1. No category

BOLAGSANALYS
3 februari 2017
Sammanfattning
Alligator Bioscience
(ATORX)
Ett glupskt bett på cancerområdet

Alligator är ett välfinansierat forsknings- och utvecklingsbolag inom immunonkologiområdet. Bolaget var
relativt tidiga in i detta snabbväxande fält och har
byggt upp stark intern kompetens inom området och
en portfölj av projekt i tidig utveckling.

Längst framskridna är ADC-1013 och ATOR-1015, där
ADC-1013 är licensierat till Janssen Biotech (dotterbolag till Johnson & Johnson). Janssen hanterar och
finansierar idag helt utvecklingen av projektet, som
sedan början av 2015 är i fas I. Vi ser det som ett troligt
scenario att projektet avancerar till fas II under andra
halvåret i år, vilket vi bedömer kommer innebära en
betydande milstolpebetalning från Janssen.

Lista:
Börsvärde:
Bransch:
VD:
Styrelseordf:
Mid cap
2.288 MSEK
Biotech
Per Norlén
Peter Benson
OMXS 30
Alligator Bioscience
42
40
38
36
34
32
Redeye inleder bevakning av Alligator med ett fundamentalt motiverat värde på 44 kronor per aktie. Den
främsta värdedrivaren är ADC-1013, men vi ser även
bra möjlighet till värdeökning i bolagets övriga projekt
närmaste två åren när de avancerar i utvecklingen.
30
23-nov
Redeye Rating (0 – 10 poäng)
Ledning
Ägarskap
Vinstutsikter
Lönsamhet
7,0 poäng
7,0 poäng
5,5 poäng
0,0 poäng
Finansiell styrka
2,0 poäng
Nyckeltal
2014
1
Omsättning, MSEK
Tillväxt
>100%
2015
290
2016E
54
203
-36
>100%
-81%
2017E
216
2018E
217
>100%
1%
EBITDA
-77
EBIT
-77
Neg
70%
203
-61
Neg
44%
24%
Resultat före skatt
Nettoresultat
-77
-77
207
207
-55
-55
99
99
57
57
EBITDA-marginal
Neg
EBIT-marginal
Nettomarginal
Neg
2014
P/E
EV/S
EV/EBITDA
2015
Neg
Neg
0,5
70%
72%
Neg
Neg
2016E
Nm
Neg
Neg
2017E
Neg
30,6
Neg
96
53
45%
24%
94
53
46%
Fakta
Aktiekurs (SEK)
Antal aktier (milj)
Börsvärde (MSEK)
Nettoskuld (MSEK)
Free float (%)
Dagl oms. (’000)
26%
2018E
23,2
7,2
16,0
40,0
6,9
28,3
Analytiker:
Klas Palin
klas.palin@redeye.se
Viktig information: All information kring ansvarsbegränsningar och potentiella intressekonflikter finns att läsa i slutet av rapporten.
Redeye, Mäster Samuelsgatan 42, 10tr, Box 7141, 103 87 Stockholm. Tel +46 8-545 013 30. E-post: info@redeye.se
32,0
71,5
2.288
-635
59 %
280
Alligator Bioscience
Innehållsförteckning
Investeringssammanfattning ............................................................................ 3
Finansiella prognoser ........................................................................................ 7
Värdering ........................................................................................................... 9
Bolagsbeskrivning ........................................................................................... 14
Projektportfölj ................................................................................................. 22
ADC-1013 ......................................................................................................... 23
ATOR-1015....................................................................................................... 34
Möjliga indikationer ........................................................................................38
Appendix 1 - Prissättning av immunterapier inom cancer ........................... 58
Appendix 2 – Risker vid läkemedelsutveckling ............................................. 59
Appendix 3 – patentportfölj ........................................................................... 61
Appendix 4 - ledning och styrelse .................................................................. 62
Appendix 5 – utvecklingsplattformar ............................................................ 65
Bolaganalys
2
Alligator Bioscience
Investeringssammanfattning
Alligator var tidiga in i
I/O-fältet, redan 2008
Alligator Bioscience AB (Alligator) utvecklar antikroppsbaserade läkemedel
mot cancer och mer specifikt inriktad mot det snabbt växande fältet
immunonkologi (I/O). VD för Alligator sedan slutet av 2015 är Dr. Per
Norlén. Sedan han kom till bolaget har han haft en central roll i att ställa
om bolagets fokus och att bygga upp kompetens inom I/O-området. Med en
robust finansiering på plats har bolaget medel för att på bred front driva
dess portfölj av projekt framåt närmaste åren.
Utvecklingsportfölj - Alligator Bioscience
Projekt
Mål
Partner
ADC -1013
C D40
Johnson & Johnson
ATOR-1015
OX40/C TLA-4
Eget
ATOR-1016
TNFR-SF + TAA
Eget
Forskningsproj. TNFR-SF
Forskningsfas
Preklinik
Fas I
Fas II
Fas III
Reg. Marknad
Eget
Forskningsproj. TNFR-SF + ND* Eget
Källa: Alligator Bioscience, * icke tillkännagivet
TAA = tumör-associerat antigen
Avtal med Janssen kring
huvudprojektet ADC-1013
Stark tillväxt inom
bolagets fokusområde
Sommaren 2015 tecknade Alligator ett licensavtal med Janssen Biotech
(dotterbolag till Johnson & Johnson(JNJ)), vilket inneburit en väsentlig
förändring för bolaget i flera avseenden. Först och främst innebär avtalet en
viktig validering av projektet ADC-1013, men även av ledningens satsningar
inom fältet och förmåga att ro hem starka kommersiella avtal. Avtalet med
Janssen har även gett en ordentlig finansiell förstärkning. Vi ser goda möjligheter att ADC-1013 ska avancera och nå nya delmål i utvecklingen som
kan generera betydande milstolpeersättningar till bolaget närmaste åren.
Utöver det förväntar vi oss att nuvarande projektportfölj kommer utökas,
som förbättrar förutsättningarna att fler projekt når klinisk fas och med det
en värdeökning.
I/O-området är ett av de allra snabbast växande fälten inom läkemedelsindustrin och väntas fortsätta vara det under lång tid framåt. Det är framför
allt framgångarna med så kallade checkpointhämmare som driver utvecklingen i dag, då dessa produkter visat på starka resultat i vissa patienter där
det tidigare saknades adekvata behandlingsalternativ. Det återstår dock
stora medicinska behov hos patienter med metastaserad cancer, då huvuddelen av dessa inte svarar på denna behandling. Nästa steg inom I/O-området är kombinationsbehandlingar, där Alligators satsningar passar väl in.
Bolaganalys
3
Alligator Bioscience
ADC-1013 är bolagets
längst framskridna
projekt
JNJ har en tydlig satsning
inom I/O-området, där
ADC-1013 kan få en
central roll
ADC-1013 har potential
att bli bäst i sin klass
ATOR-1015 har visat
lovande resultat i
prekliniska modeller
Bolagets längst framskriden i utvecklingen är ADC-1013, en monoklonal
antikropp riktad mot målstrukturen CD40. Det är en måltavla som uttrycks
på exempelvis antigenpresenterande celler, så som dendritceller. Vid stimulering av CD40 på dendritceller inleds en process som leder en kraftig
ökning av tumörspecifika T-celler instruerade att angripa tumören. Prekliniska djurstudier har visat mycket lovande resultat, där lokal behandling
med ADC-1013 aktiverat ett robust tumörspecifikt T-cellsvar som tillintetgör tumör samt dottertumörer (systemisk verkan). Därtill har prekliniska
studier visat att behandlingen etablerar ett långvarigt tumörspecifikt minne
i T-cellerna som blir en vaccinering mot tumörformen.
De starka prekliniska resultaten var huvudskäl till att JNJ licensierade de
globala rättigheterna till projektet. JNJ är idag inte en ledande spelare inom
I/O-fältet, men har en omfattande satsning för att växa inom området, där
ADC-1013 kan komma få en central roll. JNJ indikerar redan att utveckling
inledningsvis inriktas på sina prioriterade indikationsområden, som ickesmåcellig lungcancer (NSCLC), pankreascancer och prostatacancer. Två fas
I-studier pågår och om data från den första visar på bra säkerhetsprofil, förväntar vi oss att projektet går vidare till fas II under andra halvåret 2017.
Tre konkurrerande läkemedelskandidater till ADC-1013 är i klinisk fas, där
framför allt RG7876 från Roche är en av de tydligaste utmanarna. Alligators
interna (ej publicerat) utvärdering har visat att ADC-1013 är minst lika potent i att aktivera dendritceller i tumörmiljön, men har visat en betydligt
bättre biverkningsprofil. En bra biverkningsprofil är centralt, då vi bedömer
att potentialen ligger i kombination med andra anticancerläkemedel.
ATOR-1015 är en bispecifik antikropp riktad mot två immunonkologiska
måltavlor: CTLA-4 och OX40. Produktkandidaten är i preklinisk fas och vi
förväntar oss att kliniska studier påbörjas under 2018. Djurstudierna har
visat på mycket lovande resultat, där möss botats från sin cancer och att
behandlingen ger med en systemisk verkan. En styrka i projektet är att det
visat på bättre effekt än när två monoklonala antikroppsläkemedel riktas
mot dessa måltavlor. Därtill finns argument för en bättre säkerhetsprofil, då
ATOR-1015 aktivering av immunsystemet främst väntas ske i tumörmiljö.
Projektet anser vi ligger rätt i tiden och vi kan konstatera ett tydligt ökat
intresse inom läkemedelsindustrin generellt av bispecifika antikroppsbehandlingar, där ett flertal av de större spelarna tecknat licensavtal senaste
året (se nästa sida).
Bolaganalys
4
Alligator Bioscience
Urval affärer bispecifika antikroppar inom onkologi
Bolag / Tagare
Utvecklingsfas
Kontantersättning
Totalt
avtalsvärde
Datum
Kommentar
Zymeworks / C elgene
Forskning
ND
164 MUSD per
kandidat
Jan 2015
Flera program
Xencor / Amgen
Preklin
45 MUSD
1.700 MUSD +
royalty
Sept 2015
Avser flera projekt och måltavlor inom
cancerimmunterapi och inflammation
F-Star / Abbvie
Forskning
ND
ND
Jan 2016
Två projekt
Innate Pharma / Sanofi
Forskning
ND
400 MEUR +
royalty
Jan 2016
Xencor / Novartis
Preklin
150 MUSD
2.410 MUSD +
royalty
Juni 2016
Macrogenics / Janssen
Preklin
75 MUSD
740 MUSD +
royalty
Engmab / C elgene
Preklin
600 MUSD
Uppköp
Merus / Incyte
Preklin/Forskning
Piers Pharmaceuticals /
Servier
Preklin
Avser två bispecifika antikroppar. Kliniska
studier beräknas starta i slutet av 2016
Macrogenics har option att köpa in sig för
att dela rättigheter i Kanada och USA
Okt 2016
Uppköp av bolaget
120 MUSD + 80 3.000 MUSD +
MUSD i aktier
royalty
Dec 2016
Upp till elva program
30 MEUR
Jan 2017
Upp till fem projekt
> 1.700 MEUR +
royalty
Källa: Redeye, Globaldata, 2017
Ökat intresse kring
bispecifika antikroppar
Bolagets projekt har stor
potential inom detta
snabbväxande fält
Bispecifika antikroppar har potential att hamna i centrum inom I/O-fältet,
då det öppnar för nya kombinationer av måltavlor. Flera av barnsjukdomarna som tillverkningsutmaningar och immunogenicitet tror vi inte ska
överdrivas, utan risken anser vi idag är mer förenlig med en vanlig monoklonal antikroppsbehandling.
Bolagets projektportfölj består av projekt i tidig utveckling, vilket innebär
fortsatt höga risker som ska kompenseras av en bred portfölj av projekt.
Därtill är bolaget verksamt inom ett starkt konkurrensutsatt område. De två
huvudprojekten ADC-1013 och ATOR-1015 anser vi dock är bra differentierad mot konkurrerande och har stor potential om de når marknaden.
Alligator har en bra ägarbas med flera välkända specialistinvesterare så som
Sunstone Capital AS från Danmark och Investor AB från Sverige, som kan
bidra till att stötta bolaget vid ytterligare finansieringsbehov. Dessa två
ägare har även en aktiv roll i bolaget med representanter i styrelsen, vilka
kan bidra med sina respektive nätverk.
Nyhetsflöde
I likhet med andra forsknings- och utvecklingsbolag inom läkemedelsområdet är nyhetsflöde en viktig del i att driva intresse kring bolaget. De
viktigaste nyheterna närmaste 12-24 månaderna är att:
Avancemang för ADC1013 till fas II den främsta
värdedrivande nyheten
 fas I-data för ADC-1013 ger stöd för att gå vidare i fas II-studier under
2017, vilket vi räknar med aktiverar betydande milstolpeersättning
 Positiv preklinisk utveckling för ATOR-1015 som ger underlag för att
påbörja kliniska studier under 2018
 Minst ett till av bolagets forskningsprojekt avancerar vidare till
preklinisk fas under 2017
Av ovanstående nyheter är det framför allt klinisk data för ADC-1013 som är
den främsta katalysatorn för värderingen, då projektet är den största värdedrivaren.
Bolaganalys
5
Alligator Bioscience
Värdering
Vi värderar Alligator till
44 kronor per aktie
Värdet i Bull case uppgår
till 70 kronor per aktie
Värdet i Bear case uppgår
till 20 kronor per aktie
Nuvarande värdering på börsen av Alligator framstår attraktiv anser vi, utifrån den potential vi bedömer finns i bolagets projekt. Vår värdering av
Alligator ger ett fundamentalt värde på 44 SEK i vårt basscenario.
ADC-1013 är bolagets främsta värdedrivare och representerar drygt två
tredjedelar av värdet. Bolagets projekt är ännu i tidig klinisk utvecklingsfas,
varför risknivån fvidör en investering i Alligator är hög.
Bull case bygger på framgång i pågående studier för ADC-1013, så projektet avancerar vidare i fas II. Därtill har vi utgått ifrån att ATOR-1015 går
vidare in i klinisk fas 2018. Sammantaget ger detta ett fundamentalt
motiverat värde på 70 SEK.
Bear case bygger vi framför allt kring ett negativt scenario för ADC-1013,
där utvecklingen avbryts. Scenariot ger ett fundamentalt motiverat
värde på 20 SEK.
Immunterapi vid behandling av cancer kallas ofta för immunonkologi. Under en människas livstid är det vanligt att
cancerceller bildas, men normalt aktiveras då ett immunförsvar som angriper och förgör dessa celler. Ibland genomgår dock
dessa cancerceller förändringar som gör dem svåra för immunförsvaret att upptäcka och angripa och då kan dessa växa och
bilda tumörer. Immunterapier utvecklas för att stimulera kroppens immunförsvar att attackera dessa tumörceller.
Checkpointhämmare bakom det stora intresse som idag finns inom immunonkologiområdet. De produkter som
finns på marknaden är antikroppsbaserade läkemedel riktade mot målproteinerna cytotoxiskt T lymfocytantigen-4 (CTLA-4)
och programmerad celldöd-1 (PD-1/PD-L1). CTLA-4 har en reglerande roll vid aktivering och nybildning av tumörspecifika
T-celler. När den binder till molekyl B7 på antigenpresenterande celler (APC) verkar det som en broms på immunsystemet.
Genom att blockera denna dockning förbättras T-cellsaktiviteten. PD-1 har likheter med CTLA-4 och finns på T-celler. Den
fungerar som en "strömbrytare" och hjälper T-cellerna från att angripa kroppsegna celler. När PD-1 binder till dess
proteinligand, PD-L1, som ofta även uttrycks på tumörceller signaleras att cellen inte ska angripas. Genom att blockera
denna dockning bromsas inte attack mot tumörcellen.
Cancerimmunitet är en cyklisk process som kan bli självgenererande. Tumörer utvecklar olika sätt att bromsa/förhindra denna process. Immunterapier kan hjälpa immunförsvaret att återställa denna process. PD-1-hämmare är involverade i steg 7, medan CTLA-4-hämmare har sin roll i steg 3.
Cancerimmunitetscykel
Steg 1: Frisättning av tumör antigen
Steg 2: APC tar upp tumörantigen som presenteras för
immunceller
Steg 3: Instruering av T-celler och aktivering (lymfnoder)
Steg 4: Aktiverade T-celler söker igenom kroppen tills de
finner tumören
Steg 5: Infiltration i tumören av aktiverade tumörspecifika
T-celler
Steg 6: T-celler känner igen tumörceller de är instruerade
att avdöda
Steg 7: Aktiverade T-celler avdödar specifikt tumörceller de
instruerats att hitta. I processen frisätts tumörantigen och
allt börjar om i steg 1
Källa: Kim, J. M. et al., Annals of Oncology, 2016 & Chen, D. et al., Cell, 2013
Bolaganalys
6
Alligator Bioscience
Finansiella prognoser
Saknar löpande intäkter
Stark finansiering efter
listning
2015 års siffror inkluderade avtal med Jansen
Bolaget fick milstolpebetalning om 5 miljoner
dollar 2016
Som forsknings- och utvecklingsbolag saknar Alligator löpande intäkter
från produkter i marknaden. Vi räknar inte med att bolaget kommer ha löpande intäkter från en godkänd produkt på marknaden förrän tidigast om
fyra till fem år. Dessförinnan förväntar vi oss att intäkter kommer utgöras
av engångsbetalningar från partners när projekt når milstolpar eller av
kontantersättning när nya avtal tecknas.
Vid utgången av tredje kvartalet 2016 (30 september) uppgick bolagets
likvida medel till 346,5 (394,9) miljoner kronor på en skuldfri basis. Denna
kassa beräknar vi stärkts med ytterligare 312 miljoner kronor från nyemissionen som genomfördes i samband med noteringen av bolagets aktier i
slutet av 2016. Intäkter under tredje kvartalet uppgick till 5,2 (291,9) miljoner kronor och utgörs av ersättning från licenspartner Janssen och forskningsstöd från forskningssamarbete och statliga bidrag. Rörelsekostnaderna under perioden uppgick till 14,3 (17,6) miljoner kronor. Dessa har påverkats positivt med 1,6 miljoner kronor, då förväntade och reserverade
kostnader kopplat till utveckling av ADC-1013 justerats ned. Därtill ingick
kostnader inför börsintroduktion på Nasdaq Stockholm.
Rörelseresultatet för perioden blev -9,1 (274,3) miljoner kronor, men kassaflödet från den löpande verksamheten uppgick till -17,4 (272,5) miljoner
kronor. Den stora skillnaden mellan årets utfall och 2015 har att göra med
det licensavtal som tecknades med Janssen kring ADC-1013 under tredje
kvartalet 2015.
Under de första nio månaderna 2016 hade bolaget intäkter på sammanlagt
52,9 (291,9) miljoner kronor, varav 43,4 miljoner kronor var milstolpeersättning (5 miljoner USD) kopplad till start av fas I-studie med ADC-1013.
Det handlade om regulatoriskt godkännande att utöka den pågående fas Istudien till att även inkludera intravenös (systemiskt) administrering av
ADC-1013 till patienter. Rörelsekostnaderna under fjolårets första tre kvartal hamnade på 86,8 (50,7) miljoner kronor. I siffran ingår nedskrivningskostnader av utvecklingsprojekt i dotterbolaget Atlas Therapeutics AB på
22,1 miljoner kronor.
Finansiella prognoser 2017-18
Fler aktiva program
väntas driva upp rörelsekostnaderna närmaste
åren
Efter avtalet med Janssen och nyemissionen vid noteringen är det finansiella läget starkt, vilket skapat möjlighet för bolaget att inte behöva hålla
tillbaka investeringar i sina projekt. Vi räknar med att Alligator under de
kommande två åren tar in minst ett till projekt i preklinisk fas, utav sina
forskningsprojekt. Därtill förväntas bolagets andra egna projekt avancerar
till kliniska studier samt att personalstyrka successivt utökas. Detta sammantaget innebär att kostnaderna i rörelsen förväntas fortsätta att stiga
närmaste åren.
Bolaganalys
7
Alligator Bioscience
Med över 600 miljoner kronor i kassa vid ingången till 2017 är finansieringen av verksamheten robust även vid ett scenario där ytterligare ersättningar från partner Janssen kring ADC-1013 av någon anledning skulle
utebli.
Vi räknar med i våra
prognoser att ADC-1013
når fas II i slutet av 2017
I vårt basscenario räknar vi med att utvecklingen av ADC-1013 fortsätter
och vi inkluderar riskjusterade ersättningar från Janssen i år, så väl som
under 2018. Ersättningen 2017 bygger en förväntan från vår sida om att
ADC-1013 avancerar vidare till fas II-studier under andra halvåret 2017. Vi
uppskattar nivån på en milstolpeersättning, i ett sådant scenario, uppgår till
35 miljoner dollar. Ersättningen som inkluderats under 2018 baseras på att
ADC-1013 avancerar vidare till en första registreringsgrundande studie i
slutet av 2018, men den kan mycket väl visa sig dröja till 2019.
