1. No category

kongressiraportti
ASH 2010
The American Society
of Hematology
Annual Meeting 4.–7.12.2010, orlando, florida, USA
Kimmo Porkka ja Tarja-Terttu Pelliniemi:
2
Päätoimittajien terveiset
Hanna Koskela:
4
KML
Freja Ebeling:
10
Myelodysplastiset oireyhtymät
Kim Vettenranta:
16
Istukkaveri
Maija Itälä-Remes:
22
Akuutin leukemian syyt
selviämässä
Marko Vesanen:
32
Myelooman kahdet kasvot
Riikka Räty:
36
Uusia tuloksia lymfoomien
hoitotutkimuksista
Sanna Siitonen:
42
Signaalit laboratoriosta
klinikkaan
Pääkirjoitus
Päätoimittajat
Kimmo Porkka ja
Tarja-Ter ttu Pelliniemi
Amerikan hematologiyhdistyksen (ASH) järjestyksessään 52. vuosikokous järjestettiin jälleen
aurinkoisessa, mutta melko vilpoisassa Orlandossa – arktisen hauska itsenäisyyspäiväjuhla jäi
varmasti kaikille pysyvästi mieliin. Paikalla oli
perinteiseen tapaan suuri joukko kliinikkoja ja
tutkijoita kaikilta mailta ja mantereilta, vahva
edustus myös Fennoskandiasta.
ASH-kokouksen yhtenä kohokohtana olivat jälleen palkintoluennot. Ham-Wassermann
luennon piti mefistomainen Tsvee Lapidot Weissmann-instituutista Israelista otsikolla ”The Brain
Bone Blood Triad: Traffic Lights of Stem Cell
2 ASH 2010
Homing and Mobilization”. Luennoitsijan pari
vuosikymmentä kestänyt tutkimuskaari oli vaikuttava esimerkki pitkäjänteisestä, omaperäisestä perustutkimuksesta, josta on poikinut useita
sovelluksia potilaiden hoitoon.
E. Donnall Thomas -luennoitsijana oli Leonard Zon Bostonista ja oli yllättävää kuinka helppotajuisesti ja mielenkiintoisesti zebrakalojen
panoksesta hematopoieesin perusmekanismien
löytämiseen esiintyjä osasi sanansa asettaa. Esitys päättyi palkinnonsaajan videolta esittämään
sympaattiseen trumpettisooloon ja pitkiin aplodeihin. Kaikki palkintoluennot ja erityissessiot
ovat katseltavissa ja kuunneltavissa osoitteessa
ash.eventmediasite.com/webcasts.htm.
Suomalaisittain yksi ehdoton huippuhetki oli
Hanna Mikkolan (UCLA, ks. mikkolalab.com)
upea ja uutta luotaava varhaisia hematopoieettisia
kantasoluja käsitellyt kutsuluento Scientific subcommittee –esitelmäsarjassa. Luonteva esiintyminen, sujuva englanninkieli ja tärkeän aiheen läpikotainen hallinta herätti ei niin pientä ylpeydentunnetta uuden tutkijasukupolvemme puolesta. Ja
toivon mukaan hivenen kateutta länsinaapureissa.
Kokouksen yksi orastava teema oli potilaskohtaisesti räätälöity hoito (personalized medicine; Duodecimin sanastolautakunnan käännösehdotuksena ”yksilöllistetty hoito”), joka perustuu
potilaan leukemiasoluista määritettyyn geenien
ja/tai proteiinien laajamittaiseen profilointiin,
johon mm. uuden polven sekvensointilaitteisto
antaa aivan uuden mahdollisuuden (ks. Maija
Itälä-Remeksen artikkeli AML-genomiikasta).
Kerätyn tiedon määrä on valtava ja sen hallinta ja analysointi on haastavaa ja vielä uomiaan
hakevaa. Erityinen haaste on tiedon esittäminen
niin, että siitä voidaan tehdä konkreettisia hoitopäätöksiä, jotka ovat erityisen akuutteja potilailla, joiden tauti on relapsoitunut. Kattava biopankkitoiminta, joka meilläkin on orastamassa,
on tiedon tehokkaan hyödyntämisen edellytys.
Korkealuokkaisten näytteiden tallennus on varmuudella hyvää korkoa tuottavaa biobisnestä,
joka tulisi olla kiinteä osa sairaaloiden laboratorioliikelaitoksia.
Muutaman vuoden takaisen perinteen mukaisesti ASH:n vuosikokous päättyi ”Best of ASH”-
sessioon. Aihevalinnasta vastasivat David Scadden (vuoden 2010 William Dameshek palkinnon
voittaja ja ansioitunut kantasolututkija) Harvardin yliopistosta ja Robert Hromas New Mexicon
yliopistosta. Session aiheiksi he valitsivat kaksi kokouksessa keskeisesti esillä ollutta teemaa.
Ensinnäkin kantasolujen ja luuytimen mikroympäristön vuorovaikutuksen ja sen merkityksen
kantasolujensiirrossa ja kemoterapian jälkeisessä hematopoieesin toipumisessa. Toiseksi koko
genomin analysoinnin tarjoaman mahdollisuuden tunnistaa hematologisten sairauksien syntymekanismit ja löytää uusia täsmähoidon kohteita.
Diagnostiikka ja hoidot siis kehittyvät vauhdilla, joka on toki potilaiden ja hoitavien lääkäreiden silmissä ilahduttavaa. Potilaat elävät
pidempään ja hoitolinjojen määrä suurenee.
Uudet hoidot eivät toistaiseksi useinkaan ole
parantavia hoitoja vaan elämää pidentäviä ja
joskus myös sairastuvuus säilyy suurena, kuten
näemme myelooma- ja KLL-potilaiden osalla.
Tämä tarkoittaa sekä potilasmäärän tasaista ja
nopeaa lisääntymistä mutta myös hoidon muuttumista entistä haasteellisemmaksi ja resursseja
sitovaksi. Nuorta ja innostunutta hematologiverta kaivataan siis entistä enemmän juuri nyt.
Kirjoituksissa viitteet ovat merkitty asbtraktinumerolla, joita vastaavat abstraktitekstit löytyvät osoitteesta bloodjournal.org. Sähköinen
versio tästä ja aiemmista ASH-raporteista löytyy
SHY-ohjesivuilla (hematology.fi/ash).
Antoisia lukuhetkiä!
Kimmo Porkka & Tarja-Terttu Pelliniemi
ASH 2010 3
KML
Krooninen myelooinen leukemia (KML) on yksi laajimmin tutkituista maligniteeteista ja translationaalisen lääketieteen tutkimuksen malliesimerkki. Se on
myös ensimmäinen pahanlaatuinen verisairaus, johon kehitettiin suoraan taudin
molekylaariseen patogeneesiin vaikuttava täsmälääke, imatinibi.
Philadelphia(Ph)-kromosomi, translokaation seurauksena syntyvä poikkeava BCR-ABL1-fuusiogeeni ja jatkuvasti aktiivinen tyrosiinikinaasi antavat mahdollisuuden kohdennettuun hoitoon tyrosiinikinaasinestäjillä (TKI) ja keinot jäännöstaudin seurantaan molekyylitasolla.
IRIS-tutkimuksen 8-vuotistulokset
Ensimmäinen kaupalliseen käyttöön tullut TKI
imatinibi otettiin käyttöön noin 11 vuotta sitten. Tämänhetkinen standardiannos on 400 mg/
vrk. Vuonna 2010 julkaistiin IRIS-tutkimuksen
8-vuotistulokset (Hughes et al. 2010). Kahdeksan vuoden kohdalla 55 % imatinibi-potilaista oli
edelleen mukana tutkimuksessa, ja 45 % oli keskeyttänyt tutkimuksen erilaisista syistä johtuen
(haittavaikutukset 6 %, vasteen menetys 16 %).
Täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCyR, Ph+
0 %) oli saavuttanut 82 % potilaista, ja viimeistään 18 kk kohdalla saavutettu CCgR ennakoi
hyvin säilyvää vastetta. Niillä potilailla, joilla oli
12 kk hoidon jälkeen saavutettu merkittävä molekylaarinen vaste (MMR, BCR-ABL1/ABL1 ≤ 0,1
% IS), ei todettu seuranta-aikana taudin etenemistä kroonisesta vaiheesta akseleroituneeseen
vaiheeseen (AP) tai blastikriisiin (BC). Kahdeksan vuoden aikana vuosittainen taudin eteneminen oli vain 1,5 %, 2,8 %, 1,8 %, 0,9 %, 0,5 %,
0 %, 0 % ja 0,4 %. Vaste näyttäisi siis säilyvän
hyvin, kun se kerran on saavutettu. Seurannan
4 ASH 2010
aikana ei tullut ilmi imatinibi-hoidon pitkäaikaishaittavaikutuksia.
Hoitovasteen arviointi
Toisen polven tyrosiinikinaasinestäjien tultua
markkinoille imatinibin rinnalle vasteen mahdollisimman varhainen arvio on tullut yhä tärkeämmäksi. European LeukemiaNet (ELN) on
julkaissut vuonna 2009 viimeisimmät suositukset
KML:n hoidosta, ja niiden mukaan myös MMolR
12 kk kohdalla olisi tavoiteltava vaste. Yhteenvetotutkimuksessa (#668) verrattiin imatinibipotilaiden CCyR- ja MMR-vasteita 12 kk kohdalla kahdeksassa eri tutkimuksessaa, joissa oli
yhteensä 2 466 potilasta. CCyR-osuudet vaihtelivat välillä 49–88 % (mediaani 66 %) ja MMRosuudet välillä 15–65 % (mediaani 33 %). Tutkimukset voitiin jakaa kahteen ryhmään CCyRja MMR-osuuksien suhteen perusteella (ryhmä 1
2,35–4,00, ryhmä 2 1,31–1,90). Näiden kahden
ryhmän CCyR-tasot olivat samanlaisia (64 %
vs. 67 %), mutta MMR-tasot erosivat toisistaan
(22 % vs. 40 %). CCgR näyttää siis olevan perustellumpi valinta hoitovasteen seurantaan 12 kk
kohdalla kuin MMolR.
Mitä tehdä, jos imatinibi-hoidolle
ei saada riittävää vastetta?
ELN-suositusten mukaisten kriteerien perusteella noin 25 % imatinibilla hoidetuista potilais-
Hanna Koskela
erikoistuva lääkäri, väitöskirjatyön tekijä
Hematologinen tutkimusyksikkö, HYKS
ta ei saavuta riittävää hoitovastetta. Imatinibiannoksen nosto ei näyttäisi ratkaisevan tilannetta: ISTAHIT-tutkimus (#2271) vertaili keskenään
imatinibi-hoitoa kahdella eri annoksella. Ryhmä
A käytti imatinibia alusta saakka annoksella 400
mg/vrk (n = 113), ryhmä B (n = 114) sai ensimmäiset 6 kk imatinibia 800 mg/vrk. Vasteet tulivat selvästi nopeammin ja parempina ryhmässä B,
mutta yllättäen kokonaisselviytyminen tai taudin
progressio eivät eronneet seurannan aikana (seuranta-ajan mediaani oli 673 päivää). Hematologisia haittoja oli huomattavasti enemmän ryhmässä
B. Imatinibin annosta ei siis ole suositeltavaa nostaa nykyisestä paremman hoitovasteen toivossa.
Toisen polven tyrosiinikinaasiinhibiittoreiden asema
Toisen polven tyrosiinikinaasit (dasatinibi ja nilotinibi) hyväksyttiin alun perin toisen linjan hoidoksi potilaille, jotka eivät saa vastetta imatinibille, tai eivät haittavaikutusten vuoksi pysty sitä
käyttämään. Faasi II:n tutkimukset ovat alkaneet molemmilla v. 2005. Nilotinibi ja dasatinibi estävät BCR-ABL1:n toimintaa moninkertaisesti imatinibiin verrattuna, ja tehoavat myös
useimpiin sen mutatoituneisiin muotoihin. Tätä
kirjoittaessa European Medicines Agency (EMA)
on hyväksynyt molemmat käytettäväksi myös
ensilinjan hoitona.
DASISION (#206) on faasi III-tutkimus, jossa verrataan dasatinibia (100 mg/vrk, n = 259) ja
imatinibia (400 mg/vrk, n = 260) ensilinjan hoitona. 18 kk tuloksissa CCyR:n saavuttaneita oli
selvästi enemmän dasatinibi-ryhmässä (78 % vs.
6 ASH 2010
70 %). Mitä tahansa aikapistettä tarkastellessa
dasatinibi-ryhmän potilaat olivat myös saavuttaneet MMR:n useammin kuin imatinibi-ryhmän
potilaat (57 % vs. 41 %). Stabiili tautitilanne oli
yhtä yleistä molemmissa ryhmissä 18 kk kohdalla (dasatinib 94,9 % vs. imatinib 93,7 %), kokonaisselviytyminen oli 96,0 % vs. 97,9 % Kuusi
potilasta (2,3 %) dasatinibi-haarassa ja 11 (4,3
%) imatinibihaarassa keskeytti hoidon huonon
vasteen vuoksi. Lääkkeen sivuvaikutuksen vuoksi keskeytti harva potilas: 6 % ja 4 %. Pleuranesteen kertyminen (enintään lievä-keskivaikea) oli
ainoastaan dasatinibiin liittyvä haittavaikutus,
mutta hoitui lyhyillä lääketauoilla ja/tai diureeteilla/kortikosteroidilla eikä huonontanut hoitovastetta (#2282, DASISIONIN alatutkimus).
Tulokset tukevat dasatinibin käyttöä KML:n
ensilinjan hoitona, vaikkakin kokonaisselviytyminen ja tautivapaa tilanne eivät merkitsevästi
eronneet ryhmien välillä 18 kk aikapisteessä.
Nilotinibin suhteen päivitettiin iso ENESTnd-tutkimus 18 kk tuloksilla (#207). Tutkimuksessa on kolme hoitolinjaa: nilotinibi 600 mg/
vrk (nykyinen suositusannos, n = 282), nilotinibi 800 mg/vrk (n = 281)ja imatinibi 400 mg/
vrk (n = 283). 18 kk kohdalla vastaavat MMRluvut olivat 66 %, 62 % ja 40 %. ELN-kriteerien
mukaan arvioituna huonon hoitovasteen osuus
eri ryhmissä oli 2 %, 2 % ja 11 %. KML:aan liittyviä kuolemia oli eri ryhmissä 2, 1 ja 8. Molemmat lääkkeet olivat hyvin siedettyjä: lääkityksen
lopetti kesken 7 %, 12 % ja 9 %. Kokonaisselviytymisessa ei ollut suuria eroja ryhmien välillä
18 kk kohdalla (98,5 % vs. 99,3 % vs. 96,9 %).
GIMEMA-tutkimuksessa (#359) seurattiin kolmen vuoden ajan nilotinibia 800 mg/vrk
ensilinjan hoitona käyttäviä potilaita (n = 73).
CCyR:n oli 24 kk kohdalla saavuttanut 92 %,
MMR:n 82 %. Täydellisessä molekylaarisessa
vasteessa (CMR) oli 24 kk aikapisteessä 12 %.
Suurin osa potilaista pystyi käyttämään lääkettä
tavoiteannoksella (74 %). Kolme potilasta joutui keskeyttämään hoidon amylaasi/lipaasiarvojen nousun vuoksi, muutoin haitat olivat lieviäkeskivaikeita. 30 kk kohdalla kokonaisselviytyminen oli 99 %.
Tulokset olivat siis samansuuntaisia kuin
DASISION-tutkimusessa: vaste nilotinibille saatiin paremmin ja nopeammin verrattuna imatinibiin, ja hoito vaikuttaa seurannan puitteissa turvalliselta.
Erot kokonaisselviytymisessä olivat pieniä.
Molemmat toisen
polven tyrosiinikinaasinestäjät ovat tutkimuksissa olleet imatinibia tehokkaampia sytogeneettistä ja molekylaarista vastetta tarkasteltaessa, mutta erot ovat
olleet pienempiä kokonaisselviytymisen suhteen.
