Kako se navede določanje zanesljivosti dokazov - ECHA
Praktični vodnik 2: Kako se navede določanje zanesljivosti dokazov PRAVNO OBVESTILO Podatki v tem praktičnem vodniku ne vsebujejo pravnih nasvetov in v pravnem smislu ne predstavljajo nujno uradnega stališča Evropske agencije za kemikalije. Evropska agencija za kemikalije ne prevzema nobene odgovornosti za vsebino tega dokumenta. IZJAVA O OMEJITVI ODGOVORNOSTI To je delovni prevod dokumenta, ki je bil v izvirniku objavljen v angleščini. Izvirni dokument je na voljo na spletni strani ECHA. Praktični vodnik 2: Kako se navede določanje zanesljivosti dokazov Referenčna št.: ISBN-13: ISSN: Datum objave: Jezik: ECHA-10-B-05-SL 978-92-9217-041-7 1831-6670 24. marca 2010 SL © Evropska agencija za kemikalije, 2010 Naslovnica © Evropska agencija za kemikalije Razmnoževanje je dovoljeno le ob polni navedbi vira v obliki „Vir: Evropska agencija za kemikalije, http://echa.europa.eu/“, in če se o tem pisno obvesti enota za komunikacije ECHA (publications@echa.europa.eu). Ta dokument bo na voljo v naslednjih 22 jezikih: bolgarščini, češčini, danščini, nizozemščini, angleščini, estonščini, finščini, francoščini, nemščini, grščini, madžarščini, italijanščini, latvijščini, litovščini, malteščini, poljščini, portugalščini, romunščini, slovaščini, slovenščini, španščini in švedščini Če imate vprašanja ali pripombe v zvezi s tem dokumentom, jih pošljite na obrazcu za zahtevek po informacijah (navedite referenčno številko in datum izdaje). Obrazec za zahtevek po informacijah je na voljo pod zavihkom Kontakt na spletišču agencije ECHA, na naslovu: http://echa.europa.eu/about/contact_sl.asp EVROPSKA AGENCIJA ZA KEMIKALIJE POŠTNI NASLOV: P.O. BOX 400, FI-00121 HELSINKI, FINSKA Naslov za obiskovalce: Annankatu 10, Helsinki, Finska Kazalo 1. UVOD................................................................................................................................... 1 2. BISTVENI ELEMENTI, KI JIH JE TREBA RAZUMETI ...................................................... 2 2.1 Kaj je določanje zanesljivosti dokazov? .................................................................................. 2 2.2. Pravna podlaga za uporabo določanja zanesljivosti dokazov v skladu z uredbo REACH 2 2.3. Zakaj je koncept določanja zanesljivosti dokazov koristen? ............................................... 3 3. DEJAVNIKI, KI PRISPEVAJO K ZANESLJIVOSTI DOKAZOV ........................................ 4 3.1. Zanesljivost, primernost, ustreznost in količina .................................................................... 4 4. KORAKI ZA IZDELAVO PRIMERA DOLOČANJA ZANESLJIVOSTI DOKAZOV ............ 5 4.1. Zberite vse ustrezne podatke ................................................................................................... 5 4.1.1. Podatki iz priročnikov in zbirke podatkov.................................................................................... 5 4.1.2. Obstoječe študije – stari podatki .................................................................................................. 6 4.1.3. Navzkrižno branje........................................................................................................................... 7 4.1.4. (Q)SAR ............................................................................................................................................ 7 4.1.5. In vitro ter na novo razvite testne metode ................................................................................... 7 4.1.6. Obstoječi podatki o ljudeh ............................................................................................................ 7 4.2. Ocenjevanje celotnega paketa za sklepanje o končni točki ................................................. 8 4.2.1. Kumulativna zanesljivost: „združevanje“ informacij .................................................................. 8 4.2.2. Kako se obravnavajo nasprotujoči si rezultati študij .................................................................. 9 4.2.3. Strokovna presoja .......................................................................................................................... 9 4.3. Kako predložiti v orodju IUCLID ............................................................................................ 10 5. DOLOČANJE ZANESLJIVOSTI DOKAZOV V PRAKSI .................................................. 13 5.1. Glavni elementi določanja zanesljivosti dokazov ................................................................ 13 5.2. Izkušnje z registracijsko dokumentacijo .............................................................................. 13 5.3. Študija primera 1: ustrezna uporaba pristopa določanja zanesljivosti dokazov ............. 14 5.4. Študija primera 2: neustrezna uporaba pristopa določanja zanesljivosti dokazov ......... 18 6. SKLEP .............................................................................................................................. 20 DODATNE INFORMACIJE ................................................................................................... 