Prognoser Alligator Biosciences
2014
2015
2016e
2017e
2018e
Nettoomsättning
0,0
289,8
54,0
215,6
217,1
Övriga rörelseintäkter
1,2
3,8
1,5
2,0
1,0
Summa intäkter
1,2
293,6
55,6
217,6
218,1
Övriga externa kostnader
-48,6
-48,9
-63,1
-83,5
-121,0
Personalkostnader
-27,6
-28,6
-28,3
-37,7
-42,0
-2,2
-13,1
-24,6
-2,4
-2,4
Summa rörelsekostnader
-78,4
-90,6
-116,1
-123,6
-165,4
EBITDA
-75,0
216,1
-35,9
96,4
55,1
EBIT
-77,2
203,0
-60,5
94,0
52,7
Avskrivningar
Finansnetto
Rörelseresultat före skatt
Skatt
Nettoresultat
Ingen skatt väntas behöva
betalas, då bolaget har
betydande underskottsavdrag att utnyttja
0,4
4,4
5,3
4,5
4,5
-76,8
207,4
-55,2
98,5
57,2
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
-76,8
207,4
-55,2
98,5
57,2
Även om vi förväntar oss att Alligator kommer visa positivt resultat under
2017 och 2018 har vi inte inkluderat några skattekostnader, då bolaget vid
slutet av 2015 hade outnyttjade underskottsavdrag på 238 miljoner kronor.
Bolaganalys
8
Alligator Bioscience
Värdering
Värderingen av Alligator baseras på en sannolikhetsjusterad kassaflödesmodell, där vi värderar varje enskilt projekt i en sum-of-the-parts (SOTP)modell. Vi anser att denna modell är bäst lämpad vid värdering av bolag
inom läkemedelsutveckling som saknar löpande intäkter. I likhet med
många bioteknikbolag är en investering i Alligator Bioscience förenad med
betydande risker. För att fånga de riskerna utvärderar Redeye bioteknikbolag på två sätt: 1) genom att justera för projektets specifika utvecklingsrisker och 2) genom att fastställa ett avkastningskrav som avspeglar bolagsspecifika riskfaktorer (Redeye Rating).
Fokus i analysen riktas mot bolagets två längst framskridna projekt, där vi
finner att det finns en tydlig plan och finansiering för att driva dessa framåt.
Vi har även inkluderat en värdering av projekt ATOR-1016, trots att informationen kring det ännu är mycket begränsad. Anledning till att vi tar med
det i vår värdering grundar sig i att det även här pågår en tydlig aktivitet
och att vi tror projektet når preklinisk fas 2017.
Vår värdering av Alligator
ger ett fundamentalt värde
på 44 kronor per aktie
Vår NPV SOTP ger ett värde av Alligator på 44 kronor per aktie vid ett avkastningskrav på 15,1 procent.
Värdering Alligator Bioscience
Sum-of-the-parts
Projekt
Indikation
Lansering
Nuvärde
ADC-1013
Cancer
2021
1.755
ATOR-1015
Cancer
2024
653
ATOR-1016
Cancer
2025
171
(MSEK)*
Motiverat teknologivärde (MSEK)
2.580
Nettokassa (MSEK)
647**
Ackumulerade adm.kostnader (MSEK)
Motiverat fundamentalt värde (MSEK)
Antal aktier (milj.)
-102
3.124
71**
Motiverat värde per aktie (SEK)
44
* Värderingen baseras på 8,8 SEK/USD och ett avkastningskrav på 15,1 %, **inkl. utspädning
Stor försäljningspotential
i bolagets projekt
I basscenariot som presenteras ovan har vi räknat med en försäljningspotential för ADC-1013 på 2,4 miljarder dollar. För ATOR-1015 beräknar vi försäljningspotentialen till 2,8 miljarder dollar och för ATOR-1016 beräknar vi
försäljningspotentialen till 0,5 miljarder dollar.
I vår modellering av projektens potential har vi använt oss av en prissättning på 75.000 dollar per behandling i EU, 85.000 dollar i Japan och
100.000 dollar i USA. Det är en prisnivå som är något lägre än prissättning
Bolaganalys
9
Alligator Bioscience
på dagens storsäljande immunterapier, där pris på över 100.000 dollar per
behandling/år är vanligt förekommande. Aktiviteten inom I/O-fält är intensiv och vi bedömer att konkurrenskraftig prissättning blir allt viktigare,
då fler nya behandlingar väntas nå marknaden närmaste åren. Vi tror även
att risken är hög för ett ökat fokus från betalande organisationer och myndigheter för att pressa priserna i takt med att dessa nya behandlingar har en
ökad budgetpåverkan.
Nedan presenteras våra estimat för respektive projekt till och med 2030.
Osäkerheten i våra prognoser är hög, då den kliniska dokumentationen är
begränsad eller saknas helt (ATOR-1015 & ATOR-1016).
ADC-1013
Total
USA
EU
Japan
Total riskjusterat
USA
EU
Japan
ATOR-1015 bedömer
vi har större försäljningspotential än
ADC-1013
ATOR-1015
Total
USA
EU
Japan
Total riskjusterat
USA
EU
Japan
ATOR-1016
Total
USA
EU
Japan
Total riskjusterat
USA
EU
Japan
2020
0
0
0
0
2021
81
81
0
0
2022
459
293
134
32
2023
1079
592
370
117
2024
1711
858
640
213
2025
2182
991
890
302
2026
2420
1071
978
371
2027
2446
1064
986
396
2028
2380
1033
957
390
2029
2316
1003
930
384
2030
2236
966
894
376
0
0
0
0
41
20
0
0
155
73
34
8
325
148
93
29
482
214
160
53
571
248
222
75
628
268
245
93
631
266
246
99
614
258
239
98
597
251
232
96
577
242
223
94
2020
0
0
0
0
2021
0
0
0
0
2022
0
0
0
0
2023
0
0
0
0
2024
206
93
82
31
2025
687
309
275
103
2026
1373
618
549
206
2027
1962
883
785
294
2028
2515
1132
1006
377
2029
2826
1272
1130
424
2030
2685
1208
1074
403
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
26
11
10
4
87
37
33
12
173
74
66
25
247
106
94
35
317
136
121
45
356
153
136
51
338
145
129
48
2020
0
0
0
0
2021
0
0
0
0
2022
0
0
0
0
2023
0
0
0
0
2024
0
0
0
0
2025
45
20
18
7
2026
151
68
60
23
2027
252
113
101
38
2028
360
162
144
54
2029
450
203
180
68
2030
500
225
200
75
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
4
2
1
1
13
5
5
2
21
9
8
3
30
13
12
4
38
16
14
5
42
18
16
6
Vi har räknat med att ADC-1013 kommer utvecklas mot flera indikationer:
kolonrektalcancer, icke-småcellig lungcancer (NSCLC), melanom, pankreascancer, prostatacancer och urinblåscancer. Den höga konkurrens som
råder inom området och begränsningar som det innebär med en hög prissättning för upptaget har vi i detta läge räknat med att potentialen för projekten ännu begränsas till patienter som inte längre svarar på första hands
alternativen (2L), utom för pankreascancer där behovet av bättre förstahands alternativ (1L) fortsätter vara mycket stort. I vår prognos har vi inte
inkluderat försäljning inom hematologiska indikationer, då vi ännu inte sett
tecken på en sådan utveckling. Vi ser det dock som en relativt trolig väg
framåt på sikt om pågående fas I-studie, där ADC-1013 ges intravenöst,
visar bra säkerhet och tolererbarhet.
Bolaganalys
10
Alligator Bioscience
I vårt basscenario har vi räknat med följande penetration inom dessa indikationer: kolonrektalcancer (2 procent), NSCLC (5 procent), melanom (2
procent), pankreascancer (10 procent), prostatacancer (5 procent) och
urinblåscancer (3 procent). Vårt basscenario, där ADC-1013 förväntas nå
marknaden 2021, förutsätter att fas II-studier påbörjas i mitten av 2017 och
registreringsgrundande studie inleds mot slutet av 2018.
Basscenariot utgår ifrån
att registreringsgrundande studie inleds i slutet
av 2018 (ADC-1013)
Vi har även räknat med att ATOR-1015 kommer utvecklas mot flera indikationer: bröstcancer, levercancer, lungcancer, magsäckscancer, melanom,
njurcancer pankreascancer och äggstockscancer. Prognosen utgår ifrån
penetration inom dessa indikationer för 2L-patienter: Bröstcancer (5 procent), levercancer (10 procent) NSCLC (5 procent), magsäckscancer (5 procent) melanom (10 procent), pankreascancer (10 procent) och äggstockscancer (5 procent). I scenariot förväntas ATOR-1015 nå marknaden 2024,
vilket förutsätter att fas II-studier påbörjas 2020 och registreringsgrundande studie inleds under 2022. I värdering av ATOR-1015 har vi riskjusterat
intäkter från ett licensavtal som vi räknat med tecknas 2020.
För ATOR-1016 finns ännu allt för lite information att tillgå för att göra en
mer ordentlig ansats kring möjliga indikationer och prognosen bygger på
generell försäljningspotential som avsiktligt valts till att vara försiktig.
Generellt hög risknivå i
projekten utifrån deras
tidiga utvecklingsfas de är i
Risknivån är hög i bolagets projekt utifrån den tidiga utvecklingsfas de befinner sig i. I tabellen nedan har vi sammanställt vår syn på risken i de olika
utvecklingsstegen per projekt.
Bedömd projektrisk per utvecklingsfas
Preklin Fas I
Fas II Fas III
Sannolikhet för godkännande med eller utan partner
Reg
Total
ADC-1013
100%
90%
50%
60%
90%
25%
ATOR-1015
85%
80%
40%
50%
90%
12%
ATOR-1016
75%
80%
35%
40%
90%
8%
Källa: Redeye
Smietana, K et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2016
Det vi anser talar för en lägre riskjustering av ADC-1013 mot generella
branschantaganden är att det redan finns viss klinisk validering (antikroppsbehandling och genterapi) av måltavlan, partner finns på plats och
de lovande prekliniska resultaten. Vi har även en lägre riskjustering mot
generella antaganden av ATOR-1015, då CTLA-4 redan är en kliniskt
validerad måltavla.
Bolaganalys
11
Alligator Bioscience
Värdering av jämförbara bolag
Premiumvärdering är
motiverad relativt sektorn
Utöver att sammanställa värderingen av jämförbara bolag inom cancerområdet i Sverige har vi nedan även jämfört värderingen med relevanta
nordiska läkemedelsutvecklande bolag. Beräkning av nettokassa utgår ifrån
kassa per sista september 2016 och i vissa fall inkluderas nettofinansiering
från genomförda nyemissioner därefter. Det som talar till Alligators fördel
är en stark finansiering och att bolaget lyckats knyta ett mycket bra avtal
med Janssen, varför en premiumvärdering är motiverad.
Relativvärdering – urval relevanta biotechbolag
(mSEK)
Börsvärde
Nettokassa
Teknologivärde
(EV)
Antal
projekt
Utvecklingsstadie
Svenska bioteknikbolag inom onkologi
Alligator
2.266
659
1.607
3
Fas I
Bioinvent
853
243
610
4
Fas II
Immunicum
683
111
572
2
Fas II
Medel
Median
1.267
930
853
610
Nordiska onkologibolag
Bavarian Nordic
10.735
1.552
9.183
7
Fas III
Nordic Nanovector
4.678
1.040*
3.638
1
Fas II/III
Medel
7.707
6.411
Median
7.707
6.411
Övriga svenska läkemedelsutvecklingsbolag
Camurus
4.287
518
3.769
4
Fas III
Hansa Medical
4.014
276*
3.738
2
Fas III
384
1.034
1
Fas III
Wilson Therapeutics
1.418
Medel
3.240
2.847
Median
4.014
3.738
*Redeye estimat, avser stängningskurser 2 februari 2017
Det är framför allt teknologivärdet (EV) som vi tycker är intressant att
studera när Alligator jämförs med liknande bolag.
Utfallsscenarioanalys
Närmaste åren står Alligator inför flera betydande kritiska händelser kring
huvudprojekten, vilket kommer ha en mycket stor påverkan på värdet av
projekten och bolaget. Nedan har vi skissat på två olika scenarier, ett mer
positivt scenario (Bull case) och ett mer negativt scenario (Bear case), vilka
styrs av olika utfall för dessa kritiska händelser.
Bolaganalys
12
Alligator Bioscience
I vårt optimistiska Bull Case-scenario har vi gjort följande antaganden
kring kritiska faktorer för bolaget till och med 2018:
Värdering i Bull Case 70 SEK

ADC-1013 utvecklas vidare i fas II-studie inom två indikationer som
visar på lovande resultat

Janssen förbereder fas III-studie med ADC-1013 inom minst en
cancerindikation

ATOR-1015 visar bra säkerhet och tolererbarhet

ATOR-1016 – fas I/II-studie påbörjas
Fundamentala värde i Bull Case-scenariot uppgår till 70 SEK
I vårt Bear Case-scenario har vi istället skissat på ett negativ scenario för
huvudprojekten:
Värdering i Bear Case 20 SEK

Utvecklingen av ADC-1013 avbryts, avtalet med Janssen avslutas
och projektet läggs på is

ATOR-1015 visar bra säkerhet och tolererbarhet

ATOR-1016 fördröjs och är fortsatt i preklinisk fas
Fundamentalt värde i Bear Case-scenariot uppgår till 20 SEK
Bolaganalys
13
Alligator Bioscience
Bolagsbeskrivning
Alligator var tidigt med
på tåget inom immunonkologi
Antal anställda är drygt
35 personer
Bolaget har en stark
ägarskara
Alligator Bioscience AB (Alligator) är ett bioteknikbolag med säte i Lund,
Sverige. Bolaget grundades kring en proteinoptimeringsteknik och knoppades av 2001 från bioteknikbolaget Bioinvent International AB. Verksamheten är inriktad på att ta fram antikroppsbaserade läkemedel mot cancer
och mer specifikt inriktad mot det snabbt växande fältet immunonkologi
(I/O). Alligator var relativt tidigt in i I/O-området och de första stegen togs
redan 2008. VD för Alligator sedan slutet av 2015 är Dr. Per Norlén. Även
om han är relativt ny i rollen som vd har han en historik med bolaget och
varit anställd sedan 2010, senast i rollen som medicinsk chef. Sedan han
kom till bolaget har han haft en central roll i att ställa om fokus och att
bygga upp kompetens inom I/O-området.
Under sommaren 2015 tecknade bolaget ett licensavtal med Janssen Biotech (dotterbolag till Johnson & Johnson (JNJ)) som inneburit en väsentlig
förändring för bolaget i flera avseenden. Framför allt har det finansiella
läget påtagligt förbättrats, vilket möjliggjort ökade ambitioner att bygga en
projektportfölj, men även i resurser att vara med längre i utvecklingen av
nya projekt. En viktig del i denna strävan är att bygga upp organisationen,
som utökats avsevärt under det senaste året. Efter nio månader av 2016
uppgick antal anställda till 35 (25) personer. Organisation består av specialiserad kompetens inom forskning och utveckling av proteinläkemedel, men
även av flera erfarna forskare inom I/O-området. För att kunna hantera en
växande projektportfölj närmaste åren räknar vi med att bolagets organisation kommer behöva stärkas ytterligare. Framför allt med fler personer
inom klinisk utveckling, då målet är att driva flera kliniska projekt.
Bland bolagets ägare finns flera välkända specialistinvesterare så som
Sunstone Capital AS från Danmark och Investor AB från Sverige. Bägge har
en aktiv roll i bolaget med representanter i styrelsen, vilka kan bidra med
sina respektive nätverk. Därtill har JNJ ett ägande i bolaget sedan licensavtalet 2015, men det framstår mest vara en investering.
Ambitioner att bygga vidare med nya projekt
Alligator samarbetar med
flera ledande institutioner
Centralt i bolagets forsknings- och utvecklingsverksamhet, utöver personalen, är teknologierna Alligator GOLD (antikroppsbibliotek) och FIND
(proteinoptimeringsteknologi), läs mer i Appendix 5. Den ökning av personalen som sker/skett innebär att bolaget idag är kapabelt till att driva flera
forsknings- och prekliniska projekt parallellt. En annan viktig del i forskningen är de samarbeten med akademiska grupper som etablerats runt om i
världen med exempelvis Stanford University (USA), Navarra University
(Italien), Uppsala Universitet (Sverige) och University of Manchester
(Storbritannien).
När bolaget tar beslut om att investera i nya projekt så styrs det först av en
utvärdering av det medicinska behovet, möjligheten att patentera och
Bolaganalys
14
Alligator Bioscience
Har resurser att vara med
i hantering av kliniska
studier
marknadspotentialen. En viktig ledstjärna, givet den höga konkurrens som
råder inom I/O-området, är att identifiera väldifferentierade projekt. Uppskattningsvis är tiden från projektidé till dess att kliniska studier inleds på
fyra till fem år. En stor del av forskningsfasen kring nya projekt kan idag
hanteras internt och för annat finns etablerade kontakter med kontraktsforskningsorganisationer (CRO). Den kliniska kompetensen internt har
även förstärkts senaste året, så bolaget kan idag hantera studier i de tidigare
faserna av den kliniska utvecklingen.
Vill licensiera ut projekt efter fas II
Den bästa möjligheten för att attrahera intresse från läkemedelsbolag kring
projekten anser Alligator är att visa klinisk effektdata som stödjer konceptet
(proof-of-concept(POC)). Att driva projekt på egen hand genom fas II innebär en möjlighet till en bra värdeutveckling innan de licensieras till partners, men det innebär även ett relativt högt risktagande för bolaget innan
den kan delas med en partner. För att balansera risknivån mot den höga
risken i det enskilda projektet, anser vi, det därför finns en tydlig logik att
bygga en portfölj av projekt.
Strategin att licensiera efter fas II är dock uppenbart inte helt skriven i sten,
vilket inte minst exemplifieras av avtalet 2015. Finns det ett intresse av
projekten i marknaden och det går att få till bra avtal tidigare så finns
givetvis en flexibilitet.
Bolaganalys
15
Alligator Bioscience
Cancerområdet – snabbväxande
Cancerområdet är det enskilt största terapiområdet med en förväntad
försäljning i år på 82 miljarder dollar enligt EvaluatePharma, vilket motsvarar drygt 11 procent av den totala läkemedelsförsäljningen. Trots dess
storlek förväntas cancerområdet visa en kraftig tillväxt närmaste åren, där
försäljningen förväntas mer än fördubblas till 2022 och nå 190 miljarder
dollar (årlig tillväxt på 12,5 procent). Den högre tillväxten än läkedelsmarknaden i sin helhet innebär att cancerområdets andel av den totala försäljningen ökar och beräknas stå för en sjättedel av all läkemedelsförsäljning.
Cancer är det i särklass
största terapiområdet
inom läkemedelsbranschen
Försäljning av cancerläkemedel 2016-2022
200
180
160
Miljarder dollar
140
120
100
80
60
40
20
0
2015
2016
2017
2018
2019
2020
2021
2022
Källa: Evaluate Pharma 2016, Redeye
Främsta drivare av tillväxten är nya målinriktade och immunonkologiska
behandlingar. Här har vi redan sett flera produkter lanseras senaste åren,
så kallade checkpointhämmare, vilka snabbt är på väg att etableras som
standardbehandling inom ett flertal cancerindikationer. Det handlar om
produkterna: Opdivo från Bristol-Myers Squibb (BMS), Yervoy från BMS,
Keytruda från Merck och Tecentriq från Roche, vilka på rullande tolvmånadersbasis per den sista september 2016 omsatte 5,2 miljarder dollar (+148
procent y/y).
Immunonkologiområdet
är en betydande drivare
av tillväxten
Försäljning lanserade checkpointhämmare
1800
1600
1400
MUSD
1200
1000
800
600
400
200
0
1Q132Q133Q134Q131Q142Q143Q144Q141Q152Q153Q154Q151Q162Q163Q16
Snabb försäljningstillväxt
för checkpointhämmare
Yervoy (BMS)
Keytruda (Merck)
Källa: Bolagssidor & Redeye
Bolaganalys
16
Opdivo (BMS)
Tecentriq
Alligator Bioscience
Checkpointhämmare har visat mycket goda och varaktiga resultat i tidigare svårbehandlade patienter inom ett antal olika cancerindikationer.
De goda resultaten har skapat acceptans av hög prissättning på dessa
läkemedel (över 100.000 dollar per år). Den förväntat höga tillväxten
inom cancerområdet, stora förväntningar på denna typ av produkter
och nya möjligheter att behandla cancer med immunterapier har lockat
till sig ett stort intresse från läkemedelsindustrin, vilket avspeglas i en
hög och snabbt tilltagande aktivitet av aktiva projekt.
Den stora potentialen har
lockat många in i området
Antal aktiva projekt immunonkologi
Källa: Pharmaprojects, 2016 (*Avräkning skedde i mars)
Det går till viss del att påstå att ett antal av de större läkemedelsbolagen
inte varit snabba nog in i I/O-området. För mindre bioteknikbolag har det
varit jackpot, då det skapat en hög partnering aktivitet och möjlighet att få
till omfattande avtal. Mellan åren 2011 och 2015 tecknades åtminstone 200
avtal inom I/O-området enligt Globaldata. Avtalen har avlöst varandra och
prislappen drivits allt högre av framför allt de bolag som varit sena in i
fältet. Den genomsnittliga transaktionsstorleken har under 2013-2015 ökat
med dryga 78 procent samtidigt som antalet avtal ökat kraftigt, enligt
Globaldata, 2016.