BCR-ABL1 on mutageeninen, ja voi aiheuttaa
uusia mutaatioita paitsi muualle genomiin, myös
itseensä. Näin ollen nopea hyvän vasteen saavuttaminen saattaisi olla edullista, jotta vältetään vastetta heikentävät mutaatiot. Toisen polven TKI:t estävät BCR-ABL1:n toimintaa useista mutaatioista huolimatta, ja resistenssin kehit-
tyminen olisi epätodennäköisempää, kun hoito
ei valikoi lääkkeille resistenttejä soluklooneja.
Haittavaikutusprofiililtaan toisen polven lääkkeet eroavat toisistaan; dasatinibiin erityisesti
liittyvää pleuranesteilyä ei ole todettu nilotinibipotilailla. Nilotinibihoitoon liittyy joskus lipaasija maksa-arvojen suurenemista sekä pidentyvää
QT-aikaa. Nilotinibin imeytyminen vaatii tyhjän
vatsan, jonka vuoksi kaksi tuntia ennen ja tunti
jälkeen lääkkeenoton ei saa syödä.
Imatinibin käyttöä ensilinjan hoitona puoltavat sen hyvä siedettävyys, pisin käyttökokemus ja edullisempi hinta. Suurin osa potilaista
saa hyvän vasteen imatinibille. Vastetta voitaneen tulevaisuudessa ennustaa imatinibin toi-
Hoitosuositukset KML:n suhteen
tulevat uudistumaan toisen polven
TKI:en noustessa imatinibin
rinnalle ensilinjan hoitona.
sen polven TKI:stä eroavan farmakokinetiikan
avulla: imatinibin solunsisäinen pitoisuus riippuu
OCT-1 (human organic cation transporter 1)- ja
ja MDR1 (multidrug resistance 1)-proteiineista, jotka kuljettavat imatinibin solukalvon läpi
sisään ja ulos. Toisen polven TKI:t eivät ole niistä riippuvaisia. German CML-Study IV:n yhteydessä analysoitiin OCT-1:n ja MDR1:n yhteyttä
vasteeseen imatinibihoidolle (#671). Ne potilaat,
joilla OCT-1 ja MDR1-ekspressio olivat korkeita
ASH 2010 7
kvantitatiivisella PCR:llä mitattuna, saavuttivat
myös paremmin CCyR:n ja MMR:n.
Kenelle kantasolujensiirto?
Imatinibihoidon epäonnistuttua puutteellisen
tehon tai haittavaikutusten vuoksi mahdollisia
hoitolinjoja ovat toisen polven TKI:t, kantasolujen siirto tai kliiniset lääketutkimukset. Potilaat,
joilla on primaarinen tai hankittu resistenssi imatinibille, saavat toisen polven TKI:lle CCyR:n
vain noin 50 % tapauksista, ja noin 15 % menettää sen kahden vuoden seurannassa. Hammersmith-pisteytys (#3409) voi auttaa ennustamaan
vastetta toisen linjan hoidolle: mukana oli 177
kroonisen vaiheen KML-potilasta ja pisteitä
annettiin perustuen aiempaan sytogeneettiseen
vasteeseen imatinibille, Sokal-pisteisiin ja neutropeniaan imatinibin aikana (taulukko 1). Vuoden
kohdalla CCgR oli saavutettu 73 %:lla pienen
riskin, 40 %:lla keskiriskin ja 23 %:lla suuren riskin ryhmässä. Vastaavasti seurannan aikana vaste
säilyi ilman haittatapahtumia/taudin etenemistä
89 %:lla, 70 %:lla ja 55 %:lla. Hammersmithpisteytys voisi tulevaisuudessa auttaa erottamaan
varhaisemmassa vaiheessa potilaat, joille täytyy
alkaa suunnitella kantasolujensiirtoa.
Tulevaisuuden näkymiä
Hoitosuositukset KML:n suhteen tulevat uudistumaan toisen polven TKI:en noustessa imatinibin rinnalle ensilinjan hoitona. Esimerkki mahdollisista uusista hoitolinjoista on aloitus toisen
polven TKI:llä tarkoituksena saavuttaa nopeasti
hyvä vaste ja välttää mutaatioiden syntyminen
8 ASH 2010
BCR-ABL1:n. Hyvän vasteen saavuttamisen jälkeen voitaisiin siirtyä edullisempaan ylläpitohoitoon imatinibilla. Imatinibin farmakokinetiikkaan liittyvät tekijät tulevat varmasti myös ohjaamaan yksilöllisiä hoitolinjoja. Lupaavia tuloksia
on saatu vasteen säilymisestä TKI-hoidon keskeytyksen jälkeen potilailla, jotka ovat saavuttaneet
täydellisen molekylaarisen vasteen. Tulevaisuudessa haasteena on hoidon kohdistaminen luuytimessä oleviin KML-kantasoluihin, jotta tauti
saadaan pysyvästi parannettua.
Mahdollisia uusia lääkkeitä KML:n hoitoon
Ponatinibi
Ponatinibi on uusi multikinaasiestäjä, joka tehoaa myös BCR-ABL1:n T315I-mutaatiota
vastaan. Faasi I-tutkimuksessa (#210) tutkittiin kroonisen ja edenneen vaiheen KML- (n =
57) sekä Ph+ ALL -potilaita(n = 3), jotka olivat saaneet huonon vasteen aiemmille hoidoille. KML-potilaista 94 % sai CHR:n, 63 % merkittävän sytogeneettisen vasteen. T315Imutaatiota kantavilla kroonisen vaiheen KML-potilailla vastaavat luvut olivat 100 % ja 82
%. Edenneen vaiheen KML- ja Ph+ ALL-potilailla vaste oli odotetusti huonompi; 31 % ja
19 %. Haittavaikutusprofiili oli hyväksyttävä.
SMO-inhibiittorit
Sonic hedgehog (Shh) on solujen, erityisesti kantasolujen, kasvuun liityvä proteiini.
Smoothened (SMO)-proteiini aktivoi Shh:ta. SMO-inhibiittorit ovat lupaavia lääkkeitä yhdistettynä TKI:n, sillä ne estävät erityisesti TKI:lle luonnostaan resistenttien leukeemisten
kantasolujen kasvua. Hiirimallin (#1223) avulla on tutkittu SMO-inhibiittorin ja dasatinibin
vaikutusta immunosuppressoituun hiireen siirrettyihin KML-kantasoluihin. SMO-inhibiittori
ainoana hoitona pienensi ainoastaan pernan kokoa. Pelkkä dasatinibi ei eradikoinut leukeemisia kantasoluja luuytimestä tai maksasta. Yhdistelmähoito vähensi selvästi enemmän maksa-ja luuydininfiltraatiota, eivätkä leukeemiset solut muodostaneet näillä hiirillä
kasvupesäkkeitä.
Faasi I-tutkimus dasatinibilla ja SMO-inhibiittorilla alkaa lähiaikoina Helsingissä.
taulukko 1: Hammersmith-Pisteytys
Muuttujat
Vaste
Pisteet
Paras sytogeneettinen vaste
imatinibihoidon aikana
CCyR
1–94 % Ph+
> 95 % Ph+
0
1
3
Sokal-pisteet
Matala
Keski-/korkea riski
0
0,5
Neutropenia
Ei
Kyllä
0
1
Hammersmith-pisteet < 1,5 ennustavat hyvää vastetta 2. polven TKI:lle.
Pisteet ≥ 2,5 ennustavat huonoa vastetta. Pisteet ≥ 1,5 mutta < 2,5 ovat keskiriskin aluetta.
ASH 2010 9
Myelodysplastiset
oireyhtymät
– luokitus tarkentuu ja hoitovaihtoehdot lisääntyvät
ASH 2010 -kokous Orlandossa vahvisti käsitystäni siitä, että myelodysplastinen
oireyhtymä (MDS) on heterogeeninen tautiryhmä. Tautisolujen perimän ja ilmiasun
tarkka selvittäminen (koko genomin tai mutaatioiden seulonnalla, geeniekspressioprofiloinnilla ja virtaussytometrisella immunofenotyypityksellä) osoittaa, että MDS
on jaettavissa yhä spesifisempiin ja usein varsin pieniin alaluokkiin. Tutkimukset ovat
paljastaneet uusia ennusteeseen ja hoitovasteisiin assosioituvia geenejä ja niiden
toiminnan poikkeavuuksia. Hoitotutkimusten painopisteenä olivat atsasitidiinin ja
kantasolujensiirtojen lisäksi mm. rautakuorman merkitys ja uudet lääkehoidot.
Geeneistä osviittaa sekä riskiluokitukseen että hoitolinjoihin
Yli puolella MDS-potilaista luuytimen karyotyyppi on normaali perinteisessä G-raitatutkimuksessa. Tämän ryhmän sisällä osoitettiin nyt
ennusteeseen kytkeytyviä geneettisiä alaryhmiä.
Kun 438 MDS-potilaan näytteistä seulottiin
laajasti myelooisiin maligniteetteihin ja muihin
syöpiin liittyviä geenejä, löytyi pistemutaatioita yli 15 geenissä (#300). 50,9 %:ssa näytteistä
havaittiin tässä seulonnassa vähintään yksi tällainen mutaatio; puolessa näistä näytteen karyotyyppi oli normaali. Useimmin mutatoituneet geenit
olivat TET2 (18 %), ASXL1 (14 %), RUNX1 (8
%) ja TP53 (7 %). Joidenkin geenien mutaatiot
assosioituivat tiettyihin kliinisiin piirteisiin, kuten
RUNX1, NRAS ja TP53 pienempään trombosyyttilukuun. Nämä mutaatiot liittyivät myös suurempaan blastiosuuteen ytimessä, samoin kuin CBLgeeninkin mutaatiot. Mutaatiot RUNX1-, TP53ja ASXL1-geeneissä, joita todettiin 26,3 %:lla,
ennustivat itsenäisesti lyhyempää elossaoloa.
10 ASH 2010
TET2-geenin tehtävä on 5-metyylisytosiinin muuttaminen 5-hydroksimetyylisytosiiniksi
(5-hmC). Jälkimmäisen pitoisuus on sen vuoksi matala mutatoituneiden luuydinsolujen genomissa. Plenary-sessiossa nuori Anna Jankowska
esitti myelooisia maligniteetteja käsittävän 102
potilaan aineiston eurooppalais-amerikkalaisen
yhteistyötutkimuksen tuloksia (# 1). TET2-mutatoituneilla genomisen DNA:n 5-hmC-tasot olivat entsyymi-inaktivaation seurauksena merkitsevästi matalammat kuin mutatoitumattomissa
(wt) tai kontrollinäytteissä. Hiiri- ja soluviljelytutkimukset sekä potilasnäytteiden metylaatiomallianalyysit tukivat TET2-geenin merkittävää
roolia myelooisten maligniteettien epigeneettisessä säätelyhäiriössä. Toisaalta yllättävästi myös
18 %:ssa wt-TET2-näytteistä oli matala 5-hmCtaso. Tämän ajateltiin voivan selittyä joko vielä löytymättömillä TET2-mutaatioilla tai muiden toistaiseksi identifioimattomien proteiinien,
kuten IDH1:n tai DNMT3:n, mutaatioilla, jotka
saattavat vaikuttaa TET2-aktiivisuuteen.
Freja Ebeling
osastonylilääkäri
HYKS, hematologian klinikka
CD34-positiivisten solujen geeniekspressioprofiloinnilla voitiin 125 MDSpotilaan aineistossa osoittaa CDH1-,
LEF1- ja WT1-yliekspressioiden assosioituvan lyhyempään
elossaoloaikaan. Niitä veikattiin ensimmäisiksi validoiduiksi molekyylitason ennustemarkkereiksi MDS:ssa (#298).
AML:ssa on todettu DNMT3A-mutaatioita
esiintyvän 22 %:lla ja niiden assosioituvan huonoon ennusteeseen. 150 MDS-potilaan aineistossa St. Louisista todettiin 8 %:lla heterotsygoottinen DNMT3A-mutaatio. Nämä potilaat eivät
eronneet muista ytimen morfologian, blastiosuuden tai karyotyypin suhteen, mutta heidän elossaoloaikansa oli merkittävästi lyhyempi (#608).
Allogeeninen kantasolujensiirto
on MDS:ssa edelleen ainoa
potentiaalisesti parantava hoito.
Pitkäaikainen hoitovaste saadaan
noin kolmasosalle potilaista.
Perinteisetkin
tautiluokitukset tarkentuvat
Laajalti käytetty IPSS-ennusteluokitus on osoittautunut jonkin verran epätyydyttäväksi nimenomaan matalamman riskin tautiryhmien jaottelussa. Trombosytopenian tärkeä merkitys ennusteeseen ei siinä välttämättä tule esiin ja sytogenetiikan merkitys on suhteessa alipainotettu. Etenkin amerikkalaistutkijat kaipasivat ennusteluokitusta, jossa ei tarvittaisi morfologiaa, ”prognostic
classifications in MDS should not be based on
subjective morphological assessments that requi-
12 ASH 2010
re access to expert hematopathologists”, ja esitettiin MD Anderson Prognostic Model -luokitus. Se perustuu ikään, suorituskykyyn, blastiprosenttiin, trombosytopenian asteeseen, sytogenetiikkaan, leukosyyttilukuun ja transfuusiotarpeisuuteen. Tästä ajattelee, kuinka onnellisia saamme olla meikäläisten morfologikkojen
korkeasta ammattitaidosta. Toukokuussa 2011
MDS Foundation järjestää Edinburghissa kokouksen, jossa on tarkoitus kehittää kansainväliseen käyttöön uusi ennusteluokitus IPSS-luokitusta korvaamaan.
Kestää varmaan kuitenkin vielä tovin, ennen
kuin ylläkuvatusta uusien markkeritarjokkaiden
tulvasta seuloutuvat toistettavimmat, helpoimmat ja ennustavimmat, jotka etenevät rutiinikäyttöön, ja kliinikolla on käytettävissään MDS:n riskiluokitus, jossa on myös mutaatio- tai geeniekspressiomuuttuja mukana.
Demetylaatiohoito atsasitidiinilla
Noin 50 % MDS-potilaista saa vastetta metylaatiota purkavalla atsasitidiinilla, ja olisi hyödyk-
si löytää vastetta ennakoivia mittareita. TET2geenin mutaatiot ennustivat parempaa atsasitidiinihoitovastetta MDS:ssä (82 % vs. 45 %)
riippumatta esim. karyotyypistä 103 potilaan
ranskalaisaineistossa, jossa oli mukana myös
AML/MDS-potilaita (#439). TET2-mutaatiot
eivät tässä tutkimuksessa kuitenkaan assosioituneet vasteen kestoon tai elossaoloaikaan. Polycomb-geenikompleksiin kuuluvien ASXL1:n ja
EZH2:n mutaatiot liittyivät parempaan hoitovasteeseen ja myös elossaoloaikaan atsasitidiinihoidolla (#125).
Niiden MDS-potilaiden ennuste, jotka eivät
saa vastetta atsasitidiinihoidolle tai joiden tauti uusiutuu vasteen jälkeen, on nykyhoidoilla
huono. MDS-potilaita ja MDS:n kautta leukemisoituneita potilaita käsittävässä 565 potilaan
ranskalaisaineistossa elossaoloajan mediaani oli
vain 6 kk hoidon vasteettomuuden tai vasteen
menetyksen toteamisen jälkeen. Tässä potilasryhmässä selvisivät parhaiten ne, joille oli voitu tehdä allogeeninen kantasolujensiirto ja ne,
jotka olivat saneet kokeellisia hoitoja, kuten
epigenetiikkaa tai immuunivastetta muuntavia lääkkeitä (#443, Kuva 1). Kokeellisista hoidoista hypometyloivan hoidon epäonnistuttua
raportoitiin Orlandossa tuloksia mm. tyrosiinikinaasiestäjä erlotinibilla (#1854), nukleosidianalogi sapasitabiinilla (#1857), klofarabiinilla (#1869), bentsyl-styryl-sulfonijohdannainen
ON01910.Na:lla (#2944, #4010), vorinostaatin ja matala-annos-sytarabiinin yhdistelmällä
(#4003) sekä ”bystander”-rokote-lenalidomidikombinaatiolla (#2925).
