och 316) följdes dostitreringen
till en optimal dos av en sex veckors underhållsbehandling
för effektvärdering. Den primära effektvariabeln ADHDRS-IV-skalan (baserad på DSM-IV-kriterierna för adhddiagnos) utvärderades efter 10–13 veckors behandling.
Viktiga sekundära variabler var klinisk respons (≥ 30 %
reduktion av ADHD-RS-IV och CGI ≤ 2) och WFIRS-P
(Weiss Functional Impairment Rating Scale – Parent report,
maxpoäng 3) för värdering av effekt på funktionsnivå. I studie 316 ingick förutom placebo en tredje behandlingsarm
med atomoxetin.
I underhållsbehandlingsstudien (315) var titreringsfasen
och de påföljande sex veckornas fas med optimala dosering
en öppen och okontrollerad aktiv behandling, varpå responderande patienter randomiserades till fortsatt aktiv behandling eller placebo i 26 veckor. Primär effektvariabel var frekvensen återfall (50 % ökad ADHD-RS-IV och ≥ 2 poängs
ökning i CGI-S) och/eller behandlingsavbrott.
Dosering
Behandlingen ska påbörjas under överinseende av specialistläkare på beteendestörningar hos barn och ungdomar.
Innan behandling är det nödvändigt att göra en bedömning
för att identifiera patienter med ökad risk för somnolens och
sedering, hypotoni och bradykardi, QT-förlängning, arytmi
och viktökning/risk för fetma.
Den rekommenderade startdosen är 1 mg oralt en gång
per dag (morgon eller kväll) med veckovis titrering med
högst 1 mg per vecka till tillfredsställande effekt. Dosen bör
anpassas individuellt efter patientens behandlingssvar och
tolerabilitet (somnolens, sedering, hypotoni och bradykardi).
Noggrann klinisk bedömning av patienten rekommenderas framför allt i början av behandlingen och under
dostitrering och därefter var sjätte månad med mer frekvent
uppföljning efter eventuella dosjusteringar. Vid långtidsbehandling bör läkare omvärdera nyttan av guanfacin var
tredje månad under det första året och sedan minst en gång
per år. Försöksperioder utan behandling bör övervägas för
att bedöma hur patienten fungerar utan farmakoterapi.
Ytterligare information om dosering och säker användning av Intuniv finns i produktresumén, sektion 4.2 och 4.4.
Inledning
Den aktiva substansen, guanfacin, är en selektiv alfa 2Aadrenerg receptoragonist som har 15–20 gånger högre affinitet för denna receptorsubtyp än för alfa 2B- eller alfa 2Csubtyperna. Guanfacin är ett icke-stimulerande medel.
Verkningsmekanismen för guanfacin vid adhd är inte helt
fastställd. Preklinisk forskning tyder på att guanfacin modulerar signalering i prefrontala cortex och basala ganglier
genom direkt modifiering av synaptisk noradrenalintransmission vid alfa 2-adrenerga receptorer.
Guanfacin är sedan tidigare i andra länder godkänt som
blodtryckssänkande läkemedel. Genom att stimulera alfa 2Aadrenerga receptorer reducerar guanfacin sympatiska nervimpulser från det vasomotoriska centret till hjärtat och blodkärlen. Detta resulterar i en minskning av perifert kärlmotstånd
och blodtryck samt en reduktion av hjärtfrekvensen.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
• 61
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Disposition
Den statistiska analysen i korttidsstudierna har utgått från
att bortfallen är slumpmässiga. Detta har bedömts rimligt
utifrån de relativt små skillnaderna mellan placebo och aktiv
behandling beträffande antalet bortfall. Uppskattningen av
effektstorleken är dock något osäker på grund av skillnaderna i orsak till bortfall (Tabell I).
Antalet behandlingsavbrott var stort i underhållsbehandlingsstudien (Tabell II). I den initiala öppna fasen avbröt
40 % av de inkluderade patienterna, följt av ett bortfall på
cirka 50 % bland de guanfacin-behandlade i den dubbelblinda fasen. Av dem som hade möjlighet till 36–39 veckors
aktiv behandling avbröt cirka 70 %. I den dubbelblinda fasen
som utförts med en selektiv patientgrupp var bortfall på grund
av otillräcklig effekt och återfall i adhd-symtom vanligast.
Någon statistisk analys av jämförelsen mellan guanfacin och
atomoxetin har inte redovisats, men den observerade skillnaden utgör en trend till guanfacins fördel.
Resultat i underhållsbehandlingsstudien
Drygt 300 patienter uppfyllde kravet för deltagande i den
randomiserade dubbelblinda utsättningsfasen. Den 15-procentiga skillnaden mellan guanfacin och placebo uppstod
under de två första månaderna följt av en likvärdig utveckling
under de återstående fyra månaderna (Tabell V och Figur 1).
Sammanfattning av effektresultat
I dubbelblinda placebokontrollerade studier har klara positiva effekter redovisats för guanfacin beträffande den primära analysen (ADHD-RS-IV) och sekundära responsanalyser, särskilt i korttidsstudierna. En säkerställd effekt kan
anses föreligga även på funktion, baserat på totalbilden från
de två korttidsstudierna.
Beträffande jämförelsen med atomoxetin kan en trend
till guanfacins fördel anses föreligga. Jämförelser med centralstimulerande adhd-läkemedel saknas.
Resultat i korttidsstudier
För den primära effektvariabeln och i den sekundära responsanalysen har statistiskt övertygande resultat visats till
guanfacins fördel i båda korttidsstudierna (Tabell III
och IV). Statistiskt säkerställd effekt på funktion visas bara i
Studie 316, med ett begränsat stöd i Studie 312.
Tabell I. Disposition i korttidsstudierna (312 och 316).
Studie 312
Studie 316
Placebo
Guanfacin
Placebo
Guanfacin
Atomoxetin
Randomiserade patienter
157
157
111
115
112
Full Analysis Set-patienter
155
157
111
114
112
Fullföljande patienter
102
105
92
90
89
Behandlingsavbrott
55
52
19
24
23
Biverkningar
Otillräcklig effekt
Återtaget samtycke
Protokollavvikelse
Saknade patienter
Andra
3
25
13
3
4
7
9
9
16
1
11
6
1
14
4
0
0
0
9
5
4
0
6
0
5
5
9
0
3
1
Tabell II. Disposition i underhållsbehandlingsstudien (315).
Öppen behandling
Dubbelblind behandling
Guanfacin
Placebo
Guanfacin
Inkluderade patienter
528
Randomiserade patienter
–
159
157
Fullföljande patienter
316
49
76
Behandlingsavbrott
212
106
81
Biverkningar
Otillräcklig effekt
Återfall
Återtaget samtycke
Andra
62
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
42
56
46
41
31
2
20
71
8
5
3
13
47
10
8
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Tabell III. Primära korttidsresultat: Förändring av ADHD-RS-IV-poäng från behandlingsstart till vecka 10–13
(Studie 312 och 316).
ADHD-RS-IV-resultat
Studie 312
Studie 316
Placebo
Guanfacin
Placebo
Guanfacin
Atomoxetin
N = 155
N = 157
N = 111
N = 114
N = 112
Behandlingsstart
40,9
39,9
43,2
43,1
43,7
Förändring vecka 10–13
–19,5
–25,7
–15,0
–23,9
–18,6
Skillnad mot placebo
–6,5
–8,9
–3,8
P-värde
0,001
< 0,001
0,017
Tabell IV. Sekundära korttidsresultat: Respons och effekt på funktion vecka 10–13 (Studie 312 och 316).
Studie 312
Responders, antal (%)
Skillnad mot placebo
P-värde
WFIRS-P, skoldomän
Förändring vecka 10–12
Skillnad mot placebo
95 % konfidensintervall
WFIRS-P, familjedomän
Förändring vecka 10–12
Skillnad mot placebo
95 % konfidensintervall
Studie 316
Placebo
Guanfacin
Placebo
Guanfacin
Atomoxetin
N = 155
N = 157
N = 111
N = 114
N = 112
72 (45,8)
103 (66,9) 21,1
< 0,001
47 (42,3)
72 (64,3)
21,9
< 0,001
62 (55,4)
13,0
0,049
–0,46
–0,57
–0,12
[–0,25; 0,02]
–0,42
–0,64
–0,22
[–0,36; –0,08]
–0,58
–0,16
[–0,31; –0,02]
–0,31
–0,37
–0,06
[–0,19; 0,08]
–0,41
–0,62
–0,21
[–0,36; –0,06]
–0,50
–0,09
[–0,24; 0,06]
Tabell V. Återfall och/eller behandlingsavbrott under dubbelblind placebokontrollerad utsättningsfas upp till
26 veckor (Studie 315, Full Analysis Set-populationen).
Återfall/avbruten behandling, antal (%)
Placebo
N = 151
Guanfacin
N = 150
Placebo vs guanfacin
Skillnad i %-svar
P-värde
98 (64,9)
74 (49,3)
–15,6
0,006
Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016
• 63
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Figur 1. Tid till återfall/avbruten behandling (Studie 315).
100
90
80
Kaplan-Meier estimat (%)
70
60
50
40
30
20
Placebo
Guanfacin
10
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
Veckor
Säkerhet
Totalt 2 411 adhd-patienter i åldern 6–17 år hade vid ansökan exponerats för guanfacin i doser upp till 9 mg per dag.
Genomsnittlig duration för exponeringen var 142 dagar.
Minst 360 dagars duration uppnåddes av 336 patienter, av
vilka 101 exponerades mer än 720 dagar. En större andel
patienter (1 468) hade exponerats för höga dosnivåer
(> 0,09 mg/kg) med en genomsnittlig duration av 74 dagar.