21 REFERENCE......................................................................................................................... 22 2 1 UVOD Ta vodnik uvaja pojem določanja zanesljivosti dokazov in razlagajo, kako se lahko uporablja pri sprejemanju sklepa o lastnostih snovi. Vsebuje praktične predstavitve po korakih o pripravi paketa določanja zanesljivosti dokazov v skladu s Prilogo XI 1.2 za izpolnjevanje zahtev po informacijah iz stolpcev 1 prilog VII - X uredbe REACH (ES) št. 1907/2006. Informacije, ki so navedene v tem vodniku, ne opisujejo zahtev za uspešno preveritev tehnične popolnosti, ki jih predstavlja Priročnik za predložitev dokumentacije (št. 05 Kako se izpolni tehnična dokumentacija za registracije in prijave PPORD). Ta vodnik je rezultat kampanje za povečanje ozaveščenosti v zvezi s forumi SIEF. Namenjen je registracijskim zavezancem za pomoč pri upoštevanju in uporabi tega pristopa, da bi (kadar je to mogoče) uporabljali določanje zanesljivosti dokazov pri izpolnjevanju zahtev v skladu z uredbo REACH in se s tem izognili nepotrebnemu testiranju na živalih. 1 2. BISTVENI ELEMENTI, KI JIH JE TREBA RAZUMETI 2.1. Kaj je določanje zanesljivosti dokazov? Izraz določanje zanesljivosti dokazov ne pomeni niti znanstveno natančno določenega izraza, niti dogovorjenega formaliziranega pojma, ki bi ga označevala opredeljena orodja in postopki (Weed, 2005). Pristop na podlagi dokazov obsega oceno relativnih vrednosti/zanesljivosti različnih razpoložljivih informacij, pridobljenih in zbranih v prejšnjih korakih. Zato je treba vsaki informaciji določiti vrednost. Zanesljivost/vrednosti se lahko določijo na objektiven način z uporabo formaliziranega postopka ali pa z uporabo strokovne presoje. Na zanesljivost, ki se določi razpoložljivim dokazom, vplivajo dejavniki, kakor je kakovost podatkov, usklajenost rezultatov, vrsta in resnost učinkov, ustreznost podatkov za dano regulativno končno točko. Ena od opredelitev za določanje zanesljivosti dokazov je: „postopek določanja prednosti in slabosti različnih informacij pri doseganju in podpiranju sklepa o lastnosti snovi.“ V zakonodaji REACH je tako imenovani pristop določanja zanesljivosti dokazov sestavni del postopka sprejemanja odločitev o lastnostih snovi in s tem pomemben del ocene kemijske varnosti. V pravnem besedilu je uporaba pristopa določanja zanesljivosti dokazov navedena v Prilogi XI kot možnost za izpolnjevanje zahtev po informacijah iz prilog VII do X. Način uporabe določanja zanesljivosti dokazov je odvisen od primera. Nanj vpliva razmerje med količino potrebnih informacij in pomembnostjo odločitve, ki jo je treba sprejeti, pa tudi verjetnost, da je odločitev, ki temelji na teh informacijah, napačna in njene posledice. Pomembno je dokumentirati in sporočiti, kako je bil uporabljen pristop na podlagi dokazov na zanesljiv, trden in pregleden način. Če obstaja utemeljitev, ki dokazuje, da taki podatki primerno opisujejo zadevno končno točko REACH, dodatni podatki za to končno točko morda ne bodo potrebni. Določanje zanesljivosti dokazov je tesno povezano z integriranimi strategijami testiranja/informacij (ITS) tako, da lahko razpoložljivi dokazi pomagajo opredeliti morebitne nadaljnje korake testiranja. 2.2. Pravna podlaga za uporabo določanja zanesljivosti dokazov v skladu z uredbo REACH Določanje zanesljivosti dokazov je v Prilogi XI k uredbi REACH omenjeno kot možnost za izpolnjevanje zahtev po informacijah (priloge VII-X). SPLOŠNA PRAVILA ZA PRILAGODITEV STANDARDNEGA REŽIMA TESTIRANJA IZ PRILOG VII DO X: TESTIRANJE ZNANSTVENO NI POTREBNO: 2 „1.2 Zanesljivost dokazov Iz več neodvisnih virov podatkov je mogoče dovolj zanesljivo domnevati/sklepati, da ima snov določene nevarne lastnosti ali pa teh nima, medtem ko se informacije samo iz vsakega posameznega vira štejejo kot nezadostne za podporo tega mnenja. Dokazi iz uporabe novih testnih metod, ki še niso vključene med testne metode iz člena 13(3), ali mednarodne testne metode, ki jo kot enakovredno priznava Komisija ali Agencija, lahko dovolj zanesljivo kažejo na prisotnost ali odsotnost posebne nevarne lastnosti v snovi. Kadar je na voljo dovolj zanesljivih dokazov za prisotnost ali odsotnost določene nevarne lastnosti: – se za to lastnost opusti nadaljnje testiranje na vretenčarjih, –se lahko opusti nadaljnje testiranje, ki ne vključuje vretenčarjev. Vedno se zagotovi primerna in zanesljiva dokumentacija“ To besedilo iz uredbe REACH poudarja pravno podlago za možnost uporabe določanja zanesljivosti dokazov za izpolnjevanje zahtev po informacijah. Posebej navaja uporabo dokazov iz več virov, kadar se podatki iz vsakega posameznega vira lahko štejejo za nezadostne. Kadar je zanesljivost dokazov zadostna, se lahko testiranje na živalih opusti. 2.3. Zakaj je koncept določanja zanesljivosti dokazov koristen? Koncept določanja zanesljivosti dokazov omogoča uporabo manj zanesljivih podatkov/študij, če se združijo z drugimi podatki. Uporaben je pri pripravi integrirane strategije testiranja. Če se podatek šteje za uporabnega, dodatno testiranje morda ne bo potrebno. 