Atsasitidiini
tulevaisuudessa suun kautta?
Pitempiaikainen päivittäinen atsasitidiinin annostelu voisi teoreettisesti pitää demetylaatiota
paremmin yllä kuin 7 päivän annostelu. Aiempi
7 päivän tutkimus oraalisella atsasitidiinillä osoitti lääkkeen olevan turvallinen ja kliinisesti aktiivinen myös peroraalisesti annosteltuna (Blood
2009;114:A117). Nyt esitetyssä tutkimuksessa
25 potilasta sai joko 200 mg x 2 tai 300 mg x 1
atsasitidiiniä per os 14 tai 21 päivän ajan neljän
viikon sykliä kohden lupaavin kliinisin vastein
(OR 67 %) ja yleisesti hyvin siedettynä, ilman
lääkkeen kumuloitumista (#603).
Kantasolujensiirrot MDS:ssä:
kenelle ja missä vaiheessa?
Allogeeninen kantasolujensiirto on MDS:ssa
edelleen ainoa potentiaalisesti parantava hoito.
Pitkäaikainen hoitovaste saadaan noin kolmasosalle potilaista. MDS on etenkin iäkkäiden tauti,
mutta Education bookin minikatsauksessa usea
aineisto osoitti, ettei pitkäaikaisvasteen todennäköisyys kytkeytynyt potilaan ikään. Rationaalinen lähestymistapa on ottaa huomioon mm.
transfuusioriippuvuus, sytogeneettinen löydös,
lisäsairaudet ja WHO-tyyppi arvioitaessa siirron roolia yksittäisellä potilaalla. Tautimassan
pienentämisen merkityksestä solunsalpaajilla tai
hypometyloivilla lääkkeillä ennen siirtoa ei ole
vieläkään varmuutta. Myöskään siirron optimaalinen ajoitus kevennettyä esihoitoa iäkkäille
tai monisairaille käytettäessä on ratkaisematta.
Laajassa tietokantojen analyysissä Mar-
ASH 2010 13
kov-päätöksentekomallinnusta käyttäen
päädyttiin siihen, että
matalampien IPSSriskiryhmien potilailla olisi parasta lykätä
siirtoa leukeemiseen
progressiovaiheeseen, kun taas korkeamman riskiryhmän potilaat hyötyisivät eniten
siirrosta heti diagnoosivaiheessa. Tässä mallissa
ei kuitenkaan ollut mukana esimerkiksi verensiirtotarpeen ilmaantumista, jota kirjoittajankin
mukaan voisi pitää siirron aiheena. Parhaillaan
on menossa analyysi siitä, toimisiko WPSS-ris-
Geeniekspressioprofiloinnilla
voidaan mahdollisesti jatkossa
ennakoida leukemisoitumisnopeutta
ja käyttää sitä siirron ajoitukseen.
14 ASH 2010
kiluokitus paremmin. Geeniekspressioprofiloinnilla voidaan mahdollisesti jatkossa ennakoida
leukemisoitumisnopeutta ja käyttää sitä siirron
ajoitukseen. Ennen siirtoa annettavan hypometylaatiohoidon vaikutusta siirtotuloksiin selvitetään parhaillaan.
Kantasolujensiirto suoraan ytimeen?
Eurocord-EBMT-yhteisanalyysissä (#223) verrattiin retrospektiivisesti kahdeksassa EBMTkeskuksessa tehtyjä 87 yhden istukkaveriyksikön luuytimeen annettua siirtoa 56 EBMTkeskuksessa tehtyyn 149 kahden istukkaveriyksikön iv-siirtoon myeloablatiivisen esihoidon jälkeen. Neutrofiilien ja trombosyyttien tuotanto käynnistyi luuytimeen annetuissa
siirroissa nopeammin ja akuuttia käänteishyljintää esiintyi vähemmän. Tauditon elossaolo
oli merkitsevästi parempi. Yhden yksikön luuytimeen annetun siirron mahdollisuus pienentäisi aikuisten istukkaverisiirron kustannuksia ja tekisi siirteen löytymisen mahdolliseksi suuremmalle joukolle potilaita. Tekniikka olisi mahdollisesti soveltuva myös muista
kantasolulähteistä peräisin oleviin siirteisiin.
Toinen kierros lenalidomidia voi kannattaa
Saksalaisryhmä raportoi, että lenalidomidilla saadun hyvän vasteen hävittyä keskimäärin
kahden vuoden hoidon jälkeen 5q- -oireyhtymässä voidaan 2–13 kk:n tauon jälkeen lenalidomidilla uudelleen saavuttaa pitkäkestoinen remissio (#2923).
Ei leukemiaa lenalidomidista
EMEA ei ole myöntänyt lenalidomidille indikaatiota 5q- -MDS:ssä, koska ei ole katsonut
pois- suljetuksi leukemisoitumisriskin suurenemismahdollisuutta. Ranskalaisten analyysissä verrattiin 95 punasolusiirtoriippuvaista lenalidomidilla hoidettua 5q- -MDS-potilasta
historiallisena kontrolliryhmänä käytettyyn 99 samankaltaisen ennen lenalidomidiaikaa
hoidetun potilaan ryhmään ”propensity score” – menetelmää käyttäen. AML-progression
riski 4 vuoden kuluessa diagnoosista ei eronnut näissä ryhmissä (8,9 % lenalidomidia
saaneilla vs. 15,8 % saamattomilla) (#976).
ASH 2010 15
Istukkaveri
– aikuisiän saavuttanut kantasolujen lähde ja muita kuulumisia
pediatriselta allosiirtorintamalta
Aikana, joka on kulunut siitä, kun Hal Broxmeyer, Eliane Gluckman ja Joanne
Kurtzberg työtovereineen julkaisivat ensimmäisen onnistuneen istukkaveren kantasoluilla suoritetun allogeenisen kantasolujensiirron (NEJM 321:1174-8, 1989), on
tämä Fanconin anemiaa sairastanut poika kasvanut nuoreksi aikuiseksi ja isäksi.
Samana ajanjaksona on istukkaveri vakiinnuttanut asemansa hematopoieesin
toipumiseen ja pitkäaikaiseen ylläpitämiseen kykenevien kantasolujen lähteenä.
ASH:n 52. vuosikokouksessa olikin sitten aika,
paitsi tarkastella istukkaveren kantasoluilla suoritettujen siirtojen uusimpia tuloksia monipuolisesti, myös vetää yhteen tätä runsaan kahden
vuosikymmenen kehityskulkua. Niinpä ASH:n
puheenjohtajana vuoden 2010 toimineen Hal E.
Broxmeyerin johdolla Presidential Symposium
olikin koottu tämän teeman ympärille.
Istukkaveren kantasolusiirtojen
kaksi vuosikymmentä
Istukkaveren kantasolujensiirtoja on runsaassa kahdessa vuosikymmenessä tehty yli 25 000,
näistä valtaosassa saajana on ollut lapsipotilas.
Samanaikaisesti perustetuissa istukkaveripankeissa ”talletusten” määrä on ylittänyt 500 000
yksikön rajapyykin.
Presidential Symposiumissa tapahtunutta
merkittävää kehitystä olivat valottamassa kolme alan pioneeria, nyt jo eläkkeelle jäänyt Eliane Gluckman Pariisista, Minneapoliksen suuressa yksikössä edelleen uraa uurtavaa työtä tekevä
John Wagner sekä Joanne Kurtzberg Duken yliopistosta. Wagner kävi kesäkuussa 2010 Helsingissäkin EBMT:n lastentautien työryhmän koko-
16 ASH 2010
uksessa luennoimassa aiheesta.
Istukkaveren kantasolusiirrot (CBSCT) aloitettiin lapsipotilailla sisarusten istukkaverellä,
joka vähäisemmän toimenpiteeseen liittyvän
kuolleisuuden (TRM) ja paremman kokonaiselossaolon (OS) kautta edelleen tuottaa ei-sukulaisluovuttajien istukkaveriä (URD-CBSCT)
paremman tuloksen. Sukulaisistukkaverellä
suoritetut siirrot tuottavat kaikissa keskeisissä pediatrisissa indikaatioissa saman tuloksen,
joka on saavutettavissa kudostyypiltään sopivalla
sukulaisluovuttajan luuytimellä. Lapsipotilaiden
leukemiassa CBSCT johtaa samaan leukemiavapaaseen elossaoloaikaan (LFS) kuin kudostyypiltään sopiva ei-sukulaisluovuttajan luuydin eikä
eroa tuloksissa ole myöskään todettu verrattaessa CBSCT:a haploidenttisiin, pääasiassa vanhemmalta suoritettuihin siirtoihin.
Kokonaisuutena eräs keskeisistä ennusteeseen vaikuttavista tekijöistä CBSCT:n jälkeen
näyttää olevan lymfosyyttitoipumisen nopeus ja
laaja-alaisuus. Säätelijä-T-solujen annos > 3 x
10E6/kg vaikuttaisi vähentävän selvästi käänteishyljinnän esiintymistä.
CBSCT:ssa tumallisen solujen määrä (> 3,7 –
Kim Vettenranta
dosentti, osastonylilääkäri
TAYS, lasten veri- ja syöpätautien yksikkö
4,0 x 10E7/kg) on osoitettu vahvaksi ennustetekijäksi siirteen tarttumisen ja toimenpiteen onnistumisen kannalta. Solumäärän riittämättömyyden
ongelmaa on pyritty ratkaisemaan kahta siirrettä käyttämällä. Kaksoissiirroissa siirteen sisältämä CD3-positiivisten solujen määrä näyttää
ratkaisevan ”kaksintaistelun” siirteiden välillä,
suurempi CD3-annos ”voittaa”. Siirteiden välisessä ”taistelussa” häviölle jäänyt siirre ei kuitenkaan välttämättä katoa, vaan herkin menetelmin
”hävinneen” siirteen läsnäolo on osoitettavissa
monissa tapauksissa jopa vuosia toimenpiteen
jälkeen. Kaksoissiirtoihin näyttää kuitenkin liittyvän suurempi toksisuus, etenkin ihoon kohdistuva akuutti käänteishyljintä sekä suurempi toimenpidekuolleisuus. Toisaalta pitkittyvä kahden
siirteen läsnäolo (”kaksoiskimerismi”) näyttää
vähentävän akuutin käänteishyljinnän (aGVHD)
riskiä. Kroonisen käänteishyljinnän (cGVHD)
sekä relapsin riski näyttää kahta siirrettä käytettäessä puolestaan jäävän vähäisemmäksi.
Siirteen sisältämän solumäärän rajallisuutta on aivan viime vuosina pyritty ”kiertämään”
myös suoraan luuydinonteloon (intrabone, IB)
annettavalla, yhdellä siirteellä, josta saatuja,
mielenkiintoisia tuloksia Wagner symposiumissa kuvasi. Heidän kokemustensa mukaan siirteen
tarttumisen todennäköisyys on IB-lähestymistapaa käytettäessä kahden siirteen käyttöä parempi
myös aikuispotilailla.
Asiaa kysyttäessä Wagner edelleen totesi näytön ns. kolmannen osapuolen (3rd party) hematopoieettisten kantasolujen ja/tai jo erilaistumissuuntansa valinneiden progenitorien käytön hyö-
18 ASH 2010
dyllisyydestä CBSCT:n yhteydessä ja tarttumisen
edistämisessä puuttuvan eikä tämä lähestymistapa sitten ole tullut laajempaan käyttöön.
Joanne Kurtzberg puolestaan kuvasi erittäin mielenkiintoista Duken yliopistossa meneillään olevaa tutkimushanketta ja sen alustavia
tuloksia. Hankkeessa selvitetään autologisten,
istukkaveriyksiköiden käyttöä neonataalivaiheen
hankittujen (hypoksis-iskeeminen enkefalopatia,
CP-oireyhtymä jne.), vaikeiden keskushermostovaurioiden hoidossa. Tulokset ovat siinä määrin
lupaavia, että Duke´ssa autologinen istukkaveriyksikkö otetaan nykyisin talteen kaikkien synnytysten yhteydessä.
Lieneekö myös istukkaveren kantasolujen
käyttöalue laajenemassa perinteisen, hematopoieesin rekonstituution ulkopuolelle luuytimen ja
perifeerisen veren kantasolujen tapaan?
Joka tapauksessa istukkaveri on selkeästi
vakiinnuttanut asemansa hematopoieettisten
kantasolujen lähteenä siitäkin huolimatta, että
yritykset siirteiden solumäärän lisäämisen ex
vivo ekspansion kautta ovatkin toistaiseksi epäonnistuneet.
Istukkaveren
kantasolujensiirrot tänään
Mary Eapen (#213) raportoi rekisteritietojen pohjalta (CIBMRT) 657 lapsipotilaan CBSCT-aineiston tulokset. Aineistossa cGVHD:n kumulatiivinen insidenssi oli 25 % eikä se riippunut HLAeroista. Potilailla, jotka kehittivät cGVHD:n oli
merkittävästi korkeampi TRM:n riski (Cox-analyysissä riskisuhde, (HR 9,33), hoidon epäon-
nistumisen riski (HR 2,96) ja kokonaiskuolleisuuden riski (HR 4,79) verrattuna niihin, jotka
eivät kehittäneet cGVHD:ta. Toisaalta, ja poiketen esimerkiksi luuydin- tai perifeerisen veren
siirteiden saaneiden aikuispotilaiden tilanteesta,
kuolleisuudessa ei esiintynyt eroa lievän, keskivaikean tahi vaikean cGVHD:n mukaan. Huomion arvoista on myös, ettei cGVHD:n esiintymisellä ollut vaikutusta relapsiriskiin tässä suuressa aineistossa. CBSCT:ssa cGVHD näyttää siis
lapsipotilailla tuovan muassaan vahvan negatiivisen vaikutuksen toimenpiteen ennusteeseen
eikä selkeää näyttöä GVL-vaikutuksesta näyttäisi tulevan esille.
Erittäin arvokkaita ja mielenkiintoisia tuloksia oli raportoitavana myös Alessandro Crotta´lla
(#533) hänen kuvatessaan suurta, 110 potilaan
aineistoa URD-CBSCT:sta harvinaisessa pediatrisessa indikaatiossa, juveniilissa myelomonosytäärileukemiassa. Allogeeninen luuytimen vaihto
muodostaa näille potilaille ainoan potentiaalisesti
parantavan hoitovaihtoehdon. Tässä usean rekisterin (Eurocord, EBMT ja CIBMTR) yhteisessä
aineistossa potilaiden ikämediaani siirtohetkellä
oli 2 vuotta ja käytetyin esihoito busulfaani-syklofosfamidi-melfalaani. Relapsiriski neljän vuoden kohdalla asettui matalalle 37 + 5 % tasolle yli
yhden vuoden iän diagnoosihetkellä muodostaessa ainoan riippumattoman relapsiriskiä lisäävän
(HR 2,3) tekijän. Monosomia 7 sytogeneettisenä poikkeavuutena heikensi merkitsevästi tautivapaata elossaoloaikaa ja lisäsi TRM:a. Arvioiduksi OS:ksi neljän vuoden kohdalla muodostui
lupaava 51 + 5 %. Tämä siis tässä huomattavan
haastavassa potilasryhmässä, joille sisarusluovuttajaa ei ollut käytettävissä.
Edelleen tri Crotta sai tilaisuuden kuvata
cGVHD:n esiintymistä ja riskitekijöitä URDCBSCT´n jälkeen eurooppalaisten rekisterien (Eurocord ja EBMT) suuressa aineistossa
(#219). Aineisto koostui 792 potilasta, joista
345 oli aikuisia. Potilaista 2/3:lla oli perustautina akuutti leukemia ja esihoito oli myeloablatiivinen kolmella neljästä koko materiaalissa.