Minst en biverkning rapporterades av 73,2 % av de patienter som hade deltagit i kliniska studier med guanfacin. De
oftast rapporterade (mycket vanliga) biverkningarna var för
guanfacin vs placebo: somnolens (40,6 % vs 10 %), huvudvärk
(27,4 % vs 16,3 %), trötthet (18,1 % vs 5,9 %), smärta i övre
delen av buken (12,0 % vs 4,8 %) och sedering (10,2 % vs 2 %).
Allvarliga biverkningar var hypotoni (3,2 %), viktökning
(2,9 %), bradykardi (1,5 %) och synkope (0,7 %). Somnolens
och sedering förekom framför allt i början av behandlingen
och kvarstod normalt i 2–3 veckor och i vissa fall längre.
De identifierade kardiovaskulära säkerhetsproblemen vid
guanfacin-behandling var hypotoni, bradykardi och synkope.
Hypotoni, inklusive ortostatisk hypotoni, observerades hos
5,7 % av guanfacin-patienterna och hos 0,7 % av placebopatienterna. Synkopefall rapporterades hos 0,7 % och 0,2 %
av de guanfacin- respektive placebobehandlade patienterna.
Även dosrelaterad sänkning av hjärtfrekvensen i samband
med förlängning av QT-intervall har rapporterats.
Genomsnittlig minskning av hjärtfrekvensen var 9 bpm och
rapporterades för 213 patienter (10,8 %) inklusive bradykardi
(≤ 50 bpm) hos 1,5 %. Signifikanta QTc-intervallförlängningar
rapporterades upp till 2 (0,3 %) hos placebobehandlade patienter
jämfört med 1 (0,1 %) hos guanfacinbehandlade patienter.
Förskrivning av guanfacin bör ske med försiktighet till patienter
64
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
med känd anamnes på QT-förlängning, riskfaktorer för
torsade de pointes (till exempel hjärtblock, bradykardi, hypokalemi) eller till patienter som tar läkemedel som är kända för
att förlänga QT-intervallet. Dessa patienter ska genomgå ytterligare hjärtundersökning, inkluderande EKG baserad på
klinisk bedömning.
Långtidsdata tyder på risk för viktökning i samband med
guanfacin-behandling. Av 143 barn och ungdomar som fick
behandling med guanfacin under minst två år, hade 62
(43,4 %) fått uttalad viktökning, definierat som ökning av
BMI mer än 3 kg/m². Därför bör längd, vikt och BMI kontrolleras vid behandlingsstart och under behandlingen med
hjälp av ett tillväxtdiagram.
Sedering och somnolens har rapporterats hos upp till
hälften av den totala patientpopulationen. Dock saknas
långtidsdata gällande konsekvenserna av dessa biverkningar
samt eventuell risk för nedsatt kognitiv utveckling. Vid
godkännandet krävdes ytterligare en studie (så kallad PASS)
för att utreda långtidssäkerhet av guanfacin. Därtill kommer
utbildningsmaterial för vårdgivare att utformas för att minska
risker och osäkerheter i samband med behandlingen.
Ingen risk för missbruk eller beroende har observerats för
guanfacin.
I jämförelsen mellan guanfacin och atomoxetin (Studie 316)
uppvisades skilda biverkningsprofiler. Uttalade skillnader till
guanfacins nackdel var frekvensen av somnolens, ökad aptit
och diarré. Motsvarande skillnader till atomoxetins nackdel
var illamående, kräkningar och minskad aptit.
Som för de flesta nya läkemedel är säkerheten, särskilt
efter längre tids behandling, ofullständigt belyst för Intuniv, vilket motiverar uppföljande säkerhetsstudier och
utbildningsmaterial.
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Läkemedelsverkets värdering
Adhd är ett heterogent tillstånd med behov av alternativa läkemedelsbehandlingar, särskilt av icke-centralstimulerande läkemedel. Intuniv har ingen centralstimulerande effekt och någon risk för missbruk eller
beroende har inte identifierats. Som ett komplement till
psykosocial behandling, med initial och uppföljande
kontroll av kardiovaskulär status, sedering/somnolens
och viktutveckling, kan Intuniv vara ett alternativ av
värde till de barn och ungdomar för vilka centralstimulantia bedömts inte lämpliga av olika skäl.
Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av
Läkemedelsverket.
1.
2.
3.
Wilens TE, Robertson B, Sikirica V, et al. A randomized, placebocontrolled trial of guanfacine extended release in adolescents with
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J. Am. Acad. Child Adolesc.
Psychiatry. 2015; 54: 916–25.
Hervas A, Huss M, Johnson M, et al. Efficacy and safety of extendedrelease guanfacine hydrochloride in children and adolescents with
attention-deficit/hyperactivity disorder: A randomized, controlled, Phase III trial. European Neuropsychopharmacology.
2014; 24: 1861–72.
Newcorn JH, Harpin V, Huss M, et al. Extended-released guanfacine
hydrocloride in 6–17-year olds with ADHD: a randomised-withdrawal
maintenance of efficacy study. J. Child Psychol Psychiatry.
2016 Feb 12. doi:10.1111/jcpp.12492. [Epub ahead of print].
Litteratur
Resultaten och värderingen i denna monografi baseras på
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet och finns summerat i European Public Assessment
Report (EPAR) på www.ema.europa.eu.
Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
• 65
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Invicorp (aviptadil och fentolaminmesilat)
ATC-kod: G04BE30
Läkemedelsform, styrka: Injektionsvätska, lösning, 25 mikrogram/2 mg
Innehavare av godkännande för försäljning: Evolan Pharma AB
Datum för godkännande: 7 maj 2015
Godkännandeprocedur: Decentral procedur
Indikation, dosering, administreringssätt
Invicorp innehåller två aktiva substanser som tillsammans
har gynnsam effekt vid erektil dysfunktion. Fentolamin är
en kortverkande alfa-receptorantagonist och har en direkt
relaxerande effekt på glatt muskulatur. Aviptadil är en vasoaktiv intestinal polypeptid (VIP) som har en avslappnande
effekt på glatt muskulatur i corpus cavernosa genom att påverka den venösa ocklusionen.
Godkännandet av Invicorp baseras på bibliografiska data
bestående av två placebokontrollerade fas III-studier (Dinsmore, 1999 och Sandhu, 1999).
Invicorp är avsett för symtomatisk behandling av erektil
dysfunktion med neurogen, vaskulär, psykogen eller blandad
etiologi hos vuxna män.
Injektionsfrekvensen bör inte överstiga en gång per dag
eller tre gånger per vecka.
Invicorp ska administreras genom direkt intrakavernös
injektion. Det vanliga injektionsstället är längs den dorsolaterala delen av den proximala tredjedelen av penis. Synliga
vener bör undvikas. Såväl sida som plats på penis ska ändras
från en injektion till nästa.
De första injektionerna av Invicorp måste ges av sjukvårdspersonal och efter korrekt utbildning kan Invicorp injiceras i hemmet. Patienterna bör kontrolleras regelbundet
(till exempel var tredje månad), särskilt under den första
tiden med egeninjicering.
Effekt
Inkluderade patienter var män med erektil dysfunktion
sedan drygt ett år tillbaka som levde i en stabil heterosexuell
relation. I Dinsmore-studien var medelåldern på inkluderade
patienter 56,5 år (åldersspann 25–81 år), i Sandhu-studien
58,5 år (åldersspann 27–79 år). Följande etiologier till erektil dysfunktion fanns representerade: diabetes mellitus (16,5 %
Dinsmore; 21,4 % Sandhu), neurogen (21,4 % Dinsmore;
0,01 % Sandhu) samt blandade etiologier (68,7 % Dinsmore;
78,9 % Sandhu). Tidigare provade terapier var intrakavernös
injektion med alprostadil eller papaverin/fentolamin samt
övrig behandling (yohimbin, penispump). I de två publicerade studierna undersöktes flera olika koncentrationer av
aviptadil/fentolamin. Se Tabell I för information om antal
patienter, antal injektioner samt andel med Grad 3-respons
för Invicorp.
Bakgrund
Förstahandsmedel vid behandling av erektil dysfunktion är
fosfodiesteras typ 5 (PDE5)-hämmare såsom sildenafil, tadalafil och vardenafil, vilka tas peroralt. Produkterna skiljer
sig framför allt åt med olika lång effektduration. För de individer som inte får tillräcklig effekt med de perorala medlen
kan alprostadil (uretralstift, injektionspreparat eller kräm)
vara ett andrahandsalternativ.
Tabell I. Andelen individer med en erektion som lämpar sig för vaginal penetration (Grad 3-respons) efter
behandling med Invicorp; 25 µg VIP och 1,0 mg fentolamin eller 25 µg VIP och 2,0 mg fentolamin.
Studie
Antal patienter
(ITT analys)
Antal injektioner
Antal Grad 3-responders (%)
Aktiv
Placebo
Aktiv
Placebo
Sandhu 1999
238
2 272
451
1 674 (74 %)
53 (12 %)
Dinsmore 1999
105
1 017
207
747 (73 %)
26 (13 %)
Tabell II. Andelen individer med en erektion som lämpar sig för vaginal penetration (Grad 3-respons) efter
behandling med Invicorp; 25 µg VIP och 2,0 mg fentolamin.
Studie
66
Antal patienter
(ITT analys)
Antal injektioner
Antal Grad 3-responders (%)
Aktiv
Placebo
Aktiv
Placebo
Sandhu 1999
40
346
69
226 (65 %)
11 (16 %)
Dinsmore 1999
29
259
52
180 (69 %)
8 (15 %)
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Dinsmore-studien pågick i sex månader, medan Sandhustudien inkluderade sex månaders behandling plus ytterligare sex månaders uppföljning.