Total transaktionsstorlek (MUSD)
Antalet avtal har visat på
snabb ökningstakt
90
18000
80
16000
70
14000
60
12000
Transaktion USD
Antal
Antal transaktioner
50
40
30
10000
8000
6000
20
4000
10
2000
0
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
0
2015
2008
Källa: Globaldata, 2016
Bolaganalys
17
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
Alligator Bioscience
Immunonkologiområdet
väntas växa till 34 miljarder dollar 2024
Det stora antalet projekt som är under utveckling väntas leda till nya framsteg i vården av cancerpatienter. Detta tillsammans med acceptans av hög
prissättning ligger bakom förväntningar om tillväxt inom I/O-området.
Försäljningstillväxten av I/O-läkemedel förväntas vara extra stark och området väntas, fram till 2024, öka till 34 miljarder dollar enligt Globaldata,
2016.
Totala marknaden immunonkologi 2019 till 2024
Källa: Globaldata, 2016
Cancerområdet – stort medicinskt behov…
Hög dödlighet vid cancer
Varje år diagnostiseras 14 miljoner människor med cancer och siffran väntas öka till 22 miljoner nya fall de närmaste två decennierna i och med att vi
lever allt längre (World Cancer Report 2014, WHO). År 2012 tog cancer
över 8 miljoner liv och fortsätter att stiga (American Cancer Society 2012).
Estimerade nya incidenser och dödsfall USA (2015)
Källa: American Cancer Society, 2015
Stora behov återstår vid
metastaserad cancer
Som vi nämnde ovan är cancer alltjämt ett tillstånd förknippat med hög
dödlighet inom många av dess indikationer. De främsta utmaningarna är
att behandla patienter med avancerade tumörer, där cancern spritt sig
(metastaser). Dessutom är det vanligt att patienter utvecklar behandlingsresistens. Det är i dessa skeden som dödligheten är som högst och orsakar
Bolaganalys
18
Alligator Bioscience
mer än 90 procent av alla cancerrelaterade dödsfall (Cancerfondrapporten,
2016). Femårsöverlevnad (definitionen av bot) vid metastaserad tumör är
fortsatt låg i ett antal olika indikationer, se nedan.
Femårsöverlevnad (%) metastaserad sjukdom
30%
25%
20%
15%
10%
5%
Dåliga utsikter inom ett
antal cancerindikationer
0%
Källa: National Cancer Institute, SEER databas 2006-2012
Kombinationer för att förbättra effekten
Sedan godkännandet av Provenge (Valeant Pharamceuticals) år 2010 har
området för immunoterapi upplevt en stor omställning. I/O har fått ett helt
nytt fokus inom läkemedelsindustrin och blivit ett specialområde inom
onkologi. Vi noterar att nästan alla av de stora läkemedelsbolagen i dag har
byggt upp omfattande portföljer av projekt för att få en plats inom detta
snabbväxande fält. De som ligger i framkant är Bristol-Myers Squibb och
Merck, men tätt följda av bolag som Astrazeneca, Johnson & Johnson,
Novartis, Pfizer och Roche, för att nämna några.
De flesta stora läkemedelsbolag är nu aktiva
inom området
Tidsaxel lansering av läkemedel inom immunonkologi
Generation I
Generation II
Yervoy (BMS)
Generation III
T-VEC (Amgen)
ADC -1013
Keytruda (Merck)
2010
2011
2012
2013
2014
Tecentrig
(Roche/Gennentech)
2015
2016
2017
2018
2019
Durvalumab (Astra)
Provenge (Denderon
uppköpt av Valeant)
Blincyto
(Amgen)
ATOR-1015
C AR-T (Novartis)
Opdivo (BMS)
Källa: Redeye Research & A. Hoos et al Nature Reviews. Vol. 15 number 4 april 2015
Som vi nämnde ovan har checkpointhämmare visat fantastiska varaktiga
behandlingsresultat i vissa tidigare svårbehandlade tumörformer, så som i
Bolaganalys
19
Alligator Bioscience
exemplet nedan där Opdivo jämförs med cellgiftet docetaxel i patienter med
spridd NSCLC som inte längre svarar på första behandlingsalternativet.
Överlevnadsdata 2L-patienter med NSCLC
~70 procent
av patienterna uppnår
inte varaktig
respons
Huvuddelen av patienterna svarar inte varaktigt
på behandlingen
Källa: Brahmer, J. et al, NEJM 2015
Lika imponerande som den ökade andelen patienter som lever längre med
Opdivo, är det även tydligt att en majoritet av patienterna inte botas av denna behandling. För att verkligen uppnå paradigmskifte inom fler cancerindikationer och ytterligare förbättra behandlingsresultaten riktas fokus på att
utveckla effektiva kombinationer från dessa med etablerade men även nya
måltavlor (projekt under utveckling). Speciellt intressant är möjligheten att
kombinera två immunterapier, där det redan finns data från studier inom
exempelvis melanom som visar att effekterna kan förstärkas ytterligare.
Klinisk data Opdivo + Yervoy (CheckMate-067)
Läkemedel
n
Indikation
ORR
CR
PFS
Opdivo + Yervoy
314
Melanom
57,6%
11,5%
11,5 mån
Opdivo (mono)
316
Melanom
43,7%
8,9%
6,9 mån
Yervoy (mono)
315
Melanom
19,0%
2,2%
2,9 mån
ORR = Objektiv svarsfrekvens
CR = Komplett respons
PFS = Progressionsfri överlevnad
Källa: BMS
Bolaganalys
20
Alligator Bioscience
Överlevnad
Överlevnad
Målbild långtidsöverlevnad cancerpatienter (endast illustrativt)
IO-kombinationsterapi
IO-terapi
IO-terapi
Obehandlad
Målinriktade terapier
Tid
Målinriktade cancerterapier
Tid
Kontrollbehandling
CPI
Kombinationsterapi
Källa: Redeye Research & Salvati, M. 3rd Intl Symp in Lung Ca, 2014; Ribas A, WCM, 2013; Ribas A, et
al., Clin Cancer Res 2012, Drake CG, Ann Oncol 2012
Kombination med andra
cancerläkemedel är där
den stora potentialen
finns i Alligators projekt
Här ser vi den stora potentialen för Alligators projekt, att vara en del i framtida immunterapeutiska kombinationer. Det är även mot detta som etablerade aktörer riktar stort fokus i jakten efter nya lovande projekt att köpa in
och komplettera deras utvecklingsportföljer. En stor utmaningen vid kombination av två immunterapier är att inte överstimulera immunsystemet, så
att inte även frisk vävnad angrips. För att reducera dessa risker fokuserar
Alligator utvecklingen på att aktivering ska ske i tumörmiljön.
Bolaganalys
21
Alligator Bioscience
Projektportfölj
Alligator satsar på att utveckla immunaktiverande mono- och bispecifika
antikroppsbaserade läkemedel, där alla har det gemensamma att de är
inriktade på tumör nekrotisk faktor receptor (TNFR) superfamiljen (SF).
Det är receptorer som finns på immunceller, varför potentialen i flera av
projekten är bred och inte begränsas till viss indikation eller tumörtyp.
Bolaget driver officiellt fem projekt, men de två längst framskridna är mest
resursintensiva. Den kapitalinjektion bolaget fått senaste året innebär dock,
anser vi, att det på ett trovärdigt sett finns möjlighet att driva alla dessa
projekt framåt.
Fem aktiva projekt
Utvecklingsportfölj - Alligator Bioscience
Projekt
Mål
Partner
ADC -1013
C D40
Johnson & Johnson
ATOR-1015
OX40/C TLA-4
Eget
ATOR-1016
TNFR-SF + TAA
Eget
Forskningsproj. TNFR-SF
Forskningsfas Preklinik
Fas I
Fas II
Fas III Reg. Marknad
Eget
Forskningsproj. TNFR-SF + ND* Eget
Källa: Alligator Bioscience, * icke tillkännagivet
TAA = tumör-associerat antigen
Projektportföljen har ännu en tyngd mot projekt i tidig utveckling. Vi bedömer att ATOR-1015 avancerar till klinisk fas inom ett till två år och vi
uppskattar att ATOR-1016 ligger omkring ett år efter i utvecklingen.
Vi räknar med att ATOR1016 når preklinisk fas i
år
ATOR-1016 utgår likt ATOR-1015 från bolagets bispecifika format. Vad för
målstrukturer som ATOR-1016 riktar sig mot är ännu inte tillkännagivet,
men vi förväntar oss mer information under 2017, om utvecklingen kan
fortskrida enligt plan. Konceptuellt vet vi dock att det handlar om en
bispecifik agonistisk antikropp som dels binder till tumör-associerat
antigen och dels till immunceller. Den ska kunna ges systemiskt, men när
den binder till immunceller sker aktiveringen inne i tumörer. Därmed ska
tumörspecifik immunaktivering kunna ske med begränsad risk för
biverkningar relaterat till immunaktiveringen.
Bolaganalys
22
Alligator Bioscience
ADC-1013
Stimulering av CD40 på
APC ska leda till ökat
antal T-celler i tumörer
Bolagets längst framskridna projekt är ADC-1013 (även JNJ-64457107),
som är en immunaktiverande (agonist) monoklonal antikropp (IgG1) riktad
mot målstrukturen CD40 (anti-CD40). CD40 är en målstruktur med stor
potential inom immunterapiområdet och uttrycks exempelvis på antigenpresenterande celler (APC), så som dendritceller, vilka har en central roll i
patientens förmåga att stimulera ett effektivt försvar mot cancer. Vid stimulering av CD40 på dendritceller inleds en process som leder till en kraftig
ökning av tumörspecifika T-celler instruerade att angripa tumören. Utöver
uttryck på APC så finns CD40 även uttryckt på vissa tumörceller och när
ADC-1013 binder till målproteinet på tumörceller utövar den sin andra
mekanism, en egen celldödande effekt via apoptos och antikroppsförmedlad
cellulär toxicitet (ADCC).
ADC-1013 - verkningsmekanismer
Källa: Alligator Bioscience
ADC-1013 är optimerad
med bolagets FINDteknologi
ADC-1013 är optimerad med FIND-teknologin för att stanna längre i tumören, för att binda i tumörmiljön och har ökad affinitet (bindningsstyrka)
till målproteinet. Detta för att ge en stark aktivering av tumörspecifika Tceller, men även för att reducera riskerna för biverkningar.
Prekliniska djurstudier har visat mycket lovande resultat för ADC-1013, där
lokal behandling stimulerar ett robust tumörspecifikt T-cellsvar som tillintetgör tumören samt dottertumörer (systemisk verkan). Därtill har det
vistas i prekliniska studier att behandlingen etablerat ett långvarigt tumörspecifikt minne i T-cellerna som blir en vaccinering mot tumörformen.
Biverkningar har tidigare
varit ett hinder för CD40
agonister
CD40 är en målstruktur som det funnits betydande förhoppningar kring
senaste decenniet och ett antal projekt agonistiska antikroppar har redan
varit i klinisk utveckling. En utmaning för anti-CD40 antikroppsbehandBolaganalys
23
Alligator Bioscience
lingar i kliniska studier har varit biverkningar när dessa substanser ges
systemiskt. Detta gäller framför allt det mest framträdande projekt som
varit i klinik och även den kraftfullaste agonisten RG7876 som Roche
driver, där cytokinfrisättningssyndrom varit en dosbegränsande biverkan.
Cytokinfrisättningssyndrom biverkningar visar sig en till två timmar efter
behandling. De vanligaste symptomen är allmänpåverkan, feber/frossa,
hudutslag, blodtrycksfall och dyspné. I allvarligare fall kan det vara
livshotande.
ADC-1013 lika potent som
främsta konkurrenten
från Roche
Bolaget uppger att interna försök (ej publicerade) visat att ADc-1013 är
minst lika potent i att aktivera dendritceller i tumörmiljö som Roches
RG7876 (analog framtagen av Alligator), men har visat en betydligt bättre
biverkningsprofil. För att minimera riskerna för systemiska biverkningar
har därför utvecklingen av ADC-1013 först inriktats på lokal intratumoral
(direkt i tumören) administrering. Begränsningar vid intratumoral administration är dock att det krävs en viss tumörstorlek för att injicera läkemedlet, men även att tumören ska vara nåbar från utsidan av patienten. Injiceringen i tumörer kan även vara komplext, då det ofta sker med vägledning
från ultraljudssystem med vilket det kan vara svårt att skilja på nekrotiskvävnad i tumören.
Utifrån utmaningarna/begränsningar med intratumoral behandling är det
intressant att även kunna ge ADC-1013 systemiskt och i maj i fjol fick bolaget klartecken från myndigheter att utöka pågående studie till att även
inkludera intravenös administrering. Detta har hela tiden funnits med i
utvecklingsplanen för ADC-1013 och beskedet aktiverade en milstolpebetalning på 5 miljoner dollar.
Janssen en bra partner som satsar inom onkologi
Avtalet med Janssen potentiellt värt 700 miljoner
dollar plus royalty
Som ovan nämnts tecknades under 2015 ett samarbetsavtal med Janssen
Biotech, som ger Janssen exklusiva globala rättigheter till ADC-1013. Villkoren i avtalet är inte fullt tillkännagivna. Det vi vet är att Alligator sammanlagt kan få ersättningar på upp till 700 miljoner dollar i utvecklingsmässiga och försäljningsrelaterade milstolpeersättningar, varav 40 miljoner
dollar redan betalats ut i ersättningar. Vi uppskattar att fördelningen
mellan utvecklingsrelaterade och försäljningsrelaterade milstolpeersättningar är relativt jämt fördelat. I samband med affären köpte Janssen även
aktier i Alligator till ett värde av 83 miljoner kronor (äger 7,4 procent av
aktierna). Utöver detta har Alligator även rätt till en stegrande royalty från
framtida nettoförsäljning om ADC-1013 når marknaden (vi uppskattar den
går från åtta till tolv procent).
Enligt avtalet ansvarar och finansierar Alligator den första fas I-doseskaleringsstudien som pågår. Efterföljande studier kommer skötas och finansieras av Janssen. Alligator står dock inte helt utanför när Janssen tar över,
Bolaganalys
24
Alligator Bioscience
utan har med representant i styrkommittén av projektet och får även access
till kliniska data som genereras i projektet.
Det är ett bra och omfattande avtal Alligator fått till med Janssen, speciellt
med tanke på att när avtalet tecknades. Även om en fas I-studie var påbörjad, fanns ännu ingen betydelsefull klinisk data tillgänglig, utan avtalet
tecknades snarare utifrån den lovande prekliniska dokumentationen av
projektet.
Vi betraktar Janssen som
en bra partner, där ADC1013 kan få bra fokus
På pappret kan Janssen framstå som en lite udda fågel, då de varit sena in i
I/O-fältet. Bolaget saknar exempelvis egna PD-1-hämmare i sin kliniska
portfölj. Vi upplever dock att I/O-området har fått ökat fokus hos Janssen
och det satsas ordentligt, där ADC-1013 är en betydelsefull komponent. Att
de saknar egen PD-1-hämmare är inget stort problem i våra ögon, då
Janssen visat sig vara öppna för att samarbeta med andra aktörer som har
PD-1-hämmare, men de har även en egen PD-1-hämmare under utveckling i
preklinisk fas. Janssen gör även en satsning på den mindre studerade
checkpointhämmar-måltavlan VISTA, där projektet avancerade till fas I i
början av 2016. Totalt har Janssen 15 aktiva projekt inom I/O-området,
inkluderat ADC-1013.
Inom onkologiområdet är Janssen idag sexa, försäljningsmässigt. Vi kan
konstatera att Janssen senaste åren varit framgångsrika i sina satsningar
inom området och positionen förväntas därför förbättras de närmaste åren
till en fjärdeplats efter Roche, Celgene och BMS baserat på prognoser från
EvaluatePharma. Inte minst imponeras vi av framgångarna med Darzalex
(daratumumab), där Janssen visat på dess färdigheter. Från det att avtalet
med Genmab tecknades har projektet snabbt drivits vidare i utvecklingen
och inom loppet av tre år efter fas I/II-data fanns på borde nåddes ett
marknadsgodkännande. Lyckas man upprepa detta med ADC-1013 skulle
det innebära en möjlig lansering redan 2020.
Tre konkurrenter i klinik
Roche projekt är den
främsta utmanaren
Den stora potentialen som finns i att utveckla aktiverande antikroppar riktade mot CD40 har drivit ett intresse inom både akademin och läkemedelsindustrin. Det har gått nästan ett decennium sedan första kliniska studien
påbörjades med en antikroppsbaserad anti-CD40 agonist. För stunden är
det fyra antikroppsbaserade projekt i klinisk fas-I, där ADC-1013 är ett av
dessa. Två av de övriga tre projekten är nygamla och har funnits med under
en längre tid, men där det senaste åren uppstått nyvunnet intresse. På nästa
sida sammanfattar vi vår bild av de tre konkurrenterna.
Bolaganalys
25
Alligator Bioscience
Projektnamn
Bolag
Utvecklingsfas
RG7876/RO7009789
Roche
Fas I/Ib
RG7876 är en fullt human monoklonal antikropp (IgG2), en selektiv anti-CD40
agonist. Sedan 2013 utvecklas projektet av Roche som för tillfället genomför tre
fas I-studier, där läkemedelskandidaten ges i kombination med de egna immunterapierna Tecentriq (atezolizumab, PD-1), emactuzumab (anti-CSF-1R) och
bispecifika vanucizumab (anti-Ang2/VEGF) och studeras i patienter med solida
tumörer. Det är dock framför allt Pfizer (ägare fram till 2012) som genomfört de
flesta kliniska studierna så här långt, där utvecklingen skett under projektnamnet
CP-870,893 och deras aktivitet sträcker sig nästan tio år tillbaka.
Effekten anses främst ske via aktivering av APC, då den saknar egen cytotoxisk
effekt via ADCC. Läkemedelskandidaten är utvecklad för intravenös administration
och en högsta tolererbar dos har identifierades till 0,2 mg/kg. Cytokinfrisättningssyndrom (CRS) har varit det främsta problemet och det har varit den vanligaste förekommande dosbegränsande biverkan. RG7876 anses ha en betydligt
högre potens att binda till B-celler än dendritceller, vilket kan vara en förklaring till
dess problem med CRS redan vid relativt låga doser. De kliniska resultaten som
monoterapi har hittills inte varit övertygande.
SEA-CD40
Seattle Genetics
Fas I
SEA-CD40 är en humaniserad monoklonal antikropp (IgG1), en selektiv anti-CD40
agonist. SEA-CD40 är en vidareutveckling av programmet SGN-40 (dacetuzumab),
där framför allt sockerstrukturerna på antikroppens Fc-del modifierats för att förbättra dess egenskaper. SGN-40 har visat på att vara en svag partiell agonist av
CD40 receptorer. Utvecklingen av SEA-CD40 har inriktats på att få en stark
bindning till Fcgamma-ReceptorIIIa. Genom att förbättra bindning till FcgammaReceptorIIIa, jämfört med ursprungsmolekylen, har bolaget sett mer potent ADCC
vid CD40+ B-cellslymfom och en förbättrad aktivering av APC.
Föregångaren SGN-40 har studerats i ett antal olika tumörformer, men resultaten
har varit svaga som monoterapi. I januari 2007 tecknade Seattle Genetics
licensavtal med Genentech på totalt 800 miljoner dollar och rätten till tvåsiffrigt
stigande royalty på försäljning. I december 2009 avbröts samarbetet och Seattle
Genetics fick tillbaka rättigheterna i mitten av 2010.
APX005M
Apexigen
Fas I
APX005M är en humaniserad monoklonal antikropp (IgG1) agonist som selektivt
binder till CD40 med hög affinitet till en specifik epitop som innebär att den även
blockerar bindning mellan CD40 och CD40L. I prekliniska studier visar APX005M på
aktivering av dendritceller, B-celler och monocyter (makrofager) och främjar
antigenspecifikt T-cellssvar. Därtill har det visats i de prekliniska studierna att
APX005M har egen tumördödande effekt på tumörceller som uttrycker CD40. I
prekliniska studier där APX005M jämförts med RG7876 (CP-870,893) och SGN-40,
har den visats vara en mer potent agonist och ge tydligare antikroppsmedierad
effekt.
Apexigen är en avknoppning från det amerikanska bioteknikbolaget Epitomics, som
i sin tur ingår i koncernen Abcam.
Åtminstone två till projekt
i tidig utveckling inriktade
mot CD40
Utöver ovanstående kliniska projekt har vi identifierat två till bolag som
driver antikroppsprojekt inriktade på att ta fram nya anti-CD40 agonister;
Apoxigen och Celldex Therapeutics, men här har vi inte hittat någon data.
Rimligen pågår mer aktivitet inom fältet men som ännu inte blivit publik.
Bolaganalys
26
Alligator Bioscience
En för låg dos för Roche
projekt kan vara en
förklaring till svaga data
Som vi nämner ovan har flera av konkurrenternas projekt en förhållandevis
lång historik inom fältet och det har genomförts ett antal kliniska studier,
speciellt med Roche och Seattle Genetics projekt. Vi kan konstatera utifrån
det som är publikt att den kliniska tumörrespons-effekten ännu varit begränsad när dessa produkter getts som monoterapier. En förklaring till detta
kan vara att SGN-40 visats vara en för svag agonist och därmed inte ger en
tillräckligt stark aktivering. För Roches projekt kan det istället handla om
att det varit en allt för låg klinisk dos för att få en stark immunaktivering, då
den begränsats av CRS biverkningar. Nedan har vi kortfattat sammanställt
resultat från ett antal kliniska studier som genomförts med dessa två
molekyler.