89 % siirroista sisälsi vähintään yhden HLAyhteensopimattomuuden. Kokonaisuutena
cGVHD:n insidenssi oli kahden vuoden kohdalla 31 + 2 % (lapsilla 24 + 2 % ja aikuisilla 40 +
3 %). Vaikeaa cGVHD:a esiintyi kaiken kaikkiaan runsaalla puolella. Mielenkiintoisesti aikuisilla suurempi infusoitu soluannos (TNC > 2,2 x
10E7/kg) vähensi merkitsevästi cGHVD:n esiintymistä. TRM kolmen vuoden kohdalla oli lapsilla 15 + 2 % ja aikuisilla 30 + 3 % cGVHD:n
odotetusti lisätessä kuolleisuutta niin lapsilla (HR
3,03) kuin aikuisillakin (HR 2,04). cGVHD:a
sairastaneilla jakauma rajoittuneen ja vaikean
GVHD:n kesken oli, hieman yllättäen, sama lapsi- ja aikuispotilailla. Näin vähitellen kumuloituvat, aiempaa suuremmat aineistot vahvistavat
laajaa näkemystä cGVHD:n esiintymisestä URDCBSCT:n jälkeen selvästi hankalammassa mitassa
kuin sisarusten istukkaveren ollessa solulähteenä.
Suoraan luuydinonteloon tapahtuvaa siirteen
infusointia (IBCBT) on selvitetty, paitsi uuden
mantereen johtavissa keskuksissa, myös Eurocord/EBMT:n toimesta. Näitä tuloksia kuvasi esityksessään Vanderson Rocha (#223), eräs istuk-
ASH 2010 19
kaverisiirtotoiminnan keskeisistä vaikuttajista
Euroopassa. Tässä aikuispotilaiden analyysissä
verrattiin 87 IBCBT:n läpikäynyttä 149:än kaksoissiirteen saaneeseen kaikkien potilaiden sairastaessa pahanlaatuista perussairautta. IBCBT:ssä
soluannos oli 2,5 x 10E7/kg ja kaksoissiirroissa
hieman korkeampi 3,9 x 10E7/kg. Neutrofiilitason > 0,5 x 10E9/l saavuttamisen todennäköisyys
päivään 30 mennessä oli 83 % IBCBT-ryhmässä ja 63 % kaksoissiirreryhmässä (ero tilastollisesti merkitsevä), mutta päivään 60 mennessä
90 % kummassakin ryhmässä. Trombosyyttituotannon käynnistymisen osalta nähtiin päivänä
180 samansuuntainen, ja jälleen merkitsevä, ero
(81 % ja 65 %, vastaavasti). Mielenkiintoinen oli
ero aGVHD:n (II–IV) ilmaantuvuudessa ensimmäisen 100 päivän aikana, vain 19 %:lle IBCBTryhmässä ja 47 % kaksoissiirteen saaneiden ryhmässä, mikä on paitsi tilastollisesti myös kliinisesti merkitsevä ero. Eroa cGVHD:n ilmaantuvuudessa ei ryhmien välillä todettu. Monimuuttuja-analyysissä, jossa keskeiset erot ryhmien
välillä oli huomioitu, osoittautui, että suoraan
luuydinonteloon siirteensä saaneilla oli parempi DFS (HR 1,64), nopeampi trombosyyttituotannon toipuminen (HR 2,13) sekä vähemmän
akuuttia GVHD:ä (HR 0,31). Suoraan aikuispotilaan luuydinonteloon infusoitu, yksi istukkaverisiirre saattaa näin tarjota muitakin kuin
kustannushyötyjä kahden siirteen konventionaaliseen käyttöön verrattuna.
Jäännöstaudin (MRD) määrän ennen siirtoa on todettu olevan vahva ennustetekijä lapsuusiän akuutin leukemian vuoksi tehdyissä luu-
20 ASH 2010
ytimensiirroissa, kuten myös vielä kokeellisena
pidettävissä haploidenttisissä siirroissa. Annalisa
Ruggeri esitteli Eurocord/EBMT:n sekä EBMT:n
lastentautien työryhmän (PDWP) yhteisen 170
lapsipotilaan aineiston URD-CBSCT:sta vuosilta 2000–2009 (#532). MRD:n analyysi perustui
PCR-menetelmään 71 %:lla ja virtaussytometriaan 29 %:lla potilaista. Jäännöstautia ennen siirtoa oli todettavissa 44 %:ssa tapauksista. Leukemiavapaa eloonjääminen oli merkitsevästi epätodennäköisempää MRD-positiivisilla (29 + 5 %, n
= 74) kuin MRD-negatiivisilla (54 + 5 %, n = 96).
Tulos on linjassa muilla siirretyypeillä saadun, jo
varsin vahvan näytön kanssa. Lapsuusiän leukemian hoidossa tulee siirretyypistä riippumatta pyrkiä MRD negatiivisuuteen ennen siirtoa.
Krooninen GVHD on eräs keskeisistä elämän laatuun vaikuttavista tekijöistä lapsuusiän
allogeenisen luuytimen vaihdon jälkeen. CIBMTR:n aineiston valossa riskitekijöitä kuvasi
David Jacobsohn ansiokkaassa esityksessään, jossa aineisto käsitti 1 117 lapsipotilasta
(#211). Ei-relapseista johtuva kuolleisuus tässä yksinomaan maligneja veritauteja sairastaneessa kohortissa oli 24 % viisi vuotta cGVHD:n puhkeamisesta. Runsaampi kuolleisuus
liittyi, paitsi suurempaan HLA-eroon (partially matched or mismatched URD), merkitsevästi myös perifeerisen veren siirteiden käyttöön, Karnofsky/Lansky tasoon alle 80 ja sekä
trombosyyttitasoon alle 100 x 10E9/l cGVHD:n diagnoosivaiheessa.
Tämän suuruusluokan tutkimuksia lapsuusiän siirtoihin liittyvän cGVHD:n riskitekijöistä ja
niiden ennusteellisesta vaikutuksesta ei aiemmin ole julkaistu.
Atlantin tältä puolen saksalaisen BFM-konsortion tuloksia esitteli puolestaan Andre
Schrauder (#530). Vuosina 2003–2009 387 lapsipotilasta transplantoitiin BFM-konsortioon kuuluvissa keskuksissa ALL:n 1 remissiossa (n = 188) tai > 2 remissiossa (n = 199)
myeloablatiivisen esihoidon jälkeen. Eroa EFS:ssä ei neljän vuoden kohdalla ollut todettavissa verrattaessa sisarussiirteen ja URD-siirteen saaneita. Myös TRM pysyi molemmissa
ryhmissä kansainvälisesti erittäin matalalla 5–8 % tasolla. Myöskään relapsiriskissä
ei eroa todettu, mikäli vapaaehtoisluovuttaja oli HLA-yhteensopiva. Mielenkiintoista oli
todeta mismatch URD siirteen käytön romahduttavan tuloksen sekä lisäämällä TRM:a
että suuremman relapsiriskin vuoksi. Lapsuusiän allogeenisissa siirroissa esihoitoja ja
muita hoitokäytäntöjä yhtenäistämällä ja kriittisesti riittävän suurin aineistoin arvioimalla
on toimenpiteeseen liittyvä kuolleisuus toksisuuden karkeimpana mittarina painettavissa
ilahduttavan alas.
ASH 2010 21
Akuutin leukemian
syyt selviämässä
ASH2010-kokouksen akuutin myelooisen leukemian (AML) tutkimustuloksista oli
eniten esillä uusien molekyyligeneettisten poikkeavuuksien ennusteellinen merkitys.
Molekyyligeneettisistä muutoksista esitetty tieto on ollut esillä jo aiemminkin
kuluneen vuoden aikana, joten suuria uutisia ei tullut. Teknisiä menetelmiä kehitetään tehokkaasti. Mutaatioiden tutkimuksessa käytetään nyt uuden sukupolven
sekvensointimenetelmiä, joiden avulla jopa koko leukemiasolugenomin selvittäminen
on mahdollista. Tunnettujen geenimutaatioiden käyttö jäännöstautimarkkereina
AML:n hoitovasteen arvioinnissa on merkittävässä asemassa kliinisissä hoitotutkimuksissa, mutta tuloksia ei ollut vielä esitettäväksi asti. AML:n lääkehoidosta ei
esitetty merkittäviä uusia tuloksia ja hoidon painopiste on edelleen allogeenisissa
kantasolujensiirroissa, lukuun ottamatta syto- ja molekyyligeneettisesti suotuisan
ennusteen tauteja, jotka hoidetaan ensisijaisesti kemoterapialla.
AML:n hoito
AML:n hoidon intensiteetti valitaan perustuen uuteen, syto- ja molekyyligeneettisiin löydöksiin perustuvaan riskiluokitukseen (Döhner
ym., Blood 2010), jota noudatetaan jo laajalti.
Tähän riskiluokitukseen perustuva uusi hoitotutkimus on Suomessakin valmisteilla Akuutti
leukemia-työryhmän toimesta ja nykyistäkin
hoito-ohjelmaa (AML2003) on paikkakunnittain sovellettu uuden käytännön mukaiseksi.
Kansainvälisissä hoito-ohjelmissa täysi vaste
(CR) saavutetaan noin 60–70 %:lla, parhaimmillaan 80–85 %:lla potilaista. Hyväennusteiset
CBF-leukemiat (core binding factor) hoidetaan
kemoterapialla ilman allogeenista siirtoa, mikäli
saavutetaan pieni jäännöstautitaso.
Keskiriskin ja suuren riskin AML:ssa ainoastaan lääkehoidon saaneiden relapsiriski on noin
70 % ja allogeenisen kantasolujensiirron konsolidaationa saaneilla noin 50 % (#367 HOVON/
22 ASH 2010
SAKK, #3555, #3556). Näissä riskiryhmissä allogeenista kantasolujensiirtoa pidetään tällä hetkellä standardikonsolidaationa, jolloin relapsiriski pienenee keskimäärin 20–30 %. AML:n
hoitolinjoista on julkaistu kaksi tuoretta metaanalyysiä (Cornelissen 2007, Koreth 2009), jotka tukevat tätä hoitolinjausta. Meta-analyysien
pohjalta allogeenista siirtoa pidetään indisoituna, mikäli kemoterapialla hoidettuna relapsin
riski on yli 35 %.
Viive allogeeniseen siirtoon huonontaa tuloksia aikuisten AML:ssa. Kuitenkin molekyyligeneettisillä tutkimuksilla voidaan jo nyt keskiriskin potilaista (cytogenetically normal, CN-AML)
erottaa kaksi hyvän ennusteen genotyyppiä, joiden relapsiriski on samantasoinen kuin CBFAML:ssa (NPM1+/FLT3-ITD- ja NPM1-/FLT3ITD-/CEPBA+), ja jotka hoidetaan jo monissa
keskuksissa intensiivisellä kemoterapialla ilman
kantasolujensiirtoa. Tulevaisuudessa voitaneen
Maija Itälä-Remes
LT, dosentti, osastonylilääkäri
TYKS, kliininen hematologia
ASH 2010 23
molekyyligeneettisillä tutkimuksilla vielä enemmän erotella keskiriskin ryhmästä hyvän ja huonon ennusteen potilaita (lisätietoa ks. Education Book).
Induktiohoitona ”3 + 7” (daunorubisiini/idarubisiini + jatkuva AraC)-kombinaatio on standardihoito, joskin useissa protokollissa siihen
on lisätty kolmas lääke, kuten etoposidi (ICE),
meillä (AML2003) tioguaniini (IAT). Suuriannoksinen sytarabiinihoito (HD-AraC) on konsolidaatiohoidon perusta, mutta tieto optimaalisesta annostelusta edelleen puuttuu. Muiden
lääkkeiden liittämisestä näihin hoitoihin
ei ole osoitettu hyötyä
randomisoiduissa tutkimuksissa. Büchner
(German AML Intergroup) analysoi viiden saksalaisen tutkimusryhmän tutkimustuloksia (n =
3171; #2175). Kontrollihaarana oli standardihoitoa saavat (10 %
potilaista eli ne, jotka eivät osallistuneet prospektiivisiin tutkimuksiin): 3 + 7 -induktio ja konsolidaationa HD-AraC standardiannoksella 3 g/m2
12 h välein päivinä 1, 3 ja 5. Allogeeninen siirto
tehtiin kontrollihaarassa ensimmäisessä täydessä
remissiossa (CR) 21 %:lle ja tutkimushaaroissa
19–31 %:lle. Koko aineistossa CR oli 66,7 % ja
OS 44,3 %, eikä eroa todettu standardihoidon
ja tutkimushoitojen välillä.
Parempia induktiohoidon tuloksia on tavoi-
teltu kaksoisinduktiohoidolla. Alkuperäisessä
Saksan AMLCG:n (German AML Cooperative Group) tutkimuksessa annettiin ensimmäisen
HAM-induktion (HD-AraC+mitoksantroni) jälkeen 3 päivän tauon jälkeen toinen HAM ja näiden jälkeen PEG-filgrastiimi (Braess Blood 2009).
Induktiot annettiin siis 11 päivän sisällä, kun
konventionaalisessa hoidossa toinen hoito annetaan noin 28 päivän kuluttua luuytimen toivuttua edellisestä hoidosta. Alkuperäisenä ajatuksena sekventiaalihoidossa on ollut se, että ensimmäisellä induktiolla pahanlaatuiset kantasolut
Käytännössä sekventiaalinen
induktio on toiminut hyvin,
AMLCG:n tutkimuksessa CR
saavutettiin 83 %:lla ja hoito
oli yllättävän hyvin siedetty.
24 ASH 2010
synkronoitaisiin samaan syklivaiheeseen, jolloin
annetaan toinen induktio. Kokouksessa esitetty
koe-eläinmalli ei tukenut tämän ajatuksen toimivuutta (#2178). Selityksenä hyvälle teholle
ja siedettävyydelle onkin esitetty sitä, että toinen induktio annetaan minimitautitilassa ja sitä,
että toinen induktio ei toisaalta ehdi vaurioittaa
toipuvaa normaalia solukkoa, joka on edelleen
lamassa. Käytännössä sekventiaalinen induktio
on toiminut hyvin, AMLCG:n tutkimuksessa CR
saavutettiin 83 %:lla ja hoito oli yllättävän hyvin
siedetty. Kokouksessa oli posteriesityksinä muutama pieni kliininen tutkimus kaksoisinduktiosta
(#1045, #1068), mutta vielä puuttuu näyttö siitä, että tämä hoitomuoto olisi tehokkaampi kuin
perinteinen 3 + 7-induktio.
Primaaristi refraktääri tai uusiutunut AML
Uusiutuneen AML.n hoidossa allogeenisen siirron tulokset ovat huonot, pitkäaikainen elossaolo < 10 %–18 % (#3513 ALFA-GOELAMS,
#2366, #909). Näissä tilanteissa allogeeniseen
siirtoon liittyy huomattava toimenpidekuolleisuus ja suuri relapsiriski (> 50 %). Primaaristi refraktäärin (induction failure) tai uusiutuneen AML:n hoidossa on viime vuosina kehitelty allogeenisella kantasolujensiirrolla tuettua
sekventiaalihoitoa (Schmid 2006). Siinä HDAraC+fludarabiini –pohjaisen induktiohoidon
jälkeen pidetään kolmen päivän tauko ja sen
jälkeen jatketaan hieman standardihoitoa kevyemmällä kantasolujensiirron esihoidolla, jonka
päätteeksi annetaan allogeeninen kantasolusiirre
(FLAMSA-RIC). Saksalaiset pitävät sekventiaalihoitoa indisoituna, mikäli kahdella induktiohoidolla ei saavuteta remissiota. Todennäköisyys
tässä tilanteessa päästä remissioon lisähoidoilla on pieni, sen sijaan ne lisäävät huomattavasti allogeenisen siirron toimenpidekuolleisuutta.