Effekt och säkerhet utvärderades med dagboksanteckningar i hemmet.
Den dos (25 µg VIP och 2,0 mg fentolamin) som valdes ut
för godkännande av Invicorp studerades i en minoritet av totalt
inkluderade patienter. Se Tabell II för information om antal
patienter, antal injektioner samt andel med Grad 3-respons.
Vid uppföljning (6 + 6 månader; Sandhu 1999) visade
båda perioderna ett samstämmigt effektresultat. Någon toleransutveckling mot den kliniska effekten uppkommer inte.
Patientens nöjdhet med produkten som sådan mättes
med ett frågeformulär. Resultatet visade att mer än 85 % av
patienterna var nöjda eller mycket nöjda med produkten. På
frågor om livskvalitet angav mer än 81 % av patienterna, och
mer än 76 % av deras partners, att deras livskvalitet hade
förbättrats tack vare behandling med Invicorp.
Effekten av Invicorp har enbart studerats på ett fåtal män
över 75 år.
Penisfibros, inklusive vinkling, kavernös fibros, fibrösa noduli och Peyronies sjukdom kan uppträda efter intrakavernös behandling med Invicorp och kan öka efter längre tids
användning. Regelbunden uppföljning av patienterna, med
noggrann undersökning av penis, rekommenderas för att
upptäcka tecken på penisfibros eller Peyronies sjukdom. Behandlingen ska avbrytas hos patienter som utvecklar penisvinkling, kavernös fibros eller Peyronies sjukdom.
Invicorp ska användas med försiktighet hos patienter
med svåra kardiovaskulära eller cerebrovaskulära sjukdomar.
Säkerhet
Litteratur
En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för
godkännandet finns i Public Assessment Report (PAR)
http://mri.medagencies.org/Human/product/Details/43787.
Ansiktsrodnad är den vanligaste biverkan av Invicorp och
rapporterades av 34–50 % av alla individer. Andra systemiska
biverkningar är takykardi, huvudvärk och yrsel som alla
rapporterades vid färre än 3,2 % av injektionerna.
I sexmånaders-studien av Dinsmore rapporterades inga
smärtor i penis, medan 0,5 % av patienterna i tolvmånadersstudien av Sandhu rapporterade smärtor i penis vid injektion. Någon ökad incidens av priapism (förlängd erektion),
sågs inte med Invicorp. Patienterna bör instrueras att omedelbart kontakta läkare om en erektion varar en längre tid,
till exempel fyra timmar eller längre.
Andra lokala effekter (hematom med mera), relaterade till
administreringssättet, uppvisade en likartad frekvens som
placeboinjektionen.
Läkemedelsverkets värdering
Invicorp utgör ett andrahandsmedel till de patienter
med erektil dysfunktion som inte kan använda fosfodiesteras typ 5-hämmare.
Underlag för godkännandet
Godkännandet baseras på publicerade data.
1.
2.
Dinsmore W W, Gingell C, Hackett G, et al. Treating men with predominantly nonpsychogenic erectile dysfunction with intracavernosal
vasoactive intestinal polypeptide and phentolamine mesylate in a novel
auto-injector system: a multicentre double-blind placebo-controlled
study. BJU Int. 1999;83(3):274–9.
Sandhu D, Curless E, Dean J, et al. A double blind, placebo controlled
study of intracavernosal vasoactive intestinal polypeptide and phenotolamine mesylate in a novel auto-injector for the treatment of nonpsychogenic erectile dysfunction. lnt J Impot Res. 1999;11(2):91–7.
Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016
• 67
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Praxbind (idarucizumab)
ATC-kod: V03AB37
Läkemedelsform, styrka: Injektions-/infusionsvätska, lösning, 2,5 g/50 ml
Innehavare av godkännande för försäljning: Boehringer Ingelheim International GmbH
Ombud: Boehringer Ingelheim AB
Datum för godkännande: 24 november 2015
Godkännandeprocedur: Central procedur
Indikation, dosering
Praxbind är ett läkemedel för specifik reversering av dabigatran och är avsett för vuxna patienter behandlade med
Pradaxa (dabigatranetexilat) när snabb reversering av
Pradaxas antikoagulerande effekt krävs:
• Inför akut kirurgi/brådskande procedurer
• Vid livshotande eller okontrollerad blödning
Rekommenderad dos Praxbind är 5 g (2 × 2,5 g/50 ml givet
som injektion eller infusion).
Verkningsmekanism
Dabigatran (Pradaxa, dabigatranetexilat) är en trombinhämmare, indicerad som profylax och behandling av tromboemboliska tillstånd. Liksom alla preparat som hämmar
trombosutveckling finns en blödningsrisk hos de patienter
som behandlas. Praxbind har utvecklats för reversering av
dabigatrans antikoagulerande effekt.
Praxbind består av idarucizumab, som är ett humaniserat
monoklonalt antikroppsfragment, som binder till dabigatran med mycket hög affinitet, ungefär 300 gånger mer potent än dabigatrans bindningsaffinitet till trombin. Genom
denna specifika och potenta bindning till dabigatran och dess
metaboliter neutraliseras den antikoagulerande effekten. Praxbind har således ingen reverserande effekt på andra antikoagulantia, eftersom bindningen sker specifikt till dabigatran.
Farmakokinetik
Idarucizumab elimineras snabbt via njurarna med en total
clearance på 47,0 ml/minut, en initial halveringstid på
47 minuter och en terminal halveringstid på 10,3 timmar.
Dabigatrans terminala halveringstid är 12–14 timmar
(längre vid nedsatt njurfunktion), vilket bör beaktas när
man bedömer behovet av att ge Praxbind.
Praxbind har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion, men eftersom Praxbind elimineras via njurarna förväntas inte leverfunktionen ha någon inverkan på kinetiken.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Beroende på graden av nedsatt njurfunktion var total clearance reducerad jämfört med hos friska försökspersoner,
vilket ledde till en ökad exponering för idarucizumab. Eftersom dabigatran också utsöndras primärt via njurarna ser
man även en ökad exponering för dabigatran vid försämring
av njurfunktionen.
Baserat på data från farmakokinetiska studier och den uttalade reverseringen av dabigatrans antikoagulerande effekt,
68
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
verkar nedsatt njurfunktion inte ha någon betydelse för
idarucizumabs reverserande effekt. Dock är erfarenheten
begränsad hos dessa patienter.
Effekt
Tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas Istudier utfördes på 283 friska frivilliga försökspersoner (224
behandlade med idarucizumab, varav 117 hade förbehandlats med dabigatran). Praxbind hade ingen effekt på koagulationen hos de icke förbehandlade patienterna. Efter förbehandling med dabigatran reverserade doser på > 2 g Praxbind
effekten av dabigatran, och effekt sågs redan efter fem minuter (medianvärde).
En prospektiv, icke-blindad, icke-randomiserad studie
utan kontrollarm (RE-VERSE AD) pågår för närvarande för
att utvärdera behandling av vuxna patienter med livshotande
eller okontrollerad dabigatranrelaterad blödning (grupp A)
och patienter med dabigatranbehandling som behöver genomgå akut kirurgi eller brådskande procedurer (grupp B).
En interimsanalys av data från 123 patienter (66 från
grupp A och 57 från grupp B) har sammanställts. Medianåldern var 77 år och medianvärdet för kreatininclearance var
61 ml/minut. Könsfördelningen var jämn.
De flesta patienter (> 89 %) från både grupp A och B uppnådde total reversering av dabigatrans antikoagulerande
effekt, mätt som dTT (utspädd trombintid) eller ECT (koagulationstid för ecarin), inom de första fyra timmarna efter
att 5 g idarucizumab givits. Påtagliga tecken till reversering
av dabigatrans antikoagulerande effekt förelåg omedelbart
efter given dos. I båda grupperna sågs normaliserad koagulation hos cirka 90 %.
Säkerhet
Säkerhetsprofilen har utvärderats hos 224 friska försökspersoner samt hos de första 123 patienterna i RE-VERSE AD.
I RE-VERSE AD-studien skedde 26 dödsfall. Samtliga
dessa dödsfall kunde tillskrivas antingen en komplikation
till indexhändelsen eller hade samband med bakomliggande
sjuklighet. Trombotiska händelser inträffade hos fem patienter i fas III-studien, varav ingen hade antitrombotisk
behandling vid tiden för händelsen. I alla dessa fall kunde
den trombotiska händelsen tillskrivas patientens underliggande medicinska tillstånd.
Det finns inga kontraindikationer, interaktioner eller biverkningar identifierade.
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Tromboembolism och återinsättande av antitrombotika
Man bör överväga att återinsätta antitrombotisk behandling
så snart som möjligt, dabigatran dock tidigast efter 24 timmar. Annan antitrombotisk behandling (till exempel heparin, lågmolekylärt heparin) kan dock sättas in direkt efter att
Praxbind givits, om patienten är stabil.
Ärftlig fruktosintolerans
Den rekommenderade dosen Praxbind innehåller 4 g sorbitol
som hjälpämne, vilket kan anses vara en hög dos. För patienter
med ärftlig fruktosintolerans har parenteral administrering
av sorbitol förknippats med allvarliga biverkningar. För
dessa patienter måste risken med att ge Praxbind vägas mot
den potentiella fördelen med en sådan akutbehandling.
Underlag för godkännandet
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade
som opublicerade data. Avseende studier med publicerade
resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång
till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.
Litteratur
En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för
godkännandet finns i European Public Assessment Report
(EPAR), www.ema.europa.eu.
Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av
Läkemedelsverket:
1.
Läkemedelsverkets värdering
Praxbind är ett värdefullt tillskott som den första godkända produkten för reversering av dabigatrans antikoagulativa effekter. Man kan överväga att ge Praxbind
vid större okontrollerad blödning eller vid behov av akut
kirurgiskt ingrepp, eller annan brådskande procedur där
betydande blödningsrisk föreligger. Om man överväger
att ge Praxbind bör man i ställningstagandet beakta den
vid normal njurfunktion relativt snabba eliminationen
av dabigatran och eventuellt inkludera en akut uppskattning av dabigatran-effekten med till exempel aPTT.
Den reverserande effekten av Praxbind är god och
inträder snabbt. Inga biverkningar har hittills identifierats. Det är viktigt att bedöma behovet av återinsättning
av antitrombotisk behandling för att undvika tromboembolism hos patienten.
2.
3.
Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med. 2015;373(6):511–20.
Glund S, Stangier J, Schmohl M, et al. Safety, tolerability, and efficacy
of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled,
double-blind phase I trial. Lancet. 2015;386:680–90.
Glund S, Moschetti V, Norris S, et al. A randomised study in healthy
volunteers to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics
of idarucizumab, a specific antidote to dabigatran. Thromb Haemost.
2015;113(5):943–51.
Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
69
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Läkemedelsmonografier för Kalydeco och Orkambi – två sjukdomsmodifierande läkemedel
vid cystisk fibros
Cystisk fibros (CF) är en ovanlig sjukdom som är autosomalt recessivt ärftlig, orsakad av mutationer i den gen
som kodar för proteinet cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator (CFTR). Proteinet är en kloridkanal
och brist på fungerande CTRF leder till påverkad kloridtransport, så att sekretionen i olika körtlar förändras.
Bland annat ses onormalt segt sekret i andningsvägarna
och pankreas, vilket leder till pankreasinsufficiens.
Det föds cirka 20 barn med CF i Sverige varje år. Totalt lider
cirka 25 000 personer inom EU av CF varav cirka 650 personer
i Sverige. Tidigare har behandling av CF varit understödjande med till exempel slemlösande läkemedel, antibiotika
och pankreasenzym, men sedan några år tillbaka finns nu
även sjukdomsmodifierande läkemedel tillgängliga för sjukdom orsakade av vissa mutationer. Mutationer av CFTR
delas in i fem klasser beroende på hur de påverkar proteinsyntes och kloridkanalfunktion:
• Klass I är så kallade stop codon mutations, vilka leder till
att inget protein bildas. Klass II är mutationer som
leder till protein med defekt konfiguration.
• Klass III ger protein med defekt funktion.
• Klass IV ger ett protein med viss begränsad funktion.
• Klass V är mutationer som påverkar transkriptionen,
vilket leder till att otillräcklig mängd protein bildas.
Klass I–III leder till klassisk CF. Klass IV och V leder
därför till mildare former av sjukdomen (1).
Det finns idag två godkända sjukdomsmodifierande läkemedel och de innehåller substanserna ivakaftor och lumakaftor. Kalydeco innehåller ivakaftor och är indicerat för
användning till patienter med de specifika mutationerna
G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P,
S549N, S549R samt R117H. Orkambi innehåller en kombination av ivakaftor och lumakaftor och är indicerat för behandling av CF orsakad av en specifik mutation, nämligen
F508del (i båda allelerna), vilket är den vanligaste mutationen (förekommer hos cirka 70 % av alla CF-patienter). Dessa
mutationer tillhör samtliga klass III, utom R117H som
primärt tillhör klass IV eftersom det trots defekt reglering
har viss kvarstående funktion. Ivakaftor verkar genom att
förstärka CTRF vilket leder till förbättrad kloridtransport,
medan lumakaftor bidrar till att mer protein transporteras
ut till cellmembranet.
Godkännandena av Kalydeco och Orkambi baseras på
studier där effekten främst har mätts som påverkan på lungfunktion. Även effekten på svettest och viktuppgång hos
barn bedömdes viktiga.
Kalydeco tabletter har marknadsförts en tid, men det har
tillkommit en ny beredningsform till barn (granulat i dospåse)
sedan det ursprungliga godkännandet, och flera nya mutationer har tillkommit i indikationslistan. Orkambi tabletter
är en ny produkt som planeras att marknadsföras i Sverige
under året (2016). För mer information om dessa båda läkemedel samt Läkemedelsverkets värdering, se de produktspecifika monografierna på följande sidor.
Litteratur
1.
Proesmans, et al. What’s new in cystic fibrosis? From treating symptoms to correction of the basic defect. Eur J Pediatr 2008:167;839–49.
Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
70
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Kalydeco (ivakaftor)
ATC-kod: R07AX02
Läkemedelsform, styrka: Filmdragerade tabletter, 150 mg, och granulat i dospåse, 50 och 75 mg
Innehavare av godkännande för försäljning: Vertex Pharmaceuticals Europe Limited
Datum för godkännande: 23 juli 2012 (tabletter) och 15 december 2015 (granulat i dospåse)
Godkännandeprocedur: Central procedur
Indikation, dosering
Bakgrund
Kalydeco är indicerat för behandling av patienter med
cystisk fibros (CF) i åldern 2 år och äldre som har en av
följande regleringsmutationer (klass III) i genen som kodar
för CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S,
S1251N, S1255P, S549N eller S549R.
Kalydeco tabletter är också indicerat för behandling av
patienter med cystisk fibros (CF) i åldern 18 år och äldre
som har en R117H-mutation.
Kalydeco bör endast förskrivas av läkare med erfarenhet
av att behandla cystisk fibros. Om patientens genotyp är
okänd ska en noggrann och validerad metod för genotypning användas innan behandling inleds, för att bekräfta förekomsten av en av de ovan angivna mutationerna (klass III)
eller en R117H-mutation i minst en allel av CFTR-genen.
Den fas av poly-T-varianten som identifierats med R117Hmutationen ska bestämmas i enlighet med lokala kliniska
rekommendationer.
Den rekommenderade dosen för vuxna och barn från
6 års ålder är 150 mg som tas oralt som tabletter var tolfte
timme (300 mg total daglig dos). För barn över 2 år som
väger mindre än 25 kg finns en speciell beredningsform,
granulat i dospåse. Den lägre dosen (50 mg två gånger
dagligen) ges till barn som väger mindre än 14 kg och den
högre dosen (75 mg två gånger dagligen) ges till barn som
väger mellan 14 och 25 kg.
Kalydeco ska tas i samband med mat som innehåller fett.
Mat som innehåller grapefrukt eller pomerans ska undvikas.
En reducerad dos på 150 mg en gång dagligen rekommenderas till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion
(Child-Pugh klass B). Det finns ingen erfarenhet av att använda Kalydeco till patienter med svårt nedsatt leverfunktion.
Användning av Kalydeco till dessa patienter rekommenderas
därför inte såvida inte nyttan uppväger riskerna. I sådana fall
ska startdosen vara 150 mg varannan dag.
Vid samtidig administrering med starka CYP3A-hämmare
(till exempel ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycin och klaritromycin) ska Kalydeco administreras med en dos på 150 mg två gånger per vecka. Vid samtidig
administrering med måttliga CYP3A-hämmare (till exempel
flukonazol och erytromycin) ska Kalydeco administreras med
en dos på 150 mg en gång per dag.
För fullständig information om doseringen se sektion 4.2
i produktresumén.
Den aktiva substansen i Kalydeco är ivakaftor som är det
första godkända läkemedlet som modifierar sjukdomsbilden
vid cystisk fibros. Vid cystisk fibros föreligger en eller flera
mutationer i genen som kodar för proteinet cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator (CFTR), vilket är en
kloridkanal. Vid brist på detta protein eller vid defekter som
gör att kloridkanalen inte fungerar, förändras sekretionen i
olika körtlar så att slemmet får ökad viskositet till exempel i
andningsvägarna och i pankreas. Ivakaftor har effekt vid
vissa specifika mutationer av klass III (defekt funktion hos
proteinet) samt R117H som tillhör klass IV (nedsatt funktion hos proteinet). Ivakaftor verkar genom att förstärka
CFTR, vilket medför att kloridtransporten förbättras. Den
exakta mekanismen har inte klarlagts helt.
Verksam beståndsdel
Den aktiva beståndsdelen ivakaftor är akiral. Substansen är
mycket svårlöslig i vatten (pH 1–7).
Figur 1. Ivakaftor.
Farmakokinetik
Exponeringen av ivakaftor ökade ungefär 2- till 4-faldigt
när det gavs med mat som innehöll fett. Därför ska ivakaftor
administreras i samband med fet mat. Halveringstiden i
plasma är cirka 12 timmar. Ivakaftor metaboliseras i stor
utsträckning hos människa och utsöndras främst i faeces i
metaboliserad form. Därmed krävs ingen dosreduktion vid
njursjukdom, medan en reducerad dos rekommenderas vid
nedsatt leverfunktion. Behandling av patienter med gravt
nedsatt leverfunktion har inte studerats. Ivakaftor metaboliseras främst av CYP3A och är mycket känsligt för interaktioner med hämmare och inducerare av CYP3A (se produktresumén sektion 4.2 och 4.5).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016
•
71
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Effekt
G551D-mutationen
Vid det ursprungliga godkännandet fanns data som stöd för
effekt och säkerhet för en specifik klass III-mutation i CFTRgenen, nämligen G551D. Detta är den vanligaste mutationen
i klass III (motsvarande cirka 80 % av dem som har klass IIImutationer, vilket i sin tur är cirka 5 % av alla som har cystisk
fibros). Detta godkännande baseras på fyra fas II-studier och
tre fas III-studier varav en är en öppen studie som bedömde
långtidssäkerhet.
