Alzheimerssjukdom och genetiskvägledning
Alzheimerssjukdom och genetiskvägledning 19 Majj Demensdagarna g Örebro Caroline Graff MD PhD, Docent Karolinska Institutet and Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge Caroline Graff@ki se Caroline.Graff@ki.se Demens är en åldersrelaterad sjukdom 45 % 50 Procen nt 40 26 % 30 Män 13 % 20 10 Totalt 1,5 % 3% Kvinnor 6% 0 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90+ Ålder Caroline Graff 2010-05-18 2 Riskfaktorer för Alzheimers sjukdom Ålder Ä Ärftliga faktorer Miljöfaktorer Slumpen Samspel mellan gener och miljö Caroline Graff 2010-05-18 3 Är demens ärftligt? Caroline Graff 2010-05-18 4 Livstidsrisken för demens utan andra kända fall i släkten. släkten Livstidsrisk ~10% 10% Caroline Graff 2010-05-18 5 Livstidsrisken för demens med en sjuk förstagradssläkting Livstidsrisk ~20% Caroline Graff 2010-05-18 6 Livstidsrisken för demens för anlagsbärare av APOE 4 4 4 Livstidsrisk ~30% Caroline Graff 2010-05-18 7 Livstidsrisken för demens för personer med En sjuk enäggs-tvilling Autosomalt dominant nedärvning Livstidsrisk 50% Caroline Graff 2010-05-18 8 Behov av genetisk vägledning vid demenssjukdomar! Vad är syftet med genetisk vägledning? Att ge patienter och anhöriga Information Diagnos Riskbedömning Genetisk testning Prevention Behandling Caroline Graff 2010-05-18 10 Vilka faktorer gör det svårare att bedöma risken för demenssjukdom i en familj? Osäkra diagnoser Få familjemedlemmar Ofullständiga uppgifter tex tidig död Nedsatt penetrans Caroline Graff 2010-05-18 11 Vad kan vägledningssamtalet g g resultera i? Caroline Graff 2010-05-18 12 Det genetiska vägledningssamtalet kan resultera i … Ingen ökad risk Ökad risk Vilka valmöjligheter j g finns för p personer med en ärftligt g ökad risk för demenssjukdom? Caroline Graff 2010-05-18 13 Diagnostisk genetisk test Mutationsscreening på blodprov från sjuk Alltså viktigt att ”banka” blodprov Caroline Graff 2010-05-18 14 Anlagsbärartest- Presymptomatisk testning På friska anhöriga om mutation påvisats hos sjuk släkting Innan testresultatet är risken 50% Efter testresultatet har risken Minskat till ca 10% Ökat upp till 100% Caroline Graff ? 2010-05-18 15 Vad göra med den kraftigt ökade risken hos anlagsbärare? Vad göra om mutation ej påvisats hos sjuk släkting? Ingen behandling eller prevention tillgänglig Caroline Graff 2010-05-18 16 Monogena former av Alzheimers Sjukdom Tidigt debuterande, autosomalt dominant AD (EOAD) Caroline Graff <50% av familjerna har mutationer i APP, PSEN1 eller PSEN2 Penetransen ~100% men nya mutationer kan vara svårtolkade Klinisk genetisk testning tillgänglig för APP, PSEN1, (PSEN2) Genetiskvägledning enligt Huntington modellen 2010-05-18 17 Fördelning av mutationer vid EOAD Gensymbol Genproduct Kromosom Prop. Prop av Svenska familjer Kända mutationer EOFAD APP Amyloid precursor protein 21q21 ~5% 2+1 dup ~32 (varav 8 d lik ) duplik.) PSEN1 Presenilin 1 14q24.1 ~40% 5 ~125 PSEN2 Presenilin 2 1q31-42 ~3% 0 ~12 http://molgen-www.uia.ac.be/ADMutations/ OBS: Mindre än hälften av alla EOAD har mutationer i APP, PSEN1 eller PSEN2 men risken är likväl 50% för barn och syskon till en sjuk. Caroline Graff 2010-05-18 18 Ett publicerat fall med preimplantatorisk genetisk diagnostik för Alzheimers sjukdom APP V717L mutationen Fall: 30 årig, symtomfri kvinna som är anlagsbärare för mutationen Hennes syster, mutationen. syster bror och far utvecklade symptom före 40 åå. Genomförande: Befruktade ägg analyseras för förekomsten av det muterade anlaget. Endast embryon som saknade mutationen implanterades i kvinnan och resulterade i en enkelbörd och födsel av ett friskt ej anlagsbärande barn. Verlinsky et al al. JAMA 2002; 287:1018 287:1018-1021 1021 Caroline Graff 2010-05-18 19 Endast en minoritet av alla demenssjuka har en monogen ärftlig form. form Vad vet vi om ärftligheten vid de vanligaste formerna av Al h i Alzheimers sjukdom j kd med d sen d debut b t och h utan t ttydlig dli monogen nedärvning? Caroline Graff 2010-05-18 20 APOE 4 är en riskfaktor för Alzheimers sjukdom Den enda kända genetiska riskfaktorn för sent debuterande AD Associationen mellan APOE 4 allelen och en ökad risk för AD påvisades 1993 (Corder et al. al 1993 Science) 4 är en polymorfi i exon 4 Oklar mekanism 2 Cys 3 3 Cys Arg 4 Arg Arg 112 158 Cys 4 ÄR VARE SIG NÖDVÄNDIG ELLER TILLRÄCKLIG Caroline Graff 2010-05-18 21 Alzheimers