Alkuperäistutkimuksessa saavutettiin sekventiaalihoidolla refraktäärissä tai relapoituneessa AML:ssä OS-5v 40 %. Sekventiaalihoito oli
esillä tässäkin kokouksessa muutamassa posterissa kohtuullisen hyvin tuloksin (#1334, #1336,
#3513, #3480).
Iäkkäiden AML
Englantilaiset tutkivat uusia lääkehoitoja iäkkäillä käyttäen ns. ”pick a winner” -menetelmää
(Burnett). Siinä lähtökohtana on randomisointi
kontrollihaaraan (LD-AraC) tai tutkimushaaraan kolmessa vaiheessa siten, että ensimmäisessä vaiheessa randomisoidaan 50 + 50 potilasta
ja mikäli tutkimushaarassa saavutetaan tavoiteltu CR-osuus, jatketaan 2. vaiheen ja edelleen
samalla periaatteella 3. vaiheen randomisointi niin, että loppuvaiheessa randomisoituja on
noin 400 + 400 potilasta ja ensisijaisena päätetapahtumana tauditon elinaika ja kokonaiselinaika. Pick a winner -menetelmällä tipifarnibilla
ja arseenitrioksidilla ei saavutettu CR-tavoitetta
ja ne putosivat jatkosta. Sen sijaan gemtutsumabi otsogamisiini-adjuvanttihoidolla (Mylotarg)
saavutettiin täysi remissio. Parempi CR-osuus
ei kuitenkaan heijastunut pidempään elinaikaan
(#18 Burnett). Myöskään saksalaisessa tutkimuksessa Mylotarg-adjuvanttihoidolla ei saavutettu
elinaikaetua, CR-osuuskaan ei ollut merkitsevästi suurempi (#335). Myöskään sorafenibi ei
osoittautunut tehokkaaksi (#333). Klofarabiinia
(#336) ja sunitinibia (#3285) sisältävillä yhdistelmähoidoilla saavutettiin CR noin 70 %:lla, mutta
pitkäaikaistulokset puuttuvat.
Ekstramedullaarinen AML
Ekstramedullaarisesta AML:sta (klorooma, myelooinen sarkooma) esitettiin kolme retrospektiivistä analyysiä, joissa todettiin, että ekstramedullaarinen tauti ei huonontanut AML:n ennustetta,
ja toisaalta ekstramedullaaritauti ilman luuydin-
ASH 2010 25
tautia oli ennusteeltaan kuten AML. Geneettiset
muutokset toimivat ennustekijöinä kuten leukemiassakin. Sädehoito ei parantanut hoitotuloksia. (#2154, #2155, #2165).
AML:n uudet molekyyligeneettiset ennustetekijät
NPM1-, FLT3-ITD- ja CEPBA-mutaatioiden
tutkiminen CN-AML:ssa (cytogenetically normal) diagnoosivaiheessa kuuluu jo käytännön
rutiiniin, samoin kuin ennustetta huonontavien KIT-mutaatioiden tutkiminen CBF-AML:ssa
(core binding factor; t(8;21) ja inv(16)). Käytännön syistä tällä hetkellä NPM1- ja FLT3-ITD
-mutaatiot tutkitaan jo siinä vaiheessa kun nähdään, että fuusiogeeniseulonta on negatiivinen,
ja mikäli mutaatioita ei löydy, tutkimuksia jatketaan CEPBA-mutaatioilla.
CEPBA-mutaatiot liittyvät hyvään ennusteeseen vain bialleelisina, eivät monoalleelisina,
eivätkä LOH-mutaatioina (#752 Schnittger). Tässä tutkimuksessa muista geneettisistä markkereista vain suuri FLT3-ITD-mutaatiokuorma (ei
FLT3-ITD-mutaatio sinänsä) vähensi bialleelisen CEPBA-mutaation ennustemerkitystä. Lisäksi tutkijan mukaan huonon ennusteen karyotyypin muutoksissakin (kompleksista karyotyyppiä
lukuunottamatta) CEPBA:n tutkimisesta voi olla
hyötyä, koska CEPBA-mutaatio esiintyy usein esimerkiksi kromosomi 7 deleetioon ja kromosomi
8 trisomiaan menettämättä ennustemerkitystään.
Uusista kokeellisista ennustemarkkereista
tehdyistä töistä merkittävänä pidettiin jo aiemminkin huomiota kiinnittänyttä ja NEJM:ssa
26 ASH 2010
2010 lopulla julkaistua tutkimusta DNA-metyylitransferaasigeenin DNMT3A:n mutaatioista,
joiden oli havaittu liittyvän huonoon ennusteeseen (Ley #99). Deleetiot painottuivat keskiriskin
tautiin ja niitä todettin 22 %:lla CN-AML:ssa.
Ennustetta huonontava vaikutus tuli esiin kaikilla potilailla ja lisäksi erikseen FLT3-ITD-mutatoituneiden ryhmässä. Tämä on ensimmäinen ja
toistaiseksi ainoa tutkimus DNMT3-mutaation
kliinisestä merkityksestä AML:ssa.
IDH-mutaatioiden kliinistä merkitystä on tutkittu ja pohdittu paljon. IDH-mutaatiot (IDH1
ja IDH2) assosioituvat CN-AML:aan, jossa niiden frekvenssiksi on todettu 16 % nuoremmilla
< 60-vuotiailla potilailla (Schnittger 2010). IDHmutaatiot kasautuvat kolmeen mutaatiokertymään (hot spots) IDH1 R132, IDH2 R140 ja IDH2
R172
. Niiden on todettu kertyvän molekyyligeneettisesti hyvän ennusteen genotyyppiin NPM1+/
FLT3-ITD3-, jossa ne huonontavat ennustetta
(Paschka 2010). Tutkimuksia oli laajennettu kattamaan ikäryhmä 20–90-vuotta, jossa IDH-mutaatioiden frekvenssi oli 28,7 % (n = 526; IDH1
12,9 %, IDH2 15,8 %; #102 Schnittger). Alle
65-vuotiailla IDH2-mutaatio lyhensi elinaikaa
NPM1+/FLT3-ITD- genotyypissä merkitsevästi. Iäkkäämmillä (> 60-vuotiailla, n = 732) IDHmutaatioiden frekvenssi oli 22 % (#101 Paschka).
Aikaisempien havaintojen mukaisesti mutaatiot
(kaikki yhtä mutaatiota lukuunottamatta) kasautuivat edellä mainittuihin kolmeen hot spottiin.
Lisäksi mutaatiot kertyivät geneettisesti samalla
tavoin kuin nuoremmilla. Koko aineistossa IDHmutaatioilla ei ollut vaikutusta ennusteeseen, mut-
ta NPM+/IDH1+ genotyypissä todettiin huonompi ennuste kuin NPM1+/ IDH2 R140 -genotyypissä (OS-3 v 12 % vs. 42 %). NPM1+/ IDH2 R140
ja NPM+/IDH1,2wt -genotyypeissä ATRA adjuvanttihoitona lisäsi elinaikaa (OS-3v 48 % vs.
25 %).
Toisaalla IDH1mutaatioilla on
todettu olevan ennusteellista merkitystä
FLT3-ITD-mutaatioon, mutta ei NPM1mutaatioihin liittyneinä (Green 2010).
UK-MRD-AML10ja 12 -tutkimusten
potilaista (n = 1473)
selvitettiin IDH2mutaatioiden ennusteellista merkitystä (#100
Green). Niiden frekvenssi oli 10 % ja valtaosa
liittyi keskiriskin sytogenetiikkaan ja normaaliin
karyotyyppiin. Verrattaessa IDH2-mutaatioita
IDH1/2-wt-genotyyppiin CR-vasteissa ei ollut
eroa 78 % vs. 75 %, mutta relapseja oli vähemmän 35 % vs. 50 %. IDH2-mutaatioilla ei ollut
merkitsevää assosiaatiota NPM1- tai FLT3-ITDmutaatioihin. IDH2 R140 (80 %) ja IDH2 R172 (20
%) -mutaatioiden välillä oli ennusteellista eroa
siten, että jälkimmäiseen liittyi huonompi ennuste, OS 5 vuoden kohdalla 24 % vs. 56 % (vs.
37 % IDH2-wt -genotyypissä). IDH2 R140 -mutaatioon liittyi usein (75 %:lla) NPM1-mutaatio,
ja NPM1+/FLT3-ITD- genotyypissä elinaika 5
vuoden kohdalla oli 67 %. Abstraktissa tämä
genotyyppi rinnastettiin ennusteeltaan CBF-leukemioihin, mutta tulokset eivät liene näin yksioikoiset, koska puuttui tieto siitä, oliko hoidoissa käytetty allogeenista siirtoa. Lisätutkimukset
ovat tarpeen, ennen kuin lopullisia johtopäätök-
CEPBA:n tutkimisesta voi olla
hyötyä, koska CEPBA-mutaatio
esiintyy usein esimerkiksi
kromosomi 7 deleetioon ja
kromosomi 8 trisomiaan
menettämättä ennustemerkitystään.
siä voidaan tehdä IDH-mutaatioista.
IDH-mutaatioiden kinetiikasta hoidon aikana ei ole tietoa, eikä sen käytöstä jäännöstautimarkkerina ole vielä kokemusta. Mielenkiintoinen havainto oli, että mutaatio saattaa olla
havaittavissa pitkään remission saavuttamisen
jälkeen (#2697).
TET2-mutaatioita (”ten-to-eleven translocation”) todettiin jopa 34 %:lla, ne olivat hyvin
heterogeenisiä ja sijoittuivat useisiin eksoneihin,
niitä esiintyi samanaikaisesti muiden geenimutaatioiden kanssa (paitsi IDH1), eikä niillä ollut
vaikutusta elinaikaan (#1035 Schnittger). Toisessa työssä TET2-mutaatioita esiintyi pienemmällä
frekvenssillä (7,6 %), mutta samalla tavoin laajalti eri syto- ja molekyyligeneettisisten muutos-
ASH 2010 27
ten yhteydessä (lukuun ottamatta IDH-mutaatioita), eivätkä ne vaikuttaneet elinaikaan (#97
Döhner). Näistä raporteista poikkeavasti TET2mutaatioiden todettiin assosioituvan
CN-AML:ssa suotuisan ennusteen
kategorioihin CEPBA+ ja/tai NPM1+/
FLT3-ITD- genotyypeissä ja siten viittaavan hyvään ennusteeseen (#98 Bloomfield). Jäämme siis odottamaan
lopullisia johtopäätöksiä TET2-mutaatioistakin.
tianalyysissä MK-karyotyyppi erottui viidentenä, huonoimman ennusteen kategoriana, jossa
OS vain 4 % (#1712). Muutoin validointianalyy-
ATRA on tehokas hoito APL:ssa
ja poistaa useiden tunnettujen
ennustekijöiden ennustemerkityksen.
Uutta sytogeneettisistä
ennustemarkkereista
Kompleksinen karyotyyppi (CK; AML:ssa >3
aberraatiota) ja monosomaalinen karyotyyppi (MK; monosomian lisäksi vähintään toinen
monosomia tai muu rakenteellinen aberraatio)
liittyvät erittäin huonoon ennusteeseen. Kummassakin on osallisena usein kromosomin 7-deleetio,
joka ei välttämättä yksinään ole huonon ennusteen markkeri (#579). CK:n ja MK:n keskinäisestä merkityksestä oli erilaisia arvioita: EBMT:n
aineistossa CK liittyi huonompaan ennusteeseen,
huonoin ennuste oli CK+/MK+ karyotyypillä
(OS < 10 % allogeenisesta siirrosta huolimatta; #578). MK+/CK- karyotyypissä allogeenisesta siirrosta saattaa olla suurin hyöty, OS noin
35 %. ECOG-tutkimuksessa yli 55-vuotiailla
MK:n ennustemerkitys rajoittui MK+/CK+ kombinaatioon (#579). Sen sijaan CETLAM-tutkimuksista tehdyssä ELN-luokituksen validoin-
28 ASH 2010
sin tulos oli positiiivinen eli ELN-luokitus erotteli
hyvin riskiluokat.
Kromosomien 3 muutokset (EVI1) ja 11q23
(paitsi t(9;11); MLL-geenin uudelleenjärjestymä)
liittyvät huonoon ennusteeseen ja koska ne esiintyvät myös kryptisinä, niiden seulontaa on suositeltu FISH:llä (#1676 Haferlach). Myös huonon
ennusteen 6;9-translokaatiolle on käytettävissä
FISH-koetin (DEK-NUP214).
Trisomia 8 on geneettisesti hyvin heterogeeninen, ja molekyyligeneettiset markkerit FLT3-ITD,
NPM1 ja CEPBA saattavat erotella tämän muutoksen ennusteellisesti eri kategorioihin (#577).
Akuutti promyelosyyttileukemia
(APL)
APL:n hoitotulokset ovat hyvät, yli 90 % saavuttaa remission ja pitkäaikaiselossaolokin on yli
80 %. Koska kuitenkin 10–20 %:lle ilmaantuu
relapsi, selvitettiin voitaisiinko muilla geneettisillä markkereilla löytää huonon ennusteen potilaat
(#1685 Schnittger). 147 PML-RARA -positiiviselta (transkriptin määrä 0,6–96,7 %) ja ATRAhoidetulta potilaalta analysoitiin retrospektiivi-
sesti muut sytogeneettiset muutokset (additional
cytogenetic aberrations, ACA) ja FLT3-mutaatiot. 38,8 %:lla 57/147 potilasta) todettiin lisämuutos: +8/+8q n = 26, i(17q) n = 11, 9q- n = 3, kompleksinen n = 2, muut n = 15. 44,2 %:lla todettiin
FLT3-mutaatio. Ikä vaikutti OS:aan ja EFS:saan.
Geneettisillä lisämuutoksilla (ACA) kokonaisuudessaan ei ollut merkitystä, mutta erikseen analysoituna ACA-ryhmässä ”muut” EFS oli lyhyempi, mikä liittyi siihen, että tässä ryhmässä oli
4 varhaista kuolemaa. OS:aan tai EFS:aan ei vaikuttanut leukosyyttien tai trombosyyttien määrä, Hb-taso, M3/M3v, PML-RARA-katkoskohta, transkriptin määrä, eikä FLT3-mutaatiostaus
(FLT3-ITD ja FLT3-TKD yhdessä tai erikseen).
Kuitenkin kun verrattiin FLT3-ITD+/wt -suhdetta > 0,5 vs. < 0,5 tai FLT3-wt, suuren mutaatiotaakan potilailla EFS oli lyhyempi 61,2 % vs.
83,5 %. Monimuuttuja-analyysissä ikä, sukupuoli ja ”muut ACA” olivat riippumattomia ennustekijöitä OS:lle, ja ikä, ”muut ACA” ja FLT3ITD-mutaatiotaakka EFS:lle. ATRA on siis tehokas hoito APL:ssa ja poistaa useiden tunnettujen
ennustekijöiden ennustemerkityksen. Myöskään
FLT3-ITD-mutaatio ei huononna ennustetta.
APL:n relapsin induktiossa käytetään enenevässä määrin arseenitrioksidia (ATO). Retrospektiivisessä analyysissä 80/122 potilaasta sai ATOreinduktion, noin puolella yhdistettynä ATRA:an
(#15 European Registry of Relapsed APL, ELN
website). Tavallisin annos oli 0,15 mg/kg/pv ja
hoidon kesto induktiossa keskimäärin 30 pv.
Konsolidaatiossa noin puolella ATO yhdistettiin
ATRA:aan ja ATO-hoidon kesto oli keskimää-
rin 25 pv. Potilaat jaettiin kahteen ryhmään sen
mukaisesti oliko hoito aloitettu molekulaarisessa relapsissa tai hematologisessa relapsissa. CR
ei eronnut näissä ryhmissä 64 % ja 62 %, mutta
molekulaarisessa relapsissa aloitetussa hoidossa oli merkitsevästi vähemmän komplikaatioita.