3 3. DEJAVNIKI, KI PRISPEVAJO K ZANESLJIVOSTI DOKAZOV 3.1. Zanesljivost, primernost, ustreznost in količina Merila za ocenjevanje dokaza se nanašajo na njegovo zanesljivost, ustreznost in primernost (glejte Smernice o zahtevah po informacijah in oceni kemijske varnosti, poglavje R.4). Zanesljivost se meri s kakovostjo študije, uporabljeno metodo, navajanjem rezultatov in sklepom. Klimisch in sodelavci so leta 1997 to opredelili kot „ocenjevanje kakovosti, ki jo vsebuje poročilo o testiranju ali publikacija v primerjavi z želeno standardizirano metodologijo, in načina, kako so postopek preskusa in rezultati opisani, da zagotovijo dokaz o jasnosti in verodostojnosti ugotovitev.“ Za sporočanje zanesljivosti je treba določiti točke po Klimischu: 1 = zanesljivo brez omejitev, 2 = zanesljivo z omejitvijo, 3 = nezanesljivo 4 = nedoločljivo. Drugi primeri orodij za opredelitev kakovosti so Hillova merila za oceno vzročnosti pri epidemioloških podatkih (Hill, 1965), razvrščanje kemikalij glede na možnosti endokrinih motenj (Calabrese in sodelavci, 1997), ocena tveganja za okolje (Menzie in sodelavci, 1996). Ustreznost zadeva mero, do katere so podatki in testi ustrezni za opredelitev določene nevarnosti ali opredelitev tveganja. Primeri vprašanj, ki jih je treba upoštevati pri ocenjevanju ustreznosti, so: - ustreznost materiala za testiranje: material mora biti enakovreden identiteti predložene snovi, - ustreznost testne metode in pogojev: ti se ne bi smeli preveč razlikovati od mednarodno potrjenih smernic za testiranje, snov mora biti v področju uporabnosti metode itd. - ustreznost končne točke: učinki, raziskani v študiji, morajo biti jasno povezani s strupenostjo snovi (npr. fizikalni učinki, učinki zaradi komplikacijskih dejavnikov niso ustrezni) - ustreznost alternativnih metod: npr. pri uporabi pristopov (Q)SAR ((kvantitativno) razmerje med strukturo in aktivnostjo), navzkrižnega branja, kategorij ali in vitro je treba preveriti, ali se uporabljajo za snov (npr. področje uporabe modelov (Q)SAR, usklajenost kategorije, ustreznost učinkov in vitro). Primernost je v bistvu uporabnost podatkov za ocenjevanje nevarnosti in tveganja. Razpoložljivi podatki morajo omogočati jasno odločitev o tem, ali snov izpolnjuje kriterije za razvrstitev, in izračun ustreznih vrednosti DNEL/PNEC (izpeljane ravni brez učinka/predvidene koncentracije brez učinka), ki jih je treba opraviti za oceno tveganja. 4 Tudi kakovost je merilo, ki ga je treba upoštevati pri oceni zanesljivosti dokazov. Celotno določanje zanesljivosti dokazov se nanaša na več študij/informacij - čim več, tem boljše - zlasti, če naletite na nasprotujoče si podatke. 4. KORAKI ZA IZDELAVO PRIMERA DOLOČANJA ZANESLJIVOSTI DOKAZOV 4.1. Zberite vse ustrezne podatke Za začetek priprave primera določanja zanesljivosti dokazov mora registracijski zavezanec zbrati vse podatke iz vseh možnih virov, ki obsegajo: objavljeno literaturo, navzkrižno branje iz podobnih/ustreznih kemijskih snovi, napovedi (Q)SAR, podatke iz obstoječih študij, študij in vitro, epidemiološke podatke/ izkušnje ljudi itd. Velja splošno načelo, da je tem boljše, čim več podatkov se zbere. V skladu z uredbo REACH so registracijski zavezanci dolžni zbrati vse ustrezne informacije o fizikalno-kemijskih lastnostih in (eko)toksikoloških učinkih snovi. Ustrezne podatke lahko zagotovijo naslednji viri: • literatura s priročniki • zbirke podatkov • navzkrižno branje • (Q)SAR • Klimischeve (2) študije ocen 3 in 4 • na novo razvite metode testiranja • epidemiološke študije in drugi podatki o ljudeh Registracijski zavezanec je dolžan preveriti, ali ima pravico uporabljati te podatke za registracijo v skladu s členom 10 uredbe REACH (glejte tudi Smernice REACH za souporabo podatkov). 4.1.1. Podatki iz priročnikov in zbirke podatkov V primeru natančno preučenih kemikalij je morda sprejemljivo uporabiti vrednosti za fizikalno-kemijske, toksikološke in ekotoksikološke parametre, pridobljene iz „strokovno pregledanih“ podatkov. Tem virom je pri preučevanju zanesljivosti virov strokovno pregledanih podatkov primerno dodeliti kodo zanesljivosti (2), „veljavne z omejitvijo“, ker se predpostavlja, da so bili pregledani različni viri podatkov, da sta bili ocenjeni testna metoda in identiteta snovi ter da je bila izbrana zanesljiva in reprezentativna vrednost za končno točko. Ali je bil tak postopek pregleda opravljen, mora biti navedeno v uvodu k priročniku ali v povzetku podatkov za spletno zbirko podatkov. 5 Uporabne referenčne knjige in sestavljeni podatki, ki vsebujejo strokovno pregledane fizikalno-kemijske podatke, so na voljo v Smernicah o zahtevah po informacijah in oceni kemijske varnosti, poglavje R7a, Tabela R.7.1-2 Viri fizikalno-kemijskih podatkov. Spletne zbirke podatkov, kakor so zbirke, dostopne prek portala eChemPortal OECD na naslovu http://webnet3.oecd.org/echemportal/Home.aspx so koristni viri podatkov, zlasti če navajajo referenco za vrednost, ki so jo izbrali. Ker so ti viri zbirk podatkov običajno tudi sami sekundarni viri podatkov, je treba namesto neposrednega navajanja zbirke podatkov preveriti in navesti prvotni vir podatkov (ali sekundarni vir podatkov brez iskanja). Take zbirke podatkov so dragoceni viri, ki jih je treba uporabljati predvsem za navedbo vira, kjer so podatki na voljo. Kadar se uporabljajo samo podatki iz sekundarnih