‫בדיקות גנטיות בהריון‬ ‫ד"ר רחל מייקלסון‪-‬כהן‬ ‫אגף נשים ויולדות והמכון לגנטיקה‬ ‫רפואית‪ ,‬המרכז הרפואי שערי‪-‬צדק‬ ‫בדיקות טרום לידתיות המומלצות לכולם‬ ‫שבוע ‪: 16-18‬‬ ‫סקר שליש שני‬ ‫=ביוכימיה‬ ‫שבוע ‪ 10-13‬סקר‬ ‫לפני ההריון‪:‬‬ ‫בדיקות סקר‬ ‫שליש ‪I‬לנשאות למחלות‬ ‫(‪,NT‬ביוכימיה)‬ ‫‪preconception‬‬ ‫שבוע ‪:20-24‬‬ ‫סקירת מערכות‬ ‫שבוע ‪: 10-13‬‬ ‫סקר שליש ראשון =‬ ‫שקיפות עורפית וביוכימיה‬ ‫בדיקות טרום לידתיות המומלצות לכולם‬ ‫בדיקות סקר לאיתור נשאי מחלות תורשתיות‬ ‫שבוע ‪:20-24‬‬ ‫סקירת מערכות‬ ‫שבוע ‪ 10-13‬סקר שליש ‪I‬‬ ‫(‪,NT‬ביוכימיה)‬ ‫‪preconception‬‬ ‫המטרה‪ :‬איתור זוגות עם סיכון ללידת‬ ‫שבוע ‪16-18‬‬ ‫חמורה‬ ‫שליש שני‪:‬‬ ‫ילדים עם מחלה תורשתית סקר‬ ‫ביוכימיה‬ ‫עדתי‬ ‫באוכלוסיה יהודית‪ :‬לפי מוצא‬ ‫•‬ ‫• באוכלוסיה ערבית‪ :‬לפי איזור מגורים‬ ‫לפני ההריון‪:‬‬ ‫בדיקות סקר‬ ‫לנשאות למחלות‬ ‫בדיקות טרום לידתיות המומלצות לכולם‬ ‫בדיקות סקר לאיתור נשאי‬ ‫מחלות תורשתיות‬ ‫הבדיקות המומלצות הן למחלות‬ ‫חמורות מאוד‪ ,‬עם שכיחות‬ ‫נשאים גבוהה באוכלוסיה‬ ‫הנבדקת‬ ‫כניסת‬ ‫בדיקות‬ ‫הסקר לסל‬ ‫מחלות עבורן בדיקות הסקר הן בסל‬ ‫דג'‪ :‬יהודים ממוצא צפון אפריקני‬ ‫•תלסמיה ‪Thalassemia‬‬ ‫•טיי זקס ‪Tay Sachs‬‬ ‫•ציסטיק פיברוזיס ‪Cystic Fibrosis‬‬ ‫•ניוון שרירים ‪Spinal Muscular Atrophy SMA‬‬ ‫•פנקוני אנמיה ‪A‬‬ ‫•תסמונת ה‪ X -‬השביר ‪Fragile X -‬‬ ‫•‪Progressive Cerebello Cerebro Atrophy PCCA‬‬ ‫בדיקות טרום לידתיות המומלצות לכולם‬ ‫סקר שליש ‪1‬‬ ‫סקר שליש ‪2‬‬ ‫• תסמונת דאון מחלה כרומוזומלית הנפוצה ביותר‬ ‫‪1.2:1000‬‬ ‫• הסיבה העיקרית לביצוע בדיקה פולשנית בהריון‬ ‫• הבדיקה הפולשנית (הדרך היחידה לאבחן עד כה)‬ ‫כרוכה בסיכון להפלה‪ ,‬מומלצת רק בסיכון גבוה‬ ‫בדיקות טרום לידתיות המומלצות לכולם‬ ‫סקר לתסמונת דאון‪ -‬שליש ראשון‪:‬‬ ‫בדיקת דם האם לחלבונים ‪PAPP-A ,HCG‬‬ ‫ואולטרהסאונד לשקיפות עורפית‬ ‫בדיקות טרום לידתיות המומלצות לכולם‬ ‫סקר לתסמונת דאון‪ -‬שליש שני‪:‬‬ ‫בדיקת דם האם לתבחין המשולש (‪)E3 ,HCG ,AFP‬‬ ‫או מרובע‪ ,‬ואולטרהסאונד לסקירת מערכות עובר‬ ‫מתי מומלץ ייעוץ גנטי‬ ‫בנוסף לבדיקות‬ ‫המיועדות לאוכלוסייה הכללית ?