Johtopäätöksenä oli, että jäännöstaudin seuranta
APL:ssa on kannattavaa ja hoito kannattaa aloittaa molekulaarisessa relapsissa eikä pidä odottaa
hematologista relapsia.
French-Belgian-Swiss APL Group esitti
ensimmäisen välianalyysin tulokset randomisoidusta tutkimuksesta (n = 186; #505) ensilinjan hoidosta APL:ssa (APL 2006), jossa potilaat
(Leuk < 10) randomisoitiin kolmeen ryhmään:
• Group A1: Induktio ATRA 45 mg/m2
(kunnes CR) + Ida 12 mg/m2 3d /AraC
200 mg/m2 7d (d+3), 1. konsolidaatio:
sama kemoterapia, 2. konsolidaatio Ida
12 mg/m2 3 d/ AraC 1 g /m2 12h välein
4d, ylläpito ATRA 15 d/3 kk välein +
jatkuva 6MP + MTX
• Group A2: AraC:n tilalla ATO 0,15 mg/
kg/d 25 pv molemmissa konsolidaatioissa
• Group A3: AraC:n tilalla ATRA 45 mg/m2
d1–d15 molemmissa konsolidaatioissa
Potilaat, joiden Leuk >10, randomisoitiin kahteen ryhmään (CNS-profylaksia molemmissa):
• Group C1: Hoito kuten A1
• Group C2: A1 ja lisäksi ATO 0,15 mg/kg/d
pv 1–25 molemmissa konsolidaatioissa
ASH 2010 29
CR-osuus oli erittäin hyvä (A- ja C-ryhmissä 99,3 % ja 100 %), varhaisia kuolemia
A-ryhmässä 3 %, C-ryhmässä 2 % ja 6 %. ATO
yhdistettynä kemoterapiaan aiheutti vaikeamman myelosuppression, jonka vuoksi tutkimusta
muutettiin (Amendment) siten, että kemoterapiaa kevennettiin.
Akuutti lymfaattinen leukemia
(ALL)
ALL:ssa saavutetaan CR vähintään 90 %:lla,
mutta pitkäaikaiselossaolo vain 40 %, iäkkäillä
vain 15 % (Goldstone 2008). Huonon ennusteen
tekijöitä ovat korkeampi ikä, korkea leukosyyttimäärä (B-ALL >30), Philadelphia kromosomi.
t(9;22), t(4,11), kompleksinen karyotyyppi (>
5 aberraatiota), matala hypodiploidi tai lähes
triploidi kromosomisto. Lapsilla uusia merkittäviä, erittäin huonon ennusteen ennustetekijöitä ovat IKAROS-geenin deleetiot (IKZX1-del).
Yllättävästi ainoatakaan tutkimusta IKZF1:sta
ei esitetty aikuisten ALL:ssa. Aikuisten T-ALL:ssa
tulokset ovat samansuuntaiset kuin B-ALL:ssa.
Huonon ennusteen merkkejä ovat korkeampi ikä,
korkea leukosyyttimäärä (> 100) ja kompleksinen karyotyyppi. CNS-levinneisyys T-ALL:ssa
ei ole harvinaista, 9 %:lla, ja se on hoidettavissa, mahdollisesti jopa ilman CNS:n sädehoitoa
(HD-MTX + IT x 6). AlloHSCT saattaa kuitenkin parantaa hoitotuloksia. Relapoituneen
ALL:n ennuste on huono. Ensijainen reinduktio
on FLAG. Salvage-hoidoilla saavutetaan OS vain
15–20 %, parhaimmillaan 2.CR:ssa OS 20–40 %
(lisätietoja Education Program, Marks).
30 ASH 2010
Suurissa aineistoissa alloHSCT tuottaa
kemoterapiaa paremmat tulokset (Goldstone
2008). Sen sijaan autologinen kantasolujensiirto (ASCT) ei ole ollut kemoterapiaa parempi.
Lapsipotilaiden parantuneiden hoitotulosten innoittamana tavoitteena on kuitenkin etenkin nuorilla aikuisilla (ikäraja 20–40?) saavuttaa
kuraatio pelkästään kemoterapialla ja rohkaisevia tuloksia on alustavasti esitettykin (#3528).
Tutkimuksia hankaloittaa ALL:n harvinaisuus
aikuisilla, jonka vuoksi suurissakin keskuksissa
ALL-potilaiden määrä jää liian pieneksi (Marks).
Lasten hoitoprotokollat aikuisille sovellettuina ja
jäännöstautimäärityksen käyttö ovat tämän hetken ensisijaiset tutkimuskohteet.
Lasten protokollissa hoidetuilla nuorilla
(adolescents and younger adults, AYA) on saavutettu hyviä tuloksia. UKALL-tutkimuksessa (n
= 2 600) randomisoitiin matalan riskin potilaat
(lapset ja nuoret aikuiset) kahteen intensifikaatioon. Matalan riskin määritelminä olivat 1. Ei
huonon ennusteen sytogeneettisiä muutoksia ja
2. Varhainen vaste: MRD neg. pv + 29 tai pos. pv
+ 29, mutta neg. vk + 11. Randomisointiin eteni
521 potilasta, joista NCI:n mukaisesti luokiteltuna 65 % kuului standardiriskiin ja 35 % korkeaan riskiin. Vahvempi intensifikaatio ei ollut
näillä potilailla tarpeen, EFS 5 vuoden kohdalla
huimaavan hyvä kummassakin ryhmässä 94 %
vs. 96 % (#496).
St. Juden aineistossa (n = 963 lasta käsittäen 89 nuorta). Kolmessa ensimmäisessä tutkimuksessa riski määriteltiin korkeaksi kliinisin ja
sytogeneettisin kriteerein, neljännessä huomioi-
tiin lisäksi jäännöstaudin taso. Kolmessa ensimmäisessä tutkimuksessa nuorten tauditon elinaika (EFS) ja kokonaiselinaika olivat merkitsevästi
huonommat kuin lapsilla. Neljännessä tutkimuksessa tämä ero hävisi. Siinä 6/45 ja 28/453 potilaasta hoidettiin allogeenisella siirrolla, indikaationa oli korkea riski tai jäännöstauti > 1 % kuuden viikon mittaisen induktion päättyessä. EFS
5 vuoden kohdalla oli 86,4 % lapsilla ja 87,4 %
nuorilla. Hyvään tulokseen arveltiin syiksi jäännöstaudin arviointia, asparaginaasia, HD-metotreksaattia (5 g/m2 x 4) ja korkean riskin potilailla tehostettua intratekaaliprofylaksiaa (#498).
Avoinna olevia kysymyksiä ovat asparaginaasin rooli hoitoprotokollissa (näyttäisi parantavan tuloksia, mutta esimerkiksi hyper-CVADprotokollalla saavutettu hyvät tulokset ilman
asparaginaasiakin), onko PEG-asparaginaasi
tehokkaampi kuin perinteinen ja parantavatko
monoklonaaliset vasta-aineet (anti-CD20, antiCD22) ennustetta (randomisoitu tutkimus tarpeen). Ph+ALL:n induktiossa käytetään TKIlääkkeitä rutiinimaisesti, mutta tarvitaanko niitä ylläpitoon? TKI-lääkkeillä on todennäköisesti immunomodulatorisia vaikutuksia, jolloin ne
voivat olla haitallisiakin allogeenisen siirron jälkeen joko niin, että lamaavat GVL-vaikutusta tai
aktivoivat GVHD:n.
ASH 2010 31
Myelooman kahdet kasvot
Jos viime vuodet ovat olleet myelooman suhteen ilotulitusmaista uusien lääkeyhdistelmien esittelyä, niin nyt ASH2010-kokouksen opetuksellinen anti oli filosofisempaa
laatua. Työkaluja tarjoiltiin alkuvaiheen myelooman arviointiin ja hyvin suuren
riskin taudin tunnistamiseen.
MGUS/smoldering myelooma
Ola Landgren Bethesdasta esitti Educational Session -luennossaan keinoja arvioida monoklonaalisen gammapatian (MGUS) ja ilman hoitoa seurattavan myelooman (smoldering myelooma) etenemisen riskiä. Väestötutkimuksissa on osoitettu
yksikantaan, että MGUS edeltää aina myelooman puhkeamista (Landgren O ym. Blood 2009;
113:5412). Potilaiden yksilölliset erot ratkaisevat tapahtuuko muuntuminen hoitoa vaativaksi
myeloomaksi tasaisen hitaasti vai nopealla rytminvaihdoksella. Komplikaatioiden välttäminen
puolestaan riippuu seurannan toteutumisesta.
Mayo-klinikka tarjoaa kohtalaisen hyvän
mallin arvioida myelooman etenemisen potilaskohtaista riskiä ja se antaa mahdollisuudet
optimoida diagnoosivaiheen tutkimuksia sekä
kontrollien taajuutta (Rajkumar SV ym. Blood
2005; 106:812). Riskimalli perustuu kolmeen
ominaisuuteen ja niiden perusteella riskipisteiden kokonaismäärään. Raja-arvona paraproteiinissa on 15 g/l, kevyiden ketjujen suhteen poikkeama alueelta 0,26–1,65 ja pisteen tuo myös
jokin muu M-komponentin muodostaja kuin
IgG. Kun pistesarake näyttää nollaa, on myelooman riski 20 vuoden seurannan perusteella
vain 5 % luokkaa ja vastaavasti 3 riskipisteen
potilaan etenemisriski on 58 % samassa ajassa.
Tämä perusteella seurantakäytäntöä voidaan
höllätä matalan riskin potilailta vaikkapa 2–3
32 ASH 2010
vuoden väliseksi ja kaukana hematologisesta
yksiköstä tapahtuvaksi.
Nykyisten pelisääntöjen mukaan myelooman
hoito aloitetaan vasta päätetapahtuman ilmaantumisen myötä. Edellisen tapaan tarjolla on riskimalli myös smoldering-myelooman suhteen.
Plasmasolujen määrä luuydinnäytteessä > 10 %,
seerumin M-komponentti yli 30 g/l ja kevytketjusuhde alle 0,125 tai yli 8 tuo täydet pisteet ja
hoito alkaa keskimäärin 1–9 vuoden kuluttua
(Kyle RA ym. N Engl J Med. 2007; 356:2582).
Yhdellä riskipisteellä eli diagnoosin vaatimalla
luuydinlöydöksellä hoidon aloitus siirtyy keskimäärin 10 vuoden kohdalle muistuttaen enemmän MGUS-tyyppistä taudinkuvaa.
Onko korkean riskin smoldering-myelooman
hoidosta sitten hyötyä? Tästä Mateos ym. tarjosivat esimakua abstraktissaan (#1935), jossa
he vertailivat lenalidomidi-dexametasonihoitoa
(Len-Dex) ja tavanomaista seurantaa yhteensä 118 potilaan tutkimuksessa. Puolelle näistä annettiin lenalidomidia 25 mg:n annoksella
yhteensä yhdeksän hoitosykliä mahduttaen jokaiseen hoitokuukauteen kaksi neljän päivän dexametasoni-hoitoa annoksella 20 mg/vrk. Tämän
jälkeen oli ylläpitohoidon vuoro eli lenalidomidia
10 mg:n annoksella, kunnes taudin eteneminen
todettiin. Tutkimuksen potilaat on nyt rekrytoitu, mutta seurantaa on takana vasta keskimäärin
16 kuukautta eli esimerkiksi ylläpitohoidon mer-
Marko Vesanen
sisätautien ja kliinisen hematologian
erikoislääkäri, kliininen opettaja
TYKS, sisätautien klinikka
kitsevyydestä ei vielä kummempaa voida sanoa.
Vain 33 potilasta on toistaiseksi läpäissyt kaikki
yhdeksän hoitosykliä ja näiden joukossa vaste
saatiin 91 % potilailla (ORR; 15 % VGPR, 9 %
CR ja 9 % sCR). Kaikista hoidetuista tauti on
edennyt jossain määrin 13 potilaalla, kun vastaavasti seurantaryhmässä 21/61 on muuttunut
oikeaksi myeloomaksi. Seurantaryhmässä eteneminen on tapahtunut keskimäärin 25 kk kohdalla, kun hoitoryhmällä tätä mediaania ei ole
vielä saavutettu. Ehkä annamme ajan kulua ja
odotamme, onko tältä strategialta lupa odottaa
parannusta elinvuosiinkin.
Hyvin suuren riskin myelooma
Myeloomaan sairastuvan potilaan elämänkaaren pituuteen vaikuttavat potilaskohtaiset tekijät (ikä ja muut sairaudet), plasmasolukloonin
ominaisuudet (mm. proliferaatio, genomimuutokset) ja yleiset ennusteelliset tekijät (ISS, laboratorioprofiili). Määritelmän mukaan hyvin suuren riskin myeloomana (ultra high-risk myeloma)
voidaan pitää sellaista tautimuotoa, jonka odotettavissa oleva elinaikaennuste on vähemmän
kuin kaksi vuotta. Esimerkiksi aiemmin tällaisena pidetty kromosomimuutoksen (4;14) omaava tauti on uusien hoitojen myötä tiputettu pois
tästä kategoriasta. Jäljelle jäävät potilaat, joilla on kromosomipoikkeavuus 17p-, suuri veren
beeta-2-mikroglobuliinipitoisuus (ISS 3) tai plasmasoluleukemia.
Vakuuttavaa vertailevaa näyttöä näiden
potilaiden hoitovaihtoehdoista ei ole, mutta
yhtä mieltä ollaan tarpeesta tehokkaaseen hoi-
34 ASH 2010
toon alusta alkaen. Luennoitsija Herven (Nantes,
Ranska) näkemys asiasta oli, että hoitoon tulisi
ryhtyä parhaiden nykylääkkeiden yhdistelmällä
(bortetsomibi – dexametasoni - talidomidi/lenalidomidi) heti alusta alkaen ja autologisen kantasolujensiirron jälkeen ylläpitohoito on suositeltavaa (bortetsomibi/lenalidomidi). Kevytesihoitoinen kantasolujensiirto ei saanut merkittävää
kannatusta vaan myeloablatiivinen kantasolujensiirto on vaihtoehto nuoremmille, tässä tapauksessa alle 50-vuotiaille potilaille.
Luennoitsija itse oli pääroolissa suuren riskin
myelooman ylläpitohoitoa valottavassa tutkimuksessa, mistä oli esillä abstrakti (#1944). Kyseessä
on IFM:n tutkimus, jossa 614 alle 65-vuotiasta
myeloomapotilasta hoidettiin normaaliin tapaan
induktiohoidolla ja suuriannoksisella melfalaanilla autologisen kantasolujensiirron tukemana.
Osana tutkimusta seurattiin potilaita, joilta löytyi
huonon ennusteen kromosomimuutoksena joko
4;14 (13,3 %) tai deleetio 17p (6,6 %). Lenalidomidia ylläpitohoitona saaneiden progressiosta
vapaa elossaolo (PFS) oli 27 ja 29 kk, kun seurantaryhmässä vain 15 ja 14 kk. Huonon ennusteen
potilaiden kohdalla ei siis ole syytä jäädä nautiskelemaan autologisen siirron jälkeisistä kuukausista ilman tehokasta ylläpitohoitoa.
Muut herkkupalat
Nykyiset myeloomalääkkeet antavat mahdollisuuden tavoitella täydellistä hoitovastetta (sCR)
ja se kannattaa. Eurooppalainen tutkimusryhmä
esitteli abstraktissaan (#1949) kolmesta laajasta
tutkimuksesta (GIMEMA, HOVON) irrottami-
aan 1 175 potilasta, jotka eivät soveltuneet autologiseen kantasolujensiirtoon joko ikänsä tai muiden syiden perusteella. Potilaat olivat saaneet MPkuurin joko tavallisena tai maustettuna (talidomidi, bortetsomibi tai molemmat ja vielä ylläpitona).