virov, je bistveno izdelati pristop določanja zanesljivosti dokazov, da se ugotovi, ali je bila za zadevno točko izbrana ustrezna vrednost. Običajno uporaba posameznega strokovno pregledanega sekundarnega vira brez dodatnega dokaza ni sprejemljiva. Tehnična dokumentacija mora poleg dodatnih podatkov, kakor so podatki o proizvodnji, zanesljive napovedi QSAR, predstaviti vrednosti iz več preverjenih virov podatkov in/ali podatke iz virov, ki morda niso bili strokovno pregledani. Vrednostim za fizikalno-kemijske lastnosti iz varnostnih listov za material (MSDSs) in vsem drugim tehničnim podatkom podjetij se lahko pripiše samo ocena zanesljivosti (4), nedoločljivo, razen če so na voljo podrobni podatki, kakor je metodologija preskusa in testna snov, ki omogočajo pripravo (grobega) povzetka študije in neodvisno oceno zanesljivosti študije. Poudariti je treba, da je v zvezi z zanesljivostjo vsakega vira podatkov težko navesti splošne zaključke za vsak posamezni parameter, zato morajo pregledovalci storiti vse potrebno, da zagotovijo zanesljivost identitete testne snovi, testne metode in rezultata. 4.1.2. Obstoječe študije – stari podatki Za „staro študijo“ ni opredelitve, vendar je treba razlikovati med študijami, ki so bile izvedene v skladu z načeli dobre laboratorijske prakse (GLP), ki jih določa Direktiva 2004/10/ES, in študijami, ki so bile izvedene pred postavitvijo sheme GLP (1987). Zanesljivost študij, ki ne upoštevajo GLP, je treba vsako zase oceniti s Klimischevim sistemom ocenjevanja in bo zelo odvisna od kakovosti poročila o študiji. Razlikuje se lahko tudi med študijami, izvedenimi v skladu z najnovejšo uredbo Komisije ali smernicami OECD, in študijami, izvedenimi v skladu s prejšnjimi različicami smernic. Enakovrednost glede na nove smernice je treba upoštevati za vsak posamezni primer. V razdelku 1.1 Priloge XI se lahko uporaba obstoječih podatkov šteje za veljavno utemeljitev, da je testiranje znanstveno neutemeljeno, če so izpolnjeni opredeljeni pogoji. Podatki iz starih študij, ki niso bile izvedene v skladu s sedanjimi smernicami za testiranje, so lahko manj zanesljivi ali manj ustrezni, ker upoštevane smernice/metoda morda niso v skladu z novejšimi, zlasti lahko manjkajo poročila in zagotavljanje kakovosti. Zato je zanesljivost takih študij lahko manjša in jih ni primerno upoštevati kot ključne študije. Lahko pa so primerne za pristop določanja zanesljivosti dokazov ali kot podporne študije. 6 Registracijski zavezanec mora navesti čim več dokumentacije, da bi omogočil agenciji ECHA ocenjevanje teh nestandardnih podatkov, kar mora obsegati tudi podrobni opis študije, njene testne metode in materiala za testiranje, morebitna odstopanja ali nepravilnosti itd. Če ni na voljo dovolj podatkov za dokumentiranje popolnega grobega povzetka študije v IUCLID, je študijo bolje predložiti kot podporno študijo. 4.1.3. Navzkrižno branje V okviru določanja zanesljivosti dokazov je treba upoštevati uporabo navzkrižnega branja iz podobne kemikalije ali kemijske kategorije (glejte Smernice o zahtevah po informacijah in oceni kemijske varnosti, poglavje R.6, in Praktični vodnik 6: How to report read-across and categories - „Kako se navajajo navzkrižno branje in kategorije“). 4.1.4. (Q)SAR Preverjena napoved (Q)SAR je lahko dodatni dokaz, ki ga je treba upoštevati v pristopu določanja zanesljivosti dokazov. Dodatne informacije o uporabi podatkov (Q)SAR so na voljo pri agenciji ECHA (glejte poglavje R.6 Smernic o zahtevah informacijah in oceni kemijske varnost in Praktični vodnik 5: How to report (Q)SARs - „Kako se navede (Q)SAR“). Primer uporabe (Q)SAR v pristopu določanja zanesljivosti dokazov je presejalno merilo na podlagi (Q)SAR za opredeljevanje obstojnosti snovi (P in vP - obstojne in zelo obstojne). Za opredeljevanje, ali obstaja verjetnost za izpolnitev merila obstojnosti, se lahko uporabljajo kombinirani rezultati treh brezplačno dostopnih modelov za ocenjevanje BIOWIN™ 2, 6 in 3 v programskem orodju za nabor EPI (US-EPA 2000). Dodatne informacije o pristopu so na voljo v Tabeli R. 11-2 in na strani 23 Smernic o zahtevah po informacijah in oceni kemijske varnosti: poglavje R.11: Ocena PBT. 4.1.5. In vitro ter na novo razvite testne metode Testi in vitro so lahko vir dokazov v primeru določitve zanesljivosti dokazov. Dodatne podrobnosti o uporabi testov in vitro so na voljo v „Praktičnem vodniku 1: Kako se navajajo podatki in vitro“. Razdelek 1.2 v Prilogi XI k uredbi REACH omenja, da se lahko v pristopu določanja zanesljivosti dokazov upoštevajo na novo razvite testne metode, ki še niso vključene v testne metode iz člena 13(3) in so lahko še vedno v predvalidacijski fazi. 4.1.6. Obstoječi podatki o ljudeh V skladu z razdelkom 1.1.3 Priloge XI se lahko obstoječi podatki o ljudeh uporabljajo za utemeljitev, da je testiranje znanstveno neutemeljeno, če so izpolnjeni opredeljeni pogoji. Epidemiološki podatki in druge izkušnje z izpostavljenostjo ljudi, kakor so nezgodna zastrupitev ali poklicna izpostavljenost, klinične študije ali poročila o primerih, so lahko uporabni za vključitev v pristop določanja zanesljivosti dokazov. V zvezi z merili iz 7 razdelka 1.1.3 Priloge XI je treba za oceno primernosti podatkov navesti primerno in zanesljivo dokumentacijo. 