RG7876/RO7009789 (CP-870,893)
SEA-CD40 (SGN-40 (dacetuzumab))
Fas I-doseskaleringsstudie (0,01 mg/kg till 0,3 mg/kg intravenöst) i
patienter med avancerade solida tumörer (n=29). Partiell tumörrespons
(PR) visades i fyra patienter (14 procent) med melanom, (27 procent) av
de total sju patienterna med diagnosen melanom. Högsta tolererbara
dosnivån fastställdes till 0,2 mg/kg. Vanligaste biverkning var CRS (55
procent) av grad 1 och 2 och förekom främst på de högsta doserna.
(Vonderheide et al, Journal of Clinical Oncology, 2007)
Doseskaleringsstudie (2 mg/kg till 8 mg/kg intravenöst) i patienter som
återfått eller inte längre svarar på behandling av non-Hodgkins lymfom
(NHL). (n=50). Högsta tolererbara dosen fastställdes inte. Vanligaste
biverkan var trötthet, feber och huvudvärk. I sex patienter (12 procent)
visade behandlingen respons, en patient med komplett respons (CR) och fem
visade PR. Ytterligare 13 patienter (26 procent) visade SD. Respons
noterades i alla dosnivåer och ingen tydlig dosrespons identifieras. (Advani
et al, Journal of Clinical Oncology, 2009)
Fas I-doseskaleringsstudie (0,01 mg/kg till 0,3 mg/kg infusion) i
patienter med avancerade solida tumörer (n=27). Stabil sjukdom (SD)
uppvisades i sju patienter (livmodercancer, melanom, mesoteliom och
njurcancer) med en mediantid till progression på 18 veckor. Vanligaste
biverkan var infusionsrelaterad och CRS av grad 1 och 2. (Ruter et al,
Cancer Biology & Therapy, 2010)
Doseskaleringsstudie (3 mg/kg till 8 mg/kg) i patienter med kronisk lymfatisk
lymfom (CLL) (n=12), som tidigare genomgått flera behandlingar av
sjukdomen. Inga dosbegränsade biverkningar noterades. I fem patienter
noterades SD efter första behandlingscykeln. Dosberoende effekt
identifierades inte. (Furman et al, Leukemia & Lymphoma, 2010)
Fas I-studie (0, 1 mg/kg till 0,2 mg/kg infusion) i kemoterapi naiva
patienter (n=22) med avancerad pankreascancer i kombination med
gemcitabin. Högsta tolererbara dosen var 0,2 mg/kg. Preliminär data av
effekt noterades. I studien uppvisade fyra patienter PR och 11 SD (Beatty
et al, Science, 2011)
Doseskaleringsstudie (0.5 mg/kg till 12 mg/kg intravenöst) i patienter med
avancerad multipelt myelom (MM) (n=44). Den högsta tolererbara dosen var
12 mg/kg, men det efter förbehandling med kortikosteroider för att minska
risk för CRS. Nio patienter (20 procent) uppvisade SD av behandlingen, men
även här inget tydligt dosberoende. (Hussein et al, Heamatologica, 2010)
Fas I-studie (0, 1 mg/kg till 0,2 mg/kg infusion) i patienter med
avancerade solida tumörer i kombination med carboplatin och paclitaxel
(n=32). Av trettio utvärderingsbara patienter uppvisade sex (20 procent)
PR. Tre av sex patienter med PR hade metastaserande melanom.
(Vonderheide et al, Oncoimmunology, 2013)
En fas Ib-pilotstudie (8 mg/kg eller 12 mg/kg intravenöst) i kombination med
gemcitabin och rituximab i patienter med diffust B-cellslymfom (n=33) som
återfått eller inte längre svarar på behandling. Sex av 30 utvärderingsbara
patienter uppvisade CR och åtta med PR. (Forero-Torres et al, Leukemia &
Lymphoma, 2013)
Fas Ib-studie i patienter med mesoteliom (n=15) i kombination med
Alimta (pemetrexed) och cisplatin. Högsta tolererbara dos var 0,15
mg/kg. CRS uppvisades i 80 procent av patienterna. Sex patienter visade
PR och nio SD. Medianöverlevnad var 16,5 månader och PFS 6,3 månader. Författarna uppger att tumörrespons var i linje med enbart Alimta
och cisplatin, utom i de tre patienter som uppvisade överlevnad på över
30 månader (Nowak et al, Annals of Oncology, 2015)
Fas II-studie (8mg/kg intravenöst) i patienter som återfått diffus storcellig
B-cellslymfom (n=46). Medianpatienten i studien hade genomgått tre tidigare systemiska behandlingar. Två patienter uppvisade CR, två patienter PR
och 13 patienter SD. (Vos et al, Journal of Hematology & Oncology, 2014)
Doseskaleringsstudie i kombination med tremelimumab (CTLA-4) i
patienter (n=24) med metastaserande melanom. CRS noterades i 79
procent av patienterna. Högsta tolererbara dos var 0,2 mg/kg. Vanligaste
biverkning var CRS av grad 1 eller 2, vilket uppvisades i 19 patienter.
Två patienter uppvisade komplett respons (9 procent) och fyra patienter
partiell respons (18 procent). (Bajor et al, AACR 106th Annual Meeting,
2015)
Fas IIb-studie (SGN-40 eller placebo) i kombination med rituximab,
ifosfamide, carboplatin och etoposide efter att patienter med diffust Bcellslymfom inte längre svarar på behandling med rituximab,
cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine och prednisolone (n=151). Inga
noterbara skillnader i effekt visades mellan de två armarna, varför studien
stoppades i förtid. (Fayad et al, Leukemia & Lymphoma, 2015)
För Apexigens projekt saknas ännu klinisk historik. Prekliniska data för
projektet har dock sett lovande ut, där APX005M i lymfommusmodeller
visat på dosberoende, kraftig och varaktig antitumöreffekt.
Bolaganalys
27
Alligator Bioscience
Dosberoende tumörhämmande effekt i Ramos Modell human B-cells-lymfom (SCID möss)
Källa: Björck et al, SITC 2015
Från en patentansökan kan även notera att APX005M visat på tydligare
antitumöreffekt (samma modell som ovan) jämfört med en analog av
Seattle Genetics projekt SGN-40.
Prekliniska data ger starkt stöd
ADC-1013 uppvisar
dosberoende antitumöreffekt i djurmodeller
Som vi nämnt tidigare har ADC-1013 visat mycket lovande resultat i djurmodeller. Studier i immunkompetenta (normalt fungerande immunsystem)
transgena möss visade att ADC-1013 på ett dosberoende sätt uppvisade potent antitumöreffekt, som framkallas av immunaktivering och egen anticancereffekt via ADCC och apoptos.
I en annan musmodell (MB49 urinblåscancer) sattes två tumörer in i möss,
en på vardera sidan, men ADC-1013 injicerades enbart bredvid den ena
tumören. Behandlingen ledde fram till total tumörregression. Det intressanta var att även den obehandlade tumören försvann, vilket ger stödjer att
lokal behandling med ADC-1013 ger en systemisk antitumöreffekt.
Lokalbehandling botar tumörer (urinblåscancermodell)
Källa: Alligator Bioscience
För att utvärdera huruvida behandlingen lett till ett immunologiskt minne
(vaccinering mot tumören) återinsattes urinblåstumörer i möss som blivit
botade av behandlingen. De möss där T-celler var kvar intakta försvann
återinsatt tumör, medan i möss där T-celler rensats bort skedde tumörtillBolaganalys
28
Alligator Bioscience
växt. I botade möss där senare lungcancertumör (LLC-1) sattes in i djuren
uppvisades tumörtillväxt, vilket visar på tumörspecifik aktivering av
immunförsvaret vid behandling med ADC-1013.
Återinsatt urinblåstumör och lungcancertumör
ADC-1013 har visats leda
till immunologiskt minne i
möss
Källa: Alligator Bioscience
ADC-1013 har visat på lovande anticancereffekt i flera tumörformer i prekliniska studier. Bilden nedan visar resultat från försök på transgena BalbCmöss där tumörceller från A20 lymfomcellinje injicerats subkutant dag noll.
I studien fick mössen 30µg ADC-1013 eller kontroll som saknar specificitet
till CD40 administrerat vid tumören dag 10, 13 och 16. Mössen har inte ett
CD40-uttryck på tumören, varför tumörregressionen helt kan kopplas till
att det skett immunaktivering.
Försök på möss - lymfommodell
Visat på lovande resultat i
lymfommodell
Källa: Alligator Bioscience
Starka resultat har även visats i en melanommusmodell (B16.F10 cell linje).
Två tumörer sattes in i human CD40-transgenamöss, en på vardera sidan.
Mössen behandlades i högra tumören intratumöralt med 100µg ADC-1013
eller den icke CD40-specifika kontrollsubstansen dag 3, 6 och 9. Det noterades en tydlig regression i bägge tumörerna.
Bolaganalys
29
Alligator Bioscience
Att kunna kombinera ADC-1013 med andra immunterapier kommer vara
viktigt i den fortsatta utvecklingen. I prekliniska modeller har synergistisk
effekt visats med andra TNFR agonister, så som OX40 och 4-1BB. Därtill
och än viktigare, anser vi, är resultat som visar att ADC-1013 ger förstärkt
antitumöreffekt vid kombinationsbehandling med PD-1-hämmare.
Första fasen pågår…
Janssen har tagit över
ansvaret sedan i fjol
Sedan april 2015 pågår fas I-studie i patienter med solida tumörer och i
oktober 2016 inleddes en andra fas I-studie med fokus på samma typ av
patienter, där även patienter i USA inkluderas. I den första studien har
patienter fått ADC-1013 intratumoralt, och ett antal även intravenöst. I och
med start av den andra fas I-studien i fjol avslutades rekrytering av ytterligare patienter som får ADC-1013 intravenöst. Utvärdering av intravenös
behandling sker istället fortsättningsvis enbart i den andra fas I-studien
som hanteras och finansieras helt av Janssen.
Primärt mål i den första studien är att identifiera en säker och tolererbar
dosnivå som sedan kan användas i den fortsatta kliniska utvecklingen.
Eftersom studien genomförs på patienter är det möjligt att redan i denna
inledande kliniska fas få signaler på tumörrespons, vilket är en sekundär
målvariabel. Andra sekundära mål i studien är att studera hur läkemedlet
omsätts i kroppen och huruvida ADC-1013 ger upphov till att det bildas
neutraliserande antikroppar.
Data från studien
möjligen senare i år
Omkring 40 patienter ska rekryteras till den pågående fas I-studien och
rekrytering sker på fem kliniker i Danmark, England och Sverige. Behandling sker varannan vecka under en period av 8 veckor. Vi räknar med att
studien i sin helhet kommer att pågå i drygt 2 år (från start). I detta har vi
även inkluderat en utökad avslutande fas där ytterligare 10-15 patienter
behandlas till den högsta tolererbara dosnivån för att bättre kunna utvärdera effekt i patienter. Studien har en öppen design, vilket gör det möjligt att
löpande följa utvecklingen för patienterna. Vi förväntar oss dock inte att
data löpande uppdateras till marknaden, då det är Janssen som nu styr
kommunikationen kring projektet. Vi uppfattar, utifrån liknande projekt,
att Janssen har en relativt återhållsam policy i att kommunicera kring sina
utvecklingsprojekt.
…och nästa steg sker i regi av Janssen
Janssen har givetvis ambitioner utanför den europeiska marknaden och
som alltid är den amerikanska marknaden särskilt intressant när det kommer till att etablera nya läkemedel på marknaden. En större fas I-studie
inleddes i oktober 2016, där patienter inkluderas från center i Australien,
Europa och USA. Studien ska inkludera 114 patienter med avancerade solida tumörer, där ADC-1013 ges intravenöst. Målet är att fastställa en rekommenderad dos för att gå vidare i fas II-studier. Studien delas in i två delar,
där den första är en doseskaleringsfas som börjar vid 75 mikrogram/kg och
Bolaganalys
30
Alligator Bioscience
ADC-1013 ges var 14 dag. I den andra delen används rekommenderad dos i
patienter med icke-småcelliglungcancer (NSCLC), pankreascancer eller
kutant melanom enligt clinicaltrial.gov. Final data från studien väntas i
början av 2019.
Klinisk aktivitet hos konkurrenter
Det råder relativt hög aktivitet hos de tre konkurrerande programmen i
klinisk fas. Roche är mest aktivt och testar sin läkemedelskandidat framför
allt i olika kombinationer.
RG7876
Tre studier med RG7876 i
Roches regi
Viktiga data från Roche
väntas i år
Roche genomför för närvarande tre olika kombinationsstudier med RG7876
och utöver det pågår en forskarledd fas I-studie (Abramson Cancer Center
of the University of Pennsylvania). I den senare studien ges RG7876 kombinerat med cellgifterna gemcitabin och paklitaxel som neo-adjuvant (förbehandling till kirurgi) till nydiagnostiserade patienter (n=10) med pankreascancer. Studien inleddes, enligt clinicaltrials.gov, i oktober 2015 och beräknas pågå till oktober 2018.
De mest intressanta studierna är de som Roche genomför. I december 2014
påbörjades en öppen fas Ib-studie, där RG7876 kombineras med Tecentriq
(atezolizumab) i patienter med lokal avancerad eller metastaserade solida
tumörer. Totalt ska 110 patienter (enligt Roche presentation 21 juli 2016)
inkluderas i studien och huvudmålet är att studera säkerhet och hur läkemedlen tas upp och bryts ned i kroppen, men även effekt kommer utvärderas. I studien sker administrering av RG7876 både intravenöst och subkutant, där det senare kan vara en väg framåt för att reducera immunrelaterade biverkningar som CRS. Därtill prövas det att ge läkemedelskombinationen vid olika lång tids mellanrum. Data från ovanstående studie blir
minst lika intressant att följa för övriga aktörer med CD40 agonister under
utveckling, då det är första gången ant-CD40 kombineras med PD-1/PD-L1hämmare. Tecentriq är en av Roche hörnstenar i satsningen inom I/Oområdet. Studien förväntas pågå i cirka två år och första data bedöms
rapporteras under 2017, enligt Roche.
Den andra öppna fas Ib-kombinationsstudien som Roche genomför med
RG7876 är med den bispecifika antikroppen vanucizumab (ANG2; VEGF) i
patienter med metastaserande solida tumörer (ej prostata och icke-småcelliglungcancer). Vanucizumab är en antikropp som hämmar blodkärlstillväxt och blodtillflöde till tumören. Upptill 170 patienter ska inkluderas i
studien med huvudmål att studera säkerhet och hur dessa tas upp i kroppen
och bryts ned, men även effekt. Studien initierades i januari 2016 och ska
pågå i cirka två år, men första data väntas under 2017. I studien ges RG7876
enbart subkutant till patienter. Hittills har Roche haft stort fokus på kolonrektalcancer i utvecklingen av vanucizumab och det kan säkert vara ett
fortsatt fokus om resultaten blir positiva.
Bolaganalys
31
Alligator Bioscience
Ytterligare en fas I-doseskaleringsstudie påbörjades i maj 2016, där RG7876
kombineras med emactuzumab (anti-CSF1R) i patienter med avancerad
solida tumörer. Emactuzumab har visat på att eliminera T-cells suppressiva
makrofager. Prekliniska studier som Roche utfört har visat lovande resultat
när dessa två antikroppsbehandlingar kombineras, men inte lika tydlig
positiv effekt vid kombination med PD-1-hämmare.
Prekliniska resultat RG7876 och emactuzumab
Lovande prekliniska
resultat i kombination
med emactuzumab för
Roche projekt
Källa: Roche presentation ASCO, 2016
Målet är att inkludera 120 patienter i studien (enligt Roche presentation 21
juli 2016). Primärt mål är säkerhet, hur dessa läkemedel tas upp i kroppen
och bryts ned, men även effekt utvärderas. Studien väntas pågå i cirka två
år, men Roche indikerar första data från studien under 2017.
SEA-CD40
Fas I-studie pågår sedan februari 2015, där målet är att fastställa en högsta
tolererbar dos och studera säkerhetsprofilen för SEA-CD40. Det är en öppen fas I-studie som är uppdelad i två grupper, där den ena inkluderar patienter med solida tumörer och den andra patienter med lymfom. Dessa har
fallerat på minst en behandling tidigare. SEA-CD40 administreras intravenöst var tredje vecka. Studien kommer att utökas med upp till 90 patienter när högsta tolererbara dos identifierats och inkludera patienter från
tre olika tumörindikationer som kommer få återkommande behandling till
den dosen. Totalt anges att 186 patienter ska rekryteras och studien beräknas pågå i omkring tre år.
APX005M
En doseskalerande öppen fas I-studie påbörjades i mitten av 2015 och det
är patienter (n=32) med solida tumörer som rekryteras. Administrering av
APX005M sker intravenöst var tredje vecka i upp till åtta dosnivåer och
beräknas pågå i omkring två år. Säkerhet och högsta tolererbara dos står i
fokus, men även respons och överlevnad kommer att utvärderas.
Bolaganalys
32
Alligator Bioscience
En till fas I/II-studie är i uppstartsskede (oktober 2016) och sker i samarbete med M.D. Anderson Cancer Center, där 0,1 mg APX005M ska ges intratumoralt tillsammans med Keytruda (pembrolizumab). Studien ska inkludera upp till 41 patienter med metastaserande melanom och beräknas pågå i
upp till tre år.
ADC-1013 - kan vara på marknaden inom fyra år
Fas II-studie väntas påbörjas under slutet av
2017
För att påbörja nästa utvecklingsfas, fas II-studier, förväntar vi oss inte att
Janssen inväntar ett slutförande av den pågående fas I-studien. Vi räknar
med att tid till marknad är centralt för Janssen i utvecklingen av ADC-1013
och när väl en säker och tolererbar dos identifierats bedömer vi att fas IIstudier startas. Att nå marknaden snabbt innebär även att det ställs krav på
viss finurlighet från Janssens sida i val av indikationer att gå vidare med.
Det gäller att hitta nischer där konkurrensen är lagom omfattande och där
det relativt snabbt är möjligt att konstatera effekt, vilket vanligen involverar
överlevnad. Mest naturligt kan framstå att studera effekt i de svårast sjuka
patienterna, där förväntad överlevnad är kort och för vilka det saknas effektiva läkemedel. Det finns dock en utmaning att visa effekt med immunterapier i denna typ av mycket svårt sjuka patienter som ofta har ett
försvagat immunförsvar.
Vi har väldigt lite att gå på när vi försöker mejsla ut den fortsatta kliniska
utvecklingen för ADC-1013. Vår bästa gissning, utifrån dagens information,
är att fas II-studier inleds under andra halvåret nästa år. Efter cirka ett och
ett halvt år tror vi fas II-studier kan börja generera resultat som kan ge underlag för att ta nästa steg vidare till registreringsgrundande fas III-studier.
Vi förväntar oss även att fas III-studier tar omkring ett och ett halvt år att
genomföra och det skulle vid positivt utfall kunna innebära att ADC-1013
går in i regulatorisk fas under 2020 som i sin tur innebär möjlighet att vara
på marknaden under mitten av 2021.
Det är möjligt att allt går än snabbare, då det speciellt inom cancer ibland
finns möjlighet att registrera redan efter fas II-studier vid resultat som
anses vara genombrott. Detta är inget vi kan räkna med utan får bli en
positiv överraskning.
Bolaganalys
33
Alligator Bioscience
ATOR-1015
Kliniska studier räknar vi
med startar nästa år
ATOR-1015 har utvecklats
i samarbete med Stanford
Cancer Institute
ATOR-1015 är en bispecifik antikropp riktad mot två immunonkologiska
måltavlor CTLA-4 och OX40 (CD134). Produktkandidaten är i preklinisk
fas och vi förväntar oss att kliniska studier påbörjas under 2018. Projektet
är egenutvecklat från bolagets två teknikplattformar. Som vi nämnt tidigare
är CTLA-4 en kliniskt validerad målstruktur och den har en hämmande effekt på immunceller, och när den blockeras förbättras T-cellsaktivitet mot
tumörer. OX40 uttrycks på T-celler och agonistiska antikroppar riktade mot
måltavlan stimulerar immunceller att angripa tumörceller. Kring OX40
saknas ännu robust kliniskt validerande data, då konkurrerande projekt
ännu är i tidig klinisk utveckling.
Idén till ATOR-1015, om att föra de två måltavlorna tillsammans i en
bispecifik antikropp, grundar sig från forskningsresultat på bland annat
Stanford Cancer Institute, som bolaget har ett samarbete med.
Verkningsmekanism ADC-1015
Källa: Alligator Bioscience
Visat på kraftfull antitumöreffekt i prekliniska
försök
Prekliniska studier har visat på synergistisk effekt när dessa två immuncellsmåltavlor kombineras, vilket ger en mycket kraftfull antitumör respons. Försök har visat att kombination av produktkandidater riktade mot
CTLA-4 och OX40 botar möss från cancer, men även ger en systemisk
verkan, där immunceller avdödar obehandlad dottertumör. Extra intressant
är att Alligator i sin forskning kring dessa två målstrukturer sett ny biologi
skapas när de kombineras i en bispecifik antikropp. Resultat som uppnåtts i
musmodeller visar på tydligt bättre effekt för ATOR-1015 än när två monoklonala antikroppar riktas mot dessa två målstrukturer, men ATOR-1015
förväntas även ha en bättre toxikologisk profil.