I den primära dosbestämningsstudien undersöktes fyra
olika doser, 25 mg, 75 mg, 150 mg och 250 mg, mot placebo.
I studien inkluderades 39 vuxna patienter (medelålder 30 år)
med G551D-mutation i åtminstone en allel av CFTR-genen.
De hade en lungfunktion mätt som FEV 1 på i genomsnitt
56 % av förväntat värde. Patienterna behandlades under 28
dagar med olika doser i olika delar av studien. Primär utvärderingsvariabel var säkerhet men även olika effektparametrar
bedömdes. Förbättrad lungfunktion jämfört med placebo
observerades med doserna 75, 150 och 250 mg, utan skillnad
mellan dosnivåerna. Dosen 150 mg två gånger dagligen valdes till det fortsatta kliniska utvecklingsprogrammet.
I fas III-studierna utvärderades dosen 150 mg i randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier på
kliniskt stabila CF-patienter som hade G551D-mutation i
åtminstone en allel av CFTR-genen. Totalt inkluderades 167
individer i åldrarna 12–53 år i en studie och 52 individer från
6 års ålder upp till 12 år i en annan studie. Patienterna hade
en lungfunktion mätt som FEV 1 på 40–90 % av förväntat
värde. Ungefär lika många män som kvinnor inkluderades i
studierna. Patienterna fick behandlingen som tillägg till sin
sedan tidigare ordinerade CF-medicinering (till exempel
dornase alfa och tobramycin).
Det primära effektmåttet var FEV 1 uttryckt som procent
av förväntat värde vid 24 veckor. Resultatet för det primära
effektmåttet samt utvalda sekundära effektmått visas i
Tabell I och II. Behandlingen med ivakaftor gav en tydligt
förbättrad lungfunktion som är kliniskt relevant vid
24 veckor. Effekten var likartad vid 48 veckor.
Tabell I. Resultat – barn från 12 års ålder och vuxna (Studie 102).
Effektmått (skillnad från baslinjen)
Ivakaftor
(n = 83)
Placebo
(n = 78)
Skillnad
(95 % KI)
FEV1 % av förväntat värde
24 veckor
10,4
–0,2
10,6
(8,6;12,6)
48 veckor
10,1
–0,4
24 veckor
–47,93
–0,77
10,5
(8,5;12,5)
–47,9
(–51,3;–44,5)
48 veckor
–48,7
–0,58
24 veckor
2,95
0,21
48 veckor
3,11
0,40
Kloridhalt i svett (mmol Cl/l)
Kroppsvikt
(ökning från baslinjen; kg)
–48,1
(–51,5;–44,7)
2,8
(1,8;3,7)
0,46
(0,28;0,73)
Tabell II. Resultat – barn från 6 upp till 12 års ålder (Studie 103).
Effektmått (skillnad från baslinjen)
Ivakaftor
(n = 26)
Placebo
(n = 25)
Skillnad
(95 % KI)
FEV1 % av förväntat värde
24 veckor
12,6
0,13
12,5
(6,6;18,3)
48 veckor
10,7
0,68
10,0
(4,5;15,5)
24 veckor
–55,5
–1,2
–54,3
(–61,8;–46,8)
48 veckor
–56,0
–2,6
–53,5
(–69,9;–46,0)
24 veckor
3,7
1,8
1,9
(0,9;2,9)
48 veckor
5,9
3,1
2,8
(1,3;4.2)
Kloridhalt i svett (mmol Cl/l)
Kroppsvikt
(ökning från baslinjen; kg)
72
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Viktiga sekundära effektmått var kloridhalt i svett (vid så
kallat svettest) och viktökning (framför allt hos barn). Tydliga skillnader sågs för dessa parametrar. Resultaten visade
även att den genomsnittliga förändringen från studiens
början till och med vecka 24 i FEV 1 var 0,37 liter i ivakaftorgruppen och 0,01 liter i placebogruppen i studien med barn
(≥ 12 år) och vuxna och 0,30 liter i ivakaftor-gruppen och 0,07
liter i placebogruppen i studien med barn (6 år upp till 12 år).
I båda studierna skedde debuten av förbättringar i FEV1 snabbt
(dag 15) och höll i sig under 48 veckor.
Tabell III. Resultat för övriga klass III-mutationer.
Ivakaftor
N = 38
Placebo
N = 37
Jämförelse
(95 % KI)
FEV1 % av förväntat värde
Baslinje
76,4
79,3
Skillnad
efter
8 veckor
+7,49
–3,19
Baslinje
22,2
22,5
Ökning
efter
8 veckor
0,68
0,016
10,7
(7,26;14,1)
BMI (kg/m2)
Andra klass III-mutationer
Det ursprungliga godkännandet har utökats till att omfatta
även patienter med andra klass III-mutationer än G551D,
nämligen G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N,
S1255P, S549N och S549R. Detta skedde baserat på studien
VX12-770-111, som var en randomiserad placebokontrollerad
dubbelblind studie med cross-over design.
Studien inleddes med en placebokontrollerad period på
8 veckor följt av 4–8 veckors uppehåll, och därefter byte av
behandlingsgrupp för en ny 8-veckorsperiod. Patienterna var
av båda könen och hade CF orsakad av någon av de aktuella
mutationerna (minst en allel och klinisk sjukdom). Patienter
med akut luftvägsinfektion, njurskada eller leverpåverkan var
exkluderade. Totalt randomiserades 39 patienter och 36
fullföljde studien. Medelåldern var 21,7 år (6 till 47 år), och
patienterna var relativt jämnt fördelade mellan de olika mutationerna (2–8 patienter av varje typ). FEV 1 var i genomsnitt
78 % av förväntat värde (43–119, varav 33 % hade ett värde
under 70 %). BMI vid studiestart var i genomsnitt 22,1 kg/m 2.
Den primära utvärderingsvariabeln var skillnad från baslinjen efter 8 veckor (fas 1) respektive 24 veckor (fas 2) i FEV 1,
uttryckt som procent av förväntat värde. Bland de sekundära
variablerna fanns bland annat ändring i kroppsvikt och svettest.
Data på lungfunktion och BMI presenteras i Tabell III.
Övriga utvärderingsvariablar gav likartad resultatbild. Effekten var påtaglig trots den relativt korta behandlingsperioden.
Barn (6–12 år) visade något sämre resultat i FEV 1 uttryckt
som procent av förväntat värde (en ökning med 5,2 % ) jämfört
med ungdomar (9,2 %) och vuxna (8,7 %). Det var dock få
barn i studien (n = 8) och resultaten kan delvis bero på svårigheten att mäta lungfunktion hos barn. Resultaten varierade
något mellan de olika mutationerna men antalet i varje grupp
är liten (Tabell IV). För mutationen G970R sågs endast
marginell effekt utan att detta gick att förklara med faktorer
i individernas sjukdomsförlopp och denna mutation är därför inte inkluderad i den godkända indikationen.
R117H-mutationen
R117H är en typ av mutation som normalt klassificeras som
klass IV (nedsatt funktion hos proteinet men viss kvarstående
kloridjonstransport), men som även ger ett delvis defekt
protein vilket bör kunna påverkas positivt av ivakaftor. Cirka
2–3 % av alla CF-patienter har R117H. Sjukdomen har vid
denna mutation ett jämförelsevis milt förlopp med liten eller
ingen lungfunktionsnedsättning före vuxen ålder. Den förväntade livslängden uppskattas till cirka 10 år längre i
genomsnitt jämfört med klass III-mutationerna.
0,66
(0,34;–0,99)
Tabell IV. Effekt baserat på mutationstyp.
Mutation (n)
FEV1 % av förväntat värde
(medelvärde vid 28 veckor)
G178R (n = 5)
8,4
S549N (n = 6)
11,3
S549R (n = 4)
5,2
G551S (n = 1)
3,1
G970R (n = 4)
2,6
G1244E (n = 5)
8,4
S1251N (n = 8)
8,7
S1255P (n = 2)
3,1
G1349D (n = 2)
19,7
Patienter med R117H-mutationen som studerades i studie
VX11-770-110, som var en randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie, inkluderade vuxna och barn över
6 år. Patienterna som inkluderades var antingen homozygota
avseende R117H eller hade en mutation på den andra allelen
som inte svarade på ivakaftor (vanligen F508del). Den primära utvärderingsvariabeln var densamma som i tidigare
studier, det vill säga FEV 1 uttryckt som procent av förväntat
värde. FEV 1 beräknades som skillnaden mellan baslinjen och
vecka 24. Ett flertal sekundära variabler mättes också, däribland svettest och BMI. Studien inkluderade 70 patienter
som randomiserades 1:1 till ivakaftor eller placebo. Patienterna var 6–68 år gamla (medelvärde 31 år), lika fördelade
mellan könen. FEV 1 var i genomsnitt 73 % av förväntat värde
(33–105). Studien inkluderade 17 barn, 6–11 år och två ungdomar. De barn som inkluderades hade ingen lungfunktionsnedsättning (mätt som FEV1).