4.2. Ocenjevanje celotnega paketa za sklepanje o končni točki 4.2.1. Kumulativna zanesljivost: „združevanje“ informacij Posamezni razpoložljivi podatki, ki morda sami zase niso primerni za opredelitev kot ključne študije, lahko zagotavljajo dovolj informacij, kadar se uporabljajo v kombinaciji z drugimi študijami, to je, da omogočajo izvedbo analize zanesljivosti dokazov. Primeri študij, ki niso primerne za opredelitev kot končne študije, so: - problematični testi: kadar ni mogoče opredeliti smiselne ocene koncentracije izpostavljenosti, je treba rezultat testa upoštevati previdno, razen pri vključitvi v pristop določanja zanesljivosti dokazov. - Klimischeve (2) študije ocen 3 in 4 - študije, izvedene v skladu z nestandardnimi smernicami S kumulativno zanesljivostjo podatkov se lahko izpolni posebno zahtevo po informacijah iz uredbe REACH. Za isto končno točko iste testne snovi je lahko na voljo več študij, ki ne štejejo za popolnoma zanesljive. Kadar pa se rezultati študij uporabljajo skupaj, lahko pokažejo učinek na približno isti koncentraciji in v istem času. V teh primerih je morda za sklepanje o določeni končni točki utemeljena uporaba vseh študij skupaj. Primeri: 1) Preverjeni podatki o strupenosti za ribe so na voljo samo za režim kratkodobne izpostavljenosti (npr. 24 ur). Morda so na voljo testi izpostavljenosti za več kot 96 ur, ki se ne morejo šteti za zanesljive (npr. zaradi slabe dokumentiranosti), vendar pa navajajo podatke, da glavni učinek nastopi v prvih 24 urah. V tem primeru se lahko uporabi 24urna vrednost. 2) Podatki o strupenosti so na voljo za več časovnih točk iz 72-urnega testa. V tem primeru lahko časovna krivulja učinkov omogoča ekstrapolacijo 96-urne vrednosti. Pri ocenjevanju obstoječih podatkov se običajno dogaja, da niso na voljo celotni podatki iz študije za popolno podrobno oceno vseh zgornjih preudarkov. Študija je lahko dobre kakovosti, kar je lahko razlog, da se upošteva za uporabo v pristopu določanja zanesljivosti dokazov. V teh primerih morajo biti na voljo ključne informacije, ki zagotavljajo nekaj zaupanja, da so temeljni podatki dobre kakovosti. Kadar obstajajo take okoliščine, je bistveno vedeti, ali je bil test opravljen v skladu s standardiziranimi smernicami za testiranje. Navesti je treba metodo študije. Poleg tega je treba v tehnični dokumentaciji navesti tudi ključne informacije (dodatne smernice so na voljo v razdelku 8 Smernic za registracijo). To so 1) opredelitev testne snovi, 2) čistost vzorca, 3) testne vrste in 4) trajanje testa. 8 4.2.2. Kako se obravnavajo nasprotujoči si rezultati študij Kadar je na voljo več študij, ki navajajo nasprotujoče si rezultate, je treba uporabiti pristop določanja zanesljivosti dokazov. Zanesljivost, ki se dodeli vsaki študiji, bo odvisna od primera ter testne metode, kakovosti podatkov in obravnavane končne točke. Na primer, test lahke biološke razgradljivosti je znan kot stroga testna metoda. Če imate šest študij slabe kakovosti, ki kažejo, da snov ni lahko biološko razgradljiva, in eno študijo dobre kakovosti, ki uporablja testno metodo, priporočeno v uredbi REACH in kaže lahko biološko razgradljivost, bo zaradi strogosti te testne metode običajno obveljal sklep o lahki biološki razgradljivosti. 4.2.3. Strokovna presoja Pri pripravi in oceni paketa zanesljivosti dokazov je strokovna presoja ključnega pomena. Na primer, uporaba kakovostne znanstvene presoje je pomembna pri preučevanju zanesljivosti, ustreznosti in primernosti, vključevanju in primerjanju različnih informacij ter določanju zanesljivosti vsakega podatka. Oseba, ki zagotavlja to znanstveno presojo, mora imeti strokovno znanje v zvezi z ustrezno končno točko ali točkami in metodami študije. Strokovnjak bo moral oceniti zanesljivost, ustreznost in primernost razpoložljivih podatkov ter presoditi, ali so kombinirani dokazi zadostni za sklepanje o lastnostih ali morebitnih učinkih snovi. Pri postopku ocenjevanja vseh razpoložljivih podatkov v skladu s Korakom 1 iz Priloge VI k uredbi REACH se lahko pri določanju zanesljivosti dokazov uporabijo podatki iz virov, ki niso testi, in ki posebej obravnavajo končno točko in so opisani v prilogah VII-X. Kadar testni podatki iz zahtev uredbe REACH morda niso na voljo ali ne omogočajo trdnega sklepa, lahko uporaba drugih podatkov (iz virov, ki niso testi in posebej obravnavajo končno točko) zagotovi dragocene informacije, strokovna presoja pa lahko omogoči, da se doseže sklep. Za zagotovitev preglednosti in razumljivosti te strokovne presoje je bistveno, da so vsi uporabljeni podatki, vsi koraki, izvedeni v postopku ocenjevanja, in vsi izpeljani sklepi popolnoma dokumentirani in utemeljeni v tehnični dokumentaciji. Primer strokovne presoje V nadaljevanju je primer sklepa, izdelanega z uporabo strokovne presoje pristopa določanja zanesljivosti dokazov na primeru draženja zajčjih oči in vivo: - ocena obstoječih študij na živalih (testi in vivo): akutno draženje oči pri podgani in zajcu je bilo negativno; lokalna analiza bezgavk (LLNA) miši je pokazala, da gre za morebitnega povzročitelja preobčutljivosti kože - drugi razpoložljivi podatki (iz varnostnih listov, iskanj v zbirkah podatkov in na internetu) so pokazali negativne rezultate pri draženju kože, pozitivne rezultate pri draženju oči in preobčutljivost kože - analiza SAR (z uporabo DEREK 1 ): ni strukturnega znaka za draženje oči; - draženje kože in vitro – negativno - posamezni dogodek izpostavljenosti ljudi – pozitivno 1 Deduktivna ocena tveganja na podlagi obstoječega znanja, računalniški program, ki na podlagi analize kemijske strukture napoveduje, ali je kemikalija strupena za ljudi, druge sesalce in bakterije. 