Bolaganalys
34
Alligator Bioscience
ATOR-1015 bättre effekt än kombinationsbehandling
140
ADCC (fold induction)
120
100
Target
cell
MΦ
80
60
40
20
0
0,001
ADC-1015
0,01
0,1
1
Conc. log (nM)
Combination of monospecific αOX40 and αCTLA-4
10
Monospecific αOX40
100
1000
Monospecific αCTLA-4
Källa: Alligator Bioscience
En förklaring till de förbättrade egenskaperna med en bispecifik antikropp
kan vara att två cellpopulationer som involveras länkas tillsammans och då
sker kommunikation mellan dem.
De två måltavlorna är
överuttryckta i tumörer
Bägge två måltavlorna för ATOR-1015 är överuttryckta i tumörer, vilket innebär att det kan ske en relativt selektiv aktivering av T-celler i tumörmiljö
och inte på samma sätt i frisk vävnad, vilket talar för en bra biverkningsprofil. En kommersiell styrka i projektet, utöver lovande data som genererats,
är att ATOR-1015 är utvecklad från en cellinje, varför produktionskostnaderna hamnar på samma nivå som för monoklonala antikroppsbaserade
produkter. Det är en attraktiv profil, då det öppnar för konkurrenskraftig
prissättning relativt redan etablerade I/O-kombinationer, så som Opdivo
och Yervoy.
Regulatoriska T-celler i fokus
Vi ser betydande potential
vid kombination med PD1-hämmare
OX40 är en co-stimulerande receptor, medlem av TNFR-familjen och uttrycks på T-celler, så som exempelvis aktiverade CD4+ och CD8+ T-celler
och regulatoriska CD4+ T-celler. OX40 är dock inte väsentligt uttryckt på
naiva T-celler, utan framkallas först efter förbindelse med T-cellreceptorn.
Anti-OX40 antikroppsbehandling har i humana celler visats understödja
aktivering av CD8+ T-celler, men även reducera regulatoriska T-celler i
tumören. I likhet med OX40 har det visats att antikroppar som blockerar
CTLA-4 även har en effekt att reducera regulatoriska T-celler i tumörer.
Regulatoriska T-celler har ofta en immunhämmande funktion i tumörmiljön som främjar immunförsvarsundanflykt och cancer progression. Vi
upplever att det finns ett stort intresse inom läkemedelsindustrin att ta
fram terapier som kan reducera regulatoriska T-celler och kombineras med
exempelvis PD-1-hämare.
Bolaganalys
35
Alligator Bioscience
Kring måltavlan OX40 råder relativt hög aktivitet och merparten av de
större läkemedelsbolagen, som är aktiva inom I/O-fältet, har pågående
utvecklingsprojekt, men även ett antal mindre bioteknikbolag deltar med
projekt.
Urval projekt OX40
Substans
Bolag
Fas
Astrazeneca
Indikation
Solida tumörer/
B-cellslymfom
MEDI6469
MEDI6469
Forskarledd
Prostatacancer
I/II
MEDI6469
Forskarledd
Kolonrektal
I
MEDI6469
Forskarledd
Bröstcancer
I/II
MEDI6469
Forskarledd
Huvud-/nackcancer
I
MEDI6383
Astrazeneca
Solida tumörer
I
MEDI0562
Astrazeneca
Solida tumörer
I
MEDI0562
Astrazeneca
Solida tumörer
I
PD-L1 el. CTLA-4
BMS-986178
Bristol-Myers Squibb
Solida tumörer
I/II
PD-1 el. CTLA-4
PF-04518600
Pfizer
Solida tumörer
I
PD-L1 el. 4-1BB
PF-04518600
Pfizer
Solida tumörer
I
4-1BB
RG7888
Roche
Solida tumörer
I
PD-1 el. VEGF
RG7888
Roche
Solida tumörer
I
GSK3174998
Glaxosmithkline
I
HS-120
Heat Biologics
Solida tumörer
Soldia
tumörer/NSCLC
Incagn01949
Agenus Inc
Cancer
Preklin
Delta-24-RGDOX
DNAtrix Inc
Solida tumörer
Preklin
OX40-program
Bioinvent
Cancer
Preklin
I/II
Kombination
PD-L1 el. CTLA-4
el. CD20
PD-L1
PD-1
Preklin
Källa: Redeye, Biomedtracker
Roche OX40 projekt har
ännu inte visat någon
imponerande data i
Av ovanstående projekt presenterades data för RG7888 (tidigare
MOXR0916) från Roche i kombination med PD-1-hämmare på fjolårets
årliga American Society of Clinical Oncology (ASCO) konferens i juni 2016.
Data visade på en bra säkerhetsprofil, men det noterades endast begränsad
tumöreffekt i dessa patienter med solida tumörer. Generellt mottogs data
som en besvikelse, som inte ger stöd för synergistisk effekt när dessa två
måltavlor kombineras. Viktigt att tänka på är att det handlar om mycket
svårt sjuka patienter som inkluderats i studien, vilka visat tumörprogress
vid minst två tidigare behandlingar. Det är svåra patienter att visa bra
resultat med immunterapier.
Som vi beskrivit tidigare finns kombinationsdata som visat på synergistisk
effekt när antikroppsbaserade läkemedel riktade mot PD-1 och CTLA-4
kombinerats. Kombinationen Opdivo och Yervoy har även godkänts av
myndigheter och är i dag en del av första behandlingsalternativet (1L) vid
melanom. I spåren av denna framgång pågår ett stort antal kombinationsstudier med dessa två måltavlor inom exempelvis följande indikationer:
Bolaganalys
36
Alligator Bioscience
huvud/nackcancer, småcellig och NSCLC, kolonrektalcancer, levercancer,
magsäckscancer, njurcancer och pankreascancer.
Det är lockande att tro, utifrån preklinisk data, att kombination med ATOR1015 och PD-1-hämmare kan visa än bättre effekt i tumörer och därför
potentiellt komma att utmana PD-1 och CTLA-4 kombinationer.
Vägen till marknaden
Alligator har uttalat strategin att driva ATOR-1015 till och med fas II på
egen hand innan bolaget söker avtal med en partner. I juli 2016 tecknades
ett avtal med Bioinvent om processutveckling och cGMP tillverkning av
ATOR-1015 i förberedelse inför kliniska studier. Vi räknar med, om denna
process löper på utan problem, att första kliniska studien kan påbörjas
2018. Alligator avser i kommande klinisk studie studera ATOR-1015 dels via
intratumoral administrering och dels systemisk administrering.
Möjligt att nå marknaden
2024, förutsatt att första
kliniska studien kan
inledas 2018
I vårt huvudscenario räknar vi med att den kliniska utvecklingen tar omkring sex år, vilket innebär möjlighet att nå marknaden omkring 2024. Vi
förväntar oss att en partner tar vid efter fas IIa-studier, vilket beräknas
kunna ske vid positiv utveckling omkring år 2020.
Bolaganalys
37
Alligator Bioscience
Möjliga indikationer
Bolagets projekt, ADC-1013 och ATOR-1015, är inte riktad mot någon specifik cancerindikation och de kan ha potential att användas mot nästan alla
tumörformer. Vad för indikationer som står i fokus för projekten har ännu
inte tydligt kommunicerats av Alligator.
Följa John…
Janssen har kommunicerat att de har ett prioriterat fokus på de två solida
cancerindikationerna lungcancer och prostatacancer, men anger även
att de är intresserade av kolonrektalcancer. Därtill håller bolaget på att
bygga upp en stark portfölj av produkter inom hematologisk cancer, vilket
vi dock ännu inte inkluderat i våra estimat.
Huvudscenariot är de hittills uttalade indikationerna
Utöver Janssens produktfokus kan vi konstatera, från clinicaltrials.gov, att
det där anges att det blir extra fokus i den utökade andra delen av fas I/IIstudien som under hösten 2016 inleddes och att ADC-1013 då ska studeras i
patienter med lungcancer, pankreascancer och melanom. Därutöver
nämns på bolagets presentation den 7 juli i år av Peter F. Lebowitz (chef
över onkologiområdet hos Janssen) att ADC-1013 ska utvecklas inom indikationen prostatacancer.
Urinblåscancer är en till indikation som vi anser är trolig att ADC-1013
kommer utvecklas vidare inom, utifrån de lovande prekliniska resultat som
visats.
…eller Opdivo + Yervoy?
ATOR-1015 kan vara
perfekt att kombinera
med PD-1-hämmare
Kring projekt ATOR-1015 är det än mer otydligt vad för indikationer som
kan komma stå i fokus. Vi kan konstatera att projektet visat bättre resultat
än exempelvis CTLA-4 som monoterapi och därmed har potential att utmana Yervoy. Framför allt kan ATOR-1015 vara en attraktiv produktkandidat för att kombinera med PD-1-hämmare och utmana kombinationsbehandling med PD-1-hämmare och CTLA-4, som än så länge är godkänd
inom melanom, men även har visat lovande resultat i lungcancer och
njurcancer. Därtill framstår rimliga indikationer där det indikerats på
samband med försämrad överlevnadsprognos och infiltration av regulatoriska T-celler, så som bröstcancer, levercancer, magsäckscancer,
pankreascancer och äggstockscancer (Shang, B et al, Sci Rep, 2015).
Nedan beskriver vi ett antal cancerindikationer som vi ser som de mest
troliga att stå i fokus i den fortsatta utvecklingen av bolagets projekt.
Bolaganalys
38
Alligator Bioscience
Lungcancer
Många patienter och
stora behov
Enligt American Cancer Society, är lungcancer den vanligaste orsaken till
cancerdöd. Lungcancer är en av de vanligast förekommande cancerformerna och antal nya fall av NSCLC beräknas till över 470.000 på de sju största läkemedelsmarknaderna (Frankrike, Italien, Spanien, Tyskland, UK,
USA och Japan). Antalet nya fall väntas fortsätta öka med omkring 1,5
procent per år på ovanstående marknader för att uppgå till över 620.000
nya fall 2035.
Incidens NSCLC - USA, 5EU och Japan
600 000
500 000
400 000
300 000
200 000
100 000
0
2016
2017
USA
2018
5EU
2019
2020
Japan
Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan
Behandlingen av NSCLC är i första hand med kirurgi tillsammans med
strålbehandling, med eller utan cellgifter. I mer avancerat stadie är systemiska terapier vanligast, ännu dominerat av cellgifter, men även riktade
terapier.
Femårsöverlevnad - Lungcancer
Lokal (primärtumör)
Dåliga utsikter vid spridd
lungcancer
Regional, spridd till lymfnoderna
Cancern har spritt sig
Stadie
Ia & Ib
Femårsöverlevnad (%)
55,2
IIa, IIb & IIIa
28,0
IIIb & IV
4,3
Källa: Surveillance Epidemiology and End Results (SEER)
För första linjens patienter (1L) med avancerad cancerprogression används
ännu platinabaserad cellgifter. Hos patienter med gynnsam prognosprofil
och utan kontraindikationer används cisplatin. För övriga används i regel
docetaxel. Nya värdefulla cancerläkemedel som har EGF-receptorn (epidermal growth receptor) som mål har introducerats. Erlotinib introducerades för nästan tio år sedan, då den visat effekt på tidigare platinabehandlad lungcancer. Andra FDA-godkända målinriktade läkemedelmedel som
används i 1L-behandling för patienter med NSCLC inkluderar gefitinib och
afatinib.
Bolaganalys
39
Alligator Bioscience
Immunterapier på väg
etableras inom NSCLC
De senaste åren har tillkomsten av immunterapi i NSCLC, främst PD-1hämmare, påbörjat en omställning av standardbehandling, som erbjuder en
potential för långvarigt svar och överlevnad. Inledningsvis har det handlat
om checkpointhämmare som studerats, såväl mono och i kombinationer
med andra läkemedel mot NSCLC med påvisad ökad överlevnad. Opdivo
fick marknadsgodkännande år 2015 för andra linjens patienter (2L). Resultaten från fas III-studie där Opdivo utvärderas för behandling av 1Lpatienter har dock varit svaga, vilket öppnat upp för konkurrenter med PD1-hämmare och i oktober 2016 godkände FDA Keytruda i 1L, efter visat
mycket lovande resultat i denna patientpopulation vid högt uttryck av PDL1 på tumörer.
Överlevnadsdata Keytruda – Keynote-024
Källa: Reck, M et al, NEJM, 2016
Merck tar ledningen inom
1L
Utifrån data presenterat av Merck på European Society Medical Oncology
(ESMO) 2016 framstår ribban ligga mycket högt i 1L-patienter med ett högt
uttryck av PD-L1 på tumörer (PD-L1>50%). Dessa patienter bedöms utgöra
omkring 30 procent av populationen.
Utöver BMS och MERCK utvärderar såväl Astra och Roche sina PD-1/PDL1-hämmare i fas III-studier inom 1L-NSCLC. Dessa bolag tillsammans
beräknar vi har åtminstone tio pågående fas III-studier inom indikationen.
En förväntad tillströmning av PD-1/PD-L1-hämmare spär på behov av att
hitta differentiering, vilket är en gynnsam utveckling för Alligator.
Generellt är aktiviteten hög inom NSCLC med 137 aktiva projekt i klinisk
fas eller i registrering enligt Biomedtracker, vilket vi anser motiverar
försiktiga förväntningar i förväntat marknadsupptag till dess kliniska
resultat finns.
Bolaganalys
40
Alligator Bioscience
Antal projekt i klinisk fas eller under registrering - NSCLC
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Fas I
Fas II
Fas III
NDA/BLA
Källa: Biomedtracker, 2016
Prostatacancer
Prostatacancer är ett
paradområde för J&J
Prostatacancer är den näst vanligaste cancerformen hos män i USA, med
uppskattningsvis 180.890 nya fall och 26,120 dödsfall år 2016 (SEER). En
av sju män i USA kommer att diagnostiseras med prostatacancer under sin
livstid vilket gör prostatacancer till den vanligast förekommande cancerformen hos män. Antal nya fall av prostatacancer beräknas till över 510.000
på de sju största läkemedelsmarknaderna. Antalet nya fall väntas fortsätta
stiga och öka med omkring 1,2 procent per år på ovanstående marknader
för att uppgå till över 650.000 nya fall 2035.
Incidens Prostatacancer - USA, 5EU och Japan
600 000
500 000
400 000
300 000
200 000
100 000
0
2016
2017
USA
2018
5EU
2019
2020
Japan
Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan
Prostatacancer delas vanligtvis upp i fyra olika steg beroende på sjukdomsprogression. Vad som avgör klassificering av patienter beror av biomarkören PSA (prostataspecifikt antigen). Patienter kategoriseras huruvida cancertumören är lokal, regional eller metastaser till övrig vävnad. Vidare delas
Bolaganalys
41
Alligator Bioscience
patienterna in i subgrupper huruvida cancern metastaserat eller är hormonrefraktär. För patienter med metastaserad prostatacancer (mCRPC) är
den genomsnittliga femårsöverlevnaden cirka 29 procent (SEER), samtidigt
som utsikterna i de tidiga stadierna är förhållandevis goda.
Nya produkter har
lanserats senaste åren
De patienter som är diagnostiserade med hormonrefraktär prostatacancer (mCRPC) behandlas i regel med cellgiftet docetaxel. Docetaxel är associerat med signifikant toxicitet och ger betydande biverkningar. Med
bakgrund mot detta och en rad signifikanta genombrott inom läkemedelsutvecklingen har behandling gått över till användningen av andra målinriktade behandlingar och immunterapier. Docetaxel används därför i
regel i senare linjer i patienter som inte svara på behandling med Xtandi
(enzalutamid) från Medivation eller Zytiga (abirateronacetat) från JNJ.
Trots de tillgängliga alternativen förblir CRPC i stort en obotlig sjukdom för
många patienter och läkemedel såsom Zytiga och Xtandi ger bara kortsiktiga lösningar. Patienter misslyckas vanligen med behandling redan inom ett
år och samtliga läkemedel som har lanserats de senaste fem åren har enbart
lyckats förlänga överlevnaden med ett par månader. De fem främst terapierna för behandling mCRPC är alla lanserade de senaste fem åren och flertalet terapier befinner sig i sen utveckling vilket resulterat i ett konkurrensutsatt terapiområde.
Nya terapier som kan förlänga överlevnaden kommer troligtvis få stor
inverkan på behandlingslandskapet för prostatacancer, här kommer
troligtvis immunterapi få stort genomslag. Immunonkologiska vacciner är
de som avancerat längst (klinisk fas III) med Provenge som redan är
lanserad. Ett antal cancervaccin syftar till att reducera PSA-nivåer för att
förhindra återfall och minska behovet av behandling med antiandrogen
depretionsterapi (hormonbehandling). Prostvac och ProstArak utvärderas i
dagsläget som 1L och 2L-behandling av mCRPC och CRPC. Kombination
med cancervacciner kan vara en intressant möjlighet för ADC-1013.
De stora framgångarna
med PD-1-hämmare har
ännu uteblivit
För checkpointhämmare har resultat från studier inom prostatacancer varit
svaga, trots det noterats samband med T-cells infiltration och överlevnad.
Nyligen presenterades resultat från en begränsad studie i 2L-patienter som
visade lovande resultat med Keytruda.
För tillfället beräknas åtminstone 83 projekt vara i klinisk utveckling inom
indikationen, enligt Biomedtracker. Vi har inte sett någon preklinisk data
med ADC-1013 inom prostatacancer. Detta tillsammans med en relativt hög
konkurrens inom området är anledning till att ännu hålla förväntningarna
låga anser vi.
Bolaganalys
42
Alligator Bioscience
Antal projekt i klinisk fas - Prostatacancer
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Fas I
Fas II
Fas III
Källa: Biomedtracker, 2016
Pankreascancer
Pankreascancer, även kallat bukspottkörtelcancer, är en cancerform där
cancertumör uppstått i bukspottkörteln. År 2016 uppskattas at cirka 53.070
nya patienter diagnostiserats med cancer i bukspottskörteln enbart i USA
och National Cancer Institute (NCI) uppskattade att mer än 41.780 avlider
till följd av sjukdomen (NCI, 2016).
Dåliga odds att överleva
vid pankreascancer
Femårsöverlevnaden är låg på knappt 8 procent (SEER 2016). De flesta
patienter är vid diagnostillfället inte lämpade för kirurgi, oftast på grund av
lokalt avancerad sjukdom. Därför används strålterapi och i kombination
med cellgift för att krympa tumörerna för att göra fler patienter möjliga att
operera bort tumör.
Antal nya fall och genomsnittlig femårsöverlevnad
Källa: SEER 18 2006-2012
Den dåliga prognosen är ett resultat av flera faktorer, bland annat att de
flesta av de uppskattningsvis 53.000 nya patienter per år i USA diagnostiseras i ett sent skede på grund av begränsade möjligheter att diagnostisera
Bolaganalys
43
Alligator Bioscience
sjukdomen. Begränsade kliniska genombrott med nya terapier och biomarkörer har begränsat möjligheten att behandla sjukdomen.
Nya fall av pankreascancer beräknas till över 140.000 på de sju största läkemedelsmarknaderna och förväntas öka till över 190.000 nya fall 2035. Det
är en ökning med omkring 1,6 procent per år på ovanstående marknader.
Incidens Pankreascancer - USA, 5EU och Japan
160000
140000
120000
100000
80000
60000
40000
20000
0
2016
2017
2018
USA
5EU
2019
2020
Japan
Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan
Översikt behandling pankreascancer
Gemcitabin är etablerad
som standard vid avancerad sjukdom
Lovande prekliniska resultat med Roche’s RG7876
indikerar potential även
för ADC-1013
Cellgifter utgör grunden för behandling av cancer i bukspottskörteln oavsett
om patienten befinner sig i ett tidigt stadium eller har en metastaserad
sjukdom. Patienter diagnostiserade i ett tidigt skede behandlas vanligtvis
med gemcitabin och 5-fluorouracil (5-FU) -baserade chemoradiation (cytostatika och strålterapi) som adjuvant behandling. I Europa, är gemcitabin
det vanligast förekommande behandlingsalternativet för lokaliserad sjukdom. I USA är andelen patienter som behandlas med kirurgi i kombination
med cytostatika och strålbehandling betydligt högre än i övriga geografiska
regioner. I USA behandlas uppskattningsvis 33 procent av alla patienter
med denna typ av kombinationsbehandling jämfört med 14 procent i
Tyskland och 11 procent i Storbritannien (Datamonitor, 2016). Celgenes
Abraxane (NAB-paklitaxel) godkändes för 1L-behandling i USA och Europa
under 2013 och 2014 respektive och var det första läkemedlet som godkänts
i inom området på nästan ett decennium. Globalt förväntas lanseringen av
Abraxane inleda en betydande förändring av behandlingslandskapet och ha
ett snabbt upptag på marknaden.
Det stora medicinska behovet inom indikationen driver en ganska hög klinisk aktivitet med åtminstone 80 projekt i klinisk utveckling. Det som gör
indikationen extra intressant för ADC-1013 är att det finns lovande preklinisk data med Roches projekt RG7876, som ger stöd för potential med anti-
Bolaganalys
44
Alligator Bioscience
CD40 behandling i kombination med cellgifter och PD-1-hämmare. Det
stora medicinska behovet innebär stor potential vid framgång anser vi.