Den genomsnittliga skillnaden i FEV 1 mellan ivakaftor
och placebo var blygsam. Vid vecka 24 hade FEV 1 ökat
2,57 % i testgruppen och 0,46 % i placebogruppen, en skillnad
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016
•
73
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
på 2,11 % (95 % KI: [–1,13;5,35]). Skillnaden uppmättes hos
vuxna då barnen inte hade någon mätbar lungpåverkan
under studien och en post hoc-analys indikerade att skillnaden var statistiskt signifikant för gruppen över 18 år. En av
de sekundära variablerna var svettest och effekten mätt som
kloridhalt skilde sig mer påtagligt mellan grupperna. En responder-analys visade, att i gruppen som hade en minskning
av kloridhalten på mer än 20 mmol/l fanns 62 % av patienterna i testgruppen och bara 3 % (en patient) i placebogruppen. Siffrorna är omvända för gruppen med en kloridhalt på
mindre än 5 mmol/l, där 3 % (en patient) fanns i testgruppen
och 63 % i placebogruppen. Ingen skillnad i BMI sågs, vilket
var väntat då patienterna i allmänhet var normalviktiga vid
studieinklusion. Efter att ha bedömt all tillgänglig information
sammantaget beslutades att Kalydeco kunde godkännas
även för patienter med mutationen R117H. Dock begränsades godkännandet till vuxna (> 18 år).
Barn < 6 år
Målpopulationen var ursprungligen vuxna och (undantaget
R117H) barn över 6 år. År 2015 tillkom även granulat i två
styrkor, vilket möjliggör behandling av yngre barn (2–6 år
som väger mindre än 25 kg). Huvudsakligen vilar därför
godkännandet för de små barnen på extrapolering av data
från vuxna och äldre barn, baserat på farmakokinetik. Exponeringen hos de små barnen motsvarar ungefär den hos ungdomar och vuxna, vilket är något lägre än exponeringen för
barn 6–12 år som doserats enligt godkänd produktinformation. Biotillgängligheten hos den nya formuleringen motsvarar
den hos tabletterna varför doseringarna är direkt jämförbara.
Studien där kinetikdata samlades in (VX11-770-108) var en
öppen fas 3-studie, som inkluderade barn 2–5 år med någon
av de klass III-mutationer som Kalydeco var godkänt för
sedan tidigare. Barnen doserades med 50 mg om de vägde
< 14 kg och annars 75 mg. Studien var primärt designad för
att dokumentera säkerhet och kinetik men även effektdata i
form av svettest och kroppsvikt registrerades. Totalt inkluderades 34 patienter varav kinetikdata samlades in från 9 patienter.
Kloridhalten (svettest) vid studiestart var 93 mmol/l i den
grupp som fick 50 mg ivakaftor och 100 mmol/l för de större
barnen. Svettestet var det viktigaste diagnostiska kriteriet då
lungsjukdom är svårt att värdera hos så små barn. Det bedömdes dock att över 90 % av barnen hade lungpåverkan. Kloridhalten minskade med i genomsnitt 47 mmol/l, en skillnad som
var påtaglig redan efter två veckors behandling och som kvarstod under de 24 veckorna. Kroppsvikten ökade under studien
i genomsnitt med 1,0 kg för de mindre barnen och 1,5 kg för
de större. Överlag tyder resultaten på en effektnivå motsvarande
den hos äldre barn och vuxna samt att en positiv effekt på till-
74
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
växt observerades. Någon direkt utvärdering av effekten är
dock svår att göra då studien saknade kontrollgrupp. Lungfunktionen var svårt att bedöma hos barnen och resultaten är
osäkra. I en uppföljningsstudie följs barnen avseende lungfunktion under sex år.
Säkerhet
Den totala databasen för säkerhet utgjordes vid det initiala
godkännandet av totalt 700 exponerade individer, varav 324
individer med CF, som erhållit åtminstone en dos av ivakaftor.
I senare studier har ett hundratal patienter tillkommit. De
vanligaste biverkningarna var övre luftvägsinfektioner, nasofaryngit, nästäppa, halsont, huvudvärk, yrsel, buksmärta,
diarré och utslag, varav de flesta var lika vanliga i placebogruppen.
Yrsel samt huvudvärk var något mer förekommande i patientgruppen behandlad med ivakaftor, och även vissa allvarligare
fall har beskrivits i data från övervakningen efter godkännandet. Även bronkospasm registrerades i studierna men var lika
vanligt i placebogruppen.
I studie VX11-770-108 noterades vissa fall av förhöjda
transaminasvärden hos de yngsta barnen. Det är oklart om det
finns någon koppling till behandlingen, eftersom förhöjda levervärden är relativt vanliga hos små barn med CF och det inte
fanns någon kontrollgrupp i studierna. Leverpåverkan som en
möjlig biverkan av behandling kommer dock att studeras. Det
finns överlag begränsat med långtidsdata på säkerhet och effekt. Långtidsstudier pågår (2016).
Läkemedelsverkets värdering
Kalydeco utgör ett mycket värdefullt tillskott för behandling av cystisk fibros (CF) för patienter som har en
av de klass III-mutationer för vilka effekt kunnat visas,
vilket dock bara är en mindre del av det totala antalet
patienter med CF. Patienter med en R117H-mutation
kan också ha nytta av behandlingen, men effekten är mer
blygsam vid denna mutation, som dock har långsammare sjukdomsförlopp. Sjukdomen är ovanlig och endast
relativt små studier har kunnat genomföras. Kalydeco
har därför godkänts med en relativt liten säkerhetsdatabas, men de data som finns väcker ingen specifik oro.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
För mer information se European public assessment report
(EPAR) som publicerats på www.ema.europa.eu.
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Orkambi (lumakaftor/ivakaftor)
ATC-kod: R07AX30
Läkemedelsform, styrka: 200 mg/125 mg filmdragerade tabletter
Innehavare av godkännande för försäljning: Vertex Pharmaceuticals Europe Limited
Datum för godkännande: 1 december 2015
Godkännandeprocedur: Central procedur.
Marknadsförs inte vid publiceringstillfället.
Indikation, dosering
Orkambi är indicerat för behandling av cystisk fibros (CF)
hos patienter från 12 år och äldre som är homozygota för
F508del-mutationen i CFTR-genen.
Orkambi bör endast förskrivas av läkare med erfarenhet
av att behandla cystisk fibros. Rekommenderad dos är två
tabletter som tas var tolfte timme. Orkambi ska tas i samband
med mat som innehåller fett. För information om dosering
till speciella patientgrupper se produktresumén.
Bakgrund
Orkambi innehåller två aktiva substanser, ivakaftor och lumakaftor. Ivakaftor är aktiv substans även i Kalydeco som
var det först godkända sjukdomsmodifierande läkemedlet
vid cystisk fibros och som godkänts för behandling av CF
orsakad av ett antal klass III-mutationer samt R117H. Vid
cystisk fibros föreligger en eller flera mutationer i genen som
kodar för Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance
Regulator (CFTR), vilket är en kloridkanal. Vid brist på
proteinet eller vid defekter som gör att kanalen inte fungerar
förändras sekretionen i olika körtlar så att slemmet får ökad
viskositet till exempel i andningsvägarna och i pankreas.
Kliniskt verkar ivakaftor genom att öka aktiviteten i kloridkanalen. Den exakta mekanismen har inte klarlagts helt.
Ivakaftor har dock inte visats vara effektivt vid mutationen
F508del, vilken är den vanligast förekommande vid cystisk
fibros. För att få effekt vid denna mutation har ivakaftor i
Orkambi kombinerats med lumakaftor, som verkar genom
att förbättra bearbetning och transport av CFTR i cellen.
Därigenom ökar antalet kloridkanaler vid cellytan. Lumakaftor som ensam behandling har inte tillräcklig effekt vid
någon undersökt mutation men fungerar på F508del genom att
komplettera effekten av ivakaftor i den fasta kombinationen.
Godkännandet är från 12 år då data på effekt och säkerhet hos yngre barn är otillräckliga. Studier hos yngre barn
pågår (2016).
Verksam beståndsdel
De aktiva beståndsdelarna är lumakaftor och ivakaftor. Båda
substanserna är akirala. Substanserna är mycket svårlösliga i
vatten (pH 1–8 för lumakaftor och pH 1–7 för ivakaftor).
Figur 1. Lumakaftor.
Figur 2. Ivakaftor.
Farmakologi
Exponeringen av substanserna ökar påtagligt när de ges med
mat med hög fetthalt. Därför ska Orkambi administreras i
samband med mat som innehåller fett. Ivakaftor metaboliseras i stor utsträckning hos människa och utsöndras främst i
faeces i metaboliserad form. Metabolismen sker främst via
CYP3A och ivakaftor är mycket känsligt för interaktioner
med hämmare och inducerare av CYP3A. Substansen är
även en hämmare av PgP.
Lumakaftor elimineras huvudsakligen oförändrat i feces.
Det är en potent inducerare av CYP3A, vilket gör att de
båda substanserna i kombinationen interagerar kinetiskt
med varandra. Ivakaftor ges i högre dos (250 mg 2 gånger
dagligen) i Orkambi jämfört med 150 mg 2 gånger dagligen
när det ges som monoterapi i läkemedlet Kalydeco. Trots
detta är exponeringen för ivakaftor högre när det ges som
monoterapi. Ur ett PK/PD-perspektiv är dock den valda
dosen för Orkambi adekvat då ivakaftor har högre affinitet
för F508del-CFTR än för till exempel G551D-CFTR, en
mutation där monoterapi är indicerat.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
• 75
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Eftersom lumakaftor är en stark inducerare av CYP3A4
kommer exponeringen för vissa andra läkemedel som ges
samtidigt att minska. Dosjusteringar kan bli nödvändiga för
läkemedel som är substrat för CYP3A och vissa kombinationer
med känsliga CYP3A-substrat eller CYP3A-substrat med
ett snävt terapeutiskt index bör undvikas helt.