9 - fizikalno-kemijske lastnosti – hidrolitsko nestabilna Po oceni dokazov je bilo ugotovljeno, da snov morebiti povzroča draženje oči pri ljudeh, zato se šteje, da dodatno testiranje draženja oči in vivo ni potrebno. 4.3. Kako predložiti v orodju IUCLID Po opravljenih prejšnjih korakih je naslednji korak pri uporabi določanja zanesljivosti dokazov za izpolnjevanje zahteve po informacijah za končno točko predložitev primera določanja zanesljivosti dokazov v razdelek za končno točko v dokumentaciji IUCLID5. Registracijski zavezanec mora za vsak dokaz ustvariti posamezne zapise o študiji končne točke. Vsak zapis mora označiti kot „weight of evidence“ in nato navesti informacije v obliki grobih povzetkov študij (= ista polja, kakor za ključno točko). To je priporočljivo tudi za dokumentacijo za 1-10 ton, čeprav pravno besedilo tega ne narekuje. Vsak zapis od študiji končne točke, ki se predloži kot del določitve zanesljivosti dokazov, je treba izpolniti v skladu s pravili za preveritev tehnične popolnosti (TCC), sicer ne bo opravil preveritve tehnične popolnosti (glejte Priročnik za predložitev podatkov 5 Kako se izpolni tehnična dokumentacija za registracije in prijave PPORD, različica 2.2). Če raven dokumentacije, razpoložljive za študijo, ki jo želite vključiti v pristop določanja zanesljivosti dokazov, ne zadošča za izpolnjevanje zahtev grobega povzetka študije, lahko razmislite o pripravi povzetka študije s podrobnostmi, ki so vam na voljo, in jo označite kot podporno študijo namesto zanesljivosti dokazov. (Upoštevajte, da samo predložitev podpornih študij za končno točko ni dovolj). Namesto tega lahko registracijski zavezanec, kadar ne more izpolniti niti najnujnejših polj, ki jih IUCLID zahteva za standardni povzetek študije (glejte Priročnik IUCLID za končne uporabnike), izbere „purpose flag“ kot določitev zanesljivosti dokazov in nato še „Data waiving“, ker: študija ni znanstveno utemeljena. V tem primeru mora registracijski zavezanec izpolniti „Justification for Data waiving“: na primer „the information does not come from a test report, and the minimum fields required cannot be filled in“. Izpolniti je treba čim več drugih polj v blokih „administrative data“ (kakor so „study result type“ in „reliability“), „data source“, „materials and methods“ in „results and discussion“. Dodatne informacije si oglejte v razdelku 4.3.3 na straneh 47-50 Priročnika o predložitvi podatkov 5 Kako se izpolni tehnična dokumentacija za registracije in prijave PPORD (različica 2.2). Za ustvarjanje zapisa o študiji končne točke pojdite v drevesno strukturo snovi in kliknite ustrezni razdelek za končno točko. Z desnim klikom izberite „New endpoint study record“. 10 Vpišite naziv zapisa o končni točki in kliknite „ok“. Za oznako namena izberite „weight of evidence“, v kazalu podrobnih ravni v menijski vrstici pa „all fields“ ter odkljukajte „robust study summary“. Potem, ko ste izpolnili vsa potrebna polja za grobi povzetek študije, shranite in nadaljujte z ustvarjanjem novega zapisa o študiji končne točke za naslednjo študijo/vir podatkov, ki sestavlja primer določanja zanesljivosti dokazov. Nadaljujte z ustvarjanjem zapisov o študijah končne točke za vsak dokaz, ki podpira paket za končno točko. Če ni mogoče izpolniti vseh zahtevanih polj za grobi povzetek študije, izberite oznako namena za navedbo „supporting study“ namesto določitve zanesljivosti dokazov, ali pa izberite za oznako namena „weight of evidence“ in „Data waiving study not scientifically justified“ s spremljajočo utemeljitvijo. Na koncu ustvarite „Endpoint study summary“, da navedete oceno vseh informacij, navedenih v različnih zapisih o študijah končne točke, označenih z „weight of evidence“, in navedite podrobnosti o utemeljitvi za sklepanje na podlagi teh dokazov. 11 Za primer določanja zanesljivosti dokazov mora registracijski zavezanec uporabiti podatke, ki so na voljo v zapisih o študijah končne točke. Za utemeljitev končnega sklepa morajo biti podatki natančno dokumentirani, obravnavati pa je treba vse študije. Tehnični napotki za izpolnjevanje povzetkov končnih točk so na voljo v razdelku E Priročnika IUCLID za končne uporabnike, in sicer pod napotki za „endpoint summary record“ za vsako končno točko posebej. Opozoriti je treba, da uporaba vtičnika CSR (poročilo o kemijski varnosti) omogoča samodejno izločanje podatkov iz povzetka končnih točk IUCLID5 v posebne razdelke poročila o kemijski varnosti. Polje „Key value for chemical safety assessment“ je treba izpolniti vsaj za tiste končne točke, ki jih ocena kemijske varnosti uporablja kot ustrezne vhodne parametre. 