Ymmärrettävästi eri hoitokuureilla saavutettiin
eri tavalla tuloksia, mutta täydellisen hoitovasteen painoarvo elossaololukuihin oli aivan omaa
luokkaansa. PFS kolmen vuoden kohdalla
oli CR-ryhmässä 67
% ja VGPR- ryhmässä 27 % ja luvut olivat lähes identtiset yli
75-vuotiaiden sarjassa. Täydellinen vaste
mitattiin 195 potilaalta eli yli 10 % potilaista. Tällaisten tulosten
valossa iäkkäidenkin potilaiden hoito uusilla valmisteilla alkaa olla perusteltua.
Jos toinen kantasolujensiirto katsotaan
aiheelliseksi, tulisiko se olla kevytesihoitoinen
allogeeninen sisarussiirto vai toisinto autologisesta? Tähän kysymykseen amerikkalainen ryhmä
etsi vastausta höystämällä osaa autologisia potilaita vielä ylläpitohoidolla (#41). Solunsalpaajahoitona oli kaikissa siirroissa melfalaani 200 mg/
m2 ja allogeeniseen ympättiin vielä 2 G:n koko
kehon sädehoito. 710 standardiriskin potilasta randomoitui sen perusteella, oliko saatavilla
HLA-identtinen sisarus vai ei. Tupla-autologisen
ryhmän ylläpitohoidon vaihtoehtona oli vuoden
yhdistelmä talidomidia ja deksametasonia. Poti-
laiden standardiriski tarkoitti, että beeta-2-mikroglobuliini piti olla < 4 mg/l ja kromosomin 13
piti olla ehjä. Ylläpitohoidon arviointi voidaan
ohittaa, sillä 84 % potilaista lopetti sen huonosti siedettynä. Hoitoryhmien välillä ainoastaan
hoitoon liittyvässä kuolleisuudessa kolmen vuoden kohdalla saatiin esiin merkitsevä ero (4 % v.
11 %, p = 0,04) allogeenisen ryhmän tappiok-
Täydellinen vaste mitattiin 195
potilaalta eli yli 10 % potilaista.
Tällaisten tulosten valossa
iäkkäidenkin potilaiden hoito uusilla
valmisteilla alkaa olla perusteltua.
si. Muut vastearviot jäivät tasapeliin niin päivänä 56 jälkimmäisen siirron jälkeen kuin kolmen
vuoden kohdallakin, jolloin progressiosta vapaa
elossaolo oli 46 % (auto-auto) ja 43 % (autoallo). Allogeenisen kantasolujensiirron puolustajille kolmen vuoden seuranta on tietysti lyhyt
aika, sillä pysyvän paranemisen saavuttaneiden
tulisi erottua porukasta jatkoseurannan aikana.
ASH 2010 35
UUSIA TULOKSIA LYMFOOMIEN
HOITOTUTKIMUKSISTA
Oireeton follikulaarinen lymfooma – hoidanko vai enkö hoida?
Vuoden 2010 ASH-kokouksessa lymfoomien osalta valokeilaan nousi kysymys
follikulaarisen lymfooman hoidon aloituksen ajankohdasta: To wait or not to
wait? Aiemmin ei ole pystytty osoittamaan, että levinneessä mutta oireettomassa
follikulaarisessa lymfoomassa hoidosta olisi hyötyä verrattuna pelkkään seurantaan
(watchful-waiting approach). Plenary Scientific Session’issa esitetyt preliminaariset
hoitotulokset rituksimabihoidolla haastavat tämän käsityksen.
Syksyllä 2004 aloitetussa kontrolloidussa prospektiivisessa hoitotutkimuksessa selvitettiin
aikuisilla potilailla levinneessä (stage II–IV)
oireettomassa taudissa rituksimabihoidon mahdollista hyötyä verrattuna seurantastrategiaan
(#6). Tutkimuksen eettisyyttä puolsi rituksimabihoidon vähäinen toksisuus. Primaaritutkimuskohteena olivat aika (uuden) hoidon aloittamiseen (kemoterapia tai sädehoito) ja vaikutus elämänlaatuun. Potilaat satunnaistettiin tutkimuksessa kolmeen haaraan: seurantaryhmä (haara A),
rituksimabi 375 mg/m2 viikoittain neljä kertaa
(haara B) ja rituksimabi 375 mg/m2 viikoittain
neljä kertaa ja tämän jälkeen ylläpitohoitona 2
kuukauden välein kahden vuoden ajan (haara
C). Hoitovaste arvioitiin kuukausien 7, 13 ja 25
kohdalla (TT-tutkimus ainakin kuukausien 7 ja
25 yhteydessä, luuydintutkimus vaadittiin remission varmistamiseksi). Tutkimuksen puolivälissä syyskuussa 2007 haara B päädyttiin sulkemaan rituksimabi-ylläpitohoidon tehon osoittavien raporttien lisääntyessä. Kaikkiaan 462
potilasta randomoitiin (n = 186 haara A, n = 85
haara B ja n = 192 haara C) aikavälillä 9/2004
– 5/2009. Potilaiden mediaani-ikä oli 60 vuotta
(27–87 vuotta), ja 70 %:lla potilaista oli stage
36 ASH 2010
III–IV tauti. FLIPI-luokat jakautuivat seuraavasti: 0 = 9 %, 1 = 26 %, 2 = 41 %, 3 = 22 % ja 4 =
2 %. Maaliskuussa 2010 monitorointikomitean
suosituksesta tehtiin koko aineiston analyysi 20
potilaan hoidon vielä jatkuessa ylläpitohaarassa.
93 potilasta (20 %) oli aloittanut uuden hoidon,
joka oli valtaosalla kemoterapia (84 %). Kolmen
vuoden kohdalla potilaita, joille uutta hoitoa ei
ollut aloitettu oli A-haarassa 48 %, B-haarassa
80 % ja C-haarassa 91 %. Seurantaryhmässä
(haara A) mediaaniaika hoidon aloitukseen oli
34 kuukautta vastaten hyvin aiempien tutkimusten tuloksia. Sen sijaan 4 vuoden seuranta-aikana
rituksimabiryhmissä mediaaniaikaa uuden hoidon aloitukseen ei ole saavutettu (#6, kuva 1, p
< 0,001 haara A vs. haara B/haara C). Vastaavasti myös progressiovapaassa elinajassa todettiin merkitsevä ero rituksimabihaarojen eduksi
verrattuna seurantahaaraan (#6, kuva 2). Eroja
kokonaiselinajassa ryhmien välillä ei todettu 95
% potilaista ollessa edelleen elossa. Vakavista
sivuvaikutuksista (SAE) 31/45 tapahtui rituksimabihaaroissa (A: n = 14, B: n = 6, C: n = 25)
sisältäen infektioita, allergisia reaktioita ja neljä
grade 4 neutropeniaa. Tulosten perusteella esittäjä Kirit Ardshena esitti loppupäätelmänä, että
Riikka Räty
LT, kliinisen hematologian erikoislääkäri
HYKS, hematologian klinikka
on liian varhaista antaa ehdottomia hoitosuosituksia ennen elämänlaatuvaikutusten analyysia,
mutta mikäli rituksimabihaaroissa ei todeta haittaa elämänlaatuun, on tämä optio jatkossa ilmeinen. Esityksen jälkeisissä kommenteissa yleisöstä
nostettiin esille näkemys, ettei seurantastrategiaa ensisijaisena tule muuttaa ilman elinaikaedun
osoitusta. Toisaalta Ardshena piti mahdollisena
elämänlaadun parantumista rituksimabihoidolla, jolloin tämä tukisi rituksimabihoitoa vaihtoehtoisena optiona seurannalle. Jäämme siis mielenkiinnolla odottamaan!
Rituksimabi-ylläpitohoito
follikulaarisessa lymfoomassa
Follikulaarisessa lymfoomassa rituksimabin kombinoiminen kemoterapiaan on osoitettu lisäävän
elinaikaa niin ensilinjassa kuin aiemmin hoidetuillakin potilailla. Rituksimabi-ylläpitohoidon
on myös aiemmin osoitettu parantavan ennustetta relapoituneilla potilailla, ja nyt ylläpitohoito
on raivannut tiensä myös ensilinjaan. Vahva näyttö immunokemoterapian jälkeisen rituksimabiylläpitohoidon tehosta follikulaarisessa lymfoomassa aiemmin hoitamattomilla potilailla julkaistiin kesällä 2010 ASCO-kokouksessa (Salles et
al. ASCO 2010). Nyt ASH:ssä esitettiin kyseisen
PRIMA-tutkimuksen päivitetyt tulokset posterina (#1788). Tässä laajassa – suomalaisvoiminkin
panostetussa – faasin III monikeskustutkimuksessa satunnaistettiin (valinnaisen) immunokemoterapian jälkeen vähintään osittaisen vasteen
(PR) saavuttaneet potilaat joko seurantaryhmään
tai rituksimabi-ylläpitohoitoryhmään (375 mg/
38 ASH 2010
m2 1 infuusio 8 viikon välein 2 vuoden ajan).
Potilailla tuli olla korkean tuumoritaakan tauti. Randomoiduista 1 217 potilaasta 1 193 potilaan tiedot olivat analysoitavissa. Respondoivat
potilaat stratifioitiin annetun immunokemoterapian (R-CHOP 74 %, R-CVP 22 % ja R-FCM
4 % potilaista) sekä hoitovasteen mukaan (CR/
CRu versus PR). Kolmen vuoden progressiovapaa
elinaika oli 60,3 % seurantaryhmässä ja 78,6 %
rituksimabi-ylläpitohaarassa (p < 0,0001, seuranta-ajan mediaani 36 kk). 52 % niistä potilaista,
joilla hoitovaste oli randomisaatiohetkellä PR,
oli saavuttanut kahden vuoden ylläpitohoidon
päättyessä täydellisen vasteen (CR/CRu) kun vastaava luku seurantaryhmässä oli vain 30 % (p
= 0,0001). Kaikkiaan 75 % ylläpitohoidetuista
potilaista (n = 361/482) ja 55 % seurantaryhmän
potilaista (n = 268/491) saavutti täydellisen hoitovasteen (CR/CRu, p < 0,0001). Analyysihetkellä 6 % seurantaryhmän potilaista (n = 30) ja
5 % (n = 26) ylläpitohoitoryhmän potilaista oli
kuollut (HR 0,87). Rituksimabihoitoon ei todettu liittyvän merkitsevästi lisääntynyttä toksisuutta: tavallisimpina haittavaikutuksina raportoitiin infektiot (24 % seurantaryhmässä ja 39 %
rituksimabiryhmässä). Neutropenia (grade 3–4)
oli harvinaista (1 % seurantaryhmässä ja 4 %
rituksimabiryhmässä).
Elinaikaetua rituksimabi-ylläpitohoidolla ei
ole siis (vielä) osoitettu, mutta hyöty katsotaan
siinä määrin suureksi, että ensilinjan ylläpitohoito
on päässyt Suomen lymfoomaryhmän hoitosuosituksiin PRIMA-tutkimuksen tavoin toteutettuna. Ylläpitohoidon optimaalisesta toteutustavas-
ta ajoituksen, annostuksen, annosvälien ja hoidon keston suhteen tiedetään itse asiassa varsin
vähän. Vielä ei myöskään tiedetä, kuinka annettu ylläpitohoito vaikuttaa myöhemmin annettavien hoitojen vasteeseen. Vähän lisätietoa ylläpitohoidon tehosta odotetaan taas kuluvan vuoden
aikana RESORT-tutkimuksen tuloksista; tässä
pienen tuumoritaakan potilailla neljän rituksimabi-infuusion jälkeen vasteen (PR/CR) saavat
satunnaistetaan rituksimabi-ylläpitohoitoon tai
seurantaryhmään, jossa neljän rituksimabi-infuusion sarja uusitaan progression yhteydessä.
Manttelisolulymfooma (MCL)
– intensiivinen hoito ja
molekulaarinen remissio hyvien
hoitotulosten perustana
Monissa lymfoomissa standardihoitona käytetyn
R-CHOP-hoidon teho on kiistatta epätyydyttävä MCL:ssa: vain noin 40 % potilaista saavuttaa
täydellisen remission ja keskimääräinen elinaika
jää 3–4 vuoteen. Pohjoismaisen lymfoomaryhmän aiemmat faasin II tutkimukset ovat osoittaneet, että korkea-annoksisen sytarabiinin (HDAraC, 2–3 g/m2 4 annosta/sykli) ja rituksimabin
kombinoiminen maxi-CHOP-hoitoon verrattuna
pelkkään maxi-CHOP-induktioon ennen autologista kantasolujensiirtoa lisää merkittävästi
hoitovasteiden määrää ja elinajan pituutta lisäämättä hoidon toksisuutta (Geisler et al. Blood
2008). Hoitotulokset jäävät kuitenkin edelleen
selvästi huonommiksi MIPI-luokituksessa korkeaan riskiin kuuluvilla verrattuna matalan tai
keskikorkean riskin potilaisiin (CR/CRu 64 %
vs. 42 %, p < 0,03). Huonompi hoitovaste heijastuu merkitsevästi myös potilaiden elinaikaan
(5-vuoden elinaika alle 50 % korkean vs. yli 80
% pienen- ja keskiriskin potilailla). Pohjoismainen lymfoomaryhmä on käynnistämässä uutta
hoitotutkimusta, jossa selvitetään pystytäänkö
korkean riskin MCL-potilailla parantamaan täydellisten vasteiden määrää ennen autologista kantasolujensiirtoa korvaamalla induktiossa käytetty
R-CHOP/R-HDAraC-vuorotteluhoito kuudella
R-HDAraC+deksametasoni-hoitosyklillä.
Sytarabiinin tehosta MCL:ssa saatiin nyt varmistus randomoidussa tutkimuksessa. ASH:ssa
julkaistiin tulokset eurooppalaisen MCL-ryhmän
(The European Mantle Cell Network) työstä, jossa potilaat saivat joko 6 sykliä R-CHOP-hoitoa
tai vuorotellen R-CHOP- ja sytarabiinia sisältävää R-DHAP-hoitoa (kolme sykliä kumpaakin) autologista kantasolujensiirtoa edeltävästi
(#110). Tutkimukseen otettiin alle 65-vuotiaita
aiemmin hoitamattomia MCL-potilaita. Kesäkuun 2004 ja toukokuun 2010 välisenä aikana tutkimukseen satunnaistettiin yhteensä 497
potilasta, joista 391 oli analysoitavissa. Tutkimushaarojen välillä ei todettu merkittäviä eroja iän, taudin levinneisyyden tai MIPI-riskiryhmien jakatumisen välillä. Molemmissa ryhmissä yli puolet potilaista (61 % R-CHOP ja 62 %
R-CHOP/DHAP-ryhmä) kuului pienen MIPI-riskin ryhmään ja vastaavasti vain 14 % vs. 15 %
korkean MIPI-riskin ryhmään. Induktion jälkeen
täydellisen remission saavuttaneita (CR/CRu) oli
merkittävästi enemmän sytarabiinia sisältävässä hoitohaarassa kuin R-CHOP-haarassa (60
ASH 2010 39
% vs. 41 %, p = 0,0003). Kantasolujensiirron
jälkeen remissioluvuissa ei todettu eroja (ORR
97 % R-CHOP vs. 97 % R-CHOP/DHAP ja vastaavasti CR 65 % vs. 63 %), mutta hoitovasteen menetykseen kuluva aika (TTF) oli sytarabiiniryhmässä pidempi (mediaania ei saavutettu) kuin R-CHOP-ryhmässä (mediaani 49 kk).
Tämä kuvastanee remissioiden parempaa laatua R-CHOP/DHAP-ryhmässä. Samasta työstä jo artikkelinakin julkaistu (Pott et al. Blood
2010) tärkeä tulos molekulaarisen jäännöstaudin (MRD) ennustemerkityksestä MCL:ssa
kuultiin nyt myös ASH:ssä suullisena esityksenä (#965). RQ-PCR menetelmällä luuydin- ja
verinäytteistä mitattuna merkitsevästi korkeampi määrä molekulaarisia remissioita todettiin R-CHOP/R-DHAP-ryhmässä (36/84,
43 %) verrattuna R-CHOP- ryhmään (12/89,
13 %, p < 0,0001). Remission kesto oli merkitsevästi pidempi potilailla jotka olivat MRD-negatiivisia induktiohoidon jälkeen (24 kk kohdalla remissiossa oli 89 % MRD-negatiivisista vs.