Antal projekt i klinisk fas - Pankreascancer
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Fas I
Fas II
Fas III
Källa: Biomedtracker
Urinblåscancer
En relativt stor indikation
Cancer i urinblåsan uppskattas vara den nionde vanligaste cancerformen
och den trettonde vanligaste dödsorsaken av samtliga cancerindikationer.
Nya fall av urinblåscancer beräknas till över 180.000 på de sju största
läkemedelsmarknaderna och förväntas öka till över 260.000 nya fall 2035.
Det innebär en ökning med omkring 1,8 procent per år på dessa marknader.
Incidens Urinblåscancer - USA, 5EU och Japan
250000
200000
150000
100000
50000
0
2016
2017
2018
USA
5EU
2019
2020
Japan
Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan
Relativt bra prognos vid
icke spridd cancer
Femårsöverlevnad (2006-2012) är 78 procent enligt SEER. Överlevnad
beror på många faktorer, inklusive typ och stadium av cancer i urinblåsan
som diagnostiseras. För personer som diagnostiserats med icke-muskelinvasiv-/ytliga uroteliala cancer i urinblåsan, är femårsöverlevnad 96
Bolaganalys
45
Alligator Bioscience
procent. Ungefär hälften av individerna diagnostiseras i det här stadiet. Om
tumören är invasiv men har ännu inte spridas utanför urinblåsan, är den
femåriga överlevnadsgraden 70 procent. Om cancern spridit sig genom
blåsan till den omgivande vävnaden eller till närliggande lymfkörtlar eller
organ, är den femåriga överlevnadsgraden 35 procent. Om cancern har
spridit sig är femårsöverlevnaden 5 procent.
PD-1-hämmare har visat
lovande resultat
Urinblåscancer är ett terapiområde som tills nyligen saknat större genombrott de senaste 30 åren. BCG är ett immunstimulerande tuberkulosvaccin
som visat sig minska risk för återfall för patienter med blåscancer. Vid
metastaserande blåscancer används vanligen platinabaserade cellgifter, där
cisplatin varit enda som visat på behandlingseffekt i denna patientkategori,
men endast blygsam sådan. De få alternativ som funnits innebär att
Tecentriq (PD-1) från Roche som nyligen godkändes har potential att
snabbt etableras i patienter med metastaserande sjukdom. Inledningsvis är
Tecentriq godkänd som 2L-behandling i patienter som inte längre svarar på
platinabaserade cellgifter. Utveckling pågår med fas III-studier där
Tecentriq kombineras med gemcitabin och karboplatin i 1L-patienter.
Utveckling av fler PD-1-hämmare är även aktiv inom indikationen med fas
III-studier med avelumab från Pfizer/Merck KGaA, Keytruda och Opdivo.
Antal projekt i klinisk fas - Urinblåscancer
25
20
15
10
5
0
Fas I
Fas II
Fas III
Källa: Biomedtracker
Kolonrektalcancer
En av de stora cancerindikationerna
Kolonrektalcancer (CRC) är cancer i tjocktarmen eller ändtarmen. CRC har
den tredje högsta incidensen hos män och näst högsta hos kvinnor (IARC,
2014). Upptäcks CRC tidigt och tumören i tid och är lokal finns bra möjlighet till att uppnå bra behandling och överleva, men i det senare stadierna
när tumören är spridd är utsikterna dåliga.
År 2016 beräknas antal nya fall till drygt 390.000 på de sju största marknaderna och väntas öka till över 500.000 till 2035, vilket innebär en årlig
genomsnittlig ökning på 1,3 procent.
Bolaganalys
46
Alligator Bioscience
Incidens kolonrektalcancer - USA, 5EU och Japan
450000
400000
350000
300000
250000
200000
150000
100000
50000
0
2016
2017
2018
USA
5EU
2019
2020
Japan
Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan
Den vanligaste behandlingen vid kolonrektalcancer är kirurgi och är botande vid lokal tumörer. När cancern har invaderat tarmväggen eller lymfkörtlar behandlas patienter i regel med cellgifter (ofta i kombination med
kirurgi eller strålbehandling) och administreras före eller efter behandling.
Cellgifter ges vanligen som en cocktail och vanligaste är FOLFOX (5-FU,
leukovorin och oxaliplatin) eller FOLFIRI (5-FU, leukovorin och irinotekan). Bägge regimerna är relativt toxiska och det är vanligt med biverkningar som leder till dossänkning, tillfälliga uppehåll eller att patienten till
och med behöver byta behandling.
Ännu inga stora
framgångar noterade
med immunterapier inom
indikationen
Den utveckling som sker inom området är relativt omfattande och vi noterar att de flesta olika immunterapier (checkpointhämmare, cancervacciner, cellterapi och onkolytiska virus) studeras kliniskt. Merparten av dessa
projekt är ännu i tidig klinisk fas (fas I och II). Historiskt har det dock visats
att kolonrektalcancer varit en utmanande indikation för att lyckas med immunterapier. En hypotes är att det kan vara en svår tumörtyp för immunförsvaret att upptäcka. Cellgiftet oxaliplatin som ingår i FOLFOX-regimen
leder dock till en så kallat immunogencelldöd, vilket kan vara en extra
intressant kombination med ADC-1013 som förstärker dendritcellsaktiviteten att ta upp tumörantigen och presentera detta för effektor T-celler. De
resultat som finns från studier med immunterapier inom CRC indikerar att
det kan vara en begränsad mängd av patienter som svarar på behandling,
vilket begränsar potentialen inom indikationen.
Enligt Biomedtracker pågår omkring 80 kliniska projekt, varav 14 är i sen
klinisk utveckling.
Bolaganalys
47
Alligator Bioscience
Antal projekt i klinisk fas - Kolonrektalcancer
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Fas I
Fas II
Fas III
Källa: Biomedtracker
Malignt melanom
Melanom är en form av hudcancer och representerar omkring fem procent
av alla hudcancer fall. Det är den mest aggressiva formen och står för cirka
75 procent av alla hudcancerrelaterade dödsfall. Sjukdomen karakteriseras
av okontrollerad tillväxt av pigmentproducerande celler (melanocyter) i
huden. Melanom uppstår då melanocyter blir maligna. Sjukdomen är vanligast förekommande i länder där en hög andel av befolkningen har ljus
hud, vilken anses sämre skyddande mot UV-strålning än mörkare hud.
Förekomsten av malignt melanom har stadigt ökat i Europa och USA under
de senaste 40 åren och den främsta förklaringen anses vara ökad exponering mot solen och inomhus solning. Nya fall av melanom beräknas till
knappt 150.000 på de sju största läkemedelsmarknaderna, där incidensen i
Japan är låg på drygt 1.000 nya fall per år. Antalet nya fall väntas fortsätta
öka med omkring 1,5 procent per år på dessa marknader för att uppgå till
över 200.000 nya fall 2035.
Incidens melanom - USA, 5EU och Japan
180000
160000
140000
120000
100000
80000
60000
40000
20000
0
2016
2017
2018
USA
5EU
2019
2020
Japan
Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan
Bolaganalys
48
Alligator Bioscience
Möjligheterna att överleva malignt melanom är bra om sjukdomen upptäcks i tid när den ännu inte spritt sig (stadie I & II). Femårsöverlevnaden
ligger för dessa patienter på cirka 98 procent. Den sjunker till cirka 62 procent när cancern spritt sig till lymfnoder (stadie III) och går ned till cirka 18
procent då cancern spritt sig i hela kroppen (Stadie IV).
Nya immunterapier
väntas ta över vid spridd
sjukdom
Fram till för fem år sedan fanns det få effektiva behandlingar att sätta in på
patienter med avancerad spridd melanom. Traditionella cellgifter (så som
dacarbazine eller taxaner) och immunterapier (IL-2, Interferon-alfa) har
visat endast begränsad effekt inom indikationen med medianöverlevnad på
omkring ett år. På senare år har det dock hänt mycket inom området och en
armada av nya effektiva behandlingar har nått marknaden. Checkpointhämmare har rönt störst uppmärksamhet, utifrån deras varaktiga effekt i
patienter med avancerad melanom. Yervoy var först att visa goda resultat
och godkändes i USA 2011 och därefter har Keytruda och Opdivo även
godkänts. I 2015 godkändes även en kombinationsbehandling med Opdivo
och Yervoy i USA och strax före sommaren i år godkändes den även i EU.
Data i kombinationen är än mer lovande än vad som noterats för dessa
läkemedel som monoterapier, men det har varit till priset av svårare
biverkningar. Kombinationen uppvisade fler biverkningar av grad 3 och 4
(55% mot 27% för Yervoy), där vanligast var inflammation i tjocktarm.
Det senaste i raden av nya läkemedel att bli godkända inom indikationen är
ett onkolytiskt (cancerdödande) modifierat herpes simplexvirus, Imlygic
(talimogene laherparepvec) från Amgen, som är godkänt för patienter med
inoperabel in-transit metastaser. I dess registreringsgrundande studie
visade Imlygic på varaktig respons (DRR) i 16 procent av patienterna.
Vi kan konstatera att PD-1-hämmare rekommenderas som 1L-behandlingar
och även kombinationen av Opdivo och Yervoy, medan Yervoy i dag rekommenderas som 2L-behandling. Dagens godkända behandlingar innebär hög
ribba för nya produkter och utmaning för att nå hög penetration.
Hög klinisk aktivitet inom
indikationen
Framgångarna med checkpointhämmare inom indikationen har inneburit
genombrott i behandlingen. Trots det råder relativt hög aktivitet inom
indikationen i utvecklingen av nya läkemedel. En förklaring kan vara att
framgångarna med immunterapier lockar att testa nya immunterapier i
indikationen.
Bolaganalys
49
Alligator Bioscience
Antal projekt i klinisk fas - Melanom
60
50
40
30
20
10
0
Fas I
Fas II
Fas III
Källa: Biomedtracker
Njurcancer
Nya antal fall av njurcancer beräknas till omkring 130.000 under 2016 och
incidensen väntas öka till drygt 190.000 nya fall 2035, vilket innebär en årlig genomsnittlig ökningstakt på 2,0 procent. Upp till hälften av dessa individer utvecklar metastaser (mRCC), då en hög andel (20-30 procent) får
diagnos sent i sjukdomsutvecklingen eller återfår cancern efter behandling.
Incidens njurcancer - USA, 5EU och Japan
160000
140000
120000
100000
80000
60000
40000
20000
0
2016
2017
2018
USA
5EU
2019
2020
Japan
Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan
Överlevnaden för patienter med RCC har avsevärt förbättrats senaste decennierna och idag lever drygt 70 procent av patienterna efter fem år. De
främsta medicinska behoven är att uppnå bättre behandlingsresultat i patienter med metastaserad sjukdom där utsikterna är fortsatt dåliga.
Femårsöverlevnad - RCC
Stadie
I & II
Femårsöverlevnad (%)
92,5
Spridd till lymfnoderna
III
65,7
Cancern har spritt sig (mRCC)
IV
11,7
Lokal (primärtumör)
Källa: Surveillance Epidemiology and End Results (SEER)
Bolaganalys
50
Alligator Bioscience
För patienter med diagnos RCC stadie I utgör kirurgi första valet och
behandlingsresultaten är ofta bra och ger möjlighet att bota patienten.
Detta innebär vanligtvis att delar av njuren där tumören finns tas bort.
Även för patienter av stadie II & III är kirurgi första alternativet, men i
detta fall tas vanligen hela njuren bort liksom närliggande lymfnoder. För
dessa patienter kombineras kirurgi vanligen även med någon form av läkemedelsbehandling, vilket är än mer vanligt förekommande vid mRCC (IV).
Fram till det att amerikanska läkemedelsverket FDA godkände Sutent
(sunitinib) från Pfizer 2006 fanns få effektiva behandlingar att tillgå vid
mRCC. Cytokinbehandling, som interleukin-2 (IL-2) eller interferon alfa
(IFN-a), utgjorde standardbehandling, men hade endast modest effekt och
gav begränsad ökning av överlevnaden. De goda resultat som visats med
Sutent innebar därför att det etablerades som 1L i patienter med nydiagnostiserad mRCC. Lansering av Sutent har följts av fler målinriktade läkemedel som blivit godkända i EU, Japan och USA. Sutent har dock behållit
den ledande positionen i 1L-patienter, utifrån de goda kliniska resultaten
och dess säkerhetsprofil.
Senaste året har två läkemedel godkänts av FDA; Opdivo (nivolumab) och
Cometriq (cabozantinib) från Exelixis. Bägge läkemedlen är godkända som
2L vid mRCC. Framför allt Opdivo ser vi som ett nytt betydande steg framåt
i behandlingen av mRCC, då det är första immunterapin att visa starka data
inom indikationen.
Trots det ökade antalet behandlingsalternativ de senaste åren återstår stora
medicinska behov för patienter med sjukdomen. Det är framför allt för de
svårast sjuka patienterna behoven av nya effektivare behandlingar med
bättre biverkningsprofil är som störst. Dagens läkemedel leder ofta till betydande biverkningar. Ett annat problem med dagens målinriktade läkemedel är att de leder till resistensutveckling hos de flesta patienterna.
Nya läkemedel under utveckling inom RCC
25
20
15
10
5
0
Fas I
Fas II
Källa: Biomedtracker
Bolaganalys
51
Fas III
Alligator Bioscience
Det faktum att RCC är en av de mer immunogena cancerformerna och de
framsteg som gjorts i förståelsen av sjukdomsbiologin har lockat till utveckling av immunterapier inom indikationen. Av fyra projekt i sen klinisk fas är
tre immunterapier; AGS-003, Avelumab och Tecentriq, varav de två senare
är PD-1-hämmare.
Bröstcancer
Enligt Världshälsoorganisationen (WHO), är bröstcancer den näst vanligaste cancerformen i världen och den vanligaste cancerformen hos kvinnor.
Antalet nya fall på de sju största läkemedelsmarknaderna beräknas till över
550.00o och förväntas öka till över 640.000 år 2035, vilket innebär en årlig
ökning med 0,8 procent.
Incidens bröstcancer - USA, 5EU och Japan
160000
140000
120000
100000
80000
60000
40000
20000
0
2016
2017
2018
USA
5EU
2019
2020
Japan
Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan
Trippelnegativ bröstcancer (TNBC) bröstcancer och är associerad med dålig
prognos och hög risk att återfå sjukdomen. Trippelnegativ bröstcancer betyder att cancertumören saknar receptorer avseende de kvinnliga könshormonerna östrogen, progesteron och HER2. Avsaknad av receptorer för de
kvinnliga könshormonerna, östrogen och progesteron, liksom HER2 gör att
tumören inte är föremål för målinriktad behandling såsom antiöstrogen/aromatashämmare och HER2-riktad terapi.
Bröstcancer behandlas nästan alltid med kirurgi. Därefter kan andra
behandlingsformen sättas in för att förhindra att cancern kommer tillbaka.
Om cancertumören är för stor eller sitter på ett sådant sätt att den inte går
att opereras bort kan cellgiftsbehandling sättas in. Ett brett spektrum av
cellgifter används för att behandla vid metastaserande sjukdom, men även
angiogenes hämmande läkemedel som Avastin (bevacizumab) från Roche,
som hämmar blodkärlstillväxt i tumörer.
Bolaganalys
52
Alligator Bioscience
Även om bröstcancer historiskt sett varit ett terapiområde där immunterapi
lyst med sin frånvara har prekliniska och kliniska studier visat på att
immunterapi har potential att förbättra de kliniska resultaten för patienter
med bröstcancer. Inom indikationen är det hög aktivitet utifrån de omfattande medicinska behov som finns. Ännu har inga checkpointhämmare godkänts inom indikationen. Keytruda ser ut att kunna bli den första PD-1hämmaren att nå marknaden inom TNBC. Initialt utvecklas Keytruda som
monoterapi för 2L-behandling av TNBC.
Nya läkemedel under utveckling inom bröstcancer
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Fas I
Fas II
Fas III
Källa: Biomedtracker
Levercancer - HCC
HCC är den femte vanligaste cancerformen i världen, men den tredje dödligaste. Trots att överlevnaden vid levercancer förbättrats något senaste
decenniet är det fortsatt dåliga odds vid diagnos, där medianöverlevnaden
uppgår till omkring sex månader.
En av de mest svårbemästrade cancerformerna
Femårsöverlevnad - HCC
Stadie
I & II
5-årsöverlevnad (%)
30,9
Spridd till lymfnoderna
III
10,9
Cancern har spritt sig (mRCC)
IV
3,1
Lokal (primärtumör)
Källa: Surveillance Epidemiology and End Results (SEER)
På de sju största marknaderna beräknar vi incidensen till drygt 100.000
individer per år. Globalt beräknas antal nya fall till över 700.000 per år
enligt International Agency for Research on Cancer. Sjukdomen är betydligt
mer vanligt förekommande i Asien och Afrika än i Europa och USA. Högre
förekomst i dessa regioner har att göra med en epidemisk spridning av
hepatit B, vilket är en riskfaktor. Utöver hepatit B är hepatit C en riskfaktor
för att utveckla HCC, men även alkoholism och fettlever.
Bolaganalys
53
Alligator Bioscience
Incidens HCC - USA, 5EU och Japan
120000
100000
80000
60000
40000
20000
0
2016
2017
2018
USA
5EU
2019
2020
Japan
Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan
För att bota patienter med HCC krävs att tumören upptäcks i tid, innan
dem spritt sig från levern. Så länge tumören är lokaliserad till levern går det
med kirurgi att ta bort den. Majoriteten av patienter med HCC får sin diagnos sent i stadie III eller IV vilket minskar möjligheten av potentiellt botande behandling. För dessa patienter återstår palliativ behandling med
läkemedel eller transarteriell kemoembolisering (TACE). Under 2007 blev
Nexavar från Bayer första läkemedel godkänt av FDA och EMA inom indikationen. I registreringsgrundande SHARP-studien visade Nexavar, i patienter med avancerat stadie av HCC, en medianöverlevnad på 10,7 månader
jämfört med 7,9 månader för placebo. Progressionsfri överlevnad förbättrades med 2,7 månader till 5,5 månader i Nexavar-gruppen.
Bristen på effektiva behandlingar av HCC är en förklaring till en relativt hög
aktivitet av nya kliniska projekt inom indikationen. Enligt sammanställning
från Biomedtracker är det åtminstone omkring ett 60-tal projekt i klinisk
fas, varav tolv i fas III.
Läkemedel under utveckling, HCC
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Fas I
Fas II
Källa: Biomedtracker
Bolaganalys
54
Fas III
Alligator Bioscience
Av de tolv projekten i fas III har lovande data redan rapporterats för Bayers
läkemedel Stivarga (regorafenib) i 2L-patienter. Medianöverlevnaden för
patienter behandlade med Stivarga uppgick till 10,6 månader mot 7,8 månader för placebo. Progressionsfri medianöverlevnad uppgick till 3,1 månader för Stivarga mot 1,5 månader för placebo. Resultaten var statistiskt
signifikanta, varför vi ser det som upplagt för att Stivarga ska bli godkänt
som första 2L-behandling inom indikationen i år (2017).
Andra intressanta projekt där registreringsgrundande studier pågår är med
Opdivo (1L). Data från Checkmate-459-studien väntas i mitten av 2017, där
Opdivo prövas mot Nexavar. Ett annat intressant projekt är Pexa-Vec från
Sillajen. Pexa-Vec är ett onkolytiskt virus som ges i kombination med Nexavar (1L) och data jämförs med patienter som enbart får Nexavar. Resultat
från den studien väntas även i mitten av 2017.
Magsäckscancer
Cancer i magsäcksregionen är den näst vanligaste orsaken till cancerrelaterad död i hela världen. Det finns en betydande geografisk variation i
sjukdomsbördan och incidensen och dödligheten är särskilt hög i Östasien,
Kina, Östeuropa och Latinamerika, medan sjukdomen inte är lika vanlig i
Nordamerika och Västeuropa. Globalt har det skett en stadig nedgång i
förekomst de senaste 50 åren, vilket främst är hänförligt till nedgången i
förekomst av H. pylori-infektion, nedgång i tobaksbruk, och förbättringar i
livsmedelskonservering och kost.
Nya fall av magsäckscancer beräknas till över 200.000 på de sju största läkemedelsmarknaderna och förväntas öka till över 230.000 nya fall 2035. Det
innebär en ökning med omkring 0,6 procent per år på dessa marknader.
Incidens Magsäckscancer - USA, 5EU och Japan
250000
200000
150000
100000
50000
0
2016
2017
2018
USA
5EU
2019
2020
Japan
Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan
Bolaganalys
55
Alligator Bioscience
Behandlingen i de tidiga stadierna av sjukdomen utgår från kirurgisk resektion, vilket är den enda botande behandlingsmetod. Användning av cellgifter ökar i de senare sjukdomsstadierna, då den blir mer avancerad och
spritt sig till lymfkörtel metastaser eller till omgivande vävnad. Herceptin
(trastuzumab) från Roche och Cyramza (ramucirumab) från Eli Lilly är
ännu de enda målinriktade terapier godkända för magcancer, och behandling av avancerad sjukdom vilar fortsatt på cellgiftsbehandling.
PD-1/PD-L1-hämmare ser ut att nå marknaden, vilket skulle innebära en
betydande förändring av behandlingsarsenalen. Keytruda är under utveckling som 1L och 2L-behandling och avelumab är i fas III. Astrazenecas
durvalumab och Opdivo är även under utveckling inom indikationen i fas
II. Det råder relativt begränsad klinisk aktivitet med omkring 30 procent
under klinisk utveckling enligt Biomedtracker.