sjukdom Ca 7% av befolkningen har AD vid 75 åå åå. Riskallelen APOE4 är överrepresenterad bland AD patienter. patienter 4 är dubbelt så vanlig bland AD fall. Eftersom APOE4 finns i kontrollpopulationen är den inte specifik för AD. Caroline Graff AD 35% APOE 4 16% 2010-05-18 22 Prediktionsvärdet av gener vid Alzheimers sjukdom Gen Relativa Risken Pop. Attrib Pop Risk Absoluta Risken APP 0 02 % 0.02 ~100% 100% PSEN1 0.24 % ~100% PSEN2 0.04 % ~100% APOE 4 3-10 3 10 x förhöjd ~20% 20% ? APOE 4 vare sig i nödvändig öd ä di eller ll till tillräcklig ä kli fö för Al Alzheimers h i sjukdom j kd Livstidsrisken för Alzheimers sjukdom hos 65 åriga män och kvinnor varierar beroende på antalet kända 4-riskalleler i APOE APOE genotyp Män (%) Kvinnor (%) Okänd APOE genotyp 6.3 12 Ingen 4 allel 4.6 9.3 E 4 En 4 allel ll l 12 23 Två 4 alleler 35 53 Consensus: att inte använda APOE g som p prediktivt eller testning diagnostiskt test för AD. Caroline Graff Graff, Nordenskjöld Läkartidningen 2008 May 18, 2010 24 Riskkurvor för kvinnliga förstagradssläktingar till en Alzheimer sjuk person Procent risk 60 Populationen 40 Förstagradssläkting APOE 33 APOE 34 20 APOE 44 0 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 Ålder Data från The Risk Evaluation and Education for Alzheimer’s Disease (REVEAL) Study. Roberts et al. 2005 Caroline Graff 2010-05-18 25 Pre-symptomatisk genetisk testning vid demenssjukdomar Monogena former med påvisad mutation: Genetisk vägledning enligt Huntington modellen vilket också är en sent debuterande icke behandlingsbar sjukdom Problem att bedöma risk pga nedsatt penetrans och sparsam kunskap om nyindentifierade gener t.ex. progranulin Komplex nedärvning Idag ingen indikation för presymptomtisk eller diagnostisk testning av riskalleler men behov av information och ”genetisk genetisk vägledningssamtal” kan ändock finnas. Tillvarata blodprov för DNA bankning och informera om värdet av neuropatologisk undersökning undersökning. Caroline Graff 2010-05-18 26 Etiska frågeställningar vid genetisk vägledning Vad innebär det för en familj/släkt att enstaka personer vill få information om sjukdomen när detta kräver medverkan från andra familjemedlemmar som inte själv valt att få denna information? Hur tar man hand om den oro och det informationsbehov som uppkommer då man kartlägger en släkt? Hur reagerar människor på kunskap om en förhöjd risk att drabbas av en ärftlig sjukdom? Vilka är konsekvenserna av att ge genetisk information till individer som löper risk att drabbas av en ärftlig sjukdom där det i dagens läge inte finns någon effektiv behandling att erbjuda? Caroline Graff 2010-05-18 27 Vad g gör vi på p Karolinska Huddinge? g Patienten Första kontakten Oro Önskar ”test” Familjeanamnes Journaler Pedigree PAD Vägledningssamtal Provtagning DNA bankas Obduktion Basutredning Forskning Caroline Graff 2010-05-18 28 Forskningsmedverkan Medgivande blanketter Blodprov Hudbiopsi CSF Donation av hjärna till klinisk diagnostik och forskning I vissa fall även kliniska undersökningar Ofta utomläns-familjer j Nationellt forskningsregister Caroline Graff 2010-05-18 29 Diagnostisk Genetisk testing vid demenssjukdomar Alzheimers sjukdom Upp till 25% av all AD är ärftlig g Familjer med tidigt debuterande, autosomalt dominant AD (<5%) Riskallelen APOE4 för sporadisk AD Frontotemporal lobs demens Familjer med autosomal dominant FTD <50% har dominanta mutationer i APP, PSEN1 eller PSEN2 (<1%) Upp till 50% har mutationer i MAPT eller Progranulin Här kan obduktion och neuropatologi vara vägledande V i Varierande d ffenotyp t vid id GRN mutationer t ti och h nedsatt d tt penetrans. t Ingen övertygande riskgen Koppling till ALS Creutzfeldt-Jacobs sjukdom 5-10% av alla prionsjukor är ärftliga Familjär Creutzfeldt-Jacobs sjukdom Caroline Graff Mutationer in prionprotein genen Met/Met i Codon 129 i PrP är riskalleler för sporadisk CJD 2010-05-18 30 Referenser Genetiska G ti k Enheten, E h t M51 Geriatriska kliniken Karolinska Huddinge g 08-585 86471 Graff G ff C. C Ä Ärftlighet ftli h t vid id Alzheimers Al h i sjukdom. j kd N di k Geriatrik, Nordisk G i t ik Feb F b1 1: 4 4-6 6 (2005) Graff C, Nordenskjöld M. Genetisk testning av riskalleler för vanliga sjukdomar. j kd Läk tid i Läkartidningen 105(11) 812 812-814 814 (2008) www.molgen.ua.ac.be/ADMutations http://www.ftd-picks.org/ www.alzgene.org Caroline Graff 2010-05-18 31
© Copyright 2024