74 % MRD-positiivisista, p = 0,0017). Kantasolujensiirtoon liittyvässä kuolleisuudessa ei todettu ryhmien välillä eroja (TRM 3 %
R-CHOP vs. 4 % R-CHOP/DHAP). Induktiohoidon osalta hematologinen toksisuus (grade 3–4),
munuaistoksisuus (grade 1–2) ja pahoinvointi
(grade 1–2) olivat jonkin verran yleisempiä sytarabiinipohjaisessa hoidossa. Ryhmän johtopäätöksenä todetaan, että autologista kantasolujensiirtoa edeltävästi korkea-annoksista sytarabiinia
sisältävä induktiohoito tulisi olla uusi standardihoito alle 65-vuotiailla MCL-potilailla.
40 ASH 2010
Edelleen vahvistusta CHOP-komponenttien
vähäiselle vaikutukselle MCL:n hoidossa saatiin
myös ranskalaisten (GOELAMS / GELA) tutkimuksesta. Tässä randomoidussa faasin III LyMA
Trail-tutkimuksessa selvitetään R-DHAP (rituksimabi 375 mg/m2 pv 1, DXM 40 mg pv 1–4,
sytarabiini 2 x 2 g/m2 pv 2, sisplatiini 100 mg/
m2 pv 1) -induktiohoidetuilla potilailla rituksimabi-ylläpitohoidon tehoa autologisen kantasolujensiirron jälkeen aiemmin hoitamattomilla
MCL-potilailla. Tutkimus on käynnistynyt syyskuussa 2008 ja nyt ASH:ssa julkaistiin ensimmäinen raportti 64 analysoitavissa olevan potilaan
induktiohoidon osalta (#1758). Varsin vakuuttava osuus niistä 58 potilaasta, jotka olivat saaneet neljä R-DHAP-hoitoa saavutti täydellisen
hoitovasteen (ORR 92 % ja CR/CRu 82,5 %)
ennen autologista kantasolujensiirtoa. Odotamme toki mielenkiinnolla myös ylläpitohoidon
tuloksia jatkossa.
Suuriannoksista sytarabiinia monoterapiana
ei ole aiemmin tutkittu MCL:n induktiohoitona.
Edellä esitetyt tulokset tukevat hyvin Pohjoismaisen lymfoomaryhmän perusteluja pyrkiä edelleen
parantamaan induktiohoitotuloksia korvaamalla varsin tehottomaksi todetut CHOP-hoidot (3
sykliä) kokonaan suuriannoksisella sytarabiinilla
kantasolujensiirtoa edeltävästi.
• Kaksois-satunnaistetussa tutkimuksessa iäkkäillä diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa (DLBCL) sairastavilla potilailla ensilinjan CHOP-hoitoon liitetty rituksimabi-ylläpitohoito (4 viikoittaista infuusiota 6 kk välein 2 vuoden ajan) pidensi DFS- ja FFS-aikaa
mutta ei kokonaiselinaikaa verrattuna seurantaan. Sen sijaan ensilinjassa R-CHOP
hoidetuilla potilailla rituksimabi-ylläpitohoito ei parantanut ennustetta. (#589)
• Radioimmunoterapia (iodine -131- tositumomabi) konsolidaationa kahdeksan R-CHOP
21-hoidon jälkeen (sisältäen kuusi annosta rituksimabia) ei parantanut ennustetta 86
DLBCL-potilaan faasin II aineistossa verrattuna historiallisiin tuloksiin R-CHOP-hoidolla. Kolmasosalla potilaista radioimmunoterapiaa ei pystytty toteuttamaan. Uusien
lääkkeiden kombinoiminen hoitoon jo alkuvaiheessa odotetaan tuovan parempia
tuloksia ja ryhmä (SWOG) on aloittamassa uuden tutkimuksen jossa R-CHOP hoitoon
yhdistetään HDAC-inhibiittori, vorinostat. (#590)
• Huolimatta siitä, että VEGF ja VEGF-reseptorien yliekspressio on DLBCL:ssa tavallista,
ei VEGF-vasta-aineen, bevacizumabin, todettu parantavan progerssiotonta elinaikaa
DLBCL-potilailla R-CHOP-hoitoon yhdistettynä. Hoito oli huomattavan toksista: 64
potilaan aineistossa oli 30 SAE-tapahtumaa sisältäen kaksi äkillistä kuolemaa ja viisi
GI-kanavan perforaatiota. (#591)
• Immunomodulatorinen lenalidomidi on yksi mielenkiintoisimmista uusista MCL:ssä
tukittavista lääkkeistä. ASH:ssa kuultiin kahden pienen tutkimuksen tuloksia relapoituneen/refraktaarin lymfooman hoidosta lenalidominilla yhdistettynä deksametasoniin
tai deksametasoniin ja rituksimabiin (#3962). Ensimmäisessä työssä (#966) kolmen
Len Dex-syklin jälkeen (lenalidomidi 25 mg pv 1-21 ja DXM 40 mg pv 1, 8, 15 ja 22, 28
päivän sykleissä) PR tai SD vasteen saaneet jatkoivat hoitoa konsolidaationa 12 kk ajan
tai taudin progressioon. CR:n saavuttaneille potilaille annettiin remission päälle kolme
hoitosykliä. Paljon hoidetussa 33 MCL-potilaan aineistossa kolmen syklin jälkeen OR oli
67 % ja CR 15 % (n = 5), ja ohjelman lopussa 55 % ja 24 %. 15 potilaista keskeytti
hoidon (14 NR/PD). Mediaaniseuranta-aika oli vain 6 kk, mutta kukaan remission
saavuttaneista potilaista ei ollut relapoitunut. Toisessa tutkimuksessa (#3962) valtaosalla potilaista oli indolentti lymfooma (n = 22) ja vain 5:llä MCL. Kaikki potilaat olivat
saaneet aiemmin rituksimabipohjaista hoitoa. Lenalidomidi annosteltiin 10 mg joka
päivä + DXM 8 mg kerran viikossa (Len Dex, kaksi 28 päivän sykliä). Kolmanteen sykliin
liitettiin rituksimabi neljänä viikottaisena infuusiona ja tämän jälkeen Len Dex jatkettiin
progressioon (tai estävään toksisuuteen). Kolme kuukautta rituksimabin annosta tehdyssä vastearviossa ORR oli 60 % (9/15) follikulaarisessa lymfoomassa ja 50 % (2/4)
MCL:ssä. Molemmissa tutkimuksissa hoito kuvattiin hyvin siedetyksi.
ASH 2010 41
Signaalit
laboratoriosta klinikkaan
Laboratoriodiagnostiikalla on keskeinen merkitys hematologisten maligniteettien
diagnostiikassa, luokituksessa ja hoidon suunnittelussa. Hoitovastetta seurataan
sekä molekyyligeneettisillä että virtaussytometrisillä menetelmillä. Geenisirutekniikoiden avulla tunnistetaan uusia geenejä, joilla on osuutensa hematologisten
maligniteettien synnyssä. Osa näistä geeneistä tuottaa proteiinia, jota ei esiinny
normaaleissa vastaavan kypsyysasteen soluissa ja jota vastaan tuotettua vastaainetta voidaan käyttää esim. virtaussytometriseen jäännöstaudin seurantaan.
Uusia ennustetekijöitä akuutissa
lymfoblastileukemiassa
Yksi viimeaikaisista uusista ennusteellisista tekijöistä akuutissa lymfoblastileukemiassa (ALL) on
CRLF2-geenin (cytokine receptor-like factor 2,
tunnetaan myös nimellä TSLPR eli thymic stromal lymphopoeitin receptor) lisääntynyt ilmentyminen. Muutos esiintyy noin 5–7 %:lla ALL
potilaista ja se liittyy JAK1 tai JAK2 -geenejä aktivoiviin mutaatioihin, IKZF1 geenin muutoksiin
ja huonoon ennusteeseen. TSLPR proteiinia vastaan on kehitetty vasta-aine, jota voidaan käyttää virtaussytometrisessa jäännöstautianalytiikassa (Dario Campana: Minimal Residual Disease
in Acute Lymphoblastic Leukemia (Hematology
2010, 7–12).
Solunsisäiset viestintäreitit: uusi
työkalu lääkekehitykseen ja lääkeaineherkkyyden tutkimiseen?
Uusi mielenkiintoinen tapa selvittää malignien
solujen sytomolekyyligeneettisten, epigeneettisten
ja muiden molekulaaristen muutosten seurauksena syntyviä häiriöitä proteiinien funktioon ja
solun signalointireitteihin on ns. SCNP eli single-
42 ASH 2010
cell network profiling. Monivärivirtaussytometrian ja monoklonaalisten vasta-aineiden (mm. fosfo-spesifiset vasta-aineet eri signalointiproteiineja vastaan) avulla voidaan karakterisoida näytteessä olevien solutyyppien intrasellulaarisia signalointireittejä lepotilassa ja sen jälkeen, kun soluja on inkuboitu erilaisten stimuloivien tai muiden
yhdisteiden (esim. kasvutekijät, sytokiinit, sytostaatit = modulaattorit) kanssa. Näin saadaan tietoa malignien solujen poikkeavista signalointireiteistä ja mm. solujen responssista eri lääkeaineille.
Rosen työtovereineen (#2739) tutki em. menetelmän avulla FLT3-reseptorin aktivaatiota akuutissa myelooisessa leukemiassa (AML) ja sitä, vaikuttaako mutaatio tai FLT3-ligandin sitoutuminen reseptoriin Stat5, PI3-kinaasi/Akt ja Ras/Raf/
Erk välitteisiin signalointireitteihin. Tavoitteena oli
selvittää edellä kuvatuissa signalointireiteissä mahdollisesti olevia eroja/muutoksia sytokiini- ja kasvutekijästimulaatioiden sekä lääkeainevaikutuksen
jälkeen FLT3-mutaation omaavissa (FLT3-ITD, n
= 6) ja ei-mutatoituneissa AML:oissa (FLT3-WT,
n = 38); kontrollina käytettiin 7 terveen luovuttajan luuytimen mononukleaarisolueristeen blasteja.
Vasteet eri modulaattoreille erosivat merkittävästi
Sanna Siitonen
LT, vt. osastonylilääkäri
HUSLAB, Meilahden sairaala
ryhmien välillä: Verrattaessa terveen luovuttajan
blasteja FLT3-ITD blasteihin viimeksi mainituilla oli korkeampi basaalinen p-Stat5 taso, heikentynyt FLT3-ligandin indusoima P13K ja Ras/Raf/
Erk aktivaatio, lähes olematon Jak/Stat aktivaatio
IL-27 stimulaation jälkeen sekä lisääntynyt herkkyys apoptoosille DNA:ta vaurioittavien lääkeaineiden käsittelyn jälkeen. Lisäksi kaksi näytettä,
joissa FLT3-ITD taso oli matala, omasivat samankaltaisen signalointiprofiilin kuin FLT3-WT AML
näytteet. Toisaalta FLT3-WT näytteiden signalointiprofiilit olivat kovin heterogeeniset ja osittain
samankaltaiset kuin kontrollinäytteillä ja osittain
samankaltaiset kuin FLT3-ITD näytteillä. Tutkijat
ajattelivat tuloksen ainakin osittain selittävän sen,
että FLT3- mutaation omaavien AML potilaiden
vaste FLT3-kinaasi-inhibiittoreille on kovin vaihteleva. Tutkimustuloksen merkitys taudin ennusteelle ja lääkeainevasteelle selviää kuitenkin vasta, jos
potilaita otetaan kinaasi-inhibiittoritutkimuksiin
riippumatta FLT3-reseptorin mutaatiostatuksesta.
Toisessa SCNP -menetelmää käyttävässä
työssä tutkittiin B-solureseptorivälitteistä (BCR)
signalointia ja sen yhteyttä leukeemisten solujen
ZAP-70 statukseen kroonista lymfaattista leukemiaa (KLL) sairastavilla potilailla (#3586). Shultsin ja hänen työtovereidensa tavoitteena oli selvittää, voidaanko yhdistämällä tiedot BCR -välitteisestä signalointiprofiilista ja ZAP-70 ilmentymän
tasosta kehittää nykyisiä parempi menetelmä potilaiden ennusteen arvioimiseksi ja voidaanko tietoa
käyttää BCR -signalointitiehen kohdistuvien lääkkeiden kehittämiseen. Tutkimuksessa mitattiin
basaalista ja moduloitua BCR-signalointia (modu-
44 ASH 2010
laattoreina anti-IgM ja H2O2) veren mononukleaarisista soluista viideltä ZAP-70 negatiiviselta
ja viideltä ZAP-70 positiiviselta KLL -potilaalta.
Vastetta mitattiin fosfo-spesifisillä, seuraavia signalointiproteiineja vastaan kohdistuvilla vastaaineilla: p-Syk, p-ERK, p-p38, p-Lck, p-NF-kB ja
p-SAPK/JNK. Samanaikaisesti mitattiin ZAP-70
ilmentymän intensiteettiä ZAP-70 vasta-aineella. Tutkimuksen tulosten perusteella biologinen
heterogeenisyys KLL-potilaiden välillä oli ilmeinen. Normaaleihin B-soluihin verrattuna basaaliset p-Syk, p-NF-kB ja p-SAPK/JNK tasot olivat
korkeammat 7/10 KLL-potilaalla. Anti-IgM stimulaation jälkeen havaittiin positiivinen trendi
p-Lck, p-ERK ja p-p38 tasojen ja ZAP-70 ilmentymän intensiteetin nousun välillä, ja p-Syk tason
havaittiin korreloivan ZAP-70 ilmentymän intensiteettiin. H2O2 -stimulaation jälkeen vastaavia
korrelaatioita ei todettu. Tulosten perusteella tutkijat toteavat, että SCNP-menetelmän avulla voidaan osoittaa nykyisten prognostisten ryhmien
olevan signalointiprofiileiltaan biologisesti heterogeenisiä. He olettavat, että laajempien tutkimusten jälkeen menetelmän avulla mahdollisesti
voidaan valita korkean riskin potilaat spesifisemmin ja aikaisemmin hoidon piiriin kuin nykyisin.
Potilasmateriaalit edellä kuvatuissa tutkimuksissa ovat vielä pieniä ja menetelmä soluerotteluineen ja stimulaatioineen on työläs diagnostiseen
rutiinilaboratorioon. Se kuitenkin tuottaa uutta tietoa solujen signalointifunktioista ja voi osoittautua
arvokkaaksi työkaluksi mm. uusia lääkeaineita testattaessa sekä mahdollisesti yksittäisten potilaiden
malignien solujen lääkeherkkyyttä arvioitaessa.
ASH 2010 -kongressiraportti
Julkaisija: Novartis Finland Oy, Metsänneidonkuja 10, 02130 Espoo. www.novartis.fi Puhelin 09-6133 200
Päätoimittajat: professori ja ylilääkäri Kimmo Porkka, Biomedicum Helsinki ja HYKS hematologian klinikka ja
kliinisen hematologian dosentti Tarja–Terttu Pelliniemi, Turun yliopisto | Toimitusneuvosto: Kimmo Porkka,
Tarja–Terttu Pelliniemi ja Pertti Paavola | Toimitus ja ulkoasu: Miltton Oy | Paino: Erweko Painotuote Oy | Kuvat:
Mikael Lindén, Shutterstock (kansi) | Lehdessä kirjoittavien henkilöiden mielipiteet ovat heidän omiaan, eivätkä
välttämättä edusta Novartis Finland Oy:n kantaa.
CCC204-02/11
PEFC/02-31-120