‬ ‫• ילד קודם עם מחלה‪ ,‬מום מולד או פיגור שכלי‬ ‫• הריון קודם בו זוהה חשד לבעיה גנטית‬ ‫• הפלות חוזרות‬ ‫• סיפור משפחתי של מומים מולדים‪ ,‬פיגור שכלי‪,‬‬ ‫מחלה גנטית‪ ,‬חרשות‬ Trisomy 21 Ventriculomegaly brachycephaly Nuchal thickening Cardiac defect (AV canal) Duodenal atresia, echogenic bowel Renal pyelectasis Shortened femur/ humerus clinodactyly of fifth digit sandalfoot Trisomy 18 IUGR with polyhydramnios agenesis CC, meningomyelocele, ventriculomeg Cystic hygroma Cardiac anomalies Congenital diaphragmatic hernia Omphalocele Clenched hands with overlapping digits Trisomy 13 holoprosencephaly, microcephaly, agenesis CC, NTD Cleft l&p, midface hypoplasia, cyclopia, microopthalmia Nuchal thickening Cardiac anomalies Omphalocele, echogenic bowel Echogenic kidneys Radial aplasia polydactyly 45,X Cystic hygroma, Hydrops Cardiac defects (coarctation of the aorta) Horseshoe kidneys Triploidy holopros, agenesis CC, NTD, Dandy Walker Hypertelorism, micrognathia Syndactyly 3rd/4th fingers Cardiac defects Omphalocle Early IUGR affecting skeleton more than head Placenta: enlarged or small calcified ‫אבחון טרום לידתי‬ ‫בבדיקות חודרניות מתקבלת‬ ‫תשובה חד משמעית לגבי‬ ‫מצבו הכרומוזומלי של העובר‬ ‫בדיקת סיסי שליה‬ ‫שבוע ‪ 11-13‬להריון‬ ‫‪ 1-2%‬סיכון להפלה‬ ‫בדיקת מי שפיר‬ ‫שבוע ‪ +16‬להריון‬ ‫‪ 0.5%‬סיכון להפלה‬ ‫בהריונות שבהם הסיכון לעובר עם תסמונת‬ ‫דאון או תסמונת אחרת‬ ‫גבוה מ‪1:380 -‬‬ ‫מומלץ ייעוץ גנטי ואבחון טרום לידתי‬ ‫כיצד נקבע הסיכון לתסמונת דאון בעובר?‬ ‫סיכון על פי גיל האם‪ -‬אחוזי גילוי‪~30% :‬‬ ‫התבחין המשולש בטרימסטר שני‪( -‬גיל‪AFP, HCG, +‬‬ ‫‪ - )UE3‬אחוזי גילוי ‪~65%‬‬ ‫סמנים ביוכימיים בטרימסטר ראשון ‪ +‬שקיפות‬ ‫עורפית – אחוזי גילוי‪~90% :‬‬ :‫אחוזי גילוי בבדיקות שונות‬ (integrated without (NT, free NT)b-hCG, PAPP-A) ‫סקר שליש ראשון‬ ‫("שקיפות עורפית")‬ ‫שבוע ‪10-13‬‬ ‫גיל האם‪ ,‬בדיקת דם ובדיקת אולטרהסאונד‬ ‫‪Pregnancy associated plasma protein-A‬‬ ‫‪Free β-hCG‬‬ ‫תשובה סטטיסטית‬ ‫אחוזי הגילוי של עובר עם תסמונת דאון ‪ :‬כ‪90% -‬‬ ‫שקיפות עורפית‬ ‫• הצטברות נוזלים מתחת לעור באזור הצוואר העוברי‬ ‫• קיימת רק עד שבוע ‪ 14‬להריון‬ ‫שקיפות עורפית‬ ‫• נורמה עד ‪ 3.0‬מ"מ‬ ‫• בתסמונת דאון‬ ‫רמה מוגברת‬ ‫שקיפות מוגברת‬ ‫• מומי לב‪ ,‬איס"ק לב‬ ‫• מומים בבית חזה המפריעים להחזר ורידי (כגון‬ ‫‪) CDH‬‬ ‫• חוסר תנועתיות של העובר‬ ‫• מחלות קולגן‬ ‫• תסמונות גנטיות‪Noonan, SLOS etc :‬‬ ‫פרוגנוזה גרועה יותר ככל שיש יותר עיבוי ומתמיד‬ ‫יותר זמן‬ ‫(‪ 4‬מ"מ שחולף‪ 2% -‬לבעיה‪ 6.5 ,‬מ"מ שלא חולף‪ 40% -‬לבעיה בעובר)‬ ‫בדיקת סקר שליש שני‬ ‫("חלבון עוברי")‬ ‫‪ .1‬שבוע ‪16-18‬‬ ‫‪ .2‬בדיקת דם וגיל האם‬ ‫‪ .3‬ספציפית לכל הריון‬ ‫‪ .4‬תשובה סטטיסטית (לדוגמא‪)1:9999, 1:220, 1:35 :‬‬ ‫אחוזי הגילוי של עובר עם תסמונת דאון ‪65-70% :‬‬ ‫בדיקת סקר שליש שני‬ ‫= חלבון עוברי‬AFP- α-feto-protein • β- hCG –Human chorionic gonadotropin • Unconjugated Estriol=E3 • MOM: Multiple Of the Median '‫הערכים מוצגים ביח‬ ‫המבטאות את הנטייה המרכזית האופיינית‬ ~ 1.00 MOM ‫ערך תקין הינו‬ ‫‪AFP: α-feto-protein‬‬ ‫חלבון עוברי‬ ‫• עד שבוע ‪ 12‬מופרש בעיקר משק החלמון‬ ‫• משבוע ‪ 12‬ואילך מופרש בעיקר מכבד העובר‬ ‫• כמויות גבוהות מאוד קיימות במערכת העצבים של העובר‬ ‫• תחום הנורמה הוא ‪0.20-2.50 MOM‬‬ ‫• בעוברים עם תסמונת דאון‪ ,‬רמתו נמוכה יחסית‬ ‫‪AFP: α-feto-protein‬‬ ‫ערכים בלתי תקינים עשויים לנבוע ממספר סיבות‪:‬‬ ‫‪ .1‬תסמונות כרומוזומליות‪ :‬טריזומיות (‪( X ,13,18,21‬‬ ‫תסמונת טרנר‬ ‫טריפלואידיה‬ ‫‪ .2‬סיבוכי הריון‪ :‬הפלה ספונטנית‪,‬‬ ‫לידה מוקדמת ‪,‬רעלת הריון‪ ,‬מוות תוך רחמי‬ ‫‪ .3‬רמה גבוהה‪" :‬דלף"‪ :‬פגם בסגירת תעלת‪,‬‬ ‫עצבים‪ ,‬פגמים בדופן הבטן‪ ,‬מחלת כליות‬ ‫)‪.(congenital nephrosis‬‬ ‫‪β-hCG‬‬ ‫• הורמון המיוצר במהלך הריון על ידי השליה‬ ‫• תחום הנורמה ‪0.15-3.0 MOM‬‬ ‫•רמות בלתי תקינות קשורות לרוב לבעיות גיניקולוגיות‬ ‫(הפלה‪ ,‬הריון חוץ רחמי‪ ,‬תפקוד השליה לקוי‪ ,‬ממאירויות‬ ‫אמהיות וכיו"ב)‬ ‫• בעוברים עם תסמונת דאון רמתו גבוהה‬ ‫)‪Estriol (E3‬‬ ‫• שייך לאסטרוגנים המיוצרים בשליה‬ ‫• שלב המפתח בייצורו מתרחש באדרנל ובכבד העובר והשלב‬ ‫הסופי מתרחש בשליה‬ ‫• רמות אסטריול בדם‪/‬שתן משקפות‬ ‫את תפקוד העובר והשליה‬ ‫)‪Estriol (E3‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫‪E1‬‬ ‫‪E2‬‬ ‫תחום הנורמה > ‪0.15 MOM‬‬ ‫רמה אפסית מחשידה בראש ובראשונה ל‪IUFD -‬‬ ‫רמה אפסית‪/‬נמוכה יכולה לנבוע ממספר רב של מחלות‬ ‫בעוברים עם תסמונת דאון רמתו נמוכה יחסית‬ Estriol (E3) Smith lemli opitz (SLO) Lipoid CAH Congenital adrenal hypoplasia Corticotropin-releasing hormone (CRH) deficiency X linked ichthyosis (XLI) ‫‪Smith Lemli Opitz‬‬ ‫•חסר של אנזים בשרשרת ייצור כולסטרול‬ ‫•פיגור שכלי ‪ +‬מומים של לב‪ ,‬גפיים‪ ,‬איברי מין ועוד‬ ‫•ניתן לבדוק רמת כולסטרול במי השפיר‬ ‫סקר שליש ראשון‬ ‫סיכון נמוך‬ ‫‪ 1:3001‬ומטה‬ ‫סיימה סקר‬ ‫לתסמונת דאון‬ ‫סיכון בינוני‬ ‫‪1:201-1:3000‬‬ ‫ממשיכה לסקר‬ ‫שליש שני‬ ‫סיכון גבוה‬ ‫‪ 1:200‬ומעלה‬ ‫ממשיכה לסיסי‬ ‫שלייה‪ /‬מי שפיר‬ ‫בדיקת סקר שליש ראשון‪ :‬שבועות ‪10-13‬‬ ‫בדיקת סקר שליש שני‪ :‬שבועות ‪16-18‬‬ ‫הבדיקה המשולבת‬ ‫‪Integrated test‬‬ ‫בהריונות שבהם הסיכון לעובר עם תסמונת‬ ‫דאון או תסמונת אחרת‬ ‫גבוה מ‪ ,1:380 -‬או שאחד הערכים אינו תקין‬ ‫מומלץ על ייעוץ גנטי ואבחון טרום לידתי‬ ‫האם בדיקות הסקר‬ ‫לתסמונת דאון טובות‬ ‫מספיק?