Läkemedel under utveckling, Magsäckscancer
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Fas I
Fas II
Fas III
Källa: Biomedtracker
Äggstockscancer
Äggstockscancer (i medicinska termer kallad ovarialcancer) är elakartade
cystor på äggstockarna. Det är den sjunde vanligaste och den fjärde mest
dödliga cancerformen bland kvinnor i USA. Symptomen vid äggstockscancer är ofta diffusa, som tyngd i buken, urinträngningar och rubbningar i
tarmfunktionen. Av den anledningen upptäcks cancern oftast sent och
endast 19 procent av fallen upptäcks när tumören fortfarande är lokal och
möjlig att behandla med enbart kirurgi. Senare upptäckt försämrar utsikterna avsevärt. I USA beräknas färre än hälften vara vid liv fem år efter
diagnos, och knappt 30 procent om den upptäcks i ett avancerat stadium.
År 2016 beräknas antal nya fall till drygt 60.000 på de sju största marknaderna och väntas öka till över 70.000 till 2035, vilket innebär en årlig
genomsnittlig ökning på 0,8 procent.
Bolaganalys
56
Alligator Bioscience
Incidens Äggstockscancer - USA, 5EU och Japan
70000
60000
50000
40000
30000
20000
10000
0
2016
2017
2018
USA
5EU
2019
2020
Japan
Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan
Sju av tio patienter får sin diagnos först när cancern spritt sig. Nästan alla
kvinnor diagnostiserade med äggstockscancer genomgår kirurgi, vilket ofta
innebär att ta bort äggstockarna, äggledarna och livmodern. Dessa patienter
behandlas dels genom kirurgi och dels med läkemedel. Avastin i kombination med cellgifter har vid behandling av avancerad äggstockscancer visats
ge patienten såväl förlängd tid innan sjukdomen förvärras som en förlängd
överlevnad. Avastin har varit godkänt av den Europeiska läkemedelsmyndigheten EMA för behandling av avancerad äggstockscancer sedan 2012 och
av FDA sedan 2014. Majoriteten av äggstockscancerpatienter med avancerad sjukdom (stadium III eller IV) riskerar återfall efter behandling.
Inom immunoterapi utvärderas Opdivo som monoterapi för patienter som
inte svarar på annan behandling. I övrigt utvärderas även PD1-hämmaren
avelumab i sen klinisk utveckling.
Läkemedel under utveckling, Äggstockscancer
70
60
50
40
30
20
10
0
Fas I
Fas II
Källa: Biomedtracker
Bolaganalys
57
Fas III
Alligator Bioscience
Appendix 1 - Prissättning av
immunterapier inom cancer
De nya läkemedel som lanserats I/O-området de senaste åren har prissatts
högt och till en betydande premie mot andra cancerläkemedel. Detta har
varit möjligt utifrån de starka behandlingsresultat produkterna uppvisat.
Listprissättningen i USA av läkemedel som Keytruda, Opdivo, Tecentriq
och Yervoy uppgår till omkring 150.000 dollar per år. Än högre är priset på
kombinationen av Opdivo och Yervoy, som uppgår till drygt 250.000 dollar
per år.
Urval cancerterapier - prissättning
Godkännande
år FDA
Pris per år
(USD)
Typ
Melanom
2011
~150.000
CTLA-4 hämmare
Keytruda
Melanom, m. fl.
2014
~150.000
PD1-hämmare
nivolumab
Opdivo
Melanom, m. fl.
2014
~150.000
PD1-hämmare
sipuleucel - T
Provenge
Prostatacancer
2010
~90.000
Cancervaccin
atezolizumab
Tecentric
Urinblåscancer
2016
~150.000
PD1-hämmare
talimogene laherparepvec
Imlygic
Melanom
2015
~65.000
Onkolytiskt virus
Generiskt namn
Namn
Indikation
Ipilimumab
Yervoy
pembrolizumab
Källa: Redeye
Etableringen av dessa produkter är dock ännu i sin linda och prissättningen
har därför inte fått fullt genomslag hos betalare. I takt med att de blir godkända inom fler och stora cancerindikationer samt att nya konkurrerande
produkter godkänns räknar vi med att diskussioner kring prissättningen
kommer att intensifieras. Vi tror att priset för dessa produkter kan dämpas
på ett liknande vis som vi sett inom exempelvis hepatit C-området (listpriser ned med omkring 10-20 procent för nya produkter). Det är därför
rimligt, anser vi, att utgå ifrån att prissättningen av Alligators projekt
hamnar något lägre än första generationerna av immunterapier inom
cancerområdet.
På det politiska planet har läkemedelspriser hamnat allt mer i fokus senaste
åren och det har kommit ett antal utspel om att i USA införa priskontroller
för att stävja ökade kostnader för läkemedel.
Den kommersiella potentialen för ADC-1013 och bolagets övriga kandidater
är starkt kopplat till just prissättningen. Det som talar för att dessa ska kunna prissättas på en hög nivå är att det handlar om nya måltavlor, där det
ännu saknas godkända produkter. Det är dock möjligt att konkurrerande
projekt hinner nå marknaden före. I slutändan kommer dock prissättningspotentialen styras av hur pass starka resultat som kan visas i projekten, varför antaganden kring pris behöver justeras i takt med att klinisk data
mognar.
Bolaganalys
58
Alligator Bioscience
Appendix 2 – Risker vid
läkemedelsutveckling
Läkemedelsutveckling inom cancer anses vara ett av de svåraste fälten av
alla när det kommer till att ta fram nya läkemedel. I detta avsnitt redovisar
vi historisk statistik från olika studier som gjorts över kliniska utvecklingsrisker inom cancerområdet.
Databasanalyser visar att den generella sannolikheten att uppnå ett marknadsgodkännande för ett projekt som når klinisk fas (fas I) uppgår till drygt
5 procent, se nedan. Det kan jämföras med sannolikheten för en substans
utanför onkologiområdet som legat på omkring 12 procents chans att lyckas
bli ett nytt läkemedel. I nedanstående tabell presenteras en sammanställning av utvecklingsrisker inom cancerområdet.
Utvecklingsrisk
Solida tumörer - mindre sannolika att nå marknad
Fas I till fas II
LOA
Fas II till fas III
LOA
Fas III till NDA/BLA
LOA
NDA/BLA till godkännande
LOA
Onkologi samtliga
62,8%
5,1%
24,6%
8,1%
40,1%
33,0%
82,4%
82,4%
Solida tumörer
64,1%
4,0%
23,0%
6,3%
34,2%
27,3%
79,6%
79,6%
Hematologi
61,8%
8,1%
28,7%
13,1%
52,6%
45,4%
86,4%
86,4%
Onkologi småmolekyl NME
66,5%
7,2%
28,8%
10,9%
45,6%
37,8%
82,9%
82,9%
Onkologi mAbs
68,0%
9,3%
29,3%
13,7%
50,0%
46,9%
93,8%
93,8%
Onkologi non-NME
69,2%
9,4%
22,0%
13,6%
70,6%
61,8%
87,5%
87,5%
Onkologi protein/peptid
48,0%
3,4%
31,6%
7,1%
37,5%
22,5%
60,0%
60,0%
Okologi vaccin
50,0%
1,6%
39,5%
3,3%
8,3%
8,3%
100,0%
100,0%
Högre LOA för särläkemedelsindikationer
Samtliga indikationer
63,2%
9,6%
30,7%
15,3%
58,1%
49,6%
85,3%
85,3%
Hög prevalens
58,7%
8,7%
27,7%
14,9%
61,6%
53,7%
87,2%
87,2%
Låg prevalens
76,0%
25,3%
50,6%
33,3%
73,6%
65,7%
89,2%
89,2%
LOA = Likelihood of approval (sannolikhet att erhålla godkännande)
Källa: Nature Biotechnology, Number 1, January 2014 & Clinical Development Success Rates 2006-2015 - BIO, Biomedtracker, Amplion 2016
Data är framför allt hämtad från en artikel i Nature Biotechnology från
2014. Värt att poängtera är att merparten av data i tabellen samlades in
under perioden 2003-2011. En nyare artikel publicerad i Nature Reviews
Drug Discovery av konsulter på McKinsey ger dock en något mer positiv
bild och stöd för att sannolikheten att lyckas har förbättrats under de
senaste åren, se bild på nästa sida.
Bolaganalys
59
Alligator Bioscience
Kumulativ sannolikhet att nå marknad från fas I
Procent
16,4
11,6
10,8
10,0
7,5
1996-1999
2000-2003
2004-2007
2008-2011
2012-2014
Källa: Smietana, K, Nature Reviews Drug Discovery, 2016
Även om historiska utvecklingsriskser är en bra utgångspunkt för att bättre
förstå riskerna inom läkemedelsutveckling ska dessa på indikationsnivå tas
med en nypa salt anser vi, då det handlar om få observationer. Framsteg/motgångar i enskilda projekt kan snabbt ändra på dessa sannolikheter.
En annan viktig faktor som talar till fördel för Alligators projekt ADC-1013
är att sannolikheten till framgång visats vara betydligt högre när en partner
licensierat projektet. Data från samma studie som ovan visar på 5-10 procentenheter högre sannolikhet för in-licensierade projekt.
Bolaganalys
60
Alligator Bioscience
Appendix 3 – patentportfölj
Patent är centralt vid läkemedelsutveckling och den viktigaste tillgången för
ett forsknings- och utvecklingsbolag. Ett bra patentskydd är avgörande för
att kunna kapitalisera på forskningsframsteg.
Alligators patentstrategi är inriktad på att täcka in alla stora geografiska
marknader. Bolaget har sju patentfamiljer som utgörs av mer än 50 patent
och ansökningar, vilka täcker in teknologiplattformar så väl som projekt
under utveckling. Nedan listas bolagets mest väsentliga patent.
Patentportfölj för bolagets produkter och teknologier
Produkt
ADC-1013
Det finns två patentfamiljer, där den ena
är relaterad till antikroppar riktade mot
CD40 och den andra när dessa ges i
kombination med andra läkemedel
Patentstatus på de största marknaderna
EU
USA
Japan
2 ansökningar
2 ansökningar
2 ansökningar
(inkl. PCT-EP)
(inkl. PCT-US)
(inkl. PCT-JP)
ATOR-1015 En patentfamilj relaterad till användning av 2 ansökningar
bispecifik polypeptid som binder till OX40
och CTLA-4
ATOR-1016 Patentfamilj relaterad till en bispecifik
antikropp
Teknologier
Alligator
Metod för framtagande av antikroppar
GOLD
FIND
teknologin
1 ansökan
1 ansökan
1 ansökan
1 ansökan
Fem patentfamiljer relaterade till metod för 3 beviljade
evolutionsteknologi för optimering av
antikroppar och proteiner
Källa: Alligator Bioscience
Bolaganalys
61
Förfaller
2032 2035
2034 2036
2036
1 ansökan
10 beviljade,
1 ansökan
2035
2 beviljade
2018 2026
Alligator Bioscience
Appendix 4 - ledning och styrelse
Ledning
Per Norlén, Verkställande direktör (VD)
- Verkställande direktör sedan 2015 och för det Medicinsk Chef sedan 2010
- Specialistläkare i klinisk farmakologi
- Docent i experimentell och klinisk farmakologi vid Lunds universitet
- Har 25 års erfarenhet av forskning inom farmakologi, varav 14 års
erfarenhet av klinisk läkemedelsutveckling
Andra pågående uppdrag: Styrelseledamot i Atlas Therapeutics AB och
A Bioscience Incentive AB
Aktieinnehav i Alligator: 100.000 aktier, 200.000 teckningsoptioner
och 250.000 personaloptioner
Per-Olof Schrewelius, CFO
- Chief Financial Officer sedan 2016
- Civilekonom från Lunds universitet
- Har över 20 års erfarenhet från olika CFO- och ekonomichefspositioner
inom olika branscher däribland medicinteknik och verkstad
Aktieinnehav i Alligator: 1.800 aktier, 125.000 teckningsoptioner
Christina Furebring, Vice President Research and Development
- Vice President Research and Development sedan 2001
- Civilingenjör och doktorsexamen i immunteknik från Lunds universitet
- Medgrundare av FIND-teknologin
- Har mer än 20 års erfarenhet av arbete kring optimering av protein och
antikroppar
Andra pågående uppdrag: Styrelsesuppleant i A Bioscience Incentive
AB och Atlas Therapeutics AB
Aktieinnehav i Alligator: 100.000 aktier, 120.000 teckningsoptioner
och 150.000 personaloptioner
Rein Piir, Vice President Investor Relations
- Vice President Investor Relations sedan 2016
- Civilekonom från Uppsala universitet och har många års erfarenhet av
rådgivning till aktiemarknadsbolag, däribland som strateg på Alecta och
analyschef på Carnegie Investment Bank AB
- Andra erfarenheter innefattar CFO/Head of Investor Relations på Medivir
AB och revisor på PricewaterhouseCoopers AB
- Är även VP Investor Relations på Camurus AB
Andra pågående uppdrag: Styrelseordförande och VD i Piir & Partner
AB. Styrelseledamot i Integrative Research Laboratories Sweden AB, L. E.
Svensson Snickeri Aktiebolag och Trygga Pengar i Mobilen Sverige AB
Aktieinnehav i Alligator: 5.000 aktier
Bolaganalys
62
Alligator Bioscience
Styrelse
Peter Benson, Styrelseordförande
- Styrelseordförande sedan 2014 och styrelseledamot sedan 2011
- Civilekonom från Lunds universitet och har en MA i Economics från
University of California
- Är Managing Partner för Sunstone Capital Life Science Ventures och har
tidigare varit partner och chef för Life Science Investments för Vækstfonden
Andra pågående uppdrag: Styrelseledamot i Arcoma Aktiebolag,
Jollingham AB, Montela Aktiebolag, Opsona Therapeutics Ltd. och
Sunstone Capital A/S
Aktieinnehav i Alligator: Representant för Sunstone Capital AS
Carl Borrebaeck, Styrelseledamot
- Styrelseledamot sedan 2000
- Medgrundare till Alligator
- Civilingenjör från Lunds universitet, professor vid institutionen för
immunteknologi och programdirektör för CREATE Health Translational
Cancer Research Centre vid Lunds universitet
- Ledamot vid Kungliga Ingenjörsvetenskapsakademien samt tidigare vice
rektor vid Lunds universitet
Andra pågående uppdrag: Styrelseordförande i Immunovia AB (publ)
och SenzaGen AB. Styrelseledamot i Clinical Laserthermia Systems AB och
CB Ocean Capital AB. Styrelsesuppleant i Endo Medical AB. Bolagsman i
Immunovia HB
Aktieinnehav i Alligator: 1.200.833 aktier
Mats Uhlén, Styrelseledamot
- Styrelseledamot sedan 2013
- Är professor i mikrobiologi vid Kungliga Tekniska Högskolan och
Danmarks Tekniske Universitet
- Är verksam inom ett brett område av bioteknologi, med fokus på
antikroppsbaserade metoder och analyser
- Är ledamot av National Academy of Engineering (NAE) i USA, Kungliga
Vetenskapsakademien (KVA) och Ingenjörsvetenskapsakademien (IVA)
Andra pågående uppdrag: Styrelseordförande i Antibodypedia AB och
Atlas Antibodies AB. Styrelseledamot i Novozymes A/S (publ) , Bure Equity
AB (publ), Affibody Medical AB, Antibodies Incentive AB, Atlasab
Intressenter AB, MU Bioteknik Aktiebolag, Woodheads AB, och stiftelsen
Vetenskapsstaden
Aktieinnehav i Alligator: 1.152.000 aktier
Bolaganalys
63
Alligator Bioscience
Jakob Lindberg, Styrelseledamot
- Styrelseledamot sedan 2013
- Är Med. Lic. i molekylär immunologi, har en MSc i preklinisk medicin från
Karolinska Institutet och en BA i Finance and Administration från
Stockholms Universitet
- Är VD för Oncopeptides AB och Venture Partner i Investor Growth Capital
Europe
Andra pågående uppdrag: Styrelseledamot i Dipylon Medical AB, Atlas
Antibodies AB, Affibody Medical AB, Lindberg Life-Science AB och
Bostadsrättsföreningen Astraea. Styrelsesuppleant i Oncopeptides Incentive
AB. VD för Lindberg Life-Science AB
Aktieinnehav i Alligator: Representant för Investor AB
Kenth Petersson, Styrelseledamot
- Styrelseledamot sedan år 2000
- Har en fil. kand. från Lunds universitet och har lång erfarenhet av arbete
inom finans- och biotechbranscherna, bland annat som analytiker
- Är sedan drygt 15 år tillbaka verksam som affärsängel och har grundat ett
flertal biotechbolag
Andra pågående uppdrag: Styrelseordförande i AlphaBeta Aktiebolag,
Biocrine AB, Biocrine Regenative Medicine Aktiebolag och Spiber
Technologies AB. Styrelseledamot i Science Pacific Aktiebolag och Genovis
Aktiebolag. Styrelsesuppleant i Diabetes Tools Sweden AB
Aktieinnehav i Alligator: 408.000 aktier
Jonas Sjögren, Styrelseledamot
- Styrelseledamot sedan 2015
- Är civilingenjör i elektroteknik från Chalmers Tekniska Högskola, Leg.
Läkare från Sahlgrenska Akademin och har en MBA från INSEAD
Andra pågående uppdrag: Styrelseledamot i Storytel AB (publ), Storytel
Sweden AB, Roxette Photo NV och Omentum SA. Styrelsesuppleant i
Exceca Allocation AB och Battleriff Gaming AB
Aktieinnehav i Alligator: 4.674.700 aktier och 62.000
teckningsoptioner
Ulrika Danielsson, Styrelseledamot
- Styrelseledamot sedan 2016
- Har en MBA från Handelshögskolan i Göteborg
- Är CFO för Castellum AB (publ) sedan 2014. Hon har tidigare arbetat för
Castellum-koncernen i olika ledande befattningar sedan 1998 och ingår
sedan 2006 i Castellums koncernledning
Andra pågående uppdrag och tidigare uppdrag (senaste fem
åren): Är, och har under de senaste fem åren varit, styrelseledamot
respektive styrelsesuppleant för ett stort antal dotterbolag och dotterdotterbolag inom Castellum-koncernen
Aktieinnehav i Alligator: 0 aktier
Bolaganalys
64
Alligator Bioscience
Appendix 5 – utvecklingsplattformar
Proteiner som används som läkemedel behöver ofta andra och förbättrade
egenskaper än proteinets naturliga för att fungera optimalt. Alligators
FIND-teknologi kan förädla proteiners egenskaper och på så sätt skapa nya
varianter med bättre effekt och säkerhetsprofil. Teknologin möjliggör för
Alligator att utveckla proteinbaserade läkemedel, att förbättra befintliga
bioläkemedel som visat sig ge biverkningar under utvecklingen och att
utveckla helt nya bioläkemedel. Teknologiplattformen är i dag validerad
genom ett flertal genomförda kundprojekt åt läkemedels- och
diagnostikbolag, samtliga med lyckade resultat avseende kundens
målsättning och given tidsram. På kundlistan finns bland annat välkända
bolag som Astrazeneca, Bayer Healthcare, Wyeth och Axis-Shield för att
nämna några.
Teknologin är en in vitro-evolutionsteknologi som efterliknar naturens eget
sätt att skapa mångfald och urval av de bäst lämpade individerna. I ett
provrör åstadkoms på månader det som i naturen tar årtusenden att
utveckla.
ALLIGATOR-FIND - Rekombination av gener
Källa: Alligator Bioscience
Första steget i Alligators FIND-teknologiprocess är att skapa diversitet
(variation) genom enkelsträngat DNA. Miljontals varianter av ett protein
tillverkas slumpmässigt. Varianterna med de önskvärda förbättrade
egenskaperna väljs ut och går vidare till nästa steg i processen. Där skapas
ett nytt bibliotek av proteiner genom rekombinering (sammanslagning) av
de valda varianterna. Denna process kan upprepas flera gånger tills det bäst
lämpade proteinet är identifierat. Ett sätt att generera antikroppar är att
utgå från ett stort antal olika antikroppsgener som med hjälp av
bakterievirus (bakteriofager) kan komma till uttryck i ett provrör. Denna
teknologi kallas fag-display därför att bakteriofagerna i sitt hölje kan förmås
att exponera den del av antikroppen som binder en målmolekyl.
Antikroppar från biblioteket väljs ut med fag-display för att sedan
Bolaganalys
65
Alligator Bioscience
utvärderas med så kallad ELISA baserad sortering. Med hjälp av FINDteknologin kombineras de bästa varianternas egenskaper med varandra,
vilket ger förutsättningar att få fram det för ändamålet perfekta proteinet.
Ingen information om proteinets struktur och funktion är nödvändig för att
teknologin skall vara framgångsrik, vilket är fallet vid traditionella proteinoptimeringsmetoder som baseras på punktmutationer och pegylerings- och
glykosyleringsmetoder.
Alligator har i GOLD byggt upp ett antikroppsbibliotek med över tio
miljarder unika kloner. GOLD är ett humant, syntetiskt scFv (enkelsträngat
proteinfragment)-bibliotek där lätt kedja (kappa) och tung kedja har
optimerade egenskaper när det gäller bland annat stabilitet, uttrycksnivåer
och dimerisering. Biblioteket består av flera underbibliotek som är speciellt
designade för att kunna ta fram tumörriktade antikroppar och biblioteket
har validerats för att ta fram funktionella antikroppar med en
subnanomolär affinitet mot en rad olika målmolekyler. Likt FIND använder
sig Alligator av fag-display för att välja ut antikroppar.