12 5. DOLOČANJE ZANESLJIVOSTI DOKAZOV V PRAKSI To poglavje je namenjeno povzemanju in boljšemu razumevanju elementov, ki jih agencija ECHA zlasti pričakuje od registracijskih zavezancev, ki uporabljajo pristop določanja zanesljivosti dokazov, in razmisleku o naših dosedanjih izkušnjah. 5.1. Glavni elementi določanja zanesljivosti dokazov Nekateri glavni vidiki, ki jih agencija ECHA pričakuje od registracijskih zavezancev: - agencija pričakuje pravilno predložitev paketa določanja zanesljivosti dokazov v dokumentaciji z ustvarjanjem posameznih zapisov o študiji končne točke za vsak dokaz. Ti morajo biti „popolni“ v skladu s pravili za preverjanje tehnične popolnosti (TCC), tj. izpolnjevati morajo zahteve za grobi povzetek študije, drugače obstaja možnost, da dokumentacija ne bo opravila preverjanja tehnične popolnosti (TCC). Registracijski zavezanec mora pripraviti povzetek študije končne točke tudi takrat, kadar so ugotovitve za končno točko povzete in obstaja utemeljitev za sklep, ki ga je sprejel registracijski zavezanec. - agencija ECHA pričakuje, da je za vsak del določanja zanesljivosti dokazov navedenih dovolj podatkov, da lahko oceni vse dokaze, in da kombinirani podatki omogočajo izdelavo utemeljene presoje fizikalno-kemijskih, ekotoksikoloških in toksikoloških (nevarnih) lastnosti snovi. - agencija ECHA pričakuje tudi, da registracijski zavezanec jasno dokumentira in navede svojo presojo in ji s tem omogoči nepristransko oceno vseh dokazov. 5.2. Izkušnje z registracijsko dokumentacijo Na podlagi naših dosedanjih izkušenj v zvezi z uporabo določanja zanesljivosti dokazov ugotavljamo, da se registracijski zavezanci ne opirajo pravilno na ta pristop, da bi kar najbolje uporabili več virov manj primernih obstoječih podatkov. Nekateri registracijski zavezanci za svoj primer določanja zanesljivosti dokazov predložijo samo en zapis o študiji končne točke. Agencija ECHA sprejema pristop določanja zanesljivosti dokazov samo, če je utemeljen z več zapisi študij končne točke, skupaj z ustreznim dokumentiranjem različnih virov dokazov. Na splošno raven podrobnosti, ki jih navajajo registracijski zavezanci, ne zadošča za podporo predloženim dokazom. Zato agencija ECHA v številnih primerih ne more oceniti sklepov registracijskega zavezanca. Registracijski zavezanci pogosto nepravilno označijo zapis o študiji končne točke kot „weight of evidence“, namesto kot „Data Waiving“, da bi pojasnili, da testa ni treba opraviti na podlagi stolpcev 2 v prilogah VII-X. Registracijski zavezanci zlasti ne bi smeli označiti zapisa o končni točki kot „weight of evidence“ takrat, kadar lahko za utemeljitev, 13 da opravljanje testa ni potrebno na podlagi odsotnosti izpostavljenosti, uporabijo številne utemeljitve, temveč bi morali namesto tega navesti opustitev podatkov z izbiro razloga „exposure considerations“. Nato bi morali navesti primerno kvantitativno utemeljitev na podlagi scenarija ali scenarijev izpostavljenosti, ki so jih pripravili v poročilu o kemijski varnosti (CSR). 5.3. Študija primera 1: ustrezna uporaba pristopa določanja zanesljivosti dokazov Študija primera v nadaljevanju prikazuje primer, v katerem je agencija ECHA menila, da je bil pristop določanja zanesljivosti dokazov uspešno uporabljen. Natančneje, ta predstavitev temelji na dveh zapisih študij končne točke, ki so predstavljeni za končno točko topnosti v vodi, in tudi za priloženi povzetek študije končne točke. Prvi zapis o študiji končne točke (a) je rezultat preskusa za strukturno sorodno snov (navzkrižno branje), oznaka namena je določanje zanesljivosti dokazov, polje za grobi povzetek študije je odkljukano, za predstavljeno polje s podrobnostmi pa je izbrano „all fields“. V tem primeru so bila izpolnjena vsa ustrezna polja, ki jih je treba izpolniti za grobi povzetek študije (RSS), vključno z razlago in sklepom registracijskega zavezanca. Registracijski zavezanec lahko želi v zapisu o študiji končne točke priložiti tudi spremni dokument ali poročilo. 14 Zapis o študiji končne točke (b) se je nanašal na napoved (Q)SAR. Tudi tu je bila izbrana oznaka namena določanje zanesljivosti dokazov, vsa polja, potrebna za grobi povzetek študije, so bila izpolnjena. 15 16 Za navedbo glavnih ugotovitev posameznih zapisov o študiji končne točke je bil ustvarjen povzetek končne točke. Tu je lahko registracijski zavezanec dodatno dokumentiral, kako je na podlagi določanja zanesljivosti dokazov ugotovil to posebno lastnost snovi. 17 5.4. Študija primera 2: neustrezna uporaba pristopa določanja zanesljivosti dokazov Študij primera v nadaljevanju prikazuje primer, v katerem je agencija ECHA menila, da pristop določanja zanesljivosti dokazov ni bil uspešno uporabljen. Upoštevajte, da tu niso prikazane vse slike oken IUCLID, ker so bila mnoga polja prazna. To je bil edini zapis o študiji končne točke, ki je bil označen kot določanje zanesljivosti dokazov in je predstavljal študijo preskusa s Klimischevo oceno 4. 18 To ni zadoščalo za izdelavo ocene in ne bi zadoščalo za izpolnitev zahtev po informacijah. V tem primeru bi registracijski zavezanec sprožil veliko tveganje, da agencija ECHA od njega zahteva izvedbo testa v pogojih, ki jih naloži sama. Zato je pomembno, da registracijski zavezanec pripravi močnejši paket dokazov na podlagi dodatnih virov podatkov ter da boljše dokumentira dokaze in utemeljitev sklepa za končno točko. 