Orkambi behöver inte dosreduceras vid njursjukdom,
medan en reducerad dos rekommenderas vid nedsatt leverfunktion. Behandling av patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte studerats. Viss osäkerhet finns vad gäller
möjlig farmakologisk effekt hos vissa metaboliter av ivakaftor. Därför har företaget fått i uppdrag att vidare studera
substansens farmakologi i studier efter godkännandet.
Effekt
Totalt bestod utvecklingsprogrammet av 17 kliniska studier
varav fem var fas II/III-studier med CF-patienter. En av
dessa är en långtidsstudie som fortfarande pågår. I inledande
studier konstaterades att lumakaftor som monoterapi inte
gav några kliniskt relevanta effekter. En marginell effekt sågs
på svettest (mätning av kloridhalt i svett), men ingen effekt
på lungfunktion efter 4 veckor. Vid kombination med ivokaftor sågs viss effekt på lungfunktion, bäst i gruppen som
fått 600 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor 2 gånger dagligen. Ivakaftor som monoterapi studerades inte då det är
känt sedan tidigare att denna substans inte är effektiv vid
F508del-CFTR.
Två pivotala fas III-studier presenterades med ansökan.
De båda studierna (numrerade 103 och 104) hade liknande
design. Båda var randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade studier som inkluderade patienter äldre än 12 år,
som var homozygota avseende F508del-CFTR. Orkambi
gavs som tillägg till gängse understödjande behandling.
Den primära utvärderingsvariabeln var skillnad från baslinjen
för FEV 1 (uttryckt som procent av förväntat värde) vid
24 veckor. Bland de sekundära variablerna sågs bland annat
antal lungexacerbationer (definierat som behov av ny eller
intensifierad antibiotikabehandling) under samma tidsperiod.
Drygt 180 patienter inkluderades i varje behandlingsarm
per studie, jämnt fördelade mellan könen. Medelåldern var
22 år och cirka 30 % var 12–18 år. FEV 1 var i genomsnitt
cirka 60 % av förväntat värde (cirka 6 % av patienterna låg
under 40 %).
Förbättringen i lungfunktion var snabb men måttlig, med
en ökning av FEV1 med cirka 3 % efter 2 veckor. Effekten
kvarstod till slututvärderingen efter 24 veckor (Tabell I och
Figur 1). Vid godkännandet fanns inga resultat från studier
längre än 24 veckor men patienterna i studierna 103 och 104
ingår i en ännu (2016) pågående uppföljningsstudie där
långtidssäkerhet och effekt studeras.
Tabell I. Resultat vid primär utvärdering.
Studie 103
Aktiv arm
600 mg/250 mg × 2
(n = 183)
Studie 104
Placebo
(n = 184)
Poolad analys
Aktiv arm
600 mg/250 mg × 2
(n = 185)
Placebo
(n = 187)
Aktiv arm
600 mg/250 mg × 2
(n = 368)
Placebo
3,00
–0,32
(n = 371)
FEV1 % av förväntat värde (genomsnittligt värde vid mätningar efter 16 och 24 veckor)
Skillnad från
baslinjen
3,59
Skillnad mot
placebo
(95 % KI)
–0,44
2,46
4,03
(2,62;5,44)
–0,15
2,62
(1,18;4,06)
3,32
(2,31;4,33)
Antal exacerbationer under studieperioden
Antal exacerbationer per år
0,77
Frekvenskvot
(95 % KI)
1,07
0,82
0,719
(0,517;0,999)
1,18
0,80
0,691
(0,519;0,921)
1,14
0,70
(0,564;0,872)
BMI (kg/m2)
Skillnad från
baslinjen
Skillnad mot
placebo
(95 % KI)
76
•
0,34
0,19
0,48
1,16
(–0,04;0,35)
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
0,07
0,41
(0,23;0,59)
0,41
0,13
0,28
(0,15;0,41)
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Figur 1. Förbättring av lungfunktionen i studie 103 och 104.
6
5
Skillnad från baslinjen i FEV1 *
4
3
2
1
0
–1
Baslinje
–2
Placebo
Dag 15
Vecka 4
Vecka 8
Vecka 16
Vecka 24
LUM 600 mg qd/IVA 250 mg q12h
*Uttryckt som % av förväntat värde (+/– 95% konfidensintervall).
Säkerhet
Utvärderingen av säkerheten för Orkambi baseras dels på
kunskapen från Kalydeco där ivakaftor ingår som monokomponent, dels på utvecklingsprogrammet för Orkambi.
Den viktigaste databasen utgörs av de två placebokontrollerade studierna där 116 patienter exponerats i 48 veckor för
Orkambi (inräknat data från den ännu pågående uppföljningsstudien). Biverkningsprofilen är svårbedömd då patienterna
behandlas med flera olika läkemedel samtidigt, och negativa
effekter under behandling är rapporterade för över 95 % av
patienterna, även i placebogruppen.
De vanligaste biverkningarna som förekom oftare i den
behandlade gruppen än i placebogruppen var dyspné (14,0 %
mot 7,8 %), onormal andning (9,8 % mot 5,9 %), flatulens
(6,0 % mot 3,0 %) och hudutslag (5,6 % mot 1,9 %). Biverkningarna var i allmänhet av mild eller måttlig svårighetsgrad.
På grund av risken för påverkad andning bör dock inte behandling inledas under en pågående exacerbation.
Då lumakaftor är en stark inducerare av CYP3A finns en
risk för kliniskt relevanta interaktioner med andra läkemedel.
Reducerad effekt kan förväntas av ett antal läkemedel om de
ges samtidigt med Orkambi (se produktresumén för detaljer).
Ett observandum är risken för försämrad effekt av hormonell
antikonception. I studierna var menstruationsrubbningar
vanligare i den behandlade gruppen än i placebogruppen
och då framför allt hos den grupp kvinnor som använde
hormonella preventivmedel.
Läkemedelsverkets värdering
Med Orkambi utökas möjligheten till sjukdomsmodifierande behandling vid cystisk fibros till att omfatta
även den vanligaste mutationen F508del. Orkambi är
därför ett värdefullt tillägg till understödjande behandling vid diagnostiserad förekomst av denna mutation.
Effekten tycks inte lika uttalad som vid behandling av
patienter med de klass III-mutationer där ivakaftor i
monoterapi är indicerat. Sjukdomen är ovanlig och
endast relativt små studier har kunnat genomföras.
Orkambi har därför godkänts med en relativt liten säkerhetsdatabas, men de data som finns tyder inte på något
säkerhetsproblem vid sidan av risken för kliniskt viktiga
läkemedelsinteraktioner.
Underlag för godkännandet
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som
opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat
har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer
omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.
Litteratur
En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för
godkännandet finns i European Public Assessment Report
(EPAR) www.ema.europa.eu.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
• 77
T LV
Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket
TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar
som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en
ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och
hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.
Rixubis ingår i högkostnadsskyddet
Rixubis (nonakog gamma) för behandling av blödningsrubbningar hos patienter med hemofili B ingår i högkostnadsskyddet. Rixubis är ett rekombinant framställt faktor IX-preparat (ett läkemedel framställt via DNA-teknik)
som används för att behandla och förebygga blödningar
hos patienter med hemofili B. Dessa patienter har en brist på
koagulationsfaktor IX, vilket resulterar i spontana blödningar och blödningar vid trauma.
Rixubis har visat sig vara effektivt när det gäller att behandla
och förebygga blödningsepisoder, med liknande effekt som
andra faktor IX-produkter. Säkerhetsprofilen för Rixubis
har också ansetts vara likartad med andra faktor IXprodukter.
Det finns en rekombinant framställd faktor IX-produkt
på marknaden idag, Benefix. Det ansökta priset för Rixubis
ligger i nivå med det för Benefix.
Beslutet gäller från och med den 19 mars 2016.
Entresto ingår i högkostnadsskyddet
för gällande indikation
Entresto (sakubitril/valsartan) ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning till gällande indikation: Kronisk symtomatisk hjärtsvikt hos vuxna med nedsatt ejektionsfraktion.
Orsaken till begränsningen är att nyttan av läkemedlet ska
prövas även för nya indikationer.
Entresto har i den studie som ligger till grund för läkemedlets godkännande jämförts med ACE-hämmaren
enalapril. I studien ingick drygt 8 000 patienter där hjärtoch kärlrelaterad död eller sjukhusinläggning på grund av
hjärtsvikt studerades. Resultatet från studien visade att
behandling med Entresto reducerade risken att dö eller bli
inlagd på sjukhus på grund av hjärtsvikt, jämfört med
behandling med ACE-hämmare. TLV bedömer dock att
det finns en del osäkerheter kring hur studien är utformad
samt för resultaten från några av studiens subgrupper.
TLV, landstingen och företaget Novartis, som marknadsför Entresto, har haft överläggningar som resulterat i att
landstingen och Novartis har träffat en sidoöverenskommelse för Entresto. Vid dessa överläggningar har osäkerheter
kring effekten av läkemedlet i klinisk vardag samt hur många
patienter som är aktuella för behandling diskuterats. Den
sidoöverenskommelse som har tecknats innebär att företaget
och landstingen delar på de osäkerheter som rör antal
patienter som kan förväntas få behandling med Entresto.
För att öka kunskapen om hur Entresto används ska företaget även komma in med uppföljningsdata.
Beslutet gäller från och med den 1 april 2016.
Toujeo ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Toujeo (insulin glargin) ingår i högkostnadsskyddet för behandling av vuxna patienter med typ 2-diabetes där annan
insulinbehandling inte räcker till för att nå behandlingsmålet på grund av upprepade hypoglykemier. TLV finner
vidare att Toujeo, i likhet med Abasaglar och Lantus, är ett
kostnadseffektivt förstahandsval vid behandling av typ
1-diabetes och ska därför subventioneras utan begränsning
för denna patientgrupp.