ALLIGATOR-GOLD: Fag-display antikroppsbibliotek
Källa: Bolagspresentation
ALLIGATOR-GOLD har använts för att ta fram ADC-1015 (bi-specifik) och
ADC-1016 och är avgörande för framtagande av nya innovativa
läkemedelskandidater till Alligators projektportfölj.
Bolaganalys
66
Alligator Bioscience
ALLIGATOR-GOLD: Överblick
Källa: Bolagsinformation
Alligator GOLD antikroppsbibliotek omfattar 6 x 10^10 olika sekvenser.
CATs bibliotek omfattar cirka 10^11 antikroppsgener medan MorphoSys
har 4,5 x 10^10 i sitt HuCAL bibliotek. Alligator GOLD kan närmast
jämföras med Genentechs antikroppsbibliotek även om GOLD är större.
Båda har utvecklat bispecifika antikroppar baserade på respektive bibliotek.
Exempel antikroppsbibliotek
Källa: Alligator Bioscience
Bolaganalys
67
Alligator Bioscience
Sammanfattning Redeye Rating
Redeyes Rating utgörs av fem värderingsnycklar. Varje värderingsnyckel
består av en sammanvägning av ett antal faktorer som värderas på en
betygskala från 0 till 2p. Maxpoängen för en värderingsnyckel är 10 poäng.
Ledning 7,0p
Alligator har en väl sammansatt fokuserad ledningsgrupp och styrelse,
uppbyggd kring personer med lång erfarenhet inom branschen. Bolaget
har etablerat viktiga samarbeten med institutioner inom området, men
framför allt lyckats få till det betydelsefulla samarbetet med Johnson &
Johnson.
Ägarskap 7,0p
På ägarsidan finns välkända nordiska specialistinvesterare som Sunstone
från Danmark och Investor från Sverige. Bägge har en aktiv roll i bolaget
med representanter i styrelsen, vilka kan bidra med sina respektive
nätverk. Deras ägande ger även en validering av bolaget åt andra
investerare.
Vinstutsikter 5,5p
Det finns en stor potential i bolagets projekt, men det återstår många år
innan en produkt kommer finnas på marknaden som genererar löpande
intäkter.
Lönsamhet 0,0p
Alligator är ett forsknings- och utvecklingsbolag och saknar löpande
intäkter från produkter i marknaden. Bolaget har dock ett kommersiellt
avtal med partner, men det handlar om tillfälliga intäkter vid uppnådda
delmål. Vi räknar inte med att bolaget kommer ha löpande intäkter från
en godkänd produkt på marknaden förrän tidigast om fem år.
Dessförinnan handlar det om möjliga intäkter från licensavtal i form av
kontantersättning eller milstolpebetalningar som kan bli aktuellt.
Finansiell styrka 2,0p
Efter nyemissionen i samband med noteringen har bolaget en robust
finansiering och vi ser inget ytterligare kapitalbehov närmaste åren.
Bolaganalys
68
Alligator Bioscience
Resultaträkning
Omsättning
Summa rörelsekostnader
EBITDA
2014
1
-78
-77
2015
290
-87
203
2016E
54
-90
-36
2017E
216
-119
96
2018E
217
-164
53
Avskrivningar materiella tillg
Avskrivningar immateriella tillg.
Goodwill nedskrivningar
EBIT
0
0
0
-77
0
0
0
203
-25
0
0
-61
-2
0
0
94
0
0
0
53
Resultatandelar
Finansnetto
Valutakursdifferenser
Resultat före skatt
0
0
0
-77
0
4
0
207
0
5
0
-55
0
5
0
99
0
5
0
57
Skatt
Nettoresultat
0
-77
0
207
0
-55
0
99
0
57
2014
2015
2016E
2017E
2018E
37
0
0
4
41
366
1
0
4
370
635
1
0
9
644
743
4
0
9
756
798
7
0
9
813
2
0
0
0
0
54
0
56
0
2
0
0
0
0
43
0
46
0
4
0
0
0
0
21
0
26
0
6
0
0
0
0
21
0
27
0
6
0
0
0
0
21
0
27
0
Summa tillgångar
98
416
670
783
840
Skulder
Kortfristiga skulder
Leverantörsskulder
Kortfristiga skulder
Övriga kortfristiga skulder
Summa kort. skuld
Räntebr. skulder
L. icke ränteb.skulder
Konvertibler
Summa skulder
Uppskj. skatteskuld
Avsättningar
Eget kapital
Minoritet
Minoritet & E. Kap.
4
0
25
29
0
0
0
29
0
0
69
0
69
5
0
14
19
0
0
0
19
0
0
397
0
397
4
0
12
16
0
0
0
16
0
0
654
0
654
6
0
12
18
0
0
0
18
0
0
765
0
765
7
0
12
19
0
0
0
19
0
0
822
0
822
Summa skulder och E. Kap.
98
416
670
783
840
Fritt kassaflöde
Omsättning
Sum rörelsekost.
Avskrivningar
EBIT
Skatt på EBIT
NOPLAT
Avskrivningar
Bruttokassaflöde
Föränd. i rörelsekap
Investeringar
2014
1
-78
0
-77
0
-77
0
-77
25
-56
2015
290
-87
0
203
0
203
0
203
-11
11
2016E
54
-90
-25
-61
0
-61
25
-36
-8
-5
2017E
216
-119
-2
94
0
94
2
96
-2
-4
2018E
217
-164
0
53
0
53
0
53
-2
0
Fritt kassaflöde
-108
203
-48
91
51
2014
70%
0%
-37
31
0,0
2015
95%
0%
-366
31
0,7
2016E
98%
0%
-635
19
0,1
2017E
98%
0%
-743
22
0,3
2018E
98%
0%
-798
24
0,3
2014
>100%
0%
2015
>100%
0%
2016E
-81%
-122%
2017E
>100%
-278%
2018E
1%
-42%
Balansräkning
Tillgångar
Omsättningstillgångr
Kassa och bank
Kundfordringar
Lager
Andra fordringar
Summa omsättn.
Anläggningstillgångar
Materiella anl.tillg.
Finansiella anl.tillg.
Övriga finansiella tillg.
Goodwill
Imm. tillg. vid förväv
Övr. immater. tillg.
Övr. anlägg. tillg.
Summa anlägg.
Uppsk. skatteford.
Kapitalstruktur
Soliditet
Skuldsättningsgrad
Nettoskuld
Sysselsatt kapital
Kapit. oms. hastighet
Tillväxt
Försäljningstillväxt
VPA-tillväxt (just)
Bolaganalys
69
DCF värdering
WACC
Lönsamhet
ROE
ROCE
ROIC
EBITDA-marginal
EBIT-marginal
Netto-marginal
15,1 % Motiverat värde per aktie, SEK
Börskurs, SEK
44,0
32,0
2014
0%
-225%
0%
-6594%
-6594%
-6557%
2015
89%
87%
653%
70%
70%
72%
2016E
-11%
-11%
-193%
-66%
-112%
-102%
2017E
14%
14%
494%
45%
44%
46%
2018E
7%
7%
241%
24%
24%
26%
Data per aktie
VPA
VPA just
Utdelning
Nettoskuld
Antal aktier
2014
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
2015
3,51
3,51
0,00
-6,20
59,01
2016E
-0,77
-0,77
0,00
-8,88
71,49
2017E
1,38
1,38
0,00
-10,39
71,49
2018E
0,80
0,80
0,00
-11,16
71,49
Värdering
Enterprise Value
P/E
P/S
EV/S
EV/EBITDA
EV/EBIT
P/BV
2014
-37,4
2015
-365,6
-32,0
0,5
0,5
-1,3
-1,8
-1,8
2016E
1,652,9
-41,4
42,4
30,6
-46,0
-27,3
3,5
2017E
1,544,8
23,2
10,6
7,2
16,0
16,4
3,0
2018E
1,489,8
40,0
10,5
6,9
28,3
28,3
2,8
Aktiens utveckling
1 mån
Årets Början
-8.3 %
-8.1 %
Aktiestruktur %
Banque Internationale à Luxembourg SA
Johnson & Johnson Innovation
Sunstone Life Science Ventures
Duba AB (Investor)
Lars Spånberg
Atlas Antibodies AB
Stena AB
JP MORGAN Bank Luxembourg
Norron
Catella Fonder
Aktien
Reuterskod
Lista
Kurs, SEK
Antal aktier, milj
Börsvärde, MSEK
Bolagsledning & styrelse
VD
CFO
IR
Ordf
Nästkommande rapportdatum
FY 2016 Results
Q1 report
Q2 report
Analytiker
Klas Palin
klas.palin@redeye.se
Röster
18,1 %
8,2 %
8,2 %
7,0 %
4,6 %
3,7 %
3,6 %
2,6 %
2,4 %
2,2 %
Kapital
18,1 %
8,2 %
8,2 %
7,0 %
4,6 %
3,7 %
3,6 %
2,6 %
2,4 %
2,2 %
ATORX.st
Mid cap
32,0
71,5
2287,6
Per Norlén
Per-Olof Schrewelius
Rein Piir
Peter Benson
February 17, 2017
March 22, 2017
May 02, 2017
Redeye AB
Mäster Samuelsgatan 42, 10tr
114 35 Stockholm
Alligator Bioscience
Omsättning & Tillväxt (%)
EBIT (justerad) & Marginal (%)
350
35000%
250
1000%
300
30000%
200
0%
250
25000%
200
150
100
50
15000%
100
10000%
50
5000%
0
0%
0
-50
-5000%
2013
2014
2015
2016E
2017E
Omsättning
-1000%
150
20000%
-2000%
-3000%
-4000%
2013
2014
2015
2016E
2017E
-5000%
2018E
-6000%
-100
2018E
-7000%
EBIT just
Försäljningstillväxt
Vinst Per Aktie
EBIT just-marginal
Soliditet & Skuldsättningsgrad (%)
4
4
3
3
120%
100%
100%
80%
80%
2
2
1
1
0
0
2013
2014
2015
2016E
2017E
20%
20%
0%
-1
VPA
40%
40%
2018E
-1
60%
60%
0%
2013
2014
2015
Soliditet
VPA (just)
2016E
2017E
2018E
Skuldsättningsgrad
Intressekonflikter
Verksamhetsbeskrivning
Klas Palin äger aktier i bolaget: Nej
Alligator är ett forskningsbaserat bioteknikföretag som utvecklar
antikroppsbaserade läkemedel för behandling av cancer. Bolaget är
specialiserat på utveckling av tumörriktade immunterapier, i
synnerhet agonistiska mono- och bispecifika antikroppar. Vid
immunterapi aktiveras patientens eget immunförsvar för att bota
cancer. Begreppet tumörriktad innebär att läkemedlet administreras
eller designas på ett sådant sätt att den immunaktiverande effekten
lokaliseras till tumören. Detta resulterar i en fördelaktig effekt- och
säkerhetsprofil. Alligator är främst verksam i de tidiga faserna av
läkemedelsutvecklingen, från idé till kliniska fas II-studier. Detta
innefattar bland annat identifiering av nya angreppspunkter för
läkemedel, framtagning och optimering av nya läkemedelskandidater,
utvärdering av preklinisk effekt och säkerhet, samt slutligen
konfirmerande kliniska studier på cancerpatienter. Alligator
grundades 2001 och är beläget på Medicon Village i Lund, Sverige.
Redeye utför/har utfört tjänster åt bolaget och erhåller/har erhållit
ersättning från bolaget i samband med detta.
Bolaganalys
70
Alligator Bioscience
Redeye Rating: Bakgrund och definition
Avsikten med Redeye Rating är att hjälpa investerare att identifiera bolag med en hög kvalitet och attraktiv
värdering.
Company Qualities
Avsikten med Company Qualities är att den ska ge en strukturerad och god bild av ett bolags kvalitet (eller
verksamhetsrisk) – dess chans att överleva och förutsättningar att uppnå långsiktigt stabil vinsttillväxt.
Vi klassificerar bolagets kvalitet utifrån en tiogradig skala baserad på fem värderingsnycklar; 1 – Ledning
(Management), 2 – Ägarskap (Ownership), 3 – Vinstutsikter (Growth Outlook), 4 – Lönsamhet (Profitability) och 5 –
Finansiell styrka (Financial Strength).
Varje värderingsnyckel utvärderas utifrån ett antal kvantitativa och kvalitativa nyckelfrågor som viktas olika utifrån
hur viktiga de anses vara. Varje nyckelfråga tilldelas ett antal poäng utifrån sitt betyg. Det är det sammanlagda
antalet poäng från de enskilda frågorna som ligger till grund för bedömningen av varje värderingsnyckel.
Betygsskalan sträcker sig från 0 till +10 poäng.
Det sammanlagda betyget för varje värderingsnyckel visualiseras genom storleken på dess stapelkropp. Den relativa
storleken mellan staplarna beror därmed på betygsfördelningen mellan de olika värderingsnycklarna.
Ledning
Vår rating av Ledning representerar en bedömning av styrelsens och ledningens förmåga att förvalta bolaget med
aktieägarnas bästa för sina ögon. En duktig styrelse och ledning kan göra en medioker affärsidé lönsam, och en dålig
kan försätta till och med ett starkt bolag i kris. De faktorer som utgör bedömningen av Ledning är; 1 – Exekvering, 2
– Kapitalallokering, 3 – Kommunikation, 4 – Erfarenhet, 5 – Ledarskap, och 6 – Integritet.
Ägarskap
Vår rating av Ägarskap representerar en bedömning av utövat ägarskap för ett mer långsiktigt värdeskapande.
Ägarengagemang och kompetens är avgörande för bolagets stabilitet och för styrelsens handlingskraft. Bolag som
har spridd ägarstruktur utan tydlig huvudägare har historiskt sett gått betydligt sämre än börsens index över tiden.
De faktorer som utgör bedömningen av Ägarskap är; 1 – Ägarstruktur, 2 – Ägarengagemang, 3 – Institutionellt
ägande, 4 – Maktmissbruk, 5 – Renommé, och 6 – Finansiell uthållighet.
Vinstutsikter
Vår rating av Vinstutsikter representerar en bedömning av bolagets förutsättningar att uppnå långsiktigt stabil
vinsttillväxt. På lång sikt följer aktiekursen ungefär bolagets resultatutveckling. Ett bolag som inte växer kan vara en
god kortsiktig placering, men är det sällan på lång sikt. De faktorer som utgör bedömningen av Vinstutsikter är; 1 –
Affärsmodell, 2 – Försäljningspotential, 3 – Marknadstillväxt, 4 – Marknadsposition, och 5 – Konkurrenskraft.
Lönsamhet
Vår rating av Lönsamhet representerar en bedömning av hur effektivt bolaget historiskt har utnyttjat sitt kapital för
att skapa vinst. Bolag kan inte överleva om de inte är lönsamma. Bedömningen av hur lönsamt ett bolag varit
baseras på ett antal nyckeltal och kriterier under en period på upp till fem år tillbaka i tiden; 1 – Avkastning på totalt
kapital (Return on total assets; ROA), 2 – Avkastning på eget kapital (Return on equity; ROE), 3 – Nettomarginal
(Net profit margin), 4 – Fritt kassaflöde, och 5 – Rörelseresultat (Operating profit margin, EBIT).
Finansiell styrka
Vår rating av Finansiell styrka representerar en bedömning av bolagets betalningsförmåga på kort och lång sikt.
Basen i ett bolags finansiella styrka är balansräkningen och dess kassaflöden. Om inte balansräkningen klarar av att
finansiera tillväxten är inte ens den bästa potentialen till någon nytta. Bedömningen av ett bolags finansiella styrka
baseras på ett antal nyckeltal och kriterier; 1 – Räntetäckningsgrad (Times-interest-coverage ratio), 2 –
Skuldsättningsgrad (Debt-to-equity ratio), 3 – Kassalikviditet (Quick ratio), 4 – Balanslikviditet (Current ratio), 5 –
Omsättningsstorlek, 6 – Kapitalbehov, 7 – Konjunkturkänslighet, och 8 – Kommande binära händelser.
Bolaganalys
71
Alligator Bioscience
DISCLAIMER
Viktig information
Redeye AB ("Redeye" eller "Bolaget") är en specialiserad finansiell rådgivare inriktad mot små och medelstora tillväxtbolag i Norden. Vi fokuserar på
sektorerna Technology och Life Science. Vi tillhandahåller tjänster inom Corporate Broking, Corporate Finance, aktieanalys och investerarrelationer..
Våra styrkor är vår prisbelönta analysavdelning, erfarna rådgivare, ett unikt investerarnätverk samt vår kraftfulla distributionskanal redeye.se. Redeye
grundades år 1999 och står under Finansinspektionens tillsyn sedan 2007.
Redeye har följande tillstånd: mottagande och vidarebefordran av order avseende finansiella instrument, investeringsrådgivning till kund avseende
finansiella instrument, utarbeta, sprida finansiella analyser/rekommendationer för handel med finansiella instrument, utförande av order avseende
finansiella instrument på kunders uppdrag, placering av finansiella instrument utan fast åtagande, råd till företag samt utföra tjänster vid fusion och
företagsuppköp, utföra tjänster i samband med garantigivning avseende finansiella instrument samt bedriva Certified Advisory-verksamhet
(sidotillstånd).
Ansvarsbegränsning
Detta dokument är framställt i informationssyfte för allmän spridning och är inte avsett att vara rådgivande. Informationen i analysen är baserad på
källor som Redeye bedömer som tillförlitliga. Redeye kan dock ej garantera riktigheten i informationen. Den framåtblickande i nformationen i analysen
baseras på subjektiva bedömningar om framtiden, vilka innehåller en osäkerhet. Redeye kan inte garantera att prognoser och framåtblickande estimat
kommer att bli uppfyllda. Varje investeringsbeslut fattas självständigt av investeraren. Denna analys är avsedd att vara ett av flera redskap vid ett
investeringsbeslut. Varje investerare uppmanas att komplettera med ytterligare relevant material samt konsultera en finansiell rådgivare inför ett
investeringsbeslut. Redeye frånsäger sig därmed allt ansvar för eventuell förlust eller skada av vad slag det må vara som grundar sig på användandet
av analysen.
Potentiella intressekonflikter
Redeyes analysavdelning regleras av organisatoriska och administrativa regelverk som inrättats i syfte att undvika intressekonflikter och att säkerställa
analytikernas objektivitet och oberoende. Bland annat gäller följande:



För bolag som är föremål för Redeyes analys gäller bl.a. de regler som Finansinspektionens har uppställt avseende
investeringsrekommendationer och hantering av intressekonflikter. Vidare gäller för bolagets anställda handelsstopp i finansiella instrument
för bolaget från 30 dagar innan det att det bevakade bolaget kommer med ekonomiska rapporter, såsom delårsrapporter,
bokslutskommunikéer eller liknande, till det datum Redeye offentliggör sin analys plus två handelsdagar efter detta datum.
En analytiker får inte utan särskilt tillstånd från ledningen medverka i corporate finance verksamhet och får inte erhålla ersättning som är
direkt kopplad till sådan verksamhet.
Redeye kan genomföra analyser på uppdrag av, och mot en ersättning från, det bolag som belyses i analysen alternativt ett
emissionsinstitut i samband M&A, nyemission eller en notering. Läsaren av dessa rapporter kan anta att Redeye har erhållit eller kommer
att erhålla betalning för utförandet av finansiella rådgivningstjänster från bolaget/bolag nämnt i rapporten. Ersättningen är ett på förhand
överenskommet belopp och är inte beroende av innehållet i analysen.
Angående Redeyes analysbevakning
Redeyes analys präglas av case-baserad analys vilket innebär att frekvensen av analysrapporter kan variera över tiden. Om annat inte uttryckligen
anges i analysen uppdateras analysen när Redeys analysavdelning finner att så är påkallat av t.ex. väsentliga förändrade marknadsförutsättningar eller
händelser relaterade till analyserad emittent/analyserat finansiellt instrument.
Rating/Rekommendationsstruktur
Redeye utfärdar ej några investeringsrekommendationer för fundamental analys. Däremot så har Redeye utarbetat en proprietär analys och
ratingmodell, Redeye Rating, där det enskilda bolaget analyseras, utvärderas och belyses. Analysen ska ge en oberoende bedömning av bolaget, dess
möjligheter, risker mm. Syftet är att ge ett objektivt och professionellt beslutsunderlag för ägare och investerare.
Redeye Rating (2017-02-03)
Rating
Ledning
Ägarskap
42
72
9
123
40
65
18
123
7,5p - 10,0p
3,5p - 7,0p
0,0p - 3,0p
Antal bolag
Vinstutsikter
20
95
8
123
Lönsamhet
9
35
79
123
Finansiell
styrka
18
46
59
123
*För investmentbolag ser parametrarna annorlunda ut.
Mångfaldigande och spridning
Detta dokument får inte mångfaldigas för annat än personligt bruk. Dokumentet får inte spridas till fysiska eller juridiska personer som är medborgare
eller har hemvist i ett land där sådan spridning är otillåten enligt tillämplig lag eller annan bestämmelse.
Copyright Redeye AB.
Bolaganalys
72