19 6. SKLEP Določanje zanesljivosti dokazov je uporabni pristop za izpolnjevanje zahtev po informacijah in izognitev nepotrebnemu testiranju. Uporablja vse razpoložljive podatke in upošteva vse možne dokaze za končno točko. Prvič, to obsega zbiranje razpoložljivih podatkov; čim več podatkov, tem bolje. Naslednji korak zahteva strokovno presojo – za oceno zbranih podatkov in premislek, ali se lahko pripravi primer določanja zanesljivosti dokazov. Uporabiti je treba strokovno znanje o zadevni končni točki. Vsak primer bo drugačen. Zanesljivost ne bo vedno zadoščala za izognitev dodatnemu testiranju, vendar lahko vsaj pomaga pri opredelitvi najprimernejšega testa (tj. integrirana strategija testiranja). Pred objavo teh smernic se je določanje zanesljivosti dokazov v glavnem uporabljalo neustrezno ali neprimerno. Agencija ECHA bo še naprej nadzorovala sklicevanja na ta pristop in pričakuje, da bodo registracijski zavezanci, ki ga uporabljajo, v orodju IUCLID predložili številne različne, dovolj podrobne in dokumentirane dokaze. Jasna in pregledna dokumentacija in utemeljitve so za agencijo ECHA bistvene za ocenjevanje postopkov dokazov. 20 DODATNE INFORMACIJE Smernice REACH o zahtevah po informacijah in oceni kemijske varnosti http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance document/information requireme nts sl.htm?time=1259066690 Zlasti: zvezek 1: Del B Ocena nevarnosti zvezek 3: poglavje R.4 Ocena razpoložljivih informacij zvezek 4: poglavje R.7a Posebne smernice za končne točke za fizikalnokemijske lastnosti in zdravje ljudi zvezek 5: poglavje R.7b Posebne smernice za končne točke za okolje zvezek 6: poglavje R.7c Posebne smernice za končne točke Predstavitev iz spletnega seminarja - Določanje zanesljivosti dokazov spletna stran agencije ECHA http://www.echa.europa.eu/news/webinars presentations en.asp Priročnik za predložitev podatkov 5: Kako se izpolni tehnična dokumentacija za registracije in prijave PPORD (različica 2.2) – spletna stran agencije ECHA http://echa.europa.eu/doc/reachit/compl tech dossier manual.pdf OECD Manual for investigation of HPV Chemicals Chapter 3 Data Evaluation („Priročnik OECD za raziskovanje kemikalij HPV, poglavje 3 Ocena podatkov“) http://www.oecd.org/dataoecd/60/46/1947501.pdf Praktične smernice ECHA o zahtevah po informacijah šest praktičnih smernic o zahtevah po informacijah bo objavljenih na spletni strani ECHA do konca marca 2010. Smernice za registracijo http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance document/registration sl.pdf?ver s=28%2008%2009 Smernice in pomoč IUCLID: Priročnik za končne uporabnike http://iuclid.echa.europa.eu/index.php?fuseaction=home.documentation&type=pu blic 21 REFERENCE Priročnik IUCLID za končne uporabnike http://iuclid.echa.europa.eu/index.php?fuseaction=home.documentation&type=public Priročnik za predložitev podatkov 5: Kako se izpolni tehnična dokumentacija za registracije in prijave PPORD (različica 2.2) http://echa.europa.eu/doc/reachit/compl tech dossier manual.pdf Smernice REACH o zahtevah po informacijah in oceni kemijske varnosti; zvezek 3: poglavje R.4 Ocena razpoložljivih informacij http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance document/information requirements sl.h tm?time=1259066690 Smernice REACH zvezek 4, poglavje R7a, Tabela R.7.1-2 Viri fizikalno-kemijskih podatkov http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance document/information requirements sl.h tm?time=1259066690 Uredba REACH (ES) št. 1907/2006 http://echa.europa.eu/legislation/reach legislation en.asp Smernice REACH za souporabo podatkov http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance document/data sharing sl.pdf Praktične smernice ECHA o zahtevah po informacijah šest praktičnih smernic o zahtevah po informacijah bo objavljenih na spletni strani ECHA do konca marca 2010. Weed, Douglas L., Weight of Evidence: A Review of Concept and Methods. Risk Analysis , zv. 25, št. 6, strani 1545-1557, decembra 2005 Hill, A. B. (1965). The environment and disease: Association or causation? Journal of the Royal Society of Medicine, 58, 29530 Edward J. Calabrese, Edward J. Stanek, Robert C. James in Stephen M. Roberts; Soil Ingestion: A Concern for Acute Toxicity in Children. Environmental Health Perspectives, zvezek 105, številka 12, strani 1354-1358, decembra 1997 Menzie CA, Henning MH, Cura J, Finkelstein K, Gentile J, Maughan J, Mitchell D, Petron S, Potocki B, Svirsky S, Tyler P. Special report of the Massachusetts weight-of-evidence workgroup: A weight-of-evidence approach for evaluating ecological risks. Hum Ecol Risk Assess 1996; 2(2): 277–304. Klimisch, H.-J., Andreae, M., Tillmann, U. 1997. A systematic approach for evaluating the quality of experimental toxicological and ecotoxicological data. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 25, 1-5. OECD 2004 ENV/JM/TG 2004 26 Rev 1 OECD Guideline for Testing of Chemicals: Principles and strategies related to the testing of Degradation of Organic Chemicals 22
© Copyright 2024