‬ ‫• שילוב בדיקות שליש ‪ 1,2‬מאפשר זיהוי כ ‪95%‬‬ ‫מת‪ .‬דאון‪ ,‬עם תבחין כוזב חיובי של כ ‪1 5%‬‬ ‫על כל ‪ 2-3‬עוברים המזוהים עם ת‪ .‬דאון‪ ,‬הפלה של‬ ‫עובר תקין עקב הדיקור ‪2‬‬ ‫• אולטרהסאונד תלוי במיומנות בודק‬ ‫• ייעוץ עם קבלת התשובת הינו מורכב‬ ‫‪1 Nicolaides, Prenat Diagn 2011‬‬ ‫‪2 Wortelboer Prenat Diagn 2009‬‬ ‫החידוש באבחון תסמונת דאון בהריון‬ ‫אפשרות מעשית לזהות תסמונת דאון מבדיקת דנ"א‬ ‫של העובר בדם האם‪..‬‬ ‫•לא פולשני‬ ‫•לא תלוי ‪US‬‬ ‫•רגישות‪,‬סגוליות כמעט ‪100%‬‬ ‫בדיקות אולטרהסאונד בהריון‬ ‫סקירת מערכות‬ Approach to major anomalies • Optimal imaging (US, echo, MRI) • Specialist referral (ex pediatric neurologist) • Genetic consultation (pedigree, family history) • Genetic testing (karyotype, CGH*, specific syndromes) ‫ במקרה של ממצא‬CGH‫ המלצה ל‬:‫*איגוד הגנטיקאים‬ ‫משמעותי עם קריוטיפ תקין‬ ‫לא ניתן לשלול את כל התסמונות הקשורות לכל‬ ..‫ יתכן שכן בעתיד בריצוף גנום העובר‬.US‫ממצא ב‬ ‫ מההריונות‬15%-‫יש סימן אחד כזה בכ‬ Mild pyelectasis Single umbilical ‫בדיקות מומלצות בהריון עם סיכון מוגבר‬ ‫שבוע ‪ 10-13‬סקר שליש ‪I‬‬ ‫לבעיה גנטית‬ ‫(‪,NT‬ביוכימיה)‬ ‫מחלה במשפחה או ממצא באולטרהסאונד‬ ‫‪preconcepti‬‬ ‫‪on‬‬ ‫הדמיה מקיפה‪ :‬סקירה‬ ‫מכוונת באולטרהסאונד‪,‬‬ ‫אקו לב עובר‪MRI ,‬‬ ‫שבוע ‪16-18‬‬ ‫סקר שליש שני‪:‬‬ ‫ביוכימיה‬ ‫סיסי שליה‪/‬מי‬ ‫דקור‬ ‫שפיר‪/‬חבל טבור‬ ‫לכרומוזומים‪ /‬שבב ‪/‬גן ספציפי‬ ‫השבב הגנטי )‪(CMA‬‬ ‫שיטה לזיהוי שינויים כרומוזומליים מזעריים‪,‬‬ ‫המזהה תסמונות הכוללות פיגור שכלי‬ ‫ובעיות גופניות רבות‬ ‫לילדים‪ :‬במקרים עם פיגור‪ ,‬אוטיזם ומומים‬ ‫מרובים‪ :‬מהווה בדיקה ראשונית מאז ‪2010‬‬ ‫בשל תוספת יכולת האבחון כ‪ 10-15%-‬מעל‬ ‫לקריוטיפ‬ ‫‪ CMA‬במימון של משרד הבריאות‬ ‫התוויות‪:‬‬ ‫‪ .1‬מום משמעותי אשר התגלה באולטרהסאונד‪,‬‬ ‫בנוכחות בדיקת כרומוזומים תקינה‪...‬‬ ‫‪ .2‬בדיקת הכרומוזומים חריגה‪ ,‬משמעות לא‬ ‫ברורה‬ ‫כיוונים חדשים בטכנולוגיות באבחון‬ ‫טרום לידתי גנטי‬ ‫• באבחון מתאי עובר‪:‬במקום תסמונת דאון בלבד‬ ‫>> מאות עד אלפי תסמונות (שבב‪ ,‬ריצוף גנים או‬ ‫כלל הגנום)‬ ‫• במקום בדיקה פולשנית עם סיכונים >> טכנולוגיה‬ ‫חדשה לאבחון לא‪-‬פולשני‪ :‬דנ"א עוברי בדם האם‬ Thank you!!! Questions: rachelmc@szmc.org.il