Den aktiva substansen i Toujeo är insulin glargin 300,
vilket är en långverkande insulinanalog med ny beredningsform av insulin glargin 100 (Lantus). Den högre koncentrationen hos Toujeo medför en lägre injektionsvolym, vilket
kan vara en stor fördel hos patienter med höga insulindoser.
Det krävs vidare 10–18 % högre dos (räknat i antal enheter)
av Toujeo i jämförelse med Lantus, för att åstadkomma likvärdig effekt på HbA1c-värdet.
Det har gjorts fyra grundläggande kliniska studier i vilka
det gjorts direkta jämförelser mellan Toujeo och Lantus.
Studierna visar att Toujeo, i fråga om sänkning av blodsockernivån (mätt i HbA1c), inte har sämre klinisk effekt än
Lantus. Hypoglykemier kan uppstå om insulindosen överskrider behovet. Toujeo har i studierna visat sig leda till en
något lägre frekvens av hypoglykemier hos diabetes typ
2-patienter. Detta har dock inte visats för diabetes typ 1patienter.
TLV bedömer att Abasaglar (insulin glargin) är ett relevant jämförelsealternativ. TLV anser vidare att prisförhållandet mellan Toujeo och de medellångverkande insuliner
som används i första hand vid typ 2-diabetes är liknande
dem för Lantus och Abasaglar.
Beslutet gäller från och med den 23 mars 2016.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se
78
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
T LV
Benepali ingår i högkostnadsskyddet
Benepali (etanercept) för behandling av reumatoid artrit,
psoriasisartrit, axial spondylartrit (ankyloserande spondylit
och icke-radiografisk axial spondylartrit) och plackpsoriasis
ingår i högkostnadsskyddet. Benepali är godkänt som biosimilar med Enbrel som referensprodukt. Enligt den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har Benepali i enlighet
med EU:s krav för biosimilarer, en kvalitets-, säkerhets- och
effektprofil som är jämförbar med profilen för Enbrel.
Benepali finns som lösning i förfylld spruta och lösning i
förfylld injektionspenna.
Företaget har ansökt om ett pris som innebär 10 procent
lägre behandlingskostnad än den för Enbrel.
Nationellt återbäringsavtal
TLV, landstingen och företaget Biogen, som marknadsför
Benepali, har haft överläggningar som resulterat i att landstingen och Biogen har kommit överens om ett återbäringsavtal för Benepali. Samtidigt har landstingen och läkemedelsföretagen också kommit överens om återbäringsavtal för
konkurrenten Enbrel (etanercept). Den produkt som ger
lägst behandlingskostnad är Benepali.
Beslutet gäller från och med den 19 mars 2016.
Ändrad begränsning för subvention
av Simponi
TLV omprövade hösten 2015 subventionsstatus för TNFalfa-hämmare och subventionen för Simponi (golimumab)
begränsades. Nu har priset på Simponi sänkts, vilket medför
att läkemedlet endast har begränsad subvention vid nyinsättning vid ulcerös kolit och inte som tidigare vid både ulcerös
kolit och reumatoid artrit.
Beslutet gäller från den 18 februari 2016.
Nya begränsningar i subventionen
av prostaglandinanaloger
TLV har omprövat subventionen för samtliga ögondroppar
som enbart innehåller prostaglandinanaloger. Travatan (travoprost), Izba (travoprost), Taflotan (tafluprost) och Lumigan (bimatoprost) med och utan konserveringsmedel får
begränsad subvention efter att priserna har sänkts. Monoprost (latanoprost) är kvar i högkostnadsskyddet med ny
förenklad begränsning. Latanoprost i konserverad form
fortsätter att ingå med generell subvention.
Prostaglandinanaloger används för behandling av glaukom
med öppen kammarvinkel samt vid okulär hypertension.
TLV har bedömt att den trycksänkande effekten för de olika
prostaglandinanalogerna är jämförbar. Den enda skillnad i
biverkningsprofil som visats är till fördel för latanoprost som
också har lägst pris. Mot bakgrund av att läkemedlen är
jämförbara och att det tidigare fanns omotiverade prisskillnader mellan de olika prostaglandinanalogerna startades
omprövningen av prostaglandinanaloger.
Begränsningen av produkterna Travatan, Izba och Lumigan som innehåller konserveringsmedel innebär att läkemedlen vid nyinsättning endast subventioneras för patienter
som provat latanoprost. Detta eftersom latanoprost kostar
mindre än samtliga andra produkter.
Begränsningen av produkterna Taflotan och Lumigan
utan konserveringsmedel innebär att läkemedlet endast subventioneras för patienter som inte tolererar konserveringsmedel och vid nyinsättning endast för patienter som har
provat latonoprost. Detta eftersom de okonserverade prostaglandinanalogerna kostar mer än de konserverade och
Monoprost (latanoprost) kostar mindre än de andra okonserverade produkterna.
Den befintliga begränsningen av produkten Monoprost
har förenklats och innebär att läkemedlet endast subventioneras för patienter som inte tolererar konserveringsmedel.
Latanoprost i konserverad form fortsätter dock att ingå med
generell subvention.
Begränsningarna trädde i kraft den 2 april 2016.
Vertisan ingår i högkostnadsskyddet
Vertisan (betahistin) för behandling av Menières sjukdom
ingår i högkostnadsskyddet.
Vertisan innehåller den aktiva substansen betahistin som
tidigare endast funnits tillgänglig som licensläkemedel i
Sverige. Vertisan har dock använts inom EU i över trettio år.
Vertisan är det enda läkemedlet på den svenska marknaden
för behandling av Menières sjukdom. Betahistin har tidigare
förskrivits på licens till de patienter som först provat behandling med Arlevert (cinnarizin/dimenhydrinat). Arlevert har
dock en bredare indikation – behandling av vertigosymtom
av olika orsaker – än Vertisan.
I en jämförande studie har betahistin visat likvärdig effekt
med cinnarizin/dimenhydrinat vid behandling av Menières
sjukdom. Behandlingskostnaden med Vertisan är likvärdig
med behandlingskostnaden för Arlevert.
Beslutet gäller från och med den 19 februari 2016.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
79
T LV
Emselex ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
TLV har omprövat subventionen av läkemedlet Emselex
(darifenacin) som används vid behandling av trängningsinkontinens och överaktiv blåsa. Företaget som marknadsför
Emselex har sänkt priset till samma nivåer som Toviaz (fesoterodin) och Vesicare (solifenazin) och läkemedlet får
därför fortsätta ingå i högkostnadsskyddet, dock med
begränsad subvention till patienter som inte nått behandlingsmålet med generiskt tolterodin.
Prissänkningarna trädde i kraft den 1 januari 2016, och
beslutet om begränsning den 19 februari 2016.
Utträden ur läkemedelsförmånerna
På TLV:s webbplats publiceras omkring den 10:e varje
månad samtliga läkemedel och förbrukningsartiklar som
utgår ur förmånerna på företagens begäran.
http://www.tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/Begarda-uttradenur-lakemedelsformanerna/
Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS
Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV.
Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att
prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan
också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se
80
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
BIVERKNINGSBL ANKET TER
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
81
BIVERKNINGSBL ANKET TER
82
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
BIVERKNINGSBL ANKET TER
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 016
•
83
BIVERKNINGSBL ANKET TER
84
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
BIVERKNINGSBL ANKET TER
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
85
BIVERKNINGSBL ANKET TER
Blanketten skickas till
IVO (inspektionen för vård och omsorg)
Box 45184
104 30 Stockholm
86
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
I N F O R M AT I O N S B L A D O M PAT I E N T S Ä K E R H E T F Ö R M E D I C I N T E K N I S K A P R O D U K T E R
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 016
•
87
B
Tidigare nummer
2: 2016
Supplement: 2015
Tema:
Läkemedel vid adhd
Tema:
Dosering av antibiotika till häst
Monografier:
Mysimba (naltrexon/bupropion)
Nucala (mepolizumab)
Saxenda (liraglutid)
Zontivity (vorapaxar)
Information från Läkemedelsverket 2016(27)2
Information från Läkemedelsverket 2015(26)supplement
1: 2016
5: 2015
Tema:
Sjukhusförvärvad pneumoni
Tema:
Handläggning av RSV-infektioner
Monografier:
Elvanse Vuxen (lisdexamfetamindimesylat)
Eylea (aflibercept) – nya indikationer
IKERVIS (ciklosporin)
Ilaris (kanakinumab)
Zerbaxa (ceftolozan och tazobaktam)
Orbactiv (oritavancin)
Sivextro (tedizolidfosfat)
Xydalba (dalbavancin)
Monografier:
ellaOne (ulipristalacetat) – receptfrihet
Hemangiol (propranolol)
Moventig (naloxegol)
Translarna (ataluren)
Xultophy (insulin degludek/liraglutid)
Information från Läkemedelsverket 2016(27)1
Information från Läkemedelsverket 2015(26)5
6: 2015
4: 2015
Tema:
Läkemedelsbehandling
av multipel skleros (MS)
Tema:
Läkemedelsbehandling av hepatit Cvirusinfektion hos vuxna och barn
Monografier:
Abasaglar (insulin glargin)
Selincro (nalmefen)
Esbriet (pirfenidon)
Ofev (nintedanib)
Kliniska prövningar och licenser
Information från Läkemedelsverket 2015(26)6
Information från Läkemedelsverket 2015(26)4
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati
• inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati
• transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog
• directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi
• information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics
Foto: Shutterstock
Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala
Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: registrator@mpa.se